EA026591B1

EA026591B1 - Способ получения полупродуктов производства фенибута

Info

Publication number: EA026591B1
Application number: EA201491679A
Authority: EA
Inventors: Вилнис Лиепиньш; Альбине Ливдане; Екатерина Ревьюк
Original assignee: Акционерное Общество "Олайнфарм"
Priority date: 2013-10-15
Filing date: 2014-10-10
Publication date: 2017-04-28
Also published as: UA113979C2; GEP20176618B; EA201491679A1; MD20140113A2; LV14983B; LV14983A

Abstract

Изобретение рассматривает новый, технологически простой способ получения диэтилового эфира бензальмалоновой кислоты и диэтилового эфира цианобензилмалоновой кислоты, являющихся полупродуктами производства фенибута.

Description

Изобретение относится к способу получения полупродуктов производства фенибута. Конкретно, к способу получения 4-фенил-3-карбэтоксипирролидона-2 (III).

4-Фенил-3-карбэтоксипирролидон-2 является существенным полупродуктом производства фармацевтического препарата Ноофен® (РЬешЪи1ит, ΙΝΝ). Активным ингредиентом медикамента Ноофен® является фенибут (IV), который является ноотропным препаратом, улучшающим процессы обмена веществ в головном мозге. Фенибут относится к производным гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и гамма-фенилэтиламина. Фенибуту присуща как ноотропная, так и анксиолитическая активность. Он уменьшает тревожность, беспокойство, чувство страха и улучшает сон, поэтому этот медикамент можно использовать для лечения неврозов, а также перед операциями. Фенибут продлевает и усиливает действие снотворных, наркотических, нейролептических и противопаркинсонических препаратов. Фенибут существенно уменьшает проявления астении и вазовегетативные симптомы, в том числе головные боли, ощущение тяжести в голове, нарушения сна, раздражительность, эмоциональную нестабильность, повышает работоспособность. Фенибут влияет на улучшение психологических показателей - внимания, памяти, скорости сенсоромоторных реакций и точности. У пациентов, страдающих астенией и эмоциональной нестабильностью, фенибут с первых дней лечения улучшает субъективное самочувствие, повышает заинтересованность и инициативность, трудовую мотивацию, не оказывая при этом нежелательного седативного или возбуждающего действия.

Производство фенибута является многостадийным процессом, при котором в первую очередь получают диэтиловый эфир бензальмалоновой кислоты (I), который далее превращают в диэтиловый эфир цианобензилмалоновой кислоты (II). Восстановлением диэтилового эфира (II) водородом получают 4фенил-3-карбэтоксипирролидон-2 (III). При гидролизе и декарбоксилировании этого соединения в кислой среде получают фенибут (IV).

Синтез проводят по следующей схеме:

Лабораторный способ синтеза 4-фенил-3-карбэтоксипиролидона-2 описан в научной литературе (Ζβΐΐβ, К.Е. §уп1йе818, 1991, 1023-1026). Главным недостатком этого способа является то, что в ходе синтеза используется цианид калия в уксусной кислоте. Так как уксусная кислота сильнее циановодородной кислоты, из реакционной среды выделяется цианистый водород, являющийся крайне токсичным и летучим веществом. Такие реакционные условия неприемлемы для промышленного производства. Кроме того, исходным веществом для синтеза является диэтиловый эфир бензальмалоновой кислоты (I), при получении которого используется канцерогенный растворитель бензол (8рапд1ег, А.; Огд. 8уп1й, 1945, 25, 43), не применимый при промышленном производстве. Реакционную смесь, получаемую по описанной методике, промывают кислотой и основанием, и получаемый технический продукт очищают с помощью вакуумной перегонки. Эти манипуляции исключительно трудоемки и неэффективны при производстве в промышленных объемах, что приводит к сильному увеличению себестоимости производимого продукта.

В связи с этим целью изобретения было найти такой способ получения 4-фенил-3карбоэтоксипирролидона-2, при котором нет необходимости применять опасные реагенты и растворители, который отличается стабильным высоким выходом, легко масштабируется, легко реализуется в промышленных масштабах, позволяет получать фенибут высокой степени чистоты.

Авторы данного изобретения неожиданно обнаружили, что диэтиловый эфир бензальмалоновой кислоты (I) можно получить реакцией конденсации бензальдегида с диэтилмалонатом в присутствии пиперидина и бензойной кислоты. В ходе реакции из реакционной смеси отделяется вода, смещая равновесие химической реакции в сторону образования продукта. В качестве растворителей для реакции можно использовать растворители, образующие с водой азеотропные смеси, например толуол или циклогексан. Преимущество циклогексана в том, что он является нетоксичным растворителем, хорошо подходящим для масштабного производства. Авторы данного изобретения неожиданно обнаружили, что чистый продукт можно получить, выливая реакционную смесь в этиленгликоль и отфильтровывая образовавшийся осадок.

Преимуществом данного способа является драматическое упрощение технологического процесса одностадийное фильтрование вместо каскада операций, известных из уровня техники, и включающих: 1) разбавление реакционной смеси водой; 2) экстракцию эфиром из водной среды; 3) многократное промывание и высушивание экстракта; 4) упаривание эфира; 5) вакуумную перегонку. Заявитель неожиданно

- 1 026591 обнаружил, что все перечисленные стадии выделения продукта, известные из уровня техники, возможно успешно заменить простым фильтрованием осадка диэтилового эфира бензальмалоновой кислоты, выпадающего при смешивании необработанной реакционной смеси с этиленгликолем. Кроме того, упрощение процесса выделения диэтилового эфира бензальмалоновой кислоты в результате предложенного технического решения привело к повышению выхода продукта до 90%.

Таким образом, диэтиловый эфир бензальмалоновой кислоты можно получать в промышленных объемах из бензальдегида и диэтилмалоната, используя в качестве растворителя циклогексан и используя этиленгликоль для выделения продукта.

В литературной методике (Ζβΐΐβ, КЕ. §уп1ке818, 1991, 1023-1026) для получения диэтилового эфира цианобензилмалоновой кислоты (II) используется цианид калия в уксусной кислоте. Целью данного изобретения было найти способ получения, не сопровождающийся выделением легколетучих токсичных соединений. Это неожиданно удалось реализовать, получив диэтиловый эфир цианобензилмалоновой кислоты реакцией диэтилового эфира бензальмалоновой кислоты с циангидрином ацетона в присутствии основания. В качестве основания можно использовать щелочь или карбонаты, например гидроксид калия или карбонат калия. Значение рН реакционной среды контролируется и не снижается ниже 9. Это означает, что реакционная среда является основной и выделение токсичного цианистого водорода невозможно. Целевой продукт выделяют из реакционной смеси с помощью кристаллизации и фильтрации. Такие реакционные условия применимы для промышленного производства диэтилового эфира цианобензилмалоновой кислоты. В соответствии с данным изобретением, диэтиловый эфир цианобензилмалоновой кислоты получают с высоким выходом и высокой степенью чистоты. Получаемый диэтиловый эфир цианобензилмалоновой кислоты можно дополнительно очистить с помощью перекристаллизации из подходящего растворителя.

Далее, 4-фенил-3-карбоэтоксипирролидон-2 получают из диэтилового эфира цианобензилмалоновой кислоты путем восстановления цианогруппы водородом в присутствии подходящего катализатора. В качестве катализатора можно использовать, например, никель Ренея. Выделяющийся в реакционной среде первичный амин внутримолекулярно атакует сложноэфирную группу с образованием этанола и целевого продукта - 4-фенил-3-карбоэтоксипирролидона-2. Реакция проводится в автоклаве при повышенном давлении водорода, используя в качестве растворителя, например, изопропиловый спирт. Получаемый 4фенил-3-карбоэтоксипирролидон-2 далее можно легко превратить в фенибут путем гидролиза в кислой среде, используя в качестве кислоты сильную минеральную кислоту, например, соляную кислоту.

Таким образом, данное изобретение представляет новый, удобный и экономичный способ получения 4-фенил-3-карбоэтоксипирролидона-2 в промышленных объемах. Получаемый продукт далее можно использовать для производства различных фармацевтически активных соединений.

Нижеприведенные примеры используются для иллюстрации данного изобретения и не могут рассматриваться как ограничивающие его.

Примеры

Следующие примеры служат для иллюстрации, но не для ограничения данного изобретения.

Пример 1. Диэтиловый эфир бензальмалоновой кислоты.

В трехгорлую колбу объемом 0,5 л, оборудованную мешалкой, конденсатором, насадкой ДинаСтарка и термометром, поместили 100 мл циклогексана и добавили 36,3 мл (0,354 моль) бензальдегида, 1,7 мл пиперидина, 52,5 мл (0,342 моль) диэтилового эфира малоновой кислоты и 1,1 г бензойной кислоты. Реакционную смесь нагревали и отгоняли азеотропную смесь вода-циклогенсан. Ход реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают.

В трехгорлую колбу объемом 0,5 л, оборудованную мешалкой и термометром, поместили 100 мл этиленгликоля и добавили ранее полученную реакционную смесь. Выпавший осадок отфильтровали, промыли на фильтре водой и высушили, получив 76,1 г (90%) диэтилового эфира бензальмалоновой кислоты. Полученный продукт можно использовать в следующей стадии без дополнительной очистки. При необходимости, возможна перекристаллизация из этилового спирта. Температура плавления продукта 28,0-33,0°С.

’Н-КМК (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 7,73 (5, 1Н), 7,42-7,53 (т, 5Н), 4,21-4,33 (т, 4Н), 1,18-1,28 (т, 6Н).

¹³С-КМК (75 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 165,9; 163,4; 141,4; 132,3; 130,9; 129,3; 129,0; 125,9; 61,42; 61,40; 14,0; 13,7.

Пример 2. Диэтиловый эфир цианобензилмалоновой кислоты.

В трехгорлую колбу объемом 0,5 л, оборудованную мешалкой и термометром, поместили 90 мл изопропилового спирта и добавили 65,0 г (0,254 моль) диэтилового эфира бензальмалоновой кислоты, 32 мл раствора карбоната калия и 24,8 мл (0,272 моль) ацетонциангидрина, перемешивали при комнатной температуре и контролировали рН, значение которого поддерживали не ниже 9. Окончание реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии, при необходимости реакционную смесь немного подогревали. Реакционную смесь охладили, выпавший осадок отфильтровали и промыли на фильтре изопропиловым спиртом и водой. Полученный продукт перекристаллизовали из спирта, получив чистый

- 2 026591 диэтиловый эфир цианобензилмалоновой кислоты с температурой плавления 45,0-50,0°С.

'И-КМН (300 МГц, ИМ8О-Щ) δ: 7,34-7,50 (т, 5Н), 4,78 (ά, 1Н), 4,40 (ά, 1Н), 4,11-4,18 (т, 2Н), 4,004,11 (т, 2Н), 1,13 (1,3Н), 1,03 (1,3Н).

¹³С-КМК (75 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 166,1; 165,7; 132,6; 128,8; 128,6; 128,3; 119,1; 61,7; 54,5; 35,3; 13,8;

13,6.

Пример 3. 4-Фенил-3-карбоэтоксипирролидон-2.

В подходящий автоклав поместили 50 мл изопропилового спирта и добавили 1,8 г предварительно обезвоженного никеля Ренея, после чего к суспензии добавили 10,0 г диэтилового эфира цианобензилмалоновой кислоты. Автоклав закрыли и заменили в нем атмосферу на водород. Гидрирование проводили при повышенном давлении (5-15 бар), при необходимости реакционную смесь подогревали. Когда потребление водорода закончилось, катализатор отфильтровали и полученный фильтрат упарили при пониженном давлении до минимального объема. Выпавший осадок отфильтровали, промыли на фильтре холодным изопропанолом и высушили. Получили чистый 4-фенил-3-карбоэтоксипирролидон-2 с температурой плавления 122,0-126,0°С.

’Н-КМК (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 8,14 (5, 1Н), 7,22-7,36 (т, 5Н), 4,09 (т, 2Н), 3,90 (т, 1Н), 3,59-3,66 (т, 2Н), 3,25 (1, 1Н), 1,15 (1, 3Н).

¹³С-КМК (75 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ: 171,2; 169,7; 139,7; 128,6; 127,2; 127,1; 60,7; 54,9; 46,6; 44,9; 14,0.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения диэтилового эфира бензальмалоновой кислоты взаимодействием бензальдегида и диэтилмалоната в растворителе с последующим выделением полученного продукта, отличающийся тем, что при выделении продукта из реакционной смеси используют этиленгликоль.
2. Способ получения по п.1, в котором растворителем является циклогексан.