Procédé de préparation de la N-méthyl-N'-benzhydryl-pipérazine. Le brevet principal N 284618 décrit de nouveaux composés dérivés de la N-méthyl- N'-benzhydryl-pipérazine ayant des propriétés antihistaminiques prononcées et a pour objet. un procédé de préparation de la N-méthyl-N'- (4-chl orobenzhydryl) -pipérazine.
Le présent brevet additionnel a pour objet un procédé de préparation d'un autre de ces composés, à savoir la N-méthyl-N'-benzhydryl- pipérazine. Ce dernier procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir la 1-méthyl- pipérazine avec un halogénure de benzhydryle de formule
EMI0001.0013
et en ee que l'on recueille la base formée du mélange réactionnel. La N-méthyl-N'-benz- hydryl-pipérazine ainsi obtenue est une nou velle substance pouvant être isolée sous la forme d'un solide cristallin fondant à 105 5 à 107 5 C.
Son dichlorhydrate est cristallisé et fond à 273-274 C avec décomposition.
On peut recueillir le produit final par extraction à l'aide d'un solvant non polaire approprié. Dans ce but, on peut répartir le mélange réactionnel entre -un solvant non po laire et de l'eau, traiter ensuite la solution dans ledit solvant par un acide, pour isoler la base sous forme du sel de cet acide, et retransformer ce sel en la base libre par adjonction d'un alcali. Parmi ces solvants non polaires, on peut citer-l'éther, le benzène, le toluène, l'acétate d'éthyle et d'autres milieux similaires connus. De préférence, on utilise le chlorure de benzhydryle pour la réaction.
Etant donné que, d'une façon générale, les halogénures de benzhydryle réagissent facile ment avec les solvants hydroxylés, l'eau com prise, la réaction s'effectue le plus avanta geusement sans solvant ou avec un solvant non hydroxylé comme le benzène ou le nitr o- benzéne. Il est habituellement préférable de maintenir un excès de 1-méthylpipérazine pendant toute la réaction et de récupérer la 1-méthylpipérazine qui n'a pas réagi.
Le procédé selon l'invention peut être effectué de préférence en mélangeant un équi valent de l'halogénure de benzhydryle avec deux équivalents de 1-méthylpipérazine en présence d'une petite quantité de benzène, à une température de 80 à 100 C environ, en chauffant le mélange sûr bain-marie pendant 4 à 8 heures environ. Le mélange réactionnel peut alors être repris par de l'éther et de l'eau, la couche d'éther étant séparée et lavée avec de l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres.
De cette façon, on arrive à concentrer, dans les couches aqueuses, la 1- méthylpipérazine qui n'a pas réagi et l'acide formé au cours de la réaction, et dans la couche d'éther la. N-méthyl-N'-benzhydryl- pipérazine et' le chlorure de benzhydryle n'ayant pas réagi. On peut transformer la N- méthyl-N'-benzhydryl-pipérazine obtenue selon l'invention, en son dichlorhydrate, à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, qui est ajouté à une solution éthérique de la base libre.
La solution aqueuse acidifiée ainsi obtenue peut être évaporée dans le vide et le dichlor- hydrate de la N-méthyl-N'-benzhydryl- pipérazine résultant peut être purifié par re. cristallisation dans des solvants appropriés, comme l'éthanol absolu ou des mélanges de ce dernier avec l'éther ou l'acétate d'éthyle.
La base libre peut être purifiée en la trans formant d'abord en son dichlorhydrate, comme indiqué ci-dessus, et en rendant ensuite basi que la solution aqueuse du dichlorhydrate avec -une solution concentrée d'hydroxyde de sodium; la base qui précipite est ensuite dis soute dans l'éther et séchée sur un produit déshydratant comme le carbonate de potas sium. La base libre ainsi obtenue peut être purifiée encore par recristallisation dans l'éther de pétrole ou distillation dans un vide poussé.
Le nouveau composé obtenu par le procédé selon l'invention est caractérisé par une forte activité antihistaminique qui persiste long temps. Il peut également être employé pour le traitement des conditions telles que les ulcères peptiques et le mal des transports.
Le procédé selon la revendication et illus tré par l'exemple suivant On mélange 0,1 molécule (20 g) de chlo rure de benzhydryle avec 0,19 molécule (19 g ) de N méthylpipérazine et 10 cm3 environ de benzène, et on chauffe le tout sur bain-marie pendant 4 heures. Le contenu du flacon est réparti entre de l'eau et de l'éther, et la cou che éthérée est lavée avec de l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres. La base est extraite ensuite de la couche éthérée par une solution N d'acide chlorhydrique et l'ex trait, rendu acide au papier rouge Congo, est évaporé dans le vide.
On obtient 29,5 g de di- chlorhydrate pur de N-méthyl-N'-benzhydryl- pipérazine à partir du résidu, par recristalli- sation dans de l'alcool à 95 %. Point de fusion 273-274 C, avec décomposition. L'addition d'alcali à une solution aqueuse du dichlorhydrate libère la base qui est isolée par recristallisation dans l'éther de pétrole.
Point de fusion: 105 5 à 107 5 C.
Process for preparing N-methyl-N'-benzhydryl-piperazine. The main patent N 284618 describes new compounds derived from N-methyl-N'-benzhydryl-piperazine having pronounced antihistamine properties and relates to it. a process for the preparation of N-methyl-N'- (4-chl orobenzhydryl) -piperazine.
The subject of the present additional patent is a process for preparing another of these compounds, namely N-methyl-N'-benzhydryl-piperazine. The latter process is characterized in that 1-methyl-piperazine is reacted with a benzhydryl halide of formula
EMI0001.0013
and in that the base formed from the reaction mixture is collected. The N-methyl-N'-benz-hydryl-piperazine thus obtained is a new substance which can be isolated in the form of a crystalline solid melting at 105 5-107 5 C.
Its dihydrochloride is crystallized and melts at 273-274 C with decomposition.
The final product can be collected by extraction with a suitable non-polar solvent. For this purpose, one can distribute the reaction mixture between -a non-polar solvent and water, then treat the solution in said solvent with an acid, to isolate the base in the form of the salt of this acid, and re-transform this salt. in the free base by addition of an alkali. Among these nonpolar solvents, mention may be made of ether, benzene, toluene, ethyl acetate and other similar known media. Preferably, benzhydryl chloride is used for the reaction.
Since, in general, benzhydryl halides react easily with hydroxylated solvents, including water, the reaction is most advantageously carried out without a solvent or with a non-hydroxylated solvent such as benzene or sodium. nitr o-benzene. It is usually preferable to maintain an excess of 1-methylpiperazine throughout the reaction and to recover unreacted 1-methylpiperazine.
The process according to the invention can be carried out preferably by mixing one equivalent of benzhydryl halide with two equivalents of 1-methylpiperazine in the presence of a small amount of benzene, at a temperature of approximately 80 to 100 C, in heating the safe water bath mixture for about 4 to 8 hours. The reaction mixture can then be taken up in ether and water, the ether layer being separated and washed with water until the washings are neutral.
In this way, it is possible to concentrate, in the aqueous layers, the 1-methylpiperazine which has not reacted and the acid formed during the reaction, and in the ether layer 1a. N-methyl-N'-benzhydryl-piperazine and unreacted benzhydryl chloride. The N-methyl-N'-benzhydryl-piperazine obtained according to the invention can be converted into its dihydrochloride with the aid of dilute hydrochloric acid, which is added to an ethereal solution of the free base.
The acidified aqueous solution thus obtained can be evaporated in vacuo and the resulting N-methyl-N'-benzhydryl-piperazine dichlorhydrate can be purified by re. crystallization from suitable solvents, such as absolute ethanol or mixtures of the latter with ether or ethyl acetate.
The free base can be purified by first transforming it to its dihydrochloride, as indicated above, and then basifying the aqueous solution of the dihydrochloride with a concentrated solution of sodium hydroxide; the base which precipitates is then dissolved in ether and dried over a dehydrating product such as potassium carbonate. The free base thus obtained can be further purified by recrystallization from petroleum ether or distillation in a high vacuum.
The new compound obtained by the process according to the invention is characterized by a strong antihistamine activity which persists for a long time. It can also be used for the treatment of conditions such as peptic ulcers and motion sickness.
The process according to claim and illustrated by the following example 0.1 molecule (20 g) of benzhydryl chloride is mixed with 0.19 molecules (19 g) of N methylpiperazine and approximately 10 cm3 of benzene, and the mixture is heated. all in a bain-marie for 4 hours. The contents of the vial are divided between water and ether, and the ethereal layer is washed with water until the washings are neutral. The base is then extracted from the ethereal layer with N hydrochloric acid solution and the extract, made acidic with Congo red paper, is evaporated in a vacuum.
From the residue 29.5 g of pure N-methyl-N'-benzhydrylpiperazine dihydrochloride are obtained by recrystallization from 95% alcohol. Melting point 273-274 C, with decomposition. Addition of alkali to an aqueous solution of the dihydrochloride liberates the base which is isolated by recrystallization from petroleum ether.
Melting point: 105 5 to 107 5 C.