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CN107311875A - 重酒石酸间羟胺的合成方法 - Google Patents

重酒石酸间羟胺的合成方法 Download PDF

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CN107311875A
CN107311875A CN201710521462.1A CN201710521462A CN107311875A CN 107311875 A CN107311875 A CN 107311875A CN 201710521462 A CN201710521462 A CN 201710521462A CN 107311875 A CN107311875 A CN 107311875A
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amino
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陈剑戈
李斌峰
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Ming Ming Medical Technology (suzhou) Co Ltd
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Abstract

本发明提供了一种重酒石酸间羟胺的合成工艺，以苄氧羰基‑L‑丙氨酸为原料，进行环合反应，并与格式试剂反应，制得中间体，(4S)‑N‑苄氧羰基‑5‑(3‑(卞氧基)苯基)‑5‑羟基‑4‑甲基恶唑烷；中间体进行水解开环反应，生成(2S)‑2‑(苄氧羰基)氨基‑1‑（3‑苄氧基苯基）‑1‑丙酮；将(2S)‑2‑(苄氧羰基)氨基‑1‑（3‑苄氧基苯基）‑1‑丙酮进行还原反应，高选择性得到(1R,2S)‑2‑(苄氧羰基)氨基‑1‑（3‑卞氧基苯基）‑1‑丙醇；对其进行脱保护，得到间羟胺；最后通过间羟胺与L‑酒石酸成盐，得到重酒石酸间羟胺。本方法避免了使用昂贵的催化剂和手性拆分，大大的降低了成本；使利用化学合成，工业生产光学纯重酒石酸间羟胺成为可能。

Description

重酒石酸间羟胺的合成方法
技术领域
本发明涉及一种重酒石酸间羟胺的合成方法，属于医药合成技术领域。
背景技术
重酒石酸间羟胺主要作用于α受体，对β1受体作用较弱；部分作用是通过促进交感神经末梢释放去甲肾上腺素。适用于休克早期的治疗，防治椎管内阻滞麻醉时发生的急性低血压。用于因出血、药物过敏、手术并发症及脑外伤或脑肿瘤合并休克而发生的低血压的辅助性对症治疗，也可用于治疗心原性休克或败血症所致的低血压。
目前工业上生产重酒石酸间羟胺的方法是生物发酵法，其缺点是产量小，成本比较高。也有一些科研人员尝试用手性催化体系还原方法，但其缺点是手性催化剂及配体非常昂贵，生产成本很高，目前仅用于实验室小试阶段。
专利CN201310753383.5报道了一种利用手性催化的办法合成重酒石酸间羟胺的方法。以金鸡纳生物碱、水合醋酸铜和少量咪唑组成的手性催化剂体系催化间羟基苯甲醛和硝基乙烷的手性加成反应，得到占优势的所需立体构型的加成产物后，再用氢气在Pd-C存在下，还原硝基得到间羟胺，间羟胺再与L(+)-酒石酸成盐得到终产品重酒石酸间羟胺。其反应式如下所示：
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种重酒石酸间羟胺的合成方法。
本发明的目的，将通过以下技术方案得以实现：
重酒石酸间羟胺的合成方法，所述反应式如下：
包括如下步骤：
S1、以苄氧羰基-L-丙氨酸为原料，进行环合反应生成(S)-N-苄氧羰基-4-甲基-5-氧代恶唑烷；
S2、将制得的(S)-N-苄氧羰基-4-甲基-5-氧代恶唑烷与格式试剂反应，制得(4S)-N-苄氧羰基-5-(3-(卞氧基)苯基)-5-羟基-4-甲基恶唑烷；
S3、(4S)-N-苄氧羰基-5-(3-(卞氧基)苯基)-5-羟基-4-甲基恶唑烷进行水解开环反应，生成(2S)-2-(苄氧羰基)氨基-1-（3-苄氧基苯基）-1-丙酮；
S4、将(2S)-2-(苄氧羰基)氨基-1-（3-苄氧基苯基）-1-丙酮进行还原反应，高选择性得到(1R,2S)-2-(苄氧羰基)氨基-1-（3-卞氧基苯基）-1-丙醇；
S5、将(1R,2S)-2-(苄氧羰基)氨基-1-（3-卞氧基苯基）-1-丙醇进行脱保护，得到间羟胺；
S6、将间羟胺与L-酒石酸成盐，得到重酒石酸间羟胺。
优选地，所述S1包括如下步骤，
S11、以苄氧羰基-L-丙氨酸为原料，添加多聚甲醛，对甲苯磺酸、甲苯进行反应至无水分出时，继续反应2-3小时；
S12、将反应降至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，并进行无水硫酸钠干燥，浓缩；
S13、浓缩后的产品通过PE打浆过滤、干燥，得到(S)-N-苄氧羰基-4-甲基-5-氧代恶唑烷。
优选地，所述S2包括如下步骤，
S21、在氮气保护下，将四氢呋喃、(S)-N-苄氧羰基-4-甲基-5-氧代恶唑烷混合溶解，在-25~-20℃下，滴加格式试剂，恒温下反应；
S22、反应完后，向体系滴加饱和氯化铵溶液，调pH至3-4，静置分出有机相，水相进行萃取，合并有机相制得(4S)-N-苄氧羰基-5-(3-(卞氧基)苯基)-5-羟基-4-甲基恶唑烷。
优选地，所述S3包括如下步骤，
S31、在容器中加入(4S)-N-苄氧羰基-5-(3-(卞氧基)苯基)-5-羟基-4-甲基恶唑烷、稀盐酸，45-50℃下搅拌过夜；
S32、反应完后，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入异丙醇，室温下搅拌析晶，过滤，滤饼用PE洗涤，干燥，得(2S)-2-(苄氧羰基)氨基-1-（3-苄氧基苯基）-1-丙酮。
优选地，所述S4包括如下步骤，
S41、室温下，三口瓶中，加入甲醇，冰水浴冷却，分批加入硼氢化钠，并降温至0-5℃；
S42、再分批加入S3制得的(2S)-2-(苄氧羰基)氨基-1-（3-苄氧基苯基）-1-丙酮，在0-5℃搅拌，升温至室温，反应1小时制得(1R,2S)-2-(苄氧羰基)氨基-1-（3-卞氧基苯基）-1-丙醇。
优选地，所述S5包括如下步骤，
S51、在三口瓶中，加入S4制得的(1R,2S)-2-(苄氧羰基)氨基-1-（3-卞氧基苯基）-1-丙醇、甲醇和DCM，溶解后再加入Pd/C，常压下加氢反应过夜；
S52、反应完后过滤除去Pd/C，浓缩，干燥得到间羟胺。
优选地，所述S6包括如下步骤，
S61、分别将间羟胺、L-酒石酸用甲醇溶解；
S62、在用甲醇溶解的L-酒石酸中滴加经甲醇溶解的间羟胺溶液，有固体析出；
S63、室温下搅拌、降温至10℃过滤，
S64、滤饼干燥，得重酒石酸间羟胺。
优选地，所述格氏试剂为，3-苄氧苯基溴化镁。
优选地，所述S11中继续反应时间为2.5小时。
优选地，所述方法制备的重酒石酸间羟胺收率大于90%。
本发明突出效果为：合成原料价格低廉，合成效率高。本方法避免了使用昂贵的催化剂和手性拆分，大大的降低了成本；使利用化学合成，工业生产光学纯重酒石酸间羟胺成为可能。
以下便结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。
具体实施方式
本发明提供了一种重酒石酸间羟胺的合成方法，以苄氧羰基-L-丙氨酸（化合物1）为起始原料，进行环合反应，制得(S)-N-苄氧羰基-4-甲基-5-氧代恶唑烷（化合物2）；将(S)-N-苄氧羰基-4-甲基-5-氧代恶唑烷（化合物2）与格式试剂反应，制得(4S)-N-苄氧羰基-5-(3-(卞氧基)苯基)-5-羟基-4-甲基恶唑烷（化合物3）；将(4S)-N-苄氧羰基-5-(3-(卞氧基)苯基)-5-羟基-4-甲基恶唑烷（化合物3）进行水解开环反应，生成(2S)-2-(苄氧羰基)氨基-1-（3-苄氧基苯基）-1-丙酮（化合物4）；将(2S)-2-(苄氧羰基)氨基-1-（3-苄氧基苯基）-1-丙酮（化合物4）进行还原反应，由于位阻效应，可以高选择性得到(1R,2S)-2-(苄氧羰基)氨基-1-（3-卞氧基苯基）-1-丙醇（化合物5）；将(1R,2S)-2-(苄氧羰基)氨基-1-（3-卞氧基苯基）-1-丙醇（化合物5）进行脱保护，得到间羟胺（化合物6）；将间羟胺（化合物6）与L-酒石酸成盐，得到重酒石酸间羟胺（化合物7）。
本工艺的合成反应式如下：
实施例
步骤一、制备化合物2：
将150g化合物1，50.4g多聚甲醛，1.3g对甲苯磺酸加入到2 L三口瓶中，再加入1.3L甲苯，接回流分水装置；当反应至基本无水分出时，继续反应2.5小时。降至室温，加入600mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液。有机相用500ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至约一半体积，加入150mL PE打浆过夜。过滤，滤饼用50mL PE淋洗，抽干，干燥，得到化合物2，即(S)-N-苄氧羰基-4-甲基-5-氧代恶唑烷（白色固体）153g，收率94%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.48 – 7.32 (m, 5H), 5.49 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 4.4, 0.9 Hz, 1H),5.22 (q, J = 12.2 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz,3H).
步骤二、制备化合物3
氮气保护下，2L三口瓶中加入160mL四氢呋喃、64.8g化合物2。
溶解后，-25~-20℃下，滴加格式试剂3-苄氧苯基溴化镁，滴完后继续在此温度下反应1小时。反应完后，向体系滴加40mL饱和氯化铵溶液，再用1M的稀盐酸调pH至3-4，静置分出有机相450mL，水相用350mL的四氢呋喃萃取，合并有机相，直接进行下一步投料。
步骤三、制备化合物4
2L三口瓶中，加入上一步用四氢呋喃萃取并合并后的有机相的溶液约800mL，再加入3M的稀盐酸450mL，45-50℃下搅拌过夜。反应完后，加入450mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用500mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入130mL异丙醇，室温下搅拌析晶，过滤。滤饼用30ml PE洗涤，干燥，得74 g化合物4的产品，两步收率69%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 – 7.30 (m, 11H), 7.28 – 7.17 (m, 1H),5.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.35 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.15 (s,2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
步骤四、制备化合物5
室温下，1L三口瓶中，加入甲醇350ml，冰水浴冷却，分批加入5.25g硼氢化钠；加完后，降温至0-5℃，再分批加入32g化合物4，加完后0-5℃搅拌20min，升温至室温，反应1小时，有固体析出。过滤，①滤饼用30ml甲醇重结晶，干燥得9.5g的化合物5，收率29%；②母液加入到500mL冰水中，调pH至7，有固体析出，过滤，滤饼用DCM溶解，干燥浓缩，加入50mL甲醇结晶，过滤得到8g的化合物5，回收收率24%。③合计得到17.5g的化合物5，总收率53%。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.53 – 7.19 (m, 11H), 7.02 (s, 1H), 6.98 – 6.86 (m, 2H),5.16 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 2.69(s, 1H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
步骤五、制备化合物6
250mL三口瓶中，加入9.5g的化合物5、75 mL甲醇和15mL DCM，溶解后再加入0.48g Pd/C，常压下加氢反应过夜。反应完后过滤除去Pd/C，浓缩，干燥得到4g类白色化合物6，收率98%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 14.0,4.7 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.22 (d, J = 5.1Hz, 1H), 3.26 (d, J = 59.3 Hz, 1H), 2.93 – 2.76 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz,3H).
步骤六、化合物7的制备
室温下，250mL三口瓶中，加入4g化合物6，用30mL甲醇溶解。将3.6g L-酒石酸溶于30mL甲醇中，室温下滴入上述化合物6的甲醇溶液，有固体析出，室温下搅拌1小时，降温至10℃过滤。滤饼干燥，得6.9g化合物7，收率91%。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.31 (t, J = 8.2Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 4.4Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.61 (dd, J = 12.2, 5.7 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz,3H).
本发明的合成工艺利用多聚甲醛和苄氧羰基-L-丙氨酸进行环合反应，保护羧基，使其只与一分子格式试剂发生反应。同时，利用了格式反应生成碳碳键，形成间羟胺的母核结构。利用位阻效应获得高立体选择性，还原羰基时，生成高光学纯度的中间体化合物5，避免使用昂贵的手性催化剂，避免手性拆分，提高了原子经济性，减少了反应废弃物的产生。
本发明尚有多种实施方式，凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于：所述反应式如下：
包括如下步骤：
S1、以苄氧羰基-L-丙氨酸为原料，进行环合反应生成(S)-N-苄氧羰基-4-甲基-5-氧代恶唑烷；
S2、将制得的(S)-N-苄氧羰基-4-甲基-5-氧代恶唑烷与格式试剂反应，制得(4S)-N-苄氧羰基-5-(3-(卞氧基)苯基)-5-羟基-4-甲基恶唑烷；
S3、(4S)-N-苄氧羰基-5-(3-(卞氧基)苯基)-5-羟基-4-甲基恶唑烷进行水解开环反应，生成(2S)-2-(苄氧羰基)氨基-1-（3-苄氧基苯基）-1-丙酮；
S4、将(2S)-2-(苄氧羰基)氨基-1-（3-苄氧基苯基）-1-丙酮进行还原反应，高选择性得到(1R,2S)-2-(苄氧羰基)氨基-1-（3-卞氧基苯基）-1-丙醇；
S5、将(1R,2S)-2-(苄氧羰基)氨基-1-（3-卞氧基苯基）-1-丙醇进行脱保护，得到间羟胺；
S6、将间羟胺与L-酒石酸成盐，得到重酒石酸间羟胺。
2.如权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于：所述S1包括如下步骤，
S11、以苄氧羰基-L-丙氨酸为原料，添加多聚甲醛，对甲苯磺酸、甲苯进行反应至无水分出时，继续反应2-3小时；
S12、将反应降至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，并进行无水硫酸钠干燥，浓缩；
S13、浓缩后的产品通过PE打浆过滤、干燥，得到(S)-N-苄氧羰基-4-甲基-5-氧代恶唑烷。
3.如权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于：所述S2包括如下步骤，
S21、在氮气保护下，将四氢呋喃、(S)-N-苄氧羰基-4-甲基-5-氧代恶唑烷混合溶解，在-25~-20℃下，滴加格式试剂，恒温下反应；
S22、反应完后，向体系滴加饱和氯化铵溶液，调pH至3-4，静置分出有机相，水相进行萃取，合并有机相制得(4S)-N-苄氧羰基-5-(3-(卞氧基)苯基)-5-羟基-4-甲基恶唑烷。
4.如权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于：所述S3包括如下步骤，
S31、在容器中加入(4S)-N-苄氧羰基-5-(3-(卞氧基)苯基)-5-羟基-4-甲基恶唑烷、稀盐酸，45-50℃下搅拌过夜；
S32、反应完后，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入异丙醇，室温下搅拌析晶，过滤，滤饼用PE洗涤，干燥，得(2S)-2-(苄氧羰基)氨基-1-（3-苄氧基苯基）-1-丙酮。
5.如权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于：所述S4包括如下步骤，
S41、室温下，三口瓶中，加入甲醇，冰水浴冷却，分批加入硼氢化钠，并降温至0-5℃；
S42、再分批加入S3制得的(2S)-2-(苄氧羰基)氨基-1-（3-苄氧基苯基）-1-丙酮，在0-5℃搅拌，升温至室温，反应1小时制得(1R,2S)-2-(苄氧羰基)氨基-1-（3-卞氧基苯基）-1-丙醇。
6.如权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于：所述S5包括如下步骤，
S51、在三口瓶中，加入S4制得的(1R,2S)-2-(苄氧羰基)氨基-1-（3-卞氧基苯基）-1-丙醇、甲醇和DCM，溶解后再加入Pd/C，常压下加氢反应过夜；
S52、反应完后过滤除去Pd/C，浓缩，干燥得到间羟胺。
7.如权利要求3所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于：所述S6包括如下步骤，
S61、分别将间羟胺、L-酒石酸用甲醇溶解；
S62、在用甲醇溶解的L-酒石酸中滴加经甲醇溶解的间羟胺溶液，有固体析出；
S63、室温下搅拌、降温至10℃过滤，
S64、滤饼干燥，得重酒石酸间羟胺。
8.如权利要求3所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于：所述格氏试剂为，3-苄氧苯基溴化镁。
9.如权利要求2所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于：所述S11中继续反应时间为2.5小时。
10.一种如权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，其特征在于：所述方法制备的重酒石酸间羟胺收率大于90%。
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