[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN104311481A - 一种匹伐他汀酸异构体构型翻转制备匹伐他汀酸的方法 - Google Patents

一种匹伐他汀酸异构体构型翻转制备匹伐他汀酸的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104311481A
CN104311481A CN201410489344.3A CN201410489344A CN104311481A CN 104311481 A CN104311481 A CN 104311481A CN 201410489344 A CN201410489344 A CN 201410489344A CN 104311481 A CN104311481 A CN 104311481A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
pitavastatin
phenylethylamine
fluorophenyl
quinoline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410489344.3A
Other languages
English (en)
Inventor
张建川
王进敏
马苏峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEIJING D-VENTUREPHARM TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Aventis Pharma Hainan Co Ltd
Original Assignee
BEIJING D-VENTUREPHARM TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING D-VENTUREPHARM TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd filed Critical BEIJING D-VENTUREPHARM TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Priority to CN201410489344.3A priority Critical patent/CN104311481A/zh
Publication of CN104311481A publication Critical patent/CN104311481A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及匹伐他汀酸异构体构型翻转制备匹伐他汀酸的合成方法 ， 根据Mitsunobu反应反应机理，在四氢呋喃中，用对硝基苯甲酸，三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)反应处理后，得到羟基构型翻转的产物匹伐他汀酸。

Description

一种匹伐他汀酸异构体构型翻转制备匹伐他汀酸的方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及治疗高胆固醇症、家族性高胆固醇症的药物匹伐他汀钙中间体匹伐他汀酸的合成，由匹伐他汀酸异构体构型翻转制备匹伐他汀酸。 
背景技术
匹伐他汀钙是羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，用于临床治疗高脂酯血证，于1999年在日本注册，在美国进行二期临床试验，具有起效时间短，用药剂量少，副作用小，耐受性好，具有良好的市场前景。它的合成中，匹伐他汀酸经手性拆分得到，拆分后剩余的异构体杂质经构型翻转可以得到匹伐他汀酸，在匹伐他汀钙合成中降低成本，这在实际生产中意义重大。 
发明内容
在匹伐他汀钙的合成过程中，匹伐他汀酸：(3R,5S,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸是经过手性拆分得到的单一构型产物，纯化过程得到另一半(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸可以通过构型翻转得到匹伐他汀酸。 
根据Mitsunobu反应反应机理，羟基的构型翻转在四氢呋喃中，用对硝基苯甲酸，三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯反应处理后，得到羟基构型翻转的产物。 
结合相关文献，我公司探索并开发出了一条利用构型翻转合成匹伐他汀酸的合成方法。本发明用(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸为原料，在四氢呋喃中，用对硝基苯甲酸，三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)反应处理后，得到羟基构型翻转的产物，收率82%-85%。 
本发明的出发点是节约成本，操作简单，后处理简单，反应时间短，收率高，副产物少，可以得到纯度很高的目标化合物，具体主反应路线见下式： 
具体实施实例
以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。
实施实例：(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(S)-(-)-1-苯乙胺盐的合成。 
实施实例一 
在250mL的三口瓶中加入匹伐他汀酸R(+)-1-苯乙胺盐拆分后剩余的异构体杂质50 g、水100 mL、10%的氢氧化钠溶液55mL，t=20-30℃搅拌1小时，向其中加入乙酸乙酯80mL*3萃取，水相用10%稀盐酸调pH=3-3.5，用乙酸乙酯250mL*3萃取，合并有机相，用饱和食盐水200mL*3洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液中加入S(-)-1-苯乙胺，室温搅拌12小时，抽滤，洗涤得粗品(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(S)-(-)-1-苯乙胺盐，真空干燥得到白色固体40克，收率80%，粗品用400mL(乙醇：4-甲基2-戊酮=3：1)的混合溶剂重结晶三次，通过HPLC检测含量为99%，干燥称重30克，收率60%。
实施实例：(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸的合成。 
实施实例二 
将上述所得固体(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(S)-(-)-1-苯乙胺盐，加入60mL水中，用10%的氢氧化钠溶液调pH=7-8，用40mL*3乙酸乙酯萃取，水相用10%盐酸调pH=3-3.5，降温至-10℃，抽滤，40℃鼓风干燥12小时，得到(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸20g。
实施实例：匹伐他汀酸的合成 
实施实例三 
在250 mL三口瓶中加入(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(20 g，0.047mol，1eq)，四氢呋喃150mL，对硝基苯甲酸(15.7g，0.094mol，2eq)，三苯基磷(14.7g，0.056mol，1.2eq)，降温到-5~0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(14.2g,0.07mol,1.5eq)，约0.5小时加毕，保温1小时后，慢慢升温35~45℃，保温4小时，TLC(乙酸乙酯:石油醚=1：3)监控反应的进行。反应结束，滴加20%氢氧化钠15mL，反应3小时，加入乙酸乙酯50mL*2萃取，水相调pH=3-3.5，用乙酸乙酯100mL*3萃取，饱和食盐水100mL*3洗涤， 40℃减压蒸除溶剂，加入100mL石油醚搅拌析出产品，干燥得类白色固体16克，收率80%，ee%=93%。粗品匹伐他汀酸该酸经过手性拆分（在乙酸乙酯中用R(+)-1-苯乙胺与匹伐他汀酸成盐，然后用乙醇：4-甲基2-戊酮=3：1的混合溶剂重结晶）得到纯品匹伐他汀酸R(+)-1-苯乙胺盐，游离后得到纯品匹伐他汀酸11g，收率55%，ee%=99.75%。

Claims (7)

1.一种匹伐他汀酸异构体(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸构型翻转制备匹伐他汀酸的方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一、 (3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(S)-(-)-1-苯乙胺盐的合成：以匹伐他汀酸R(+)-1-苯乙胺盐拆分后剩余的匹伐他汀酸异构体R(+)-1-苯乙胺盐为原料，在水中用氢氧化钠溶液调pH=7-8，用乙酸乙酯萃取R(+)-1-苯乙胺，水相调pH=3-4，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用(S)-(-)-1-苯乙胺成盐，过滤，所得滤饼为粗品匹伐他汀酸异构体(S)-(-)-1-苯乙胺盐，滤饼用乙醇：4-甲基-2-戊酮=3：1的混合溶剂重结晶三次，得到含量99%的匹伐他汀酸异构体(S)-(-)-1-苯乙胺盐；
步骤二、 (3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸的合成：(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(S)-(-)-1-苯乙胺盐悬浮于水溶液中，滴加10%氢氧化钠调pH=7-8，用乙酸乙酯萃取(S)-(-)-1-苯乙胺，萃取液用10%盐酸调pH=3-4,降温，抽滤，40℃鼓风干燥得匹伐他汀酸异构体：(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸；
步骤三、匹伐他汀酸的合成：将(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸溶解于THF中，加入三苯基膦，对硝基苯甲酸，在一定温度滴加偶氮二甲酸二异丙酯，然后用氢氧化钠水解反应液，再调pH=7-8，用乙酸乙酯萃取水相杂质弃去，水相调pH=3-4,降温抽滤得到粗品匹伐他汀酸，经过手性拆分（在乙酸乙酯中用R(+)-1-苯乙胺与匹伐他汀酸成盐，然后用乙醇：4-甲基2-戊酮=3：1的混合溶剂重结晶）得到纯品匹伐他汀酸R(+)-1-苯乙胺盐，游离后得到纯品匹伐他汀酸。
2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤一中(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸R(+)-1-苯乙胺盐来源是以匹伐他汀酸R(+)-1-苯乙胺盐拆分后剩余的杂质，其解离纯化溶剂为水，氢氧化钠或氢氧化钾作为解离苯乙胺的碱；解离后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取出R(+)-1-苯乙胺等不成盐的杂质。
3.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤一解离后水相用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取后，pH=3-4，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸，用(S)-(-)-1-苯乙胺与之成盐，过滤，得到粗品(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(S)-(-)-1-苯乙胺盐。
4.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤一中得到粗品(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸异构体(S)-(-)-1-苯乙胺盐用乙醇：4-甲基2-戊酮=3：1或1：1的混合溶剂重结晶三次，得到含量99%的(3S,5R,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(S)-(-)-1-苯乙胺盐。
5.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤二中匹伐他汀酸异构体的合成是以匹伐他汀酸异构体(S)-(-)-1-苯乙胺盐悬浮于水溶液中，滴加10%氢氧化钠调pH=7-8，用乙酸乙酯萃取(S)-(-)-1-苯乙胺，萃取液用10%盐酸调pH=3-4，降温，抽滤，40℃鼓风干燥得匹伐他汀酸异构体，光学纯度大于99%。
6.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤三中的反应溶剂包括四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、二氯甲烷；苯甲酸及单取代苯甲酸都可以替换对硝基苯甲酸；偶氮二甲酸酯包括偶氮二甲酸二异丙酯，偶氮二甲酸二乙酯；反应温度-10℃~60℃。
7.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤三中的水解反应为10%-20%的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，反应温度25-30℃，反应时间2-3小时；产品可以在水相中沉淀出来，或用乙酸乙酯萃取，干燥后直接进行后续纯化。
CN201410489344.3A 2014-09-24 2014-09-24 一种匹伐他汀酸异构体构型翻转制备匹伐他汀酸的方法 Pending CN104311481A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410489344.3A CN104311481A (zh) 2014-09-24 2014-09-24 一种匹伐他汀酸异构体构型翻转制备匹伐他汀酸的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410489344.3A CN104311481A (zh) 2014-09-24 2014-09-24 一种匹伐他汀酸异构体构型翻转制备匹伐他汀酸的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104311481A true CN104311481A (zh) 2015-01-28

Family

ID=52366826

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410489344.3A Pending CN104311481A (zh) 2014-09-24 2014-09-24 一种匹伐他汀酸异构体构型翻转制备匹伐他汀酸的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104311481A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104513837A (zh) * 2013-10-07 2015-04-15 鲁南制药集团股份有限公司 一种(r)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇的手性合成方法
CN108383780A (zh) * 2018-01-06 2018-08-10 湖北荆江源制药股份有限公司 一种匹伐他汀（ⅲ）的精制方法
EP3950833A4 (en) * 2019-04-02 2023-01-18 Sucool Technology (Shenzhen) Co., Ltd. SELF-HYGROSCOPIC HYDROGEL, METHOD FOR PREPARING THEREOF AND METHOD FOR HEAT MANAGEMENT BASED THEREOF

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1435402A (zh) * 2003-03-05 2003-08-13 湖南大学 反式－（＋）－水合蒎醇制备方法
CN101219991A (zh) * 2007-12-27 2008-07-16 江苏万邦生化医药股份有限公司 制备匹伐他汀钙原料的方法
CN103834705A (zh) * 2014-03-24 2014-06-04 山东齐都药业有限公司 高纯度匹伐他汀钙的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1435402A (zh) * 2003-03-05 2003-08-13 湖南大学 反式－（＋）－水合蒎醇制备方法
CN101219991A (zh) * 2007-12-27 2008-07-16 江苏万邦生化医药股份有限公司 制备匹伐他汀钙原料的方法
CN103834705A (zh) * 2014-03-24 2014-06-04 山东齐都药业有限公司 高纯度匹伐他汀钙的制备方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104513837A (zh) * 2013-10-07 2015-04-15 鲁南制药集团股份有限公司 一种(r)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇的手性合成方法
CN104513837B (zh) * 2013-10-07 2020-01-24 鲁南制药集团股份有限公司 一种(r)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇的手性合成方法
CN108383780A (zh) * 2018-01-06 2018-08-10 湖北荆江源制药股份有限公司 一种匹伐他汀（ⅲ）的精制方法
CN108383780B (zh) * 2018-01-06 2023-01-31 湖北荆江源制药股份有限公司 一种匹伐他汀(ⅲ)的精制方法
EP3950833A4 (en) * 2019-04-02 2023-01-18 Sucool Technology (Shenzhen) Co., Ltd. SELF-HYGROSCOPIC HYDROGEL, METHOD FOR PREPARING THEREOF AND METHOD FOR HEAT MANAGEMENT BASED THEREOF

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104974060A (zh) 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法
CN103664912B (zh) 一种普卡必利的合成工艺
CN104311481A (zh) 一种匹伐他汀酸异构体构型翻转制备匹伐他汀酸的方法
CN104059025A (zh) 一种新的用于制备阿伐那非的中间体及其制备方法
CN102653523A (zh) 一种匹伐他汀钙重结晶制取方法
CN104557576B (zh) 一种高纯度普瑞巴林的制备方法
CN108892627B (zh) 一锅法合成牛磺酸的工艺
CN103554031A (zh) 阿齐沙坦中间体的制备方法
WO2016037588A2 (zh) 用于合成抗艾滋病药物增强剂cobicistat的新中间体
CN103113408B (zh) 一种制备磷霉素左磷右胺盐的新方法
CN102212060A (zh) 胺解制备拉呋替丁的方法
CN102199132A (zh) 2-(2-氨基-4-噻唑)-2(z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法
CN105017158B (zh) 一种顺式瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法
EP2598485B1 (en) Novel montelukast 4-halobenzylamine salt and method for preparing montelukast sodium salt by using the same
CN107698518A (zh) 一种瑞舒伐他汀钙差向异构体杂质的制备方法
CN106565776A (zh) 一种4‑(甲基羟基磷酰基)‑2‑羰基丁酸的分离提纯方法
CN106187864A (zh) 一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法
CN101492388A (zh) 一种合成米曲肼药物原料的方法
CN105130924A (zh) 一种制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法
CN103131747A (zh) 利用生物酶手性拆分合成(s)-3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸的方法
CN105175400A (zh) 一种阿法替尼中间体的制备方法
EA026591B1 (ru) Способ получения полупродуктов производства фенибута
CN104230825B (zh) 厄洛替尼碱一水合物晶型FormⅠ的制备方法
CN110845354B (zh) 一种西司他丁钠中间体的制备方法
RU2414462C1 (ru) Способ получения 4-хлор-n-(2-морфолиноэтил)бензамида

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150128

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication