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BRPI0913281B1 - método de preparação de derivados de polietilenoglicol, aldeído de alta pureza - Google Patents

método de preparação de derivados de polietilenoglicol, aldeído de alta pureza Download PDF

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BRPI0913281B1
BRPI0913281B1 BRPI0913281-3A BRPI0913281A BRPI0913281B1 BR PI0913281 B1 BRPI0913281 B1 BR PI0913281B1 BR PI0913281 A BRPI0913281 A BR PI0913281A BR PI0913281 B1 BRPI0913281 B1 BR PI0913281B1
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BR
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peg
represented
alkyl
alkoxy
Prior art date
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BRPI0913281-3A
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Inventor
Pyeong-Uk Park
Seong-Nyum Kim
Woo- Hyuk Choi
Hak-Sun Jang
Gwan-Sun Lee
Sechang Kwon
Original Assignee
Id Biochem, Inc.
Hanmi Science Co., Ltd.
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Publication date
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Abstract

MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE POLIETILENOGLICOL ALDÉICO DE ALTA PUREZA. È fornecido um método de preparação de polietilenoglicol e alquilenoaldéidos de alto pureza e seus derivados.

Description

Campo da Técnica
[001] A presente invenção refere-se a um método de preparação de derivados de polietilenoglicol aldeído de alta pureza.
Antecedentes da Técnica.
[002] Polietilenoglicóis (PEGs) são bem conhecidos como polímeros hidrofílicos representativos capazes de formar ligações de hidrogênio com moléculas de água, junto com polímeros naturais e polímeros sintéticos.
[003] Eles são solúveis em muitos solventes orgânicos e são quase atóxicos para seres humanos. Como PEG é completamente estirado em água, ele pode ser conjugado com várias medicações (proteínas, peptídeos, enzimas, genes etc.) para reduzir a toxicidade das moléculas de medicação por meio de obstrução estérica e proteger a atividade das moléculas de medicação contra o sistema imunológico do corpo humano. Ele pode ser aplicado, portanto, a vários remédios para reduzir a liberação do sangue.
[004] Além disso, quando ligada a medicamentos que possuem bom efeito medicinal, mas que são altamente tóxicos e possuem boa solubilidade, a droga de PEG resultante apresenta solubilidade aprimorada e toxicidade reduzida.
[005] A fim de introduzir PEG em drogas, diversos grupos funcionais são ligados à extremidade da cadeia de PEG.
[006] PEG-propionaldeído é utilizado para aumentar a solubilidade e eficiência de drogas por meio de conjugação.
[007] PEG-propionaldeído e metóxi PEG-propionaldeído (mPEG-propionaldeído) podem ser obtidos por meio de oxidação do grupo hidroxila terminal de PEG ou introdução de um grupo acetal seguido por hidrólise. A Patente Norte-Americana n° 6.465.694, por exemplo, descreve um método de preparação de derivados de PEG-aldeído, em que gás oxigênio é adicionado a uma mistura de PEG e catalisador para oxidar o grupo -CH2OH em CHO. A cadeia de PEG pode, entretanto, ser decomposta sob a maior parte das condições de oxidação. Além disso, a introdução de um grupo acetal na extremidade da cadeia de PEG é comercialmente inaplicável porque os reagentes são caros.
[008] Adicionalmente, com relação à PEGilação ou à ligação covalente de PEG a uma droga, a Patente Norte-Americana n° 4.002.531 (Pierce Chemical Company) descreve um processo de oxidação de mPEG (IK) com Mn02 para preparar um acetaldeído de mPEG e sua fixação à enzima tripsina (PEGilação) para uso como um sistema de fornecimento de drogas. Esta reação de oxidação pode, entretanto, resultar no aumento da decomposição da cadeia de PEG. Além disso, a taxa de conversão não é tão alta, de 80% ou menos.
[009] Em J Polym. Sei. Ed., 1984, 22, págs. 341-352, PEG- acetaldeído foi preparado por meio da reação de PEG (3,4 K) com bromoacetaldeído para preparar PEG-acetal, seguido por hidrólise. Segundo o documento, o grau de ativação de aldeído no grupo terminal foi de cerca de 65%, com os restantes 35%> permanecendo na forma de grupos hidroxila não reagidos. Pode, portanto, ser inaplicável cm um sistema de fornecimento de drogas sem purificação adicional.
[010] Vide a Patente Norte-Americana n° 4.002.531 (Universidade do Alabama em Huntsville), o grupo hidroxila na extremidade da cadeia de PEG é substituído por um grupo tiol altamente reativo (-SH) quando PEG reagir com uma molécula pequena que contém um grupo acetal. Considerando que PEG-OH possui baixa reatividade e sua reação com urna única molécula por meio de substituição nucleofílica é difícil, espera- se que o grau de ativação não seja muito diferente do relatado em J Polym. Sei. Ed., 1984, 22, págs. 341-352 (-65%).
[011] A Patente Norte-Americana n. 5.990.237 (Shearwater Polymers, Inc.) apresentou um método de acoplamento de PEG aldeídos a uma série de polímeros hidrossolúveis (proteínas, enzimas, polipeptídeos, drogas, tinturas, nucleotídcos, oligonucleotídeos, lipídios, fosfolipídios, lipossomos etc.) que contêm grupos amina, de forma a preparar polímeros estáveis em solução aquosa, sem grupos facilmente hidrolisáveis, tais como éster, na cadeia de polímero. A pureza de PEG aldeídos fornecida nos exemplos, entretanto, é variável (85 a 98%), dependendo das condições de reação.
[012] WO 2004/013205 A I (F. Hoffmann-La Roche AG) e a Patente Norte- Americana n° 6.956.135 B2 (Sun Bio, Inc.) apresentaram substâncias que contêm um grupo aldeído no terminal da cadeia de PEG, mas contêm grupos carbonila ou nitrogénios na cadeia de PEG. Elas podem exibir propriedades diferentes das substâncias que contêm uma cadeia de PEG que consiste apenas de oxigênio e hidrogênio. Além disso, como o grupo funcional terminal da cadeia PEG é convertido sem processos de purificação intermediários, existe um alto risco de geração de subproduto (PEG não reagido).
Descrição da Invenção Problema da Técnica
[013] Um objeto da presente invenção é o fornecimento de um método de preparação de derivados de polietilenoglicol (PEG) aldeído capazes de converter o grupo hidroxila de PEG ou derivados de um dos grupos álcool na extremidade da cadeia de PEG da qual é substituído com alcóxi (a seguir, alcóxi-PEG) cm um grupo aldeído.
[014] Mais especificamente, um objeto da presente invenção é o fornecimento de um método de preparação capaz de preparar economicamente PEG aldeídos ou alcóxi-PEG aldeídos a partir de PEG ou alcóxi-PEG tal como mPEG, que são utilizados para aumentar a solubilidade e a eficiência de drogas por meio de ligação, sem impurezas.
Solução Técnica
[015] Os inventores da presente invenção descobriram que a produção de PEG com baixo peso molecular causada pela decomposição da cadeia de PEG pode ser minimizada por meio da oxidação de polietilenoglicol (PEG) ou alcóxi-PEG sob condição suave (oxidação de Pfitzner-Moffatt) para converter o grupo hidroxi la terminal em um grupo aldeído ou por meio da introdução de um grupo hidróxi (Cr C10) alquila no terminal de PEG ou alcóxi-PEG e sua oxidação em seguida sob condição suave (oxidação de Pfitzner-Moffatt) para converter o grupo hidroxila terminal em um grupo aldeído.
[016] O método de preparação conforme a presente invenção é considerado um método de aplicação comercial econômica porque o grupo álcool terminal de macromoléculas pode ser quantitativamente convertido em um grupo aldeído sem decomposição da cadeia de PEG, a maior parte dos reagentes são substâncias disponíveis comercialmente e a reação envolvida não necessita de instalações de preparação especiais (tais como baixa temperatura, alta temperatura, alta pressão etc.).
[017] Em uma primeira realização, a presente invenção fornece um método de preparação de PEG aldeído representado pela Fórmula Química 1 por meio de reação de um derivado de PEG representado pela Fórmula Química 2 com sulfóxido de dimetila e diciclo-hexilcarbodi-imida em que:. Fórmula Química 1 = 0HC-(CH2)k-i-0-(CH2CH20)n-(CH2)k-i-CH0. Fórmula Química 2 = HO-(CH2)k-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-OHsendo que que, “n” representa um número inteiro de 3 a 2000; e “k” representa um número inteiro de 2 a 10.
[018] Em uma segunda realização, a presente invenção fornece um método de preparação de PEG aldeído representado pela Fórmula Química10 por meio de reação de um derivado de PEG representado pela Fórmula Química 11 com sulfóxido de dimetila e diciclo-hexilcarbodi-imida em que:• Fórmula Química 10 = alquila(C1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1- C7)O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-i -CHO• Fórmula Química 11 = alquila(C1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1- C7)O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-OHsendo que: “n” representa um número inteiro de 3 a 2000; “k” representa um número inteiro de 2 a 10 e.
[019] As realizações da presente invenção serão descritas em detalhes a seguir.
[020] A menos que definido em contrário, todos os termos (incluindo termos técnicos e científicos) utilizados no presente possuem o mesmo significado comumente compreendido pelos técnicos comuns no assunto. No relatório descritivo, detalhes de métodos e características bem conhecidas podem ser omitidos para evitar o obscurecimento desnecessário das realizações apresentadas.
[021] O método de preparação de PEG aldeído de acordo com a primeira realização da presente invenção permite a oxidação do grupo álcool do composto representado pela Fórmula Química 2 em aldeído sem a decomposição da cadeia de PEG, de forma a permitir a preparação de PEG aldeído representado pela Fórmula Química 1 com alta pureza e menos impurezas tais como PEG com baixo peso molecular, ácido de PEG etc., resultante da decomposição da cadeia de PEG em que:. Fórmula Química 1 = OHC-(CH2)k-i-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-i-CHO. Fórmula Química 2 = HO-(CH2)k-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-OHsendo que “n” representa um número inteiro de 3 a 2000 e; “k” representa um número inteiro de 2 a 10.
[022] Mais especificamente, a reação acima é realizada por meio de mistura do derivado de PEG representado pela Fórmula Química 2 com sulfóxido de dimetila, ácido trifluoroacético e piridina e adição em seguida de diciclo- hexilcarbodi-imida. Opcionalmente, após a reação, o produto pode ser cristalizado utilizando uma mistura de heptanos e álcool isopropílico e recristalizado uti lizando uma mistura de acetonitrila (AN) e metil t-butil éter (MTBE).
[023] Do método de preparação de PEG aldeído de acordo com a primeira realização da presente invenção, o método de preparação de PEG aldeído que contém um grupo aldeído CrC no terminal de PEG compreende especificamente: introdução de um grupo hidróxi (C3-C10) alquila no terminal de PEG representado pela Fórmula Química 3 para preparar um derivado de PEG representado pela Fórmula Química 4; e oxidação do derivado representado pela Fórmula Química 4 utilizando sulfóxido de dimetila e diciclo-hexilcarbodi-imida para preparar PEG aldeído representado pela Fórmula Química 1 em que:Fórmula Química 3 = HO-(CH2CH2O)n-HFórmula Química 4 = HO-(CH2)k-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-OHsendo que “n” representa um número inteiro de 3 a 2000 e; “k” representa um número inteiro de 3 a 10.
[024] Especificamente, o método de preparação do derivado de PEG representado pela Fórmula Química 4 compreende:a) reação de PEG representado pela Fórmula Química 3 com cianoalqueno representado pela Fórmula Química 5 para preparar cianoalquila-PEG representado pela Fórmula Química 6;b) preparação de PEG-ácido carboxílico representado pela Fórmula Química 7 a partir do cianoalquila-PEG representado pela Fórmula Química 6;c) reação do PEG-ácido carboxílico representado pela Fórmula Química 7 com álcool representado pela Fórmula Química 8 para preparar um composto de PEG e éster representado pela Fórmula Química 9; ed) redução do composto de PEG e éster representado pela Fórmula Química 9 para preparar o derivado de PEG representado pela Fórmula Química 4, em que:Fórmula Química 3 = HO-(CH2CH2O)n-HFórmula Química 4 = HO-(CH2)k-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-OHFórmula Química 5
Figure img0001
Fórmula Química 6 = NC-(CH2)k-i-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-i-CNFórmula Química 7 = H0QC-(CH2)k-i-0-(CH2CH20)n-(CH2)k-i-C00HFórmula Química 8 = alquila(C1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1-C7)-QHFórmula Química 9 = alquila(C1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1-C7)OOC-(CH2)k-i-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-i-COOalquila(C1 -C7) ou arila(C6-C20) alquila(C1-C7)sendo que “n” representa um número inteiro de 3 a 2000; “k” representa um número inteiro de 3 a 10.
[025] Ao preparar o derivado de PEG representado pela Fórmula Química 4, seguindo uma ou mais das etapas “b” a “d”, pode ser adicionalmente incluída uma etapa de purificação do produto por meio de separação de subproduto de reação, especialmente PEG e ácido de PEG, utilizando uma coluna de resina de troca de íons.
[026] O método de preparação de PEG aldeído de acordo com a segunda realização da presente invenção permite a oxidação do grupo álcool do composto representado pela Fórmula Química 11 em aldeído sem a decomposição da cadeia de PEG, de forma a permitir a preparação de PEG aldeído representado pela Fórmula Química 10 com alta pureza e menos impurezas tais como PEG com baixo peso molecular, ácido de PEG etc., resultante da decomposição da cadeia de PEG em que:Fórmula Química 10 = alquila(C1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1-C7)O- (CH2CH2θ)n-(CH2)k-i -CHOFórmula Química 13 = alquila(C1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1-C7)Q- (CH2CH2O)n-(CH2)k-OHsendo que “n” representa um número inteiro de 3 a 2000; “k” representa um número inteiro de 2 a 10.
[027] Mais especificamente, na Fórmula Química 11, alquila(C1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1-C7) pode ser exemplificado por metila, etila, propila, butila e benzila.
[028] Mais especificamente, a reação acima é realizada por meio de mistura do derivado de PEG representado pela Fórmula Química 11 com sulfóxido de dimetila, ácido trifluoroacético e piridina e adição em seguida de diciclo- hexilcarbodi-imida. Opcionalmente, após a reação, o produto pode ser cristalizado utilizando uma mistura de heptanos e álcool isopropílico e recristalizado utilizando uma mistura de AN e MTBE.
[029] Do método de preparação de PEG aldeído de acordo com a segunda realização da presente invenção, o método de preparação de PEG aldeído que contém um grupo aldeído Cs-C-iono terminal de PEG compreende especificamente: introdução de um grupo hidróxi (C3-C10) alquila no terminal de alcóxi-PEG representado pela Fórmula Química 12 para preparar um derivado de alcóxi-PEG representado pela Fórmula Química 13; e oxidação do derivado representado pela Fórmula Química 13 utilizando sulfóxido de dimetila e diciclo-hexilcarbodi-imida para preparar PEG aldeído representado pela Fórmula Química 10, em que:• Fórmula Química 12 = alquila(C1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1- C7)O-(CH2CH2O)n-H• Fórmula Química 13 = alquila(C1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1- C7)0-(CH2CH20)n-(CH2)k-0Hsendo que “n” representa um número inteiro de 3 a 2000; “k” representa umnúmero inteiro de 3 a 10.
[030] Mais especificamente, nas Fórmulas Químicas 12 e 13, alquila(C1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1-C7) pode ser exemplificado por metila, etila, propila, butila e benzila.
[031] Especificamente, o método de preparação do derivado de alcóxi- PEG representado pela Fórmula Química 13 compreende:a) reação de alcóxi-PEG representado pela Fórmula Química 12 com cianoalqueno representado pela Fórmula Química 5 para preparar um composto de alcóxi-PEG e nitrila representado pela Fórmula Química 14;b) preparação de alcóxi-PEG ácido carboxílico representado pela Fórmula Química 15 a partir do composto de alcóxi-PEG nitrila representado pela Fórmula Química 14;c) reação do alcóxi-PEG ácido carboxílico representado pela Fórmula Química 15 com álcool representado pela Fórmula Química 8 para preparar um composto de alcóxi-PEG éster representado pela Fórmula Química 16 e;d) redução do composto de alcóxi-PEG éster representado pela Fórmula Química 16 para preparar o derivado de PEG representado pela Fórmula Química 13 em que:Fórmula Química 12 = alquila(C1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1-C7)Q- (CH2CH2O)n-HFórmula Química 13 = alquila(C1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1-C7)Q- (CH2CH2O)n-(CH2)k-OHFórmulaQuímica5 =
Figure img0002
Fórmula Química 14 = alquila(C1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1-C7)Q- (CH2CH2Q)n-(CH2)k-i -CNFórmula Química 15 = alquila(C1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1-C7)Q-(CH2CH2Q)n -(CH2)k-i-COOHFórmula Química 8 = (C1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1-C7)-OHFórmula Química 16 = alquila(C1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1-C7)Q- (CH2CH2Q)n-(CH2)k-i-COOalquila(C1-C7) ou arila(C6-C20) alquila(C1-C7)sendo que “n” representa um número inteiro de 3 a 2000; “k” representa um número inteiro de 3 a 10.
[032] Mais especificamente, nas Fórmulas Químicas 5, 8 e 12 a 16, alquila(C1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1-C7) podem ser exemplificados por metila, etila, propila, butila e benzila.
[033] Ao preparar o derivado de PEG representado pela Fórmula Química 13, seguindo uma ou mais das etapas “b” a “d”, pode ser adicionalmente incluída uma etapa de purificação do produto por meio de separação de subproduto de reação, especialmente PEG e ácido PEG, utilizando uma coluna de resina de troca de íons.
Efeitos Vantajosos
[034] Na presente invenção, polietilenoglicol (PEG) aldeídos ou alcóxi-PEG aldeído são preparados a partir de PEG ou alcóxi-PEG por meio de cianação, hidrólise, esterificação, redução e oxidação. Os subprodutos gerados por meio de hidrólise e redução, especialmente PEG e ácido de PEG, podem ser minimizados por meio de separação e purificação utilizando urna coluna de resina de troca de íons. O grupo álcool terminal de macromoléculas pode ser convertido quantitativamente em um grupo aldeído sem decomposição da cadeia de PEG. O método de preparação conforme a presente invenção é considerado um método de aplicação comercial econômica porque os reagentes são substâncias disponíveis comercialmente e a reação envolvida não necessita de instalações de preparação especiais (tais como baixa temperatura, alta temperatura, alta pressão etc.).
Modo da Invenção
[035] Serão agora descritos os exemplos e experimentos. Os exemplos e experimentos a seguir destinam-se unicamente a fins ilustrativos e não se destinam a limitar o escopo da presente invenção. A menos que especificado em contrário, % indica % mol.
[036] Exemplo 1 -Preparação de PEG-Propionaldeído
Figure img0003
[037] PEG-propionaldeído foi preparado de acordo com o esquema de reação acima. Será fornecida abaixo uma descrição detalhada de cada etapa.
Cianação
[038] PEG (peso molecular numérico médio = 3,4 K, 100g) é dissolvido em água destilada (600 ml) em um reator. Adiciona-se KOH (45g) e a mistura é resfriada a 1-5°C. Após o resfriamento, adiciona-se acrilonitrila (16g) e a mistura é mantida em reação por três dias. Ao término da reação, a mistura é extraída por três vezes com MC (400 ml) e o solvente é completamente removido.- Rendimento: 110 g.- NMR1H (200 MHz, CDCI3): cadeia principal de PEG (m, 3,20-4,20ppm), -OCH2ÇH2CN (t, 2,63 ppm).
Hidrólise e purificação
[039] Adiciona-se c-HCI (500 ml) ao resíduo concentrado (110g) e a mistura é mantida em reação à temperatura ambiente por dois dias. Após extração por três vezes com MC (400 ml), MC é completamente concentrado. Adiciona-se solução a 10% de KOH (600 ml) ao resíduo concentrado (95 g) e a mistura é mantida em reação à temperatura ambiente por dois dias. Ao término da reação, a mistura é extraída por três vezes com MC (300 ml) e a camada de solvente é concentrada. Adiciona- se etil éter (1,2 1) e obtém-se pó branco (88 g) por meio de cristalização a O °C, filtragem e secagem. O pó branco seco é purificado uti lizando uma coluna de resina de troca de íons.- Rendimento: 52 g (pureza HPLC: 99,94%)- NMR 1H (200 MHz, CDCI3): cadeia principal de PEG (m, 3,20- 4,20 ppm), - OCH2CH2C (t, 2,60 ppm).
Esterificação
[040] Adiciona-se MeOH (400 ml) e H2SO4 (2,25g) ao diácido de PEG purificado (52 g) e a mistura é mantida em reação à temperatura ambiente por dois dias. Após extração por três vezes com MC (300 ml), a camada de solvente é completamente concentrada.- Rendimento: 51 g.- NMR 1H (200 MHz, CDCI3): cadeia principal de PEG (m, 3,20-4,20 ppm), -OCH3 (t, 3,50 ppm), -OCH7CH?C(O)OCH3 (t, 2,60 ppm).
Redução e purificação
[040] Adiciona-se MC (30 ml) e MeOH (30 ml) ao resíduo concentrado (51g). Após agitação por trinta minutos, adiciona-se NaBH4 (3g) e a mistura é mantida em reação por 24 horas. Ao término da reação, a maior parte do solvente é removida e, após a adição de solução de 1 N NaOH (400 ml), a mistura é agitada sob temperatura interna de 80°C por uma hora. Após resfriamento, adiciona-se HC1 concentrado para ajustar o pH em 1,5-2 c a mistura é extraída por três vezes com MC (200 ml). Pó branco (42 g) é obtido por meio de cristalização com metil tere-butil éter (MTBE, 600 ml), seguida por filtragem e secagem. O pó branco seco é purificado utilizando uma coluna de resina de troca de íons.- Rendimento: 30 g (pureza HPLC: 100%)- GPC: Mn (3023), PDI (índice de polidispersão) = 1,02- NMR 1H (200 MHz, CDCI3): cadeia principal de PEG (m, 3,20-4,20 ppm), -OCH2CH2ÇH2OH (t, 2,62 ppm), -OCH2ÇH2CH2OH (t, 1,83 ppm).
Oxidação
[041] PEG álcool propílico (42 g) é dissolvido em MC (80 ml). Após a adição de DMSO (94 ml), a temperatura interna é reduzida para 0-5 °C. Após a adição de piridina (3 g) e ácido trifluoroacético (TFA, 4 g), a mistura foi agitada à mesma temperatura por uma hora. Após a adição de diciclo- hexilcarbodi-imida (DCC, 10g), a mistura é mantida em reação à temperatura ambiente por 24 horas. Ao término da reação, diciclo- hexilureia (DCU) precipitada é removida por meio de filtragem. Em seguida, adiciona-se heptanos-álcool isopropílico (IPA) previamente preparado (7:3% vol, 1088 ml) e o produto sólido é obtido por meio de resfriamento e cristalização. O sólido é recristalizado utilizando AN-MTBE (5:1) e seco.- Rendimento: 25 g (por meio de pureza NMR: 99,73%)- GPC (mPEG): Mn (3156), PDI = 1,02- GPC: Mn (3010), PDI = 1,02- NMR 1H (500 MHz, CDC13): -C(O)H (s, 9,80 ppm), cadeia principal de PEG (m, 3,20-4,20 ppm), -OCH9CH?C(O)H (t, 2,60 ppm).
[042] Exemplo 2 - Preparação de mPEG-PropionaldeidomPEG (peso molecular numérico médio = 20 K)-propionaldeído foi preparado a partir de mPEG (peso molecular numérico médio = 20 K) da mesma forma que no Exemplo 1.- Rendimento: 60% (de mPEG, por meio de pureza NMR: 99,73%).- NMR 1H (500 MHz, CDC13): -C(O)H (s, 9,80 ppm), cadeia principal de PEG (m, 3,20-4,20 ppm), -OCH?CH?C(O)H (t, 2,60 ppm).
[043] Exemplo 3- Preparação de mPEG-acetaldeídomPEG acetaldeído foi preparado a partir de mPEG (peso molecular numérico médio = 5 K) por meio do mesmo processo de oxidação do Exemplo 1. Será fornecida abaixo uma descrição detalhada.mPEG (peso molecular numérico médio = 5 K, 50 g) é dissolvido em MC (100 ml). Adiciona-se DMSO (100 ml) e a temperatura interna é reduzida para 0-5°C. Após a adição de piridina (5g) e ácido trifluoroacético (TFA, 7g), a mistura foi agitada à mesma temperatura por uma hora. Após a adição de diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC, 15g), a mistura é mantida em reação à temperatura ambiente por 24 horas. Ao término da reação, diciclo-hexilureia (DCU) precipitada é removida por meio de filtragem. Em seguida, adiciona-se heptanos-IPA previamente preparado (7:3 % vol. 1000 ml) e o produto sólido é obtido por meio de resfriamento e cristalização. O sólido é recristalizado utilizando AN-MTBE (5: 1) e seco.- Rendimento: 95% (de mPEG, por meio de pureza NMR: 99,73%).- NMR 1H (200 MHz, CDCI3) -C(O)H (s, 9,67 ppm), cadeia principal de PEG (m, 3,20-4,20 ppm), -OÇH2C(O)H (t, 4,18 ppm).

Claims (10)

1) Método de preparação de um aldeído de PEG, em que PEG representa um Polietilenoglicol e é caracterizado pela Fórmula Química 1 por meio de reação de um derivado de PEG e Fórmula Química 4 com sulfóxido de dimetila e diciclo-hexilcarbodiimida, em que:• Fórmula Química 1 = OHC-(CH2)k-i-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-i-CHO• Fórmula Química 4 = HO-(CH2)k-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-OHsendo que:n representa um número inteiro de 3 a 2000; ek representa um número inteiro de 2 a 10.
2) Método de preparação de um aldeído de PEG de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o derivado de PEG representado pela Fórmula Química 4 é misturado com sulfóxido de dimetila, ácido trifluoroacético e piridina e adiciona-se diciclo-hexilcarbodiimida.
3) Método de preparação do aldeído de PEG de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, após a reação, realiza-se cristalização utilizando uma mistura de álcool isopropílico de heptano e realiza- se recristalização utilizando uma mistura de acetonitrila e metil t-butil éter.
4) Método de preparação de aldeído de PEG de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o derivado de PEG representado pela Fórmula Química 4 é preparado por meio de um processo que compreende:i) reação representado pela Fórmula Química 3 com cianoalceno representado pela Fórmula Química 5 para preparar cianoalquila- PEG representado pela Fórmula Química 6;ii) preparação de PEG de ácido carboxílico representado pela Fórmula Química 7 a partir do cianoalquila-PEG representado pela Fórmula Química 6;iii) reação do PEG de ácido carboxílico representado pela Fórmula Química 7 com álcool representado pela Fórmula Química 8 para preparar um composto de Éster de PEG e éster representado pela Fórmula Química 9; eiv) redução do composto de Éster de PEG representado pela Fórmula Química 9 para preparar o derivado de PEG representado pela Fórmula Química 4, em que:• Fórmula Química 3 = HO-(CH2CH2O)n-H• Fórmula Química 4 = HO-(CH2)k-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-OH• Fórmula Química 5 =
Figure img0004
Fórmula Química 6 = NC-(CH2)k-i-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-i-CN• Fórmula Química? = H0QC-(CH2)k-i-0-(CH2CH20)n-(CH2)k-i-C00H• Fórmula Química 8 = alquila(C 1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1 -C7)-OH• Fórmula Química 9 = alquila(C1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1- C7)Q0C-(CH2)k-i-0-(CH2CH20)n-(CH2)k-i-C00alquila(C1 -C7) ou arila(C6-C20) alquila(C1-C7) sendo que:n representa um número inteiro de 3 a 2000;k representa um número inteiro de 3 a 10;
5) Método de preparação de aldeído de PEG de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente uma ou mais dentre a referida preparação do PEG-ácido carboxílico representado pela Fórmula Química 7 e a mencionada redução do composto do éster de PEG representado pela Fórmula Química 9, separando o subproduto de reação utilizando uma coluna de resina de troca iônica.
6) Método de preparação de aldeído de PEG caracterizado pela Fórmula Química 10 por meio de reação de um derivado de PEG representado pela Fórmula Química 13 com sulfóxido de dimetila e Diciclo-hexilcarbodiimida, em que:• Fórmula Química 10 = alquila(C1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1- C7)O-(CH2CH2θ)π-(CH2)k-i -CHO• Fórmula Química 13 = alquila(C1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1- C7)O-(CH2CH2Q)n -(CH2)k-QH sendo que:n representa um número inteiro de 3 a 2000;k representa um número inteiro de 2 a 10;
7) Método de preparação de aldeído de PEG de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o derivado de PEG representado pela Fórmula Química 11 é misturado com sulfóxido de dimetila, ácido trifluoroacético e piridina, com adição de diciclo-hexilcarbodiimida.
8) Método de preparação de aldeído de PEG de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que, após a reação, realiza-se cristalização utilizando uma mistura de álcool isopropílico de heptano e realiza- se recristalização utilizando uma mistura de uma mistura de acetonitrila metil e éter t-butílico.
9) Método de preparação de aldeído de PEG de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o derivado de PEG representado pela Fórmula Química 13 é preparada por meio de um processo que compreende:i) reação de alcóxi-PEG representado pela Fórmula Química 12 com cianoalceno representado pela Fórmula Química 5 para preparar um composto de alcóxi-PEG nitrila representado pela Fórmula Química 14;ii) preparação de ácido alcóxi-PEG carboxílico representado pela Fórmula Química 15 a partir do composto alcóxi-PEG nitrila representada pela Fórmula Química 14;ii) reação do ácido alcóxi-PEG carboxílico representado pela Fórmula Química 15 com álcool representado pela Fórmula Química 8 para preparar um composto de éster alcóxi-PEG representado pela Fórmula Química 16; ii) redução do composto de éster alcóxi-PEG representado pela FórmulaQuímica 16 para preparar o derivado de PEG representado pela FórmulaQuímica 13, em que:• Fórmula Química 12 = alquila(C1-C7) C7)O-(CH2CH2O)n-H• Fórmula Química 13 = alquila(C1-C7) C7)O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-OH• Fórmula Química 5 =
Figure img0005
Fórmula Química 14 = alquila(C1-C7) C7)O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-i -CN• Fórmula Química 15 = alquila(C1-C7) C7)O-(CH2CH2Q)n -(CH2)k-i-COOH• Fórmula Química 8 = (C1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1-C7)-QH• Fórmula Química 16 = alquila(C1-C7) ou arila(C6-C20)alquila(C1-C7)O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-i-COOalquila(C1-C7) ou arila(C6-C20) alquila(C1-C7) sendo que:n representa um número inteiro de 3 a 2000;k representa um número inteiro de 3 a 10; e
10) Método de preparação de PEG aldeído de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que compreender adicionalmente, após uma ou mais dentre as mencionadas preparações do ácido alcóxi-PEG carboxílico representado pela Fórmula Química 15 e a mencionada redução do composto de éster alcóxi-PEG representado pela Fórmula Química 16, a separação do subproduto da reação utilizando uma coluna de resina de troca iônica.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2182892B1 (en) * 2007-07-30 2020-08-12 Audubon Technologies, LLC Device for maintaining patent paranasal sinus ostia
WO2013089182A1 (ja) * 2011-12-14 2013-06-20 国立大学法人筑波大学 新規分岐ポリエチレングリコール及びその用途
KR102247701B1 (ko) 2016-02-26 2021-05-03 한미정밀화학주식회사 폴리에틸렌글리콜 디알데히드 유도체의 제조방법
CN108440750A (zh) * 2018-04-11 2018-08-24 南安市创培电子科技有限公司 一种高纯度聚乙二醇醛类衍生物的制备方法
CN114479059B (zh) * 2022-02-28 2024-03-12 中国科学院长春应用化学研究所 一种丙醛功能化的聚乙二醇衍生物及其制备方法
CN115417984B (zh) * 2022-08-26 2023-07-21 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种聚乙二醇醛衍生物的制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1000000A (en) * 1910-04-25 1911-08-08 Francis H Holton Vehicle-tire.
US3600121A (en) * 1967-11-27 1971-08-17 Dan River Inc Method for obtaining level dyeing on cellulosic fibers using polyethylene glycol carboxylic acid esters as unstable retarding agent
US4002531A (en) 1976-01-22 1977-01-11 Pierce Chemical Company Modifying enzymes with polyethylene glycol and product produced thereby
SU1017701A1 (ru) * 1981-11-25 1983-05-15 Московский Ордена Ленина,Ордена Октябрьской Революции И Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им.М.В.Ломоносова Способ получени альдегидных производных полигликолей
SU1085990A1 (ru) * 1983-01-21 1984-04-15 Московский Ордена Ленина,Ордена Октябрьской Революции И Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им.М.В.Ломоносова Способ получени гидроксилсодержащих макроциклических полиэфиров
JPS61205294A (ja) * 1985-03-08 1986-09-11 Suntory Ltd アラビノホスホノヌクレオシドおよびその製法
JPH04502011A (ja) * 1988-11-23 1992-04-09 ジェネンテク，インコーポレイテッド ポリペプチド誘導体
JP2697495B2 (ja) * 1991-06-19 1998-01-14 富士レビオ株式会社 アルデヒド誘導体
CA2174350A1 (en) * 1993-10-20 1995-04-27 Richard B. Greenwald 2'- and/or 7- substituted taxoids
US5990237A (en) 1997-05-21 1999-11-23 Shearwater Polymers, Inc. Poly(ethylene glycol) aldehyde hydrates and related polymers and applications in modifying amines
US7642323B2 (en) * 1997-11-06 2010-01-05 Nektar Therapeutics Heterobifunctional poly(ethylene glycol) derivatives and methods for their preparation
US6465694B1 (en) 1998-10-26 2002-10-15 University Of Utah Research Foundation Method for preparation of polyethylene glycol aldehyde derivatives
AU769517B2 (en) 1999-07-14 2004-01-29 Alza Corporation Neutral lipopolymer and liposomal compositions containing same
EP1423093A4 (en) * 2001-04-23 2005-11-30 Wisconsin Alumni Res Found BIFUNCTIONAL MODIFIED HYDROGEL
US6956135B2 (en) 2001-12-11 2005-10-18 Sun Bio, Inc. Monofunctional polyethylene glycol aldehydes
ATE372335T1 (de) * 2002-02-01 2007-09-15 Novo Nordisk As Amide von aminoalkylsubstituierten azetidinen, pyrrolidinen, piperidinen und azepanen
WO2004013205A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Polyethylene glycol aldehyde derivatives
BR0314172A (pt) * 2002-09-09 2005-07-26 Nektar Therapeutics Al Corp Polìmero solúvel em água, composição, forma de hidrato ou acetal, composto,composição, usos do composto e do conjugado, e, processo para preparar o conjugado
CA2568388A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-29 Alza Corporation Preparation of macromolecular conjugates by four-component condensation reaction
CA2583700A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Arqule, Inc. Quinone prodrug compositions and methods of use
US7960498B2 (en) * 2006-06-30 2011-06-14 Actamax Surgical Materials, Llc Tissue adhesives with modified elasticity
US20090324726A1 (en) * 2008-05-01 2009-12-31 Fernandes Julio C Non-Viral Gene Therapy Using Chitosan-Containing Nanoparticles

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