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Procédé pour la préparation des nouveaux dérivés de la 10,11- dihydrodibenzo/b,f/thiépine substitués en positions 8 et 10 et de leurs sels, ainsi que les produits obtenus.
La présente invention concerne un procédé pour la préparation des nouveaux dérivés de la 10,11-dihydordibenzo/b, f/thiépine substitués en positions 8 et 10 de formule générale 1
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de leurs sels, dans quel cas R représente dans la formule genérale I soit un atome d'hydrogène, soit un reste d'alcoyle, seit un reste d'hydroxyalcoyle possédant 1-4 atomes de car- bone.
Conformément à la présente invention on prépare ces nouveaux dérivés de la formule générale I par un procédé synthétique ayant 4 phases. Dans la phase première on trans-
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forme le 8-brome-10,ll-dihydrodiber,zo/b,ilthiépîne-lO-one d'origine en le 8-cyanogène-10,11-dîhydrodibenzo/b,ilthiépîne- 10-one par l'action du cyanure d'un métal lourd; dans la seconde phase on transforme ce $-cyanogne lfl$I1-dihydrodibenzo/b,f/ thiépîne-10-one/cyanocétonelen le 8-cyanogène-10,11-dihydrodîbenzo/b,f/thiépîne-l0-ole par réduction;
dans la troisième phase on fait réagir le composé précité soit avec un acide inorganique/notamment avec l'acide halogènehydrique/, soit
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avec un acide organique 5u!fDconjugué/notaIDent avec l'acide méthanesulfonique ou avec l'acide p-tolxënesulfonique/, ce qui donne naissance à l'ester réactif correspondant ; dans la quatrième phase on transforme cet ester par la réaction de substitution avec un dérivé de la pipérazine ayant la formule générale II
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dans laquelle R a la même' signification que dans la formule ¯ ¯ générale I. Çtest par cette réaction de substitution qu'on obtient les substances demandées ayant la formule générale I;
on peut les transformer éventuellement en leurs sels corres-
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] f ¯ pondants par la neutralisation à l'aide d'acides inorganiques ou organiques.
L'invention concerne également les produits confor- mes à ceux obtenus par le présent procédé ou procédé similaire.
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Coiïforsésent à 7.'isd=entisx, ces nouveaux dérivés de la 10,11-âihydrodibnzo/b,±/thiépîne substitués en posi- tins 8 et 10, de même que leurs sels, se distinguent par
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l'activité d'asiortissesent central très élevée et du type semblable à celui de l'activité de la chloropromazine. Ces substances nouvelles font leur preuve comme médicaments psychotropes appliqués en cas de maladies mentales graves du type schizo- phrénique.
Un produit typique et conforme à la présente inven-
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tion est la $-cyanogéne-3 lt-:éthylepspérazino/-30,11-dihydrod5.henzo/b,fthié,pine; on a soumis ce produit aux recherches phalmacologiques sous la .forme de son maléate cristallin et on l'appliquait par voie intraveineuse. En le testant à l'aide de la tige rotative on peut fixer la dose active moyenen/ED 50/ chez les souris de 41/ug/par kilog du poids vivant;
étant
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donné que ED 50 de la chloropromazîne égale 595 /Jpar kilog du poids vivant, la substance conforme à la présente invention est plus de dix fois plus active que la chloropromazine. Même si cette substance est un peu plus toxique que la chloropromazine,/LD 50= laetalis dosis = la dose mortelle égale 20 mg/ par kilo du poids vivant chez les souris, application par voie intraveineuse/, son index d'effet/488/est approximativement cinq fois plus favorable que celui de la chloropromazine/89/.
La substance conforme à la présente invention fait preuve d'une activité très élevée au cours de l'essai de la potentiation de la narcose de thiopentale. La dose de seuil qui amène un prolongement statistiquement significatif du sommeil thiopentalique chez les souris - appliquée par voie intravei-
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neuse égale 25 ¯ gw/par kilcg du poids vivant; la même dose amène aussi une baisse statistiquement significative de la température physique chez les souris/effet hypothermique/.
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1,;ssi cette substance est très '-x;w:-,-é"..-i,=1.,--..-..4erne effet cataleptique. La dose de seuil évoquant l'état catalaptique chez les rats égale 2,9 mg/par kilog du poids vivant. En somme on peut caractériser ce produit comme un reurolpeticum très puissant.
En procédant selon la présente invention on fait usage à titre du cyanure d'un métallourd notamment du cyaDure de cuivre; la réaction s'effectue dans un milieu de diméthyleformiamide à une température de 120 à 140 C. On emploie notamment l'hydrure de sodium-bore à titre d'agent de réduction dans la phase réactionnelle subséquente ; cependant il est possible de faire usage même d'autres agents de réduction convenables. Dans la troisième phase réactionnelle un ester réactif très avantageux est représenté par la 8-
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cyanogène-10-chlore-10,11 dihydroàibenzojb,fthiépine nais- sant par l'action de l'acide chlorhydrique sur le 10-hydroxy- dérivé correspondant.
Parmi les dérivés pipéraziniquos de la formule générale II on utilise notamment la 1-méthylepipérazine au cours de la réaction de substitution avec le 10chlordérivé ; on effectue cette réaction convenablement dans un milieu de chloroforme à la température du point d'ébullition du mélange réactionnel.
Il ne faut travailler au cours de cette réaction qu'avec un excès modéré du dérivé pipérazinique de formule générale II. Un excès plus élevé de cette substance - aussi bien que des conditions réactionnelles plus aig@es- sont défavorables à la réaction de substitution, au contraire elles favorisent la réaction concurrentielle d'élimination dont le
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produit est la 2-cyanogènedibenzo/b,thiépine.
Dans la dernière phase réactionnelle on obtient le produit basique de la formule générale r qu'on peut neutraliser
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à l'aide d'acides inorganiques Qu'organiques convenables afin d'obtenir les sels correspondants - irréprochables au point de vue pharmacodynamique - convenant à la préparation des formes finales de médicament.
L'invention est décrite à titre non limitatif dans l'exemple ci-après.
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---Ex.e.:nple -:-- - ---- - -- ---¯-:.-.--- - ¯¯^-¯.-¯ -,.-¯¯--¯¯¯¯¯¯¯--¯- 1/ La première phase/le g-cyanogène-IO,II-dihydrodibenzo/ b,f/thiépine-10=one/, On chauffe un mélange de 9,1 gr de 8-brome-10,11dihydroàibenzo/b,f/thiépiiae-10-one, de 6,0 gr de cyanure de cuivre et de 30 ml de dinéthylforsia'nide pendant It,S heures au bain à la température de 140 C en agitant sous réfrigérant à reflux. Puis on .refroidit le mélange réationnel, on le dilue par une solution de 20 gr de cyanure de potassium dans 300 ml d'eau et on l'extrait au benzène. On lave l'extrait das l'eau et on l'évapore à sec.
On obtient ainsi 7,0 gr du produit brut, dont on obtient la. substance pure par recristallisation dans le benzène ou dans l'acétone. Point de fusion : 192-194 C.
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?, s#c"nde 'rhase/le $-cra:'zC3=':û¯? -i.l-d?h1'IC;.rOCi.ibG'32â0 b thiépine-10-ole.
A une solution de 4,3 gr de la cétone précédente dans
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2CO -,il d'alcool de #éthyle on ajoute goutte-â-goutte une solu- tion de 1,75 gr d'hydrure de sodiun-bore et de 2 ml d'hydrate de sodium à concentration de 15% dans un de 5 ml d'
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eau et de 30 ni d'alcool de thy1e en agitant à la tei#pµz>a- 1:;1.1..'13 de 'loGe. Ensuite on C1.:it la F'¯=.?%:.n ô8 en l'agitant sous réfrigérant à reflux pendant 2,5 heures, puis on l'évapore sous pression réduite. On épuise le résidu à 30 -il d'eau et à 50 ml de benzène.
On sépare la couche benzénique, on la lave
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k -f:".:-;-::;'-;------ dans l'eau, on la dessèche à l'aide de carbonante de potassium anhydre et on l'évapore. On obtient ainsi 3,8 gr du produit brut qui cristallise après l'avoir mélangé avec 10 ml d'éther de pétrole et 2 ml d'alcool d'éthyle. C'est après la recristallisation dans le mélange benzèné-éther de pétrole qu'on obtient la substance pure ayant son point de fusion à 95-97 C.
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,. I T ""';c';A,,"o """"hJ, ,,,¯,,,,,,""'--,,,¯d-¯"""",,,)¯¯¯;\M¯'("\ '1 ,;t':h¯¯- dibenzo/b,f/thiépine/.
A une solution de 3,5 gr de l'alcool précédent dans
60 ml de benzène, on ajoute 2,0 gr de chlorure de calcium anhydre en poudre et on sature le mélange réactionnel par du gaz chlorhydrique anhydre pendant 2,5 Heures. On laisse repo- ser le mélange pendant la nuit à température normale, puis on le filtre et on évapore le filtratum sous pression réduite.
On obtient 3,5 gr du produit brut qui cristallise après l'avoir mélangé avec une petite quantité de benzine. Le rendement du produit brut correspond à 93 % de la théorie. On peut purifier théoriquement le produit brut par recristallisation dans l'alcool d'éthyle; point de fusion du produit pur : 133-135 C.
Cependant il n'est pas pratiquement nécessaire de purifier ce chlorure et on peut employer le résidu brut d'évaporation pour la phase réactionnelle suivante.
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4/ La tqT¯.^tr..l..'ie .'i"<.ri#w! Lt. 'ai'-t3. ..C4;¯.. a...."t'3S4r c.ûu:..a.yiiv Gâ'VlO 11-dih drodibenza b 1 thiénin=/ A-une solution de 6,9 gr du chlorure brut précédent dans 50 ml de chloroforme, on ajoute 10 gr de 1-méthylepipérasine et on cuit le mélange pendant 7 heures. Puis on évapore le chloroforme et on épuise le résidu à 150 ml d'eau et à 150 '=il de benzène. On sépare la solution benzénique., on la lave dans l'eau et puis on l'épuisé à 50 ml de 3 N HCL.
Cn essore le chlorhydrate éliminé, on épuise la solution bsn-
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- - L,;: ¯ : zénique encore une fois à 50 mi ¯:: =.=...z... , --..-.-..--,.¯nit les solutions acides aqueuses avec le chlorhydrate essoré. On dilue -La suspension avec 100 ml d'eau, on l'alcalinise à l'aide d'hydrate de sodium à concentration de 15 % et on extrait la base solide éliminée au benzène. On lave l'ex- trait dans l'eau, on le dessèche à l'aide du sulfate de so- dium et on l'évaporé-. On obtient 3,6 gr .dela base cris- talline qu'on purifie ensuite par recristallisation dans l'alcool d'éthyle. Point de fusion : 171-173 C.
C'est par la neutralisation à l'aide de l'acide maléique dans l'alcool.d'éthyle qu'on transforme la base en maléate cristallin ayant son point de fusion à 188-190 C après la recristallisation dans l'alcool d'éthyle.
C'est en travaillant la solution benzénique résiduaire après l'épuisement à 3 N HCL qu'on obtient le produit neutre de la réaction - à savoir la 8-cyanogènedibenzo/b,f/ thiépine. Le rendement 3,3 gr. Point de fusion : 160-161 C après la recristallisation dans l'alcool d'éthyle.
R E N V E N D I C A T I O N S.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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Process for the preparation of the new derivatives of 10,11-dihydrodibenzo / b, f / thiepin substituted in positions 8 and 10 and of their salts, as well as the products obtained.
The present invention relates to a process for the preparation of the novel derivatives of 10,11-dihydordibenzo / b, f / thiepin substituted in positions 8 and 10 of general formula 1
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of their salts, in which case R represents in general formula I either a hydrogen atom or an alkyl residue, or a hydroxyalkyl residue having 1-4 carbon atoms.
In accordance with the present invention, these novel derivatives of general formula I are prepared by a synthetic process having 4 phases. In the first phase we trans-
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forms 8-bromine-10, ll-dihydrodiber, zo / b, ilthiepine-10-one of origin in 8-cyanogen-10,11-dîhydrodibenzo / b, ilthiepîne-10-one by the action of cyanide d 'a heavy metal; in the second phase this $ -cyanogen lfl $ I1-dihydrodibenzo / b, f / thiepine-10-one / cyanoketonelen to 8-cyanogen-10,11-dihydrodibenzo / b, f / thiepine-10-ole by reduction;
in the third phase, the aforementioned compound is reacted either with an inorganic acid / in particular with hydrhalogen acid /, or
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with an organic acid 5u! fDconjugated / notaIDent with methanesulfonic acid or with p-tolxenesulfonic acid /, which gives rise to the corresponding reactive ester; in the fourth phase, this ester is converted by the substitution reaction with a piperazine derivative having the general formula II
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in which R has the same meaning as in the general formula I. It is by this substitution reaction that one obtains the required substances having the general formula I;
they can optionally be transformed into their corresponding salts.
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] f ¯ by neutralization with inorganic or organic acids.
The invention also relates to products according to those obtained by the present or similar process.
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Co-present at 7.'isd = entisx, these new derivatives of 10,11-αihydrodibnzo / b, ± / thiepine substituted in posi- tins 8 and 10, as well as their salts, are distinguished by
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very high central shock absorber activity similar in type to chloropromazine activity. These new substances are proving their worth as psychotropic drugs used in severe mental illnesses of the schizophrenic type.
A typical product that complies with this invention
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tion is $ -cyanogen-3 lt-: ethylpsperazino / -30,11-dihydrod5.henzo / b, fthie, pine; this product was submitted to phalmacological research in the form of its crystalline maleate and was applied intravenously. By testing it using the rotating rod, the average active dose in / ED 50 / in mice can be determined of 41 / ug / per kilog of live weight;
being
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since the ED 50 of chloropromazine is 595 / J per kilog of live weight, the substance according to the present invention is more than ten times more active than chloropromazine. Even if this substance is a little more toxic than chloropromazine, / LD 50 = laetalis dosis = the lethal dose is 20 mg / per kilo of the live weight in mice, intravenous application /, its effect index / 488 / is approximately five times more favorable than that of chloropromazine / 89 /.
The substance according to the present invention shows a very high activity during the test for the potentiation of thiopental narcosis. The threshold dose that causes a statistically significant prolongation of thiopental sleep in mice - applied intravenously.
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neuse equals 25 ¯ gw / per kilcg of live weight; the same dose also causes a statistically significant drop in physical temperature in mice / hypothermic effect /.
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1,; iff this substance is very '-x; w: -, - é "..- i, = 1., --..- .. 4th cataleptic effect. The threshold dose evoking the catalaptic state in rats equal 2.9 mg / per kilog of live weight In short, this product can be characterized as a very potent reurolpeticum.
By proceeding according to the present invention, use is made as the cyanide of a metallourd, in particular copper cyadide; the reaction is carried out in a dimethylformiamide medium at a temperature of 120 to 140 C. Sodium-boron hydride is used in particular as a reducing agent in the subsequent reaction phase; however, even other suitable reducing agents can be used. In the third reaction phase a very advantageous reactive ester is represented by 8-
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cyanogen-10-chlorine-10,11 dihydroàibenzojb, fthiepin arising by the action of hydrochloric acid on the corresponding 10-hydroxy-derivative.
Among the piperazine derivatives of general formula II, 1-methylpiperazine is used in particular during the substitution reaction with the 10chlordérivé; This reaction is suitably carried out in a chloroform medium at the temperature of the boiling point of the reaction mixture.
It is necessary to work during this reaction only with a moderate excess of the piperazine derivative of general formula II. A higher excess of this substance - as well as more acute reaction conditions - are unfavorable to the substitution reaction, on the contrary they favor the competitive elimination reaction of which the
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product is 2-cyanogenedibenzo / b, thiepin.
In the last reaction phase we obtain the basic product of the general formula r which can be neutralized
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using suitable inorganic and organic acids in order to obtain the corresponding salts - irreproachable from a pharmacodynamic point of view - suitable for the preparation of the final forms of medicament.
The invention is described without limitation in the example below.
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---Ex.e.:nple -: - - ---- - - --- ¯ -:.-.--- - ¯¯ ^ -¯.-¯ -, .- ¯¯-- ¯¯¯¯¯¯¯ - ¯- 1 / The first phase / g-cyanogen-IO, II-dihydrodibenzo / b, f / thiepin-10 = one /, A mixture of 9.1 gr of 8 is heated -bromine-10,11dihydroàibenzo / b, f / thiepiae-10-one, 6.0 g of copper cyanide and 30 ml of dinethylforsia'nide for It, S hours in a bath at a temperature of 140 C while stirring under reflux condenser. The reaction mixture is then cooled, diluted with a solution of 20 g of potassium cyanide in 300 ml of water and extracted with benzene. The extract is washed in water and evaporated to dryness.
There is thus obtained 7.0 g of the crude product, of which the. pure substance by recrystallization from benzene or acetone. Melting point: 192-194 C.
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?, s # c "nde 'rhase / le $ -cra:' zC3 = ': û¯? -i.l-d? h1'IC; .rOCi.ibG'32â0 b thiepin-10-ole.
Has a solution of 4.3 gr of the previous ketone in
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2CO -, il of ethyl alcohol is added dropwise a solution of 1.75 g of sodium boron hydride and 2 ml of sodium hydrate at a concentration of 15% in a solution of 5 ml
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water and 30 ml of alcohol of thy1e while stirring at the tei # pµz> a- 1:; 1.1 .. '13 of' loGe. The F'¯ =.?% :. n 6 8 is then stirred under reflux condenser for 2.5 hours, then evaporated under reduced pressure. The residue is extracted with 30 µl of water and 50 ml of benzene.
We separate the benzene layer, we wash it
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k -f: ".: -; - ::; '-; ------ in water, it is dried using anhydrous potassium carbonate and evaporated. We thus obtain 3, 8 gr of the crude product which crystallizes after having mixed it with 10 ml of petroleum ether and 2 ml of ethyl alcohol. It is after recrystallization from a benzene-petroleum ether mixture that the substance is obtained. pure having its melting point at 95-97 C.
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,. IT "" '; c'; A ,, "o" "" "hJ, ,,, ¯ ,,,,,," "'- ,,, ¯d-¯" "" ",,,) ¯ ¯¯; \ M¯ '("\' 1,; t ': h¯¯- dibenzo / b, f / thiepin /.
Has a solution of 3.5 gr of the previous alcohol in
60 ml of benzene, 2.0 g of anhydrous powdered calcium chloride are added and the reaction mixture is saturated with anhydrous hydrochloric gas for 2.5 hours. The mixture is left to stand overnight at normal temperature, then it is filtered and the filtrate is evaporated off under reduced pressure.
3.5 g of crude product are obtained which crystallizes after having mixed it with a small quantity of benzine. The yield of the crude product is 93% of theory. The crude product can theoretically be purified by recrystallization from ethyl alcohol; melting point of pure product: 133-135 C.
However, it is not practically necessary to purify this chloride and the crude evaporation residue can be used for the next reaction phase.
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4 / The tqT¯. ^ Tr..l .. 'ie .'i "<. Ri # w! Lt.' ai'-t3. ..C4; ¯ .. a ...." t'3S4r c .ûu: .. a.yiiv Gâ'VlO 11-dih drodibenza b 1 thienin = / A-a solution of 6.9 gr of the above crude chloride in 50 ml of chloroform, 10 gr of 1-methylpiperasine are added and cooked mixing for 7 hours. The chloroform is then evaporated off and the residue is depleted with 150 ml of water and 150% of benzene. The benzene solution is separated, washed in water and then depleted with 50 ml of 3 N HCl.
Cn wring out the hydrochloride removed, the bsn solution is exhausted
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- - L,;: ¯: zenic again at 50 mi ¯ :: =. = ... z ..., --..-.-..-- ,. ¯nit aqueous acid solutions with hydrochloride drained. The suspension is diluted with 100 ml of water, it is made basic with sodium hydrate at a concentration of 15% and the solid base removed is extracted with benzene. The extract is washed in water, dried with sodium sulfate and evaporated. 3.6 g of the crystalline base are obtained, which crystalline base is then purified by recrystallization from ethyl alcohol. Melting point: 171-173 C.
It is by neutralization with maleic acid in ethyl alcohol that the base is transformed into crystalline maleate having its melting point at 188-190 C after recrystallization from alcohol. 'ethyl.
It is by working the residual benzene solution after exhaustion at 3 N HCL that the neutral product of the reaction is obtained - namely 8-cyanogenedibenzo / b, f / thiepin. The yield 3.3 gr. Melting point: 160-161 C after recrystallization from ethyl alcohol.
R E N V E N D I C A T I O N S.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.