Procédé de édé de préparation de dérivés du naphtacène
La présente invention a pour objet un procédé pour préparer des dérivés du naphtacène qui sont au moins substitues par un groupe hydroxyle en positions 1,3,10,11 et 12 du naphtacène et un groupe carboxamido en position 2.
Ces nouveaux 1, 3,10,11,12-pentahydroxy-naphtacènes substitués peuvent tre représentés par la formule générale suivante :
EMI1.1
dans laquelle R2 est un groupe oarboxamido substitué ou non substitué, R4 peut tre un atome d'hydrogène ou un groupe diméthylamino, R5 peut tre un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy inférieur ou alkyle inférieur et R7 Rg, Rg peuvent tre un membre du groupe comprenant un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, alkoxy inférieur, alkyle inférieur, amino, mono- (alkyl inférieur)-amino, di-(alkyl inférieur)- amino, nitro, nitroso,
thioeyane et mercapto et Rio est un groupe hydroxy. Les groupes alkyle inférieur et alkoxy inférieur peuvent contenir de 1 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple l'halogène est le chlore, le brome, l'iode et le fluor.
Les nouveaux composés de la formule susmention- née sont obtenus-selon l'invention-par réduction d'une 5,12- ou 6,11-naphtacène-quinone correspondante ayant un groupe carboxamido ou un groupe transformable en ce dernier en position 2 afin de transformer le groupe 11-ou 12-céto en un groupe hydroxyle et par élimination du groupe hydroxylé formé à partir du groupe 5-ou 6-céto. Si nécessaire, on transforme ledit groupe transformable en position 2 en un groupe car boxamido.
Pour raison de commodité, on a désigné la 1,3,10,11, 12-pentahydroxynaphtacène-2-carboxarnide sous le nom de < pretétramide) . Ainsi les nouveaux composés obte- nus conformément à l'invention peuvent tre commodément désignés comme des dérivés de la prététramide.
Par exemple, la 6-méthyl-1, 3,10Il, 12-pentahydroxy naphtacène-2-carboxamide, la 7-chloro-1, 3,10,1 i, l2-pen tahydroxynaphtacène-2-carboxamide, la 4-diméthylami- no-1,3,10,11,12-pentahydroxynaphtacène-2-carboxamide peuvent tre commodément désignés sous les noms de 6-méthyl-prététramide, 7-chloroprététramude, 4-dnéthyl- amino-prététmmide, respectivement.
On obtient les nouvelles prététramides sous forme de substances cristallisées ayant des spectres d'absorp- tion caractéristiques et des points de fusion élevés. Elles sont en général insolubles dans l'eau et dans la plupart des solvants organiques. On peut préparer les quinones de départ par exemple en condensant un anhydride phtalique substitué approprié avec un 1,3-dihydroxynaphta lene substitué approprié en donnant naissance soit à une 6-hydroxynaphtacène-5, 12-quinone intermédiaire, soit à une naphtacène-6, 11-quinone interméiaire.
On effectue cette condensation dans les conditions générales de la réaction de Friedel-Crafts en employant par exemple l'anhydride borique, racide sulfurique, le chlorure d'aluminium anhydre ou le chlorure ferrique anhydre comme catalyseur. On peut effectuer la condensation dans un solvant inerte à point d'ébullition élevé ou dans une masse fondue telle que l'anhydrique borique ou l'eutectique du chlorure de sodium et du chlorure d'aluminium à des températures dépassant 100 C.
On peut effectuer la réduction des naphtacènes quinones résultantes pour former les dérivés 5,6-désoxygénés cor respondants par tous les procédés bien connus dans la littérature chimique pour la réduction des 1-hydroxyan- thraquinones en 9-anthrones correspondantes. La réduc- tion des naphtacènes quinones en prététramides peut etre effectuée par la réduction avec des combinaisons des métaux et des acides, par exemple étain-HCl, étain H SO4, étain-HBr, aluminium-HgSO4, Zn-HCl, Zn-HI, fer-HI. On peut utiliser l'acide iodhydrique seul ou HI peut tre utilisé en présence d'un solvant résistant à la réduction tel que dans 1'exemple 1 ci-dessous.
On peut utiliser des agents ayant un pouvoir de réducteur supérieur à celui de HI en présence d'une quantité catalyti- que de HI, par exemple le phosphore, l'acide hypophosphoreux ou le soufre. L'hydrogénation catalytique par l'utilisation des métaux de la famille du fer ou des métaux nobles est utile, une certaine attention étant quel quefois essentielle pour empcher une réduction excessive. Les catalyseurs de rhodium, les catalyseurs de nickel et les catalyseurs de palladium sont particulièrement utiles. On peut employer des pressions d'hydrogène comprises entre 1 et 100 atmosphères.
On peut utiliser des combinaisons de métaux et d'alcalis telles que alliage Raney (Ni-Al) + NaOH, Zn + NH40H.
On peut également utiliser les sels réducteurs tels que SnCIo + acide qui sont efficaces et les ions titaneux et chromeux.
Les couples de métaux tels que Zn-Cu et Zn-Hg sont quelquefois utiles dans certains cas particuliers et l'agent réducteur peut tre formé électrolytiquement comme par électrolyse d'une solution d'une quinone dans l'acide acétique glacial contenant l'iode ou des ions stanniques à la cathode d'une cellule électrolytique.
On peut utiliser d'autres sources d'hydrogène, pour régénérer l'agent réducteur ou le catalyseur, telles que
NaBH4 avec les catalyseurs de métaux nobles, l'hydra- zine avec un catalyseur de nickel ou l'amalgame de sodium avec une quantité catalytique d'ions iodure ou l'ammoniac avec un catalyseur de dissociation de l'am- moniac.
On peut éliminer le groupe carbonyle en Cl ou C6 par une autre suite de réductions telle que le procédé de Wolf-Kishner passant par l'hydrazone.
On peut également préparer les quinones de départ en condensant un naphtalène substitué approprié avec un anhydride 3,5-dihydrophtalique substitué approprié.
On peut effectuer également cette condensation dans les conditions générales de la réaction de Friedel-Crafts comme décrit ci-dessus, et on peut également réaliser la réduction des 6-hydroxynaphtacène-5, 12-quinones inter- médiaires comme exposé ci-dessus. Dans la préparation des quinones de départ, il est entendu que les acides phtaliques substitués, leurs esters, et leurs halogénures d'acide sont équivalents aux anhydrides phtaliques substitués correspondants.
Si le groupe en position 2 est un groupe acide carbooxylique ou un groupe ester carboxylique, il est ammo nolysé en amide et ensuite transformé en groupe carbooxamido.
Exemple 1
Synthèse de la prététramide
A 615 mg de 1, 3-dihydroxy-5,8-diméthoxynaphtalène2-carboxamide, on ajoute 385 mg d'anhydride 3-hydrooxyphtalique, 2 g de chlorure de sodium et 10 g de chlorure d'aluminium anhydre. On mélange intimement les solides dans un mortier et on les ajoute dans une fiole qui est placée dans un bain d'huile préchauffé à 200o C.
On laisse la réaction s'effectuer pendant 2 heures. On laisse ensuite refroidir la masse fondue et on la fait digérer avec précaution avec 50 cm3 de HC1 6 N au bain de vapeur. On recueille la 1,3,6,10,11-pentahydroxynaph tacène-5, 12-quinone-2-carboxamide brute par filtration, on la lave et on la sèche sous vide. On purifie ensuite cette quinone brute par extraction dans le chloroforme à partir d'une solution de diméthylformamide-eau-tri éthylamine. Le rendement est d'environ 172 mg de 1,3, 6,10,11-pentahydroxynaphtacène-5, 12-quinone-2-carbooxamide.
On dissout cette quinone purifiée dans 5 cm3 de parachlorophénol. On y ajoute 2 cm3 d'acide iodhy- drique à point d'ébullition constant et 200mg d'hypophosphite de potassium. On porte ce mélange au reflux pendant 5 heures, on le laisse refroidir et ensuite on le filtre. On lave la prététramide cristallisée avec de l'eau, de l'acétone et ensuite avec de l'éther puis on la porte à siccité sous vide. Le rendement est de 97 mg de prété tramide.
Exemple 2 Synthese de la N-naethylpretetramide
A 277 mg de N-méthyl-1, 3-dihydroxy-5, 8-diméthoxy- naphtalène-2-carboxamide, on ajoute 164 mg d'anhydride 3-hydroxyphtalique, 2 g de chlorure de sodium et 10g de chlorure d'aluminium anhydre. On mélange intimement les solides dans un mortier et on les ajoute dans une fiole qui est placée dans un bain d'huile préchauffé à 2000 C On laisse la réaction s'effectuer pendant deux heures. On laisse ensuite refroidir la masse fondue et on la fait digérer avec précaution avec 50 cm3 de HC1 6 N au bain vapeur.
On obtient un rendement de 100mg de N-méthyl-1, 3,6,10,11-pentahydroxy-naph tacène-5, 12-quinone-2-carboxamide et 56 mg du produit de réduction, la N-méthylprététramide.
Exemple 3 :
Synthèse de la 7-hydroxyprététzumide
A 264 mg de 1, 3-dihydroxy-5,8-diméthoxynaphtalène2-carboxamide on ajoute 402 mg d'acide 3,6-dihydroxyphtalique, 2 g de chlorure de sodium et 10 g de chlorure d'aluminium anhydre. On mélange intimement les solides dans un mortier et on les ajoute à une fiole qui est placée dans un bain d'huile préchauffé à 2000C. On laisse la réaction s'effectuer pendant 30 minutes. On laisse ensuite refroidir la masse fondue et on la fait digérer ensuite avec précaution avec 50 cm3 de HC1 6 N au bain de vapeur. On recueille la 1,3,6,7,10,11-hexa hydronaphtacène-5, 12-quinone-2-carboxamide brute par filtration, on la lave et on la sèche sous vide.
On purifie ensuite la quinone brute par extraction avec une solution à I O/o de triéthylamine dans le tétrahydro- furane. Le rendement est d'environ 358 mg. On dissout cette quinone purifiée dans 5 cm3 de parachlorophénol.
On ajoute 2 cm3 d'acide iodhydrique à point d'ébullition constant et 200 mg d'hypophosphite de potassium dibasique. On porte ce mélange au reflux pendant 5 heures, on le laisse refroidir et ensuite on le filtre. On lave la 7-hydroxy-prététramide cristallisée avec de l'eau, de l'acétone et ensuite avec de l'éther et on la sèche sous vide. Le rendement est de 147 mg.
Exemple 4
Synthèse de la 7-hydroxyprététramide
A 269 mg de 1, 3-dihydroxy-5,8-diméthoxynaptalène2-carboxamide on ajoute 449 mg d'anhydride 3,6-diacétophtalique, 2 g de chlorure de sodium et 10 g de chlorure d'aluminium anhydre. On suit le mode opératoire de 1'exemple 3 en obtenant un rendement de 20 mg de la quinone brute que l'on réduit ensuite en formant la 7 hydroxyprététramide.
Exemple 5
Synthèse de la 8-hydroxyprététramide
A 263 mg de 1, 3-dihydroxy-5,8-diméthoxy-naphta lène-2-carboxamide, on ajoute 400 mg d'acide 3,5-diméthoxyphtalique, 2g de chlorure de sodium et 10 g de chlorure d'aluminium anhydre. On suit le mode opératoire de l'exemple 3 en obtenant un rendement de 425 mg de 1, 3,6,8,10,11-hexahydronaphtacène-5,12-quinone-2-carboxamide brute et un rendement de 180mg de la quinone purifiée que l'on réduit ensuite en formant la 8-hydroxyprététramide.
Exemple 6
Synthèse de la 9-hydroxypretetramide
A 263 mg de 1, 3-dihydroxy-5, 8-diméthoxynaphtalène2-carboxamide, on ajoute 384mg d'acide 3,4-dimétho oxyphtalique, 2 g de chlorure de sodium et 10 g de chlorure d'aluminium anhydre. On suit le mode opératoire de 1'exemple 3 et on obtient un rendement de 243 mg de 1,3,6,9,10,11-hexahydronaphtacène-5,12-quinone-2 carboxamide et un rendement de 91 mg de 9-hydroxy- prététramide.
Exemple 7 Synthese de la 9-hydroxypretetramide
A 266 mg de 1, 3-dihydroxy-5,8-diméthoxynaphtalène2-carboxamide on ajoute 400 mg d'anhydride 3,4-di méthoxyphtalique, 2 g de chlorure de sodium et 10 g de chlorure d'aluminium anhydre. On suit le mode opératoire de 1'exemple 1 en obtenant un rendement de 452 g de quinone brute et 122mg de quinone purifiée que l'on réduit ensuite en 9-hydroxyprététramide.
A process for preparing naphtacene derivatives
The present invention relates to a process for preparing naphtacene derivatives which are at least substituted by a hydroxyl group in positions 1,3,10,11 and 12 of naphtacene and a carboxamido group in position 2.
These new substituted 1, 3,10,11,12-pentahydroxy-naphtacenes can be represented by the following general formula:
EMI1.1
in which R2 is a substituted or unsubstituted oarboxamido group, R4 can be a hydrogen atom or a dimethylamino group, R5 can be a hydrogen atom, a lower alkoxy or lower alkyl group and R7 Rg, Rg can be a member from the group comprising a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl, amino, mono- (lower alkyl) -amino, di- (lower alkyl) - amino, nitro, nitroso group,
thioeyane and mercapto and Rio is a hydroxy group. Lower alkyl and lower alkoxy can contain from 1 to 6 carbon atoms. By way of example, the halogen is chlorine, bromine, iodine and fluorine.
The new compounds of the above-mentioned formula are obtained-according to the invention-by reduction of a corresponding 5,12- or 6,11-naphtacene-quinone having a carboxamido group or a group convertible into the latter in position 2 in order transforming the 11-or 12-keto group into a hydroxyl group and removing the hydroxyl group formed from the 5-or 6-keto group. If necessary, said transformable group in position 2 is transformed into a car boxamido group.
For convenience, 1,3,10,11,12-pentahydroxynaphtacene-2-carboxamide has been referred to as (pretetramide). Thus, the new compounds obtained in accordance with the invention may conveniently be designated as derivatives of pretetramide.
For example, 6-methyl-1, 3,10Il, 12-pentahydroxy naphtacene-2-carboxamide, 7-chloro-1, 3,10,1 i, l2-pen tahydroxynaphtacene-2-carboxamide, 4-dimethylami - no-1,3,10,11,12-pentahydroxynaphtacene-2-carboxamide can be conveniently designated under the names of 6-methyl-pretetramide, 7-chloropretetramude, 4-dnethyl-amino-pretetramide, respectively.
The new pretetramides are obtained as crystalline substances with characteristic absorption spectra and high melting points. They are generally insoluble in water and in most organic solvents. The starting quinones can be prepared, for example, by condensing a suitable substituted phthalic anhydride with a suitable substituted 1,3-dihydroxynaphtha lene, giving rise to either a 6-hydroxynaphtacene-5, 12-quinone intermediate, or a naphtacene-6, Intermediate 11-quinone.
This condensation is carried out under the general conditions of the Friedel-Crafts reaction using, for example, boric anhydride, sulfur trioxide, anhydrous aluminum chloride or anhydrous ferric chloride as catalyst. Condensation can be carried out in an inert, high boiling solvent or in a melt such as boric anhydride or sodium chloride and aluminum chloride eutectic at temperatures in excess of 100 C.
The reduction of the resulting quinone naphtacenes to form the corresponding 5,6-deoxygenated derivatives can be carried out by any of the methods well known in the chemical literature for the reduction of 1-hydroxyanthraquinones to the corresponding 9-anthrones. The reduction of naphthacenes quinones to pretetramides can be effected by reduction with combinations of metals and acids, for example tin-HCl, tin H SO4, tin-HBr, aluminum-HgSO4, Zn-HCl, Zn-HI, iron-HI. Hydriodic acid can be used alone or HI can be used in the presence of a solvent resistant to reduction such as in Example 1 below.
Agents having a reducing power greater than that of HI can be used in the presence of a catalytic amount of HI, for example phosphorus, hypophosphorous acid or sulfur. Catalytic hydrogenation by the use of metals of the iron family or noble metals is useful, some care being sometimes essential to prevent excessive reduction. Rhodium catalysts, nickel catalysts, and palladium catalysts are particularly useful. Hydrogen pressures between 1 and 100 atmospheres can be used.
Combinations of metals and alkalis can be used such as Raney alloy (Ni-Al) + NaOH, Zn + NH4OH.
Reducing salts such as SnClo + acid which are effective and titanium and chromium ions can also be used.
The pairs of metals such as Zn-Cu and Zn-Hg are sometimes useful in certain particular cases and the reducing agent can be formed electrolytically such as by electrolysis of a solution of a quinone in glacial acetic acid containing iodine. or stannic ions at the cathode of an electrolytic cell.
Other sources of hydrogen can be used to regenerate the reducing agent or catalyst, such as
NaBH4 with noble metal catalysts, hydrazine with nickel catalyst or sodium amalgam with catalytic amount of iodide ions or ammonia with ammonia dissociation catalyst.
The C 1 or C 6 carbonyl group can be removed by another series of reductions such as the Wolf-Kishner method using hydrazone.
The starting quinones can also be prepared by condensing an appropriate substituted naphthalene with an appropriate substituted 3,5-dihydrophthalic anhydride.
This condensation can also be carried out under the general conditions of the Friedel-Crafts reaction as described above, and the reduction of the intermediate 6-hydroxynaphtacene-5,12-quinones can also be carried out as discussed above. In the preparation of the starting quinones, it is understood that the substituted phthalic acids, their esters, and their acid halides are equivalent to the corresponding substituted phthalic anhydrides.
If the group at position 2 is a carbooxylic acid group or a carboxylic ester group, it is ammo nolyzed to an amide and then converted to a carbooxamido group.
Example 1
Synthesis of pretetramide
To 615 mg of 1, 3-dihydroxy-5,8-dimethoxynaphthalene2-carboxamide, 385 mg of 3-hydrooxyphthalic anhydride, 2 g of sodium chloride and 10 g of anhydrous aluminum chloride are added. The solids are thoroughly mixed in a mortar and added to a flask which is placed in an oil bath preheated to 200o C.
The reaction is allowed to proceed for 2 hours. The melt is then allowed to cool and is carefully digested with 50 cm3 of 6N HCl on a steam bath. Crude 1,3,6,10,11-pentahydroxynaph tacene-5,12-quinone-2-carboxamide is collected by filtration, washed and dried in vacuo. This crude quinone is then purified by extraction in chloroform from a solution of dimethylformamide-water-triethylamine. The yield is approximately 172 mg of 1,3,6,10,11-pentahydroxynaphtacene-5, 12-quinone-2-carbooxamide.
This purified quinone is dissolved in 5 cm3 of parachlorophenol. To this are added 2 cm3 of iodidic acid at constant boiling point and 200 mg of potassium hypophosphite. This mixture is refluxed for 5 hours, allowed to cool and then filtered. The crystallized pretetramide is washed with water, acetone and then with ether and then brought to dryness in vacuo. The yield is 97 mg of ready-tramide.
Example 2 Synthesis of N-naethylpretetramide
To 277 mg of N-methyl-1, 3-dihydroxy-5, 8-dimethoxy-naphthalene-2-carboxamide, 164 mg of 3-hydroxyphthalic anhydride, 2 g of sodium chloride and 10 g of aluminum chloride are added. anhydrous. The solids are thoroughly mixed in a mortar and added to a flask which is placed in an oil bath preheated to 2000 ° C. The reaction is allowed to take place for two hours. The melt is then allowed to cool and is carefully digested with 50 cm3 of 6N HCl on a steam bath.
A yield of 100 mg of N-methyl-1, 3,6,10,11-pentahydroxy-naphtacene-5, 12-quinone-2-carboxamide and 56 mg of the reduction product, N-methylpretramide, is obtained.
Example 3:
Synthesis of 7-hydroxypretzumide
To 264 mg of 1, 3-dihydroxy-5,8-dimethoxynaphthalene2-carboxamide are added 402 mg of 3,6-dihydroxyphthalic acid, 2 g of sodium chloride and 10 g of anhydrous aluminum chloride. The solids are thoroughly mixed in a mortar and added to a flask which is placed in an oil bath preheated to 2000C. The reaction is allowed to proceed for 30 minutes. The melt is then allowed to cool and then carefully digested with 50 cm3 of 6 N HCl on a steam bath. Crude 1,3,6,7,10,11-hexa hydronaphtacene-5,12-quinone-2-carboxamide is collected by filtration, washed and dried in vacuo.
The crude quinone is then purified by extraction with a 100% solution of triethylamine in tetrahydrofuran. The yield is about 358 mg. This purified quinone is dissolved in 5 cm3 of parachlorophenol.
2 cm3 of hydriodic acid at constant boiling point and 200 mg of dibasic potassium hypophosphite are added. This mixture is refluxed for 5 hours, allowed to cool and then filtered. The crystallized 7-hydroxy-pretetramide is washed with water, acetone and then with ether and dried in vacuo. The yield is 147 mg.
Example 4
Synthesis of 7-hydroxypretramide
To 269 mg of 1, 3-dihydroxy-5,8-dimethoxynaptalene2-carboxamide are added 449 mg of 3,6-diacetophthalic anhydride, 2 g of sodium chloride and 10 g of anhydrous aluminum chloride. The procedure of Example 3 was followed, obtaining a yield of 20 mg of crude quinone which was then reduced to form 7 hydroxypretetramide.
Example 5
Synthesis of 8-hydroxypretetramide
To 263 mg of 1, 3-dihydroxy-5,8-dimethoxy-naphthalene-2-carboxamide, 400 mg of 3,5-dimethoxyphthalic acid, 2 g of sodium chloride and 10 g of anhydrous aluminum chloride are added. . The procedure of Example 3 is followed, obtaining a yield of 425 mg of crude 1, 3,6,8,10,11-hexahydronaphtacene-5,12-quinone-2-carboxamide and a yield of 180 mg of quinone purified which is then reduced to form 8-hydroxypretramide.
Example 6
Synthesis of 9-hydroxypretetramide
To 263 mg of 1, 3-dihydroxy-5, 8-dimethoxynaphthalene2-carboxamide, 384 mg of 3,4-dimethooxyphthalic acid, 2 g of sodium chloride and 10 g of anhydrous aluminum chloride are added. The procedure of Example 3 is followed and a yield of 243 mg of 1,3,6,9,10,11-hexahydronaphtacene-5,12-quinone-2 carboxamide and a yield of 91 mg of 9- is obtained. hydroxy-pretetramide.
Example 7 Synthesis of 9-hydroxypretetramide
To 266 mg of 1, 3-dihydroxy-5,8-dimethoxynaphthalene2-carboxamide are added 400 mg of 3,4-di-methoxyphthalic anhydride, 2 g of sodium chloride and 10 g of anhydrous aluminum chloride. The procedure of Example 1 is followed, obtaining a yield of 452 g of crude quinone and 122 mg of purified quinone which is then reduced to 9-hydroxypretetramide.