CN104971045A - 泊沙康唑药物组合物及其制备方法和药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种泊沙康唑药物组合物及其制备方法和药物制剂。所述药物组合物包含泊沙康唑和载体材料,所述载体材料包括乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或包含乙二醇单元的聚合物。与现有技术相比,本发明的药物组合物提高了泊沙康唑在人体内的吸收行为,进一步增加了药物的吸收程度和生物利用度。此外,本发明还通过简单且易操作的热熔挤出法改善工艺,降低了能耗,提高了生产能力。
Description
技术领域
本发明涉及一种泊沙康唑药物组合物及其制备方法和药物制剂,具体涉及一种泊沙康唑作为活性成分的药物组合物、制备所述药物组合物的方法以及包含所述药物组合物的药物制剂。
背景技术
泊沙康唑(Posaconazole)是伊曲康唑的衍生物,属于第二代三唑类抗真菌药物,其化学名称为4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮,结构式如下:
美国专利US5,703,079和US5,661,151分别公开了泊沙康唑及其合成方法,在此将其全部内容援引加入本文。
泊沙康唑克服了第一代三唑类药物抗菌谱窄、生物利用度低和耐药性等问题,具有抗菌谱广的特性。与氟康唑和伊曲康唑相比,泊沙康唑能更有效地预防侵袭性曲霉菌属感染病,可降低侵袭性真菌感染相关的病死率。
含结晶形式的泊沙康唑(40mg/ml)的悬浮液已作为被批准用于治疗侵入性真菌感染,例如治疗oropharangyl念珠菌病,包括耐受其他唑类抗真菌剂治疗的感染,和用作预防性治疗由于严重免疫缺失而非常可能发生这些感染的患者,如具有移植物抗宿主病(GVHD)的造血干细胞移植(HSCT)受体或具有来自化疗的长期嗜中性白血球减少症的血液恶性肿瘤患者中的真菌感染。
然而,适用于制备口服固体剂型的包含泊沙康唑的药物组合物的供给迄今仍受制于泊沙康唑游离碱化合物的弱碱性和低水溶性。泊沙康唑的pKa为3.6(哌嗪)和4.6(三唑),其在低pH下微溶。例如在胃环境中(pH大约为1.2),泊沙康唑游离碱具有大约0.8mg/ml的溶解度。但当pH高于4时,泊沙康唑几乎不溶(溶解度小于大约1μg/ml)。因此,当溶解在胃液中的泊沙康唑经胃部排空到达肠环境(通常酸性小于大约pH6.4)时,已溶解的泊沙康唑会结晶析出,从而减少了药物的吸收,影响其生物利用度。
US2011123627A公开了一种使得药物在通过胃环境时基本不可溶但一旦进入小肠环境就容易释放的包含肠溶性载体材料羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)聚合物的泊沙康唑药物组合物。与现有的已上市的泊沙康唑口服混悬剂相比,该药物组合物提高了泊沙康唑在体内的最大血浆药物浓度及生物利用度。但该药物组合物限制了泊沙康唑在胃部的释放,使得药物在体内的血浆药物浓度达峰时间(Tmax)滞后。另外,使用HPMCAS作为载体材料经热熔挤出工艺制备的泊沙康唑药物组合物硬度较高,研磨困难。且该药物组合物可压性差,给后续工艺例如压片带来困难。
发明内容
本发明一方面提供一种泊沙康唑药物组合物,其包含泊沙康唑和载体材料,其中所述载体材料包括乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或包含乙二醇单元的聚合物。
在本发明的一个实施方案中,泊沙康唑溶解在所述载体材料中或以分子水平分散在所述载体材料中。
在本发明的另一个实施方案中,所述乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中乙烯基吡咯烷酮单元与醋酸乙烯酯单元的重量比为1:9-9:1,更优选为4:6-6:4。
本发明中适用作载体材料的乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物可例如通过在2-丙醇中将N-乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯进行自由基聚合而得到。所述乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物也可以是例如US5426163A中公开的乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的重量比为15:85-40:60的共聚物。本发明中适用作载体材料的乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的重量比为约1:9-约9:1,更优选为约4:6-约6:4,所述共聚物的K值为约25-约70。K值又称为Fikentscher K值,其是指本领域中常用的对包含乙烯基吡咯烷酮单元的聚合物或其混合物分子量的度量,并且可以如H.Fikentscher在Cellulose-Chemie,1932,13:58-64/71-74中所述的方法以1重量%水溶液进行测定。在一个实施方案中,本发明中可使用的乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物也可例如购自BASF公司市售的产品VA64和/或International Specialty Products公司市售的产品S630(两者都是乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的重量比为6:4的共聚物),但不限于此。在本发明的一个优选实施方案中,所述载体材料优选是VA64(以下简称VA64)。
本发明中适用作载体材料的包含乙二醇单元的聚合物可以例如是聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯的共聚物,其可例如购自BASF公司市售的产品在本发明的一个优选实施方案中,所述载体材料优选是
在本发明的又一个实施方案中,所述载体材料还包括肠溶聚合物,其选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸乙基羟甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素、偏苯三酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、聚丁酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯醇邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(优选重量比为1:99-99:1)及甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(优选重量比为1:99-99:1)中的一种或多种。所述肠溶聚合物优选是邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、HPMCAS、乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素以及偏苯三酸羟丙基甲基纤维素;所述肠溶聚合物更优选是HPMCAS。
在本发明的又一个实施方案中,所述HPMCAS选自以下的至少一种或多种:(i)具有平均5-9重量%乙酰基含量和平均14-18重量%琥珀酰基含量的HPMCAS聚合物;(ii)具有平均7-11重量%乙酰基含量和平均10-14重量%琥珀酰基含量的HPMCAS聚合物;(iii)具有平均10-14重量%乙酰基含量和平均4-8重量%琥珀酰基含量的HPMCAS聚合物。优选具有平均7-11重量%乙酰基含量和平均10-14重量%琥珀酰基含量的HPMCAS聚合物。
在本发明的又一个实施方案中,泊沙康唑与所述载体材料的重量比为约1:1-约1:5,优选为约1:3。
在本发明的又一个实施方案中,所述乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或包含乙二醇单元的聚合物以相对于乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或包含乙二醇单元的聚合物和肠溶聚合物例如HPMCAS的总重量的10重量%-100重量%的含量存在,优选为25重量%-100重量%,更优选25重量%-50重量%,甚至更优选20重量%-40重量%,并且所述范围中各子范围也包括在内,例如由以下数值中的任意两个所组成的范围:25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41、41.5、42、42.5、43、43.5、44、44.5、45、45.5、46、46.5、47、47.5、48、48.5、49、49.5和50。在本发明的一个优选实施方案中,最优选25重量%-37.5重量%。
在本发明的又一个实施方案中,所述泊沙康唑药物组合物还包含作为增溶剂的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)。
本发明中适用的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(D-α-tocopherolpolyethylene glycol1000succinate,TPGS,Vitamin E TPGS,Tocophersolan)是维生素E的水溶性衍生物,由维生素E琥珀酸酯(VES)的羧基与聚乙二醇(PEG)1000酯化而成,相对分子量约为1513,已载入美国药典。TPGS在本发明的药物组合物和药物制剂中作为增溶剂起到增溶的作用,并且还可以通过影响药物的外排而有助于口服生物利用度的提高。本发明中可使用的TPGS例如购自由BASF公司市售的产品KolliphorTM TPGS,但不限于此。在本发明的一个优选实施方案中,所述TPGS优选是KolliphorTM TPGS。
本发明中采用的TPGS的量没有特殊限制,可以根据实际情况进行调整。通常,TPGS以相对于活性成分(即泊沙康唑)、所述载体材料和TPGS的总重量的约1-12重量%的含量存在。
在本发明的又一个实施方案中,所述泊沙康唑药物组合物还包含药学上可接受的药用辅料,所述药用辅料选自表面活性剂、pH调节剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。
另一方面,本发明还提供所述泊沙康唑药物组合物在预防和治疗哺乳动物真菌感染和相关疾病中的应用,其包括给予所述哺乳动物有效量的所述泊沙康唑药物组合物。
另一方面,本发明还提供了一种制备所述泊沙康唑药物组合物的方法,该方法包括:
向预热至约120℃-约180℃的热熔挤出机中进料已混匀的计量比的泊沙康唑、载体材料及药学上可接受的药用辅料的混合物,或
直接进料计量比的泊沙康唑、载体材料及药学上可接受的药用辅料;和将挤出后的混合物冷却,粉碎并过筛,由此得到泊沙康唑药物组合物。
另一方面,本发明还提供一种包含所述泊沙康唑药物组合物的药物制剂,所述药物制剂是散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊或片剂的形式。
在本发明的一个实施方案中,根据需要将本发明的药物组合物进一步与药学上可接受的药用辅料组合以制成各种固体剂型。所述药物制剂还包括药学上可接受的药用辅料,所述药用辅料选自表面活性剂、pH调节剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。
附图说明
结合以下附图,本发明的以上和其他的目的和特征将显得更为清楚:
图1为泊沙康唑VA64和/或HPMCAS载体制成的药物组合物中VA64含量对Tg值的影响曲线,其中当VA64/(VA64+HPMCAS)%的含量为0%、25%、37.5%、50%和100%时的Tg值分别对应药物组合物2-1、2-2、2-3、2-4和1-3。
图2为泊沙康唑VA64和/或HPMCAS载体制成的药物组合物的X-RD图谱,自下至上分别为原料药、组合物1-3、组合物2-3和组合物2-4。
图3为泊沙康唑VA64/HPMCAS混合载体制成的药物组合物的模拟体内空腹条件的溶出曲线,pH在30min时从1.2转换到6.8。
图4为泊沙康唑VA64和/或HPMCAS载体制成的药物组合物(泊沙康唑和载体材料重量比为1:3)的VA64含量在pH1.2/pH6.8溶出介质下对泊沙康唑溶出度的影响,其中当VA64/(VA64+HPMCAS)%的含量为0%、25%、37.5%、50%和100%时的溶出度分别对应药物组合物2-1、2-2、2-3、2-4和1-3。
具体实施方式
除非另有定义,本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同的含义。若存在矛盾,则以本申请提供的定义为准。
当以范围、优选范围、或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其它值或参数的时候,应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围,而不考虑该范围是否具体揭示。除非另外指出,本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点,和该范围之内的所有整数和分数。
术语“约”、“大约”当与数值变量并用时,通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95%的置信区间内)或在指定数值的±10%内,或更宽范围内。
术语“计量比”是将各种物质按一定重量进行配比。例如在本发明中,将药物(泊沙康唑)与载体材料及药学上可接受的药用辅料按一定重量的比例进行配比。
术语“药学上可接受”的物质指如下物质,其在正常的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等,具有合理的利弊比,且能有效用于其目的用途。
术语“药物组合物”指一种或多种活性成分与载体材料和一种或多种药学上可接受的药用辅料组成的物质。在本发明中可将其简称为组合物。例如药物组合物1-1,简称为组合物1-1。
术语“空白组合物”是指相对于药物组合物而言,其不含活性成分(即泊沙康唑)仅含载体材料和其它药学上可接受的药用辅料组成的物质。
术语“药剂产品”、“药物剂型”、“剂型”、“药物制剂”等指被施予需要治疗的患者的药物组合物,其通常可以为下述形式:散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片剂、液体溶液或悬浮液、贴剂等。
术语“分子水平分散”指药物以分子水平分散在所述载体材料中,形成单一成相的药物组合物。在本发明中,即指泊沙康唑以分子水平分散在所述载体中,形成单一成相的药物组合物或固体溶液。所得泊沙康唑药物组合物的Tg值不同于载体材料和泊沙康唑原料药的Tg值。术语“溶解在”、“分子水平分散”、“分散体”、“固体溶液”、“固体分散体”在发明中涵盖了任何和所有这些形态,这些术语在本文中视方便使用以描述在制备的各种阶段中和在各种温度下的本发明的药物组合物。
术语“生物利用度”指药物或其他物质在施用后能够为靶组织所利用的程度。
术语“血浆药物浓度达峰时间(Tmax)”指施用后达到药物最大血浆药物浓度(Cmax)的平均时间;术语“血浆药物浓度峰值(Cmax)”指施用药物后血浆中达到的药物平均峰浓度;术语“AUC0-∞”指施用药物后时间由0至无穷的血浆药物浓度对时间曲线下的平均积分面积;术语“AUC0-t”指施用药物后时间由0至t的血浆药物浓度对时间曲线下的平均积分面积。
除非另有说明,本文中所有的百分比、份数、比值等均是按重量计。
本发明提供了一种泊沙康唑药物组合物,与现有技术相比,本发明的药物组合物提高了泊沙康唑在人体内的吸收行为,进一步增加了药物的吸收程度和生物利用度。此外,还通过简单且易操作的热熔挤出法改善工艺,降低了能耗,提高了生产能力。
具体地,本发明的发明人发现一定比例的乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物作为载体材料和泊沙康唑经过本发明的热熔挤出工艺的处理即可制备成药物溶解在载体材料中或以分子水平分散在载体材料中的泊沙康唑药物组合物。本发明的发明人更出人意料地发现药物分散在乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的药物组合物可提高泊沙康唑在胃肠道的溶解度;可改善溶解在胃环境中的药物随胃排空进入肠道时由于pH变化导致的泊沙康唑溶解度的急剧下降而导致的析出沉淀或结晶的问题,从而增加药物在体内的吸收程度,提高生物利用度。另一方面,还能改变泊沙康唑在体内的吸收表现,在不延迟其血浆药物浓度达峰时间(Tmax)的情况,还能增加血浆药物浓度峰值(Cmax)和血浆药物浓度对时间曲线下面积(AUC)。同时本发明的泊沙康唑药物组合物还具有更好的生产工艺特性,比如容易研磨,较好的可压性等。
又一方面,本发明的发明人还进一步出人意料地发现,该泊沙康唑药物组合物中使用一定比例的乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物和肠溶聚合物例如HPMCAS的组合作为混合载体材料,不仅能进一步提高药物在胃肠道的溶解度,而且还能进一步改善溶解在胃环境中的药物随胃排空进入肠道时由于pH变化导致的泊沙康唑溶解度的急剧下降而导致的析出沉淀或结晶的问题,进一步增加药物的吸收程度和生物利用度。
再一方面,本发明的发明人又出人意料地发现,向上述泊沙康唑药物组合物中加入聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)后,可进一步提高泊沙康唑在胃肠道的溶解度,且还能进一步改善溶解在胃环境中的药物随胃排空进入肠道时由于pH变化导致的泊沙康唑溶解度的急剧下降而导致的析出沉淀或结晶的问题,进一步增加药物的吸收程度和生物利用度。此外,向采用本发明的热熔挤出工艺制备的上述药物组合物中加入TPGS后,药物组合物的玻璃化转换温度(Tg)降低,转距显著降低,能耗减少,生产能力提高。
具体地,本发明提供了一种包含泊沙康唑和载体材料的药物组合物,所述载体材料包括包含乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或包含乙二醇单元的聚合物。
所述乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物可例如通过在2-丙醇中将N-乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯进行自由基聚合而得到。所述乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物也可以是例如US5426163A中公开的乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的重量比为15:85-40:60的共聚物。本发明中适用作载体材料的乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的重量比为约1:9-约9:1,更优选为约4:6-约6:4,所述共聚物的K值为约25-约70。在一个实施方案中,本发明中使用的乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物也可例如购自BASF公司市售的产品VA64和/或International Specialty Products公司市售的产品S630(两者都是乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的重量比为6:4的共聚物),但不限于此。在本发明的一个优选实施方案中,所述载体材料优选是VA64。
本发明中适用作载体材料的包含乙二醇单元的聚合物可以例如是聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯的共聚物,其可例如购自由BASF公司市售的产品在本发明的一个优选实施方案中,所述载体材料优选是
在本发明的另一个实施方案中,所述载体材料还包括肠溶聚合物,其选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸乙基羟甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素、偏苯三酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、聚丁酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯醇邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(优选重量比为1:99-99:1)及甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(优选重量比为1:99-99:1)中的一种或多种,优选邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、HPMCAS、乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素以及偏苯三酸羟丙基甲基纤维素,更优选HPMCAS。
在本发明的一个优选实施方案中,所述载体材料还包括HPMCAS。
HPMCAS是一种纤维素衍生物,具有(1)两种类型的醚取代基、甲基和/或2-羟丙基和(2)两种类型的酯取代基、乙酰基和/或琥珀酰基。在科学文献中为O-(2-羟丙基)-O-甲基-纤维素醋酸琥珀酸盐。在使用HPMCAS的一些实施方案中,优选下列至少一种作为HPMCAS聚合物:(i)具有平均5-9重量%乙酰基含量和平均14-18重量%琥珀酰基含量的HPMCAS聚合物;(ii)具有平均7-11重量%乙酰基含量和平均10-14重量%琥珀酰基含量的HPMCAS聚合物;(iii)具有平均10-14重量%乙酰基含量和平均4-8重量%琥珀酰基含量的HPMCAS聚合物。更优选具有平均7-11重量%乙酰基含量和平均10-14重量%琥珀酰基含量的HPMCAS聚合物。基于所述羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯的重量,并且其可例如购自Shin-Etsu公司市售的产品AS-L、AS-M和AS-H,以及由Ashland公司市售的产品AquaSolve TM L、AquaSolve TM LM、AquaSolveTM LH和AquaSolve AS TM L、AquaSolve AS TM M、AquaSolve AS TM H,但不限于此。在本发明的一个优选实施方案中,所述载体材料优选AS-M。
本发明中采用的作为活性成分的泊沙康唑与载体材料之间的重量比可以为约1:1-约1:10,优选约1:1-约1:5,更优选约1:3。
本发明中采用的作为载体材料的乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或包含乙二醇单元的聚合物和肠溶聚合物例如HPMCAS的比例通常为乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或包含乙二醇单元的聚合物以相对于乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或包含乙二醇单元的聚合物和肠溶聚合物例如HPMCAS的总重量的10重量%-100重量%的含量存在,优选25重量%-100重量%,更优选25重量%-50重量%,甚至更优选20重量%-40重量%,最优选25重量%-37.5重量%。
在本发明的又一个实施方案中,所述药物组合物还包含聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)。
本发明中适用的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(D-α-tocopherolpolyethylene glycol1000succinate,TPGS,Vitamin E TPGS,Tocophersolan)是维生素E的水溶性衍生物,由维生素E琥珀酸酯(VES)的羧基与聚乙二醇(PEG)1000酯化而成,相对分子量约为1513,已载入美国药典。TPGS在本发明的药物组合物和药物制剂中作为增溶剂起到增溶的作用,并且还可以通过影响药物的外排而有助于口服生物利用度的提高。本发明中可使用的TPGS也可例如购自BASF公司市售的产品Kolliphor TM TPGS,但不限于此。在本发明的一个优选实施方案中,所述TPGS是KolliphorTM TPGS。
本发明中采用的TPGS的量也没有特殊限制,可以根据实际情况进行调整。通常,TPGS以相对于泊沙康唑、所述载体材料和TPGS的总重量的约1-12重量%的含量存在。
本发明的泊沙康唑药物组合物还可包含药学上可接受的药用辅料。所述药学上可接受的药用辅料包括但不限于表面活性剂、pH调节剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。
另一方面,本发明还提供制备本发明所述泊沙康唑药物组合物的制备方法,其包括但不限于热熔挤出法和喷雾干燥法。例如,热熔挤出法的具体步骤如下:
向预热至约120℃-约180℃的热熔挤出机中进料已混匀的计量比的泊沙康唑、载体材料及药学上可接受的药用辅料的混合物(或进料已混匀的计量比的泊沙康唑、载体材料、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯及药学上可接受的药用辅料的混合物);或
直接进料计量比的泊沙康唑、载体材料及药学上可接受的药用辅料(或进料计量比的泊沙康唑、载体材料、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯及药学上可接受的药用辅料);和
将挤出后的混合物冷却,粉碎并过筛,由此得到泊沙康唑药物组合物。
对于本发明的制备方法中所述的冷却方式没有特别限制,其可包括风冷、水冷、机械冷却等。
对于适用于本发明的挤出机的类型没有特别限制,其包括但不限于单螺杆或双螺杆型热熔挤出机。在本发明的一个实施方案中,用于制备本发明的泊沙康唑药物组合物的挤出机是双螺杆型挤出机。在该情况下,对于螺杆转动的类型没有特别限制,其包括但不限于同向双螺杆、异向双螺杆和双锥型螺杆转动模式。在本发明的一个优选实施方案中,用于制备本发明的泊沙康唑药物组合物的挤出机优选是同向双螺杆型挤出机。
热熔挤出机设定的熔融温度为约120℃-约180℃,螺杆转速为约50-约500rpm。螺杆长度和直径的比例(L/D)可选取约15-约40。如果熔融温度过低,L/D过短,螺杆转速过慢,则热熔过程中热能和机械能提供不足,进而泊沙康唑载体材料、或聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯得不到熔融状,或者泊沙康唑不能溶于熔融的载体材料中。因此泊沙康唑与载体材料虽然充分混合但不能得到形成分子水平分散单一成相的固体分散体(固体溶液)。如果熔融温度过高,L/D过长,螺杆转速过快,则热熔过程中热能和机械能提供过量,即使得到的是形成分子水平分散单一成相的固体分散体(固体溶液),也会造成泊沙康唑和/或载体材料和/或聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯不必要的降解。
另外,本发明还提供包含泊沙康唑药物组合物的药物制剂。即本发明的药物组合物可根据需要进一步与药学上可接受的药用辅料组合以制成各种剂型。在本发明的一个实施方案中,所述药物制剂可以是散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊或片剂的形式。
所述药学上可接受的药用辅料包括但不限于表面活性剂、pH调节剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。
应强调的是,该列举的药学上可接受的药用辅料只是阐述性的、代表性的而不是绝无遗漏的。因此,本发明并不限于下文所列举的药学上可接受的辅料。
本发明采用的表面活性剂可以是阴离子型、阳离子型、两性离子型或非离子型的表面活性剂,优选为两性离子型或非离子型的表面活性剂。本发明的表面活性剂也可以是两种或多种表面活性剂的混合物。表面活性剂的选择可以是由本发明药物组合物中所使用的特定化合物而定。适用于本发明药物组合物的表面活性剂如下文所列。
可以适用于本发明的合适的表面活性剂选自以下的一种或多种:聚氧乙烯蓖麻油衍生物,例如聚氧乙烯甘油三蓖麻醇酸酯或聚氧乙烯醚35蓖麻油(Cremophor EL,BASF)或聚氧乙烯甘油羟基硬脂酸酯如聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor RH40)或聚乙二醇60氢化蓖麻油(Cremophor RH60);环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物,又名聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇,比如Poloxamer124、Poloxamer188、Poloxamer237、Poloxamer388、Poloxamer407(BASF);聚氧乙烯(20)失水山梨醇的单脂肪酸酯,如聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯(Tween60)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单棕榈酸酯(Tween40)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(Tween20);聚乙二醇脂肪酸酯,例如PEG-200单月桂酸酯、PEG-200双月桂酸酯、PEG-300双月桂酸酯、PEG-400双月桂酸酯、PEG-300双硬脂酸酯、PET-300二油酸酯;亚烷基二醇脂肪酸单酯,例如丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol);失水山梨醇脂肪酸单酯,例如失水山梨醇单月桂酸酯(Span20)、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯(Span40)或失水山梨醇硬脂酸酯。
本发明适用的表面活性剂优选是聚氧乙烯蓖麻油衍生物、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物,尤其优选Cremophor RH40和/或Poloxamer188。
可以适用于本发明的合适的pH调节剂选自柠檬酸、乙酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、富马酸、草酸、丙二酸、苯甲酸、苦杏仁酸和抗坏血酸中的一种或多种,优选柠檬酸。
可以适用于本发明的合适的稀释剂可以是微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或多种。
可以适用于本发明的合适的崩解剂可以是低取代纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮(即交联聚维酮)、具有5-16重量%的羟丙氧基的低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、羟甲基淀粉中的一种或多种。
可以适用于本发明的合适的粘合剂可以是羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素或羟丙甲纤维素的一种或多种。
可以适用于本发明的合适的润滑剂可以是硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、氢化植物油中的一种或多种。
泊沙康唑药物组合物的物理化学性质的评价测定方法
玻璃化转换温度的测定:分别精密称取大于3mg的泊沙康唑原料药(以下简称原料药)、载药组合物(即本发明的药物组合物)和空白组合物进行差示扫描量热分析检测(mDSC检测,TA Q2000差示扫描量热仪),扫描的温度范围为40-180℃。
粉末X-衍射(X-RD):分别取泊沙康唑原料药、载药组合物和空白组合物适量,在Cu靶、电压45kv、电流45mA的条件下记录粉末X衍射图谱(BRUKER制造的D8ADVANCE型X射线衍射仪)。
溶解度测定:称取过量的泊沙康唑药物组合物放入容器中,分别加入约相当于容器体积2/3的pH6.8磷酸盐缓冲液后,将其置于37℃的摇床中震荡3h,将所得溶液用0.45μm滤膜过滤后收集滤液,用适量的甲醇进一步稀释,并经过涡旋混合后以HPLC法进样分析,溶解度测定分析方法如下。
溶出测定:
溶出样品分析方法:与上述溶解度测定方法相同。
实施例1泊沙康唑VA64药物组合物
1、制备:泊沙康唑VA64药物组合物的具体组成及用量如表1-1所示。
制备方法:按表1-1中的用量分别将泊沙康唑和载体材料和/或TPGS加入混合机中混合均匀,或者按表1-1中的用量将其进料至同向双螺杆挤出机(印度Steer公司Omicron12)的加料斗内,将同向双螺杆挤出机的熔融温度控制在约120℃-约180℃之间,螺杆转速为约50-约500rpm,将挤出后的挤出物冷却、粉碎、过筛而得到固体粉末。然后将按表1-1的具体组成及用量的其他药用辅料与该固体粉末混合均匀,即得到泊沙康唑VA64药物组合物,待用。
表1-1泊沙康唑VA64药物组合物的具体组成及用量(重量%)
2、泊沙康唑VA64药物组合物的物理化学性质评价
1)各药物组合物的玻璃化转换温度(Tg)的测定
经测定,泊沙康唑原料药(晶体型)熔融温度为约170℃,本申请的药物组合物1-2的Tg值为97.6℃,药物组合物1-3的Tg值为71.8℃;而药物组合物1-2对应的空白组合物的Tg值为106.3℃,药物组合物1-3对应的空白组合物的Tg值为81.4℃。与这两个空白组合物的Tg值相比,本申请的药物组合物1-2和1-3的Tg值发生明显的偏移,与泊沙康唑的Tg值(68℃)明显不同,且泊沙康唑的熔融峰消失,这清楚地说明本申请的泊沙康唑在组合物中是溶解或以分子水平分散在载体材料中的。
2)各药物组合物的表观溶解度测定
表1-2各药物组合物在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶解度
由表1-2的表观溶解度测定结果可知,使用热熔挤出法进行制备的本发明的各药物组合物对泊沙康唑都具有明显的增溶作用,说明VA64对泊沙康唑的增溶效果较好。将药物组合物内的载体材料(VA64)和泊沙康唑原料药的重量比从1:1调整到5:1,发现本发明的药物组合物的溶解度从10.6μg/ml增加到15.9μg/ml,对泊沙康唑溶解度的提高影响不大。但是在组合物1-2比例的基础上,少量加入TPGS就能使泊沙康唑的溶解度从14.3μg/ml增加到44.3μg/ml,这表明包含TPGS的药物组合物能大幅度提高泊沙康唑的溶解度。
3)模拟体内条件的溶出测试
据报道,人体胃环境的pH值约为1.2,肠环境的pH值约为6.8,本发明对上述各药物组合物进行模拟体内条件的溶出测试,具体结果参看下表1-3。
表1-3各药物组合物在pH1.2→6.8的介质转换中的溶出测试结果
由表1-3可知,原料药在经过pH1.2到6.8转换后溶出度大幅度降低,从98.7%减小到5.6%,说明该原料药在体内吸收的情况有可能是从胃部排空到肠道时生理液中的药物会沉淀或重结晶出来,从而降低药物在体内的生物利用度;和原料药相比,本发明的组合物1-2和1-3在pH转换后3h内的溶出度下降不明显,所有组合物在30min之后各个时间点的溶出度均在50%以上,最高达到97.9%,相对于原料药,均能够显著提高泊沙康唑在体内的吸收度。特别是,组合物1-2和组合物1-3在30min之后各个时间点的溶出度均在93%以上,说明这两个组合物可更好地提高泊沙康唑在体内的吸收度。
实施例2泊沙康唑VA64/HPMCAS混合载体制成的药物组合物
1、制备:泊沙康唑VA64/HPMCAS混合载体制成的各药物组合物具体组成及用量如表2-1所示。
制备方法:按表2-1中的用量分别将泊沙康唑和混合载体材料[VA64和/或HPMCAS(具体为AS-M)]和/或TPGS加入混合机中混合均匀,或者按表2-1中的用量将其进料至同向双螺杆挤出机(印度Steer公司Omicron12)的加料斗内,将同向双螺杆挤出机的熔融温度控制在约120℃-约180℃之间,螺杆转速为约50-约500rpm,将挤出后的挤出物冷却、粉碎、过筛而得到固体粉末。然后将按表2-1的具体组成和用量的其他药用辅料与该固体粉末混合均匀,即得泊沙康唑VA64/HPMCAS药物组合物,待用。
其中组合物2-1为根据US2011123627A制备的对比组合物,载体材料仅为AS-M一种。
表2-1泊沙康唑VA64/HPMCAS混合载体制成的药物组合物的具体组成及用量(重量%)
2、泊沙康唑VA64/HPMCAS混合载体制成的药物组合物的物理化学性质评价
1)各药物组合物的玻璃化转换温度(Tg)的测定
图1为泊沙康唑VA64和/或HPMCAS载体制成的药物组合物的Tg值的变化曲线,其中VA64/(VA64+HPMCAS)%含量分别为0%、25%、37.5%、50%和100%时的Tg值分别对应组合物2-1、2-2、2-3、2-4和1-3。在40-180℃的扫描温度范围下进行测试并统计,结果表明组合物2-1到2-4以及组合物1-3随着VA64含量的增加其Tg值呈下降趋势,相比它们对应的不含活性成分的空白组合物的Tg值,降低约10-20℃,且各组合物的Tg值发生明显的偏移,并与泊沙康唑的Tg值(68℃)不同。
图2为泊沙康唑VA64和/或HPMCAS载体制成的药物组合物的X-RD图谱,自下至上分别为原料药、组合物1-3、组合物2-3和组合物2-4。从图2可以看出,泊沙康唑晶体的衍射峰消失,且单独载体材料制成的组合物1-3和混合载体材料制成的组合物2-3和组合物2-4的X-RD图谱未见泊沙康唑吸收峰,这说明泊沙康唑在组合物中是溶解在载体材料中或以分子水平分散在载体材料中的。
2)各药物组合物的表观溶解度测定
表2-2各药物组合物在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶解度
由表2-2的溶解度测定结果可知,使用热熔挤出法进行制备的混合载体材料制成的各药物组合物对泊沙康唑都具有明显的增溶作用。如果保持药物和载体材料的重量比不变(例如1:3),将VA64/(VA64+HPMCAS)%的含量从100%(组合物1-3)调整至50%(组合物2-4),则溶解度从44.3μg/ml升高至68.3μg/ml,当将VA64/(VA64+HPMCAS)%的含量从50%继续调整至37.5%(组合物2-3)时,溶解度从68.3μg/ml继续增加到93.7μg/ml,但是当再进一步将VA64/(VA64+HPMCAS)%的含量降低至0%(组合物2-1),则溶解度稍微降低至90.1μg/ml,这说明混合载体材料制成的药物组合物在一定范围内对泊沙康唑的溶解度有有利影响,其中混合载体材料制成的药物组合物2-5对泊沙康唑的溶解度提高最明显。
如果保持载体材料中VA64/(VA64+HPMCAS)%的比值不变(例如37.5%),并调整药物和载体材料的重量比从1:2(组合物2-5)到1:3(组合物2-3)和1:4(组合物2-6),则与原料药相比,药物组合物的溶解度分别提高至少119、93、116倍,且同时好于对比例组合物2-1,这说明混合载体材料中VA64/(VA64+HPMCAS)%的含量为37.5%的几个组合物的增溶效果最为显著。
3)模拟体内条件的溶出测试
表2-3各药物组合物在pH1.2→6.8的介质转换中的溶出测试结果
由表2-3和图3可知,原料药在经过pH1.2到6.8转换后溶出度大幅度降低,从98.7%减小到5.6%,说明该原料药体内吸收的情况有可能是从胃部排空到肠道时生理液中的药物重结晶出来,从而降低了药物在体内的生物利用度;和原料药相比,本发明的各药物组合物在pH1.2到6.8转换后的3h内溶出度下降不明显,其中组合物2-2到2-6在30min之后各个时间点的溶出度均在83%以上,说明这些组合物能够显著提高泊沙康唑在空腹条件下体内的吸收度;和单独载体材料制成的组合物2-1相比,混合载体材料制成的组合物2-2到2-6在pH1.2条件下的溶出度均有显著的提高,这可能表明组合物2-2到2-6在体内胃部的吸收率要好于组合物2-1;且在pH6.8条件下混合载体材料制成的组合物2-2到2-6的溶出度与单独载体制成的组合物2-1接近,即在肠道里的吸收率与组合物2-1相当,从而使混合载体材料制成的组合物2-2到2-6在体内总的吸收速率要快于组合物2-1。
图4为不同VA64含量的泊沙康唑VA64和/或HPMCAS载体制成的药物组合物(泊沙康唑和载体材料重量比为1:3)分别在pH1.2和pH6.8溶出介质下对溶出度的影响,其中VA64/(VA64+HPMCAS)%的含量为0%、25%、37.5%、50%和100%时的溶出度分别对应组合物2-1、2-2、2-3、2-4和1-3。从图4可以看出,在pH1.2的溶出条件下,当VA64/(VA64+HPMCAS)%含量在25.0%以上时,各药物组合物在pH1.2的溶出度在75%以上,相比较VA64/(VA64+HPMCAS)%含量为0%的组合物2-1有着极为显著的提高;在pH6.8的溶出条件下,当VA64/(VA64+HPMCAS)%含量提高到50.0%以上时,各药物组合物的溶出度下降到50%以下。
综上所述,VA64/(VA64+HPMCAS)%含量分别为25.0%和37.5%的混合载体材料制成的组合物2-2和2-3在二种不同pH溶出介质下的溶出度综合表现要明显优于不含VA64的组合物2-1和仅包含VA64的组合物1-3。
实施例3泊沙康唑药物组合物
1、制备:泊沙康唑各药物组合物的具体组成及用量如表3-1所示。
表3-1泊沙康唑各药物组合物的具体组成及用量(重量%)
制备方法:按表3-1中的用量分别将泊沙康唑和载体材料加入混合机中混合均匀,或者按表3-1中的用量将其进料至同向双螺杆挤出机(印度Steer公司Omicron12)的加料斗内,螺杆挤出机的熔融温度控制在120℃-约120℃-约180℃之间,螺杆转速为约50-约500rpm,将挤出后的挤出物冷却、粉碎、过筛而得到固体粉末。按表3-1的具体组成和用量将其他药用辅料和该固体粉末混合均匀,即得泊沙康唑药物组合物,待用。
2、泊沙康唑药物组合物的物理化学性质评价
1)各药物组合物的表观溶液度测定
表3-2各药物组合物的溶解度测定结果
如表3-2所示,各药物组合物均能显著提高泊沙康唑的溶解度,而且随着载体材料的重量比的增加,增溶效果越明显,当载体材料和原料药重量比为5:1时,泊沙康唑的溶解度能至少提高到159倍。
2)模拟体内条件的溶出测试
表3-3各药物组合物在pH1.2→6.8的介质转换中的溶出测试结果
由表3-3可知,和原料药相比较,各药物组合物均能大幅度提高泊沙康唑在模拟体内条件下的溶出度。
实施例4泊沙康唑/HPMCAS混合载体制成的药物组合物
1、制备:泊沙康唑/HPMCAS混合载体制成的各药物组合物的具体用量及组成如表4-1所示。
表4-1泊沙康唑/HPMCAS混合载体制成的药物组合物的具体用量及组成(重量%)
制备方法:按表4-1中的用量分别将泊沙康唑和混合载体材料[和HPMCAS(具体为AS-M)]加入混合机中混合均匀,或者按表4-1中的用量将其进料至同向双螺杆挤出机(印度Steer公司Omicron12)的加料斗内,螺杆挤出机的熔融温度控制在120℃-约120℃-约180℃之间,螺杆转速为约50-约500rpm,将挤出后的挤出物冷却、粉碎、过筛而得到固体粉末。按表4-1的具体组成和用量将其他药用辅料和该固体粉末混合均匀,即得泊沙康唑/HPMCAS药物组合物,待用。
2、泊沙康唑/HPMCAS混合载体制成的药物组合物的物理化学性质评价
1)各药物组合物的表观溶液度测定
表4-2各药物组合物的溶解度测定结果
如表4-2所示,/HPMCAS混合载体制成的各药物组合物均能显著提高泊沙康唑的溶解度,其中组合物4-1增加最为明显。
2)模拟体内条件的溶出测试
表4-3各药物组合物在pH1.2→6.8的介质转换中的溶出测试结果
如表4-3,HPMCAS混合载体制成的各药物组合物均能明显提高泊沙康唑在模拟体内条件下的溶出度。
实施例5泊沙康唑VA64/HPMCAS混合载体材料制成的药物组合物的工艺过程评价
1、热熔融挤出工艺过程
表5-1热熔挤出工艺参数表
具体的工艺过程见上述实施例中各药物组合物的具体制备过程。如表5-1所述,和单独载体材料制成的药物组合物1-3和2-1相比,混合载体材料制成的药物组合物每千克能耗更低,所产生的扭矩百分比更低,也就是说,泊沙康唑/VA64/HPMCAS混合载体材料制成的药物组合物能显著降低能耗和仪器产生的扭矩,大幅度地提升了热熔挤出的工艺可操作性。
2、各药物组合物的粉碎过程
表5-2挤出物粉碎工艺参数表
注:*指过筛后颗粒占过筛前总颗粒的重量百分比。
将各药物组合物的热熔挤出物用剪刀切割成约2cm的条状物,用小型咖啡研磨机(意大利德龙KG40型)粉碎30s,将粉碎后的颗粒过60目筛,称量过晒后的粉末重量,计算过筛效率;如表5-2所示,和单独载体材料HPMCAS制成的组合物2-1的7.9%过筛效率相比,包含VA64的混合载体材料或VA64的单一载体材料制成的药物组合物过筛效率更高,说明这些粉碎工艺的可操作性比较强。
3、各药物组合物的压片工艺评价
表5-3各药物组合物压片处方组成及工艺参数(重量%)
注:*指以上各实施例在组合物制备过程中未添加药物辅料前制得的固体粉末。
按表5-3各成分用量将过60目筛的固体粉末和其他辅料混合均匀,用单冲压片机(上海天凡药机制造厂DP-5型)在相同的压力和物料填充量下考察不同压片处方的可压性(硬度测定仪:天大天发科技有限公司YD-35型)和崩解性能(崩解仪:天大天发科技有限公司ZB-1型号),结果如表5-3所述,随着载体材料中VA64含量的降低,片剂的硬度降低,崩解时间缩短。
Claims (14)
1.一种泊沙康唑药物组合物,其包含泊沙康唑和载体材料,所述载体材料包括乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或包含乙二醇单元的聚合物。
2.权利要求1的泊沙康唑药物组合物,其中所述乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的乙烯基吡咯烷酮单元与醋酸乙烯酯单元的重量比为1:9-9:1,优选为4:6-6:4。
3.权利要求1的泊沙康唑药物组合物,其中所述包含乙二醇单元的聚合物为聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物。
4.权利要求1的泊沙康唑药物组合物,其中所述载体材料还包括肠溶聚合物,所述肠溶聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸乙基羟甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素、偏苯三酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、聚丁酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯醇邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物及甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物中的一种或多种。
5.权利要求4的泊沙康唑药物组合物,其中所述肠溶聚合物为羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯。
6.权利要求1-5任一项的泊沙康唑药物组合物,其中泊沙康唑与所述载体材料的重量比为1:1-1:5,优选为1:3。
7.权利要求1-5任一项的泊沙康唑药物组合物,所述乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或包含乙二醇单元的聚合物以相对于乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或包含乙二醇单元的聚合物和肠溶聚合物的总重量的10重量%-100重量%的含量存在,优选25重量%-100重量%,更优选25重量%-50重量%,甚至更优选20重量%-40重量%,并且最优选25重量%-37.5重量%。
8.权利要求1-5任一项的泊沙康唑药物组合物,其还包含作为增溶剂的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯。
9.权利要求8的泊沙康唑药物组合物,其中所述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯以相对于泊沙康唑、所述载体材料和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的总重量的1-12重量%的含量存在。
10.权利要求8的泊沙康唑药物组合物,其还包含药学上可接受的药用辅料,所述药用辅料选自表面活性剂、pH调节剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。
11.权利要求1的泊沙康唑药物组合物,其中泊沙康唑溶解在或以分子水平分散在所述载体材料中。
12.权利要求1-11任一项的泊沙康唑药物组合物在预防和治疗哺乳动物真菌感染和相关疾病中的应用,其包括给予所述哺乳动物有效量的根据权利要求1-11任一项的泊沙康唑药物组合物。
13.一种制备权利要求1的泊沙康唑药物组合物的方法,其包括:
向预热至120℃-180℃的热熔挤出机中进料已混匀的计量比的泊沙康唑、载体材料及药学上可接受的药用辅料的混合物;或
直接进料计量比的泊沙康唑、载体材料及药学上可接受的药用辅料;和
将挤出后的混合物冷却,粉碎并过筛,由此得到泊沙康唑药物组合物。
14.包含权利要求1-11任一项的泊沙康唑药物组合物的药物制剂,其是散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊或片剂的形式。
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