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CN104016966A - 3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法 - Google Patents

3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法 Download PDF

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CN104016966A
CN104016966A CN201410045275.7A CN201410045275A CN104016966A CN 104016966 A CN104016966 A CN 104016966A CN 201410045275 A CN201410045275 A CN 201410045275A CN 104016966 A CN104016966 A CN 104016966A
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CN
China
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crystal form
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isoindole
dihydro
oxo
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Application number
CN201410045275.7A
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English (en)
Inventor
安晓霞
吕峰
李祯
祖远远
邓义
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DAFENG CHUANGNUO PHARMACEUTICAL Co Ltd
Shanghai Chuangnuo Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
DAFENG CHUANGNUO PHARMACEUTICAL Co Ltd
Shanghai Chuangnuo Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮的新晶型及其制备方法，具体地本发明公开了四种新晶型：晶型X、晶型XI、晶型XII和晶型XIII，及其制备方法。本发明的四种新晶型储存稳定且流动性好、静电小，更适合药物制剂，且制备工艺简单高效，可以实现规模化生产，并对环境友好。

Description

3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化合物的晶型，更具体地说，涉及3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮的四种新晶型X、XI、XII和XIII，以及新晶型的制备方法。
背景技术
3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮，分子式：C13H13N3O3，分子量：259.26，CAS号：191732-72-6，其分子结构式如下：
3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮，中文名称来那度胺（Lenalidomide），商品名为Revlimid，是由美国Celgene公司研发的用于治疗致死性血液疾病以及癌症的药物，是目前治疗多发性骨髓瘤疗效最显著的药品，超过一半的病人服用该药后可以延长存活时间达到3年以上。另外它也是可以有效治疗骨髓增生异常综合症（MDS）唯一的药物，临床结果发现64％的MDS病人用来那度胺治疗后无需再用输血来治疗MDS。2005年12月27日，美国FDA批准同于5q缺失型低危和中危的骨髓增长异常综合症（MDS）输血依赖型患者，以及与地塞米松联合用于治疗至少接受过1次治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）。欧盟EMEA于2007年6月批准联合地塞米松治疗MM适应症，同时，该品在欧洲获得了治疗骨髓增生异常综合症（MDS）的罕用药物和治疗多发性骨髓瘤的罕用药物的地位。
CN1871003B中公开了来那度胺晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H等形式；指出晶型A为非溶剂化物，晶型B为半水物，晶型C为半丙酮化物，晶型D为一水物，晶型E为二水物，晶型F为无水物（由二水物晶型E脱水得到），晶型G为非溶剂化物，晶型H为部分水合物的结晶物质（由晶型E不完全脱水得到）。其中，晶型A、晶型B及晶型E的制备工艺周期较长，不利于产能的提高；晶型C为丙酮化物，丙酮含量为10%左右，远大于人体可接受的限度（<0.5%），会对人体造成不良影响，因此不能用于药用；晶型D、晶型F、晶型G及晶型H的制备工艺不稳定、重复性较差。
CN102639522A公开了一种新晶型形式I，为含有1.533%溶剂的溶剂化物，将来那度胺溶于120倍甲醇，加热浓缩至甲醇的1/3后，加入约200倍水，进一步浓缩以除去甲醇，过滤、干燥。该制备工艺所需溶剂量大，能耗高，并产生大量污水，且工艺重复性差。
CN102453021A公开了来那度胺晶型I，将来那度胺在加热的条件下溶于DMF、DMSO、DMAC等有机溶剂中，滴加甲醇等溶析剂析晶。经证明，该专利公开的新晶型I实则为DMF、DMSO或DMAC的溶剂化物，不可用来药用。
CN101817813B公开了来那度胺晶型IV及其药用组合，将来那度胺在搅拌下溶于热的乙腈中，梯度降温至室温静置；在20℃左右将溶剂长时间挥发，直至晶体缓慢析出；过滤收集固体，收集得到的固体于室温下挥干。该方法的缺点是乙腈约为溶质150倍，溶剂量非常大，能耗和成本均很高，且周期长，产能低。
因此本领域尚需研发新的晶型，能够稳定储存，可药用，且制备工艺简单高效，可规模化生产。
发明内容
本发明的目的是提供3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮的新晶型X、晶型XI、晶型XII和晶型XIII，及其制备方法。
本发明的第一方面，提供3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮的晶型X，其DSC图谱显示存在两个吸热峰，第一个吸热峰的峰值在169±4℃，第二个吸热峰的峰值在269±2℃。
CN1871003B中的晶型B的DSC谱图显示，第一个吸热峰的峰值仅为146℃，远低于晶型X的吸热峰。
在另一优选例中，晶型X的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：13.2±0.2°、14.2±0.2°、15.4±0.2°、17.3±0.2°、19.2±0.2°、19.6±0.2°、20.8±0.2°、23.3±0.2°、23.9±0.2°、27.7±0.2°、29.3±0.2°、31.2±0.2°、34.6±0.2°。
在另一优选例中，所述的晶型X具有基本如图1所示的XRD谱图。
在另一优选例中，所述的晶型X具有基本如图5所示的DSC谱图。
在另一优选例中，所述的晶型X的热重分析图谱（TGA图谱）显示在56～177℃有一个失重台阶，此处失重3.3-3.8%。
在另一优选例中，所述的晶型X的热重分析图谱（TGA图谱）显示在56～177℃有一个失重台阶，此处失重3.6%。
在另一优选例中，所述的晶型X的TGA图谱基本如图9所示。
在另一优选例中，所述的晶型X的FTIR谱图显示，在3422cm-1、3344cm-1、2848cm-1、1701cm-1、1602cm-1、1542cm-1、1236cm-1、1043cm-1、988cm-1、934cm-1、910cm-1、848cm-1、795cm-1、748cm-1、671cm-1、597cm-1、552cm-1、519cm-1、462cm-1左右有特征峰。
在另一优选例中，所述的晶型X的FTIR图谱基本如图13所示。
本发明第二方面，提供了第一方面所述的晶型X的制备方法，包括如下步骤：
(1)将3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮盐在室温条件下溶解于溶剂中，重量体积比为约1：10～1：30克/毫升；
(2)在步骤（1）得到的溶液中，加入碳酸氢钠水溶液，调pH至7.0～9.0；
(3)升温至60～90℃，保温24～48小时；
(4)降温至40～60℃，析晶，从而得到所述的晶型X。
本发明的上下文中，所述室温是指10～30℃。
步骤(1)所述的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮盐选自：3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮甲磺酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐。
步骤(1)所述的溶剂选自：去离子水、甲醇、乙醇、甲醇-水混合溶剂、乙醇-水混合溶剂。
步骤(1)中所述的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮盐与溶解溶剂的比例约10～30倍，优选10～25倍，更优选15～20倍，更优选15～18倍。
所述的步骤(2)中调pH至7.0～9.5，优选7.5～9，更优选8.0～8.5。
所述的步骤(3)中升高体系温度至60～90℃，优选70～85℃，更优选80～85℃；保温24～48小时，优选24～36小时，更优选30～36小时；
所述的步骤(4)中降低体系温度至40～60℃，优选45～55℃，更优选50～55℃。真空过滤，用去离子水滤饼2～3次，析晶，从而得到所述的晶型X。
本发明的第三方面，提供3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮的晶型XI其X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：12.0±0.2°、14.3±0.2°、14.8±0.2°、16.2±0.2°、17.6±0.2°、21.5±0.2°、22.6±0.2°、23.8±0.2°、24.0±0.2°、26.0±0.2°、28.3±0.2°、29.8±0.2°、31.9±0.2°、32.6±0.2°和33.5±0.2°。
在另一优选例中，所述的晶型XI的X射线粉末衍射图谱基本如图2所示。
在另一优选例中，所述的晶型XI的差示扫描量热法分析图谱（DSC图谱）显示第一个吸热峰在90±5℃及107±5℃，第二个吸热峰在269±3℃。
在另一优选例中，所述的晶型XI的差示扫描量热法分析图谱（DSC图谱）基本如图6所示。
在另一优选例中，所述的晶型XI的TGA谱图显示在62～96℃有一个失重台阶，此处失重4.5%～5.5%。
在另一优选例中，所述的晶型XI的TGA谱图基本如图10所示。
在另一优选例中，所述的晶型XI的含水量为4.5wt%～5.5wt%，用卡氏水分测定仪测得晶型的含水量。
在另一优选例中，所述的晶型XI的卡氏水分测定仪测得其含有4.8%的水份，因此可判断晶型XI为含0.75分子水的水合物。
在另一优选例中，所述晶型XI的FTIR谱图显示，在3408cm-1、3196cm-1、3087cm-1、2875cm-1、1681cm-1、1490cm-1、1459cm-1、1411cm-1、1343cm-1、1299cm-1、1240cm-1、879cm-1、744cm-1、610cm-1、546cm-1左右出有特征峰。
在另一优选例中，所述的晶型XI的FTIR谱图基本如图14所示。
本发明的第四方面，提供第三方面所述的晶型XI的制备方法，包括如下步骤：
a）将3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮盐在室温条件下溶解于去离子水/有机溶剂的混合溶剂中；
b）在步骤a）得到的溶液中，加入碱调pH至7.0～9.0；
c）0℃～回流温度下搅拌0.5～4小时，析晶，从而得到所述的晶型XI。
在另一优选例中，所述制备方法，包括如下步骤：
（1）将3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮盐在室温条件下溶解于去离子水/有机溶剂的混合溶剂中得到混合溶液；
（2）在所述混合溶液中，搅拌下滴加入碱调节pH至7.0～9.0；
（3）滴毕，氮气保护，0℃至回流温度条件下搅拌0.5～4小时，真空过滤，用去离子水淋洗滤饼2～3次；
（4）滤饼在室温至45℃条件下真空干燥12～36小时，析晶，从而得到所述的晶型XI。
所述的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮盐选自：3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮甲磺酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐。
所述的有机溶剂为醇类溶剂，选自：甲醇、乙醇、异丙醇。
所述的去离子水/有机溶剂的混合溶剂中醇类溶剂的含量约为70～95%（v/v），优选75～90%，更优选80～90%。
所述的碱选自：二乙胺、三乙胺、苯胺、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠等，优选三乙胺、二乙胺。
步骤（3）或步骤c）中的温度优选20～40℃；搅拌时间0.5～4小时，优选1～5小时，更优选2～4小时。
步骤（4）所述的干燥温度，优选室温至35℃，更优选室温条件下，时间12～36小时，优选12～24小时，更优选18～22小时。
在另一优选例中，步骤（3）或步骤c）中搅拌时间优选2～4小时，更优选3～4小时。
本发明的第五方面，提供3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮的晶型XII，其X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：13.1±0.2°、14.1±0.2°、15.7±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、17.4±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、20.9±0.2°、21.3±0.2°、26.6±0.2°、27.4±0.2°、28.6±0.2°、29.2±0.2°、32.0±0.2°和33.2±0.2°。
在另一优选例中，所述的晶型XII的XRD图谱基本如图3所示。
在另一优选例中，所述的晶型XII的差示扫描量热法分析图谱（DSC图谱）显示第一个吸热峰在89±4℃，第二个吸热峰在124±4℃，第三个吸热峰在269±3℃。
在另一优选例中，所述的晶型XII的DSC图谱基本如图7所示。
在另一优选例中，所述的晶型XII的TGA谱图显示在75～130℃有明显的两个失重台阶，其中，75～95℃之间失重为3.4～4.2%，110～130℃之间失重为2.1～2.9%。在另一优选例中，所述的晶型XII的TGA谱图显示在75～95℃有一个失重为3.8%的失重台阶，在110～130℃有一个失重为2.5%的失重台阶。
在另一优选例中，晶型XII的含水量为6.0～7.0%，用卡氏水分测定仪测得。
在另一优选例中，卡氏水分测定仪测得所述的晶型XII含有6.3%的水份，因此可判断新晶型XII为含1分子水的水合物。
在另一优选例中，所述的晶型XII的TGA谱图基本如图11所示。
在另一优选例中，所述的晶型XII的FTIR谱图显示，在3559cm-1、3502cm-1、3425cm-1、3224cm-1、3085cm-1、1954cm-1、1491cm-1、1419cm-1、1351cm-1、1048cm-1、994cm-1、935cm-1、850cm-1、796cm-1左右有特征峰。
在另一优选例中，所述的晶型XII的FTIR谱图基本如图15所示。
本发明的第六方面，提供第五方面所述的晶型XII的制备方法，包括如下步骤：
a）将3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮盐在室温下溶解于去离子水//醇类溶剂的混合溶剂中；
b）在步骤a）得到的溶液中，加入碱调pH至7.0～9.0；
c）0℃～回流温度条件下搅拌5～8小时；析晶，从而得到所述的晶型XII。
在另一优选例中，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮盐在室温条件下溶解于去离子水/有机溶剂的混合溶剂中；
（2）在以上混合溶液中，搅拌下滴加入合适的碱调节体系调pH至7.0～9.0；
（3）滴毕，氮气保护，0℃～回流温度条件下搅拌5～8小时，真空过滤，用去离子水淋洗滤饼2～3次；
（4）滤饼在室温至45℃条件下真空干燥12～36小时。
所述的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮盐选自：3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮甲磺酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐。
所述的去离子水/有机溶剂的混合溶剂中醇类溶剂的含量约为65～80%（v/v），优选70～80%，更优选70～75%。
所述的有机溶剂为醇类溶剂，选自：甲醇、乙醇、异丙醇。
所述的碱选自：二乙胺、三乙胺、苯胺、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠，优选三乙胺、二乙胺。
步骤（3）或步骤c)中的温度优选室温～35℃；搅拌时间5～8小时，优选5～7小时，更优选5～6小时；
步骤（4）所述的干燥温度，优选室温至35℃，更优选室温条件下，时间12～36小时，优选12～24小时，更优选18～22小时。
发明的第七方面，提供3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮的晶型XIII，其X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：13.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°、29.3±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XIII的X射线粉末衍射图谱还包括选自下组的2θ值：11.4±0.2°、17.3±0.2°、21.0±0.2°、30.6±0.2°。
在另一优选例中，所述的晶型XIII的XRD图谱基本如图4所示。
在另一优选例中，所述的晶型XIII的DSC图谱显示DSC谱图显示第一个吸热峰在86±4℃，第二个吸热峰在123±5℃，第三个吸热峰在154±3℃，第四个吸热峰在269±3℃。
在另一优选例中，所述的晶型XIII的DSC图谱基本如图8所示。
在另一优选例中，所述的晶型XIII的TGA谱图显示在75～130℃有明显的两个失重台阶，其中，75～95℃之间失重为6.8～7.6%，110～160℃之间失重为1.7～2.5%。
在另一优选例中，所述的晶型XIII的TGA谱图显示有两个失重台阶，在75～95℃有一个失重为7.2%的失重台阶，在110～160℃有一个失重为2.1%的失重台阶。
另一优选例中，用卡氏水分测定仪测得的含水量，晶型XIII的含水为8.9～10.2%。
另一优选例中，卡氏水分测定仪测得所述的晶型XIII含有9.5%的水份，因此可判断新晶型XIII为含1.5分子水的水合物。
在另一优选例中，所述的晶型XIII的TGA谱图基本如图12所示。
在另一优选例中，所述新晶型XIII的FTIR谱图显示，在3428cm-1、3241cm-1、3065cm-1、1742cm-1、1634cm-1、1447cm-1、1359cm-1、987cm-1左右有特征峰。
在另一优选例中，所述的晶型XIII的FTIR谱图基本如图16所示。
本发明的第八方面，提供第七方面所述的晶型XIII的制备方法，包括如下步骤：
a）将3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮盐在室温条件下溶解于去离子水/醇类溶剂的混合溶剂中；
b）在步骤a）得到的溶液中，加入碱调pH至7.0～9.0；
c）0℃～回流温度下搅拌9～24小时；
d）干燥析晶，从而得到所述的晶型XIII。
在另一优选例中，所述制备方法包括如下步骤：
（1）将3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮盐在室温条件下溶解于去离子水/有机溶剂的混合溶剂中；
（2）在步骤（1）得到的溶液中，搅拌下滴加入合适的碱调节体系调pH至7.0～9；
（3）滴毕，氮气保护，0℃～回流温度条件下搅拌9～24小时，真空过滤，用去离子水淋洗滤饼2～3次；
（4）滤饼在室温至45℃条件下真空干燥12～36小时。
所述的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮盐选自：3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮甲磺酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐等；
所述的去离子水/有机溶剂的混合溶剂中醇类溶剂的含量约为50～75%（v/v），优选60～65%（v/v）。
所述的有机溶剂为醇类溶剂，选自：甲醇、乙醇、异丙醇。
所述的碱选自：二乙胺、三乙胺、苯胺、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠等，优选三乙胺、二乙胺；
步骤（3）或步骤c)中的温度优选室温～40℃；搅拌时间9～24小时，优选9～14小时，更优选9～11小时，甚至9～10小时。
步骤（4）所述的干燥温度，优选室温至35℃，更优选室温条件下，时间12～36小时，优选12～24小时，更优选18～22小时。
本发明的第九方面，提供一种药物组合物，包含药学上可接受的载体以及选自下组中的一种或两种以上的晶体组合：
(a)第一方面所述晶型X；
(b)第三方面所述的晶型XI；
(c)第五方面所述的晶型XII；
(d)第七方面所述的晶型XIII。
本发明的第十方面，提供一种3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮组合物或混合物，包括至少95%的晶型X、至少95%的晶型XI、95%的晶型XII、或至少95%的晶型XIII。
本发明的第十一方面，提供(a)第一方面所述晶型X；(b)第三方面所述的晶型XI；(c)第五方面所述的晶型XII；或(d)第七方面所述的晶型XIII的用途，用于制备预防和/或治疗致死性血液疾病或肿瘤的药物。
本发明提供的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮四种新晶型X、晶型XI、晶型XII和晶型XIII，储存稳定（在高温、高湿、光照、研磨、压片等加速试验中均未转晶），且流动性好、静电小，更适合药物制剂。
与现有技术相比，本发明所述的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型X、晶型XI、晶型XII及晶型XIII的制备工艺简单高效，可以实现规模化生产，并对环境友好。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为本发明的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型X的XRD谱图；
图2为本发明的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型XI的XRD谱图；
图3为本发明的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型XII的XRD谱图；
图4为本发明的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型XIII的XRD谱图；
图5为本发明的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型X的DSC谱图；
图6为本发明的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型XI的DSC谱图；
图7为本发明的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型XII的DSC谱图；
图8为本发明的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型XIII的DSC谱图；
图9为本发明的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型X的TGA谱图；
图10为本发明的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型XI的TGA谱图；
图11为本发明的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型XII的TGA谱图；
图12为本发明的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型XIII的TGA谱图；
图13为本发明的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型X的FTIR谱图；
图14为本发明的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型XI的FTIR谱图；
图15为本发明的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型XII的FTIR谱图；
图16为本发明的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型XIII的FTIR谱图；
图17为已知晶型B的DSC谱图。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮的四种新晶型，储存稳定、流动性好、静电小，更适合药物制剂，且制备工艺简单高效，重复性好，且可以实现规模化生产，并对环境友好。在此基础上，完成了本发明。
晶型X、晶型XI、晶型XII和晶型XIII
本发明提供3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮的四种新晶型，为晶型X、晶型XI、晶型XII和晶型XIII。
晶型X的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：13.2±0.2°、14.2±0.2°、15.4±0.2°、17.3±0.2°、19.2±0.2°、19.6±0.2°、20.8±0.2°、23.3±0.2°、23.9±0.2°、27.7±0.2°、29.3±0.2°、31.2±0.2°、34.6±0.2°。
晶型X的DSC图谱显示存在两个吸热峰，第一个吸热峰的峰值在169±4℃，第二个吸热峰的峰值在269±2℃。
所述的晶型X具有基本如图1所示的XRD谱图。
所述的晶型X具有基本如图5所示的DSC谱图。
所述的晶型X的TGA图谱基本如图9所示。
所述的晶型X的FTIR图谱基本如图13所示。
晶型XI的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：12.0±0.2°、14.3±0.2°、14.8±0.2°、16.2±0.2°、17.6±0.2°、21.5±0.2°、22.6±0.2°、23.8±0.2°、24.0±0.2°、26.0±0.2°、28.3±0.2°、29.8±0.2°、31.9±0.2°、32.6±0.2°和33.5±0.2°。所述的晶型XI的差示扫描量热法分析图谱（DSC图谱）显示第一个吸热峰在90±5℃及107±5℃，第二个吸热峰在269±3℃。
所述的晶型XI的X射线粉末衍射图谱基本如图2所示。
所述的晶型XI的差示扫描量热法分析图谱（DSC图谱）基本如图6所示。
所述的晶型XI的TGA谱图基本如图10所示。
所述的晶型XI的FTIR谱图基本如图14所示。
晶型XII的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：13.1±0.2°、14.1±0.2°、15.7±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、17.4±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、20.9±0.2°、21.3±0.2°、26.6±0.2°、27.4±0.2°、28.6±0.2°、29.2±0.2°、32.0±0.2°和33.2±0.2°。
所述的晶型XII的XRD图谱基本如图3所示。
所述的晶型XII的DSC图谱基本如图7所示。
所述的晶型XII的TGA谱图基本如图11所示。
所述的晶型XII的FTIR谱图基本如图15所示。
晶型XIII的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：13.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°、29.3±0.2°。
所述的晶型XIII的XRD图谱基本如图4所示。
所述的晶型XIII的DSC图谱基本如图8所示。
所述的晶型XIII的TGA谱图基本如图12所示。
所述的晶型XIII的FTIR谱图基本如图16所示。
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。
本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮的晶型X、晶型XI、晶型XII和/或晶型XIII。
本发明所述的“活性成分”和药物组合物用于制备预防和/或治疗致死性血液疾病或肿瘤的药物。在另一优选例中，用于制备预防和/或治疗多发性骨髓瘤的药物。在另一优选例中，用于制备预防和/或治疗骨髓增生异常综合症的药物。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂()、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物(如化疗药)联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
通用方法
XRD图谱测定方法
在Bruker AXS/D8Advance X-射线粉末衍射仪上进行，发射靶为Cu靶，电源设置为40kV、40mA，发射狭缝为1mm、接收狭缝为0.1mm，扫描速率为0.5°/min、步长为0.02°，2θ扫描范围为3～40°。
DSC图谱测定方法
在密闭的铝坩埚中，通入50ml/min氮气流，于25～300℃之间温度下，加热速率为10℃/min，在DSC Q2000（美国TA公司）设备中测定差示扫描热量分析（DSC）图。
TGA图谱测定方法
在密闭容器中，通入100ml/min的氮气流，于20～450℃之间温度下，加热速率为10℃/min，在SDT Q600(美国TA公司)设备中的热重分析（TGA）图。
FTIR图谱测定方法
在PerkinElmer Spectrum65型傅立叶变换红外光谱仪(FTIR)的PE仪器上进行红外光谱分析，扫描范围设定为4000cm-1-450cm-1，扫描次数4次，分辨率为4cm-1，采用KBr压片。
堆密度测定方法
先称取一定重量的产品，倒入100ml具有刻度的振实密度量筒中，然后将其固定在FZS4-4B型振实密度测定仪上振动，直至固体体积无明显变化，读取体积，计算振实密度。
HPLC测定方法
取本品约10mg，加稀释剂（甲醇/0.01mol·L-1磷酸二氢钾，用H3PO4调pH为3.5=50/50）溶解并稀释至20ml，摇匀，作为供试品溶液。照高效液相色谱法实验，选用XTerra RP18色谱柱（4.6*250mm，5μm），流动相B为乙腈，流动相C为甲醇，流动相D为0.01mol·L-1磷酸二氢钾，用H3PO4调pH为3.50，按下表进行梯度洗脱，后运行时间15min，流速为1.0ml/min，柱温为30℃，样品室温度为10℃，波长为210nm。
时间（min） 溶液B（%） 溶液C（%） 溶液D（%）
0 4 6 90
15 4 6 90
35 20 30 50
50 20 30 50
实施例1
3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型X的制备
将43g3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮甲磺酸盐原料与690ml去离子水，加入一个1L三口烧瓶中，室温下搅拌充分混合，直至溶质完全溶解；将溶液减压过滤，所得澄清液转移入另一个2L三口烧瓶中。调节机械搅拌器，滴加浓度为0.525mol/L的碳酸氢钠水溶液400ml，开始反应结晶过程；滴毕，氮气保护下，升高体系温度至80～82℃保温30小时后，降低体系温度至53～56℃，将晶浆抽滤，滤饼用一定体积的55℃左右的去离子水洗涤3次；将滤饼在室温下真空干燥24小时，得到30.0g类白色晶体，质量收率为69.8%，摩尔收率为95.6%，堆密度为0.41g/ml，流动性好、静电小。
其粉末X射线衍射图如图1所示，进行DSC分析所得到的差示扫描热量分析（DSC）图如图5所示，进行TGA分析所得到的的热重分析（TGA）图如图9所示，所得的红外光谱分析图如图13所示。
图17为CN1871003B中的已知晶型B的DSC谱图，该图显示第一个吸热峰的峰值仅为146℃，远低于实施例1制备的晶型X的吸热峰。新晶型X相对已知晶型B，具有颗粒完整、流动性好、静电小、更有利于制剂工艺等优点。
实施例2
3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型X的制备
将30g3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮甲磺酸盐原料与750ml去离子水，加入一个1L三口烧瓶中，室温下搅拌充分混合，直至溶质完全溶解；将溶液减压过滤，所得澄清液转移入另一个2L三口烧瓶中。调节机械搅拌器，滴加浓度为0.525mol/L的碳酸氢钠水溶液300ml，开始反应结晶过程；滴毕，氮气保护下，升高体系温度至80～83℃保温28小时后，降低体系温度至55～58℃，将晶浆抽滤，滤饼用一定体积的55℃左右的去离子水洗涤2次；将滤饼在室温下真空干燥12小时，得到20.5g类白色晶体，质量收率为68.4%，摩尔收率为93.8%，堆密度为0.36g/ml，流动性好、静电小。
其XRD图、DSC图、TGA图与实施例1基本一致。
实施例3
3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型XI的制备
将37g3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮甲磺酸盐原料与400ml体积比为20:80的去离子水/甲醇混合溶剂，加入一个1L三口烧瓶中，室温下搅拌充分混合，直至溶质完全溶解；将溶液减压过滤，所得澄清液转移入另一个1L三口烧瓶中。充分搅拌，向溶液中缓慢加入三乙胺，开始反应结晶过程；滴加过程中，有大量类白色固体析出；当体系pH调至8.3后，氮气保护，室温下搅拌4小时，将晶浆过滤，滤饼用去离子水洗涤3次；将滤饼在室温下真空干燥20小时，得到23.9g类白色晶体，质量收率为64.6%，摩尔收率为88.5%，其堆密度为0.37g/ml，流动性好、静电小。
取本实施例所制得的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型XI的结晶物样品，测定的X射线粉末衍射（XRD）谱图如图2所示，差示扫描热量分析（DSC）图如图6所示，热重分析（TGA）图如图10所示，红外光谱分析图如图14所示。
实施例4
3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型XI的制备
将43g3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮对甲苯磺酸盐与600ml体积比为85:15的乙醇/去离子水混合溶剂，加入一个1L三口烧瓶中，室温下搅拌充分混合，直至溶质完全溶解；将溶液减压过滤，所得澄清液转移入另一个1L三口烧瓶中，充分搅拌，向溶液中缓慢加入三乙胺，开始反应结晶过程；滴加过程中，有大量类白色固体析出；当体系pH调至8.1后，氮气保护，室温下搅拌3.5小时，将晶浆过滤，滤饼用去离子水洗涤3次；将滤饼在室温下真空干燥19小时，得到23.6g类白色晶体，质量收率为54.9%，摩尔收率为91.0%。其XRD图、DSC图、TGA图与实施例3基本一致。
实施例5
3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型XII的制备
将52g3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮盐酸盐原料与800ml体积比为75:25的异丙醇/去离子水混合溶剂，加入一个1L三口烧瓶中，室温下搅拌充分混合，直至溶质完全溶解，向溶液中缓慢加入三乙胺，开始反应结晶过程；滴加过程中，有大量类白色固体析出；当体系pH调至7.7后，氮气保护，35℃下搅拌5.5小时，将晶浆过滤，滤饼用异丙醇/去离子水混合溶剂洗涤2～3次；将滤饼在35℃下真空干燥17小时，得到41.7g类白色晶体，质量收率为80.2%，摩尔收率为91.4%，堆密度为0.35g/ml，流动性好、静电小。
取本实施例所制得的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型XII的结晶物样品，进行XRD分析测定的X射线粉末衍射（XRD）谱图如图3所示，差示扫描热量分析（DSC）图如图8所示，热重分析（TGA）图如图13所示，红外光谱分析图如图17所示。
实施例6
3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型XII的制备
将15g3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮甲磺酸盐原料与180ml体积比为73:27的乙醇/去离子水混合溶剂，加入一个500mL三口烧瓶中，室温下搅拌充分混合，直至溶质完全溶解；向溶液中缓慢加入三乙胺，开始反应结晶过程；滴加过程中，有大量类白色固体析出；当体系pH调至7.8后，氮气保护，室温下搅拌5小时，将晶浆过滤，滤饼用乙醇/去离子水混合溶剂洗涤2次；将滤饼在35℃下真空干燥19小时，得到9.7g类白色晶体，质量收率为64.7%，摩尔收率为88.6%。
其XRD图、DSC图、TGA图与实施例5基本一致。
实施例7
3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型XIII的制备
将56g3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮甲磺酸盐原料与600ml体积比为65:35的甲醇/去离子水混合溶剂，加入一个1L三口烧瓶中，室温下搅拌充分混合，直至溶质完全溶解；向溶液中缓慢加入二乙胺，开始反应结晶过程；滴加过程中，有大量类白色固体析出；当体系pH调至8.2后，氮气保护，室温下搅拌9小时，将晶浆过滤，滤饼用甲醇/去离子水混合溶剂洗涤3次；将滤饼在室温下真空干燥33小时，得到38.5g类白色晶体，质量收率为68.8%，摩尔收率为94.0%，堆密度为0.35g/ml，流动性好、静电小。
取本实施例所制得的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型XIII的结晶物样品，进行XRD分析测定的X射线粉末衍射（XRD）谱图如图4所示，差示扫描热量分析（DSC）图如图8所示，热重分析（TGA）图如图12所示，红外光谱分析图如图16所示。
实施例8
3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型XIII的制备
将10g3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮甲磺酸盐原料与100ml体积比为65:35的甲醇/去离子水混合溶剂，加入一个250mL三口烧瓶中，室温下搅拌充分混合，直至溶质完全溶解；向溶液中缓慢加入三乙胺，开始反应结晶过程；滴加过程中，有大量类白色固体析出；当体系pH调至8.8后，氮气保护，室温下搅拌9.5小时，将晶浆过滤，滤饼用去离子水洗涤2次；将滤饼在室温下真空干燥30小时，得到6.2g类白色晶体，质量收率为69.5%，摩尔收率为85.0%。
其XRD图、DSC图、TGA图与实施例7基本一致。
实施例9
稳定性试验
取上述实施例所制得的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型X、晶型XI、晶型XII及晶型XIII，分别在60℃、105℃常压放置10d，相对湿度为80%、92.5%常温25℃放置10d，光照10d，压片，研钵中强力研磨30min。取上述七种不同条件处理后的样品，进行XRD、DSC和HPLC分析，发现以上条件放置10天后，产品的晶型均未发生变化，化学纯度几乎不变，说明所制得的3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮新晶型X、晶型XI、晶型XII及晶型XIII具有良好的物理稳定性和化学稳定性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮的晶型X，其特征在于，所述晶型X的DSC谱图显示第一个吸热峰的峰值在169±4℃，第二个吸热峰的峰值在269±4℃。
2.根据权利要求1所述的晶型X，其特征在于，所述晶型X的红外吸收谱图的特征吸收峰在3422cm-1、3344cm-1、2848cm-1、1701cm-1、1602cm-1、1542cm-1、1236cm-1、1043cm-1、988cm-1、934cm-1、910cm-1、848cm-1、795cm-1、748cm-1、671cm-1、597cm-1、552cm-1、519cm-1、462cm-1。
3.根据权利要求1或2所述的晶型X的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a）在室温下，将3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮盐溶解于溶剂中，重量体积比为约1：10～1：30克/毫升；
b）在步骤a）得到的溶液中，加入碳酸氢钠水溶液，调pH至7.0～9；
c）升温至60～90℃，保温24～48小时；
d）降温至40～60℃，析晶，从而得到所述的晶型X。
4.一种3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮的晶型XI，其X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：12.0°±0.2°、14.3°±0.2°、14.8°±0.2°、16.2°±0.2°、17.6°±0.2°、21.5±0.2°、22.6°±0.2°、23.8°±0.2°、24.0°±0.2°、26.0°±0.2°、28.3°±0.2°、29.8±0.2°、31.9°±0.2°、32.6°±0.2°和33.5°±0.2°。
5.如权利要求4所述的晶型XI的制备方法，包括如下步骤：
a）将3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮盐在室温条件下溶解于去离子水/有机溶剂的混合溶剂中；
b）在步骤a）得到的溶液中，加入碱调pH至7.0～9；
c）0℃～回流温度下搅拌0.5～4小时，析晶，从而得到所述的晶型XI。
6.一种3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮的晶型XII，其X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：13.1±0.2°、14.1±0.2°、15.7±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、17.4±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、20.9±0.2°、21.3±0.2°、26.6±0.2°、27.4±0.2°、28.6±0.2°、29.2±0.2°、32.0±0.2°和33.2±0.2°。
7.如权利要求6所述的晶型XII的制备方法，包括如下步骤：
a）将3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮盐在室温下溶解于去离子水/醇类溶剂的混合溶剂中；
b）在步骤a）得到的溶液中，加入碱调pH至7.0～9；
c）0℃～回流温度条件下搅拌5～8小时；析晶，从而得到所述的晶型XII。
8.一种3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮的晶型XIII，其X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：13.3±0.2°、13.4±0.2°、14.2±0.2°、16.6±0.2°、19.6±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°、29.3±0.2°。
9.如权利要求8所述的晶型XIII的制备方法，包括如下步骤：
a）将3-（4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基）-2,6-哌啶二酮盐在室温条件下溶解于去离子水/醇类溶剂的混合溶剂中；
b）在步骤a）得到的溶液中，加入碱调pH至7.0～9；
c）0℃～回流温度下搅拌9～24小时；
d）干燥析晶，从而得到所述的晶型XIII。
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含药学上可接受的载体以及选自下组中的一种或两种以上的晶体组合：
(a)权利要求1或2所述的晶型X；
(b)权利要求4所述的晶型XI；
(c)权利要求6所述的晶型XII；
(d)权利要求8所述的晶型XIII。
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