CN104010661B - 含有二丁基羟基甲苯的制剂及二丁基羟基甲苯的稳定化方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种抑制制剂中的二丁基羟基甲苯的含量降低并提高其稳定性的技术。在收纳含有二丁基羟基甲苯的制剂的容器中，通过含有选自聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、丙烯腈－丁二烯－苯乙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和乙烯－乙烯醇共聚物中的至少1种聚合物的树脂作为构成其内壁面(注出部的内部空间的壁面和/或盖部中与注出部的注出口相对的壁面等)的树脂，能够抑制二丁基羟基甲苯向该注出部的吸附，稳定地保持制剂中的二丁基羟基甲苯含量。

Description

含有二丁基羟基甲苯的制剂及二丁基羟基甲苯的稳定化方法

技术领域

本发明涉及一种能够稳定地保持二丁基羟基甲苯的制剂。并且，本发明涉及一种二丁基羟基甲苯的稳定化方法。

背景技术

近年来，在医药、食品、香妆品等领域中，开发着具有各种效能的制剂。在这些制剂中，为了防止含有成分的氧化，要求配合抗氧化剂。

目前，已知有二丁基羟基甲苯(BHT)作为脂溶性的抗氧化剂的代表性化合物。作为脂溶性的抗氧化剂，还已知有生育酚或丁基羟基茴香醚等，但二丁基羟基甲苯与其它的脂溶性的抗氧化剂相比，抗氧化作用强，在医药、食品、香妆品等领域中被广泛使用。迄今为止，关于利用二丁基羟基甲苯的制剂技术已有许多报告。例如，报告有通过使用二丁基羟基甲苯来谋求普拉洛芬(PRANOPROFEN)的稳定化(参照专利文献1)、芹黄素的稳定化(参照专利文献2)、含有敏乐定及卡普氯铵的液剂的着色防止(参照专利文献3)、L-抗坏血酸-2-O-马来酸-α-生育酚酯或其盐的热稳定性的提高(参照专利文献4)、三氯蔗糖的热稳定化(参照专利文献5)、含有黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)及吡哆醇的制剂(滴眼剂)相对于光分解的稳定化(参照专利文献6)、可溶化维生素A水溶液的稳定化(参照专利文献7～9)等。

另一方面，在医药、食品、香妆品等领域中，通常使用安装有聚乙烯制喷嘴的塑料制容器作为收纳制剂的容器。然而，如果在这样的塑料制容器中收纳含有二丁基羟基甲苯的制剂，则存在制剂中的二丁基羟基甲苯含量经时降低的问题。特别是在如滴眼剂或滴鼻剂等那样直接对粘膜给药的制剂中，二丁基羟基甲苯被设定为接近发挥抗氧化作用所需要的阈值量的低含量，其含量的降低存在因氧化导致的制剂变质显著的倾向。

尽管利用二丁基羟基甲苯的制剂技术的报告不胜枚举，但现状是关于二丁基羟基甲苯的含量降低的主要原因仍未充分明了，未开发出提高二丁基羟基甲苯的经时稳定性的制剂技术。二丁基羟基甲苯与其它的脂溶性的抗氧化剂相比，具有优异的抗氧化作用，如果可以实现提高其经时稳定性，则在要求附加抗氧化作用的制剂的开发方面会得到相当大的贡献。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：美国专利第5856345号说明书

专利文献2：欧州专利申请第2444061号说明书

专利文献3：日本特开2010-018555号公报

专利文献4：日本特开2004-250413号公报

专利文献5：美国专利申请公开第2005/0142271号说明书

专利文献6：日本专利第3734521号公报

专利文献7：日本特开平5-017350号公报

专利文献8：日本专利第3199475号公报

专利文献9：日本专利第3802328号公报

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的目的在于提供一种抑制制剂中的二丁基羟基甲苯的含量降低而提高其稳定性的技术。

用于解决课题的技术方案

本发明的发明人为了解决所述课题进行了潜心研究，结果发现，如果在通用的安装有聚乙烯制的注出部(喷嘴、内盖喷嘴、开孔内盖等)及盖部的塑料制容器中收纳含有二丁基羟基甲苯的制剂，则制剂中的二丁基羟基甲苯挥发成容器内的气相(气体空间)，其吸附、蓄积在容器的注出部，由此引起制剂中的含量降低。

并且，本发明人重复进行了研究，结果发现，在收纳含有二丁基羟基甲苯的制剂的容器中，通过采用含有选自聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、丙烯腈－丁二烯－苯乙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和乙烯－乙烯醇共聚物中的至少1种聚合物的树脂作为构成其内壁面(注出部的内部空间的壁面和/或盖部中与注出部的注出口相对的壁面等)的树脂，能够抑制二丁基羟基甲苯向该内壁面的吸附，稳定地保持制剂中的二丁基羟基甲苯含量。本发明是基于这样的见解而完成的。

即，本发明提供一种下述所揭示的方式的稳定化方法、含有二丁基羟基甲苯的制品、及保存方法。

项1.一种二丁基羟基甲苯的稳定化方法，其特征在于，在构成容器内壁的区域的至少一部分由含有选自聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、丙烯腈－丁二烯－苯乙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和乙烯－乙烯醇共聚物中的至少1种聚合物的树脂构成的容器中收纳含有二丁基羟基甲苯的制剂。

项2.如项1所述的稳定化方法，其中，上述构成容器内壁的区域的至少一部分由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成。

项3.如项1或2所述的稳定化方法，其中，在注出所收纳的制剂的注出部朝上的状态下使容器直立时，由含有上述聚合物的树脂构成的区域以不与所收纳的上述制剂接触的方式形成。

项4.如项1～3中任一项所述的稳定化方法，其中，上述容器具备：收纳含有二丁基羟基甲苯的制剂的容器主体、具有注出收纳于上述容器主体的制剂的注出口的注出部、和封闭上述注出口的盖部，

上述注出部的内部空间的壁面和上述盖部中与上述注出口相对的壁面的至少一个由含有上述聚合物的树脂构成。

项5.如项4所述的稳定化方法，其中，上述注出部的内部空间的壁面和上述盖部中与上述注出口相对的壁面双方由含有上述聚合物的树脂构成。

项6.如项4或5所述的稳定化方法，其中，上述注出部为将上述制剂以液滴状注出的喷嘴，该喷嘴的内部空间的壁面由含有上述聚合物的树脂构成。

项7.如项1～6中任一项所述的稳定化方法，其中，上述制剂还含有表面活性剂。

项8.如项1～7中任一项所述的稳定化方法，其中，上述制剂还含有普拉洛芬、或其药学上可接受的盐。

项9.如项1～8中任一项所述的稳定化方法，其中，上述制剂还含有螯合剂。

项10.如项1～9中任一项所述的稳定化方法，其中，上述制剂中的二丁基羟基甲苯的含量为0.00001～2.0w/w％。

项11.如项1～10中任一项所述的稳定化方法，其中，上述制剂为液状制剂。

项12.如项1～11中任一项所述的稳定化方法，其中，上述制剂为滴眼剂。

项13.一种含有二丁基羟基甲苯的制品，其将含有二丁基羟基甲苯的制剂收纳在容器中而成，该制品的特征在于，

述容器具备：收纳上述制剂的容器主体、具有注出收纳于上述容器主体的制剂的注出口的注出部、和封闭上述注出口的盖部，

上述注出部的内部空间的壁面和上述盖部中与上述注出口相对的壁面的至少一个由含有选自聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、丙烯腈－丁二烯－苯乙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和乙烯－乙烯醇共聚物中的至少1种聚合物的树脂构成。

项14.如项13所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，其中，上述注出部的内部空间的壁面和上述盖部中与上述注出口相对的壁面双方由含有上述聚合物的树脂构成。

项15.如项13或14所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，其中，上述注出部的内部空间的壁面和上述盖部中与上述注出口相对的壁面的至少一个由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成。

项16.如项13～15中任一项所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，其中，上述注出部为将上述制剂以液滴状注出的喷嘴，该喷嘴的内部空间的壁面由含有上述聚合物的树脂构成。

项17.如项13～16中任一项所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，其中，上述制剂还含有表面活性剂。

项18.如项13～17中任一项所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，其中，上述制剂还含有普拉洛芬、或其药学上可接受的盐。

项19.如项13～18中任一项所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，其中，上述制剂还含有螯合剂。

项20.如项13～19中任一项所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，其中，上述制剂中的二丁基羟基甲苯的含量为0.00001～2.0w/w％。

项21.如项13～20中任一项所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，其中，上述制剂为液状制剂。

项22.如项13～21中任一项所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，其中，上述制剂为滴眼剂。

项23.一种含有二丁基羟基甲苯的制剂的保存方法，其特征在于，

在构成容器内壁的区域的至少一部分由含有选自聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、丙烯腈－丁二烯－苯乙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和乙烯－乙烯醇共聚物中的至少1种聚合物的树脂构成的容器中收纳含有二丁基羟基甲苯的制剂。

项24.根据23所述的保存方法，其中，上述构成容器内壁的区域的至少一部分由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成。

项25.如项23或24所述的保存方法，其中，在注出所收纳的制剂的注出部朝上的状态下使容器直立时，由含有上述聚合物的树脂构成的区域以不与所收纳的上述制剂接触的方式形成。

项26.如项23～25中任一项所述的保存方法，其中，上述容器具备：收纳含有二丁基羟基甲苯的制剂的容器主体、具有注出收纳于上述容器主体的制剂的注出口的注出部、和封闭上述注出口的盖部，

上述注出部的内部空间的壁面和上述盖部中与上述注出口相对的壁面的至少一个由含有上述聚合物的树脂构成。

项27.如项23～26中任一项所述的保存方法，其中，上述注出部的内部空间的壁面和上述盖部中与上述注出口相对的壁面双方由含有上述聚合物的树脂构成。

项28.如项23～27中任一项所述的保存方法，其中，上述注出部为将上述制剂以液滴状注出的喷嘴，该喷嘴的内部空间的壁面由含有上述聚合物的树脂构成。

项29.如项23～29中任一项所述的保存方法，其中，上述制剂还含有表面活性剂。

项30.如项23～29中任一项所述的保存方法，其中，上述制剂还含有普拉洛芬、或其药学上可接受的盐。

项31.如项23～30中任一项所述的保存方法，其中，上述制剂还含有螯合剂。

项32.如项23～31中任一项所述的保存方法，其中，上述制剂中的二丁基羟基甲苯的含量为0.00001～2.0w/w％。

项33.如项23～32中任一项所述的保存方法，其中，上述制剂为液状制剂。

项34.如项23～33中任一项所述的保存方法，其中，上述制剂为滴眼剂。

发明效果

根据本发明，能够经时稳定地保持制剂中的二丁基羟基甲苯含量。

特别是在滴眼剂或滴鼻剂等中，二丁基羟基甲苯被设定为低含量，在现有技术中，存在因含量降低引起的抗氧化效果丧失显著的倾向。相对于此，根据本发明，能够克服这样的现有技术的缺点，有效地抑制滴眼剂或滴鼻剂等中的二丁基羟基甲苯的含量降低，有效地维持制剂中的抗氧化作用。

附图说明

图1表示本发明中所使用的滴眼容器的一个方式例的剖面图。

图2表示图1所示的滴眼容器的部分放大剖面图。

图3表示本发明中所使用的滴眼容器的一个方式例的剖面图。

图4表示本发明中所使用的滴眼容器的一个方式例的剖面图。

图5表示图4所示的滴眼容器的部分放大剖面图。

图6表示本发明中所使用的洗眼容器的一个方式例的剖面图。

图7是表示试验例6中在50℃的温度条件下静置2周时的玻璃制安瓿容器10、树脂膜11和液状制剂12的状态的图。图7表示在玻璃制安瓿容器10内树脂膜11以不与液状制剂12接液的方式密封的状态。

具体实施方式

在本说明书中，二丁基羟基甲苯的“稳定化”或“稳定性”是指可抑制制剂中的二丁基羟基甲苯含量经时降低，使该含量稳定地保持或该特性。另外，在本说明书中，“制剂”是指收纳于容器的内容物。另外，在本说明书中，“含有二丁基羟基甲苯的制品”是指制剂收纳于容器的状态，也有时简记为“含有BHT的制品”。在本说明书中，单位“w/w％”为质量百分率，与重量％同义。另外，在本说明书中，单位“w/v％”为质量对容量百分率，与g/100mL同义。

1.含有BHT的制品

本发明的含有BHT的制品的特征在于，含有二丁基羟基甲苯的制剂收纳注出部的内部空间的壁面和/或盖部中与注出部的注出口相对的壁面由含有特定的聚合物的树脂构成的容器中。以下，对本发明的含有BHT的制品进行详述。

制剂

本发明中所使用的制剂含有二丁基羟基甲苯。二丁基羟基甲苯为2,6-二叔丁基-4-甲基酚，也称为BHT等，是作为抗氧化剂公知的化合物。

该制剂中的二丁基羟基甲苯的含量没有特别限制，只要根据该制剂的用途、制剂形态、二丁基羟基甲苯的配合目的等适当设定即可。如果列举该制剂中的二丁基羟基甲苯的含量的具体标准，例如，相对于该制剂的总量，二丁基羟基甲苯可以列举为0.00001～2.0w/w％，优选为0.0001～1.0w/w％。

更具体而言，在该制剂为滴眼剂、洗眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、注射剂等液状医药制剂的情况下，相对于该制剂的总量，二丁基羟基甲苯可以列举为0.00001～0.1w/v％，优选为0.0001～0.01w/v％，进一步优选为0.0001～0.009w/v％，更优选为0.0001～0.005w/v％。特别是在该制剂为液状医药制剂，且含有普拉洛芬和/或其盐的情况下，从有效地赋予普拉洛芬和/或其盐的光稳定性的观点考虑，相对于该制剂的总量，二丁基羟基甲苯可以列举优选为0.00001～0.005w/v％，进一步优选为0.00005～0.005w/v％，特别优选为0.0005～0.005w/v％。

该制剂也可以进一步含有表面活性剂。在该制剂中，在含有表面活性剂的情况下，能够更进一步有效地抑制二丁基羟基甲苯的含量降低。

作为表面活性剂，具体而言，可以列举聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80等)、四丁酚醛、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(Pluronic)、辛苯聚醇、硬脂酸聚烃氧40酯、硬脂酸聚烃氧45酯、硬脂酸聚烃氧55酯等非离子性表面活性剂；烷基二氨基乙基甘氨酸、月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱等两性表面活性剂；烷基硫酸盐、N-酰基牛磺酸盐、聚氧乙烯烷基醚磷酸盐、聚氧乙烯烷基醚硫酸盐等阴离子表面活性剂；烷基吡啶鎓盐、烷基胺盐、氯化苄烷胺、氯化苄基胺等阳离子表面活性剂等。这些表面活性剂可以单独使用1种，或也可以组合使用2种以上。这些表面活性剂中，从更进一步有效地抑制二丁基羟基甲苯的含量降低的考虑，可以列举优选为非离子性表面活性剂，进一步优选为聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。

在该制剂含有表面活性剂的情况下，其含量可以根据该制剂的用途、制剂形态等适当设定，例如，相对于该制剂的总量，表面活性剂可以列举为0.001～20w/w％，优选为0.005～10w/w％。更具体而言，在该制剂为滴眼剂、洗眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、注射剂等液状医药制剂的情况下，相对于该制剂的总量，表面活性剂可以列举为0.001～5w/v％，优选为0.01～1w/v％或0.1～1w/v％，进一步优选为0.01～0.5w/v％，特别优选为0.05～0.5w/v％，最优选为0.1～0.2w/v％。

另外，该制剂也可以进一步含有螯合剂。在该制剂中含有螯合剂的情况下，优选在含有上述表面活性剂和螯合剂双方的情况下，能够更进一步有效地抑制二丁基羟基甲苯的含量降低。

作为螯合剂，具体而言，可以列举乙二胺四乙酸、柠檬酸、琥珀酸、抗坏血酸、三羟基甲基氨基甲烷、次氮基三乙酸、1-羟基乙烷-1,1-二膦酸、多磷酸、偏磷酸、六偏磷酸、它们的药学上可接受的盐等。这些螯合剂可以单独使用1种，另外，也可以组合使用2种以上。这些螯合剂中，从更进一步有效地抑制二丁基羟基甲苯的含量降低的观点考虑，可以优选列举乙二胺四乙酸及其药学上可接受的盐。

在该制剂含有螯合剂的情况下，其含量可以根据该制剂的用途、制剂形态等适当设定，例如，相对于该制剂的总量，螯合剂可以列举为0.00005～1w/w％，优选为0.0001～0.5w/w％。更具体而言，在该制剂为滴眼剂、洗眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、注射剂等液状医药制剂的情况下，相对于该制剂的总量，螯合剂可以列举为0.0005～0.2w/v％，优选为0.001～0.15w/v％，进一步优选为0.01w/v％。

该制剂中，除了上述成分以外，还能够根据该制剂的用途含有药理成分。所使用的药理成分没有特别限制，例如可以从抗炎药、消炎镇痛药、化疗药、抗菌药、抗病毒剂、激素剂、维生素药、抗白内障药、血管生成抑制剂、免疫抑制剂、蛋白酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、抗组胺剂、抗过敏剂、抗焦虑剂、抗精神病药、抗生素、抗肿瘤药、抗高脂血症药、止咳·去痰药、肌肉松弛剂、抗癫痫药、抗溃疡药、抗抑郁药、强心剂、抗心律不齐药、血管扩张药、高压利尿药、糖尿病治疗药、抗结合药、麻醉拮抗药、皮肤疾病用药、牙科口腔用药、诊断用药、公共卫生用药等现有公知的药理成分中适当选择来使用。

这些药理成分中，在为滴眼剂、洗眼剂、滴鼻剂、滴耳剂等眼科或耳鼻科领域中所使用的制剂的情况下，具体而言，可以例示普拉洛芬、甘草酸二钾、尿囊素、ε-氨基己酸、溴芬酸、酮咯酸氨丁三醇、奈帕芬胺、氯化小檗碱、硫酸小檗碱、薁磺酸钠、硫酸锌、乳酸锌、溶菌酶盐酸盐等消炎剂；氯苯那敏马来酸盐、苯海拉明盐酸盐等抗阻胺剂；色甘酸钠、酮替芬富马酸盐、阿扎司特、氨来呫诺、吡嘧司特钾、曲尼司特、异丁司特等抗过敏剂；诺氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星、左氧氟沙星、庆大霉素、加替沙星等抗菌剂；抗坏血酸、黄素腺嘌呤二核苷酸钠、氰钴胺、吡哆醇盐酸盐、生育酚乙酸酯、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、泛酰醇、泛酸钙、泛酸钠等维生素类；天冬氨酸、牛磺酸、硫酸软骨素钠等氨基酸类、新斯的明甲基硫酸盐等抗胆碱酯酶剂；萘唑啉、四氢唑啉、肾上腺素、麻黄素、脱羟肾上腺素、dl-甲基麻黄素等血管收缩剂；透明质酸钠等角结膜上皮障害治疗剂；磺胺嘧啶、磺胺二甲基异噁唑、磺胺二甲异嘧啶、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺甲氧嗪、磺胺甲氧噁唑、磺胺乙二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺苯唑、磺胺胍、邻苯二甲酰磺胺噻唑、琥珀酰磺胺噻唑等磺胺剂等。这里所例示的化合物以药学上可接受的情况作为限度，可以为盐的形态，也可以为其它盐的形态。

通过在制剂中稳定地维持二丁基羟基甲苯的含量，能够抑制该制剂中所配合的药理成分的氧化分解，进而谋求该药理成分的热稳定性、光稳定性、长期保存时的稳定性。上述药理成分中，作为利用二丁基羟基甲苯谋求稳定化的成分，具体而言，可以列举普拉洛芬、普拉洛芬的盐、氯化小檗碱、黄素腺嘌呤二核苷酸钠、吡哆醇盐酸盐、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、氰钴胺、薁磺酸钠等。

上述药理成分中，特别是通过在制剂中稳定地维持二丁基羟基甲苯的含量，普拉洛芬和/或其盐可以具备非常优异的光稳定性，因此，作为该制剂中所配合的药理成分特别优选。这里，作为普拉洛芬的盐，只要以药学上可接受的情况作为限度就没有特别限定，例如，可以列举钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等金属盐；三乙胺盐、二乙胺盐、吗啉盐、哌嗪盐等有机碱盐等。这些普拉洛芬的盐可以单独使用1种，另外，也可以组合使用2种以上。

这些药理成分的含量根据使用的药理成分的种类、该制剂的用途、制剂形态等适当设定，例如，相对于该制剂的总量，可以列举为0.001～1.0w/w％，优选为0.005～0.5w/w％。特别是在使用普拉洛芬和/或其盐作为药理成分，且该制剂为液状医药制剂的情况下，作为普拉洛芬和/或其盐的含量，可以列举优选为0.005～0.5w/v％，进一步优选为0.05～0.1w/v％，最优选为0.05w/v％。

另外，该制剂中，除了上述成分以外，可以通过根据需要配合药学上可接受的基剂或添加剂，以具备期望的制剂形态、物性的方式适当制剂化。作为这样的基剂或添加剂没有特别限制，例如，在液状制剂的情况下，可以列举水性基剂、缓冲剂、等渗剂、溶解辅助剂、粘性基剂、清凉化剂、pH调节剂、防腐剂、稳定化剂等。

作为水性基剂，例如，可以列举水、生理盐水等。

作为缓冲剂，例如，可以列举磷酸缓冲剂、硼酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、酒石酸缓冲剂、乙酸缓冲剂、Tris缓冲剂、氨基酸等。

作为等渗剂，例如，可以列举山梨糖醇、葡萄糖、甘露醇等糖类；甘油、丙二醇等多元醇类；氯化钠等盐类；硼酸等。

作为溶辅助助剂，例如，可以列举聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、四丁酚醛、Pluronic、硬脂酸聚烃氧酯等非离子性表面活性剂；甘油、聚乙二醇等多元醇等。

作为粘性基剂，例如，可以列举聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羧乙烯聚合物、聚丙烯酸、透明质酸钠、硫酸软骨素钠、黄原胶、海藻酸钠等水溶性高分子；羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等纤维素类等。

作为清凉化剂，例如，可以列举l-薄荷醇、冰片、樟脑、桉树油等萜烯。

作为pH调节剂，例如，可以列举氢氧化钠、氢氧化钾、硼砂等碱；乙酸、柠檬酸、盐酸、磷酸、酒石酸、硼酸等酸。

作为防腐剂，例如，可以列举山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、葡萄糖酸氯己定、硼酸、脱氢乙酸、脱氢乙酸钠、氯化苄烷胺、氯化苄基胺、苄醇、氯化锌、对氯间二甲苯酚、氯甲酚、苯乙醇、泊利氯铵、乙基汞硫代水杨酸钠等。

作为稳定化剂，例如，可以列举聚乙烯基吡咯烷酮、亚硫酸钠、单乙醇胺、甘油、丙二醇、环糊精、葡聚糖、抗坏血酸、牛磺酸、生育酚等。

这些基剂或添加剂的含量可以根据该制剂的用途、制剂形态等适当设定。

该制剂的形态没有特别限制，可以为水溶液状、悬浮液状、乳液状等液状；凝胶状、软膏状等半固体状；粉状、细粒状、颗粒状等固体状中的任一种。特别是液状制剂由于与现有技术所通用的塑料容器的关系而强烈显示二丁基羟基甲苯含量降低的倾向，但根据本发明，即使为液状制剂，也能够有效地抑制二丁基羟基甲苯的含量降低。鉴于这样的本发明的效果，在这些制剂形态中，作为优选的制剂形态可以列举液状制剂。

该制剂的用途也没有特别限制，例如，可以列举医药、隐形眼镜护理用品、香妆品、食品等。这些用途中，可以优选列举医药及隐形眼镜护理用品。作为医药，具体而言，可以列举滴眼剂(包含佩戴隐形眼镜时能够滴眼的隐形眼镜用滴眼剂)、洗眼剂等眼科用制剂；滴鼻剂、滴耳剂等耳鼻科用制剂；注射剂等，可以优选列举眼科用制剂，可以进一步优选列举滴眼剂。另外，作为隐形眼镜护理用品，具体而言，可以列举隐形眼镜佩戴液、隐形眼镜用多功能药水等。作为香妆品，具体而言，可以列举化妆水、乳液、乳霜、美容液、UV护理化妆品、洗面奶、粉底、口红、眼影、睫毛膏、发乳、香波、护发素、沐浴露、入浴剂、香水、皮肤清洗剂等。

在本发明的含有BHT的制品中，该制剂可以为填充有多次份的使用量并可以重复使用的多剂量型，另外，也可以为填充单次份的使用量且使用1次即结束的单位剂量型。

另外，本发明的发明人确认了在现有通用的塑料制容器中收纳含有二丁基羟基甲苯的制剂的情况下，容器内的气相(气体空间)所占的比例越高，二丁基羟基甲苯的含量降低越显著(参照后述的试验例5)。即，在多次重复使用的多剂量型的制剂中，存在如下问题：由于与现有技术中所通用的塑料容器的关系，伴随重复使用，所收纳的制剂量减少，随之二丁基羟基甲苯的含量降低变得显著。相对于此，根据本发明，能够在不受容器内的气相(气体空间)所占的比例影响的情况下有效地抑制二丁基羟基甲苯的含量降低。鉴于这样的本发明的效果，作为本发明中所使用的制剂的优选的一个例子，可以列举多剂量型的制剂。

该制剂只要根据其制剂形态或用途等、依据自身公知的制备法制造即可，例如，在医药的情况下，可以使用第十六次修订日本药典制剂总则中所记载的方法来制造。

容器

在本发明的含有BHT的制品中，为了收纳上述制剂，使用具备容器主体、注出部和盖部且上述注出部的内部空间的壁面和/或盖部中与注出部的注出口相对的壁面含有特定的聚合物的树脂构成的容器。

<容器的结构>

构成上述容器的容器主体为收纳上述制剂的部位。该容器主体的形状、大小没有特别限制，可以根据收纳的制剂的种类适当设定。

构成上述容器的注出部具有连通容器主体和容器主体的外部的间的内部空间，具备注出容器主体中所收纳的制剂的注出口，上述注出口为如下部位：以与容器主体的开口部连通的方式设置，将该容器主体中所收纳的制剂经由该内部空间从该注出口向容器外部注出(排出)。该注出部只要以能够将容器主体中所收纳的制剂从注出口向容器主体外注出的方式构成即可，其结构没有特别限制，例如可以以将制剂以液滴状注出的方式构成，另外，也可以以将制剂以非液滴状流出的方式构成。从更进一步有效地发挥本发明的效果的观点考虑，上述注出部优选为将制剂以液滴状注出的方式构成的喷嘴。另外，在该注出部例如也可以设置内盖喷嘴、开孔内盖这样的内盖。

上述注出部的一部分或全部可以与容器主体一体成型。另外，上述注出部也可以插入容器主体的开口部的内腔或安装于外侧。

另外，构成上述容器的盖部为封闭上述注出口的部位。该盖部只要具备与容器主体和/或注出口嵌合的结构即可。更具体而言，在本发明的含有BHT的制品为多剂量型的情况下，只要为可装卸地与容器主体和/或注出口嵌合的结构即可，在本发明的含有BHT的制品为单位剂量型的情况下，只要为从容器主体和/或注出口可拆卸地嵌合的结构即可。作为可装卸地与容器主体和/或注出口嵌合的结构的优选的一个例子，可以列举对容器主体和/或注出部通过螺纹嵌合可装卸地安装的盖部。在通过螺纹嵌合可装卸地安装盖部和容器主体和/或注出部的情况下，只要在盖部设置与容器主体和/或注出部的螺纹部螺合的螺纹部即可。

在本发明的含有BHT的制品中，为了容器内的有效地抑制挥散为气相(气体空间)的二丁基羟基甲苯吸附于容器内壁，期望上述容器为能够以收纳于容器主体的制剂不与上述注出部接触的状态静置的形状，具体而言，期望为能够以上述注出部朝上的状态直立静置的形状。另外，本发明的含有BHT的制品即使上述容器自身不是能够以上述注出部朝上的状态直立静置的形状，在以上述注出部朝上的状态流通、保管时，也能够有效地抑制容器内的挥散为气相的二丁基羟基甲苯吸附于容器内壁。因此，作为本发明的含有BHT的制品的其它的优选的一个例子，可以列举在流通、保管阶段中以上述注出部朝上的状态保持的制品。

上述容器的形状可以根据收纳的含有BHT的制剂的用途适当设定。具体而言，可以列举滴眼容器、洗眼容器、滴鼻容器等。

将本发明中所使用的容器的具体方式的例子示于图1～6。

图1为滴眼容器的一个方式的剖面图，图2为图1所示的滴眼容器的部分放大剖面图。在图1所示的滴眼容器中，在容器主体1的开口部的内腔中插入有能够将上述制剂以液滴状注出的注出部2，并且，盖部3通过螺纹嵌合可装卸地安装于容器主体1，封闭注出部2的注出口。在该滴眼容器中，收纳于容器主体1的制剂经由注出部2的内部空间4从注出口向容器外注出。图1所示的滴眼容器可以用于单位剂量型的制剂的收纳，可优选用于多剂量型的制剂的收纳。

图3为滴眼容器的一个方式的剖面图。在图3所示的滴眼容器中，容器主体1和注出部2不利用粘接或机械接合，而是利用同一材料一体形成，能够将上述制剂经由注出部2的内部空间4从注出口向容器外以液滴状注出。在图3中，省略盖部，为了方便，插入假想线(虚线)。在图3所示的滴眼容器中，比假想线更靠下部的容器部材相当于容器主体1，比假想线更靠上部的容器部材相当于注出部2。图3所示的滴眼容器可用于单位剂量型的制剂的收纳，可优选用于多剂量型的制剂的收纳。

图4为滴眼容器的一个方式的剖面图，图5为图4所示的滴眼容器的部分放大剖面图。在图4所示的滴眼剂中，容器主体1、注出部2、及盖部3一体成型。注出部2和盖部3形成为连结的状态，在使用时通过将它们分开，收纳于容器主体1的上述制剂能够经由注出部2的内部空间4从注出口向容器外注出。在图4和5中，为了方便，插入假想线(虚线)。在图4和5中，2个假想线之间的容器部材相当于注出部2，2个假想线之间的空间相当于注出部2的内部空间4。图4所示的滴眼容器可优选用于单位剂量型的含有BHT的制剂的收纳。

图6为洗眼容器的剖面图。在图6所示的洗眼容器中，容器主体1和注出部2的一部分一体成型。在该洗眼容器中，收纳于容器主体1的上述制剂经由注出部2的内部空间4从注出口向容器外注出。在图6中，为了方便，插入假想线(虚线)。

图1～6中虽然列举了滴眼容器及洗眼容器的具体方式，但本发明并不限定于这些结构及形状，另外，即使为滴眼容器及洗眼容器以外的容器，只要具有规定的特征，也能够使用。

<容器的构成材料>

上述容器的上述注出部的内部空间的壁面和上述盖部中与上述注出口相对的壁面的至少一个由含有选自聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚苯乙烯(PS)、丙烯腈－丁二烯－苯乙烯(ABS)、聚碳酸酯(PC)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和乙烯－乙烯醇共聚物(EVOH)中的至少1种聚合物的树脂构成。这里，“盖部中与上述注出口相对的壁面”相当于将盖部安装于容器主体和/或注出部时覆盖注出口的盖部的内壁部分。具体而言，如果以图2、5及6为例进行列举，则符号5所示的面部分相当于“注出部的内部空间的壁面”，符号6所示的面部分相当于“盖部中与上述注出口相对的壁面”

通过利用含有这样的聚合物的树脂构成注出部的内部空间的壁面和/或盖部中与注出部的注出口相对的壁面，能够有效地抑制二丁基羟基甲苯向该注出部和/或盖部的吸附、蓄积，能够稳定地保持制剂中的二丁基羟基甲苯含量。这些聚合物中，从成型容易性等观点考虑，可以优选列举PBT、PET、PS、ABS、EVOH，可以进一步优选列举PBT、PET。

上述聚合物中，关于聚苯乙烯，也可以为通用聚苯乙烯(GPPS)及耐冲击聚苯乙烯(HIPS)中的任一种。

构成上述注出部的内部空间的壁面和/或上述盖部中与注出部的注出口相对的壁面的树脂可以为由上述聚合物的至少1种构成，另外，也可以由上述聚合物的至少1种和上述聚合物以外的聚合物的混合聚合物构成。作为构成上述注出部的壁面和/或盖部中与注出部的注出口相对的壁面的树脂，在使用由上述聚合物的至少1种和上述聚合物以外的聚合物的混合聚合物的情况下，以发挥本发明的效果为限度，它们的混合比没有特别限制，优选相对于该混合聚合物的总量，上述聚合物占50w/w％以上，优选占70w/w％以上，进一步优选占90w/w％以上。

在上述容器中，注出部的内部空间的壁面和盖部中与注出部的注出口相对的壁面的任意至少一个含有上述的树脂即可。例如，在采用将制剂以液滴状注出的注出部(例如，以将制剂以液滴状滴加的方式构成的喷嘴)的情况下，从有效地抑制二丁基羟基甲苯的含量降低的观点考虑，优选至少注出部的内部空间的壁面由上述树脂构成，进一步优选注出部的内部空间的壁面和盖部中与注出部的注出口相对的壁面双方由上述树脂构成。另外，例如在采用将制剂以非液滴状流出的注出部的情况下，从有效地抑制二丁基羟基甲苯的含量降低的观点考虑，优选至少盖部中与注出部的注出口相对的壁面由上述树脂构成，进一步注出部的内部空间的壁面和盖部中与注出部的注出口相对的壁面双方由上述树脂构成。

注出部的内部空间的壁面和/或盖部中与注出部的注出口相对的壁面由上述树脂构成即可，这些壁面以外的部位的构成材料没有特别限制。例如，这些壁面以外的部位可以由含有上述聚合物的树脂构成，另外，也可以由含有上述聚合物的树脂以外的材料构成。在这些壁面以外的部位由含有上述聚合物的树脂构成的情况下，注出部和/或盖部的各剖面层结构为由含有上述聚合物的树脂形成的单层结构，在这些壁面以外的部位由上述聚合物以外的材料构成的情况下，注出部和/或盖部的各剖面层结构为由上述聚合物构成的壁面构成层和由其它的材料构成的基材层的叠层结构。

在上述容器与容器主体和注出部一体成型的情况下，容器主体由与注出部相同的树脂构成。

另外，在上述容器在上述容器主体的开口部的内腔插入安装上述注出部的情况下，容器主体也可以为玻璃制或塑料制的任一种。另外，在这种方式的容器中，在使容器主体为塑料制的情况下，也可以由与注出部不同的树脂构成，从更进一步有效地抑制制剂中的二丁基羟基甲苯的含量降低的观点考虑，优选由含有选自聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、丙烯腈－丁二烯－苯乙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和乙烯－乙烯醇共聚物中的至少1种聚合物的树脂构成。关于含有这些聚合物的树脂，具体的样态、优选的情况等与构成上述注出部的树脂的情况相同。

2.二丁基羟基甲苯的稳定化方法

本发明的二丁基羟基甲苯的稳定化方法的特征在于，在构成容器内壁的区域的至少一部分由特定的树脂构成的容器中收纳含有二丁基羟基甲苯的制剂。

关于本发明的稳定化方法中所使用的“含有二丁基羟基甲苯的制剂”，与上述含有BHT的制品中所使用的制剂相同。

另外，本发明的稳定化方法中所使用的容器为构成容器内壁的区域的至少一部分由含有选自聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、丙烯腈－丁二烯－苯乙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和乙烯－乙烯醇共聚物中的至少1种聚合物的树脂构成的容器。构成容器内壁的区域为形成收纳制剂的容器的内部空间的壁面区域，具体而言，由容器主体的内壁面、注出部的内壁面和盖部的内壁面形成。即，发明的稳定化方法中所使用的容器只要容器主体的内壁面、注出部的内壁面和盖部的内壁面中的至少一部分由含有上述聚合物的树脂构成即可。注出部的内壁面为注出部的内部空间的壁面部分。另外，盖部的内壁面为与上述注出部的注出口相对的盖部的壁面区域。关于容器主体、注出部和盖部的结构上的构成，如上述“1.含有BHT的制品”的“容器”的栏中记载所示。

本发明的稳定化方法中所使用的容器只要构成其内壁的区域的至少一部分由含有上述聚合物的树脂构成即可，但为了有效地抑制容器内的挥散为气相(气体空间)的二丁基羟基甲苯吸附于容器内壁，由含有上述聚合物的树脂构成的部位优选为在以上述注出部朝上的方式使上述容器直立时不会与所收纳的上述制剂接触的区域(以下，也有时记为非接触区域)。作为容器的非接触区域，具体而言，可以列举在制造时填充上述制剂时成为非接触区域的容器主体的内壁部分(例如，容器主体的开口部周边)、上述注出部的内壁面和盖部的内壁面。

本发明的稳定化方法中所使用的容器只要是构成容器内壁的区域的至少一部分由含有上述聚合物的树脂构成即可，可优选列举具有上述含有BHT的制品中所使用的容器。

本发明的稳定化方法能够有效地抑制二丁基羟基甲苯的含量降低，提高二丁基羟基甲苯的保存稳定性，因此，也能够作为含有二丁基羟基甲苯的制剂的保存方法实施。

实施例

下面，列举实施例对本发明具体地进行说明，但本发明并不受这些实施例任何限定。

试验例1：各种脂溶性抗氧化剂的吸附性(接液状态)的评价

制备表1所示的液状制剂，在与该液状制剂接液的状态下对脂溶性抗氧化剂(二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、乙酸d-α-生育酚酯)相对于聚乙烯或聚对苯二甲酸丁二醇酯的吸附性进行评价。具体而言，在收纳了6mL的液状制剂的玻璃制安瓿容器中放入1个聚乙烯制喷嘴(低密度聚乙烯树脂制的滴眼容器用的喷嘴；商品名“Novatec(注册商标)LDLJ808”、日本聚乙烯株式会社制)或聚对苯二甲酸丁二醇酯制喷嘴(滴眼容器用的喷嘴；商品名“Novaduran(注册商标)5010R5X”、三菱工程塑料株式会社制)，通过熔封玻璃制安瓿容器的开口部来密封。在喷嘴浸渍在液状制剂中的状态下在50℃的温度条件下静置2周。接着，将密封的玻璃制安瓿容器开封，通过利用HPLC测定液状制剂中的脂溶性抗氧化剂含量，算出保存后的脂溶性抗氧化剂的残留率(％)。另外，为了比较，在未放入喷嘴的情况下以与上述同样的方法进行试验。

将结果示于表1。由参考例1-1～1-3和2-1～2-3的结果可知，丁基羟基苯甲醚和乙酸d-α-生育酚酯即使在浸渍聚乙烯制或聚对苯二甲酸丁二醇酯制的任一喷嘴的情况下，制剂中的含量均几乎没有变化，可稳定地维持。另一方面，由比较例1的结果可知，二丁基羟基甲苯在浸渍聚乙烯制的喷嘴的情况下，制剂中的含量显著减少。即，可知二丁基羟基甲苯具有吸附于聚乙烯制的喷嘴这样的特有的性质。另外，滴眼容器中现有所使用的喷嘴的构成树脂的大部分为聚乙烯，因此，可知在现有通用的滴眼容器中，二丁基羟基甲苯的含量降低不可避免。

相对于此，由实施例1的结果可知，二丁基羟基甲苯在浸渍聚对苯二甲酸丁二醇酯制的喷嘴的情况下(实施例1)，制剂中的含量几乎未降低，可稳定地维持。

[表1]

表中，配合成分的浓度的单位为w/v％(g/100mL)。

PBT：聚对苯二甲酸丁二醇酯

PE：聚乙烯

试验例2：二丁基羟基甲苯的吸附性(非接液状态)的评价

制备表2所示的液状制剂，在不与该液状制剂接液的状态下对二丁基羟基甲苯相对于喷嘴的吸附性进行评价。具体而言，在聚对苯二甲酸乙二醇酯制的滴眼容器主体(容量9mL；最大可充填量11mL)的开口部安装聚乙烯制或聚对苯二甲酸丁二醇酯制的喷嘴，在该容器内部填充液状制剂10mL后，在盖上聚丙烯制的帽的状态(喷嘴和液状制剂为非接触的状态)下在50℃的温度条件下静置2周。接着，利用HPLC测定滴眼容器内的液状制剂中的二丁基羟基甲苯含量，算出保存后的二丁基羟基甲苯的残留率(％)。

将结果示于表2。由该结果可以确认，在安装有聚乙烯制的喷嘴的滴眼容器中，喷嘴即使在不与液状制剂接触的状态下，也会引起液状制剂中的二丁基羟基甲苯含量的显著降低(比较例3)。即，暗示液状制剂中的二丁基羟基甲苯在容器中挥散，吸附、蓄积于聚乙烯制的喷嘴。相对于此，在安装有聚对苯二甲酸丁二醇酯制的喷嘴的滴眼容器中，确认到二丁基羟基甲苯含量几乎未降低，可稳定地保持液状制剂中的二丁基羟基甲苯(实施例2)。

[表2]

表中，配合成分的浓度的单位为w/v％(g/100mL)。

PBT：聚对苯二甲酸丁二醇酯

PE：聚乙烯

试验例3：表面活性剂对二丁基羟基甲苯的吸附性(非接液状态)造成的影响的评 价

制备表3所示的液状制剂，以与上述试验例2同样的方法在不与该液状制剂接液的状态下对二丁基羟基甲苯相对于喷嘴的吸附性进行评价。

将结果示于表3。由该结果可知，在使用安装有聚对苯二甲酸丁二醇酯制的喷嘴的滴眼容器的情况下，含有聚山梨醇酯80的液状制剂(实施例4和实施例5)与不含聚山梨醇酯80的液状制剂(实施例3)相比，液状制剂中的二丁基羟基甲苯含量降低的抑制效果变得显著。

[表3]

表中，二丁基羟基甲苯、乙二胺四乙酸钠水合物及聚山梨醇酯80的浓度单位为w/v％(g/100mL)，另外，95体积％乙醇的浓度单位为体积％(v/v％)。

PBT：聚对苯二甲酸丁二醇酯

PE：聚乙烯

试验例4：二丁基羟基甲苯和表面活性剂的含量对二丁基羟基甲苯的吸附性(非接 液状态)造成的影响的评价

制备表4～6所示的液状制剂，以与上述试验例2同样的方法在不与该液状制剂接液的状态对二丁基羟基甲苯相对于喷嘴的吸附性进行评价。

将结果示于表4～6。由该结果可知，在使用安装有聚对苯二甲酸丁二醇酯制的喷嘴的滴眼容器的情况下，在含有0.1～0.00001w/v％的二丁基羟基甲苯和0.1～1w/v％的聚山梨醇酯80的液状制剂(实施例6～19)中，液状制剂中的二丁基羟基甲苯含量降低的抑制效果变得显著。

[表4]

表中，二丁基羟基甲苯、乙二胺四乙酸钠水合物及聚山梨醇酯80的浓度单位为w/v％(g/100mL)。

PBT：聚对苯二甲酸丁二醇酯

PE：聚乙烯

[表5]

表中，二丁基羟基甲苯、乙二胺四乙酸钠水合物及聚山梨醇酯80的浓度单位为w/v％(g/100mL)。

PBT：聚对苯二甲酸丁二醇酯

PE：聚乙烯

[表6]

表中，二丁基羟基甲苯、乙二胺四乙酸钠水合物及聚山梨醇酯80的浓度单位为w/v％(g/100mL)。

PBT：聚对苯二甲酸丁二醇酯

PE：聚乙烯

试验例5：液状制剂的液量对二丁基羟基甲苯的吸附性(非接液状态)造成的影响 的评价

使用实施例2中使用的液状制剂，将收纳于滴眼容器的液量变更为2、5和10mL，并且，将保存时的温度条件变更为25℃，除此以外，以与上述试验例2同样的方法在不与该液状制剂接液的状态下对二丁基羟基甲苯相对于喷嘴的吸附性进行评价。

将结果示于表7。由该结果可知，收纳于容器内的液状制剂的量越少，即，容器主体中的气相(气体部分)所占的比例越高，二丁基羟基甲苯相对于聚乙烯制喷嘴的吸附变得越显著。即，由该结果暗示，在重复使用的多剂量型的制剂中，伴随制剂量因使用而减少，二丁基羟基甲苯含量降低变得显著。

相对于此，可以确认在使用聚对苯二甲酸丁二醇酯制喷嘴的情况下，与收纳于容器内的液状制剂的量无关，能够有效地抑制二丁基羟基甲苯含量降低。

[表7]

	实施例20	比较例19	实施例21	比较例20	实施例22	比较例21
							收纳的液状制剂的液量(mL)	2	2	5	5	10	10
安装于滴眼容器的喷嘴的构成树脂	PBT	PE	PBT	PE	PBT	PE
							二丁基羟基甲苯的残留率(％)	96.0	19.0	100	42.6	100	60.6

PBT：聚对苯二甲酸丁二醇酯

PE：聚乙烯

试验例6：构成喷嘴的树脂对二丁基羟基甲苯的吸附性(非接液状态)造成的影响 的评价

使用实施例2中使用的液状制剂，在不与该液状制剂接液的状态下对二丁基羟基甲苯相对于各种树脂的吸附性进行评价。具体而言，在收纳了6mL的液状制剂的玻璃制安瓿容器的上方以不接液的方式放入1张表8所示的树脂膜(8mm×25mm；厚度0.5mm)，通过熔封玻璃制安瓿容器的开口部来密封。然后，如图7所示，在液状制剂中树脂膜不接液的状态下在50℃的温度条件下静置2周。接着，将密封的玻璃制安瓿容器开封，利用HPLC测定液状制剂中的二丁基羟基甲苯含量，算出保存后的二丁基羟基甲苯的残留率(％)。

将结果示于表8。由该结果可以确认，聚氯乙烯、直链状低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚缩醛、热塑性弹性体和聚丙烯吸附二丁基羟基甲苯的作用强，使液状制剂中的二丁基羟基甲苯含量低下。相对于此，可以确认聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、乙烯－乙烯醇共聚物、丙烯腈－丁二烯－苯乙烯、耐冲击聚苯乙烯和通用聚苯乙烯能够抑制二丁基羟基甲苯的吸附，能够稳定地保持液状制剂中的二丁基羟基甲苯含量。

[表8]

试验例7：二丁基羟基甲苯的吸附性(非接液状态)和普拉洛芬的光稳定性的评价

制备表9所示的液状制剂，对二丁基羟基甲苯相对于聚对苯二甲酸丁二醇酯制喷嘴的吸附性和普拉洛芬的光稳定性进行评价。具体而言，在聚对苯二甲酸乙二醇酯制的茶色的滴眼容器主体(容量16mL)中填充液状制剂15mL之后，在该滴眼容器主体的开口部安装聚对苯二甲酸丁二醇酯制的喷嘴，再盖上聚丙烯制的帽。对于如上制备的放入容器的制剂，使用光稳定性试验装置(LT-120A-WCD、Nagano Science(株)制)，在25℃、3000lx/hr的照射条件进行曝光至总照度600000lx·hr，利用HPLC测定曝光前后的液状制剂中的普拉洛芬的含量(n＝3)，算出曝光后的普拉洛芬的残留率(％)。

将结果示于表9。由该结果可以确认，通过将含有二丁基羟基甲苯的液状制剂收纳于具备聚对苯二甲酸丁二醇酯制喷嘴的容器，即使普拉洛芬曝光也可稳定地保持。特别是由本试验结果可知，在二丁基羟基甲苯的含量为0.0001～0.005w/v％(特别是0.0005～0.005w/v％)的情况下，共存的普拉洛芬的光稳定性显著增高。

[表9]

表中，各配合成分的浓度的单位为w/v％(g/100mL)。

符号说明

1 容器主体

2 注出部

3 盖部

4 注出部的内部空间

5 注出部的内部空间的壁面

6 盖部中与注出部的注出口相对的壁面

10 玻璃制安瓿容器

11 树脂膜

12 液状制剂

Claims (18)

1.一种二丁基羟基甲苯的稳定化方法，其特征在于：

在如下的容器中收纳含有二丁基羟基甲苯的制剂，

所述容器具备：收纳制剂的容器主体、具有注出收纳于所述容器主体的制剂的注出口的注出部和封闭所述注出口的盖部，

所述注出部插入所述容器主体的开口部的内腔或者安装于外侧，

所述注出部的内部空间的壁面由含有选自聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、丙烯腈－丁二烯－苯乙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和乙烯－乙烯醇共聚物中的至少1种聚合物的树脂构成，

所述容器主体由含有选自聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、丙烯腈－丁二烯－苯乙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和乙烯－乙烯醇共聚物中的至少1种聚合物的树脂构成，

相对于所述树脂的总量，所述聚合物占70w/w％以上。

2.如权利要求1所述的稳定化方法，其特征在于：

所述注出部的内部空间的壁面由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成。

3.如权利要求1所述的稳定化方法，其特征在于：

所述注出部的内部空间的壁面和所述盖部中与所述注出口相对的壁面双方由含有所述聚合物的树脂构成。

4.如权利要求1所述的稳定化方法，其特征在于：

所述注出部为将所述制剂以液滴状注出的喷嘴。

5.如权利要求1所述的稳定化方法，其特征在于：

所述制剂还含有表面活性剂。

6.如权利要求1所述的稳定化方法，其特征在于：

所述制剂还含有普拉洛芬、或其药学上可接受的盐。

7.如权利要求1所述的稳定化方法，其特征在于：

所述制剂还含有螯合剂。

8.如权利要求1所述的稳定化方法，其特征在于：

所述制剂为液状制剂。

9.如权利要求1所述的稳定化方法，其特征在于：

所述制剂为滴眼剂。

10.一种含有二丁基羟基甲苯的制品，其将含有二丁基羟基甲苯的制剂收纳在容器中而成，该制品的特征在于：

所述容器具备：收纳所述制剂的容器主体、具有注出收纳于所述容器主体的制剂的注出口的注出部、和封闭所述注出口的盖部，

所述注出部插入所述容器主体的开口部的内腔或者安装于外侧，

所述注出部的内部空间的壁面由含有选自聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、丙烯腈－丁二烯－苯乙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和乙烯－乙烯醇共聚物中的至少1种聚合物的树脂构成，

所述容器主体由含有选自聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、丙烯腈－丁二烯－苯乙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和乙烯－乙烯醇共聚物中的至少1种聚合物的树脂构成，

相对于所述树脂的总量，所述聚合物占70w/w％以上。

11.如权利要求10所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，其特征在于：所述注出部的内部空间的壁面和所述盖部中与所述注出口相对的壁面双方由含有所述聚合物的树脂构成。

12.如权利要求10所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，其特征在于：所述注出部的内部空间的壁面由含有聚对苯二甲酸丁二醇酯的树脂构成。

13.如权利要求10所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，其特征在于：所述注出部为将所述制剂以液滴状注出的喷嘴。

14.如权利要求10所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，其特征在于：所述制剂还含有表面活性剂。

15.如权利要求10所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，其特征在于：所述制剂还含有普拉洛芬、或其药学上可接受的盐。

16.如权利要求10所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，其特征在于：所述制剂还含有螯合剂。

17.如权利要求10所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，其特征在于：所述制剂为液状制剂。

18.如权利要求10所述的含有二丁基羟基甲苯的制品，其特征在于：所述制剂为滴眼剂。