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AGENT DESTINE A LA RADIO-DIAGNOSE.
La présente invention se rapporte à un groupe nouveau de composés possédant des propriétés de contraste aux rayons X et à leur procédé de fabricationo
Elle se rapporte plus spécialement à des acides gras phényliques polyiodés possédant une sélectivité spécifique permettant de rendre visible la vésicule biliaireo Ils rendent en même temps visible le canal cholédoque,
ce qui est particulièrement intéressant car cette propriété n'avait pas été jusqu'ici constatée dans le cas des colorants utilisés en clinique pour rendre visible la vésicule biliaireo
Les composés suivant l'invention comprennent les acides libres et les sels de formules générales s
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dans lesquelles R est un groupe alcoyle inférieur contenant 1 à 5 atomes de carbone et Z est de 19hydrogène ou un métal alcalin ou alcalino-terreux tel que le sodium, le potassium, le lithium,\) le calcium ou le magnésium, Z'étant une amine non toxiqueo Dans ce groupe limité de composés, les substances dans lesquelles R est égal à 2 ou à 3 manifestent l'association la plus favorite
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de propriétés,
c'à-dire l'absence de toxicité et de réactions secondaires, l'absence nette de colorant non absorbé dans le colon et le maximum de visibilité conféré à la vésicule et aux canaux biliaires.
On peut préparer les composés suivant l'invention à partir de la m-hydroxy-benzàldéhyde au moyen de la série de réactions suivante : (1)
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n, dans ces formules, étant un nombre entier compris entre 0 et 4.
On peut effectuer la condensation initiale de la m-hydroxybenzaldéhyde avec le sel de métal alcalin de l'acide aliphatique ou avec 1-la- cide libre en utilisant une quantité équivalente d'acétate de potassium ou de triéthylamineo Bien que ce dernier procédé donne des rendements en acide cinnamique substitué qui ne sont pas comparables avec ceux que donne le procédé au sel de métal alcalin, le procédé à l'acide libre offre cet avantage qu'il n'est pas nécessaire de préparer le sel de métal alcalin dans des conditions anhydreso La réduction de l'acide cinnamique en acide propionique peut être effectuée par l'un quelconque des procédés connus d'hydrogénation catalytique, tels que ceux comportant l'utilisation, à titre de catalyseur, du nickel de Raney en solution alcaline ou alcoolique,
l'oxyde de platine en milieu alcoolique, l'alliage de Raney ou nickel-aluminium en solution alcaline, ou encore l'amalgame de sodiumo Les acides propioniques substitués sont pour la plupart des solides à faible point de fusion et on a constaté qu'il était avantageux pour fabriquer ces composés en fortes quantités de purifier l'acide cinnamique avant de le réduire afin de permettre l'iodage direct du produit de réduction sans recourir à une purification quelconque de ce produito Ceci est possible, quel que soit le procédé appliqué à la réduction, du fait que le produit réduit peut être isolé du mélange réactionnel par extraction à l'éthero On peut, dans certains cas, utiliser directe-
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ment le produit ce la réduction en solution alcaline en vue de l'iodage,
après élimination du catalyseur et réglage convenable de la concentration en base.
L'iodage des acides propioniques substitués peut être effectué au moyen du procédé à l'iode en solution d'iodure de potassium aloalinisée ou à l'aide du monochlorure d'iode en solution acide étendue. Ces deux procédés donnent parfois une certaine quantité de composés diiodé, probablement en position 2040 Un nouveau iodage de ce composé diisodé donnera alors le composé triiodéo Les composés triiodés suivant l'invention s'obtiennent à l'état de solides cristallisés blancs ou beiges, solubles dans la solution de bicarbonate de sodium et dans les solvants organiques usuels.
Les composés suivant l'invention s'administrent de préférence à l'état diacide libre sous forme de comprimés contenant les excipients et les liants habituels-amidons, sucres gommes, savons, etc. Ils peuvent être également administrés à l'état de sels de sodium ou de calcium ou de sels d'amines non toxiques telles que la mono-., la di- et la tri-éthanolamine et les propanolamines correspondanteso Une autre forme pharmaceutique très convenable de ces composés est une suspension des acides libres ou des sels, chaque suspension contenant environ 3 go d'acide libre et un peu plus de sel correspondant à son poids moléculaire supérieuro
Cet agent de diagnose en poudre peut être dissous ou mis en suspension dans du lait, de l'eau,
du jus d'orange ou autres liduides potables ; les acides libres peuvent également être mis en ampoules de 15 cc., en suspension dans de l'eau contenant de la pectine, de la méthyl-cellulose ou du kaolin, ou autres préparations antacides en suspension. Avec une dose de 3 go environ, on peut obtenir une radiographie satisfaisante au bout de dix à seize heureso
Les exemples suivants fournissent une description plus détaillée, et à titre d'illustration, de procédés satisfaisants de fabrication des composés suivant l'invention. EXEMPLE l.-
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Acide alpha-éthZl-beta-(2.4.6.-triiodo- droxv-phé=l) propio- Digue.
L'acide alpha-éthyl-m-hydroxycinnamique intermédiaire se prépare de la manière suivante: on chauffe 244 g (2 mols) de m-hydroxybenzaldéhyde, 222 go (2 mois) de butyrate de sodium anhydre et 937 go (6 mols) d'anhydride butyrique à 115-120 C. enagitant pendant vingt heureso Après décomposition du mélange réactionnel au moyen d'eau, on chasse l'excès d'acide butyrique par entraînement à la vapeur d'eauo On alcalinise le composé butyroxy résiduel au moyen d'hydroxyde de sodium concentré et on chauffe au bain-marie en agitant pendant six heures jusqu'à ce que l'hydrolyse soit terminéeo L'acidification provoque la séparation du produit à l'état huileux;
on l'extrait par le chloroformée Le résidu chloroformique est soumis à l'entraînement par la vapeur d'eau pour enlever une nouvelle quantité d'acide butyrique et le résidu semi-solide est dissous dans une solution de bicarbonate de sodium que l'on traite au moyen de charbon de bois, filtre et acidifieo On fait recristalliser l'acide alpha-éthyl-3-hydroxypinnamique solide au sein de l'eau et on l'obtient à l'état de composé cristallisé d'une couleur allant du blanc au jaune pâleo
La réduction de l'acide cinnamique en acide alpha-éthyl-bêta- (3-hydroxyphényl) propionique est effectuée comme suit lo) Alliage au nickel de Raneyo On dissout 20 go d'acide alpha- éthyl-3-hydroxycinnamique dans 2320 cc.
d'une solution d'hydroxyde de sodium à 5 % et on réduit au moyen de 70 go d'alliage nickel-aluminium de Raneyo On sépare le nickel par filtration, on acidifie le filtrat au moyen d'acide chlorhydrique et on épuise à l'éthero On évapore à sec l'extrait éthéré et on utilise le résidu gommeux obtenu sans autre purification dans l'opération d'iodageo
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2.) Hydrogénation catalytique. On dissout l'acide alpha-éthyl- 3-hydroxy-cinnamique dans une quantité suffisante d'une solution à 5 % d'hyhydroxyde de sodium pour neutraliser à la fois les groupes acide carboxylique et phénolique. On ajoute 10 % de catalyseur au nickel de Raney et la réduction s'effectue à la température ambiante sous faible pression.
Après filtration du catalyseur,on peut utiliser la solution directement dans l'opération d'iodage en appliquant le procédé à l'iode et à l'iodure de potassium.
Un autre procédé d'iodage consiste à acidifier la solution alcaline et à utiliser directement le produit semi-solide dans le procédé au monochlorure d'iodeo Iodage (1) Procédé à l'iode et à l'iodure de potassium. On utilise directement la solution alcaline provenant de la réduction au moyen du catalyseur au nickel de Raneyo On rajoute à 0,1 mol 25 g de base et on règle le volume à 800 ce. On prépare une solution de 76,2 g d'iode et de 76,2 g. d'iodure de potassium dans 400 ce. d'eau et on ajoute la solution d'iode et d'iodu- re de potassium au composé hydroxylé, lentement et en agitant. L'addition de la solution iodique terminée, on ajoute de la glace au mélange réactionnel, puis on acidifie à l'aide de bisulfite de sodium.
On purifie le produit filtré par dissolution dans le bicarbonate de sodium et blanchiment au bisulfite de sodium et au charbon de bois. On fait finalement recristalliser le composé triiodé au sein d'un mélange hydrométhanolique et on l'obtient à l'état de solide blanc cristalliséo (2) Procédé au monochlorure d'iode. A 10 g. du produit de réduction en suspension au sein de 32,5 ce. d'acide chlorhydrique 6 N. à 70 C., on ajoute une solution de 28,8 g. de mono chlorure d'iode dans 62,5 cc. d'acide chlorhydrique 6 No On agite le mélange et on le maintient à 70 C pendant une heure, puis on ajoute 148 ce. d'eau en l'espace de 15 minutes.
On ajoute au cours des cinq heures qui suivent 295 ce. d'eau et 8,2 g. de monochlorure d'iodeo La matière insoluble cristallise par refroidissement; on la filtre et on dissout le produit brut dans une solution de bicarbonate de sodium, en chauffant, on blanchit au moyen de bisulfite de sodium, on traite par le charbon de bois et on filtre. L'acidification donne un produit beige clair qui, recristallisé d'abord au sein d'un mélange hydrométhanolique, puis d'un mélange de benzène et d'éther de pétrole, donne le composé triiodé sous forme d'un composé cristallisé blanc.
EXEMPLE 20-
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Acide alpha-méth:vl-bêta-(284,,6-triiodo-3-h:vdrox:v-phén:vl) pro. i- onioue.
On prépare ce composé suivant le procédé de l'exemple 1 en remplaçant par l'anhydride propionique et le propionate de sodium anhydre les composés butyriques de cet exemple. On obtient le composé triiodo sous la forme d'un solide cristallisé blanc après recristallisation au sein d'un mélange de benzène et d'éther de pétrole.
On utilise dans la préparation de l'acide alpha-méthyl-m-hydroxycinnamique intermédiaire le procédé au sel de métal alcalin anhydre, ainsi que le procédé à l'acide libre. Ce dernier procédé s'effectue de la manière suivante.- on chauffe pendant 25 à 30 heures entre 120 et 125 C. un mélange de 244 go (2 mols) de m-hydroxy-benzaldéhyde, 178 g. (2 mols) d'acide propionique, 780 go (6 mols) d'anhydride propionique et 202 g. de triéthylamine anhydreo On refroidit à 60 C. environ et on décompose avec précaution au moyen d'eau tiède, puis on soumet le mélange obtenu à l'entraînement à la vapeur d'eauo On traite ensuite le résidu de cet entraînement comme il est décrit pour le procédé au sel de sodium dans 1 'exemple 1.
EXEMPLE 3
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Acide alpha-n-butrl-béta-o.a6-trüodo-3-hydroxy-phénvl)pro- pionique.
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L'intermédiaire nécessaire, à savoir l'acide alpha-n-butyl-mhydroxycinnamique se prépare par le procédé de l'exemple 1 au moyen d'acide caproïque anhydre et d'anhydride caproïque.
Les opérations de réduction et d'iodage s'effectuent exactement comme il est décrit dans l'exemple 1.
Le procédé le meilleur est l'hydrogénation catalytique au moyen de nickel de Raney à titre de catalyseur et l'iodage au moyen de chl-orure d'iode au sein d'acide chlorhydrique étenduo L'acide triiodé est un composé cristallisé de couleur beige pâle recristallisable au sein d'un mélange de chloroforme et d'éther de pétroleo EXEMPLE 4
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Acide alphaisOprotwl-béta- 204o6o-trüodo-3-hdroxv uhên.vl) propionique.
Ce composé triodé se prépare par le procédé de l'exemple 1 au
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moyen d'acide isovalérique et d'anhydride isovaléri'queo L'acide triibaopro- pionique est un composé cristallisé blanc après recristallisation au sein d'un mélange de benzène et d'éther de pétroleo EXEMPLE 50
EMI5.3
Acide alpha-n-propvl-bêta-(204o6-triiodo-3-hvdroxvphénvl) propioniqueo
Préparé par le procédé de l'exemple à l'aide d'acide valérique et d'anhydride valérique,ce composé triiodé est un solide cristallisé blanc que l'on peut faire recristalliser au sein d'un mélange de benzène et d'éther de pétroleo
On peut modifier le procédé ci-dessus en utilisant la 3-hydroxy-
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2o4o6-triiodo-benzalfiéhyde, mais on doit alors prendre soin qu'il ne se pro- duise pas,
au cours de l'hydrogénation de l'acide triiodocinnamique obtenu, de séparation d'iodeo
Bien que le procédé décrit ci-dessus représente le mode industriel préféré de préparation des produits perfectionnés suivant l'invention, ceux-ci peuvent être également fabriqués par les procédés représentés par la série suivante des-réactions 2 à 60
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On peut préparer le composé d'une manière connue par mise en réaction de la mi-nitrobenzaldéhyde avec, par exemple, de l'anhydride butyrique et du butyrate de sodium de manière à obtenir l'acide alpha-éthyl-m-nitrocinnami- que.
Celui-ci est réduit en solution éthérée au moyen d'hydrogène en présence de nickel de Raney avec formation d'acide alpha-éthyl-bêta-(3-amino-phényl) propionique qui, traité au moyen de monochlorure d'iodes donne l'acide. alpha-
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éthyl-bêta-(2046-triiodo-3-awinophényl) propionique (Ia) conformément aux équations suivantes:
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Après la m-hydroxybenzaldéhyde à titre de matière première, le procédé (1) peut être modifié-de la manière suivante:
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Avec la m-aminobenzaldéhyde, l'iodage initial suivi de condensation, de diazotation et d'hydrolyse donnent un autre procéde représenté par les équations suivantes:
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Comme indiqué en (4) 1'intermédiaire VI, par diazotation et hydrolyse, donne 1'intermédiaire IV du procédé (3).
A l'aide des esters de l'acide malonique, la m-hydroxy-benzaldéhyde, de préférence sous forme d'éther, par exemple d'éther alcoylique inférieur, peut être transformée en composé II, ainsi que le montre la série suivante
EMI6.4
de réactions : OG OCH3 CE COOC2 H5 NaOG2H5 0- COOC2H ###f / 25 (5) ....
GHO COOG2H5 ... =\ Cool5 CH2 COOC2H C00CH5 OCH3 NaOC2H5 LOCH3 COOC2H5 OCH3 NaOC2H5 QOG JK CH2 COOCHS CH58r 1 COOC H Pyridine / JL 1 25 Pyridine COOC2H COOC2H5 1 HBr C0002H5 1
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On peut évidemment faire varier le substituant en position alpha du composé II en utilisant des diesters de l'acide malonique à substituant différento Le chauffage du composé VII en solution d'hydroxyde de potassium, suivi d'aeidifieation, donne le composé:
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qui est un intermédiaire dans le procédé 1.
Le procédé 5 peut être modifié de la manière suivante en utilisant l'éther benzyl-m-chlorométhylphénylique :
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Le composé II peut également être obtenu en passant par le propionitrile de la manière suivante :
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(6) 0- G6H5 1 C2H Br 2 (ioCH2C6H5 1 H2 ,) (6) ' Cfl2CHzC0 C.,H.Br " 5 ##### L t#CBL-CH-CN CH2CH2CN C2 -CH-CN C2H5 OH aH 15 I2 l -c;oH l KOH (II) ##>t.
JL CH,-CH-CN 1 CH2-CH-CN ## (II) CH2-CH-CN CH 2-1 CH-ON C2H5 C2H5 (IX)
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Le composé IX peut être hydrolysé en :
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qui est un intermédiaire dans le procédé la
Le procédé 6 peut être modifié de la manière suivante afin d'obtenir le composé intermédiaire IX:
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Ce qui suit représente des procédés plus détaillés illustrant les susdites varianteso EXEMPLE 6
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Acide alDha-éthYl-bêta-(2.±*6-triiflo-3-hYdroXY-Dhényl-DroDioni- que
La préparation du composé triiodoamino I, par exemple le composé' alpha-éthylique, est décrite dans la littérature. La conversion suivant les équations ci-dessus (2) s'effectue de la manière suivante.
A une solution de 5,7 g. de composé alpha-éthylique I dans 50 cc. d'acide sulfurique (en chauffant doucement si nécessaire) refroidie à 0 C. on ajoute en agitant 0,75 go de nitrite de sodium = On agite le mélange pendant 2 heures à 0 C. et onverse le sel de diazonium sur 100 g. de glace.
On peut rajouter de la glace à ce mélange pour maintenir la température audessous de 5 Co Après destruction de l'excès d'acide nitreux, on chauffe rapidement la bouillie jaune à l'ébullitiono Quand le dégagement d'azote a cessé, on refroidit le mélange, on l'épuise à l'éther, on sèche les extraits éthérés sur du sulfate de sodium et, après évaporation de l'éther, on obtient l'acide triiodé à l'état de composésemi-solide que l'on purifie par recristallisation au sein de chlorure de méthylène.
EXEMPLE 70-
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Acide alpha-éthrl-bêta- 0..6-trüodo 3-hydohénrl)-=¯r ,Li) propionique
La préparation de la triiodo-m-hydroxybenzaldéhyde dans le procédé 3 s'effectue essentiellement comme il est décrit dans la littérature.
La préparation de l'intermédiaire IV, dans lequel R est le radical éthyle, se fait de la manière suivanteo
On chauffe en agitant pendant dix heures à 135-140 C un mélange de 44 g. de triiodoaldéhyde et de 9,7 go de butyrate de sodium anhydre dans 100 ce. d'anhydride butyrique. On soumet alors le mélange réactionnel à l'entraînement à la vapeur d'eau pour enlever l'acide butyrique, on reprend le résidu au moyen d'une base aqueuse et on effectue l'hydrolyse du composé butyroxy en présence de dichlorure d'éthylène. Il se sépare par refroidissement une couche de dichlorure d'éthylène; on épuise la couche aqueuse au moyen d'éther et on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique glacé.
L'acide triiode-
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alpha-éthyl-hydroxy-cinnamique, après recristallisation au sein d'un mélange hydrométhanolique, fond à 229-230 Co
La réduction du composé IV peut être effectuée par divers procédes qui doivent d'ailleurs être appliqués dans des conditions réglées avec soin de manière à éviter la substitution de l'iode par l'hydrogène. Le procédé suivant a donné d'assez bons résultats en produit hydrogénée On fait bouillir au reflux en agitant pendant deux heures et demie un mélange de 0,1 mol diacide triiododinnamique, 0,5 mol de phosphore rouge, 10 cco d'acide iod- hydrique à point d'ébullition constant, et 350 g. d'acide acétique.
On filtre le mélange chaud,, on refroidit le filtrat et on additionne d'eau avec précaution: l'acide triiodo propionique se sépare par cristallisation. La purification par passage par le sel de sodium, suivi de recristallisation au sein de chlorure de méthylène, donne la forme alpha-éthylique du composé II, identique à ce que donnent les autres procédés ci-dessus décrits.
EXEMPLE 8.
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Acide aloha-éthYl-bêta-(20ò6-triiodo-3-hYdroxY-DhénYl)-DroDio- nique
On conduit le procédé 4 essentiellement comme il est décrit pour le procédé 3. L'iodage de la m-aminobenzaldéhyde s'effectue au moyen de monochlorure d'iode en solution chlorhydrique à 5 %.'La triiodoaminoaldéhyde, sans autre purification, est condensée avec le butyrate de sodium comme il est décrit ci-dessus pour ce qui concerne le composé hydroxy correspondant. La réduction en acide propionique substitué I se fait d'une manière assez régulière au moyen du procédé au phosphore et à l'acide iodhydrique. Le composé I ' est alors converti en composé II par le procédé 2.
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AGENT FOR RADIO-DIAGNOSIS.
The present invention relates to a novel group of compounds having X-ray contrast properties and to their method of manufacture.
It relates more especially to polyiodinated phenyl fatty acids possessing a specific selectivity making it possible to make the gall bladder visible. At the same time they make the common bile duct visible,
which is particularly interesting because this property had not yet been observed in the case of dyes used in clinics to make the gallbladder visible.
The compounds according to the invention include the free acids and the salts of general formulas s
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wherein R is a lower alkyl group containing 1 to 5 carbon atoms and Z is hydrogen or an alkali or alkaline earth metal such as sodium, potassium, lithium, \) calcium or magnesium, Z 'being a non-toxic amine o In this limited group of compounds, substances in which R is 2 or 3 show the most preferred association
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of properties,
that is to say the absence of toxicity and side reactions, the clear absence of unabsorbed dye in the colon and the maximum visibility conferred on the vesicle and bile ducts.
The compounds according to the invention can be prepared from m-hydroxy-benzaldehyde by means of the following series of reactions: (1)
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n, in these formulas, being an integer between 0 and 4.
The initial condensation of m-hydroxybenzaldehyde with the alkali metal salt of aliphatic acid or with free 1-acid can be carried out using an equivalent amount of potassium acetate or triethylamineo Although the latter method gives results. yields of substituted cinnamic acid which are not comparable with those given by the alkali metal salt process, the free acid process offers this advantage that it is not necessary to prepare the alkali metal salt under conditions anhydreso The reduction of cinnamic acid to propionic acid can be carried out by any of the known catalytic hydrogenation processes, such as those comprising the use, as catalyst, of Raney nickel in alkaline or alcoholic solution,
platinum oxide in an alcoholic medium, Raney's alloy or nickel-aluminum in alkaline solution, or even sodium amalgam o Substituted propionic acids are mostly solids with a low melting point and it has been found that it was advantageous to manufacture these compounds in large quantities to purify cinnamic acid before reducing it in order to allow the direct iodination of the reduction product without resorting to any purification of this product o This is possible, whatever the method applied reduction, since the reduced product can be isolated from the reaction mixture by extraction with ether. In some cases, it can be used directly.
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the product of reduction in alkaline solution for iodization,
after removal of the catalyst and suitable adjustment of the base concentration.
The iodination of substituted propionic acids can be carried out using the iodine method in aloalinized potassium iodide solution or using iodine monochloride in extended acid solution. These two processes sometimes give a certain quantity of diiodinated compounds, probably in position 2040. A new iodination of this diisodinated compound will then give the triiodinated compound The triiodinated compounds according to the invention are obtained in the form of white or beige crystalline solids, soluble in the sodium bicarbonate solution and in the usual organic solvents.
The compounds according to the invention are preferably administered in the diacid free state in the form of tablets containing the usual excipients and binders — starches, sugar gums, soaps, etc. They can also be administered as sodium or calcium salts or as salts of non-toxic amines such as mono-, di- and tri-ethanolamine and the corresponding propanolamines. Another very suitable pharmaceutical form of these compounds is a suspension of free acids or salts, each suspension containing about 3 GB of free acid and a little more salt corresponding to its higher molecular weight.
This powdered diagnostic agent can be dissolved or suspended in milk, water,
orange juice or other drinking fluids; the free acids can also be placed in 15 cc ampoules, suspended in water containing pectin, methyl cellulose or kaolin, or other suspended antacid preparations. With a dose of about 3 GB, a satisfactory x-ray can be obtained after ten to sixteen hours.
The following examples provide a more detailed description, and by way of illustration, of satisfactory methods of making the compounds according to the invention. EXAMPLE l.-
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Alpha-ethZl-beta- (2.4.6.-triiodo- droxv-phé = l) propio-Dike acid.
The intermediate alpha-ethyl-m-hydroxycinnamic acid is prepared as follows: 244 g (2 mols) of m-hydroxybenzaldehyde, 222 g (2 months) of anhydrous sodium butyrate and 937 g (6 mols) d are heated. butyric anhydride at 115-120 ° C. with stirring for twenty hours o After decomposition of the reaction mixture with water, the excess butyric acid is removed by stripping with water vapor o The residual butyroxy compound is basified by means of concentrated sodium hydroxide and heated in a water bath with stirring for six hours until hydrolysis is complete. Acidification causes separation of the product in the oily state;
it is extracted with chloroform The chloroform residue is subjected to entrainment with water vapor to remove a new quantity of butyric acid and the semi-solid residue is dissolved in a solution of sodium bicarbonate which is treated with charcoal, filter and acidifyo We recrystallize solid alpha-ethyl-3-hydroxypinnamic acid in water and obtain it as a crystalline compound with a color ranging from white to pale yellow
The reduction of cinnamic acid to alpha-ethyl-beta (3-hydroxyphenyl) propionic acid is carried out as follows: lo) Raneyo nickel alloy 20 g of alpha-ethyl-3-hydroxycinnamic acid are dissolved in 2320 cc.
of 5% sodium hydroxide solution and reduced with 70 gb of Raneyo nickel-aluminum alloy. The nickel is separated by filtration, the filtrate is acidified with hydrochloric acid and the mixture is exhausted with 'ethero The ethereal extract is evaporated to dryness and the gummy residue obtained is used without further purification in the iodage operation.
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2.) Catalytic hydrogenation. Alpha-ethyl-3-hydroxy-cinnamic acid is dissolved in a sufficient amount of 5% sodium hydroxide solution to neutralize both the carboxylic and phenolic acid groups. 10% Raney nickel catalyst is added and the reduction takes place at room temperature under low pressure.
After filtering off the catalyst, the solution can be used directly in the iodizing operation by applying the iodine and potassium iodide process.
Another method of iodizing is to acidify the alkaline solution and directly use the semi-solid product in the iodine monochloride process. Iodine (1) Iodine and potassium iodide process. The alkaline solution resulting from the reduction by means of the Raneyo nickel catalyst is used directly. The base is added to 0.1 mol 25 g and the volume is adjusted to 800 cc. A solution of 76.2 g of iodine and 76.2 g is prepared. of potassium iodide in 400 cc. of water and the solution of iodine and potassium iodide is added to the hydroxy compound slowly and with stirring. When the addition of the iodine solution is complete, ice is added to the reaction mixture, followed by acidification with sodium bisulfite.
The filtered product is purified by dissolving in sodium bicarbonate and bleaching with sodium bisulfite and charcoal. The triiodinated compound is finally recrystallized from a hydromethanolic mixture and it is obtained in the form of a crystallized white solid. (2) Process using iodine monochloride. At 10 g. of the reduction product in suspension within 32.5 cc. 6N hydrochloric acid at 70 ° C., a solution of 28.8 g is added. of mono iodine chloride in 62.5 cc. 6N hydrochloric acid. The mixture is stirred and maintained at 70 ° C. for one hour, then 148 cc is added. of water within 15 minutes.
295 cc is added over the next five hours. of water and 8.2 g. of iodine monochloride Insoluble matter crystallizes on cooling; filtered and the crude product dissolved in sodium bicarbonate solution, heating, bleaching with sodium bisulphite, treating with charcoal and filtering. Acidification gives a light beige product which, recrystallized first from a hydromethanolic mixture, then from a mixture of benzene and petroleum ether, gives the triiodinated compound in the form of a white crystalline compound.
EXAMPLE 20-
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Alpha-meth acid: vl-beta (284,, 6-triiodo-3-h: vdrox: v-phen: vl) pro. i- oniou.
This compound is prepared according to the process of Example 1, replacing the butyric compounds of this example with propionic anhydride and anhydrous sodium propionate. The triiodo compound is obtained in the form of a white crystalline solid after recrystallization from a mixture of benzene and petroleum ether.
The anhydrous alkali metal salt method as well as the free acid method are used in the preparation of the intermediate alpha-methyl-m-hydroxycinnamic acid. This latter process is carried out as follows: a mixture of 244 gb (2 mol) of m-hydroxy-benzaldehyde, 178 g, is heated for 25 to 30 hours between 120 and 125 C. (2 mols) of propionic acid, 780 gb (6 mols) of propionic anhydride and 202 g. of anhydrous triethylamine o Cooled to about 60 C. and decomposed carefully with lukewarm water, then the resulting mixture is subjected to stripping with water vapor o The residue from this stripping is then treated as described for the sodium salt process in Example 1.
EXAMPLE 3
EMI4.2
Alpha-n-butrl-beta-o.a6-trüodo-3-hydroxy-phenvl) -propionic acid.
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The necessary intermediate, namely alpha-n-butyl-mhydroxycinnamic acid, is prepared by the process of Example 1 using anhydrous caproic acid and caproic anhydride.
The reduction and iodination operations are carried out exactly as described in Example 1.
The best process is catalytic hydrogenation using Raney nickel as a catalyst and iodizing using iodine chloride in extended hydrochloric acid. Triiodinated acid is a beige crystalline compound. pale recrystallizable from a mixture of chloroform and petroleum ether EXAMPLE 4
EMI5.1
AlphaisOprotwl-beta- 204o6o-trüodo-3-hdroxv uhên.vl) propionic acid.
This triodinated compound is prepared by the process of Example 1 in
EMI5.2
medium isovaleric acid and isovaleric anhydride o Triibaopropionic acid is a white crystalline compound after recrystallization from a mixture of benzene and petroleum ether o EXAMPLE 50
EMI5.3
Alpha-n-propvl-beta (204o6-triiodo-3-hvdroxvphénvl) propionic acid
Prepared by the process of the example using valeric acid and valeric anhydride, this triiodinated compound is a white crystalline solid which can be recrystallized from a mixture of benzene and ether. petroleum
The above process can be modified by using 3-hydroxy-
EMI5.4
2o4o6-triiodo-benzalfiéhyde, but care must then be taken that it does not occur,
during the hydrogenation of the triiodocinnamic acid obtained, separation of iodine
Although the process described above represents the preferred industrial mode of preparation of the improved products according to the invention, these can also be made by the processes represented by the following series of reactions 2 to 60.
EMI5.5
The compound can be prepared in a known manner by reacting mi-nitrobenzaldehyde with, for example, butyric anhydride and sodium butyrate to obtain alpha-ethyl-m-nitrocinnamic acid. .
This is reduced in ethereal solution with hydrogen in the presence of Raney nickel with formation of alpha-ethyl-beta (3-amino-phenyl) propionic acid which, treated with iodine monochloride gives l 'acid. alpha-
EMI5.6
ethyl-beta (2046-triiodo-3-awinophenyl) propionic (Ia) according to the following equations:
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
After m-hydroxybenzaldehyde as raw material, the process (1) can be modified as follows:
EMI6.2
With m-aminobenzaldehyde, the initial iodination followed by condensation, diazotization and hydrolysis gives another process represented by the following equations:
EMI6.3
As indicated in (4) Intermediate VI, upon diazotization and hydrolysis, gives Intermediate IV of process (3).
Using esters of malonic acid, m-hydroxy-benzaldehyde, preferably in the form of an ether, for example lower alkyl ether, can be converted into compound II, as shown in the following series
EMI6.4
of reactions: OG OCH3 CE COOC2 H5 NaOG2H5 0- COOC2H ### f / 25 (5) ....
GHO COOG2H5 ... = \ Cool5 CH2 COOC2H C00CH5 OCH3 NaOC2H5 LOCH3 COOC2H5 OCH3 NaOC2H5 QOG JK CH2 COOCHS CH58r 1 COOC H Pyridine / JL 1 25 Pyridine COOC2H COOC2H5 1 HBr C0002H5 1
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
The substituent in the alpha position of compound II can of course be varied by using diesters of malonic acid with different substituents. Heating of compound VII in potassium hydroxide solution, followed by aeidification, gives the compound:
EMI7.2
which is an intermediate in process 1.
Method 5 can be modified as follows using benzyl-m-chloromethylphenyl ether:
EMI7.3
Compound II can also be obtained by passing through the propionitrile as follows:
EMI7.4
(6) 0- G6H5 1 C2H Br 2 (ioCH2C6H5 1 H2,) (6) 'Cfl2CHzC0 C., H.Br "5 ##### L t # CBL-CH-CN CH2CH2CN C2 -CH-CN C2H5 OH aH 15 I2 l -c; oH l KOH (II) ##> t.
JL CH, -CH-CN 1 CH2-CH-CN ## (II) CH2-CH-CN CH 2-1 CH-ON C2H5 C2H5 (IX)
<Desc / Clms Page number 8>
Compound IX can be hydrolyzed into:
EMI8.1
which is an intermediary in the
Process 6 can be modified as follows in order to obtain intermediate compound IX:
EMI8.2
The following represents more detailed methods illustrating the above variants. EXAMPLE 6
EMI8.3
AlDha-ethYl-beta- (2. ± * 6-triiflo-3-hYdroXY-Dhenyl-DroDioni- acid
The preparation of the triiodoamino compound I, for example the alpha-ethyl compound, is described in the literature. The conversion according to the above equations (2) is carried out as follows.
Has a solution of 5.7 g. of alpha-ethyl compound I in 50 cc. of sulfuric acid (with gentle heating if necessary) cooled to 0 C. 0.75 g of sodium nitrite is added with stirring = The mixture is stirred for 2 hours at 0 C. and the diazonium salt is poured into 100 g. of ice.
Ice can be added to this mixture to maintain the temperature below 5 Co After destroying the excess nitrous acid, the yellow slurry is quickly heated to the boil o When the evolution of nitrogen has ceased, the mixture is cooled. mixture, it is exhausted with ether, the ethereal extracts are dried over sodium sulfate and, after evaporation of the ether, the triiodinated acid is obtained in the form of semi-solid compounds which is purified by recrystallization from methylene chloride.
EXAMPLE 70-
EMI8.4
Alpha-ethril-beta-0..6-trüodo 3-hydohénrl) - = ¯r, Li) propionic acid
The preparation of triiodo-m-hydroxybenzaldehyde in method 3 is carried out essentially as described in the literature.
The preparation of intermediate IV, in which R is the ethyl radical, is carried out as follows:
A mixture of 44 g is heated with stirring for ten hours at 135-140 C. of triiodoaldehyde and 9.7 gb of anhydrous sodium butyrate in 100 cc. butyric anhydride. The reaction mixture is then subjected to stripping with steam to remove the butyric acid, the residue is taken up by means of an aqueous base and the hydrolysis of the butyroxy compound is carried out in the presence of ethylene dichloride. . A layer of ethylene dichloride is separated by cooling; the aqueous layer is depleted with ether and acidified with ice-cold hydrochloric acid.
Triiodine-
<Desc / Clms Page number 9>
alpha-ethyl-hydroxy-cinnamic acid, after recrystallization from a hydromethanolic mixture, melts at 229-230 Co
The reduction of compound IV can be carried out by various procedures which must moreover be applied under carefully regulated conditions so as to avoid the substitution of iodine by hydrogen. The following process has given fairly good results in hydrogenated product. A mixture of 0.1 mol of triiododinnamic acid, 0.5 mol of red phosphorus, 10 cc of iodine-acid is boiled under reflux with stirring for two and a half hours. water at constant boiling point, and 350 g. acetic acid.
The hot mixture is filtered, the filtrate is cooled and water is added carefully: the triiodopropionic acid separates out by crystallization. Purification by passage through the sodium salt, followed by recrystallization from methylene chloride, gives the alpha-ethyl form of compound II, identical to that given by the other processes described above.
EXAMPLE 8.
EMI9.1
Aloha-ethYl-beta- (20ò6-triiodo-3-hYdroxY-DhenYl) -DroDio- nic acid
Process 4 is carried out essentially as described for process 3. The iodination of m-aminobenzaldehyde is carried out by means of iodine monochloride in 5% hydrochloric solution. The triiodoaminoaldehyde, without further purification, is condensed. with sodium butyrate as described above with regard to the corresponding hydroxy compound. The reduction to substituted propionic acid I takes place in a fairly regular manner by means of the phosphorus and hydriodic acid process. Compound I 'is then converted to compound II by method 2.