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CN104395299A - 作为lpar拮抗剂的n-芳基三唑化合物 - Google Patents

作为lpar拮抗剂的n-芳基三唑化合物 Download PDF

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CN104395299A
CN104395299A CN201380031806.0A CN201380031806A CN104395299A CN 104395299 A CN104395299 A CN 104395299A CN 201380031806 A CN201380031806 A CN 201380031806A CN 104395299 A CN104395299 A CN 104395299A
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methyl
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hydrogen
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CN201380031806.0A
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斯蒂芬·迪姆斯·加布里埃尔
马修·迈克尔·汉密尔顿
钱义民
阿奇尤特哈拉.西杜瑞
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本文提供的是式(I)的化合物，及其药用盐，其中的取代基如说明书中所公开的那些。这些化合物，以及含有它们的药物组合物，可用于炎性疾病和病症，例如肺纤维化的治疗。

Description

作为LPAR拮抗剂的N-芳基三唑化合物
本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物中的炎性疾病或病症的有机化合物，并且特别是N-芳基三唑化合物，它们的制造，含有它们的药物组合物和它们作为溶血磷脂酸(LPA)拮抗剂的用途。
LPA是生物活性磷酸脂质家族，其通过与LPA受体，一种G-蛋白质-结合受体(GPCR)家族相互作用发挥如生长因子调节剂的功能。该脂质家族具有通过酯键连接至甘油的长链饱和的(如C18∶0或C16∶0)或不饱和的(C18∶1或C20∶4)碳链。在生物学系统中，LPA通过膜磷脂质的脱酯化由多步酶路径产生。贡献于LPA合成的酶包括溶血磷脂酶D(lysoPLD)、自分泌运动因子(ATX)、磷脂酶A1(PLA1)、磷脂酶A2(PLA2)和酰基甘油激酶(AGK)(British J.of Pharmacology 2012，165，829-844)。
至少有六种LPA受体被识别(LPAR1-6)。LPA信号传导对很多不同的细胞类型施加宽范围的生物学响应，其可以导致细胞生长、细胞增殖、细胞迁移和细胞收缩。LPA路径的增量调节与多种疾病相关，包括癌症，过敏性气管炎，以及肾、肺和肝的纤维化。因此，靶向LPA受体或LPA代谢酶可以对医学上重要的疾病的治疗提供新的方式，所述医学上重要的疾病包括神经精神病学疾病、神经性疼痛、不育、心血管疾病、炎症、纤维化和癌症(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2010，50，157-186；J.Biochem.2011，150，223-232)。
纤维化是导致细胞外基质(ECM)的过度积累的不受控组织愈合过程的结果。最近报道，LPA1受体在特发性肺纤维化(IPF)患者中过度表达。敲除LPA1受体的小鼠被保护不受博来霉素诱导的肺纤维化影响(NatureMedicine 2008，14，45-54)。因此，拮抗LPA1受体可用于治疗纤维化，如肾纤维化，肺纤维化，动脉纤维化和系统性硬化症。
在本发明的一个实施方案中，所提供的是通式(I)的化合物：
其中：
R1是低级烷基或茚满基，所述低级烷基是未被取代的或被以下基团取代的：环烷基，未被取代的苯基或被卤素或-CF3取代的苯基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、氟或-OCH3；
X是环烷基乙酸或
R4是氢或卤素；
R5是氢、氰基、四唑-环丙基、甲磺酰氨基羰基-环丙基或者
R6和R7彼此独立地为氢或低级烷基；或者
R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，
或其药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是通式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物：
其中：
R1是低级烷基或茚满基，所述低级烷基是未被取代的或被以下基团取代的：环烷基，未被取代的苯基或被卤素或-CF3取代的苯基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、氟或-OCH3；
X是环烷基乙酸或
R4是氢或卤素；
R5是氢、氰基、四唑-环丙基、甲磺酰氨基羰基-环丙基或者
R6和R7彼此独立地为氢或低级烷基；或者
R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，
或其药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是通式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物：
其中：
R1是低级烷基或茚满基，所述低级烷基是未被取代的或被以下基团取代的：环烷基，未被取代的苯基或被卤素或-CF3取代的苯基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、氟或-OCH3；
X是环烷基乙酸或
R4是氢或卤素；
R5是氢、氰基、四唑-环丙基、甲磺酰氨基羰基-环丙基或者
R6和R7彼此独立地为氢、低级烷基或低级烯基；或者
R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，
或其药用盐。
在本发明的另外的实施方案中，所提供的是一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
在本发明的再另外的实施方案中，所提供的是一种治疗或预防肺纤维化的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据式(I)的化合物向需要其的患者给药的步骤。
下面引用或依赖的所有文献通过引用明确地结合至本文中。
除非另外提及，如本文所使用的以下说明，术语“烷基”，单独或与其他基团组合，是指一个至二十个碳原子，优选一个至十六个碳原子，更优选一个至十个碳原子的支链的或直链的单价饱和脂族烃基团。
术语“低级烷基”，单独或与其他基团组合，是指一个至九个碳原子，优选一个至六个碳原子，更优选一个至四个碳原子的支链的或直链的烷基基团。该术语的进一步的实例是如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、正己基、2-乙基丁基等的基团。
术语“环烷基”是指三个至十个，优选三个至六个碳原子的、单价的单或多碳环基团。该术语的进一步的实例是如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基等的基团。在一个优选的实施方案中，“环烷基”部分可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，应明白所述取代基不进而被进一步取代。除非另外地具体指出，每个取代基可以独立地为，烷基、烷氧基、卤素、氨基、羟基或氧(O＝)。环烷基部分的实例包括，但是不限于，任选地取代的环丙基、任选地取代的环丁基、任选地取代的环戊基、任选地取代的环戊烯基、任选地取代的环己基、任选地取代的亚环己基、任选地取代的环庚基等或本文具体地示例的那些。
术语“杂环烷基”是指单或多环烷基环，其中一个、两个或三个碳环原子被杂原子如N、O或S替代。杂环烷基的实例包括，但是不限于，吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧己环基等。杂环烷基可以是未被取代的或被取代的，并且可以在合适的地方通过它们的碳框架或通过它们的一个或多个杂原子连接，应明白所述取代基不进而被进一步取代。
术语“芳基”是指具有至少一个芳族环的6至12个碳原子的芳族单或多碳环基团。这种基团的实例包括，但是不限于，苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘、1，2-二氢萘、茚满基、1H-茚基等。
术语″杂芳基″是指具有至少一个含有选自N、O和S的一个、两个或三个环杂原子、余下的环原子是C的芳族环的5至12个原子的芳族单或多环基团。这种基团的实例包括，但是不限于，吡啶、噻唑和吡喃基。
上述烷基、低级烷基、芳基和杂芳基可以独立地被一个、两个或三个取代基取代，应明白所述取代基不进而被进一步取代。取代基可以包括，例如，卤素、低级烷基、-CF3、-SO2CH3、烷氧基、-C(O)CH3、-OH、-SCH3和-CH2CH2OH。
如本文所使用的，术语“烷氧基”意指烷基-O-；并且“烷酰基”意指烷基-CO-。烷氧基取代基或含有烷氧基的取代基可以被，例如，一个或多个烷基取代，应明白所述取代基不进而被进一步取代。
如本文所使用的，术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘基团，优选氟、氯或溴基团，并且更优选氟或氯基团。
式I的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物如外消旋物、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物的形式存在。光学活性形式可以例如通过外消旋物的拆分，通过不对称合成或不对称色谱(具有用手性吸附剂或洗脱剂的色谱)获得。本发明包括所有的这些形式。
如本文所使用的，术语“药用盐”意指式(I)的化合物的任何药用盐。盐可以由药用无毒酸和碱包括无机和有机酸和碱制备。这种酸包括，例如，乙酸、苯磺酸、安息香酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是富马酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲磺酸。药用碱盐包括碱金属(例如钠、钾)、碱土金属(例如钙、镁)和铝盐。
在本发明的方法的实施中，将有效量的本发明的任一种化合物或本发明的任何化合物的组合或其药用盐经由本领域中已知的任何通常的和可接受的方法或单独地或组合地给药。因此可以将化合物或组合物经口(例如，口腔)、舌下、肠胃外(例如，肌肉内、静脉内或皮下)、经直肠(例如，通过栓剂或洗液)、经皮(例如，皮肤电穿孔)或通过吸入(例如，通过气雾剂)，并且以固体、液体或气体剂量，包括片剂和悬浮液给药。给药可以任意用连续治疗以单一单位的药物剂型或以单一剂量治疗进行。治疗组合物还可以以与亲脂性盐如扑酸结合的油乳浊液或分散液的形式，或以生物可降解持续释放组合物的形式用于皮下或肌肉内给药。
用于本文的组合物的制备的可用的药物载体可以是固体、液体或气体。因此，组合物可以采取以下形式：片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末、肠衣或其他被保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或包裹在脂质-蛋白质泡囊中)、缓释剂、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自多种油包括源自石油、动物、植物或合成有机物的那些，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、葡萄糖水溶液和二醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等渗压时)用于注射液。例如，用于静脉内给药的制剂包括通过将一种或多种固体活性组分溶解在水中以制备水溶液，并且将溶液灭菌而制备的一种或多种活性组分的无菌水溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。该组合物可以经受传统的药物添加剂如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂由E.W.Martin描述在Remington′sPharmaceutical Sciences中。这种组合物将，在任何情况下，含有有效量的活性化合物以及合适的载体，以便制备合适的药物剂型用于向受体的适当给药。
本发明的化合物的剂量依赖于多种因素，例如，给药的方式、对象的年龄和体重，以及所要治疗的对象的情况，并且最终将由主治医师或兽医确定。如通过主治医师或兽医确定的活性化合物的这种量在本文中，以及在权利要求书，称为“治疗有效量″。例如，本发明的化合物的剂量典型地在每天约1至约1000mg的范围内。优选地，治疗有效量为每天约1mg至约500mg的量。
在本发明的一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R1是二甲基丙基、丁基或异丙基。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R1是被环烷基，未被取代的苯基或被卤素或-CF3取代的苯基取代的低级烷基。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R1是-CH(CH3)-苯基、-CH(CH3)-氟苯基、-CH(CH3)-三氟甲基苯基、乙基-环丙基或乙基-环丁基。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R2是低级烷基。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R2是甲基。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R3是氢。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中X是环己基乙酸。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中X是
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R4是氢或氟。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R5是氢、氰基、四唑-环丙基或甲磺酰氨基羰基-环丙基。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R5是
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R6和R7彼此独立地为氢或甲基。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是式(I)的化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳一起形成环丙基。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是通式(I)的化合物，其中R1是低级烷基或茚满基，所述低级烷基是未被取代的，或是被环烷基或未被取代的苯基取代的；R2是氢或低级烷基；R3是氢、氟或-OCH3；X是环烷基乙酸或其中R4是氢或卤素并且R5是氢、氰基、四唑-环丙基、甲磺酰氨基羰基-环丙基或其中R6和R7彼此独立地为氢或低级烷基；或R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是通式(I)的化合物，其中R1是被未被取代的苯基取代的低级烷基；R2是氢或低级烷基；R3是氢、氟或-OCH3；X是环烷基乙酸或其中R4是氢或卤素并且R5是氢、氰基、四唑-环丙基、甲磺酰氨基羰基-环丙基或其中R6和R7彼此独立地为氢或低级烷基；或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是通式(I)的化合物其中R1是低级烷基或茚满基，所述低级烷基是未被取代的或被以下基团取代的：环烷基，未被取代的苯基或被卤素或-CF3取代的苯基；R2是乙基；R3是氢、氟或-OCH3；X是环烷基乙酸或其中R4是氢或卤素并且R5是氢、氰基、四唑-环丙基、甲磺酰氨基羰基-环丙基或其中R6和R7彼此独立地为氢或低级烷基；或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是通式(I)的化合物其中R1是低级烷基或茚满基，所述低级烷基是未被取代的或被以下基团取代的：环烷基，未被取代的苯基或被卤素或-CF3取代的苯基；R2是氢或低级烷基；R3是氢、氟或-OCH3；X是环烷基乙酸或其中R4是氢或卤素并且R5是其中R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是通式(I)的化合物其中R1是被未被取代的苯基取代的低级烷基；R2是氢或低级烷基；R3是氢、氟或-OCH3；X是环烷基乙酸或其中R4是氢或卤素并且R5是其中R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是通式(I)的化合物其中R1是低级烷基或茚满基，所述低级烷基是未被取代的或被以下基团取代的：环烷基，未被取代的苯基或被卤素或-CF3取代的苯基；R2是氢或低级烷基；R3是氢、氟或-OCH3；X是环烷基乙酸或其中R4是氢或卤素并且R5是甲磺酰氨基羰基-环丙基，或其药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是通式(Ia)的化合物，其中R1是被未被取代的苯基取代的低级烷基；R2是低级烷基；X是其中R4是氢并且R5是R6和R7是氢或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是通式(Ib)的化合物，其中R1是被未被取代的苯基取代的低级烷基；R2是低级烷基；R3是氢；X是其中R4是氢并且R5是其中R6和R7是氢或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是通式(Ic)的化合物，其中R1是被未被取代的苯基取代的低级烷基；R3是氢；X是其中R4是氢并且R5是其中R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。
特别的式(I)的化合物包括以下各项：
1-{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸；
1-{4′-[5-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
{4′-[5-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸；
1-(4′-{5-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸；
1-(4′-{4-甲基-5-[(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸；
1-(4′-{4-甲基-5-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸；
1-{4′-[5-((R)-茚满-1-基氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
1-{4′-[5-((R)-1，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
1-{4′-[5-((R)-仲丁氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
1-[4′-(5-异丙氧基羰基氨基-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸；
1-{4′-[5-(1-环丙基-乙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
1-{4′-[5-(1-环丁基-乙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
1-[4′-(5-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸；
1-{3-氟-4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
1-{3’-甲氧基-4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
1-{4′-[4-乙基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
{4′-[4-乙基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸；
1-(4′-{4-乙基-5-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸；
{4′-[4-乙基-5-((R)-1-(3-三氟甲基-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸；
1-{4′-[5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
{4′-[5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸；
2-甲基-2-{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-丙酸；
(R)-1-(4’-(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)联苯-3-基)环丙烷甲酸；
1-{3′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
{3′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸；
(3-联苯-4-基-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯；
[3-(4′-氰基-联苯-4-基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯；
(R)-1-苯基-乙基-1-(4’-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)联苯-4-基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基氨基甲酸酯；
{3-[4′-(1-甲磺酰氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯；
1-{4’-[3-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，4]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
(R)-1-(4’-(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)联苯-4-基)环丁烷甲酸；
(R)-2-{4’-[4-甲基-5-(-1-苯基乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-戊-4-烯酸；
(R)-2-(4-(4-(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)环己基)乙酸；或者
{3-[4′-(1-甲磺酰氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是用于作为治疗活性物质使用的式(I)的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物和治疗惰性载体。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是根据式(I)的化合物用于治疗或预防肺纤维化的用途。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于肺纤维化的治疗或预防。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是根据式(I)的化合物，所述式(I)的化合物用于肺纤维化的治疗或预防。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是根据下面的方法制备的根据式(I)的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是一种治疗或预防肺纤维化的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)的化合物向需要其的患者给药的步骤。
在本发明的另一个实施方案中，所提供的是如上所述的本发明。
将明白的是，本发明中通式I的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的化合物可以用可商购的原材料开始制备，或采用本领域技术人员已知的一般合成技术和程序制备。化学品可以购自如下公司，例如Aldrich、Argonaut Technologies、VWR、Lancaster、Princeton、Alfa、Oakwood、TCI、Fluorochem、Apollo、Matrix、Maybridge或Meinoah。色谱耗材和设备可以购自如下公司，例如AnaLogix，Inc，Burlington，WI；Biotage AB，Charlottesville，VA；Analytical Sales and Services，Inc.，Pompton Plains，NJ；Teledyne Isco，Lincoln，NE；VWR International，Bridgeport，NJ；Varian Inc.，Palo Alto，CA，以及Multigram II Mettler Toledo InstrumentNewark，DE。Biotage、ISCO和Analogix柱是标准色谱中使用的预填充硅胶柱。最终的化合物和中间体使用MDL ISIS Draw应用软件中的AutoNom2000部件命名。
本发明还针对治疗有效量的式I的化合物与用于治疗炎症性或过敏性病症和疾病的其他药物或活性剂的组合或联合给药。在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防这种病症或疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I的化合物和另一种药物或活性剂(如另一种抗炎或抗过敏药物或试剂)同时地、相继地或分别地给药至人类或动物。这些其他的药物或活性剂可以具有相同的、相似的或完全不同的作用模式。合适的其他药物或活性剂可以包括，但是不限于：β2-肾上腺素能激动剂如沙丁胺醇(albuterol)或沙美特罗(salmeterol)；皮质类固醇如地塞米松(dexamethasone)或氟替卡松(fluticasone)；抗组胺药如氯雷他定(loratidine)；白三烯拮抗剂如孟鲁司特(montelukast)或扎鲁司特(zafirlukast)；抗IgE抗体治疗药如奥马佐单抗(omalizumab)；抗感染药如夫西地酸(fusidic acid)(特别是用于治疗特应性皮炎)；抗真菌如克霉唑(clotrimazole)(特别是用于治疗特应性皮炎)；免疫抑制剂如他罗利姆(tacrolimus)和吡美莫司(pimecrolimus)；作用于其他受体如DP拮抗剂的PGD2的其他拮抗剂；4型磷酸二酯酶的抑制剂如西洛司特(cilomilast)；调节细胞因子产生的药物如TNF-α转化酶(TACE)的抑制剂；调节Th2细胞因子IL-4和IL-5的活性的药物如阻断单克隆抗体和可溶受体；PPAR-γ激动剂如罗格列酮(rosiglitazone)；和5-脂肪氧合酶抑制剂如齐留通(zileuton)。
本发明的化合物可以通过任何传统的方式制备。用于合成这些化合物的合适的方法提供在实施例中。通常，式I的化合物可以根据下面所示方案制备。例如，本发明的特定化合物可以使用方案1中列出的方案制备。
方案1
式10的本发明的化合物可以根据方案1制备。用4-溴苯基硼酸1开始，偶联反应可以用叠氮化钠在乙酸铜的存在下进行以在质子溶剂如甲醇中在室温提供叠氮化物中间体2。当反应混合物开放至大气时可以获得最好的产率。该叠氮化物中间体在冷条件下稳定，但理想的是应当将其立即在环加成反应中使用。
叠氮化物中间体2与炔酯3之间关键的3+2环加成反应可以在甲苯中在较高的温度，优选在150℃进行2-15h。反应时间可以依赖于炔酯的R1基团，其可以为氢、低级烷基，优选甲基和乙基。两种三唑区域异构体4和5的比例依赖于R1基团，并且当R1基团是甲基或乙基时，该比例通常应当为1∶1.2，并且当R1是氢时，该比例应当为1∶4，错误的同分异构体可能支配性地形成。如果反应在铜催化剂的存在下进行可以降低反应温度。
两种区域异构体可以分别转化为最终的化合物。酯4至相应的酸6的水解可以在碱如氢氧化锂的存在下在惰性溶剂如四氢呋喃和水中在室温在数小时内完成。
酸6可以使用Curtis重排条件如二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)和碱如三乙胺在醇R3OH的存在下在惰性溶剂如甲苯中在65-80℃在数小时内转化为氨基甲酸酯7。R3可以是简单的烷基、环烷基或芳基-取代的烷基。
化合物7与8之间的交联反应提供二芳基中间体9，这可以在钯催化剂如乙酸钯(II)和膦配体如2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(S-Phos)的存在下在碱如磷酸三钾的存在下在溶剂例如甲苯和水的混合物中完成。该反应可以在更高的温度，优选在100-105℃进行数小时。
本发明的最终的化合物10可以通过酯9在碱如氢氧化锂或氢氧化钠的存在下在惰性溶剂如四氢呋喃、乙醇和水中在室温在数小时内水解获得。
方案2
备选地，如方案2中所述，溴中间体7可以使用双频哪醇二硼11在钯催化剂如1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)的存在下在合适的碱如乙酸钾的存在下转化为相应的频哪醇硼化物中间体12。用于该反应的优选的溶剂可以是1，4-二烷在80℃持续数小时。频哪醇合硼烷中间体12之后与溴中间体如13在钯介导的偶联条件下经历交叉偶联反应以提供化合物9，其之后在用常规的水解条件处理之后可以给出最终的化合物10。
方案3
方案3描述了在如上所述相同的反应条件之后其他区域异构体5至相应的最终的化合物17的转化。
方案4
方案4描述了不可商购的取代的芳基硼化物中间体的合成。4-溴苯基乙腈18可以通过用1-溴-2-氯乙烷和氢氧化钠在相转移催化剂如苄基三乙基氯化铵的存在下在50℃处理数小时转化为化合物19。之后，可以将19的氰基水解为相应的酸，其可以用甲基碘在碱如碳酸钾的存在下处理以获得化合物20。溴中间体20可以与双频哪醇合二硼使用钯介导的反应条件反应以形成硼化物中间体21。
方案5
如方案5中所示，1-(4-溴苯基)环丁烷或环戊烷甲酸酯中间体如23可以由2-(4-溴苯基)乙酸乙酯22和1，3-二溴丙烷或1，4-二溴丁烷在强碱如氢化钠的存在下在质子溶剂如DMF中在0℃至室温在数小时内制备。
方案6
式30的本发明的化合物可以根据方案6制备。所需的2-(4-碘环己基)乙酸乙酯25可以由2-(4-羟基环己基)乙酸乙酯24使用碘和三苯基膦在咪唑的存在下在二氯甲烷中制备。之后，2-(4-碘环己基)乙酸乙酯25可以与活性锌尘在无水THF中在60℃反应数小时以给出锌中间体，其可以与溴中间体27在Pd(dba)2和三邻甲苯基膦的存在下在无水THF中在60℃经历交叉偶联反应以提供偶联产物28。28的叔丁酯可以在TFA的存在下水解为酸29。之后，Curtius重排和皂化条件描述在方案1中以获得化合物30。
方案7
式33的本发明的化合物可以根据方案7制备。频哪醇硼化物中间体12可以与溴中间体31在钯催化剂如乙酸钯(II)和膦配体如2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(S-phos)的存在下在混合溶剂体系如甲苯和水中在105℃反应以给出化合物32。化合物32可以使用叠氮基三甲基硅烷和二-正丁基氧化锡在甲苯中在100℃在数小时内转化为所感兴趣的33的化合物。
方案8
方案8描述了酰基甲基磺酰胺和它们所得到的最终的化合物的合成。酸34可以转化为酰氯，其可以与甲磺酰胺在碱，如氢化钠的存在下反应以给出N-酰基磺酰胺35。芳基硼化物中间体36可以由芳基溴35制备。最终的与化合物7的交叉偶联步骤可以在钯催化剂，如PdCl2(dppf)CH2Cl2)、DPPF配体和碱如碳酸钠的存在下在溶剂，例如DMF和水的混合物中完成。该反应可以在更高的温度，优选在85℃进行数小时以产生最终的化合物37。
方案9
N-芳基-1，2，4-三唑衍生物47的化合物可以根据方案9制备。4-溴苯胺可以与二氯硫化碳在碱性条件下反应以提供异硫氰酸酯38，其可以通过与氨反应转化为硫脲39。硫脲的甲基化可以在甲基碘的存在下实现以提供中间体40，其可以通过与肼反应转化为1N-氨基-2N-芳基胍41。氨基胍41用甲酸的处理可以导致关键的4N-芳基-4H-3-氨基-1，2，3-三唑42。在Suzuki偶联条件下，42可以在钯催化剂的存在下与硼酸43偶联以提供化合物44。化合物44可以首先通过双(六甲基二甲硅烷基)氨基化锂脱质子化，并且之后与咪唑氨基甲酸酯45反应以提供关键的氨基甲酸酯46。咪唑氨基甲酸酯45可以由相应的苯基乙醇和羰基二咪唑(CDI)制备。在碱性条件下，46的水解可以导致4N-芳基-4H-1，2，3-三唑衍生物47。该化学类中的其他类似物可以使用方案9中所述的相同的方法制备。
实施例
虽然本文描写并叙述了某些示例性实施方案，本发明的化合物可以使用合适的原材料根据本文一般性描述的方法和/或通过本领域技术人员可得的方法制备。
缩写的定义：DPPA：二苯基磷酰基叠氮；DPPF：1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁；S-Phos：二环己基(2’，6’-二甲氧基[1，1’-联苯]-2-基)-膦；DBA：二亚苄基丙酮；DCM：二氯甲烷；DMF：二甲基甲酰胺；EA：乙酸乙酯；ACN：乙腈；LiHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂；TEA：三乙胺；THF：四氢呋喃；TLC：薄层色谱
实施例1
1-{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
步骤1：1-叠氮基-4-溴-苯
在350mL反应小瓶中，将4-溴-苯基硼酸(21.17g，105mmol)、叠氮化钠(10.3g，158mmol)和乙酸铜(II)(1.91g，10.5mmol)与MeOH(200mL)合并以给出棕色悬浮液。将反应物在室温搅拌过夜，对大气开放，23小时。将反应物浓缩，用乙醚/己烷(380/20mL，第一有机层)稀释并用水(100mL，第一水性层)和饱和NH4Cl/浓NH4OH(200/300mL，第二水性层)洗涤。向第一水性层加入饱和NH4Cl和浓NH4OH(60/40mL)并将所得到的有机层分离，用第二水性层洗涤，并且与第一有机层合并。将第一水性层用醚(300mL)第二次萃取并将有机层用第二水性层洗涤。将有机层合并，在MgSO4上干燥并储存在冰箱中过夜。将粗材料升温至室温，过滤、浓缩至红色/黄色油，溶解在己烷(20mL)中并通过硅胶(120g Redisep)提纯并用己烷洗脱，获得1-叠氮基-4-溴-苯(19.5g，93.4％产率)，为黄色油。LC/MS：C6H4BrN3(m/e)计算值197/199，实测值170/172(M-N2+H，ES+)。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯
在350mL反应小瓶中，将1-叠氮基-4-溴-苯(10g，50.5mmol)和丁-2-炔酸甲酯(5.45g，5.56mL，55.5mmol)与甲苯(106mL)合并以给出黄色悬浮液。将小瓶密封并在油浴中在150℃加热4.5h。冷却并储存在室温6天。将反应物过滤并将固体用甲苯和EtOAc(3x15mL)洗涤。将滤液浓缩，溶解在最少DCM中，并且通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)提纯。将合适的级分合并、浓缩，并且由DCM/己烷干燥以给出3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯(4.5g，30.1％产率)，为浅棕色固体。LC/MS：C11H10BrN3O2(m/e)计算值295/297，实测值296/298(M+H，ES+)。
步骤3：3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸
向含有溶解在THF(200mL)中的3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯(4.5g，11.5mmol)(棕色溶液)的1L圆底烧瓶加入大部分溶解在水(75mL，加热)中的LiOH(2.77g，115mmol)。将溶液在室温搅拌16h。将反应物浓缩，稀释在水中(总体积，400mL)，用乙醚(2x100mL)萃取。将水性层用1N HCl酸化，并将所得到的沉淀物过滤，用水和己烷洗涤，并且在室内真空(house vaccum)中干燥。将白色固体部分地溶解在DCM和ACN中，转移至圆底烧瓶，并且干燥以提供3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(3.6g，110％产率)，为灰白色固体。LC/MS：C10H8N3O2(m/e)计算值281/283，实测值281/284(M+H，ES+)。
步骤4：[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯
在350mL反应小瓶中，将3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(3.6g，12.8mmol)、(R)-1-苯基乙醇(3.04g，3mL，24.9mmol)和三乙胺(3.27g，4.5mL，32.3mmol)与甲苯(100mL)合并以给出黄色溶液，并且向其加入叠氮化磷酸二苯酯(8.94g，7mL，32.5mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在65℃加热2h，并且冷却至室温过夜。将反应物浓缩，为黄色粘性油，用DCM稀释，并且通过快速色谱(硅胶，己烷中0-50％EtOAc)提纯。将合适的级分合并，浓缩，由DCM/己烷干燥，以获得[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(4.07g，79.5％产率)，为白色固体。LC/MS：C18H17BrN4O2(m/e)计算值400/402，实测值401/403(M+H，ES+)。
步骤5：1-(4-溴-苯基)-环丙烷甲腈
在1L圆底烧瓶中，将2-(4-溴苯基)乙腈(59.57g，304mmol)(在60℃半熔化以转移)、1-溴-2-氯乙烷(65.4g，456mmol)和氯化N-苄基-N，N-三乙基乙胺氯化物(5.54g，24.3mmol)合并，在油浴中在50℃加热以给出浅棕色溶液。向其滴加刚制备的NaOH(72.9g，1.82mol)在72mL的水中的溶液(未完全溶解)。将NaOH烧瓶和加液漏斗用水冲洗并且将洗涤物一样加入。将该反应物在油浴中在50℃在具有冷凝器的情况下搅拌过夜，22小时。将反应物冷却，用水稀释(500mL)，用DCM(2x300mL)萃取。将有机层用水(2x300mL)，1N HCl(2x300mL)和盐水(300mL)洗涤，在MgSO4上干燥、过滤、浓缩，并且干燥产生1-(4-溴-苯基)环丙烷甲腈(66.8g，99％产率)，为黄色固体。LC/MS：C10H8BrN(m/e)计算值221/223，实测值222/224(M+H，ES+)，263/265(M+ACN+H，ES+)。
步骤6：1-(4-溴-苯基)-环丙烷甲酸
在2L圆底烧瓶中，将1-(4-溴-苯基)环丙烷甲腈(66.8g，301mmol)与部分地溶解在水(1.1L)中的LiOH(144g，6.02mol)合并以给出红色悬浮液，并且在油浴中在加热回流下搅拌7小时。将反应物冷却至室温经过周末。将灰白色/灰色混合物用水(～1L)稀释并用EtOAc(2x400mL)萃取，保持固体在水性层中。将水性层用浓HCl酸化至pH～3并且将所得到的沉淀物过滤并用己烷(4x总计0.9L)洗涤，产生1-(4-溴-苯基)环丙烷甲酸(73.3g，101％产率)，为灰白色固体。LC/MS：C10H9BrO2(m/e)计算值240/242，实测值241/243(M+H，ES+)，239/241(M-H，ES-)。
步骤7：1-(4-溴-苯基)-环丙烷甲酸甲酯
在2L圆底烧瓶中，将1-(4-溴-苯基)环丙烷甲酸(73.6g，305mmol)与DMF(0.5L)合并以给出浅棕色/红色溶液，并且向该磁力搅拌下的溶液加入K2CO3(127g，916mmol)。在约10分钟之后，形成白色沉淀物并且溶液变得不能搅拌。将该物质转移至3L三颈烧瓶中，用DMF(1L)稀释并且磁力搅拌。在1h内向其滴入溶解在DMF(0.1L)中的甲基碘(217g，95.4mL，1.53mol)。将白色悬浮物在室温搅拌过夜。将反应分为两份，并且将每一份部分地浓缩(移除～300mL体积)，用水(1L)稀释，并且用EtOAc(2x500mL)萃取。将每个EtOAc层用水(500mL)和盐水(250mL)洗涤，合并，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，(与另一半合并)，浓缩产生1-(4-溴苯基)-环丙烷甲酸甲酯(73.3g，94.1％产率)，为浅棕色油。LC/MS：C11H11BrO2(m/e)计算值254/256，实测值255/257(M+H，ES+)。
步骤8：1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸甲酯
在350mL反应小瓶中，将1-(4-溴苯基)-环丙烷甲酸甲酯(20g，78.4mmol)，BISPIN(23.9g，94.1mmol)和乙酸钾(15.4g，157mmol)与1，4-二烷(150mL)合并以给出浅棕色悬浮液。将混合物用氮吹扫5分钟，加入PdCl2(dppf)(3.2g，3.92mmol)并将小瓶密封并在油浴中在80℃加热4小时。将反应物通过硅藻土(冲洗/DCM)过滤、浓缩、乙醚(500mL)稀释，用水(2x500mL)和盐水(250mL)洗涤。水性层具有黑色固体，并且将其过滤并将固体用乙醚洗涤。将该滤液用乙醚(500mL)萃取并用相同的盐水洗涤。将乙醚层合并，在MgSO4上干燥，过滤，并且浓缩为红色油。将粗材料通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至20％EtOAc)提纯。将合适的级分合并、浓缩、由DCM干燥以提供1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸甲酯(20.83g，87.9％产率)，为白色至白色/非常淡的黄色固体。LC/MS：C17H23BO4(m/e)计算值302，实测值303(M+H，ES+)。
步骤9：1-{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯
在350mL小瓶中，将1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸甲酯(2.49g，8.22mmol)、[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(3.0g，7.48mmol)、2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(921mg，2.24mmol)和乙酸钯(II)(252mg，1.12mmol)与甲苯(120mL)(之前用氮吹扫20分钟)合并以给出浅黄色溶液。向其加入溶解在水(30.0mL)中的磷酸三钾(4.76g，22.4mmol)(之前用氮吹扫20分钟)。将小瓶的气氛用氮替代，密封，在油浴中在100℃加热4h，并且冷却至室温过夜。将反应物用EtOAc(50mL)和水(100mL)稀释并过滤和用水(30mL)和EtOAc(50mL)冲洗。将滤液通过加入盐水(50mL)分离并且将有机层用盐水(150mL)洗涤。将水性层用EtOAc(2x150mL)萃取，并且将每个有机层用相同的盐水洗涤。将有机层合并，在MgSO4上干燥、过滤、浓缩、溶解在最少DCM中并通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)提纯。将合适的级分合并、浓缩，并且由DCM/己烷干燥，以获得1-{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(2.65g，71.4％产率)，为白色固体。LC/MS：C29H28N4O4(m/e)计算值496，实测值497(M+H，ES+)。
步骤10：1-{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
在1L圆底烧瓶中，将1-{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(2.65g，5.34mmol)与THF(50mL)合并以给出黄色溶液。向其滴入溶解在水(12.5mL，加热以部分地溶解)中的LiOH(1.28g，53.4mmol)。将反应烧瓶密封并在油浴中在60℃加热5h。将反应物冷却至室温过夜。将反应物用水稀释(100mL)、浓缩、用更多水稀释(500mL)并用1N HCl酸化。将所得到的沉淀物过滤，用水和己烷洗涤并在室内真空下并在干燥器中干燥。将粗产物(2.8g)，为白色固体，由热ACN研磨并且由EtOAc，EtOH/水，以及IPA/水再结晶。这些尝试提纯是不成功的并且将所得到的固体(2.0g)通过快速反相色谱(C18Silicycle 120g，60mL分钟20-100％ACN/H2O 20分钟)提纯。将合适的级分合并、浓缩、用水稀释，并且将所得到的沉淀物过滤并用水和己烷洗涤产生1.65g的白色固体。将固体由ACN结晶以给出1-{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸(1.48g，57.5％产率)，为白色固体。LC/MS：C28H26N4O4(m/e)计算值482，实测值483(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.40(br.s.，1H)，9.69(br.s.，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，2H)，7.67(d，J＝8.3Hz，2H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，7.00-7.42(m，5H)，5.71(br.s.，1H)，2.18(s，3H)，1.29-1.69(m，5H)，1.13-1.26(m，2H)。
实施例2
{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸
步骤1：[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯
在350mL反应小瓶中，将2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(25g，103mmol)、BISPIN(31.3g，123mmol)和乙酸钾(20.2g，206mmol)与1，4二烷(190mL)合并以给出白色悬浮物。将混合物用氮吹扫5分钟，加入PdCl2(dppf)(4.2g，5.14mmol)并将小瓶密封并在油浴中在80℃加热3h。将反应物过滤，用乙醚冲洗，浓缩，用水稀释(500mL)并用乙醚(2x300mL)萃取，并且将有机层用盐水(250mL)洗涤。将乙醚层合并，在MgSO4上干燥，过滤，并且浓缩，为红色油。将粗材料通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至20％EtOAc)提纯。将合适的级分合并，浓缩，由DCM干燥以获得[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(25.14g，84.2％产率)，为白色固体/油。LC/MS：C16H23BO4(m/e)计算值290，实测值291(M+H，ES+)。
步骤2：{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯
在20mL小瓶中，将[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(79.5mg，0.274mmol)、[1-(4-溴-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(100mg，0.249mmol)、磷酸三钾(159mg，0.748mmol)、2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(30.7mg，0.0748mmol)和乙酸钯(II)(8.4mg，0.037mmol)与甲苯(2mL)和水(0.5mL)合并(之前用氮吹扫20分钟)以给出浅黄色悬浮液。将小瓶的气氛用氮替代，密封，在干燥区中在100℃加热6h，并且冷却至室温过夜。将反应物用EtOAc(50mL)稀释并用水(50mL)和盐水洗涤。将水性层用EtOAc(50mL)萃取。将有机层合并，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，溶解在最少DCM中并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0％至60％EtOAc)。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥以获得{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯(40mg，0.0826mmol，33.1％产率)，为无色蜡状固体。LC/MS：C28H28N4O4(m/e)计算值484，实测值485(M+H，ES+)。
步骤3：{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸
在200mL圆底烧瓶中，将{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯(34mg，0.0702mmol)与THF(2mL)合并以给出黄色溶液。向其滴入溶解在水(0.5mL，加热以部分地溶解)中的LiOH(16.8mg，0.702mmol)。将反应烧瓶密封并在油浴中在60℃加热11h。将反应物冷却至室温，用水稀释，并且用1N HCl酸化。将所得到的沉淀物过滤，用水以及己烷洗涤，并且在室内真空中干燥，产生1-{4′-[5-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸(40mg，62.4％产率)，为灰白色固体。LC/MS：C26H24N4O4(me)计算值456，实测值457(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.42(br.s.，1H)，9.19-9.80(m，1H)，7.83(d，J＝6.5Hz，2H)，7.69(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57(d，J＝7.3Hz，2H)，7.08-7.47(m，7H)，5.69(br.s.，1H)，3.65(s，2H)，2.16(s，3H)，1.13-1.64(m，3H)
实施例3
1-{4′-[5-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
步骤1：1-(4-溴-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯
在20mL反应小瓶中，将1-叠氮基-4-溴-苯(1.647g，8.32mmol和丁-2-炔酸甲酯(0.816g，0.8mL，8.32mmol)与甲苯(15mL)合并以给出黄色溶液。将小瓶的气氛用氮吹扫，将小瓶密封，并且在150℃微波1h。将反应中所得到的固体过滤，并且用甲苯洗涤产生1-(4-溴-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯(0.33g，1.11mmol，13.3％产率)。将滤液浓缩，转移至带甲苯(10mL)的反应小瓶，加入丁-2-炔酸甲酯(816mg，0.8mL，8.32mmol)，并且与上面相同地进行反应。将具有最小量固体的反应物负载在硅胶上并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0％至40％EtOAc)。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生1-(4-溴-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯(0.87g，35.3％产率)，为浅棕色固体。将来自反应的沉淀物与从柱分离的产物合并。LC/MS：C11H10BrN3O2(m/e)计算值295/297，实测值296/298(M+H，ES+)。
步骤2：1-(4-溴-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸
向含有溶解在THF(30mL)(棕色溶液)中的1-(4-溴-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯(0.87g，2.9mmol)的500mL圆底烧瓶中加入大部分溶解在水(7mL，加热)中的LiOH(0.71g，30mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。将反应物浓缩，稀释在水(总体积，100mL)中，并且用乙醚(2x100mL)萃取。将水性层用1N HCl酸化。将所得到的沉淀物过滤，用水和己烷洗涤，并且在室内真空中并且冻干干燥以获得1-(4-溴-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(3.6g，110％产率)，为棕色固体。LC/MS：C10H8N3O2(m/e)计算值281/283，实测值281/284(M+H，ES+)。
步骤3：[1-(4-溴-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯
在20mL反应小瓶中，将1-(4-溴-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(0.67g，2.38mmol)、(R)-1-苯基乙醇(0.29g，0.29mL，2.4mmol)和三乙胺(0.24g，0.33mL，2.4mmol)与甲苯(100mL)合并以给出黄色溶液，并且向其加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.65g，0.5mL，2.4mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在干燥区中在80℃加热4h，并且冷却至室温过夜。将反应物用EtOAc(100mL)稀释并用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。将水性层用EtOAc(100mL)萃取。将有机层合并，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，溶解在最少DCM中，并且通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至25％EtOAc)提纯。将合适的级分合并，浓缩，由DCM/己烷干燥，以给出[1-(4-溴-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(0.507g，53.2％产率)，为灰白色固体。LC/MS：C18H17BrN4O2(m/e)计算值400/402，实测值401/403(M+H，ES+)。
步骤4：1-{4′-[5-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯
在20mL小瓶中，将1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸甲酯(75.3mg，0.249mmol)、[1-(4-溴-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(100mg，0.249mmol)、磷酸三钾(159mg，0.748mmol)，2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(30.7mg，0.0748mmol)和Pd(OAc)2(8.4mg，0.037mmol)与甲苯(2mL)和水(0.5mL)合并(之前用氮吹扫20分钟)以给出浅黄色溶液。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在干燥区中在100℃加热5h，并且冷却至室温过夜。将反应物用EtOAc(50mL)稀释并用水(50mL)和盐水洗涤。将水性层用EtOAc(50mL)萃取。将有机层合并，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，溶解在最少DCM中并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0％至100％EtOAc)。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥以给出1-{4′-[5-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(74mg，59.8％产率)，为白色固体。LC/MS：C29H28N4O4(m/e)计算值496，实测值497(M+H，ES+)。
步骤5：1-{4′-[5-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
在200mL圆底烧瓶中，将1-{4′-[5-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(66mg，0.133mmol)与THF(3mL)合并以给出黄色溶液。向其滴入水(1mL)中的LiOH(31.8mg，1.334mmol)，用加热部分溶解。将反应烧瓶密封并在油浴中在60℃加热11h。将反应物冷却至室温用水稀释并用1N HCl酸化。将所得到的沉淀物过滤，用水、乙醚和己烷洗涤并在室内真空中干燥，产生1-{4′-[5-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸(40mg，62.4％产率)，为灰白色固体。LC/MS：C28H26N4O4(m/e)计算值482，实测值483(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.39(br.s.，1H)，9.59(br.s.，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.3，5.3Hz，4H)，7.28-7.49(m，7H)，5.79(q，J＝6.5Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.43-1.63(m，5H)，1.14-1.25(m，2H)。
实施例4
{4′-[5-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸
步骤1：{4′-[5-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸甲酯
在20mL小瓶中，将[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(86.8mg，0.299mmol)、[1-(4-溴-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(100mg，0.249mmol)、磷酸三钾(159mg，0.748mmol)、2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(30.7mg，0.0748mmol)和Pd(OAc)2(8.4mg，0.037mmol)与甲苯(2mL)和水(0.5mL)(之前用氮吹扫20分钟)合并以给出浅黄色溶液。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在干燥区中在100℃加热16h，并且冷却至室温过夜。将反应物通过硅藻土过滤，浓缩，溶解在DCM/EtOAc/MeOH中，负载在硅胶上并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0％至40％EtOAc)。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥以给出{4′-[5-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸甲酯(56.6mg，54.3％产率)，为白色固体。LC/MS：C28H28N4O4(m/e)计算值484，实测值485(M+H，ES+)。
步骤2：{4′-[5-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸
在200mL圆底烧瓶中，将{4′-[5-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸甲酯(59mg，0.122mmol)与THF(3mL)合并以给出黄色溶液。向其滴入水(1mL)中的LiOH(29.2mg，1.22mmol)，加热以部分地溶解。将反应烧瓶密封，在油浴中在60℃加热3.5h，并且冷却至室温过夜。将反应物用水稀释并用1N HCl酸化。将所得到的沉淀物用EtOAc(2x75mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，合并，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生{4′-[5-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸(50mg，90％产率)，为灰白色固体。LC/MS：C26H24N4O4(m/e)计算值456，实测值457(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.44(br.s.，1H)，9.62(br.s.，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.76(t，J＝8.0Hz，4H)，7.22-7.59(m，7H)，5.85(q，J＝6.5Hz，1H)，3.71(s，2H)，2.27(s，3H)，1.60(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例5
1-(4′-{5-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸
步骤1：[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯
在20mL反应小瓶中，将3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸100mg，0.354mmol)、(R)-1-(2-氟苯基)乙醇(49.6mg，49μL，0.354mmol)和三乙胺(35.8mg，49.3μL，0.354mmol)与甲苯(2.5mL)合并以给出黄色悬浮液并且向其加入二苯基磷酰基叠氮化物(97.4mg，76.3μL，0.354mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴上在80℃加热4h，并且冷却至室温过夜。加入另外的试剂，(R)-1-(2-氟苯基)乙醇(24.8mg，24.5μL，0.177mmol)、三乙胺(72.6mg，100μL，0717mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(97.4mg，76.3μL，0.354mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在80℃加热2h，并且冷却至室温。将反应物负载在硅藻土上并通过快速色谱提纯(硅胶，12g Redisep，20mL/分钟，己烷中0％至40％EtOAc)。将合适的级分合并，浓缩，由DCM/己烷干燥，以获得[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯(95.7mg，64.4％产率)，为固体。LC/MS：C18H16BrFN4O2(m/e)计算值418/420，实测值419/421(M+H，ES+)。
步骤2：1-(4′-{5-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸甲酯
在20mL小瓶中，将1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸甲酯(74.4mg，0.246mmol)、[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氟-苯基)-乙酯(86mg，0.205mmol)、磷酸三钾(131mg，0.615mmol)、2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(25.3mg，0.0615mmol)和Pd(OAc)2(6.91mg，0.0308mmol)与甲苯(2mL)和水(0.5mL)(之前用氮吹扫20分钟)合并以给出浅黄色悬浮液。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在100℃加热4h，并且冷却至室温过夜。将反应物用EtOAc(8mL)稀释，通过硅藻土过滤，用EtOAc(2x6mL)冲洗，干燥，溶解在最少DCM中，并且通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)提纯。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生1-(4′-{5-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸甲酯(47.8mg，45.3％产率)，为白色固体。LC/MS：C29H27FN4O4(m/e)计算值514，实测值515(M+H，ES+)。
步骤3：1-(4′-{5-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸
在20mL圆底烧瓶中，将1-(4′-{5-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸甲酯(42mg，0.0816mmol)与THF(2mL)合并以给出黄色溶液。向其滴入水(0.5mL)中的LiOH(34.3mg，0.816mmol)，加热以部分地溶解。将小瓶密封，在油浴中在60℃加热11h，并且冷却至室温过夜。将反应物用水稀释(35mL)并用1NHCl酸化。将所得到的沉淀物过滤，用水和己烷洗涤，并且在室内真空下并在干燥器中干燥，以制造1-(4′-{5-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸(44mg，108％产率)，为白色固体。LC/MS：C28H25FN4O4(m/e)计算值500，实测值501(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.39(br.s.，1H)，9.74(br.s.，1H)，7.84(d，J＝6.5Hz，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，6.69-7.42(m，4H)，5.89(br.s.，1H)，2.17(br.s.，3H)，1.26-1.74(m，5H)，1.14-1.24(m，2H)。
实施例6
1-(4′-{4-甲基-5-[(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸
步骤1：[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙酯
在20mL反应小瓶中，将3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸100mg，0.354mmol)、(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)乙醇(67.4mg，0.354mmol)和三乙胺(35.8mg，49.3μL，0.354mmol)与甲苯(2.5mL)合并以给出黄色悬浮液，并且向其加入二苯基磷酰基叠氮化物(97.4mg，76.3μL，0.354mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在80℃加热4h，并且冷却至室温过夜。加入另外的试剂，(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)乙醇(33.7mg，0.177mmol)、三乙胺(72.6mg，100μL，0717mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(97.4mg，76.3μL，0.354mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在80℃加热2h，并且冷却至室温。将反应物负载在硅藻土上并通过快速色谱提纯(硅胶，12g Redisep，20mL/分钟，己烷中0％至40％EtOAc)。将合适的级分合并，浓缩，由DCM/己烷干燥，以给出[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙酯(99.7mg，59.9％产率)，为灰白色固体。LC/MS：C19H16BrF3N4O2(m/e)计算值468/470，实测值469/471(M+H，ES+)。
步骤2：1-(4′-{5-[(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸甲酯
在20mL小瓶中，将1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸甲酯(69.4mg，0.230mmol)、[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙酯(90mg，0.192mmol)、磷酸三钾(122mg，0.575mmol)，2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(23.6mg，0.0575mmol)和Pd(OAc)2(6.5mg，0.0288mmol)与甲苯(2mL)和水(0.5mL)(之前用氮吹扫20分钟)合并以给出浅黄色悬浮液。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在100℃加热4h，并且冷却至室温过夜。将反应物用EtOAc(8mL)稀释，通过硅藻土过滤，用EtOAc(2x6mL)冲洗，干燥，溶解在最少DCM中并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生1-(4′-{5-[(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸甲酯(50.3mg，46.5％产率)，为白色固体。LC/MS：C30H27F3N4O4(m/e)计算值564，实测值565(M+H，ES+)。
步骤3：1-(4′-{5-[(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸
在20mL圆底烧瓶中，将1-(4′-{5-[(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸甲酯(45mg，0.0797mmol)与THF(2mL)合并以给出黄色溶液。向其滴入水(0.5mL)中的LiOH(33.5mg，0.797mmol)，加热以部分地溶解。将小瓶密封并在油浴中在60℃加热11h，并且冷却至室温过夜。将反应物用水稀释(35mL)并用1N HCl酸化。将所得到的沉淀物用EtOAc(2x30mL)萃取至有机层中，用盐水(30mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生38.8mg的不纯产物。将产物通过RP-HPLC(Gilson，Pursuit10μm，20x100mm C18，30ml/分钟，30至100％ACN/H2O，8分钟)提纯。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥。将产物溶解在DCM中并且加入己烷沉淀。将固体过滤出并用己烷洗涤，在室内真空中干燥，产生1-(4′-{5-[(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸(17.2mg，39.2％产率)，为灰白色固体。LC/MS：C29H25F3N4O4(m/e)计算值550，实测值551(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.40(br.s.，1H)，9.77(br.s.，1H)，7.83(d，J＝7.3Hz，2H)，7.63-7.78(m，5H)，7.39-7.62(m，5H)，5.96(br.s.，1H)，2.15(br.s.，3H)，1.50(d，J＝2.3Hz，5H)，1.20(d，J＝2.0Hz，2H)。
实施例7
1-(4′-{4-甲基-5-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸
步骤1：[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯
在20mL反应小瓶中，将3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(195mg，0.691mmol)、(R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇(197mg，1.04mmol)和三乙胺(145mg，0.2mL，1.43mmol)与甲苯(10mL)合并以给出黄色溶液，并且向其加入二苯基磷酰基叠氮化物(383mg，0.3mL，1.39mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在65℃加热2.5h，并且冷却至室温过夜。将反应物用EtOAc稀释并用水，饱和氯化铵，以及盐水洗涤。将水性层用EtOAc萃取一次。将有机层合并，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，用DCM稀释，并且通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至30％EtOAc)提纯。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，以获得[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯(118.1mg，36.4％产率)，为无色蜡状固体。LC/MS：C19H16BrF3N4O2(m/e)计算值468/470，实测值469/471(M+H，ES+)。
步骤2：1-(4′-{4-甲基-5-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸甲酯
在20mL小瓶中，将1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸甲酯(89.6mg，0.297mmol)、[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯(116mg，0.247mmol)、2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(30.4mg，0.0742mmol)、磷酸三钾(157mg，0.742mmol)和Pd(OAc)2(8.3mg，0.0371mmol)与甲苯(4mL)和水(1mL)合并(之前用氮吹扫20分钟)以给出浅黄色悬浮液。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在80℃加热3.5h，并且冷却至室温过夜。加入另外的试剂1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸甲酯(45mg，0.149mmol)，2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(32mg，0.0779mmol)，磷酸三钾(57mg，0.269mmol)和Pd(OAc)2(10mg，0.0445mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在干燥区中在80℃加热4h，并且冷却至室温过夜。将反应物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将水性层用EtOAc萃取。将有机层合并，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，溶解在最少DCM中并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生1-(4′-{4-甲基-5-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸甲酯(63.5mg，45.5％产率)，为白色固体。LC/MS：C30H27F3N4O4(m/e)计算值564，实测值565(M+H，ES+)。
步骤3：1-(4′-{4-甲基-5-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸
在250mL圆底烧瓶中，将1-(4′-{4-甲基-5-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸甲酯(214.5mg，0.452mmol)与THF(8mL)和乙醇(8mL)合并以给出黄色溶液。向其滴入NaOH(1N，4.5mL，4.5mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。将反应物用水稀释，浓缩，用更多水稀释并用1N HCl酸化。将所得到的沉淀物过滤，用水和己烷洗涤并在室内真空下并在干燥器中干燥，产生1-(4′-{4-甲基-5-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸(174mg，83.6％产率)，为白色固体。LC/MS：C26H28N4O4(m/e)计算值460，实测值461(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.39(br.s.，1H)，9.47(br.s.，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，2H)，7.64(dd，J＝18.7，8.2Hz，4H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，4.67(br.s.，1H)，2.36(br.s.，1H)，2.20(s，3H)，1.54-2.02(m，6H)，1.43-1.53(m，2H)，1.17-1.31(m，2H)，1.05(br.s.，3H)。
实施例8
1-{4′-[5-((R)-茚满-1-基氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
步骤1：[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-茚满-1-基酯
在20mL反应小瓶中，将3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(100mg，0.354mmol)、(R)-2，3-二氢-1H-茚-1-醇(47.6mg，0.354mmol)和三乙胺(35.8mg，49.3μL，0.354mmol)与甲苯(2.5mL)合并以给出黄色悬浮液，并且向其加入二苯基磷酰基叠氮化物(97.4mg，76.3μL，0.354mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在80℃加热4h，并且冷却至室温过夜。加入另外的试剂，(R)-2，3-二氢-1H-茚-1-醇(23.8mg，0.177mmol)、三乙胺(72.6mg，100μL，0717mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(97.4mg，76.3μL，0.354mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在80℃加热2h，并且冷却至室温。将反应负载在硅藻土上并通过快速色谱提纯(硅胶，12g Redisep，20mL/分钟，己烷中0％至40％EtOAc)。将合适的级分合并，浓缩，由DCM/己烷干燥，产生[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-茚满-1-基酯(81.6mg，55.7％产率)，为灰白色固体。LC/MS：C19H17BrN4O2(m/e)计算值412/414，实测值413/415(M+H，ES+)。
步骤2：1-{4′-[5-((R)-茚满-1-基氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯
在20mL小瓶中，将1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸甲酯(64.1mg，0.212mmol)、[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-茚满-1-基酯(73mg，0.177mmol)、磷酸三钾(112mg，0.530mmol)、2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(21.8mg，0.0530mmol)和Pd(OAc)2(6.0mg，0.0265mmol)与甲苯(2mL)和水(0.5mL)(之前用氮吹扫20分钟)合并以给出浅黄色悬浮液。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在100℃加热4h，并且冷却至室温过夜。将反应物用EtOAc(8mL)稀释，通过硅藻土过滤，用EtOAc(2x6mL)冲洗，干燥，溶解在最少DCM中并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生1-{4′-[5-((R)-茚满-1-基氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(59.5mg，66.2％产率)，为白色固体。LC/MS：C30H28N4O4(m/e)计算值508，实测值509(M+H，ES+)。
步骤3：1-{4′-[5-((R)-茚满-1-基氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
在20mL圆底烧瓶中，将1-{4′-[5-((R)-茚满-1-基氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(53mg，0.104mmol)与THF(2mL)合并以给出黄色溶液。向其滴入水(0.5mL)中的LiOH(43.8mg，1.04mmol)，加热以部分地溶解。将小瓶密封，在油浴中在60℃加热11h，并且冷却至室温过夜。将反应物用水稀释(35mL)并用1N HCl酸化。将所得到的沉淀物过滤出并用水和己烷洗涤，并且在室内真空中干燥，产生1-{4′-[5-((R)-茚满-1-基氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸(28mg，54.3％产率)，为白色固体。LC/MS：C29H26N4O4(m/e)计算值494，实测值495(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.38(br.s.，1H)，9.56(br.s.，1H)，7.87(d，J＝8.3Hz，2H)，7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60(br.s.，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(br.s.，3H)，7.11-7.21(m，1H)，6.04(br.s.，1H)，3.00(br.s.，1H)，2.85(br.s.，1H)，2.30-2.45(m，1H)，2.09-2.28(m，3H)，2.00(br.s.，1H)，1.42-1.61(m，2H)，1.21(d，J＝3.0Hz，2H)。
实施例9
1-{4′-[5-((R)-1，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
步骤1：[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-2-二甲基-丙酯
在20mL反应小瓶中，将3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(100mg，0.354mmol)、(R)-3-甲基丁-2-醇(31.2mg，38.6μL，0.354mmol)和三乙胺(35.8mg，49.3μL，0.354mmol)与甲苯(2.5mL)合并以给出黄色悬浮液，并且向其加入二苯基磷酰基叠氮化物(97.4mg，76.3μL，0.354mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在80℃加热4h，并且冷却至室温过夜。加入另外的试剂，(R)-3-甲基丁-2-醇(15.6mg，19.3μL，0.177mmol)、三乙胺(72.6mg，100μL，0717mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(97.4mg，76.3μL，0.354mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在80℃加热2h，并且冷却至室温。将反应物负载在硅藻土上并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0％至40％EtOAc)。将合适的级分合并，浓缩，由DCM/己烷干燥，产生[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-2-二甲基-丙酯(93.6mg，71.9％产率)，为灰白色固体。LC/MS：C15H19BrN4O2(m/e)计算值366/368，实测值367/369(M+H，ES+)。
步骤2：1-{4′-[5-((R)-1，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯
在20mL小瓶中，将1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸甲酯(82.9mg，0.274mmol)、[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1，2-二甲基-丙酯(84mg，0.229mmol)、磷酸三钾(146mg，0.686mmol)、2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(28.2mg，0.0686mmol)和Pd(OAc)2(7.7mg，0.0343mmol)与甲苯(2mL)和水(0.5mL)(之前用氮吹扫20分钟)合并以给出浅黄色悬浮液。将小瓶的气氛用氮替代，密封，在油浴中在100℃加热4h，并且冷却至室温过夜。将反应物用EtOAc(8mL)稀释，通过硅藻土过滤，用EtOAc(2x6mL)冲洗，干燥，溶解在最少DCM中并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生1-{4′-[5-((R)-1，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(80mg，75.6％产率)，为白色固体。LC/MS：C26H30N4O4(m/e)计算值462，实测值463(M+H，ES+)。
步骤3：1-{4′-[5-((R)-1，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
在20mL圆底烧瓶中，将1-{4′-[5-((R)-1，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(45mg，0.0797mmol)与THF(2mL)合并以给出黄色溶液。向其滴入水(0.5mL)中的LiOH(33.5mg，0.797mmol)，加热以部分地溶解。将小瓶密封并在油浴中在60℃加热6h，并且冷却至室温过夜。将反应物用水稀释(35mL)并用1N HCl酸化。将所得到的沉淀物用EtOAc(2x30mL)萃取至有机层中，用盐水(30mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生1-{4′-[5-((R)-1，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸(42.4mg，58.3％产率)，为白色固体。LC/MS：C25H28N4O4(m/e)计算值448，实测值(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.37(br.s.，1H)，9.43(br.s.，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57-7.73(m，4H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，4.50(br.s.，1H)，2.21(s，3H)，1.71(br.s.，1H)，1.40-1.57(m，2H)，1.00-1.32(m，5H)，0.84(br.s.，6H)。
实施例10
1-{4′-[5-((R)-仲丁氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
步骤1：[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-仲丁酯
在20mL反应小瓶中，将3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸100mg，0.354mmol)、(R)-丁-2-醇(26.3mg，32.6μL，0.354mmol)和三乙胺(35.8mg，49.3μL，0.354mmol)与甲苯(2.5mL)合并以给出黄色悬浮液，并且向其加入二苯基磷酰基叠氮化物(97.4mg，76.3μL，0.354mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在80℃加热4h，并且冷却至室温过夜。加入另外的试剂，(R)-丁-2-醇(13.2mg，16.3μL，0.177mmol)、三乙胺(72.6mg，100μL，0.717mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(97.4mg，76.3μL，0.354mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在80℃加热2h，并且冷却至室温。将反应物负载在硅藻土上并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0％至40％EtOAc)。将合适的级分合并、浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-仲丁酯(99.5mg，79.5％产率)，为灰白色固体。LC/MS：C14H17BrN4O2(m/e)计算值352/354，实测值353/355(M+H，ES+)。
步骤2：1-{4′-[5-((R)-仲丁氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯
在20mL小瓶中，将1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸甲酯(92.4mg，0.306mmol)、[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-仲丁酯(90mg，0.255mmol)、磷酸三钾(162mg，0.764mmol)、2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(31.4mg，0.0764mmol)和Pd(OAc)2(8.6mg，0.0382mmol)与甲苯(2mL)和水(0.5mL)(之前用氮吹扫20分钟)合并以给出浅黄色悬浮液。将小瓶的气氛用氮替代，密封，在油浴中在100℃加热4h，并且冷却至室温过夜。将反应物用EtOAc(8mL)稀释，通过硅藻土过滤，用EtOAc(2x6mL)冲洗，干燥，并且溶解在最少DCM中并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)。将合适的级分合并、浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生1-{4′-[5-((R)-仲丁氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(53.6mg，46.9％产率)，为白色固体。LC/MS：C25H28N4O4(m/e)计算值448，实测值449(M+H，ES+)。
步骤3：1-{4′-[5-((R)-仲丁氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
在20mL圆底烧瓶中，将1-{4′-[5-((R)-仲丁氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(37mg，0.0825mmol)与THF(2mL)合并以给出黄色溶液。向其滴入水(0.5mL)中的LiOH(34.6mg，0.825mmol)，加热以部分地溶解。将小瓶密封并且在油浴中在60℃加热6h，并且冷却至室温过夜。将反应物用水稀释(35mL)并用1N HCl酸化。将所得到的沉淀物用EtOAc(2x30mL)萃取至有机层中，用盐水(30mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生1-{4′-[5-((R)-仲丁氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸(40mg，112％产率)，为白色固体。LC/MS：C24H26N4O4(m/e)计算值434，实测值435(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.37(br.s.，1H)，9.44(br.s.，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.56-7.72(m，4H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，4.61(br.s.，1H)，2.21(s，3H)，1.38-1.66(m，4H)，1.03-1.34(m，5H)，0.85(dd，J＝10.7，6.9Hz，3H)。
实施例11
1-[4′-(5-异丙氧基羰基氨基-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸
步骤1：[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸异丙酯
在20mL反应小瓶中，将3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(100mg，0.354mmol)、丙-2-醇(21.3mg，27.1μL，0.354mmol)和三乙胺(35.8mg，49.3μL，0.354mmol)与甲苯(2.5mL)合并以给出黄色悬浮液，并且向其加入二苯基磷酰基叠氮化物(97.4mg，76.3μL，0.354mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在80℃加热4h，并且冷却至室温过夜。加入另外的试剂，丙-2-醇(10.7mg，13.6μL，0.177mmol)、三乙胺(72.6mg，100μL，0717mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(97.4mg，76.3μL，0.354mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在80℃加热2h，并且冷却至室温。将反应物负载在硅藻土上并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0％至40％EtOAc)。将合适的级分合并，浓缩，由DCM/己烷干燥，产生[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸异丙酯(141mg，60％纯，70.4％产率)，为灰白色固体。LC/MS：C13H15BrN4O2(m/e)计算值338/340，实测值339/341(M+H，ES+)。
步骤2：1-[4′-(5-异丙氧基羰基氨基-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸甲酯
在20mL小瓶中，将1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸甲酯(83.4mg，0.276mmol)、[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸异丙酯(130mg，0.230mmol)、磷酸三钾(146mg，0.690mmol)，2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(28.3mg，0.069mmol)和Pd(OAc)2(7.7mg，0.0345mmol)与甲苯(2mL)和水(0.5mL)合并(之前用氮吹扫20分钟)以给出浅黄色悬浮液。将小瓶的气氛用氮替代，密封，在油浴中在100℃加热4h，并且冷却至室温过夜。将反应物用EtOAc(8mL)稀释，通过硅藻土过滤，用EtOAc(2x6mL)冲洗，干燥，并且溶解在最少DCM中并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生1-[4′-(5-异丙氧基羰基氨基-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸甲酯(44.3mg，44.3％产率)，为固体。LC/MS：C24H26N4O4(m/e)计算值434，实测值435(M+H，ES+)。
步骤3：1-[4′-(5-异丙氧基羰基氨基-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸
在20mL圆底烧瓶中，将1-[4′-(5-异丙氧基羰基氨基-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸甲酯(39mg，0.0898mmol)与THF(2mL)合并以给出黄色溶液。向其滴入水(0.5mL)中的LiOH(37.7mg，0.898mmol)，加热以部分地溶解。将小瓶密封并在油浴中在60℃加热6h，并且冷却至室温过夜。将反应物用水稀释(35mL)并用1N HCl酸化。将所得到的沉淀物用EtOAc(2x30mL)萃取至有机层中，用盐水(30mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，由DCM/己烷干燥，产生1-[4′-(5-异丙氧基羰基氨基-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸(32.5mg，86.1％产率)，为白色固体。LC/MS：C23H24N4O4(m/e)计算值420，实测值421(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.38(br.s.，1H)，9.43(br.s.，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57-7.74(m，4H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，4.76(br.s.，1H)，2.20(s，3H)，1.43-1.57(m，2H)，1.02-1.34(m，8H)。
实施例12
1-{4′-[5-(1-环丙基-乙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
步骤1：[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸1-环丙基-乙酯
在20mL反应小瓶中，将3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(300mg，1.06mmol)、1-环丙基乙醇(139mg，1.61mmol)和三乙胺(218mg，0.3mL，2.15mmol)与甲苯(10mL)合并以给出黄色溶液，并且向其加入二苯基磷酰基叠氮化物(585mg，0.458mL，2.13mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在65℃加热2.5h，并且冷却至室温过夜。将反应物用EtOAc稀释并用水，饱和氯化铵，以及盐水洗涤。将水性层用EtOAc萃取一次。将有机层合并，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，用DCM稀释，并且通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)提纯。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸1-环丙基-乙酯(267mg，68.9％产率)，为无色蜡状固体。LC/MS：C15H17BrN4O2(m/e)计算值364/366，实测值365/367(M+H，ES+)。
步骤2：1-{4′-[5-(1-环丙基-乙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯
在20mL小瓶中，将1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸甲酯(238mg，0.789mmol)、[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸1-环丙基-乙酯(240mg，0.657mmol)、2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(80.9mg，0.197mmol)、磷酸三钾(418mg，1.97mmol)和Pd(OAc)2(22.1mg，0.0986mmol)与甲苯(8mL)和水(2mL)(之前用氮吹扫20分钟)合并以给出浅黄色悬浮液。将小瓶的气氛用氮替代，密封，在干燥区中在80℃加热2.5h，并且冷却至室温过夜。将反应物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将水性层用EtOAc萃取。将有机层合并，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，溶解在最少DCM中并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生1-{4′-[5-(1-环丙基-乙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(214.2mg，70.8％产率)，为白色固体。LC/MS：C26H28N4O4(m/e)计算值460，实测值461(M+H，ES+)。
步骤3：1-{4′-[5-(1-环丙基-乙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
在250mL圆底烧瓶中，将1-{4′-[5-(1-环丙基-乙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(205mg，0.447mmol)与THF(8mL)和乙醇(8mL)合并以给出黄色溶液。向其滴入NaOH(1N，4.5mL，4.5mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。将反应物用水稀释，浓缩，用更多水稀释并用1N HCl酸化。将所得到的沉淀物过滤，用水和己烷洗涤并在室内真空下并在干燥器中干燥，产生1-{4′-[5-(1-环丙基-乙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸(165.4mg，82.9％产率)，为白色固体。LC/MS：C25H26N4O4(m/e)计算值446，实测值447(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.37(br.s.，1H)，9.47(br.s.，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55-7.74(m，4H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，4.12(br.s.，1H)，2.20(s，3H)，1.41-1.55(m，2H)，0.84-1.32(m，6H)，-0.03-0.59(m，4H)。
实施例13
1-{4′-[5-(1-环丁基-乙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
步骤1：[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸1-环丁基-乙酯
在20mL反应小瓶中，将3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(300mg，1.06mmol)、1-环丁基乙醇(170mg，1.70mmol)和三乙胺(218mg，0.3mL，2.15mmol)与甲苯(10mL)合并以给出黄色溶液，并且向其加入二苯基磷酰基叠氮化物(585mg，0.458mL，2.13mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在65℃加热2.5h，并且冷却至室温过夜。将反应物用EtOAc稀释并用水，饱和氯化铵，以及盐水洗涤。将水性层用EtOAc萃取一次。将有机层合并，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，用DCM稀释，并且通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)提纯。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸1-环丙基-乙酯(295.2mg，73.2％产率)，为无色蜡状固体。LC/MS：C16H19BrN4O2(m/e)计算值378/380，实测值379/381(M+H，ES+)。
步骤2：1-{4′-[5-(1-环丁基-乙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯
在20mL小瓶中，将1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸甲酯(258mg，0.854mmol)、[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸1-环丁基-乙酯(270mg，0.712mmol)、2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(87.7mg，0.214mmol)、磷酸三钾(453mg，2.14mmol)和Pd(OAc)2(24.0mg，0.107mmol)与甲苯(8mL)和水(2mL)合并(之前用氮吹扫20分钟)以给出浅黄色悬浮液。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在干燥区中在80℃加热2.5h，并且冷却至室温过夜。将反应物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将水性层用EtOAc萃取。将有机层合并，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，溶解在最少DCM中并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)。将合适的级分合并，浓缩，并且从DCM/己烷干燥，产生1-{4′-[5-(1-环丁基-乙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(223.6mg，66.2％产率)，为白色固体。LC/MS：C27H30N4O4(m/e)计算值474，实测值475(M+H，ES+)。
步骤3：1-{4′-[5-(1-环丁基-乙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
在250mL圆底烧瓶中，将1-{4′-[5-(1-环丁基-乙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(214.5mg，0.452mmol)与THF(8mL)和乙醇(8mL)合并以给出黄色溶液。向其滴入NaOH(1N，4.5mL，4.5mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。将反应物用水稀释，浓缩，用更多水稀释并用1N HCl酸化。将所得到的沉淀物过滤，用水和己烷洗涤，并在室内真空下并在干燥器中干燥，产生1-{4′-[5-(1-环丁基-乙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸(174mg，83.6％产率)，为白色固体。LC/MS：C26H28N4O4(m/e)计算值460，实测值461(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.39(br.s.，1H)，9.47(br.s.，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，2H)，7.64(dd，J＝18.7，8.2Hz，4H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，4.67(br.s.，1H)，2.36(br.s.，1H)，2.20(s，3H)，1.54-2.02(m，6H)，1.43-1.53(m，2H)，1.17-1.31(m，2H)，1.05(br.s.，3H)。
实施例14
1-[4′-(5-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸
步骤1：[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
在20mL反应小瓶中，将3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(500mg，1.77mmol)、2-甲基丙-2-醇(197mg，2.66mmol)和三乙胺(359mg，0.494mL，3.54mmol)与甲苯(10mL)合并以给出黄色溶液，并且向其加入二苯基磷酰基叠氮化物(946mg，0.764mL，3.54mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在65℃加热2h，并且冷却至室温过夜。将反应浓缩，用DCM稀释，并且通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至40％EtOAc)提纯。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(420mg，67.1％产率)，为白色固体。LC/MS：C14H17BrN4O2(m/e)计算值352/3354，实测值353/355(M+H，ES+)。
步骤2：1-[4′-(5-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸甲酯
在20mL小瓶中，将1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸甲酯(395mg，1.31mmol)、[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(420mg，1.19mmol)、2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(146mg，0.357mmol)、磷酸三钾(757mg，3.57mmol)和Pd(OAc)2(40mg，0.178mmol)与甲苯(10mL)和水(2mL)(之前用氮吹扫20分钟)合并以给出浅黄色悬浮液。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在干燥区中在100℃加热4h，并且冷却至室温过夜。将反应物过滤，用水(5mL)和EtOAc(60mL)冲洗。将滤液用水稀释(50mL)并用EtOAc萃取。将水性层再次用EtOAc(40mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，合并，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，溶解在最少DCM中并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生1-[4′-(5-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸甲酯(420mg，78.8％产率)，为白色固体。LC/MS：C25H28N4O4(m/e)计算值448，实测值449(M+H，ES+)。
步骤3：1-[4′-(5-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸
在8mL小瓶中，将1-[4′-(5-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸甲酯(22.1mg，0.047mmol)与THF(4mL)合并并且向其滴入NaOH(1N，0.5mL，0.5mmol)。将反应物在室温搅拌30分钟，加入水(2mL)，并且之后搅拌过夜。将反应物用水稀释，浓缩，用更多水稀释，并且用1N HCl酸化。将所得到的沉淀物过滤，用水和己烷洗涤，并且在室内真空下并在干燥器中干燥，产生1-[4′-(5-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸(17.1mg，83.7％产率)，为白色固体。LC/MS：C24H26N4O4(m/e)计算值434，实测值435(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.40(br.s.，1H)，9.24(br.s.，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58-7.71(m，4H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.16-1.55(m，13H)。
实施例15
1-{3-氟-4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
步骤1：1-(4-溴-2-氟-苯基)-环丙烷甲腈
在0.5L圆底烧瓶中，将溶解在THF(50mL)中的2-(4-溴-2-氟-苯基)乙腈(10g，46.7mmol)在氮下滴加至NaH(矿物油中60％分散液，4.11g，103mmol)在DMF(100mL)中的浆液。将反应物在冰浴中搅拌30分钟。向该冷却的混合物加入1，2-二溴乙烷(8.78g，5.71mL，46.7mmol)。将反应物在氮下在冰浴中搅拌并且允许在3h内升温至室温。将反应物用EtOAc(500mL)稀释，过滤，并且用水和盐水洗涤。将水性层用EtOAc(250mL)萃取。将有机层合并，在MgSO4上干燥，过滤，并且浓缩，产生1-(4-溴-2-氟-苯基)环丙烷甲腈(13.7g，122％产率)，为红色蜡/固体/油。LC/MS：C10H7BrFN(m/e)计算值239/241，实测值240/242(M+H，ES+)。
步骤2：1-(4-溴-2-氟-苯基)-环丙烷甲酸
在1L圆底烧瓶中，将1-(4-溴-2-氟苯基)环丙烷甲腈(11.2g，46.7mmol)和LiOH(58g，1.38mol)与水(230mL)合并以给出黄色悬浮液。将混合物在油浴中在100℃加热过夜。将混合物用水和冰稀释至1L，并且用乙醚(3x300mL)萃取。在相之间存在一些不包含在水性层中的白色不溶材料。将水性层用浓HCl(约110mL)在加入冰的情况下缓慢地酸化。形成非常细的沉淀物，该乳状溶液不过滤，但用DCM(4x250ml)萃取。将有机层合并，在MgSO4上干燥，过滤，并且浓缩，产生1-(4-溴-2-氟苯基)环丙烷甲酸(10.87g，89.9％产率)，为黄色固体。LC/MS：C10H8BrFO2(m/e)计算值258/260，实测值259/261(M+H，ES+)。
步骤3：1-(4-溴-2-氟-苯基)-环丙烷甲酸甲酯
在1L圆底烧瓶中，将1-(4-溴-2-氟苯基)环丙烷甲酸(10.8g，41.7mmol)与DMF(180mL)合并以给出黄色溶液并且向该磁力搅拌溶液加入K2CO3(17.3g，125mmol)。在1h内向其滴入溶解在DMF(20ml)中的甲基碘(47.3g，20.9ml，333mmol)。将黄色悬浮液在RT搅拌过夜。将反应物浓缩，用水稀释(500mL)，并且用EtOAc(2x500ml)萃取。将EtOAc层用水盐水(250ml)洗涤，合并，在MgSO4上干燥，过滤，并且浓缩，产生1-(4-溴-2-氟-苯基)-环丙烷甲酸甲酯(10.3g，90.5％产率)，为浅棕色油。LC/MS：C11H10BrFO2(m/e)计算值272/274，实测值273/275(M+H，ES+)。
步骤4：1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸甲酯
在350mL反应小瓶中，将1-(4-溴-2-氟-苯基)-环丙烷甲酸甲酯(10.3g，37.7mmol)、BISPIN(11.5g，45.3mmol)和乙酸钾(7.4g，75.4mmol)与1，4二烷(77.2mL)合并以给出浅棕色悬浮液。将混合物用氮吹扫(5分钟)，加入PdCl2(DPPF)-DCM(1.54g，1.89mmol)。将小瓶密封并在油浴中在80℃加热4h。将反应物通过硅藻土过滤，用DCM冲洗，浓缩，用乙醚(500ml)稀释，并且用水洗涤(2x500mL)。将第一水性层过滤以移除黑色固体并且用乙醚冲洗。将该滤液与第二水性层合并并用乙醚(500mL)萃取。将有机层用盐水(250mL)洗涤，合并，在MgSO4上干燥，过滤，并且浓缩为红色油。将粗材料通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至20％EtOAc)提纯。将合适的级分合并并浓缩，产生粗产物(12.32g)，为黄色油。
粗产物为原材料和产物的混合物，因而使其再次经受相同的反应条件。在含有粗产物和1，4二烷(200mL)的350mL反应小瓶中，加入BISPIN(13.6g，53.6mmol)和乙酸钾(8.77g，89.3mmol)，给出浅棕色悬浮液。将混合物用氮吹扫(5分钟)，并且加入PdCl2(DPPF)(3.65g，4.47mmol)。将小瓶密封，并且将反应物在油浴中在80℃加热3.5h。将反应冷却至室温5天。将反应物用EtOAc和水稀释，浓缩，并且用更多的EtOAc(200mL)和水(200ml)稀释。所得到的黑色混合物是不可分的。将部分量(200mL)的水性层(第一水性层)从分液漏斗移除，并且将余下的混合物用盐水(2x200mL，第二和第三水性/盐水层)洗涤。将留在分液漏斗中的黑色混合物过滤，得到滤液中的两相。将其分离，并且将有机层(第一有机层)在MgSO4上干燥。向第一水性和第二水性/盐水层加入EtOAc(各200mL)，混合，通过相同的漏斗过滤，分离，并且将每个有机层用第三水性/盐水层洗涤。将第二和第三有机层与含有MgSO4的第一层合并，干燥，过滤，并且浓缩产生粗产物(24g)。将该材料溶解在最少DCM中并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0％至20％EtOAc)。将合适的级分浓缩，并且由DCM/Hex干燥，产生1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸甲酯(6.9g，48.2％产率)，为油状物，其当冷却至室温时固化(结晶)为白色固体。LC/MS：C17H22BFO4(m/e)计算值320，实测值321(M+H，ES+)。
步骤5：1-{3-氟-4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯
在20mL小瓶中，将1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸甲酯(383mg，0.320mmol)、[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.997mmol)、2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(123mg，0.299mmol)、磷酸三钾(635mg，2.99mmol)和Pd(OAc)2(33.6mg，0.150mmol)与甲苯(10mL)和水(2mL)(之前用氮吹扫20分钟)合并以给出浅黄色悬浮液。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在干燥区中在80℃加热4.5h，并且冷却至室温过夜。将反应物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，溶解在最少DCM中，并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生1-{3-氟-4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(380mg，74.1％产率)，为白色固体。LC/MS：C29H27FN4O4(m/e)计算值514，实测值515(M+H，ES+)。
步骤6：1-{3-氟-4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
在200mL圆底烧瓶中，将1-{3-氟-4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(380mg，0.739mmol)与THF(10mL)和MeOH(10mL)合并以给出黄色溶液。向其滴入1M NaOH(，7.39mL，7.39mmol)。将反应物在室温搅拌1.5天，储存在冰箱中2.5天。将反应物用水稀释，浓缩，用更多水稀释并用1N HCl酸化。将所得到的沉淀物过滤，用水和己烷洗涤，并且在室内真空下并在干燥器中干燥，产生1-{3-氟-4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸(303mg，82％产率)，为白色固体。LC/MS：C28H25FN4O4(m/e)计算值500，实测值501(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.50(br.s.，1H)，9.70(br.s.，1H)，7.89(d，J＝6.5Hz，2H)，7.43-7.71(m，5H)，6.86-7.42(m，5H)，5.70(br.s.，1H)，2.17(s，3H)，1.26-1.64(m，5H)，1.16-1.25(m，2H)。
实施例16
1-{3’-甲氧基-4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
步骤1：1-叠氮基-4-溴-2-甲氧基-苯
向4-溴-2-甲氧基苯基硼酸(5g，21.7mmol)、叠氮化钠(2.11g，32.5mmol)和乙酸铜(II)(393mg，2.17mmol)在100mL 2颈圆底烧瓶中的混合物在室温在氮气氛下加入甲醇(40mL)。将所得到的棕色溶液在室温搅拌15h，并且通过移除一个塞子将烧瓶开放至空气。将数分钟内，它开始改变颜色至棕色悬浮液并且之后将塞子再次关闭。在室温15h之后，它基本上保持为相同的棕色。之后，再次将塞子打开，它缓慢地变暗。TLC分析显示新斑点的存在。之后，将反应混合物用热枪加热以完成反应。在该过程中，它变为浅黑色悬浮液并且在环境温度1h之后，将反应混合物倒入至饱和氯化铵和氢氧化铵的混合物中。将有机化合物萃取至二乙醚(2x100mL)中并将合并的萃取物用盐水溶液洗涤并在无水MgSO4上干燥。过滤和浓缩给出粗油，将其使用ISCO(120g)柱色谱用己烷洗脱提纯。将级分合并并将溶剂在真空下移除以获得1-叠氮基-4-溴-2-甲氧基-苯浅黄色油(4.14g，84％产率)。
步骤2：3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯
将1-叠氮基-4-溴-2-甲氧基-苯(3.95g，17.3mmol)和丁-2-炔酸甲酯(1.7g，17.3mmol)在甲苯(36mL)中的溶液加热至150℃并且在该温度搅拌15h，此时TLC分析显示两个新斑点的存在。在15h搅拌过程中，它缓慢地从浅黄色溶液变为暗棕色溶液。之后，停止加热并且将甲苯在真空下移除以获得暗棕色油(～8.0g)，将其使用ISCO(120g)柱色谱用己烷中的0-50％EA洗脱提纯，以获得所有斑点。将所需的区域异构体3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯分离，为暗棕色粘性油(250mg，4.5％产率)。LC/MS：C12H12BrN3O3(m/e)计算值326，实测值328[M+H，ES+]。
步骤3：3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸
向1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲酸甲酯(220mg，0.68mmol)在THF(4mL)中的溶液在室温加入水(1.0mL)中的过量的氢氧化锂单水合物(283mg，6.75mmol)。将所得到的棕色溶液在油浴中加热至50℃持续3h，此时LCMS分析显示不存在原材料。之后，将其冷却至室温并且将溶剂在真空下移除。在用NaOH(～5mL)和水(50mL)稀释之后，将中性杂质萃取至二乙醚(2x50mL)中。将碱性水性层用1N HCl中和并将所得到的固体通过过滤收集并用水和己烷洗涤。在空气干燥之后，将155mg(74％产率)的3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸分离，为灰白色固体。LC/MS：C11H10BrN3O3(m/e)计算值312，实测值314.0[M+H，ES+]。
步骤4：[3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-[[，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯
向小瓶中的1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲酸(152mg，0.49mmol)在甲苯(4mL)中的悬浮液在室温在氮气氛下加入三乙胺(49.3mg，67.9μL，0.489mmol)。向所得到的棕色溶液加入二苯基磷酰基叠氮化物(134mg，105μL，0.49mmol)，之后在室温在氮气氛下加入(R)-1-苯基乙醇(59.5mg，58.8μL，0.49mmol)。之后，将橡胶隔膜用帽替代并将棕色溶液加热至80℃，并将其在该温度搅拌3h。之后，将反应混合物冷却至室温并将溶剂在真空下移除。将棕色油使用ISCO(80g)柱色谱用己烷中的0-100％EA洗脱提纯。将所需的级分合并并将溶剂在真空下移除，以获得[3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(173mg，82％产率)，为白色固体。LC/MS：C19H19BrN4O3(m/e)计算值431，实测值432.9[M+H，ES+]。
步骤5：1-{3’-甲氧基-4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯
向[3-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(100mg，0.23mmol)、1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙烷甲酸甲酯(105mg，0.35mmol)、乙酸钯(II)(7.81mg，0.035mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(28.6mg，0.69mmol)和磷酸三钾(148mg，0.69mmol)的混合物在室温在氮气氛下加入之前脱气的甲苯(4.5mL)和水(1.0mL)。将所得到的浅黄色悬浮液加热至105℃并搅拌2h，此时TLC分析显示不存在原材料。在1h内，将反应混合物转化为黑色反应混合物。在2h之后，将反应混合物冷却至室温并倒入至水和盐水溶液的混合物中。将有机化合物萃取至EA(2x50mL)中并将合并的萃取物用盐水溶液洗涤并在无水MgSO4上干燥。过滤和浓缩给出粗残留物，将其通过使用ISCO(40g)柱色谱用己烷中的0-100％EA洗脱提纯。将所需的级分合并并将溶剂在真空下移除以分离1-{3’-甲氧基-4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(95mg，75％产率)，为灰白色固体。LC/MS：C30H30N4O5(m/e)计算值526，实测值527.1[M+H，ES+]。
步骤6：1-{3’-甲氧基-4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
向1-{2’-甲氧基-4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(87mg，0.17mmol)在THF(4.5mL)和乙醇(4.5mL)中的溶液在室温加入过量的1M氢氧化钠(1.65mL，1.65mmol)。将所得到的无色溶液搅拌15h，此时LCMS分析显示不存在原材料。之后，将溶剂在真空下移除并且将碱性水层用水稀释并且用1N HCl中和。将所得到的固体通过过滤收集，并用水和己烷洗涤。在空气干燥之后，将50mg(59％产率)的1-{3’-甲氧基-4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸分离，为白色固体。LC/MS：C29H28N4O5(m/e)计算值512，实测值513.1[M+H，ES+]。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.40(br.s.，1H)，9.43(br.s.，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41-7.51(m，3H)，7.18-7.39(m，7H)，5.70(d，J＝6.3Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.16(s，3H)，1.34-1.56(m，5H)，1.16-1.24(m，2H)。
实施例17
1-{4′-[4-乙基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
步骤1：3-(4-溴-苯基)-5-乙基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯
向1-叠氮基-4-溴苯(5g，25.2mmol)在甲苯(50mL)中的溶液加入250mL密封管中的净2-戊炔酸乙酯(3.19g，25.2mmol)，并且之后将其在氮气氛下保持2分钟。之后，将烧瓶用紧密盖密封并且将所得到的浅黄色溶液加热至150℃并且搅拌2h，此时TLC分析显示两个新斑点的存在，并且LCMS分析显示所需的质量的存在。之后，将暗棕色反应混合物冷却至室温并且将溶剂在真空下移除。将所得到的暗棕色残留物(8.3g)使用ISCO(330g)柱色谱用己烷中0-50％EA洗脱提纯。将TLC中的顶部斑点分离为所需的3-(4-溴-苯基)-5-乙基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯，为灰白色固体(2.83g，34.6％产率)并且底部斑点证实为错误的区域异构体，3-(4-溴-苯基)-5-乙基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯，将其分离，为浅棕色油(3.44g，42％产率)。LC/MS：C13H14BrN3O2(m/e)计算值324，实测值326[M+H，ES+]。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-5-乙基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸
向3-(4-溴-苯基)-5-乙基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(2.8g，8.64mmol)在THF(40mL)中的棕色溶液在室温加入氢氧化锂单水合物(1.81g，43.2mmol)在水(10mL)中的溶液。将所得到的棕色溶液在室温搅拌15h，此时LCMS分析显示不存在原材料。之后，将溶剂在真空下移除。在用NaOH(～5mL)和水(50mL)稀释之后，将中性杂质萃取至二乙醚(100mL)中并且其也移除棕色。将碱性水性层用1N HCl中和并将所得到的白色固体通过过滤收集，并且用水和己烷洗涤。在空气干燥之后，将2.13g(83％产率)的3-(4-溴-苯基)-5-乙基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸分离，为灰白色固体。LC/MS：C11H10BrN3O2(m/e)计算值296，实测值297.7[M+H，ES+]。
步骤3：[3-(4-溴-苯基)-5-乙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯
向小瓶中的3-(4-溴-苯基)-5-乙基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(592mg，2.0mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液在室温在氮气氛下加入三乙胺(202mg，279μL，2.0mmol)。向所得到的棕色溶液加入二苯基磷酰基叠氮化物(550mg，431μL，2.0mmol)，之后在室温在氮气氛下加入(R)-1-苯基乙醇(244mg，241μL，2.0mmol)。之后，将所得到的浅棕色溶液加热至80℃并且在该温度搅拌2h。之后，将浅棕色反应混合物冷却至室温，并且将溶剂在真空下移除。将棕色油使用ISCO(80g)柱色谱用己烷中的0-100％EA洗脱提纯，以获得所需的[3-(4-溴-苯基)-5-乙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(696mg，89％产率)，为白色固体。LC/MS：C19H19BrN4O2(m/e)计算值415，实测值417[M+H，ES+]。
步骤4：1-{4′-[4-乙基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯
向[3-(4-溴-苯基)-5-乙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(300mg，0.72mmol)、1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙烷甲酸甲酯(327mg，1.08mmol)、乙酸钯(II)(24.3mg，0.11mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(89.0mg，0.22mmol)和磷酸三钾(460mg，2.17mmol)的混合物在室温在氮气氛下加入之前脱气的甲苯(9.0mL)和水(2.0mL)。将所得到的浅黄色悬浮液加热至105℃并且搅拌2h，此时TLC分析显示不存在原材料。之后，将反应混合物冷却至室温并倒入至水和盐水溶液的混合物中。将有机化合物萃取至EA(2x50mL)中并将合并的萃取物用盐水溶液洗涤并在无水MgSO4上干燥。过滤和浓缩给出粗残留物，将其通过使用ISCO(80g)柱色谱用己烷中的0-100％EA洗脱提纯。将所需的级分合并并将溶剂在真空下移除，以分离所需的1-{4′-[4-乙基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(240mg，65％产率)。LC/MS：C30H30N4O4(m/e)计算值510，实测值511.1[M+H，ES+]。
步骤5：1-{4′-[4-乙基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
向1-{4′-[4-乙基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(234mg，0.46mmol)在THF(10mL)和乙醇(10mL)中的溶液在室温加入过量的1.0M氢氧化钠(4.58mL，4.58mmol)溶液。将所得到的无色溶液搅拌15h，此时LCMS分析显示不存在原材料。之后，将溶剂在真空下移除，并且将碱性水层用水稀释，并且用1N HCl中和。将所得到的固体通过过滤收集并用水和己烷洗涤。在空气干燥之后，将193mg(85％产率)的1-{4′-[4-乙基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸分离，为白色固体。LC/MS：C29H28N4O4(m/e)计算值496，实测值497.1[M+H，ES+]。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.40(br.s.，1H)，9.66(br.s.，1H)，7.83(d，J＝6.5Hz，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58(d，J＝7.3Hz，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(br.s.，5H)，5.71(br.s.，1H)，2.56(d，J＝7.5Hz，2H)，1.36-1.60(m，5H)，1.16-1.23(m，5H)。
实施例18
{4′-[4-乙基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸
步骤1：{4′-[4-乙基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯
向(R)-1-(4-溴苯基)-4-乙基-1H-1，2，3-三唑-5-基氨基甲酸-1-苯基乙酯(200mg，0.48mmol)、2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸乙酯(210mg，0.72mmol)、乙酸钯(II)(16.2mg，0.072mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(59.3mg，0.144mmol)和磷酸三钾(307mg，1.44mmol)的混合物在室温在氮气氛下加入之前脱气的甲苯(4.5mL)和水(1.0mL)。将所得到的浅黄色悬浮液加热至105℃并搅拌1h，此时TLC分析显示不存在原材料。之后，将反应混合物冷却至室温并倒入至水和盐水溶液的混合物中。将有机化合物萃取至EA(2x50mL)中并将合并的萃取物用盐水溶液洗涤并在无水MgSO4上干燥。过滤和浓缩给出粗残留物，将其通过使用ISCO(80g)柱色谱用己烷中的0-100％EA洗脱提纯。将所需的级分合并并将溶剂在真空下移除，以分离{4′-[4-乙基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯(133mg，55％产率)。LC/MS：C28H28N4O4(m/e)计算值498，实测值499.1[M+H，ES+]。
步骤2：{4′-[4-乙基-54(R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸
向{4′-[4-乙基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯(105mg，0.21mmol)在THF(5mL)和乙醇(5.0mL)中的溶液在室温加入水中的过量的1M氢氧化钠(2.11mL，2.11mmol)溶液。将所得到的无色溶液在室温搅拌15h，此时LCMS分析显示不存在原材料。之后，将溶剂在真空下移除并将碱性水溶液用1N HCl中和。将所得到的固体通过过滤收集并用水和己烷洗涤。在空气干燥之后，将74mg(75％产率)的{4′-[4-乙基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸分离，为白色固体。LC/MS：C27H26N4O4(m/e)计算值470，实测值470.1[M+H，ES+]。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.43(br.s.，1H)，9.16-9.88(m，1H)，7.84(d，J＝6.0Hz，2H)，7.70(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52-7.64(m，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07-7.38(m，5H)，5.70(br.s.，1H)，3.66(s，2H)，2.57(d，J＝7.0Hz，2H)，1.48(br.s.，3H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例19
1-(4′-{4-乙基-5-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸
步骤1：[3-(4-溴-苯基)-5-乙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯
向小瓶中1-(4-溴苯基)-4-乙基-1H-1，2，3-三唑-5-甲酸(623mg，2.1mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液在室温在氮气氛下加入三乙胺(213mg，293μL，2.1mmol)。向所得到的棕色溶液在室温在氮气氛下加入二苯基磷酰基叠氮化物(579mg，453μL，2.1mmol)和(R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇(400mg，2.1mmol)。之后，将所得到的浅棕色溶液加热至80℃并且在该温度搅拌2.5h。之后，将澄清的浅棕色反应混合物冷却至室温并且将溶剂在真空下移除。将所得到的棕色油使用ISCO(80g)柱色谱用己烷中的0-100％EA洗脱提纯。将所需的级分合并，并且将溶剂在真空下移除，以获得[3-(4-溴-苯基)-5-乙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯(735mg，72％产率)，为白色固体。LC/MS：C20H18BrF3N4O2(m/e)计算值483，实测值484.9[M+H，ES+]。
步骤2：1-(4′-{4-乙基-5-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸甲酯
向小瓶中[3-(4-溴-苯基)-5-乙基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯(300mg，0.62mmol)、1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙烷甲酸甲酯(281mg，0.93mmol)、乙酸钯(II)(20.9mg，0.09mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(76.5mg，0.19mmol)和磷酸三钾(395mg，1.86mmol)的混合物在室温在氮气氛下加入新脱气的甲苯(4.5mL)和水(1.0mL)。之后，将帽关闭并将所得到的浅黄色悬浮液加热至105℃并且搅拌1h，此时TLC分析显示不存在原材料。之后，将反应混合物冷却至室温并倒入至水和盐水溶液的混合物中。将有机化合物萃取至EA(2x50mL)中并且将合并的萃取物用盐水溶液洗涤，并在无水MgSO4上干燥。过滤和浓缩给出粗残留物，将其通过使用ISCO(80g)柱色谱用己烷中的0-100％EA洗脱提纯。将所需的级分合并并将溶剂在真空下移除，以分离1-(4′-{4-乙基-5-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸甲酯(245mg，68％产率)。LC/MS：C31H29F3N4O4(m/e)计算值578，实测值579.4[M+H，ES+]。
步骤3：1-(4′-{4-乙基-5-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸
向1-(4′-{4-乙基-5-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸甲酯(240mg，0.42mmol)在THF(5mL)和乙醇(5mL)中的溶液在室温加入水中的过量的1.0N氢氧化钠(4.15mL，4.15mmol)溶液。将所得到的溶液在室温搅拌15h，此时TLC分析显示不存在原材料。之后，将其用水稀释，并将溶剂在真空下移除。将中性杂质萃取至二乙醚(100mL)中，并将碱性水性层用1.0N HCl中和。将所得到的沉淀物萃取至EA(2x45mL)中并将合并的萃取物用盐水溶液洗涤。在干燥和过滤之后，将溶剂在真空下移除以获得1-(4′-{4-乙基-5-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸(219mg，93.5％产率)。LC/MS：C30H27F3N4O4(m/e)计算值564，实测值565.3[M+H，ES+]。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.24(br.s.，1H)，9.28-9.93(m，1H)，7.82(d，J＝6.8Hz，2H)，7.53-7.76(m，7H)，7.47(d，J＝8.3Hz，3H)，5.80(br.s.，1H)，2.54-2.64(m，2H)，1.37-1.61(m，5H)，1.13-1.23(m，5H)。
实施例20
{4′-[4-乙基-5-((R)-1-(3-三氟甲基-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸
步骤1：{4′-[4-乙基-5-((R)-1-(3-三氟甲基-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯
向小瓶中(R)-1-(4-溴苯基)-4-乙基-1H-1，2，3-三唑-5-基氨基甲酸-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酯(200mg，0.41mmol)、2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸乙酯(120mg，0.41mmol)、乙酸钯(II)(13.9mg，0.06mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(51.0mg，0.12mmol)和磷酸三钾(264mg，1.24mmol)的混合物在室温在氮气氛下加入新脱气的甲苯(4.5mL)和水(1.0mL)。之后，将帽封闭并将所得到的浅黄色悬浮液加热至105℃并搅拌1h，此时TLC分析显示不存在原材料。之后，将反应混合物冷却至室温并倒入至水和盐水溶液的混合物中。将有机化合物萃取至EA(2x50mL)中并将合并的萃取物用盐水溶液洗涤并在无水MgSO4上干燥。过滤和浓缩给出粗残留物，将其通过使用ISCO(80g)柱色谱用己烷中的0-100％EA洗脱提纯。将所需的级分合并并将溶剂在真空下移除，以分离{4′-[4-乙基-5-((R)-1-(3-三氟甲基-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯(194mg，83％产率)。LC/MS：C30H29F3N4O4(m/e)计算值566，实测值567.4[M+H，ES+]。
步骤2：{4′-[4-乙基-5-((R)-1-(3-三氟甲基-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸
向{4′-[4-乙基-5-((R)-1-(3-三氟甲基-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯(185mg，0.33mmol)在THF(5mL)和乙醇(5mL)中的溶液在水中在室温加入过量的1.0N氢氧化钠(3.27mL，3.27mmol)溶液。将所得到的无色溶液在室温搅拌15h，此时TLC分析显示不存在原材料。之后，将其用水稀释(～15mL)并将溶剂在真空下移除。将碱性水性层用1.0N HCl中和。将所得到的沉淀物萃取至EA(2x45mL)中并且将合并的萃取物用盐水溶液洗涤。在无水MgSO4上干燥和过滤之后，将溶剂在真空下移除以获得所需的酸，将其溶解在二氯甲烷(～5mL)中，并且之后用己烷稀释。作为结果，形成固体，并且将它们通过过滤收集并用己烷洗涤。在空气干燥之后，将135mg(77％产率)的{4′-[4-乙基-5-((R)-1-(3-三氟甲基-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸分离，为白色固体。LC/MS：C28H25F3N4O4(m/e)计算值538，实测值539.3[M+H，ES+]。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.40(s，1H)，9.30-9.92(m，1H)，7.83(d，J＝6.8Hz，2H)，7.53-7.76(m，7H)，7.41(d，J＝8.0Hz，3H)，5.79(d，J＝15.6Hz，1H)，3.66(s，2H)，2.55(d，J＝7.3Hz，2H)，1.51(br.s.，3H)，1.18(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例21
1-{4′-[5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
步骤1：3-(4-溴-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯
在350mL反应小瓶中，将1-叠氮基-4-溴-苯(5g，25.2mmol)和丙酸甲酯(2.12g，2.11mL，25.2mmol)与甲苯(50mL)合并以给出黄色悬浮液。将小瓶密封并在油浴中在150℃加热5.5h。将反应物过滤，将固体用甲苯和EtOAc洗涤。将滤液浓缩，溶解在最少的DCM中，并且通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)提纯。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生3-(4-溴-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯(1.5g，21.1％产率)，为浅棕色固体。LC/MS：C10H8BrN3O2(m/e)计算值281/283，实测值282/284(M+H，ES+)。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸
向含有溶解在THF(30mL)(棕色溶液)中的3-(4-溴-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯(1.0g，3.54mmol)的200mL圆底烧瓶加入水(10mL)中的LiOH(0.81g，34mmol)，加热以部分地溶解。将溶液在室温搅拌20h。将反应物浓缩，稀释在水(总体积，200mL)中，用乙醚(2x100mL)萃取。将水性层用1N HCl酸化并将所得到的沉淀物过滤，用水和己烷洗涤，并且在室内真空干燥，产生3-(4-溴-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(0.78g，81.7％产率)，为浅棕色固体。LC/MS：C9H6N3O2(m/e)计算值267/269，实测值268/270(M+H，ES+)。
步骤3：[3-(4-溴-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯
在40mL反应小瓶中，将3-(4-溴-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(399mg，1.45mmol)、(R)-1-苯基乙醇(265mg，0.83mL，2.17mmol)和三乙胺(293mg，0.4mL，2.9mmol)与甲苯(17mL)合并以给出黄色溶液，并且向其加入二苯基磷酰基叠氮化物(797mg，0.624mL，2.89mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在65℃加热3.5h，并且冷却至室温过夜。将反应物浓缩，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，并且在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，溶解在最少DCM中，并且通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)提纯。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生[3-(4-溴-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(408mg，72.8％产率)，为白色固体。LC/MS：C17H15BrN4O2(m/e)计算值386/388，实测值387/389(M+H，ES+)。
步骤4：1-{4′-[5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯
在20mL小瓶中，将1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸甲酯(93.6mg，0.310mmol)，[3-(4-溴-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(100mg，0.258mmol)，2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(31.8mg，0.0775mmol)，Pd(OAc)2(8.7mg，0.039mmol)，和磷酸三钾(164mg，0.0775mmol)与甲苯(8mL)和水(2mL)(之前用氮吹扫20分钟)合并，以给出浅黄色溶液。将小瓶的气氛用氮替代，密封，在干燥区中在80℃加热4h，并且冷却至室温过夜。将反应物用EtOAc(70mL)稀释并用水(100mL)和盐水(50ml)洗涤。将水性层用EtOAc(60mL)萃取。将有机层合并，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，溶解在最少DCM中，并且通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)提纯。将合适的级分合并，浓缩，并且从DCM/己烷干燥，产生1-{4′-[5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(45.1mg，36.2％产率)，为淡黄色固体。LC/MS：C28H26N4O4(m/e)计算值482，实测值483(M+H，ES+)。
步骤5：1-{4′-[5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
在200mL圆底烧瓶中，将1-{4′-[5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(40mg，0.0829mmol)与THF(2mL)和MeOH(2mL)合并，以给出黄色溶液。向其滴入NaOH(1M，1mL，1mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。将反应物用水稀释，浓缩，用更多水稀释并用1N HCl酸化。将所得到的沉淀物过滤，用水和己烷洗涤，并且在室内真空下并在干燥器中干燥，产生1-{4′-[5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸(28.7mg，73.9％产率)，为浅棕色固体。LC/MS：C27H24N4O4(m/e)计算值468，实测值469(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.38(br.s.，1H)，10.04(br.s.，1H)，7.87(d，J＝8.3Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，7.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17-7.41(m，5H)，5.74(d，J＝5.8Hz，1H)，1.34-1.62(m，5H)，1.21(d，J＝2.5Hz，2H)。
实施例22
{4′-[5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸
步骤1：{4′-[5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯
在20mL小瓶中，将1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(89.9mg，0.310mmol)、[3-(4-溴-苯基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(100mg，0.258mmol)、2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(31.8mg，0.0775mmol)、Pd(OAc)2(8.7mg，0.039mmol)和磷酸三钾(164mg，0.0775mmol)与甲苯(7mL)和水(2mL)(之前用氮吹扫20分钟)合并，以给出浅黄色溶液。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在干燥区中在80℃加热4h，并且冷却至室温过夜。加入另外的1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(89.9mg，0.310mmol)、2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(31.8mg，0.0775mmol)和Pd(OAc)2(8.7mg，0.039mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在干燥区中在80℃加热4h，并且冷却至室温过夜。将反应物用EtOAc(70mL)稀释并用水(100mL)和盐水(50ml)洗涤。将水性层用EtOAc(60mL)萃取并将有机层合并，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，溶解在最少DCM中并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生{4′-[5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯(46mg，37.9％产率)，为淡黄色固体。LC/MS(ES)：C27H26N4O4(m/e)计算值470，实测值471(M+H，ES+)。
步骤2：{4′-[5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸
在200mL圆底烧瓶中，将1-{4′-[5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(41mg，0.087mmol)与THF(2mL)和MeOH(2mL)合并以给出黄色溶液。向其滴入NaOH(1M，1mL，1mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。将反应物用水稀释，浓缩，用更多水稀释，并且用1N HCl酸化。将所得到的沉淀物过滤，用水和己烷洗涤，并且在室内真空下并在干燥器中干燥，产生{4′-[5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸(28.6mg，74.2％产率)，为黄色固体。LC/MS：C25H22N4O4(m/e)计算值442，实测值443(M+H，ES+)。1HNMR(DMSO-d6)δ：12.39(br.s.，1H)，10.03(br.s.，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.13-7.39(m，5H)，5.74(d，J＝5.3Hz，1H)，3.66(s，2H)，1.46(br.s.，3H)。
实施例23
2-甲基-2-{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-丙酸
步骤1：{5-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯
在20mL小瓶中，将1-(4-溴苯基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基氨基甲酸(R)-1-苯基乙酯(2.39g，5.96mmol)、BISPIN(1.82g，7.15mmol)和乙酸钾(1.17g，11.9mmol)与1，4-二烷(59.8mL)合并以给出白色悬浮物，将其用氮吹扫5分钟。向混合物加入PdCl2(DPPF)(0.486g，0.596mmol)。将小瓶密封，在干燥区中在80℃搅拌3.5h，并且冷却至室温过夜。将反应物过滤，用EtOAc冲洗，浓缩，用EtOAc(200mL)稀释，并且再次过滤。将滤液用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤。将水性层用EtOAc(200mL)萃取。将有机层合并，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并且将粗材料通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)提纯。将合适的级分合并，产生{5-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(2.24g，83％产率)，为澄清油，其当冷却至室温时固化为白色结晶。LC/MS：C24H29BN4O4(m/e)计算值448，实测值449(M+H，ES+)。
步骤2：2-甲基-2-{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-丙酸甲酯
在20mL小瓶中，将2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(130mg，0.506mmol)、{5-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(212mg，0.473mmol)、2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(59mg，0.144mmol)、磷酸三钾(292mg，1.38mmol)和Pd(OAc)2(17mg，0.0.75mmol)与甲苯(8mL)和水(2mL)(之前用氮吹扫20分钟)合并以给出浅黄色悬浮液。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在干燥区中在80℃加热4h，并且冷却至室温过夜。将反应物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，溶解在最少DCM中并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生2-甲基-2-{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-丙酸甲酯(106mg，45％产率)，为白色固体。LC/MS：C29H30N4O4(m/e)计算值498，实测值499(M+H，ES+)。
步骤3：2-甲基-2-{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-丙酸
在200mL圆底烧瓶中，将2-甲基-2-{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-丙酸甲酯(100mg，0.201mmol)与THF(4mL)和MeOH(4mL)合并以给出黄色溶液。向其滴入1M NaOH(2mL，2.0mmol)。将反应物在室温搅拌2天并且储存在冰箱中1.5天。将反应物再次在室温搅拌1天并且之后加入更多的1M NaOH(1ml，1mmol)。将反应物在干燥区中在40℃加热6h，并且之后冷却至室温过夜。将反应物用水稀释，浓缩，用更多水稀释并用1N HCl酸化。将所得到的沉淀物过滤，用水和己烷洗涤，并且在室内真空下并在干燥器中干燥，产生2-甲基-2-{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-丙酸(79.6mg，81.9％产率)，为白色固体。LC/MS：C28H28N4O4(m/e)计算值484，实测值485(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.43(br.s.，1H)，9.68(br.s.，1H)，7.84(d，J＝7.0Hz，2H)，7.71(d，J＝8.3Hz，2H)，7.58(d，J＝7.5Hz，2H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，7.06-7.43(m，5H)，5.70(br.s.，1H)，2.18(s，3H)，1.33-1.73(m，9H)。
实施例24
(R)-1-(4’-(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)联苯-3-基)环丙烷甲酸
步骤1：1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙烷甲酸乙酯
350mL密封帽容器装有1-(3-溴苯基)环丙烷甲酸乙酯(3.56g，13.2mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(4.03g，15.9mmol)和乙酸钾(2.6g，26.5mmol)，并且之后加入1，4-二烷(40mL)以给出白色悬浮物。之后将混合物用氮气鼓泡通过反应混合物10分钟，之后在室温在氮气氛下加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(484mg，0.66mmol)。之后，将烧瓶用帽密封并且将棕色反应混合物在油浴中在80℃加热5h。之后，将其冷却至室温并且倒入至水(100mL)和盐水(100mL)的溶液中，并且将有机化合物萃取至EA(2x150mL)中(因为黑色混合物，难以看到两个层)。将合并的萃取物用盐水溶液洗涤并且在无水MgSO4上干燥。过滤和浓缩给出粗黑色油(～11.11g)，将其使用ISCO(120g)柱色谱用己烷中0-60％EA洗脱提纯。将所需的级分(20-40)合并并将溶剂在真空下移除，以获得1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙烷甲酸乙酯，为粘性油(2.55g，61％产率)。LC/MS：C18H25BO4(m/e)计算值316，实测值317.2[M+H，ES+]。
步骤2：(R)-1-(4’-(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)联苯-3-基)环丙烷甲酸乙酯
向50mL密封管中的1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙烷甲酸乙酯(236mg，0.75mmol)、1-(4-溴苯基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基氨基甲酸(R)-1-苯基乙酯(200mg，0.5mmol)、乙酸钯(II)(16.8mg，0.075mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(61.4mg，0.15mmol)和磷酸三钾(317mg，1.5mmol)的混合物在室温在氮气氛下加入新脱气的甲苯(4.5mL)和水(1.0mL)。之后，将橡胶隔膜用帽替代并且将所得到的浅黄色悬浮液用油浴加热至110℃。在该期间的过程中，它变为黑色悬浮液。之后，将反应混合物冷却至室温并倒入至水和盐水溶液中。将有机化合物萃取至EA(2x50mL)中并将合并的萃取物用盐水溶液洗涤，并在无水MgSO4上干燥。过滤和浓缩给出粗产物，将其使用ISCO(80g)柱色谱用己烷中0-100％EA洗脱提纯。将所需的级分合并并将溶剂在真空下移除，以获得(R)-1-(4’-(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)联苯-3-基)环丙烷甲酸乙酯，为无定形固体(144mg，56.6％产率)。LC/MS：C30H30N4O4(m/e)计算值510，实测值511.2[M+H，ES+]。
步骤3：(R)-1-(4’-(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)联苯-3-基)环丙烷甲酸
向(R)-1-(4′-(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)联苯-3-基)环丙烷甲酸乙酯(162mg，0.32mmol)在乙醇(6mL)中的溶液在室温加入过量的水中的1N氢氧化钠(1.59mL，1.59mmol)溶液。之后，将所得到的浑浊溶液搅拌20h，此时LCMS分析显示仍有一些原材料存在。之后，将浑浊反应混合物在油浴中加热至55℃并且搅拌3h，此时LCMS分析显示不存在原材料。之后，将其冷却至室温并将溶剂在真空下移除，并且将残留物用水稀释。将碱性水性层用1N HCl中和。将所得到的固体通过过滤收集并用水洗涤。在空气干燥之后，将130mg(81.6％产率)的(R)-1-(4’-(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)联苯基-3-基)环丙烷甲酸分离，为白色固体。LC/MS：C28H26N4O4(m/e)计算值482，实测值483.1[M+H，ES+]。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.39(br.s.，1H)，9.32-10.31(m，1H)，7.80(d，J＝6.8Hz，2H)，7.70(br.s.，2H)，7.53-7.64(m，2H)，7.39-7.52(m，4H)，7.35(d，J＝7.5Hz，3H)，5.80(br.s.，1H)，3.05-3.57(m，3H)，1.35-1.74(m，5H)，1.25(br.s.，2H)。
实施例25
1-{3′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
步骤1：3-(3-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯
在350mL反应小瓶中，将1-叠氮基-3-溴-苯(2.47g，12.5mmol)和丁-2-炔酸甲酯(1.35g，1.37mL，13.7mmol)与甲苯(106mL)合并以给出黄色悬浮液。将小瓶密封并在油浴中在150℃意外加热2.5天(预期4h)。将反应物过滤，将固体用甲苯洗涤。将滤液浓缩，溶解在最少DCM中，并且通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至30％EtOAc)提纯。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生3-(3-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯(1.04g，28.2％产率)，为浅棕色固体。LC/MS：C11H10BrN3O2计算值295/297，实测值296/298(M+H，ES+)。
步骤2：3-(3-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸
向含有溶解在THF(40mL)(棕色溶液)中的3-(3-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯(1.0g，3.38mmol)的250mL圆底烧瓶加入水(10mL)中的LiOH(0.81g，34mmol)，加热以部分地溶解。将溶液在室温搅拌过夜。将反应物浓缩，在水中稀释(总体积，200mL)，用乙醚(2x100mL)萃取。将水性层用1N HCl酸化。将所得到的沉淀物过滤，用水和己烷洗涤，并且在室内真空下并在干燥器中干燥，产生3-(3-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(0.913g，95.8％产率)，为浅棕色固体。LC/MS：C10H8N3O2(m/e)计算值281/283，实测值281/284(M+H，ES+)。
步骤3：[3-(3-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯
在40mL反应小瓶中，将3-(3-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(0.91g，3.2mmol)、(R)-1-苯基乙醇(0.84g，0.83mL，6.9mmol)和三乙胺(0.91g，1.3mL，9.0mmol)与甲苯(28mL)合并以给出黄色溶液，并且向其加入二苯基磷酰基叠氮化物(2.5g，1.9mL，9.0mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在65℃加热2.5h，并且冷却至室温过夜。将反应物浓缩，为黄色粘性油，用DCM稀释，并且通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)提纯。将合适的级分合并，浓缩，从DCM/己烷干燥，产生[3-(3-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(0.86g，66％产率)，为淡黄色固体/胶。LC/MS：C18H17BrN4O2(m/e)计算值400/402，实测值401/403(M+H，ES+)。
步骤4：1-{3′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯
在40mL小瓶中，将1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸甲酯(356mg，1.18mmol)、[3-(3-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(430mg，1.07mmol)、2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(132mg，0.321mmol)和Pd(OAc)2(36.1mg，0.161mmol)与甲苯(34mL)(之前用氮吹扫20分钟)合并以给出浅黄色溶液。向其加入溶解在水(9mL)(之前用氮吹扫20分钟)中的磷酸三钾(682mg，3.21mmol)。将小瓶的气氛用氮吹扫，密封，在油浴中在100℃意外加热2.5天(预期4h)并且冷却至室温1h。将反应物过滤，用EtOAc(50mL)稀释并用水/盐水(100/50mL)和盐水(150ml)洗涤。将水性层用EtOAc(2x150mL)萃取。将有机层合并，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，溶解在最少DCM中，并且通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至100％EtOAc)提纯。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生1-{3′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(142g，26.7％产率)，为白色固体。LC/MS：C29H28N4O4(m/e)计算值496，实测值497(M+H，ES+)。
步骤5：1-{3′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
在100mL圆底烧瓶中，将1-{3′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(141mg，0.284mmol)与THF(10mL)合并以给出无色溶液。向其滴入NaOH(1M，2.8mL，2.8mmol)。将反应物在室温搅拌并且加入另外的水和THF。在18h之后，将反应物用水稀释，浓缩，用更多水稀释并用1N HCl酸化。将所得到的沉淀物过滤，用水和己烷洗涤，并且在室内真空中干燥，产生1-{3′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸(49mg，35.8％产率)，为白色固体。LC/MS：C28H26N4O4(m/e)计算值482，实测值483(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.39(br.s.，1H)，9.72(br.s.，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.56-7.73(m，3H)，7.51(d，J＝7.3Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28(br.s.，5H)，5.70(br.s.，1H)，2.12-2.27(m，3H)，1.27-1.65(m，5H)，1.19(d，J＝2.8Hz，2H)。
实施例26
{3′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸
步骤1：{3′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯
在40mL小瓶中，将1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(311mg，1.07mmol)、[3-(3-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(430mg，1.07mmol)、2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(132mg，0.321mmol)和Pd(OAc)2(36.1mg，0.161mmol)与甲苯(12mL)(之前用氮吹扫20分钟)合并以给出浅黄色溶液。向其加入溶解在水(4mL)(之前用氮吹扫20分钟)中的磷酸三钾(682mg，3.21mmol)。将小瓶的气氛用氮替代，密封，在油浴中在100℃意外加热2.5天(预期4h)并且冷却至室温1h。将反应物过滤，用EtOAc(50mL)稀释并用水/盐水(100/50mL)和盐水(150ml)洗涤。将水性层用EtOAc(2x150mL)萃取。将有机层合并，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，溶解在最少的DCM中，并且通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至100％EtOAc)提纯。将合适的级分合并，浓缩，并且从DCM/己烷干燥，产生{3′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯(96.7mg，18.6％产率)，为白色固体。LC/MS：C28H28N4O4(m/e)计算值484，实测值485(M+H，ES+)。
步骤2：{3′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸
在100mL圆底烧瓶中，将{3′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯(90mg，0.186mmol)与THF(5mL)合并以给出无色溶液。向其滴入水(1mL)中的LiOH(78mg，1.86mmol)，加热以部分地溶解。将反应物在室温搅拌17h。将反应物用水稀释，浓缩，用更多水稀释并用1N HCl酸化。将所得到的沉淀物过滤，用水和己烷洗涤，并且在室内真空干燥，产生1-{3′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸(64.7mg，76.3％产率)，为白色固体。LC/MS：C26H24N4O4(m/e)计算值456，实测值457(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.41(br.s.，1H)，9.72(br.s.，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.59-7.73(m，3H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.06-7.34(m，5H)，5.69(br.s.，1H)，3.65(s，2H)，2.19(s，3H)，1.44(br.s.，3H)。
实施例27
(3-联苯-4-基-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯
在20mL小瓶中，将苯基硼酸(6.9mg，0.057mmol)、[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(18.9mg，0.0471mmol)、2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(7.7mg，0.019mmol)、磷酸三钾(30mg，0.14mmol)和Pd(OAc)2(2.0mg，0.0089mmol)与甲苯(4mL)和水(1mL)(之前用氮吹扫20分钟)合并，以给出浅黄色悬浮液。将小瓶的气氛用氮替代，密封，在干燥区中在100℃加热3.5h，并且冷却至室温过夜。将反应物通过硅藻土过滤，用EtOAc冲洗，浓缩，溶解在最少DCM中，并且通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至100％EtOAc)提纯。将合适的级分合并，浓缩，并且从DCM/己烷干燥，产生(3-联苯-4-基-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(12.4mg，66.1％产率)，为白色固体。LC/MS：C24H22N4O2(m/e)计算值398，实测值399(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.67(br.s.，1H)，7.86(d，J＝7.5Hz，2H)，7.76(d，J＝7.3Hz，2H)，7.49-7.68(m，4H)，7.41-7.49(m，1H)，6.92-7.40(m，5H)，5.70(br.s.，1H)，2.18(s，3H)，1.49(br.s.，3H)。
实施例28
[3-(4′-氰基-联苯-4-基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯
在20mL小瓶中，将4-氰基苯基硼酸(20.1mg，0.137mmol)、[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.125mmol)、2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)(15.3mg，0.0374mmol)、磷酸三钾(79.4mg，0.374mmol)和Pd(OAc)2(4.2mg，0.0187mmol)与甲苯(2mL)和水(0.5mL)(之前用氮吹扫20分钟)合并，以给出浅黄色悬浮液。将小瓶的气氛用氮替代，密封，在干燥区中在100℃加热4h，并且冷却至室温过夜。将反应物过滤并用水(5mL)和EtOAc(60mL)冲洗。将滤液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将水性层用EtOAc(60ml)萃取。将有机层用相同的盐水洗涤。将有机层合并，浓缩，溶解在最少DCM中，并且通过快速色谱(硅胶，己烷中0％至50％EtOAc)提纯。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生[3-(4′-氰基-联苯-4-基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(20mg，0.047mmol，38％产率)，为白色固体。LC/MS：C25H21N4O2(m/e)计算值423，实测值424(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.72(br.s.，1H)，7.86-8.07(m，6H)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H)，6.80-7.48(m，5H)，5.69(br.s.，1H)，2.18(s，3H)，1.48(br.s.，3H)。
实施例29
1-(4’-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)联苯-4-基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯
步骤1：1-(4’-(1-氰基环丙基)联苯-4-基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯
向小瓶中4-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-5-基氨基甲酸(R)-1-苯基乙酯(485mg，1.08mmol)、1-(4-溴苯基)环丙烷甲腈(360mg，1.62mmol)、乙酸钯(II)(36.4mg，0.16mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(133mg，0.33mmol)和磷酸三钾(689mg，3.25mmol)的混合物在室温在氮气氛下加入甲苯(9mL)和水(2.0mL)。之后，将帽关闭并将所得到的浅棕色悬浮液加热至105℃，并搅拌3h，此时TLC分析显示新斑点的存在。之后，将反应混合物冷却并将其用水稀释。将有机化合物萃取至EA(2x50mL)中并将合并的萃取物用盐水溶液洗涤，并且在无水MgSO4上干燥。过滤和浓缩给出粗残留物，将其通过使用ISCO(80g)柱色谱用己烷中0-100％EA洗脱提纯。将所需的级分合并并且将溶剂在真空下移除，以分离1-(4’-(1-氰基环丙基)联苯-4-基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(190mg，38％产率)，为白色固体。LC/MS：C28H25N5O2(m/e)计算值463，实测值464.8[M+H，ES+]。
步骤2：1-(4’-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)联苯-4-基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯
向1-(4′-(1-氰基环丙基)联苯-4-基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基氨基甲酸(R)-1-苯基乙酯(50mg，0.11mmol)在甲苯(5mL)中的溶液在室温在氮气氛下加入二-正丁基氧化锡(5.37mg，0.22mmol)和叠氮基三甲基硅烷(12.4mg，14.3μL，0.11mol)。将所得到的浑浊溶液加热至100℃并且搅拌15h，此时LCMS和TLC分析显示不存在原材料。之后，将其冷却至室温并倒入至盐水溶液和EA中。将两层分离并将水性层用EA萃取另外一次。将合并的萃取物用盐水溶液洗涤并且在无水MgSO4上干燥。过滤和浓缩给出粗产物，将其使用ISCO(40g)柱色谱用己烷中的0-100％EA和二氯甲烷中的10％甲醇洗脱提纯。所需的产物与二氯甲烷中的10％甲醇一起出来，并且将级分合并，并且将溶剂在真空下移除，以获得1-(4’-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)联苯-4-基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯，为白色固体(25mg，46％产率)。LC/MS：C28H26N8O2(m/e)计算值506，实测值507.1[M+H，ES+]。1H NMR(DMSO-d6)δ：16.08(br.s.，1H)，9.20-9.84(m，1H)，7.85(d，J＝7.0Hz，2H)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52-7.65(m，2H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(br.s.，5H)，5.52-5.84(m，1H)，2.17(s，3H)，1.51-1.63(m，4H)，1.15-1.35(m，3H)。
实施例30
{3-[4′-(1-甲磺酰氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯
在50mL圆底烧瓶中，将1-{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸(50mg，0.201mmol)与DCM(1ml)和DMF(滴)在氮下合并以给出白色悬浮物。以两份(在加入之间间隔10分钟)向其逐滴加入草酰氯(26.3mg，18.1μl，0.207mmol)。将反应物在室温搅拌1.5h。将反应物浓缩，由DCM/甲苯和DCM/己烷干燥，并且溶解在THF(1.00ml)中。在5mL小瓶中，将甲磺酰胺(29.6mg，311μmol)与DCM(1ml)在氮下合并以给出无色溶液。向其加入NaH(矿物油中60％分散液，7.46mg，0.311mmol)，并且将白色悬浮物在室温搅拌1.5h。将该酰氯THF溶液(用THF冲洗，1x1mL)滴加至磺酰胺混合物。将反应物在室温搅拌1天。将反应物储存在冰箱中3天。加入另外的NaH(矿物油中的60％分散液，7.46mg，0.311mmol)并将反应物在室温搅拌1天。加入另外的NaH(矿物油中60％分散液，7.46mg，0.311mmol)并将反应物在室温搅拌1天。将反应物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，溶解在最少DCM中，并且通过快速色谱(硅胶，DCM中0％至5％MeOH)提纯。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生{3-[4′-(1-甲磺酰氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(5.6mg，9.7％产率)，为白色固体。LC/MS：C29H29N5O55(m/e)计算值559，实测值560(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.24(br.s.，1H)，9.68(br.s.，1H)，7.85(d，J＝7.0Hz，2H)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H)，7.59(d，J＝7.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(br.s.，5H)，5.70(br.s.，1H)，3.23(s，3H)，2.17(s，3H)，1.29-1.73(m，5H)，1.23(br.s.，2H)。
实施例31
1-{4’-[3-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，4]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
步骤1：1-溴-4-异硫氰酸根合苯
在250mL圆底烧瓶中，将碳酸钙(6.11g，61.0mmol，当量：2.1)和4-溴苯胺(5g，29.1mmol)与二氯甲烷(25ml)和水(25.0ml)合并以给出浅棕色悬浮液。将反应混合物冷却至0℃，并且在4分钟内逐滴加入二氯硫化碳(3.68g，2.45ml，32.0mmol，当量：1.1)。将反应物在0℃搅拌30分钟，之后在25℃搅拌19h。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤饼用二氯甲烷洗涤。将水性层用二氯甲烷(1x25mL)反萃取。将有机层合并，用H2O(1x25mL)、饱和NaCl(1x20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将浅棕色固体在真空下干燥以给出5.43g(87％)的所需的产物。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.55-7.74(m，2H)，7.28-7.50(m，2H)。
步骤2：(4-溴苯基)-硫脲
在500mL圆底烧瓶中，将1-溴-4-异硫氰酸根合苯(1.5g，7.01mmol)与THF中的0.4M氨(52.5mL，21.0mmol，当量：3)合并，以给出黄色溶液。将反应物在25℃搅拌过夜。将粗反应混合物在真空中浓缩以给出所需的产物，为浅棕色固体。(M+H)+＝230.9/233.0(m/e)。
步骤3：N-(4-溴苯基)-肼甲脒硝酸盐
在250mL圆底烧瓶中，将1-(4-溴苯基)硫脲(1.62g，7.01mmol)与甲醇(50ml)合并以给出浅棕色悬浮液。加入MeI(1.09g，482μl，7.71mmol，当量：1.1)并将反应混合物在25℃搅拌17h。将粗反应混合物在真空中浓缩以产生浅棕色粉末。将该物质在不进一步提纯的情况下使用。
在250mL圆底烧瓶中，将1-(4-溴苯基)-2-甲基-异硫脲氢碘酸盐(2.61g，7.00mmol)与水(10mL)和乙醇(10.0mL)合并以给出浅棕色溶液。加入肼单水合物(525mg，509μL，10.5mmol，当量：1.5)并且将反应物在25℃搅拌20h。将粗反应混合物在真空中浓缩至约一半体积并在激烈搅拌下加入硝酸银(1.19g，7.00mmol)。将灰色/棕色固体通过硅藻土过滤并且将滤饼用沸水洗涤两次。将滤液在真空中浓缩以给出稠的黄色油。将该油在真空下在略微加热下干燥以给出2.27g(111％)的所需的材料。将该产物在不进一步提纯的情况下使用。(M+H)+＝229.1/231.0(m/e)
步骤4：4-(4-溴苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺
在500mL圆底烧瓶中，将N′-(4-溴苯基)-肼甲脒硝酸盐(2.27g，7.77mmol)和甲酸(715mg，596μL，15.5mmol，当量：2)合并以给出黄色溶液。将反应混合物加热至120℃持续3.5h。将反应物冷却并用3M NaOH碱化。将混合物用150ml二氯甲烷稀释并激烈搅拌。将不溶固体过滤并使相分离。将有机相在Na2SO4上干燥并过滤。将水性相丢弃。将过滤的固体与干燥的有机相合并并在真空中浓缩。将残留物置于回流乙醇中，并热过滤以移除少量的白色不溶固体。将浅棕色滤液气提为棕褐色粉末，并且在真空下干燥以给出1.665g(90％)的所需的材料。(M+H)+＝239.0/240.9(m/e)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.20(s，1H)，7.66-7.81(m，2H)，7.34-7.54(m，2H)，5.86(s，2H)。
步骤5：1-[4’-(3-氨基-[1，2，4]三唑-4-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸甲酯
在20mL密封管中，将4-(4-溴苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-胺(349mg，1.46mmol)、4-(1-(甲氧基羰基)环丙基)苯基硼酸(450mg，2.04mmol，当量：1.4)和2M Na2CO3(2.19ml，4.38mmol，当量：3)与二烷(6ml)合并以给出浅黄色悬浮液。加入PdCl2(dppf)(95.4mg，117μmol，当量：0.08)并将反应物用氩吹扫。将反应混合物密封并在氩下加热至100℃持续24h。将反应物冷却并用EtOAc和水稀释。将混合物过滤并将滤液用水和盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，与过滤的固体合并并在真空中浓缩。将硅藻土加入至残留物并将混合物用回流甲醇研磨。将混合物过滤并将滤饼用回流甲醇洗涤两次。将滤液在真空中汽提并将粗材料通过快速色谱(硅胶，80g，二氯甲烷中0％至10％甲醇)提纯，以给出257mg(53％)的所需的产物，为浅棕色粉末。(M+H)+＝335.1(m/e)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.24(s，1H)，7.79-7.86(m，2H)，7.62-7.70(m，2H)，7.53-7.60(m，2H)，7.41-7.49(m，2H)，5.86(s，2H)，3.58(s，3H)，1.42-1.61(m，2H)，1.16-1.35(m，2H)。
步骤6：1H-咪唑-1-甲酸(R)-1-苯基乙酯
在250mL圆底烧瓶中，将(R)-1-苯基乙醇(2.01g，16.5mmol)和羰基二咪唑(2.67g，16.5mmol，当量：1.00)与乙酸乙酯(40ml)合并以给出无色溶液。将反应混合物在氩下回流20h，冷却并用EtOAc稀释。将混合物用H2O(2x40mL)，饱和NaCl(1x20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将所结晶的物质静置以给出3.42g(96％)的所需的产物，为灰白色针。1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.42(s，1H)，7.65(dd，J＝1.8，1.3Hz，1H)，7.45-7.54(m，2H)，7.22-7.45(m，3H)，7.09(dd，J＝1.6，0.9Hz，1H)，6.05(q，J＝6.6Hz，1H)，1.66(d，J＝6.6Hz，3H)。
步骤7：1-{4’-[3-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，4]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯
在250mL圆底烧瓶中，将1-(4′-(3-氨基-4H-1，2，4-三唑-4-基)联苯-4-基)环丙烷甲酸甲酯(115mg，344μmol)与THF(6ml)合并以给出浅棕色悬浮液。加入THF中的1M LiHMDS(447μl，447μmol，当量：1.3)，并将棕色溶液在25℃在氩下搅拌15分钟。加入1ml THF中的1H-咪唑-1-甲酸(R)-1-苯基乙酯(112mg，516μmol，当量：1.5)，并且将反应混合物在25℃搅拌15分钟。将反应用水猝灭，并用二氯甲烷中的10％甲醇稀释。加入Na2SO4并将混合物通过硅藻土过滤并将棕色滤液在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱(硅胶，24g，二氯甲烷中0％至10％甲醇)提纯，以给出85mg(51％)的所需的产物，为灰白色固体。(M+H)+＝483.1(m/e)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.01(s，1H)，8.87(s，1H)，7.76-7.93(m，2H)，7.58-7.75(m，2H)，7.38-7.57(m，4H)，7.12-7.38(m，5H)，5.62(d，J＝6.8Hz，1H)，3.58(s，3H)，1.47-1.60(m，2H)，1.34(d，J＝5.6Hz，2H)，1.15-1.31(m，3H)。
步骤8：1-{4’-[3-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，4]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸
在250mL圆底烧瓶中，将1-{4’-[3-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，4]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸甲酯(110mg，228μmol)与四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)合并以给出黄色溶液。加入1M LiOH(2mL，2.00mmol，当量：8.77)并将反应物在25℃搅拌17小时。将粗反应混合物在真空中浓缩，用1M HCl酸化并用EtOAc稀释。使相分离并将有机层用H2O(1x15mL)、饱和NaCl(1x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱(硅胶，12g，二氯甲烷中0％至10％甲醇)提纯，以给出86mg(80％)的所需的产物，为白色固体。(M+H)+＝469.2(m/e)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.39(br.s.，1H)，10.01(br.s.，1H)，8.87(br.s.，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39-7.59(m，4H)，7.10-7.39(m，5H)，5.62(d，J＝6.3Hz，1H)，1.45-1.54(m，2H)，1.40(br.s.，1H)，1.09-1.37(m，4H)。
实施例32和33
(R)-1-(4’-(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)联苯-4-基)环丁烷甲酸(实施例32)
(R)-2-{4’-[4-甲基-5-(-1-苯基乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-戊-4-烯酸(实施例33)
步骤1：1-(4-溴苯基)环丁烷甲酸乙酯和2-(4-溴苯基)-戊-4-烯酸乙酯
将2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(5.98g，24.6mmol)在DMF(60mL)中的溶液冷却至0℃并且之后以五份在10分钟的期间内加入固体氢化钠(2.17g，54.4mmol)。在加入的过程中，其剧烈反应产生泡沫并且反应混合物变为黄色悬浮液。另外的10mL的DMF用于洗涤氢化钠。将所得到的黄色悬浮液搅拌20分钟，并且在该温度加入净1，3-二溴丙烷(5.46g，2.75mL，27.1mmol)。在5分钟之后，将冷却浴移除并允许反应混合物升温至室温。在该过程中，反应混合物变为无色浑浊溶液，并且将其搅拌1h。之后，将反应混合物倒入至0.1N HCl中，并将有机化合物萃取至EA(2x100mL)中。将合并萃取物用水和盐水溶液洗涤，并且在无水MgSO4上干燥。干燥剂的过滤和滤液的浓缩给出粗白色悬浮物，将其使用ISCO(120g)柱色谱用己烷中的EA(0-15％)洗脱提纯。两种化合物，1-(4-溴苯基)环丁烷甲酸乙酯和2-(4-溴苯基)-戊-4-烯酸乙酯，作为混合物分离。
步骤2：(R)-1-(4’-(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)联苯-4-基)环丁烷甲酸乙酯和(R)-2-{4’-[4-甲基-5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-戊-4-烯酸乙酯
向100mL圆底烧瓶中4-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-5-基氨基甲酸(R)-1-苯基乙酯(1.34g，3mmol)、1-(4-溴苯基)环丁烷甲酸乙酯和2-(4-溴苯基)-戊-4-烯酸乙酯(1.02g，3.6mmol)、乙酸钯(II)(135mg，0.6mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(493mg，1.2mmol)和磷酸三钾(1.91g，9.0mmol)的悬浮液在室温在氮气氛下加入甲苯(18mL)和水(4.0mL)。之后，将所得到的浅棕色悬浮液加热至105℃并且搅拌3h，此时TLC分析显示不存在原材料。之后，将黑色反应混合物冷却至室温并用水稀释。将有机化合物萃取至EA(2x100mL)中，并且将合并的萃取物用盐水溶液洗涤并在无水MgSO4上干燥。干燥剂的过滤和滤液的浓缩给出粗残留物，将其通过使用ISCO(120g)柱色谱用己烷中的EA(0-100％)洗脱提纯，以获得(R)-1-(4’-(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)联苯-4-基)环丁烷甲酸乙酯和(R)-2-{4’-[4-甲基-5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-戊-4-烯酸乙酯，为混合物。LC/MS：C31H32N4O4(m/e)计算值524，实测值525.3[M+H，ES+]。
步骤3：((R)-1-(4’-(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)联苯-4-基)环丁烷甲酸和(R)-2-{4’-[4-甲基-5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-戊-4-烯酸
向所获得的(R)-1-(4’-(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)联苯-4-基)环丁烷甲酸乙酯和(R)-2-{4’-[4-甲基-5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-戊-4-烯酸乙酯(120mg，0.229mmol)的混合物在THF(6.0mL)和EtOH(6.0mL)中的溶液在室温加入水中的过量的1N氢氧化钠(2.29mL，2.29mmol)溶液。将所得到的浅黄色溶液在室温搅拌2天，此时TLC分析显示不存在原材料。之后，将溶剂在真空下移除并且将碱性水性层用1N HCl中和。将所得到的白色浑浊溶液用EA(2x50mL)萃取并将合并的萃取物用盐水溶液洗涤。干燥和移除溶剂以给出粗混合物，将其使用DAICEL OI柱提纯(3x25cm，40％甲醇和CO2，70mL/分钟并且在220nM收集峰。收集峰1并且将溶剂移除以获得(R)-2-{4’-[4-甲基-5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-戊-4-烯酸(12mg，10.5％产率，实施例33)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.29-7.61(m，8H)，7.19(s，6H)，5.44-5.83(m，2H)，4.92-5.14(m，2H)，3.67(t，J＝6.4Hz，1H)，2.81(dt，J＝14.2，7.2Hz，1H)，2.41-2.60(m，1H)，2.24(s，3H)，1.12-1.30(m，3H)。并且，收集峰2并且将溶剂移除以获得((R)-1-(4’-(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)联苯-4-基)环丁烷甲酸(26mg，23％产率，实施例32)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.29-7.55(m，8H)，7.19(s，6H)，5.69(br.s.，1H)，2.78-2.91(m，2H)，2.45-2.59(m，2H)，2.24(s，3H)，1.99-2.11(m，1H)，1.87(td，J＝10.0，4.5Hz，1H)，1.10-1.35(m，3H)。LC/MS计算：C29H28N4O4(m/e)496，实测值497.3[M+H，ES+]。
实施例34
(R)-2-(4-(4-(4-甲基-5-(1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)环己基)乙酸
步骤1：2-(4-碘环己基)-乙酸乙酯
向2-(4-羟基环己基)乙酸乙酯(3g，16.1mmol)、碘(6.13g，24.2mmol)、咪唑(1.64g，24.2mmol)和三苯基膦(6.34g，24.2mmol)的混合物在室温在氮气氛下加入二氯甲烷(100mL)。将所得到的棕悬浮液搅拌15h，此时TLC分析显示不存在原材料。之后，将溶剂在真空下移除并且将大部分残留物溶解在EA(～500mL)中，并且一些残留物不溶解，通过1H NMR发现其为Ph3P＝O。将EA溶液用水和甲醇的溶液(3∶1)洗涤两次以移除余下的三苯基膦氧化物，并且之后用盐水溶液洗涤。将有机层在无水MgSO4上干燥，过滤，并且浓缩给出粗残留物，将其使用ISCO(120g)柱色谱用己烷中的EA(0-50％)洗脱提纯。将所需的级分合并并将溶剂在真空下移除以获得2-(4-碘环己基)乙酸乙酯(3.39g，71.1％产率)，为粘性浅黄色油。该产物的1H NMR显示它含有～30-40％的消除副产物(烯烃)，并且在TLC上不可分。
步骤2：1-[4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环己基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-甲酸叔丁酯
在配备有加液漏斗和温度计的3颈50mL圆底烧瓶中在室温在氮气氛下装入锌尘，99.9％(490mg，7.5mmol)。之后，将烧瓶在真空下用氮吹扫并且加入THF(2mL)以覆盖锌尘。加入1，2-二溴乙烷(60.6mg，27.8μL，0.322mmol)并且将混合物用热枪加热直至乙烯气的释放终止。之后，将悬浮液冷却至室温并且加入氯三甲基硅烷(35.0mg，40.8μL，0.322mmol)并将混合物在室温搅拌15分钟。之后，将2-(4-碘环己基)乙酸乙酯(740mg，2.5mmol)在THF(2mL和1mL用于洗涤)中的溶液逐滴加入，历时5分钟。在加入之后，将反应混合物用油浴加热至～60℃并搅拌3h，此时水解的反应混合物的TLC分析显示不存在原材料。之后，停止加热并且允许过量的锌尘沉淀(15h)，以给出顶部层，为无色溶液。
在另一个2颈25mL圆底烧瓶中，装入乙酸钯(II)(24.9mg，0.111mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(91.0mg，0.222mmol)，并且将烧瓶用氮气吹扫。之后，加入THF(1mL)并且将所得到的浅棕色悬浮液搅拌5分钟，之后在室温在氮气氛下加入1-(4-溴苯基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲酸叔丁酯(150mg，0.444mmol)在THF(3mL)中的溶液。之后，将以上制备的无色锌溶液加入至该混合物。在加入之后，它变为暗棕色溶液，之后将其加热至60℃，并且搅拌8h，此时水解反应混合物的TLC分析显示不存在原材料。之后，将其冷却至室温并用饱和氯化铵溶液和EA稀释。将两层分离并且将水性层用EA萃取。将合并有机萃取物用盐水溶液洗涤并在无水MgSO4上干燥。干燥剂的过滤和滤液的浓缩给出粗浅黄色残留物，将其使用ISCO(80g)柱用己烷中EA(0-60％)洗脱提纯。将所需的级分合并并将溶剂在真空下移除以获得1-[4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环己基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑--甲酸叔丁酯(55mg，29％产率)，为浅棕色油。LC/MS：C24H33N3O4(m/e)计算值427，实测值428.1[M+H，ES+]。
步骤3：1-[4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环己基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-甲酸
向1-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环己基)苯基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲酸叔丁酯(96mg，0.225mmol)在二氯甲烷(5mL)中的浅黄色溶液在室温在氮气氛下加入过量的TFA(2.56g，1.73mL，22.5mmol)。将所得到的浅黄色溶液搅拌20h，此时TLC分析显示不存在原材料。之后，将溶剂在真空下移除并将残留物与甲苯共沸。将残留物在高真空下干燥以获得1-[4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环己基)苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑--甲酸(85mg，97％产率)，为浅棕色固体。LC/MS：C20H25N3O4(m/e)计算值371，实测值372.1[M+H，ES+]。
步骤4：(R)-2-(4-(4-(4-甲基-5-(1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)环己基)乙酸乙酯
向1-(4-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环己基)苯基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-甲酸(85mg，0.229mmol)在甲苯(5mL)中的具有少量固体的浅棕色溶液在室温加入三乙胺(46.3mg，63.8μL，0.458mmol)。在室温向所得到的溶液加入二苯基磷酰基叠氮化物(69.3mg，54.2μL，0.252mmol)，之后加入(R)-1-苯基乙醇(30.8mg，30.4μL，0.252mmol)。将所得到的溶液用油浴加热至81℃并且搅拌1h，此时TLC分析显示新斑点的存在。之后，将反应混合物冷却至室温并将溶剂在真空下移除。将粗残留物(～450mg)悬浮在二氯甲烷中并过滤。将滤液置于ISCO(40g)柱色谱上用己烷中EA(0-100％)洗脱。将所需的级分合并并将溶剂在真空下移除以获得(R)-2-(4-(4-(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)环己基)乙酸乙酯(50mg，45％产率)，为白色固体。LC/MS：C28H34N4O4(m/e)计算值490，实测值491.3[M+H，ES+]。
步骤5：(R)-2-(4-(4-(4-甲基-5-(1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)环己基)乙酸
向(R)-2-(4-(4-(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)环己基)乙酸乙酯(46mg，0.94mmol)在THF(5mL)和EtOH(5mL)中的无色溶液加入过量的氢氧化钠在水中的1M溶液(2.81mL，2.81mmol)。将所得到的无色溶液在室温搅拌15h，此时LC/MS和TLC分析显示不存在原材料。之后，将溶剂在真空下移除并且将碱性水性层用1NHCl中和。将所得到的白色固体通过过滤收集并用水和己烷洗涤。在空气干燥之后，将(R)-2-(4-(4-(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)环己基)乙酸(35mg，80.7％产率)分离，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.05(s，1H)，9.15-9.74(m，1H)，6.97-7.64(m，9H)，5.70(br.s.，1H)，2.54-2.72(m，1H)，2.07-2.26(m，5H)，1.62-1.91(m，5H)，1.36-1.59(m，4H)，1.04-1.32(m，3H)。LC/MS：C26H30N4O4(m/e)计算值462，实测值463.3[M+H，ES+]。
实施例35
{3-[4′-(1-甲磺酰氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯
步骤1：N-[1-(4-溴-苯基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺
在100mL圆底烧瓶中，将1-(4-溴-苯基)-环丙烷甲酸(4g，16.6mmol)与DCM(15mL)和3滴的DMF合并，以给出白色悬浮物。向其滴加溶解在DCM(6mL)中的草酰氯(6.96g，4.8mL，54.8mmol)的澄清溶液。在10分钟之后，混合物变为澄清并且将反应物在室温搅拌2小时。将反应物浓缩，从甲苯和己烷干燥，并且储存在冷冻器中过夜。在200mL圆底烧瓶中，将NaH(60％矿物油分散液，876mg，36.5mmol)用己烷洗涤并将所得到的固体用DMF(6mL)稀释，以给出白色悬浮物。将悬浮液在冰浴中冷却，并且在氮下滴加溶解在DMF(6mL)中的甲磺酰胺(3.16g，33.2mmol)。在加入之后(5分钟)，将冰浴移除并将反应升温至室温过夜。将反应物在冰浴中冷却，逐滴加入预先制备并溶解在DMF(6mL)中的酰氯，并且将反应升温至室温过夜。将反应物用0.2N HCl(200mL)稀释并用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，合并，在MgSO4上干燥，并且浓缩。将粗材料溶解在最少DCM中并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0％至60％EtOAc，0.5％AcOH)。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生N-[1-(4-溴-苯基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺(2.74g，51.9％产率)，为白色固体。LC/MS：C11H12BrNO3S(m/e)计算值317/319，实测值318/320(M+H，ES+)。
步骤2：N-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺
在含有N-[1-(4-溴-苯基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺(2.71g，8.52mmol)的350mL反应小瓶中加入双-频哪醇合二硼(3.24g，12.8mmol)和乙酸钾(2.51g，25.6mmol，当量：3)和1，4二烷(63.8mL)以给出白色悬浮物。将混合物用氮吹扫20分钟并且之后加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(701mg，859μmol)。将小瓶密封并在油浴中在80℃加热16小时。将反应物用EtOAc(150mL)稀释，过滤，用0.2M HCl(200mL)和EtOAc(50mL)冲洗。将合并的滤液剧烈地搅拌，过滤，并且分离。将水性层用EtOAc(150mL)萃取一次。将有机层用盐水洗涤，合并，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，为棕色固体(4g)。将粗材料负载在硅藻土上并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0至60％EtOAc，0.5％AcOH)。将合适的级分合并，浓缩，并且由DCM/己烷干燥，产生N-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺(2.75g，88.4％产率)，为白色固体。LC/MS：C17H24BNO5S(m/e)计算值365，实测值366(M+H，ES+)。
步骤3：{3-[4′-(1-甲磺酰氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯
在8mL小瓶中，将[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯(47mg，100μmol)、N-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺(40.2mg，110μmol)、DPPF(8.33mg，15.0μmol)和PdCl2(dppf)CH2Cl2(12.3mg，15.0μmol)与DMF(1mL)(预先用氮吹扫20分钟)合并，以给出浅棕色/红色溶液。向其加入2N Na2CO3(200μL，401μmol)(预先用氮吹扫20分钟)并且形成沉淀物。将所得到的红色混合物用氮吹扫1分钟。将小瓶密封，放置在干燥区中，并且在80℃加热2小时。将反应物用EtOAc(50mL)和0.1N HCl(50mL)稀释，混合，过滤，并且分离。将水性层用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，合并，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并且从DCM/己烷干燥，为黄色膜(120mg)。将粗材料负载在硅藻土上并通过快速色谱提纯(硅胶，己烷中0％至60％EtOAc，0.5％AcOH)。将合适的级分合并，浓缩，由DCM/己烷和DCM干燥，产生{3-[4′-(1-甲磺酰氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯(32mg，50.9％产率)，为淡黄色固体。LC/MS：C30H28F3N5O5S(m/e)计算值627，实测值628(M+H，ES+)。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.23(br.s.，1H)，9.80(br.s.，1H)，7.85(d，J＝6.5Hz，2H)，7.49-7.77(m，8H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，5.68-5.95(m，1H)，3.23(s，3H)，2.17(br.s.，3H)，1.44-1.64(m，4H)，1.23(br.s.，3H)。
实施例36
使用荧光成像读板仪(FLIPR)的钙流量试验
细胞培养条件：含有人重组LPAl溶血磷脂受体的ChemiScreen钙优化的稳定细胞系购自Chemicon International，Inc./Millipore。将细胞在补充有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/mL青霉素/100μg/mL链霉素、1X非必要氨基酸、10mM HEPES和0.25mg/mL遗传霉素(Geneticin)的DMEM-高葡萄糖中培养。将细胞用胰蛋白酶-EDTA收获并使用ViaCount试剂计数。用完全培养基将细胞悬浮液体积调节至2.0x105细胞/mL。将50μL等份分配至384孔黑色/透明组织培养处理过的板(BD)，并且将微板放置在37℃培养箱中过夜。之后数天，将该板在试验中使用。
染料加载和测试：通过将一瓶的内含物溶解至含有20mM HEPES和2.5mM丙磺舒(probenecid)的100mL Hank’s Balanced Salt Solution中制备加载缓冲液(Loading Buffer)(FLIPR钙-4，Molecular Devices)。将板装载至Biotek洗板器上，将培养基移除并用含有20mM HEPES和2.5mM丙磺舒(probenecid)的20μL的Hank’s Balanced Salt Solution替代，接着是25μL的加载缓冲液。之后将板在37℃温育30分钟。
在温育过程中，通过加入90μL的HBSS/20mM HEPES/0.1％BSA缓冲液至2μL的连续稀释的化合物制备测试化合物。为制备连续稀释物，在100％DMSO中制备10mM的化合物原液。如下建立化合物稀释板：孔#1接收29μL的化合物原液和31μL DMSO；孔2-10接收40μL的DMSO；将20μL的溶液从孔#1混合并转移至孔#2中；继续用1∶3连续稀释10步；将2μL的稀释化合物转移至384孔“试验板”的孔中，一式两份，并且之后加入90μL的缓冲液。
在温育之后，将细胞板和“试验”板两者置于FLIPR，并且将20μL的稀释化合物通过FLIPR转移至细胞板。通过FLIPR监控化合物加入以检测化合物的任何激动活性。之后将板在室温避光温育30分钟。在温育之后，将板返回至FLIPR，并且将20μL的4.5X浓缩激动剂加入至细胞板。在试验过程中，每1.5秒由细胞板的所有384孔同时取得荧光读数。取五次读数，以建立稳定基线，之后将20μL的样品迅速地(30μL/秒)并同时地加入至细胞板的每个孔。在样品加入之前、过程中和之后在100秒的全部经过时间内连续地监控荧光。测定在激动剂加入之后每个孔中的响应(峰值荧光的增加)。在配体刺激之前，使用来自每个孔的初始荧光读数作为用于来自该孔的数据的零基线值。将响应表示为缓冲液对照的％抑制。通过将10浓度的百分比抑制数据使用Genedata Condoseo程序拟合至S形剂量响应(4参数逻辑)模型[模型205，F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)^D))))]，计算被定义为缓冲液对照的50％抑制所需的化合物浓度的IC50值，并且结果在下表1中给出：
表1
LPA1和LPA3拮抗剂活性
应当明白的是，本发明不限于上面描述的本发明的特定实施方案，因为可以进行特定实施方案的变体并且仍落在后附权利要求书的范围之内。

Claims (34)

1.式(I)的化合物：
其中：
R1是低级烷基或茚满基，所述低级烷基是未被取代的或被以下基团取代的：环烷基，未被取代的苯基或被卤素或-CF3取代的苯基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、氟或-OCH3；
X是环烷基乙酸或者
R4是氢或卤素；
R5是氢、氰基、四唑-环丙基、甲磺酰氨基羰基-环丙基或
R6和R7彼此独立地为氢或低级烷基；或者
R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，
或其药用盐。
2.通式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物：
其中：
R1是低级烷基或茚满基，所述低级烷基是未被取代的或被以下基团取代的：环烷基，未被取代的苯基或被卤素或-CF3取代的苯基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、氟或-OCH3；
X是环烷基乙酸或
R4是氢或卤素；
R5是氢、氰基、四唑-环丙基、甲磺酰氨基羰基-环丙基或
R6和R7彼此独立地为氢或低级烷基；或者
R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，
或其药用盐。
3.式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物：
其中：
R1是低级烷基或茚满基，所述低级烷基是未被取代的或被以下基团取代的：环烷基，未被取代的苯基或被卤素或-CF3取代的苯基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、氟或-OCH3；
X是环烷基乙酸或者
R4是氢或卤素；
R5是氢、氰基、四唑-环丙基、甲磺酰氨基羰基-环丙基或者
R6和R7彼此独立地为氢，低级烷基或低级烯基；或者
R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，
或其药用盐。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R1是未被取代的低级烷基。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中R1是二甲基丙基、丁基或异丙基。
6.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R1是被环烷基、未被取代的苯基或被卤素或-CF3取代的苯基取代的低级烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1是-CH(CH3)-苯基、-CH(CH3)-氟苯基、-CH(CH3)-三氟甲基苯基、乙基-环丙基或乙基-环丁基。
8.根据权利要求1至7中的任一项所述的化合物，其中R2是低级烷基。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的化合物，其中R2是甲基。
10.根据权利要求1至9中的任一项所述的化合物，其中R3是氢。
11.根据权利要求1至10中的任一项所述的化合物，其中X是环己基乙酸。
12.根据权利要求1至10中的任一项所述的化合物，其中X是
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R4是氢或氟。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中R5是氢、氰基、四唑-环丙基或甲磺酰氨基羰基-环丙基。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中R5是
16.根据权利要求12所述的化合物，其中R6和R7彼此独立地为氢或甲基。
17.根据权利要求12所述的化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳一起形成环丙基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是低级烷基或茚满基，所述低级烷基是未被取代的或被环烷基或未被取代的苯基取代的；R2是氢或低级烷基；R3是氢、氟或-OCH3；X是环烷基乙酸或其中R4是氢或卤素并且R5是氢、氰基、四唑-环丙基、甲磺酰氨基羰基-环丙基或其中R6和R7彼此独立地为氢或低级烷基；或R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是被未被取代的苯基取代的低级烷基；R2是氢或低级烷基；R3是氢、氟或-OCH3；X是环烷基乙酸或其中R4是氢或卤素并且R5是氢、氰基、四唑-环丙基、甲磺酰氨基羰基-环丙基或其中R6和R7彼此独立地为氢或低级烷基；或R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是低级烷基或茚满基，所述低级烷基是未被取代的或被以下基团取代的：环烷基，未被取代的苯基或被卤素或-CF3取代的苯基；R2是乙基；R3是氢、氟或-OCH3；X是环烷基乙酸或其中R4是氢或卤素并且R5是氢、氰基、四唑-环丙基、甲磺酰氨基羰基-环丙基或其中R6和R7彼此独立地为氢或低级烷基；或R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是低级烷基或茚满基，所述低级烷基是未被取代的或被以下基团取代的：环烷基，未被取代的苯基或被卤素或-CF3取代的苯基；R2是氢或低级烷基；R3是氢、氟或-OCH3；X是环烷基乙酸或其中R4是氢或卤素并且R5是其中R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是被未被取代的苯基取代的低级烷基；R2是氢或低级烷基；R3是氢、氟或-OCH3；X是环烷基乙酸或其中R4是氢或卤素并且R5是其中R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是低级烷基或茚满基，所述低级烷基是未被取代的或被以下基团取代的：环烷基，未被取代的苯基或被卤素或-CF3取代的苯基；R2是氢或低级烷基；R3是氢、氟或-OCH3；X是环烷基乙酸或其中R4是氢或卤素并且R5是甲磺酰氨基羰基-环丙基，或其药用盐。
24.根据权利要求2或3所述的式(Ia)的化合物，其中R1是被未被取代的苯基取代的低级烷基；R2是低级烷基；X是其中R4是氢并且R5是R6和R7是氢或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。
25.根据权利要求2或3所述的式(Ib)的化合物，其中R1是被未被取代的苯基取代的低级烷基；R2是低级烷基；R3是氢；X是其中R4是氢并且R5是其中R6和R7是氢或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。
26.根据权利要求2或3所述的式(Ic)的化合物，其中R1是被未被取代的苯基取代的低级烷基；R3是氢；X是其中R4是氢并且R5是其中R6和R7与它们所连接的碳一起形成环烷基，或其药用盐。
27.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
1-{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸；
1-{4′-[5-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
{4′-[5-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸；
1-(4′-{5-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸；
1-(4′-{4-甲基-5-[(R)-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸；
1-(4′-{4-甲基-5-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸；
1-{4′-[5-((R)-茚满-1-基氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
1-{4′-[5-((R)-1，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
1-{4′-[5-((R)-仲丁氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
1-[4′-(5-异丙氧基羰基氨基-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸；
1-{4′-[5-(1-环丙基-乙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
1-{4′-[5-(1-环丁基-乙氧基羰基氨基)-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
1-[4′-(5-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-联苯-4-基]-环丙烷甲酸；
1-{3-氟-4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
1-{3’-甲氧基-4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
1-{4′-[4-乙基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
{4′-[4-乙基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸；
1-(4′-{4-乙基-5-[(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-[1，2，3]三唑-1-基}-联苯-4-基)-环丙烷甲酸；
{4′-[4-乙基-5-((R)-1-(3-三氟甲基-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸；
1-{4′-[5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
{4′-[5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸；
2-甲基-2-{4′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-丙酸；
(R)-1-(4’-(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)联苯-3-基)环丙烷甲酸；
1-{3′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
{3′-[4-甲基-5-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-乙酸；
(3-联苯-4-基-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯；
[3-(4′-氰基-联苯-4-基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯；
(R)-1-苯基-乙基-1-(4’-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基)联苯-4-基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基氨基甲酸酯；
{3-[4′-(1-甲磺酰氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯；
1-{4’-[3-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-[1，2，4]三唑-4-基]-联苯-4-基}-环丙烷甲酸；
(R)-1-(4’-(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)联苯-4-基)环丁烷甲酸；
(R)-2-{4’-[4-甲基-5-(-1-苯基乙氧基羰基氨基)-[1，2，3]三唑-1-基]-联苯-4-基}-戊-4-烯酸；
(R)-2-(4-(4-(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基)羰基氨基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)环己基)乙酸；或者
{3-[4′-(1-甲磺酰氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯。
28.根据权利要求1至27中的任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
29.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至27中的任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
30.根据权利要求1至27中的任一项所述的化合物用于肺纤维化的治疗或预防的用途。
31.根据权利要求1至27中的任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于肺纤维化的治疗或预防。
32.根据权利要求1至27中的任一项所述的化合物，所述化合物用于肺纤维化的治疗或预防。
33.一种用于治疗或预防肺纤维化的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1至27中的任一项所述的化合物向需要其的患者给药的步骤。
34.如上所述的本发明。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107721984A (zh) * 2017-11-07 2018-02-23 大连理工大学 一种新型5‑酰胺基‑1,4,5‑三取代的1,2,3‑三氮唑的制备方法
CN107827829A (zh) * 2017-11-07 2018-03-23 大连理工大学 5‑酰胺基‑1,4,5‑三取代的1,2,3‑三氮唑在水相及生物介质中的制备方法
CN115745848A (zh) * 2022-12-07 2023-03-07 上海优合生物科技有限公司 一种氨基胍的加工合成工艺

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104066729A (zh) 2011-08-15 2014-09-24 英特穆恩公司 溶血磷脂酸受体拮抗剂
US20140213538A1 (en) * 2013-01-15 2014-07-31 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
ES2855173T3 (es) 2013-03-15 2021-09-23 Epigen Biosciences Inc Compuestos heterocíclicos útiles para el tratamiento de una enfermedad
UY36060A (es) 2014-04-02 2015-10-30 Bayer Pharma AG Compuestos de azol sustituidos con amida
EP3162801B1 (en) 2014-06-27 2020-07-22 UBE Industries, Ltd. Salt of halogen-substituted heterocyclic compound
WO2017055313A1 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted azole compounds
WO2017055316A1 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted azole compounds
AR108838A1 (es) 2016-06-21 2018-10-03 Bristol Myers Squibb Co Ácidos de carbamoiloximetil triazol ciclohexilo como antagonistas de lpa
WO2018078009A1 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted cyclohexane derivatives
WO2018078005A1 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted azaspiro derivatives as tankyrase inhibitors
WO2018087126A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted cyclohexane derivatives as inhibitors of tankyrase
MX2020005874A (es) 2017-12-19 2020-08-13 Bristol Myers Squibb Co Acidos carbamoil ciclohexilicos n-enlazados a pirazol como antagonistas de receptores del acido lisofosfatidico (lpa).
JP7526096B2 (ja) * 2017-12-19 2024-07-31 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌｐａアンタゴニストとしてのシクロヘキシル酸イソキサゾールアジン
JP7301840B2 (ja) 2017-12-19 2023-07-03 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌｐａアンタゴニストとしてのイソキサゾールｎ結合カルバモイルシクロヘキシル酸
JP7212047B2 (ja) 2017-12-19 2023-01-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌｐａアンタゴニストとしてのシクロヘキシル酸ピラゾールアゾール
AR113965A1 (es) 2017-12-19 2020-07-01 Bristol Myers Squibb Co Triazol azoles ciclohexil ácidos como antagonistas de lpa
CN112041316A (zh) * 2017-12-19 2020-12-04 百时美施贵宝公司 作为lpa拮抗剂的异噁唑o-连接的氨基甲酰基环己基酸
JP7299892B2 (ja) 2017-12-19 2023-06-28 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌｐａアンタゴニストとしてのシクロヘキシル酸ピラゾールアジン
JP7208240B2 (ja) 2017-12-19 2023-01-18 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌｐａアンタゴニストとしてのシクロヘキシル酸トリアゾールアジン
KR102702231B1 (ko) 2017-12-19 2024-09-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Lpa 길항제로서의 피라졸 o-연결된 카르바모일 시클로헥실 산
JP7256807B2 (ja) * 2017-12-19 2023-04-12 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌｐａアンタゴニストとしてのシクロヘキシル酸イソキサゾールアゾール
CN111434653A (zh) * 2019-01-15 2020-07-21 武汉朗来科技发展有限公司 三氮唑类化合物及其制备方法与用途
JP7431961B2 (ja) 2019-11-15 2024-02-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｌｐａ受容体アンタゴニストとしてのトリアゾールカルバメートピリジルスルホンアミド及びその使用
KR20230019880A (ko) 2020-06-03 2023-02-09 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Lpa 수용체 길항제 및 이의 용도
TWI843503B (zh) 2020-06-03 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 Lpa受體拮抗劑及其用途
AU2022273631A1 (en) 2021-05-11 2023-11-02 Gilead Sciences, Inc. Lpa receptor antagonists and uses thereof
KR20240115978A (ko) 2021-12-08 2024-07-26 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Lpa 수용체 길항제 및 이의 용도

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011159550A2 (en) * 2010-06-14 2011-12-22 Amidra Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonist and uses thereof
WO2011159633A1 (en) * 2010-06-15 2011-12-22 Amira Pharmaceuticals, Inc. Inhalable formulations of lysophosphatdic acid receptor antagonists
WO2012078593A2 (en) * 2010-12-07 2012-06-14 Amira Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists and uses thereof
WO2012138648A1 (en) * 2011-04-06 2012-10-11 Irm Llc Compositions and methods for modulating lpa receptors
WO2013025733A1 (en) * 2011-08-15 2013-02-21 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA37764A1 (fr) * 2012-06-20 2016-01-29 Hoffmann La Roche Composés n-alkyltriazole utilisés comme antagonistes de lpar

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011159550A2 (en) * 2010-06-14 2011-12-22 Amidra Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonist and uses thereof
WO2011159633A1 (en) * 2010-06-15 2011-12-22 Amira Pharmaceuticals, Inc. Inhalable formulations of lysophosphatdic acid receptor antagonists
WO2012078593A2 (en) * 2010-12-07 2012-06-14 Amira Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists and uses thereof
WO2012138648A1 (en) * 2011-04-06 2012-10-11 Irm Llc Compositions and methods for modulating lpa receptors
WO2013025733A1 (en) * 2011-08-15 2013-02-21 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.S.SWANEY等: "Pharmacokinetic and pharmacodynamic characterization of an oral lysophosphatidic acid type 1 receptor-selective antagonist", 《JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS》, vol. 336, no. 3, 31 March 2011 (2011-03-31), pages 693 - 700, XP009156147 *
JS SWANEY等: "A novel, orally active LPA1 receptor antagonist inhibits lung fibrosis in the mouse bleomycin model", 《BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY》, vol. 160, no. 7, 29 April 2010 (2010-04-29), pages 1699 - 1713 *
YIMIN QIAN等: "Discovery of highly selective and orally active lysophosphatidic acid receptor-1 antagonists with potent activity on human lung fibroblasts", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 55, no. 17, 15 August 2012 (2012-08-15) *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107721984A (zh) * 2017-11-07 2018-02-23 大连理工大学 一种新型5‑酰胺基‑1,4,5‑三取代的1,2,3‑三氮唑的制备方法
CN107827829A (zh) * 2017-11-07 2018-03-23 大连理工大学 5‑酰胺基‑1,4,5‑三取代的1,2,3‑三氮唑在水相及生物介质中的制备方法
CN115745848A (zh) * 2022-12-07 2023-03-07 上海优合生物科技有限公司 一种氨基胍的加工合成工艺

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