CH661443A5 - Pharmaceutical compositions having metabolic activity - Google Patents

Description

661 443

2

RIVENDICAZIONI

1. Composizioni farmaceutiche solide, semisolide o liquide destinate a somministrazioni orali, parenterali o rettali da utilizzare in terapia umana e/o animale, caratterizzate dal fatto che, oltre agli eccipienti, solventi ed aromatizzanti d'uso, contengono come principio attivo un'associazione tra un coenzima ubi-chinonico ed un estratto secco, fluido o molle di componenti di piante della famiglia Araliaceae/Panaceae, nei rapporti ponderali da 1 a 1000.

2. Composizioni farmaceutiche, secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto che il coenzima ubichinonico è della serie a catena isoprenica lunga o corta.

3. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto che il coenzima ubichinonico è il coenzima Q.

4. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto che il coenzima.ubichinonico è il coenzima Qio.

5. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto che gli estratti secchi, fluidi o molli sono ottenuti da radici o frutti di Panax ginseng e/o di Panax repens e/o di Panax notoginseng e/o di Panax quinquefolium e/o di altre varietà di Panax.

6. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto che l'estratto di Panax è utilizzato in funzione del titolo in ginsenosidi espresso in RG 1.

7. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto che oltre all'associazione ubichinone-estratto di Panax, possono anche essere presenti nell'associazione vitamine e/o oligoelementi e/o sali minerali e/o acidi grassi e/o fattori nutrizionali ed ormonali.

Sono oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo l'associazione tra coenzimi ubichinonici, quale il coenzima Qio, ed estratti secchi, fluidi o molli di componenti delle piante della famiglia Panax C.A. Mayer Araliaceae/Panaceae quali le Panax ginseng, Panax repens, Panax notoginseng, Panax quinquefolium ed altre varietà.

Tale assocciazione può essere realizzata utilizzando vari rapporti ponderali dei due componenti, compresi tra 1:1000, anche in funzione del titolo dell'estratto di Panax che viene utilizzato, che può essere valutato in ginsenosidi presenti, espressi in RG 1.

L'associazione permette di ottenere un sinergismo biochimico e farmacodinamico particolarmente utile per terapie legate ad alterazioni del metabolismo, quali gli stati morbosi correlati all'invecchiamento ed a disturbi della funzionalità cardiaca e della memoria, stati di affaticamento muscolare e mentale, stati post infettivi, distrofie cutanee e coadiuvante nell'aterosclerosi e nell'ipertensione.

È noto che gli ubichinoni e specialmente il coenzima Qio, svolgono un ruolo essenziale nei processi di respirazione cellulare e tessutale (GALE P.H. e coli. Arch. Biochem. Biophys. 93, 211-1961), intervenendo, tra l'altro, nel trasporto mitocondriale degli elettroni (MORTEN R.A.-Nature 182, 1764-1958). Essi sono ritrovati in quasi tutti i tessuti dei mammiferi e principalmente nel cuore, nei muscoli, nel polmone, nel fegato, nel cervello e nei reni. Carenza di ubichinoni è dimostrata nell'insufficienza miocardica, negli stati ischemici miocardici e cerebrali, nell'ipertensione arteriosa, nella distrofia muscolare e tale carenza può essere corretta, con la somministazione esogena (FOLKER K. e coll. Int. J. Vit. Res. 40, 380-1970).

La somministrazione di coenzima Qio ha dimostrato svolgere un'importante azione terapeutica in varie forme morbose, quali: l'insufficienza miocardica, l'ipertensione, gli stati postinfartuali, le miopatie distrofiche, le paradontopatie ed i disturbi nervosi (YAMASAWA Y. — Biomedicai and Clinical Aspects of coenzima Q — Elsevier — North Holland. — Ed. Vol II, pag. 333-1980).

Vari tipi di alterazione tessutale di origine anossica o da carenza energetica o da formazione di radicali liberi, trovano nel coenzima Qio un particolare fattore di regolazione e di correzione. La sua somministrazione può infatti ripristinare la respirazione mitocondriale depressa, aumentare la concentrazione di ATP cellulare e mantenere intatta la membrana cellulare.

Le attività metaboliche degli estratti di radici o frutti di Panax ginseng ed analoghi sono molteplici: oltre ad esercitare un'azione antitossica e protettiva sul fegato da vari tipi d'intossicazione, tra cui quella alcolica (YU H..YUNG Y. e coli. Ha-nyang Vidae Haksulchi 2, 282-1982) essi svolgono un'azione antiaterosclerotica e di regolazione sulle ipertrigliceridemie (LEE SONG YAE e coli. Hanguk Saenghwa Hakhae Chi 14, 188-1981) stimolano le funzioni immunitarie (WANG BEN-XIANG e coli. Yoa Hsuh Tung Pao 16, 53-1981) e proteggono dalle radiazioni (YONEZAWAM. J. Rad. Res. 22, 336-1981).

L'effetto sinergico tra coenzimi ubichinonici ed estratti di Panax porta ad effetti biologici e farmacologici assai interessanti per il loro impiego terapeutico e non prevedibili sulla base di quanto noto sino ad ora. L'effetto sinergico farmacodinamico rappresenta un miglioramento ed un potenziamento degli effetti terapeutici sia del coenzima Q che degli estratti di Panax ginseng, come dimostrano le prove tossicologiche e farmacodinamiche qui di seguito riportate.

A — Prove tossicologiche

L'esame tossicologico è stato eseguito sull'associazione tra il coenzima Qio ed un estratto secco titolato in ginsenosidi all'8-12% (espresso in RG 1) nelle rispettive seguenti proporzioni ponderali: 1:1, 1:10, 1:100.

1 — Prove di carattere acuto

Le prove sono state eseguite nel ratto di ceppo Wistar e nel topo di ceppo Swiss di ambo i sessi, somministando l'associazione sia per via orale che parenterale (i.p.).

I risultati sono riportati nella tabella seguente:

TABELLA

DL50 nel topo e nel ratto dell'associazione tra coenzima Qto ed estratto secco di radice di Panax ginseng (titolato in ginsenosidi all'8-12%) in tre rapporti ponderali.

Rapporto ponderale della

DL50

DL50

associazine coenzima Q10

topo (Swiss)

ratto (Wistar)

ed estratto secco di mg/kg mg/kg radice di Panax ginseng

OS

OS

1:1

> 800

> 1000

1:10

> 800

> 1000

1:100

> 800

> 1000

2 — Prove di carattere cronico

Anche le prove tossicologiche di carattere cronico hanno dimostrato la scarsa tossicità e la buona tollerabilità dell'associazione. Si è potuto infatti somministrare per quattro mesi consecutivi attraverso la dieta nel ratto di ceppo Wistar (maschi e femmine in pari numero) la dose media di 400 mg/kg di associazione 1:1 ed in cani Beagle (di sesso maschile) per 60 giorni consecutivi la dose di 200 mg/kg e di 400 mg/kg dell'associazione 1:1 oppure 1:10 e 1:25 senza che si verificassero in tutti gli animali trattati alterazioni a carico della crescita, dei diversi parametri ematologici ed ematochimici o della sopravvivenza.

5

10

15

20

25

3Q

35

40

45

50

55

60

65

3

661 443

B — Prove farmacodinamiche

1 — Prove sull'anossia miocardica

Per provocare sperimentalmente nel ratto l'anossia miocardica si è iniettato in questo animale per via venosa (1 unità/kg) della pitressina che provocando uno spasmo coronarico causa una diminuita ossigenazione miocardica che si rileva elettrocar-diograficamente con la comparsa di un'onda T asfittica.

Si è potuto dimostrare come la somministrazione nel ratto prima della pitressina, di 50 mg/kg, per via intraperitoneale di coenzima Qio, diminuisce significativamente l'ampiezza dell'onda T provocata dall'iniezione endovenosa di pitressina.

Si previene però completamente la comparsa dell'onda T asfittica se a 50 mg di coenzima Qio si aggiungono 50 mg di estratto di ginseng.

Con queste prove viene quindi dimostato il sinergismo esistente fra coenzima Qw ed estratto di ginseng.

In tutti i ratti trattati con soli ginsenoidi compare infatti evidente l'onda T asfittica provocata dallo spasmo coronarico indotto dalla pitressina.

Questo fenomeno compare in circa il 50% dei ratti trattati con solo coenzima Qio mentre non compare in nessuno degli animali trattati con l'associazione di coenzimaQio e ginsenoidi.

2 — Prove sull'anossia cerebrale

L'associazione di coenzima Qio e ginsenoidi si è dimostrata pure molto attiva nel diminuire e rendere rapidamente reversibile lo stato anossico cerebrale provocato in conigli immessi in una gabbia chiusa, impermeabile all'aria ed entro cui l'aria veniva sostituita con dell'azoto.

Con questo test è possibile valutare la capacità antianossica di una sostanza confrontando i tempi necessari fra animali controllo ed animali trattati per la comparsa dei segni elcttroencefalografici di anossia così come del tempo di recupero necessario per raggiungere un encefalogramma normale dopo aver di nuovo immerso dell'aria nella gabbia.

Lo stato di anossia causato dalla progressiva sostituzione dell'aria nella gabbia con azoto provoca delle alterazioni elcttroencefalografiche fino al silenzio elettrico e perciò sono facilmente rilevabili all'elettroencefalogramma.

Dalle prove eseguite somministrando solo coenzima Qm (50 mg/kg i.p. o 200 mg/kg per via orale), sono ginsenoidi (50 mg o 200 mg/kg) oppure coenzima Qio associato a ginsenoidi è risultato un netto sinergismo fra le due sostanze sia calcolando il tempo necessario per la comparsa dei fenomeni di anossia cerebrale sia calcolando il tempo di recupero necessario per tornare ad un elettroencefalogramma normale.

3 — Prove sull'attività antiaterosclerotica

In queste prove si è potuto osservare come l'associazione fra coenzima Qio e ginsenoidi possa prevenire la formazione di lesioni vasali sperimentalmente indotte nel ratto da una dieta ate-rogeria.

La dieta somministrata nel ratto conteneva:

caseina olio di cotone sale zucchero colesterolo vitamina D2

g

24,0%

10,0%

5,0%

61,0%

0,5%

200 mUST/g di dieta.

I ratti sottoposti a questa dieta venivano divisi in gruppi di cui uno serviva come controllo mentre gli altri ricevevano solo coenzima Qio (50 mg/kg per via orale) oppure solo ginsenoidi (100 mg/kg per via orale) oppure una miscela di coenzima Qio e di ginsenoidi.

I risultati di queste prove osservati dopo l'uccisione degli animali trascorse sei settimane di dieta e di trattamento, dimostravano una netta azione sinergica tra coenzima Qio e ginsenoidi.

Mentre infatti in oltre il 70% degli animali trattati con solo coenzima Qio o solo ginsenoidi apparivano gravi lesioni sia a livello aortico che miocardico e così pure una elevata colesterole-mia, solo nel 20% degli animali trattati con l'associazione era 5 possibile rilevare la comparsa delle lesioni aterosclerotiche a livello cardiaco ed aortico e così pure di modesta entità era l'incremento della colesterolemia.

Anche in queste prove come in quelle riguardanti l'anossia cardiaca o l'anossia cerebrale sperimentalmente indotte, l'effet-ìo to protettivo dell'associazione fra coenzima Qio e gensinoidi è assai più evidente che non quello svolto dai due farmaci somministrati separatamente ed il potenziamento di attività è di tipo sinergico.

Le condizioni oggetto dell'invenzione risulteranno pertanto 15 utili in terapia umana, nel trattamento di una varietà di condizioni quali stati morbosi correlati all'invecchiamento ed a disturbi della funzionalità cardiaca e della memoria, stati di affaticamento muscolare e mentale, stati post-infettivi e come coadiuvante nella prevenzione o trattamento degli stati ateroclero-20 tici e dell'ipertensione e delle distrofie cutanee.

Le composizioni dell'invenzione, che potranno contenere anche vitamine quali vitamina A, C, D, E, vitamine del gruppo B, sali minerali ed oligoelementi quali sali di Cu, Mn, Co, Fe, P, Zn ecc., sono somministrate da 1 a 4 volte al giorno a secon-25 da della diagnosi, del peso e dell'età del paziente.

I seguenti esempi non limitativi illustrano ulteriormente l'invenzione.

Esempio 1

30 Capsule contenenti come principio attivo l'associazione coenzima Qw ed estratto secco di Panax ginseng nei rispettivi rapporti ponderali 1:5

In un mescolare per polveri si mescolano intimamente da 1 a 50 g di coenzima Qio; 250 di estratto secco di Panax ginseng 35 (titolato in ginsenoidi espressi come RG 1 all'8-12%); 97 g di lattosio in polvere, 1 g di talco e 2,0 g di magnesio stearato. Quando la miscella è omogenea la si ripartisce in opercoli di gelatina rigida, dosando in ragione di 0,400 g cadauno, ottenendo 1000 capsule, ciascuna con la seguente com posizione: 40 Coenzima Qio mg 50

Estratto secco di Panax ginseng mg 250 Lattosio mg 97

Talco mg 1

Magnesio stearato mg 2

45

Esempio 2

Capsule contenenti come principio attivo l'associazione coenzima Qw ed estratto secco di Panax ginseng nei rispettivi rapporti ponderali 1:16

so Si procede in modo identico all'esempio 1 usando 2,5 g di coenzima Qio e 40 di estratto secco di Panax ginseng, per ottenere 1000 capsule di prodotto finito.

Esempio 3

55 Compresse contenenti come principio attivo l'associazione coenzima Qw ed estratto secco di Panax ginseng nei rispettivi rapporti ponderali 1:16

In opportuno mescolatore per polveri si miscellano intimamente 2,5 g di coenzima Qio; 40 g di estratto secco di Panax 60 ginseng; 20 g di cellulosa microcristallina, poi si omogenizza la miscella passandola attraverso una idonea rete in acciaio inossidabile. Alla miscela si aggiungono altri 87 g di cellulosa micronizzata e 0,5 g di magnesio stearato, si provvede poi alla mescolazione fino a dispersione omogenea.

65 Si comprime, infine utilizzando una comprimitrice munita di punzoni piatti o bombati in acciaio inossidabile con riporto al cromo producendo 1000 compresse da 0,150 g cadauna la cui singola composizione risulta essere:

661 443

4

Coenzima Qio mg 2,5

Esempio 5

Estratto secco di Panax ginseng mg 40

Cellulosa microcristallina mg 107

Granulato contenente come principio attivo l'associazione

Magnesio stearato mg 0,5

coenzima Qw ed estratto secco di Panax ginseng nei rapporti ri

Le compresse di forma bombata possono essere sottoposte

5

spettivi di 1:25

ad un trattamento di filmatura con polimeri gastrosolubili.

Si prepara 1 kg di granulato secondo il seguente procedi

Esempio 4

mento: si mescolano intimamente in opportuno mescolatore per

Capsule contenenti come principio attivo l'associazione coenzi

polveri 304 g di amido di mais e 600 g di cellulosa microgranu ma Qw ed estratto secco di Panax ginseng nei rapporti pondera

10

lare. Alla mescela si aggiungono 1 g di coenzima Q10 e 25 g di li 1:5, vitamine, sali minerali

estratto di Panax ginseng (titolato in ginsenoidi all'8-12%)

Operando analogamente all'esempio 1 si potranno produrre

mantenendo in mescolazione tutta la massa sino a dispersione

1000 capsule, aventi la seguente composizione:

omogenea. Si trasferisce la miscela ottenuta in un'impastatrice

Coenzima Qio mg 1-50

a cui si addizionano 700 g di una soluzione di gelatina al 10%

Estratto secco di Panax ginseng mg 250

15

(p/v) in acqua demineralizzata, poi si provvede a granulare

Vitamina A (rivestita)

25 000 U.I.

l'impasto mediante passaggio attraverso una granulatrice muni

Vitamina B2 (rivestita)

mg 15

ta di rete in acciaio inossidabile. Si essicca il granulato in essic

Vitamina C (rivestita)

mg 100

catore a corrente d'aria termostatato a 60° sino ad umidità

Vitamina D (rivestita)

1000 U.I.

residua < 1%. Si passa il granulato attraverso un'opportuna

Vitamina B12 (rivestita)

5 y

20

rete di acciaio inossidabile se si vuole renderlo più omo

Vitamina E (rivestita)

mg 10

geneo.

Calcio (come Ca lattato)

mg 300

Ferro (come FeSO,»)

mg 32

La composizione del granulato risulta pertanto essere:

Manganese (come MnS04)

mg 5

100 g di granulato contengono:

Zinco (come Zn acetato)

mg 5

25

Fosforo (come Na2HP04)

mg 250

CoenzimaQio g 0,1

Cobalto (come C0II2)

mg 1

Estratto secco di Panax ginseng g 2,5

Lattosio mg 100

Amido di mais g 30,4

Talco mg 50

Cellulosa microgranulare g 60

Magnesio stearato mg 35

30

Gelatina g 7