Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aliphatischen und cycloaliphatischen ss-Ketoestern, insbesondere von sterisch gehinderten aliphatischen und cycloaliphatischen ss-Ketoestern mit hervorragenden Ausbeuten Die Synthese von ss-Ketoestern ist bekannt und beispielsweise als Claisen-Kondensation in zahlreichen Lehrbüchern und Veröffentlichungen beschrieben, wobei im allgemeinen Carbonsäureester als Carbonylkomponente mit C-H-aciden Carbonsäureester zu ss-Ketocarbonsäureestern unter Verwendung von mindestens äquimolaren Mengen an basischen Katalysatoren als Kondensationsmittel, wie z. B. Natriumhydrid, Natriumamid, Triphenylmethylnatrium und Alkalimetallalkoholate, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt werden.
Gemischte Esterkondensationen werden im allgemeinen nur mit Ameisensäureestern als Carbonylkomponente durchgeführt, da nur hierbei eindeutige Reaktionsprodukte erhalten werden können.
Beispiele derartiger Kondensationsreaktionen sind in den Artikeln der Zeitschrift J. Amer. Chem. Soc. 72, 1352 (1950); 66, 862 (1944); 66, 1768 (1944); 63, 2252 (1941); 63, 3156 (1941) und in den amerikanischen Patentschriften 2 407942 und 2 367 632 beschrieben.
Die hier erzielten Ausbeuten liegen jedoch im Falle von sterisch gehinderten aliphatischen ss-Ketoestern, wie z.B. bei Pivaloylessigestern, lediglich in der Grössenordnung von etwa 40%, selbst im Falle der Verwendung von stark basischen Katalysatoren, wie Natriumhydrid, Natriumamid in flüssigem Ammoniak oder Triphenylmethylnatrium. Mit Hilfe der präparativ einfacher zu handhabenden Kondensationsmittel, wie Alkalimetallalkoholate, konnten bisher, z.B. im Falle des Pivaloylessigsesters, nur sehr geringe Ausbeuten erhalten werden, da vermutlich der bei der Kondensationsreaktion entstandene ss-Ketoester eine höhere Reaktivität aufweist als die umzusetzenden Ausgangsverbindungen, was zu zahlreichen Nebenreaktionen im Verlauf der Kondensationsreaktion Anlass geben kann.
Daher wurde schon vorgeschlagen, ss-Ketoester durch Umsetzung von Acetessigestern mit Säurechloriden in Gegenwart von Magnesiumalkoholaten und anschliessender hydrolytischer Spaltung des Reaktionsproduktes zu dem gewünschten ss-Ketoester herzustellen, wie in der britischen Patentschrift 1 000 709 beschrieben. Es treten jedoch auch bei dieser Methode in der Praxis zahlreiche Schwierigkeiten auf, so dass z.B. im Falle des Pivaloylessigesters die erhaltenen Ausbeuten im allgemeinen nicht mehr als 40% betragen. Da z.B. der Aktivitätsgrad des käuflichen Magnesium alkohol ats nicht ausreicht, muss das zur Umsetzung benötigte Magnesiumalkoholat stets frisch bereitet werden, was im Falle von grösseren Technikumsansätzen zu erheblichen Schwierigkeiten führen kann.
Darüberhinaus sind das zur Umsetzung benötigte Pivalinsäurechlorid wegen der Geruchsbelästigung schwierig zu verarbeiten und die Reaktionstemperatur der Umsetzung schwierig zu steuern, selbst bei Verwendung von frisch hergestelltem Magnesiumalkoholat. Zudem wird bei der alkalischen Spaltung des intermediär entstandenen ss-Diketocarbonsäure- esters nicht nur Pivaloylessigester, sondern in einer Nebenreaktion auch Acetessigester und Pivalinsäure gebildet. Deshalb ist der so gebildete Pivaloylessigester auch nur schwierig durch Destillation aus dem Gemisch der ss-Ketoester rein zu erhalten.
Es ist daher in der Praxis erforderlich, ein präparativ einfaches Verfahren zu finden, das die Herstellung von aliphatischen und cycloaliphatischen ss-Ketoestern, insbesondere von sterisch gehinderten ss-Ketoestern, mit besseren Ausbeuten und höherer Reinheit ermöglicht, als es bisher nach den Verfahren des Standes der Technik möglich war.
Es wurde nun gefunden, dass aliphatische und cycloaliphatische ss-Ketoester, insbesondere sterisch gehinderte aliphatische und cycloaliphatische ss-Ketoester, mit verbesserten Ausbeuten erhalten werden können, wenn Dialkylketone mit Dialkylcarbonaten und mindestens äquimolaren Mengen eines basischen Kondensationsmittels in an sich bekannter Weise umgesetzt werden und als Lösungsmittel Hexamethylphosphorsäuretriamid verwendet wird.
Es hat sich gezeigt, dass bei Verwendung von Hexamethylphosphorsäuretriamid als Lösungsmittel im Vergleich zu herkömmlichen Reaktionen eine Ausbeutesteigerung von ca. 2050% erzielt werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von aliphatischen und cycloaliphatischen ss-Ketoe- stern, wobei entsprechende Ketone in einer Lösung von vorzugsweise überschüssigem Dialkylcarbonat und mindestens einer äquivalenten Menge an einem basischen Kondensationsmittel, bezogen auf das Keton, in Hexamethylphosphorsäuretriamid bei Reaktionstemperaturen von 20-80"C langsam zugegeben werden und anschliessend das gebildete Reaktionsprodukt durch Ansäuern in den ss-Ketoester überführt wird.
Als basische Kondensationsmittel, die gemäss der Erfindung verwendet werden können, sind Alkali- oder Erdalkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kalium äthylat, Kalium-t-butylat oder Magnesiumäthylat, Natriumamid, Natriumhydrid und Triphenylmethylnatrium, geeignet.
Von den Alkoholaten ist Kalium-t-butylat bevorzugt.
Die zur Anwendung gelangende Menge an basischem Kondensationsmittel soll mindestens äquivalent zur Menge an eingesetztem Dialkylketon sein und bevorzugt wird im Falle der Alkoholate als Kondensationsmittel mit einem Überschuss von etwa 5 % gearbeitet, der jedoch auch - insbesondere im Fall vom Kalium-t-butylat - höher sein kann. Im Falle der Verwendung von Natriumhydrid als Kondensationsmittel wird vorzugsweise mehr als 2 Mol Natriumhydrid pro Mol eingesetztem Dialkylketon verwendet.
Als Dialkylcarbonate, die gemäss der Erfindung verwendet werden, sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel I geeignet:
EMI1.1
worin die Reste R und R' gleich oder verschieden sein können und Alkylreste mit 14 C-Atomen darstellen, wie Propyl, rsopropyl, Methyl und insbesondere Äthyl. Vorzugsweise wird als Dialkylcarbonat Diäthylcarbonat verwendet.
Die zur Anwendung gelangende Menge an Dialkylcarbonat soll mindestens äquivalent zur Menge an Keton sein, vorzugsweise wird mit einem 2- bis 10molaren Überschuss an Dialkylcarbonat gearbeitet.
Die angewendete Menge an Hexamethylphosphorsäuretriamid als Lösungsmittel sollte so bemessen sein, dass sie die Reaktion in ausreichendem Masse beschleunigt. Vorzugsweise wird mindestens 0,1 Mol Hexamethylphosphorsäuretriamid pro Mol umzusetzendem Keton als Lösungsmittel verwendet.
Es können beliebig höhere Mengen an Hexamethylphosphorsäuretriamid verwendet werden. Falls erwünscht, kann das überschüssige Hexamethylphosphorsäuretriamid nach Beendigung der Reaktion nach der üblichen Aufarbeitung aus der wässrigen Phase durch Ausschütteln mit Chloroform wiedergewonnen und weiterverwendet werden.
Das Verfahren gemäss der Erfindung eignet sich zur Umsetzung von üblichen bekannten Alkyl- bzw. cyclischen Ketonen und ist insbesondere für solche Ketone geeignet, die nach den herkömmlichen Methoden mit Dialkylcarbonaten nur schwer oder nur in schlechten Ausbeuten umsetzbar sind.
Prinzipiell sind als Ketone, die gemäss der Erfindung zu Ketoestern umgesetzt werden können, Methylalkylketone oder an der Methylgruppe monosubstituierte, insbesondere monoalkylierte Methylalkylketone sowie cycloaliphatische Ketone geeignet und können in hohen Ausbeuten umgesetzt werden.
In der Praxis besonders vorteilhaft ist die Umsetzung der an der Methylgruppe substituierten oder unsubstituierten Methylalkylketone gemäss der Erfindung zu sterisch gehinderten t3- Ketoestern, was im nachfolgenden bedeuten soll, dass die Reaktivität des zur Umsetzung Verwendung findenden Ketons durch Substituenteneinflüsse beeinflusst wird, so dass nach herkömmlichen Methoden diese Ketone nur in mässigen Ausbeuten zu ss-Ketoestern umgesetzt werden konnten.
Als Ketone, die gemäss der Erfindung verwendet werden, sind demnach Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel II geeignet:
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worin bedeuten: R1 = Alkyl mit 1-18 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Dodecyl, Octadecyl, insbesondere iso-Propyl oder t-Butyl und R2 = H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methyl oder Äthyl, und ferner Rl und R2 zusammen die für einen mehrgliedrigen aliphatischen, insbesondere 5- bis 7-gliedrigen aliphatischen Ring erforderlichen Atome bedeuten wie für einen Cyclopentanon-, Cyclohexanon- oder Cycloheptanonring.
Beispiele von Ketonen, die gemäss der Erfindung mit vorteilhaften Ausbeuten zu ss-Ketoestern umgesetzt werden können, sind Pinakolon, Diäthylketon, Methylisopropylketon und Cyclohexanon.
Das erfindungsgemässe Verfahren eignet sich demnach in vorteilhafter Weise für die Herstellung der Pivaloylessigester, die in der Technik zur Herstellung von Pivaloylgelbkupplern für die photographische Verwendung wachsende Bedeutung gewinnen. Vorteilhaft für das erfindungsgemässe Verfahren ist es, dass ein Überschuss an Dialkylketon im Reaktionsgemisch, bestehend aus dem Hexamethylphosphorsäuretriamid, dem Dialkylcarbonat und dem basischen Kondensationsmittel, möglichst vermieden wird. Dies kann vorteilhafterweise dadurch erreicht werden, dass das Keton langsam und gleichmässig zum Reaktionsgemisch zugegeben wird, so dass im Reaktionsgemisch jeweils nur eine geringe Menge an nichtumgesetztem Keton vorhanden ist. Vorteilhaft kann das Lösungsmittel Hexamethylphosphorsäuretriamid durch Zugabe eines weiteren inerten organischen Lösungsmittels verdünnt werden.
Das bevorzugte weitere Lösungsmittel ist das zur Umsetzung Verwendung findende Dialkylcarbonat. Ferner sind Benzol, Toluol und Xylol geeignet. Das Keton kann entweder direkt oder in einem inerten Lösungsmittel gelöst dem Reaktionsgemisch zugegeben werden. Bei Verwendung von Alkoholaten als Kondensationsmittel ist es vorteilhaft, wenn der im Reaktionsgemisch jeweils entstehende Alkohol bei der Reaktion durch gleichzeitiges Abdestillieren entfernt wird und seine Konzentration so gering wie möglich gehalten wird. Im Idealfall sollte der Alkohol im Augenblick des Entstehens bereits aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen in der Weise durchgeführt, dass man das dem Dialkylcarbonat entsprechende Alkoholat verwendet.
Bevorzugt wird jedoch beispielsweise - insbesondere bei Verwendung von Diäthylcarbonat - das Natriumäthylat direkt durch Reaktion von Natriummetall mit Diäthylcarbonat hergestellt und direkt zur Reaktion eingesetzt. Wie oben erwähnt, beträgt die Reaktionstemperatur 20-800C und die bei der Reaktion gebildeten Anteile an Alkohol werden über eine Kolonne, gegebenenfalls unter leichtem Vakuum, bei 100-500 Torr abdestilliert. Die kontinuierliche Zugabe des Ketons erfolgt beispielsweise bei molaren Mengen während einer Zeitspanne von vorzugsweise mehr als 2 Stunden.
Unter kontinuierlicher Zugabe sei in diesem Zusammenhang ausser der im strengen Wortsinne kontinuierlichen Zugabe auch eine Zugabe in kleinen Mengen und.kleinen Zeitintervallen verstanden, wie sie beispielsweise durch Zutropfen oder mit Schlauchpumpen erreicht wird.
Bei Verwendung von Natriumhydrid als Kondensationsmittel werden zunächst etwa '/,0 des einzusetzenden Ketons zu dem Lösungsmittelgemisch von Hexamethylphosphorsäuretriamid und gegebenenfalls einem weiteren inerten Lösungsmittel sowie dem Dialkylcarbonat und dem Kondensationsmittel zugegeben und die Reaktionsmischung kurzzeitig auf 50-800C erwärmt. Nach dem Anspringen der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf ca. 40 C gekühlt und die Restmenge an Keton langsam und kontinuierlich zugegeben, wie oben beschrieben. Wie schon erwähnt, sollte die Reaktionstemperatur bei dem erfindungsgemässen Verfahren auf 20-80 C gehalten werden.
Nach Beendigung der Reaktion erhält man direkt die Alkalisalze der P-Ketoester, die gegebenenfalls sofort weiter umgesetzt oder aber in üblicher Weise durch Ansäuern (wässrige HCI-, wässrige H2SO4-Essigsäure) in die freien ss-Ketoester überführt werden können, wobei der pH-Wert auf etwa 6 eingestellt wird. Nach Extraktion der Reaktionsprodukte mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Essigester oder Toluol, werden die Ester vorzugsweise durch Destillation gereinigt.
Bei Verwendung von Chloroform wird das Lösungsmittel Hexamethylphosphorsäuretriamid in der organischen Phase angereichert, was bei der nachfolgenden Destillation entfernt werden kann. Da die entstandenen ss-Ketoester als Zwischenprodukte zur Herstellung von Gelbkupplern verwendet werden, braucht das Lösungsmittel jedoch nicht entfernt zu werden, da es die nachfolgende Reaktion nicht stört.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren mit Natriumamid als Kondensationsmittel erhält man einen praktisch quantitativen Umsatz des eingesetzten Ketons und eine Ausbeute an entsprechendem reinem ss-Ketoester im Falle der Pivaloylessigester von mehr als 90%. Im Falle des Natriumhydrids als Kondensationsmittel konnten Ausbeuten von 90% erzielt werden, während die Ausbeuten bei Kalium-tert.-butylamid immerhin noch über 60% und bei Natriumäthylat ungefähr
30% betrugen. Diese Ausbeuten waren bei entsprechenden
Reaktionen nach dem Stand der Technik bislang nicht erhältlich und lagen um etwa 20-50% niedriger als die oben angegebenen.
Beispiel I
Darstellung von Pivaloylessigestern
1. 23 g Natrium wurden langsam in kleinen Stücken in
840 ccm Diäthylcarbonat eingetragen und zum Sieden erhitzt.
Nach 15minütiger Reaktionszeit war alles Natrium zu Natri umäthylat umgesetzt. Anschliessend wurde die Reaktionslö sung auf 60OC abgekühlt und die Lösung mit 500 ccm Benzol und 200 ccm Hexamethylphosphorsäuretriamid versetzt.
Anschliessend wurde bei einer Temperatur von 50-600C und einem Vakuum von 180 Torr eine Lösung von 100 g Pinako lon in 250 ccm Benzol während 3 Stunden zugetropft und gleichzeitig Benzol und Äthanol abdestilliert. Anschliessend wurden noch 500 ccm Benzol zugetropft und die Destillation fortgesetzt.
Gesamtdauer der Reaktion: 9 Stunden.
Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf
Wasser gegeben, angesäuert und nach Extraktion mit Essig ester oder Toluol in üblicher Weise aufgearbeitet. Die Reini gung des Pivaloylessigesters erfolgte durch Destillation.
Ausbeute: 30% Pivaloylessigsäureäthylester.
2. In eine Lösung von 500 ccm Benzol, 900 ccm Diäthylcarbonat, 125 g Kalium-tert.-butylat und 200 ccm Hexamethylphosphorsäuretriamid wurden bei 50 C und einem Vakuum von 150 Torr während einer Reaktionszeit von 4 Stunden eine Lösung von 100 g Pinakolon in 500 ccm Benzol unter langsamem Abdestillieren von Benzol und Äthanol zugetropft. Nach der Zugabe des Ketons wurden weiter 500 ccm Benzol hinzugetropft.
Gesamtdauer der Reaktion: 9 Stunden.
Anschliessend wurde wie unter 1. beschrieben aufgearbeitet und destilliert.
Ausbeute: 54% Pivaloylessigsäureäthylester.
3. In einer Lösung von 480 ccm Diäthylcarbonat und 100 ccm Hexamethylphosphorsäuretriamid wurden 250 g Kalium-tert.-butylat angeschlämmt und bei 45OC und Normaldruck 100 g Pinakolon langsam zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde bei 45oC eine Stunde nachgerührt und anschliessend nach Kühlung nacheinander vorsichtig Alkohol, Wasser und schliesslich Salzsäure zu der Reaktionsmischung zugegeben. Anschliessend wurde die Reaktionsmischung wie unter 1. beschrieben aufgearbeitet und gereinigt.
Ausbeute: 67% Pivaloylessigsäureäthylester.
4. 325 g Natriumhydrid (80 %mg in Paraffinöl) wurden in 2500 ccm Diäthylcarbonat und 500 ccm Hexamethylphosphorsäuretriamid angeschlämmt. Anschliessend wurden bei 45 50 C langsam 500 g Pinakolon (92 %mg) zugetropft und nach Beendigung der Zugabe wie unter 3. beschrieben weitergearbeitet.
Ausbeute: 91% Pivaloylessigsäureäthylester.
5. Versuch 4. wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 60 g Natriumhydrid in 850 ccm Diäthylcarbonat, 500 ccm Benzol und 200 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid sowie 100 g Pinakolon (92%mg) verwendet wurden und die Reaktionstemperatur auf 35"C gehalten wurde.
Ausbeute: 78%.
6. Versuch 5. wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass kein Benzol verwendet wurde und die Reaktionstemperatur auf 20-30oC gehalten wurde.
Ausbeute: 72%.
7. Versuch 4. wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 65 g Natriumhydrid in 480 ccm Diäthylcarbonat und 100 ccm Hexamethylphosphorsäuretriamid sowie 100 g Pinakolon (92 %mg) verwendet wurden und die Reaktionstemperatur auf 65 C gehalten wurde.
Ausbeute: 65%.
8. Versuch 4. wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 390 g Natriumhydrid in 2900 ccm Diäthylcarbonat und 300 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid sowie 600 g Pinakolon (92 %mg) verwendet wurde.
Ausbeute: 87%.
9. 60 g Natriumhydrid wurden in 450 ccm Dimethylcarbonat und 100 ccm Hexamethylphosphorsäuretriamid angeschlämmt. Bei 45"C wurden langsam 100 g Pinakolon (92%ig) zugegeben und nach Beendigung der Zugabe wie unter 3.
beschrieben weitergearbeitet.
Ausbeute: 83,5% Pivaloylessigsäuremethylester.
10. Versuch 9. wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 325 g Natriumhydrid in 1800 ccm Dimethylcarbonat und 200 ccm Hexamethylphosphorsäuretriamid sowie 500 g Pinakolon (92 %mg) verwendet wurden.
Ausbeute: 82%.
Beispiel 2
Darstellung von 3-Keto-4-methylvaleriansäureäthylester
In eine Lösung von 400 ccm Benzol, 850 ccm Diäthylcarbonat, 200 ccm Hexamethylphosphorsäuretriamid und 60 g Natriumhydrid (80%ig in Paraffinöl) wurden 10 g Methylisopropylketon zugegeben und die Reaktionsmischung auf 70 80OC erwärmt. Nach Anspringen der Reaktion wurde auf etwa 30"C abgekühlt und langsam im Verlauf von 2 Stunden unter Beibehaltung der Temperatur eine Lösung von 76 g Methylisopropylketon in 200 ccm Benzol zugetropft. Nach Stehen der Reaktionsmischung über Nacht wurde vorsichtig unter Kühlung der Reaktionsmischung Methanol zugegeben und anschliessend mit wässriger Salzsäure angesäuert. Die Aufarbeitung erfolgte wie im Beispiel 1 unter 1. angegeben.
Ausbeute: 81% 3-Keto-4-methylvaleriansäureäthylester.
Beispiel 3
Darstellung von 2-Methyl-3 -ketovaleriansäureäthylester
Beispiel 2 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass anstelle von Methylisopropylketon Diäthylketon verwendet wurde.
Ausbeute: 72% 2-Methyl-3-ketovaleriansäureäthylester.
Beispiel 4
Darstellung von 2-Carbäthoxycyclohexanon
Beispiel 2 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass anstelle von Methylisopropylketon Cyclohexanon verwendet wurde.
Ausbeute: 85% 2-Carbäthoxycyclohexanon.
The invention relates to a process for the preparation of aliphatic and cycloaliphatic ß-ketoesters, in particular sterically hindered aliphatic and cycloaliphatic ß-ketoesters with excellent yields. The synthesis of ß-ketoesters is known and is described, for example, as Claisen condensation in numerous textbooks and publications, whereby In general, carboxylic acid esters as the carbonyl component with CH-acidic carboxylic acid esters to form β-keto carboxylic acid esters using at least equimolar amounts of basic catalysts as condensing agents, such as. B. sodium hydride, sodium amide, triphenylmethyl sodium and alkali metal alcoholates, are reacted in an inert solvent.
Mixed ester condensations are generally only carried out with formic acid esters as the carbonyl component, since only then can clear reaction products be obtained.
Examples of such condensation reactions are given in the articles in J. Amer. Chem. Soc. 72: 1352 (1950); 66, 862 (1944); 66, 1768 (1944); 63: 2252 (1941); 63, 3156 (1941) and in American patents 2,407942 and 2,367,632.
The yields achieved here are, however, in the case of sterically hindered aliphatic ß-ketoesters, e.g. in the case of pivaloyl acetic esters, only in the order of magnitude of about 40%, even if strongly basic catalysts such as sodium hydride, sodium amide in liquid ammonia or triphenylmethyl sodium are used. With the help of the preparatively easier-to-use condensation agents, such as alkali metal alcoholates, it has been possible to date e.g. in the case of the pivaloyl acetic ester, only very low yields are obtained, since the β-keto ester formed in the condensation reaction is presumably more reactive than the starting compounds to be converted, which can give rise to numerous side reactions in the course of the condensation reaction.
It has therefore already been proposed that β-keto esters be prepared by reacting acetoacetic esters with acid chlorides in the presence of magnesium alcoholates and subsequent hydrolytic cleavage of the reaction product to give the desired β-keto ester, as described in British patent specification 1,000,709. However, numerous difficulties arise in practice with this method, so that e.g. in the case of the pivaloyl acetic ester, the yields obtained are generally not more than 40%. Since e.g. If the degree of activity of the commercially available magnesium alcoholate is insufficient, the magnesium alcoholate required for the conversion must always be freshly prepared, which can lead to considerable difficulties in the case of large-scale pilot plants.
In addition, the pivalic acid chloride required for the reaction is difficult to process because of the unpleasant smell and the reaction temperature of the reaction is difficult to control, even when freshly prepared magnesium alcoholate is used. In addition, during the alkaline cleavage of the intermediate β-diketo-carboxylic acid ester, not only pivaloyl acetic ester but also aceto acetic ester and pivalic acid are formed in a side reaction. Therefore, the pivaloyl acetic ester formed in this way is difficult to obtain in pure form from the mixture of β-keto esters by distillation.
It is therefore necessary in practice to find a preparatively simple process which enables the production of aliphatic and cycloaliphatic ß-ketoesters, in particular sterically hindered ß-ketoesters, with better yields and higher purity than has hitherto been possible using the prior art processes technology was possible.
It has now been found that aliphatic and cycloaliphatic ß-ketoesters, in particular sterically hindered aliphatic and cycloaliphatic ß-ketoesters, can be obtained with improved yields if dialkyl ketones are reacted with dialkyl carbonates and at least equimolar amounts of a basic condensing agent in a manner known per se and as Solvent hexamethylphosphoric triamide is used.
It has been shown that when hexamethylphosphoric triamide is used as a solvent, a yield increase of approx. 2050% can be achieved compared to conventional reactions.
The invention accordingly provides a process for the preparation of aliphatic and cycloaliphatic ß-keto esters, with corresponding ketones in a solution of preferably excess dialkyl carbonate and at least an equivalent amount of a basic condensing agent, based on the ketone, in hexamethylphosphoric triamide at reaction temperatures of 20 -80 "C are slowly added and then the reaction product formed is converted into the ß-ketoester by acidification.
Alkali metal or alkaline earth metal alcoholates such as sodium methylate, sodium ethylate, potassium ethylate, potassium t-butylate or magnesium ethylate, sodium amide, sodium hydride and triphenylmethyl sodium are suitable as basic condensing agents which can be used according to the invention.
Of the alcoholates, potassium t-butoxide is preferred.
The amount of basic condensation agent used should be at least equivalent to the amount of dialkyl ketone used and, in the case of the alcoholates as condensation agent, an excess of about 5% is preferred, which however - especially in the case of potassium t-butoxide - is higher can be. If sodium hydride is used as the condensing agent, it is preferred to use more than 2 mol of sodium hydride per mol of dialkyl ketone used.
Compounds of the following general formula I are suitable as dialkyl carbonates which are used according to the invention:
EMI1.1
in which the radicals R and R 'can be identical or different and represent alkyl radicals with 14 carbon atoms, such as propyl, rsopropyl, methyl and, in particular, ethyl. The dialkyl carbonate used is preferably diethyl carbonate.
The amount of dialkyl carbonate used should be at least equivalent to the amount of ketone; a 2 to 10 molar excess of dialkyl carbonate is preferably used.
The amount of hexamethylphosphoric triamide used as solvent should be such that it accelerates the reaction to a sufficient extent. Preferably at least 0.1 mole of hexamethylphosphoric triamide per mole of ketone to be converted is used as the solvent.
Any higher amounts of hexamethylphosphoric triamide can be used. If desired, the excess hexamethylphosphoric triamide can be recovered from the aqueous phase by shaking with chloroform and reused after the reaction has ended after the usual work-up.
The process according to the invention is suitable for converting conventionally known alkyl or cyclic ketones and is particularly suitable for those ketones which can only be converted with difficulty or only in poor yields by conventional methods with dialkyl carbonates.
In principle, suitable ketones which can be converted to keto esters according to the invention are methyl alkyl ketones or methyl alkyl ketones which are monosubstituted, in particular monoalkylated, methyl alkyl ketones and cycloaliphatic ketones and can be converted in high yields.
In practice, the conversion of the methyl alkyl ketones substituted or unsubstituted according to the invention to sterically hindered t3 ketoesters is particularly advantageous, which in the following is intended to mean that the reactivity of the ketone used for conversion is influenced by the influences of substituents, so that according to conventional Methods these ketones could only be converted to β-ketoesters in moderate yields.
Accordingly, compounds of the following general formula II are suitable as ketones which are used according to the invention:
EMI2.1
where: R1 = alkyl with 1-18 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, dodecyl, octadecyl, especially iso-propyl or t-butyl and R2 = H or alkyl with 1-4 carbon atoms, in particular Methyl or ethyl, and furthermore Rl and R2 together mean the atoms required for a multi-membered aliphatic, in particular 5- to 7-membered aliphatic ring, such as for a cyclopentanone, cyclohexanone or cycloheptanone ring.
Examples of ketones which, according to the invention, can be converted to β-ketoesters with advantageous yields are pinacolone, diethyl ketone, methyl isopropyl ketone and cyclohexanone.
The process according to the invention is therefore advantageously suitable for the preparation of the pivaloyl acetic esters, which are becoming increasingly important in the art for the preparation of pivaloyl yellow couplers for photographic use. It is advantageous for the process according to the invention that an excess of dialkyl ketone in the reaction mixture consisting of the hexamethylphosphoric acid triamide, the dialkyl carbonate and the basic condensing agent is avoided as far as possible. This can advantageously be achieved in that the ketone is added slowly and evenly to the reaction mixture, so that only a small amount of unreacted ketone is present in the reaction mixture. The solvent hexamethylphosphoric triamide can advantageously be diluted by adding a further inert organic solvent.
The preferred further solvent is the dialkyl carbonate used for the reaction. Benzene, toluene and xylene are also suitable. The ketone can be added to the reaction mixture either directly or dissolved in an inert solvent. When using alcoholates as condensing agents, it is advantageous if the alcohol formed in each case in the reaction mixture is removed by simultaneous distillation and its concentration is kept as low as possible. Ideally, the alcohol should be removed from the reaction mixture as soon as it is formed. The reaction is generally carried out in such a way that the alcoholate corresponding to the dialkyl carbonate is used.
However, it is preferred, for example - especially when using diethyl carbonate - to prepare sodium ethylate directly by reacting sodium metal with diethyl carbonate and to use it directly for the reaction. As mentioned above, the reaction temperature is 20-80 ° C. and the proportions of alcohol formed in the reaction are distilled off via a column, optionally under a slight vacuum, at 100-500 torr. The continuous addition of the ketone takes place, for example in the case of molar amounts, over a period of preferably more than 2 hours.
In this context, continuous addition is understood to mean, in addition to continuous addition in the strict sense of the word, addition in small amounts and small time intervals, such as is achieved, for example, by dropping in or using hose pumps.
When using sodium hydride as the condensing agent, about 1/2 of the ketone to be used is first added to the solvent mixture of hexamethylphosphoric triamide and optionally another inert solvent and the dialkyl carbonate and the condensing agent, and the reaction mixture is briefly heated to 50-80 ° C. After the reaction has started, the reaction mixture is cooled to approx. 40 ° C. and the remaining amount of ketone is slowly and continuously added, as described above. As already mentioned, the reaction temperature should be kept at 20-80 ° C. in the process according to the invention.
After the reaction has ended, the alkali metal salts of the P-keto esters are obtained directly, which can optionally be further reacted immediately or converted into the free β-keto esters in the usual way by acidification (aqueous HCl, aqueous H2SO4 acetic acid), the pH being the Value is set to about 6. After extraction of the reaction products with an organic solvent, e.g. Ethyl acetate or toluene, the esters are preferably purified by distillation.
When using chloroform, the solvent hexamethylphosphoric triamide is concentrated in the organic phase, which can be removed in the subsequent distillation. Since the β-ketoesters formed are used as intermediates for the production of yellow couplers, the solvent does not need to be removed, however, since it does not interfere with the subsequent reaction.
The process according to the invention with sodium amide as the condensing agent gives a practically quantitative conversion of the ketone used and a yield of the corresponding pure β-keto ester in the case of the pivaloyl acetic ester of more than 90%. In the case of sodium hydride as the condensing agent, yields of 90% could be achieved, while the yields for potassium tert-butylamide are still over 60% and for sodium ethylate approximately
30%. These yields were corresponding
Reactions according to the prior art have not yet been available and were about 20-50% lower than those indicated above.
Example I.
Representation of pivaloy vinegar esters
1. 23 g of sodium were slowly added in small pieces
840 ccm diethyl carbonate entered and heated to boiling.
After a reaction time of 15 minutes, all of the sodium had been converted to sodium ethylate. The reaction solution was then cooled to 60 ° C and 500 cc of benzene and 200 cc of hexamethylphosphoric acid triamide were added to the solution.
A solution of 100 g of pinacolon in 250 cc of benzene was then added dropwise over 3 hours at a temperature of 50-60 ° C. and a vacuum of 180 torr, and benzene and ethanol were distilled off at the same time. 500 cc of benzene were then added dropwise and the distillation was continued.
Total reaction time: 9 hours.
After cooling, the reaction mixture was on
Given water, acidified and after extraction with ethyl acetate or toluene, worked up in the usual way. The pivaloyl acetic ester was purified by distillation.
Yield: 30% ethyl pivaloy acetate.
2. In a solution of 500 cc of benzene, 900 cc of diethyl carbonate, 125 g of potassium tert-butoxide and 200 cc of hexamethylphosphoric acid triamide, a solution of 100 g of pinacolone in 500 cc and a vacuum of 150 torr was added over a reaction time of 4 hours cc of benzene was added dropwise while slowly distilling off benzene and ethanol. After the addition of the ketone, a further 500 cc of benzene were added dropwise.
Total reaction time: 9 hours.
It was then worked up and distilled as described under 1..
Yield: 54% ethyl pivaloy acetate.
3. 250 g of potassium tert-butoxide were suspended in a solution of 480 cc of diethyl carbonate and 100 cc of hexamethylphosphoric acid triamide and 100 g of pinacolone were slowly added dropwise at 45 ° C and normal pressure. After the addition was complete, the mixture was stirred for one hour at 45 ° C. and then, after cooling, alcohol, water and finally hydrochloric acid were carefully added to the reaction mixture one after the other. The reaction mixture was then worked up and purified as described under 1..
Yield: 67% ethyl pivaloy acetate.
4. 325 g of sodium hydride (80% mg in paraffin oil) were suspended in 2500 cc of diethyl carbonate and 500 cc of hexamethylphosphoric acid triamide. Then 500 g of pinacolone (92% mg) were slowly added dropwise at 45 50 C and, after the addition was complete, the procedure was continued as described under 3.
Yield: 91% ethyl pivaloy acetate.
5. Experiment 4 was repeated with the exception that 60 g of sodium hydride in 850 cc of diethyl carbonate, 500 cc of benzene and 200 ml of hexamethylphosphoric acid triamide and 100 g of pinacolone (92% mg) were used and the reaction temperature was kept at 35 ° C.
Yield: 78%.
6. Experiment 5. was repeated with the exception that no benzene was used and the reaction temperature was kept at 20-30 ° C.
Yield: 72%.
7. Experiment 4 was repeated with the exception that 65 g of sodium hydride in 480 cc of diethyl carbonate and 100 cc of hexamethylphosphoric triamide and 100 g of pinacolone (92% mg) were used and the reaction temperature was kept at 65.degree.
Yield: 65%.
8. Experiment 4 was repeated with the exception that 390 g of sodium hydride in 2900 cc of diethyl carbonate and 300 ml of hexamethylphosphoric acid triamide and 600 g of pinacolone (92% mg) were used.
Yield: 87%.
9. 60 g of sodium hydride were suspended in 450 cc of dimethyl carbonate and 100 cc of hexamethylphosphoric acid triamide. At 45 ° C., 100 g of pinacolone (92%) were slowly added and, after the addition was complete, as under 3.
described continued.
Yield: 83.5% pivaloylacetic acid methyl ester.
10. Experiment 9 was repeated with the exception that 325 g of sodium hydride in 1800 cc of dimethyl carbonate and 200 cc of hexamethylphosphoric triamide and 500 g of pinacolone (92% mg) were used.
Yield: 82%.
Example 2
Preparation of ethyl 3-keto-4-methylvalerate
10 g of methyl isopropyl ketone were added to a solution of 400 cc of benzene, 850 cc of diethyl carbonate, 200 cc of hexamethylphosphoric triamide and 60 g of sodium hydride (80% strength in paraffin oil) and the reaction mixture was heated to 70 80 ° C. After the reaction had started, the mixture was cooled to about 30 ° C. and a solution of 76 g of methyl isopropyl ketone in 200 cc of benzene was slowly added dropwise over the course of 2 hours while maintaining the temperature. After the reaction mixture had stood overnight, methanol was carefully added while cooling the reaction mixture and then acidified with aqueous hydrochloric acid and worked up as indicated in example 1 under 1.
Yield: 81% of ethyl 3-keto-4-methylvalerate.
Example 3
Preparation of ethyl 2-methyl-3-ketovalerate
Example 2 was repeated with the exception that diethyl ketone was used instead of methyl isopropyl ketone.
Yield: 72% ethyl 2-methyl-3-ketovalerate.
Example 4
Preparation of 2-carbethoxycyclohexanone
Example 2 was repeated with the exception that cyclohexanone was used instead of methyl isopropyl ketone.
Yield: 85% of 2-carbethoxycyclohexanone.