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Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-A-steroiden
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GruppierungZ Formel I :
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worin R Wasserstoff oder einen Acylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, R'und R"* Wasserstoff oder Me- thyl darstellen und R"eine Gruppe entsprechend einer der Formeln :
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bedeutet.
Die neuen 3-Oxo-At 4 -steroide der Formel I sind auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit wertvollen biologischen Eigenschaften bedeutungsvoll. Bestimmte Substanzen gemäss der Erfindung zeigen beispielsweise eine starke gestagene Wirkung. Zusätzlich können diese Verbindungen noch andere biologische Eigenschaften besitzen, wie z. B. die Wirkung eines Ovulation-Inhibitors, welche Eigenschaften beispielsweise auf dem Veterinärgebiet von Bedeutung sind. So besitzen beispielsweise die 17a-Acetate gemäss der Erfindung gestagene Wirkung und können zusätzlich eine claudogene Wirkung (Antifertilitätsvermögen) aufweisen, während die 17a-Hydroxy-6a-methylverbindungen eine entzündungshemmende Wirkung besitzen.
Die Erfindung zielt insbesondere auf die Schaffung der folgenden neuen speziellen Verbindungen ab :
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das gegebenenfalls zusätzlich durch ein oder zwei Chloratome substituiert sein kann, umsetzt. In gleicher
Weise gelangt man nach einem andern nichtzum Stande der Technik gehörenden Verfahren zu 3 - Oxo- - und 3-Oxo-A'-steroiden, wenn man von den entsprechenden 3-Oxo-A4-oder 3-Oxo-A*' -ste- roiden ausgeht.
Gemäss der Erfindung besteht das Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-A-steroiden der oben ange- führten allgemeinen Formel I darin, dass man das entsprechende 3-0xo-A4 -steroid der allgemeinen For- mel II :
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worin R, R', R" und R"' die oben angegenbene Bedeutung haben, mit 2,3-Dicyan-1,4-benzochinon, das noch zusätzlich durch ein oder zwei Chloratome substituiert sein kann, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Als bevorzugtes Reaktionsmittel wird 2,3-Dicyan-5, 6-dichlorbenzochinon verwendet.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 60 und 1200C ausgeführt werden und zweckmässig beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, wenn dieser nicht über 1200C liegt. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Benzol und Dioxan, doch können auch andere inerte Lösungsmittel, wie Chlorbenzol, Äthylacetat, Propylacetat und Essigsäure verwendet werden.
Die Vollendung der Reaktion wird durch einen Umschlag der Farbe des Chinons und durch die Abscheidung von festem Hydrochinonderivat angezeigt, doch kann dies gewünschtenfalls auch genauer durch spektrometrische Prüfung aliquoter Anteile des Reaktionsproduktes bestimmt werden.
Das Reaktionsprodukt kann auf irgendeine gebräuchliche Weise isoliert werden, beispielsweise durch
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einem Lösungsmittel wie Äther, Waschen, Abdampfen des Äthers und Auskristallisieren des Rückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel.
Nachstehend wird an Hand von Beispielen die Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher erläutert.
Beispiel 1: 2 g 17α-Acetoxy-16-methylenpregna-4-en-3,20-dion und 1,8 g 2,3-Dichlor-5, 6- - dicyan-l, 4-benzocbinon in 20 ml wasserfreiem Benzol werden 12 h lang unter Rückflusskühlung erhitzt, worauf das Gemisch abgekühlt, der Anteil an Feststoffen durch Filtration entfernt und das Filtrat in 200 ml Wasser, das 4 g Natriumhydroxyd enthält, gegossen wird. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, der mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft worden war. Die Reinigung des Rück-
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auf die Lösung in 200 m1 Wasser mit einem Gehalt von 3 gNatriumcarbonat gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert wird.
Die ätherische Lösung wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgedampft und der Rückstand aus wässerigem Methanol unter Bildung von 17a-Hydroxy-16-methylenpregna-l, 4-
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Beispiel 3 : 2 g 17α-Acetoxy-4-methyl-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion und 1,8 g 2,3-Di- cyan-l, 4-benzochinon in 20 ml wasserfreiem Benzol werden 12 h unter Rückflusskühlung erhitzt, wonach das Gemisch abgekühlt, der Feststoffanteil durch Filtration entfernt und das Filtrat in 200 ml Wasser mit einem Gehalt von 4 g Natriumhydroxyd gegossen wird. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, der mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft worden war.
Die Reinigung des Rückstandes durch Umkristallisation aus wässerigem Methanol (70%ig) ergibt 17α-Acetoxy-4-methyl-16- -methylenpregn-1,4-dien-3,20-dion in Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 217 C,
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x] p =-910 (c = 0,Beispiel 4: 2 g 17α-Acetoxy-6α-methyl-16-methylenpregn-4-en-3, 20-dion und 1,8 g 2-Chlor- -5,6-dicyan-1,4-benzochinon in 20 ml wasserfreiem Benzol werden 12 hunter Rückflusskühlung erhitzt, worauf das Gemisch abgekühlt, der Feststoffanteil durch Filtration entfernt und das Filtrat in 200 ml Wasser mit einem Gehalt von 4 g Natriumhydroxyd gegossen wird. Das Reaktionsprodukt wird dann mit Äther extrahiert, der mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft worden war.
Die Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton/Hexan ergibt Nadeln von 17α-Acetoxy-6α-methyl-16-
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0,27, in Chlorofor), #max - 243 m (# = 15 265) in Äthanol.
Beispiel 5 : 2 g 17α-Acetoxy-16-äthylidenpregn-4-en-3,20-dion und 1,8 g 2,3-Dichlor-5,6 -dichan-1,4-benzochinon in wasserfreiem Chlorbenzol werden 10 h bei 800C erhitzt, worauf die Mischung abgekühlt, der Feststoffanteil durch Filtration entfernt und das Filtrat in 200 ml Wasser mit einem Gehalt von 4 g Natriumhydroxyd gegossen wird. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert, der mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft worden war. Die Reinigung des Rückstandes durch Umkristallisieren aus 60'igem wässerigem Methanol ergibt 17α-Acetoxy-16-äthyliden-
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4-dieChloroform), #max = 242,5 m (# = 15 500).
Das im Rahmen dieses Beispieles verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
10 g 3-Acetoxypregna-5, 16-dien-20-on werden in 250 ml einer ätherischen Lösung von Diazoäthan, das aus 40 g N-Äthyl-N-nitrosotoluen-p-sulfonamid hergestellt worden war, gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, sodann unter vermindertem Druck abgedampft und hierauf der Rückstand aus Methanol unter Bildung von 3 ss-Acetoxy-16, 17- (1'-methyl-2',3'-diazacyclopent-
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[a]"-- 840 (c = 0, 2, in Chloroform) umkristallisiert.
5 g 3ss-Acetoxy-16,17-(1'-methyl-2',3'-diazacyclopent-2'-eno)-pregn-5-en-20-on in 100 ml Di- butyläther werden 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt ; danach wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wodurch man 3ss-Acetoxy-16-äthylpregna-5,16-dien-
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im Verlaufe von 10 min zugesetzt wird. Die Lösung wird 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt, wonach in Wasser gegossen und die ausgefällte feste Substanz aus wässerigem Methanol umkristallisiert wird, wobei
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=-12 5 g 16α,17α-Epoxy-16ss-äthyl-3ss-hydroxypregn-5-en-20-on werden in 10 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Pyridin gelöst und 1 h lang bei 1000C gehalten. Die Lösung wird dann mit Wasser verdünnt und
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säure behandelt. Nach 15 min wird die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wobei 3ss-Acetoxy-16-äthyliden-17α-hydroxypregn-5-en-20-on in Form von Nadeln mit dem Schmelzpunkt
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bei Zimmertemperatur wird die Lösung in eine grosse Menge Wasser gegossen und zwecks Zersetzung des Essigsäureanhydrids gerührt.
Die ausgefällte feste Substanz wird aus wässerigem Methanol umkristalli-
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< x] Zimmertemperatur mit 1 g Kaliumhydroxyd in 1 ml Wasser behandelt. Nach 45 min wird die Lösung in eine grosse Wassermenge gegossen und der ausgefällte Feststoff aus wässerigem Methanol unter Bildung
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Eine Lösung von 6,6 g 17α-Acetoxy-16-äthyliden-3ss-hydroxypregn-5-en-20-on in 90 ml Cyclohexanon und 60 ml Toluol wird 1 h lang mit 6,5 g Aluminium-tert.-butoxyd unter Rückflusskühlung erhitzt. Es werden 20 g Kaliumnatriumtartrat zugesetzt und die Lösung wird zur Beseitigung der organischen Lösungsmittel der Dampfdestillation unterworfen.
Sodann wird der feste Rückstand getrocknet, mit Leicht-
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Aceton umkristallisiert,- 5, 6-dicyan-1, 4-benzochinon in wasserfreiem Äthylacetat werden 10 h unter Rückflusskühlung erhitzt, worauf das Gemisch abgekühlt, der Feststoffanteil durch Filtration entfernt und das Filtrat in 200 ml Was-
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des Rückstandescyan-l, 4-benzochinon in wasserfreiem Propylacetat werden 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt, worauf das Gemisch abgekühlt, der Feststoffanteil durch Filtration entfernt und das Filtrat in 200 ml Wasser mit einem Gehalt von 4 g Natriumhydroxyd gegossen wird. Das Produkt wird dann mit Äther extrahiert, der mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft worden war.
Die Umkristallisation
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chlor-5, 6-dicyan-1,4-benzochinon in Essigsäure werden 4 h auf 1000C erhitzt, worauf das Gemisch abgekühlt, der Feststoffanteil durch Filtration entfernt und das Filtrat in 200 ml Wasser mit einem Gehalt von 4 g Natriumhydroxyd gegossen wird. Das Reaktionsprodukt wird dann mit Äther extrahiert, der mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft worden war.
Die Umkristallisation des Rückstandes aus 60% gem wässerigem Methanol ergibt 17α-Acetoxy-4-methyl-16-methylenpregna-1, 4-
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dien-3, 20-dioncyan-l, 4-benzochinon in 20 ml wasserfreiem Benzol unter Zusatz von 50 mg p-Nitrophenol werden 5 h unter Rückflusskühlung erhitzt, worauf das Gemisch abgekühlt, der Feststoffanteil durch Filtration entfernt und das Filtrat in 200 ml Wasser, das 4 g Natriumhydroxyd enthält, gegossen wird.
Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert, der mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft
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-2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinou in wasserfreiem Äthylacetat werden 10 h lang unter Rückflusskühlung erhitzt, worauf das Gemisch abgekühlt, der Feststoffanteil durch Filtration entfernt und das Filtrat in 50 ml Wasser, das 1 g Natriumhydroxyd enthält, gegossen wird. Das Produkt wird dann mit Äther extrahiert, der mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft wor-
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Process for the preparation of 3-oxo-A-steroids
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Grouping Z Formula I:
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where R is hydrogen or an acyl radical with up to 10 carbon atoms, R 'and R "* are hydrogen or methyl and R" is a group corresponding to one of the formulas:
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means.
The new 3-oxo-at 4 steroids of the formula I are important because of their biological properties or as intermediates for the preparation of compounds with valuable biological properties. Certain substances according to the invention show, for example, a strong gestagenic effect. In addition, these compounds can have other biological properties, such as e.g. B. the effect of an ovulation inhibitor, which properties are important, for example in the veterinary field. For example, the 17a-acetates according to the invention have a gestagenic effect and can also have a claudogenic effect (anti-fertility ability), while the 17a-hydroxy-6a-methyl compounds have an anti-inflammatory effect.
The invention particularly aims to provide the following new special compounds:
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which can optionally be additionally substituted by one or two chlorine atoms. In the same
Way one arrives at another method not belonging to the state of the art to 3-oxo- and 3-oxo-A'-steroids, if one of the corresponding 3-oxo-A4- or 3-oxo-A * '-ste- roiden goes out.
According to the invention, the process for the preparation of 3-oxo-A-steroids of the general formula I given above consists in that the corresponding 3-oxo-A4 -steroid of the general formula II:
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in which R, R ', R "and R"' have the meaning given above, with 2,3-dicyano-1,4-benzoquinone, which can additionally be substituted by one or two chlorine atoms, in an inert solvent. 2,3-Dicyan-5,6-dichlorobenzoquinone is used as the preferred reactant.
The reaction can be carried out at a temperature between 60 and 1200C and expediently at the boiling point of the solvent used, if this is not above 1200C. The preferred solvents are benzene and dioxane, but other inert solvents such as chlorobenzene, ethyl acetate, propyl acetate and acetic acid can also be used.
Completion of the reaction is indicated by a change in the color of the quinone and the deposition of solid hydroquinone derivative, but this can also be determined more precisely by spectrometric examination of aliquots of the reaction product, if desired.
The reaction product can be isolated in any convenient manner, for example by
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a solvent such as ether, washing, evaporation of the ether and crystallization of the residue from a suitable solvent.
The execution of the method according to the invention is explained in more detail below with the aid of examples.
Example 1: 2 g of 17α-acetoxy-16-methylenepregna-4-en-3,20-dione and 1.8 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyan-1,4-benzocbinone in 20 ml of anhydrous Benzene is refluxed for 12 hours, after which the mixture is cooled, the solids fraction is removed by filtration and the filtrate is poured into 200 ml of water containing 4 g of sodium hydroxide. The product is extracted with ether which has been washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The cleaning of the back
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poured onto the solution in 200 ml of water containing 3 g of sodium carbonate and the product is extracted with ether.
The ethereal solution is washed, dried over sodium sulfate, evaporated and the residue from aqueous methanol to form 17a-hydroxy-16-methylenpregna-l, 4-
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Example 3: 2 g of 17α-acetoxy-4-methyl-16-methylenepregn-4-en-3,20-dione and 1.8 g of 2,3-dicyano-1,4-benzoquinone in 20 ml of anhydrous benzene are refluxed for 12 h, after which the mixture is cooled, the solid fraction is removed by filtration and the filtrate is poured into 200 ml of water containing 4 g of sodium hydroxide. The product is extracted with ether which has been washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
Purification of the residue by recrystallization from aqueous methanol (70%) gives 17α-acetoxy-4-methyl-16-methylenepregn-1,4-diene-3,20-dione in the form of needles with a melting point of 214 bis 217 C,
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x] p = -910 (c = 0, Example 4: 2 g of 17α-acetoxy-6α-methyl-16-methylenepregn-4-en-3, 20-dione and 1.8 g of 2-chloro--5 , 6-dicyano-1,4-benzoquinone in 20 ml of anhydrous benzene is refluxed for 12 hours, whereupon the mixture is cooled, the solid fraction is removed by filtration and the filtrate is poured into 200 ml of water containing 4 g of sodium hydroxide is then extracted with ether which has been washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
Recrystallization of the residue from acetone / hexane gives needles of 17α-acetoxy-6α-methyl-16-
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0.27, in Chlorofor), #max - 243 m (# = 15 265) in ethanol.
Example 5: 2 g of 17α-acetoxy-16-ethylidenepregn-4-en-3,20-dione and 1.8 g of 2,3-dichloro-5,6 -dichane-1,4-benzoquinone in anhydrous chlorobenzene are 10 Heated at 80 ° C. for h, whereupon the mixture is cooled, the solid fraction is removed by filtration and the filtrate is poured into 200 ml of water containing 4 g of sodium hydroxide. The reaction product is extracted with ether which has been washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. Purification of the residue by recrystallization from 60% aqueous methanol gives 17α-acetoxy-16-ethylidene-
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4-the chloroform), #max = 242.5 m (# = 15,500).
The starting material used in this example can be obtained as follows:
10 g of 3-acetoxypregna-5, 16-dien-20-one are dissolved in 250 ml of an ethereal solution of diazoethane which had been prepared from 40 g of N-ethyl-N-nitrosotoluene-p-sulfonamide. The solution is left to stand overnight at room temperature, then evaporated under reduced pressure and the residue is then removed from methanol to give 3 ß-acetoxy-16, 17- (1'-methyl-2 ', 3'-diazacyclopent-
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[a] "- 840 (c = 0.2, in chloroform) recrystallized.
5 g of 3ss-acetoxy-16,17- (1'-methyl-2 ', 3'-diazacyclopent-2'-eno) -pregn-5-en-20-one in 100 ml of di-butyl ether are refluxed for 4 hours heated; then it is evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized from methanol, whereby 3ss-acetoxy-16-äthylpregna-5,16-diene
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is added over 10 minutes. The solution is refluxed for 1 hour, after which it is poured into water and the precipitated solid substance is recrystallized from aqueous methanol, whereby
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= -12 5 g of 16α, 17α-epoxy-16ss-ethyl-3ss-hydroxypregn-5-en-20-one are dissolved in 10 ml of acetic anhydride and 10 ml of pyridine and kept at 1000 ° C. for 1 hour. The solution is then diluted with water and
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acid treated. After 15 min the solution is washed with sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulphate and evaporated. The residue is recrystallized from aqueous methanol, giving 3ss-acetoxy-16-ethylidene-17α-hydroxypregn-5-en-20-one in the form of needles with the melting point
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at room temperature the solution is poured into a large amount of water and stirred to decompose the acetic anhydride.
The precipitated solid substance is recrystallized from aqueous methanol
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<x] Treated at room temperature with 1 g of potassium hydroxide in 1 ml of water. After 45 min, the solution is poured into a large amount of water and the precipitated solid is removed from aqueous methanol to form
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A solution of 6.6 g of 17α-acetoxy-16-ethylidene-3ss-hydroxypregn-5-en-20-one in 90 ml of cyclohexanone and 60 ml of toluene is treated with 6.5 g of aluminum tert-butoxide for 1 hour heated to reflux. 20 g of potassium sodium tartrate are added and the solution is subjected to steam distillation to remove the organic solvents.
Then the solid residue is dried, with slightly
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Recrystallized acetone, - 5, 6-dicyan-1, 4-benzoquinone in anhydrous ethyl acetate are refluxed for 10 h, whereupon the mixture is cooled, the solids content is removed by filtration and the filtrate is dissolved in 200 ml of water.
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of the residue cyan-1,4-benzoquinone in anhydrous propyl acetate are refluxed for 4 hours, whereupon the mixture is cooled, the solid fraction is removed by filtration and the filtrate is poured into 200 ml of water containing 4 g of sodium hydroxide. The product is then extracted with ether which has been washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The recrystallization
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chloro-5, 6-dicyano-1,4-benzoquinone in acetic acid are heated to 1000 ° C. for 4 h, whereupon the mixture is cooled, the solids content is removed by filtration and the filtrate is poured into 200 ml of water containing 4 g of sodium hydroxide. The reaction product is then extracted with ether which has been washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
Recrystallization of the residue from 60% in aqueous methanol gives 17α-acetoxy-4-methyl-16-methylenepregna-1,4
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Diene-3, 20-dionecyan-l, 4-benzoquinone in 20 ml of anhydrous benzene with the addition of 50 mg of p-nitrophenol are refluxed for 5 h, whereupon the mixture is cooled, the solids content is removed by filtration and the filtrate in 200 ml of water containing 4 g of sodium hydroxide is poured.
The reaction product is extracted with ether, which is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated
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-2,3-dichloro-5,6-dicyan-1,4-benzoquinou in anhydrous ethyl acetate are heated under reflux for 10 h, whereupon the mixture is cooled, the solids content is removed by filtration and the filtrate in 50 ml of water, the 1 g Contains sodium hydroxide, is poured. The product is then extracted with ether, which is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.
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