MX2010012614A - Un metodo para preparar derivados de aldehido de polietilenglicol de alta pureza. - Google Patents
Un metodo para preparar derivados de aldehido de polietilenglicol de alta pureza.Info
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Abstract
Se provee un método para preparar alquilen-aldehídos polietilenglicol de alta pureza y derivados de los mismos.
Description
UN MÉTODO PARA PREPARAR DERIVADOS DE ALDEHIDO DE
POLIETILENGLICOL DE ALTA PUREZA.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un método para preparar derivados de aldehido de polietilenglicol de alta pureza.
Técnica anterior
Los polietilenglicoles (PEG) son ampliamente conocidos como polímeros hidrofílicos representativos, capaces de formar uniones de hidrógeno con moléculas de agua, junto con los polímeros naturales y los polímeros sintéticos.
Son solubles en muchos solventes orgánicos y prácticamente no son tóxicos para los seres humanos. Dado que el PEG se estira completamente en agua, puede conjugarse con diversas medicaciones (proteínas, péptidos, enzimas, genes, etc.) para reducir la toxicidad de las moléculas de la medicación, por medio del impedimento esférico, y brindar protección a la actividad de las moléculas de la medicación contra el sistema inmune del cuerpo humano. Por lo tanto, pueden aplicarse para varios medicamentos, con el propósito de demorar la depuración desde la sangre.
Además, cuando se combina con medicaciones que tienen un buen efecto medicinal pero que son altamente tóxicas y tienen baja solubilidad, la combinación resultante de fármaco y PEG presenta una solubilidad optimizada y menor toxicidad.
Para introducir el PEG en los medicamentos, se unen varios grupos funcionales al extremo de la cadena de PEG.
El propionaldehído de PEG se usa para incrementar la solubilidad y eficacia de los fármacos por conjugación.
El propionaldehído de PEG y el metoxi-propionaldehído de PEG (m-propionaldehído de PEG) pueden obtenerse oxidando el grupo hidroxilo terminal del PEG o introduciendo un grupo acetal, seguido por hidrólisis. Por ejemplo, el documento de patente de los Estados Unidos con el número 6.465.694 describe un método para la preparación de derivados de aldehido de PEG, en el cual se agrega gas oxígeno a una mezcla de PEG y un catalizador, para oxidar el grupo -CH2OH convirtiéndolo en -CHO. Sin embargo, la cadena de PEG puede descomponerse en la mayoría de las condiciones de oxidación. Y la introducción de un grupo acetal al final de la cadena del PEG es comercialmente inaplicable, porque los reactivos son costosos.
Además, con respecto a la PEGilación o a la unión covalente del PEG a un fármaco, el documento de patente de los Estados Unidos con el número 4.002.531 (Pierce Chemical Company) describe un proceso para oxidar el m-PEG (1 K) con n02, a fin de preparar acetaldehído de m-PEG y unirlo a la enzima tripsina (PEGilación) para usar como un sistema de suministro de fármacos. Sin embargo, esta reacción de oxidación puede derivar en una mayor descomposición de la cadena de PEG. Asimismo, la tasa de conversión no es tan alta, siendo del 80% o menos.
En J. Polim. Sci. Ed, 1984, 22, págs. 341 -352, se preparó acetaldehído de PEG a partir de la reacción de PEG (3,4 K) con bromoacetaldehído, para preparar PEG-acetal, seguido por hidrólisis. De acuerdo con el documento, el grado de activación de aldehido en el grupo terminal fue de aproximadamente 65%, hallándose representado el 35% restante por grupos hidroxilo. De este modo, puede ser inaplicable para un sistema de suministro de fármacos sin más purificación.
En el documento de patente de los Estados Unidos con el número 4.002.531
(Universidad de Alabama en Huntsville), el grupo hidroxilo que está al final de la cadena de PEG se sustituye con un tiol (-SH) altamente reactivo cuando el PEG se hace reaccionar con una molécula pequeña que tiene un grupo acetal. Considerando que PEG-OH tiene una baja reactividad y que es difícil hacerlo reaccionar con una sola molécula por sustitución nucleofílica, es previsible que el grado de activación no difiera sensiblemente del presentado en J. Polim. Sci. Ed, 1984, 22, páginas 341-352 (-65%).
El documento de patente de los Estados Unidos con el número 5.990.237 (Shearwater Polymers, Inc.) presentó un método para acoplar aldehidos de PEG con una variedad de polímeros hidrosolubles (proteínas, enzimas, polipéptidos, fármacos, colorantes, nucleósidos, oligonucleótidos, lípidos, fosfolípidos, liposomas, etc.) que tienen grupos amina, preparando así polímeros estables en solución acuosa, sin grupos fácilmente hidrolizables— por ejemplo, éster, en la cadena polimérica. Sin embargo, la pureza de los aldehidos de PEG proporcionada en los ejemplos es variable (85-98%), dependiendo de las condiciones de reacción.
El documento de patente con el número WO 2004/013205 A1 (F.
Hoffmann-La Roche AG) y el documento de patente de los Estados Unidos con el número 6.956.135 B2 (Sun Bio, Inc.) presentó sustancias que tienen un grupo aldehido en el término de la cadena de PEG, pero que contienen grupos carbonilo o nitrógenos dentro de la cadena de PEG. Pueden exhibir propiedades diferentes por las sustancias que tienen una cadena de PEG que consiste sólo en oxígeno e hidrógeno. Además, dado que el grupo funcional terminal de la cadena de PEG se convierte sin procesos de purificación intermedios, existe un alto riesgo de que se generen subproductos (PEG sin reaccionar).
Descripción
Problema técnico
Un objeto de la presente invención reside en proporcionar un método para preparar derivados de aldehido de polietilenglicol (PEG), capaces de convertir el grupo hidroxilo del PEG o derivados, uno de los grupos de alcohol al final de la cadena de PEG en la cual está sustituido con un alcoxi (en adelante, alcoxi-PEG) en un grupo aldehido [SIC].
Más específicamente, un objeto de la presente invención reside en proporcionar un método de preparación capaz de preparar económicamente aldehidos de PEG o aldehidos de alcoxi-PEG, a partir de PEG o alcoxi-PEG, tales como m-PEG, que se usan para mejorar la solubilidad y eficiencia de los fármacos, uniéndose a ellos sin impurezas.
Solución técnica
Los inventores de la presente invención han descubierto que puede minimizarse la producción de PEG de bajo peso molecular causado por la descomposición de la cadena de PEG, si se oxida el polietilenglicol (PEG) o
alcoxi-PEG en condición moderadas (oxidación de Pfitzner-Moffatt) para convertir el grupo hidroxilo terminal en un grupo aldehido, o si se introduce un grupo hidroxi-alquilo (C3-C10) en el término del PEG o alcoxi-PEG y luego se lo oxida en condiciones moderadas (oxidación de Pfitzner-Moffatt), para convertir el grupo hidroxilo terminal en un grupo aldehido.
El método de preparación de acuerdo con la presente invención se estima un método económico y comercialmente aplicable porque el grupo alcohol terminal de macromoléculas puede convertirse cuantitativamente en un grupo aldehido, sin la descomposición de la cadena de PEG, porque la mayoría de los reactivos son sustancias comercialmente disponibles y porque la reacción en cuestión no requiere instalaciones especiales para la de preparación (por ejemplo, baja temperatura, alta temperatura, alta presión, etc.).
En una primera forma de realización, la presente invención provee un método para preparar aldehido de PEG representado por la fórmula química 1 , haciendo reaccionar un derivado de PEG, representado por la fórmula química 2, con sulfóxido de dimetilo y diciclohexilcarbodiimida:
[Fórmula química 1 ]
OHC-(CH2)m-1-0-(CH2CH20)n-(CH2)m.1-CHO
[Fórmula química 2]
HO-(CH2)m-0-(CH2CH20)n-(CH2)m-OH
en la cual:
n representa un número entero comprendido entre 3 y 2000 y
m representa un número entero comprendido entre 2 y 10.
En una segunda forma de realización, la presente invención provee un método para preparar aldehido de PEG, representado por la fórmula química 10, haciendo reaccionar un derivado de PEG, representado por la fórmula química 1 1 , con sulfóxido de dimetilo y diciclohexilcarbodiimida:
[Fórmula química 10]
R20-(CH2CH20)n-(CH2)m-1-CHO
[Fórmula química 1 1 ]
R20-(CH2CH20)n-(CH2)m-OH
en la cual:
n representa un número entero comprendido entre 3 y 2000;
m representa un número entero comprendido entre 2 y 10 y
R2 se selecciona entre alquilo(C1 -C7) o ar(C6-C20)-alquilo(C1 -C7).
A continuación se describirán en forma detallada las formas de realización de la presente invención.
Salvo que se definan de otro modo, todos los términos (incluidos los términos técnicos y científicos) empleados en la presente tienen el mismo significado que por lo general entiende una persona con los conocimientos comunes en la técnica. En la descripción, pueden omitirse los detalles de las características y técnicas ampliamente conocidas, a fin de evitar oscurecer innecesariamente las formas de realización presentadas.
El método para preparar aldehido de PEG de acuerdo la primera forma de réalización de la presente invención permite la oxidación del grupo alcohol del compuesto representado por la fórmula química 2 en aldehido, sin la descomposición de la cadena de PEG, lo cual posibilita de esta manera, la preparación de aldehido de PEG, representado por la fórmula química 1 con una alta pureza, con menos impurezas—tales como PEG de bajo peso molecular, ácido de PEG, etc.— resultantes de la descomposición de la cadena de PEG:
[Fórmula química 1 ]
OHC-(CH2)m. O-(CH2CH20)n-(CH2)m-1-CHO
[Fórmula química 2]
HO-(CH2)m-0-(CH2CH20)n-(CH2)m-OH
en la cual:
n representa un número entero comprendido entre 3 y 2000 y
m representa un número entero comprendido entre 2 y 10.
Más específicamente, la reacción anterior se lleva a cabo mezclando el derivado de PEG, representado por la fórmula química 2, con sulfóxido de dimetilo, ácido trifluoroacético y piridina y agregando luego diciclohexilcarbodiimida. De un modo opcional, después de la reacción, el producto puede cristalizarse usando la mezcla de heptanos-alcohol isopropílico y recristalizarse usando una mezcla de acetonitrilo (AN)-t-butiléter de metilo (MTBE, metil t-butyl ether).
Del método para preparar aldehido de PEG de acuerdo la primera forma de realización de la presente invención, el método para preparar aldehido de PEG que tiene un grupo aldehido C3-C10 en el término de PEG comprende, específicamente: introducir un grupo hidroxi-alquilo (C3-C10) en el término de PEG, representado por la fórmula química 3, para preparar un derivado de PEG, representado por la fórmula química 4, y oxidar el derivado representado por la fórmula química 4, usando sulfóxido de dimetilo y diciclohexilcarbodiimida, para preparar aldehido de PEG, representado por la fórmula química 1 :
[Fórmula química 3]
HO-(CH2CH20)n-H
[Fórmula química 4]
HO-(CH2)k-0-(CH2CH20)n-(CH2)k-OH
en la cual:
n representa un número entero comprendido entre 3 y 2000 y
k representa un número entero comprendido entre 3 y 10.
Específicamente, el método para preparar el derivado de PEG representado por la fórmula química 4 comprende:
a) hacer reaccionar el PEG, representado por la fórmula química 3, con cianoalqueno, representado por la fórmula química 5, para preparar cianoalquil-PEG, representado por la fórmula química 6;
b) preparar ácido PEG-carboxílico representado por la fórmula química 7, a partir del cianoalquil-PEG, representado por la fórmula química 6;
c) hacer reaccionar el ácido PEG-carboxílico representado por la fórmula química 7, con alcohol, representado por la fórmula química 8, para preparar un compuesto de éster de PEG representado por la fórmula química 9 y
d) reducir el compuesto de éster de PEG representado por la fórmula química 9, para preparar el derivado de PEG, representado por la fórmula química 4:
[Fórmula química 3]
HO-(CH2CH20)n-H
[Fórmula química 4]
HO-(CH2)k-0-(CH2CH20)n
[Fórmula química 5]
[Fórmula química 6]
NC-(CH2)k. -0-(CH2CH20)n-(CH2)k. -CN
[Fórmula química 7]
[Fórmula química 8]
R-,-??
[Fórmula química 9]
R1OOC-(CH2)k-1-O-(CH2CH20)n-(CH2)k.1-C0OR1
en la cual:
n representa un número entero comprendido entre 3 y 2000;
k representa un número entero comprendido entre 3 y 10 y
R1 se selecciona entre alquilo(C1 -C7) o ar(C6-C20)-alquilo(C1-C7).
Cuando se prepara el derivado de PEG, representado por la fórmula química 4, después de uno o más de los pasos b) a d), puede incluirse además, un paso de purificación del producto, mediante la separación del subproducto de reacción — especialmente PEG y ácido de PEG— usando una columna de resina de intercambio de iones.
El método para preparar aldehido de PEG de acuerdo la segunda forma de realización de la presente invención permite la oxidación del grupo alcohol del compuesto representado por la fórmula química 1 1 en aldehido, sin la descomposición de la cadena de PEG, posibilitando de esta manera, la preparación de aldehido de PEG, representado por la fórmula química 10 con alta pureza, con menos impurezas— tales como PEG de bajo peso molecular, ácido de PEG, etc.— resultantes de la descomposición de la cadena de PEG:
[Fórmula química 10]
R20-(CH2CH20)n-(CH2)m.1-CHO
[Fórmula química 1 1 ]
R20-(CH2CH20)n-(CH2)m-OH
en la cual:
n representa un número entero comprendido entre 3 y 2000;
m representa un número entero comprendido entre 2 y 10 y
R2 se selecciona entre alquilo(C1 -C7) o ar(C6-C20)-alquilo(C1 -C7).
Más específicamente, en la fórmula química 11 , R2 puede ejemplificarse por metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo.
Más específicamente, la reacción anterior se lleva a cabo mezclando el derivado de PEG, representado por la fórmula química 1 1 , con sulfóxido de dimetilo, ácido trifluoroacético y piridina y agregando luego diciclohexilcarbodiimida. De un modo opcional, después de la reacción, el producto puede cristalizarse usando una mezcla de heptanos-alcohol isopropílico y cristalizarse usando una mezcla de AN-MTBE.
Del método para preparar aldehido de PEG de acuerdo con la segunda forma de realización de la presente invención, el método para preparar aldehido de PEG que tiene un grupo aldehido C3-C10 en el término de PEG comprende, específicamente: introducir un grupo hidroxi-alquilo (C3-C10) en el término de alcoxi-PEG, representado por la fórmula química 12, a fin de preparar un derivado de alcoxi-PEG, representado por la fórmula química 13, y oxidar el derivado representado por la fórmula química 13 usando sulfóxido de dimetilo y diciclohexilcarbodiimida, para preparar aldehido de PEG, representado por la fórmula química 10:
[Fórmula química 12]
R20-(CH2CH2O)n-H
[Fórmula química 3]
R20-(CH2CH20)n-(CH2)k-OH
en la cual:
n representa un número entero comprendido entre 3 y 2000;
k representa un número entero comprendido entre 3 y 10 y
R2 se selecciona entre alquilo(C1 -C7) o ar(C6-C20)-alquilo(C1-C7).
Más específicamente, en las fórmulas químicas 12 y 13, los ejemplos de R2 pueden ser metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo.
Específicamente, el método para preparar el derivado de alcoxi-PEG, representado por la fórmula química 13 comprende:
a) hacer reaccionar el alcoxi-PEG, representado por la fórmula química 12, con el cianoalqueno, representado por la fórmula química 5, a fin de preparar un compuesto de alcoxi-PEG nitrilo representado por la fórmula química 14;
b) preparar el ácido alcoxi-PEG carboxílico, representado por la fórmula química 15, a partir del compuesto de alcoxi-PEG nitrilo, representado por la fórmula química 14;
c) hacer reaccionar el ácido alcoxi-PEG carboxílico, representado por la fórmula química 15, con alcohol representado por la fórmula química 8, a fin de preparar un compuesto de éster de alcoxi-PEG, representado por la fórmula química 16 y
d) reducir el compuesto de éster de alcoxi-PEG, representado por la 'fórmula química 16, para preparar el derivado de PEG, representado por la fórmula química 13:
[Fórmula química 2]
R20-(CH2CH20)n-H
[Fórmula química 13]
R20-(CH2CH20)n-(CH2)k
[Fórmula química 5]
[Fórmula química 14]
R20-(CH2CH20)n-(CH2)k.
[Fórmula química 15]
R20-(CH2CH20)n-(CH2)k-i-COOH
[Fórmula química 8]
R-,-??
[Fórmula química 16]
R20-(CH2CH20)n-(CH2)k-1-COOR1
en la cual:
n representa un número entero comprendido entre 3 y 2000;
k representa un número entero comprendido entre 3 y 10 y
R-i y R2 se seleccionan, independientemente entre alquilo(C1 -C7) o ar(C6-C20)-alquilo(C1-C7).
Más específicamente, en las fórmulas químicas 5, 8 y 12-16, como ejemplos de Ri y R2 pueden citarse metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo.
Cuando se prepara el derivado de PEG, representado por la fórmula química 13, siguiendo uno o más de los pasos b) a d), puede incluirse además, un paso de purificación del producto, mediante la separación del subproducto de reacción — especialmente PEG y ácido de PEG— usando una columna de resina de intercambio de iones.
Efectos ventajosos
En la presente invención, los aldehidos de polietilenglicol (PEG) o los aldehidos de alcoxi-PEG se preparan a partir de PEG o alcoxi-PEG por cianación, hidrólisis, esterificación, reducción y oxidación, Es posible minimizar la generación de subproductos creados a partir de la hidrólisis y la reducción— especialmente PEG y ácido de PEG— por separación y purificación, usando una columna de resina de intercambio de iones. El grupo alcohol terminal de macromoléculas puede convertirse cuantitativamente en un grupo aldehido, sin la descomposición de la cadena de PEG. El método de preparación de acuerdo con la presente invención se estima un método económico y comercialmente aplicable porque los reactivos son sustancias comercialmente disponibles y porque la reacción en cuestión no requiere instalaciones especiales para la preparación (por ejemplo baja temperatura, alta temperatura, alta presión, etc.).
Modo para la invención
A continuación se describirán los ejemplos y experimentos. Los siguientes ejemplos y experimentos cumplen fines ilustrativos solamente y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Salvo que se especifique de otro modo, el porcentaje se refiere a porcentaje molar (% en mol).
Ejemplo 1 Preparación de propionaldehído de PEG
KOH/H20
HO-(CH2CH20)n-H + ^ /CN ; NC-CH2CH2(CH2CH20)nCH2CH2-CN
1 ) conc. HCI CH3OH
HOOC-CH2CH2(CH2CH20)nCH2CH2-COOH
2) 2 KOH H2S04
NaBH4
MeOOC-CH2CH2(CH2CH2O)nCH2CH2-C0OIVle »- HOH2C-CH2CH2(CH2CH20)nCH2CH2-CH2OH
CH3OH
TAA/D SO/pyridine
OHC-CH2CH2(CH2CH20)nCH2CH2-CHO
DCC
El propionaldehído de PEG se preparó de acuerdo con el esquema de reacción anterior. A continuación se ofrece una descripción detallada de cada paso.
Cianación
El PEG (peso molecular promedio en número = 3,4 K, 100 g) se disuelve en agua destilada (600 mL) en un reactor. Se agrega KOH (45 g) y la mezcla se enfría a 1 -5 °C. Después del enfriamiento, se agrega acrilonitrilo (16 g) y se permite que la mezcla reaccione durante 3 días. Al completarse la reacción, la mezcla se extrae 3 veces con MC (400 mL) y el solvente se elimina por completo.
Rendimiento: 1 10 g.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): estructura principal de PEG (m, 3,20-4,20 ppm), -OCHaCH^CN (t, 2,63 ppm).
Hidrólisis y purificación
Se agrega c-HCI (500 mL) al residuo concentrado (1 10 g) y se permite que la mezcla reaccione a temperatura ambiente durante 2 días. Después de extraer 3 veces con MC (400 mL), el MC se concentra por completo. Una solución de KOH al 10% (600 mL) se agrega al residuo concentrado (95 g) y se permite que la mezcla reaccione a temperatura ambiente durante 2 días. Al completarse la reacción, la mezcla se extrae 3 veces con MC (300 mL) y la capa de solvente se concentra. Se agrega éter de etilo (1.2 L) y se obtiene un polvo blanco (88 g) mediante la cristalización a 0 °C, filtración y secado. El polvo blanco seco se purifica usando una columna de resina de intercambio de iones.
Rendimiento: 52 g (Pureza por HPLC: 99,94%).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): estructura principal de PEG (m, 3,20-4,20 ppm),
-OCH2CH2C(0)OH (t, 2,60 ppm).
Esterificación
Se agregan MeOH (400 mL) y H2S04 (2.25 g) al diácido de PEG purificado
(52 g) y se permite que la mezcla reaccione a temperatura ambiente durante 2 días. Después de extraer 3 veces con MC (300 mL), la capa de solvente se concentra por completo.
Rendimiento: 51 g.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): estructura principal de PEG (m, 3,20-4,20 ppm),
-OCH3 (s, 3,50 ppm) -OCH2CH2C(0)OCH3 (t, 2,60 ppm).
Reducción y purificación
Se agregan MC (30 mL) y MeOH (30 mL) al residuo concentrado (51 g). Después de agitar durante 30 minutos, se agrega NaBH4 (3 g) y se permite que la mezcla reaccione durante 24 horas. Al completarse la reacción, la mayoría del solvente se elimina y, después de agregar una solución de NaOH 1 N (400 mL), la mezcla se agita a una temperatura interna de 80 °C durante 1 hora. Después del enfriamiento, se agrega HCI concentrado para ajustar el pH a 1 ,5-2, y la mezcla se extrae 3 veces con MC (200 mL). Se obtiene un polvo blanco (42 g) mediante cristalización con terc-butiléter de metilo (MTBE, 600 mL), seguido por filtración y secado. El polvo blanco seco se purifica usando una columna de resina de intercambio de iones.
Rendimiento: 30 g (Pureza por HPLC: 100%).
GPC: Mn (3023), PDI (polydispersity Índex, índice de polidispersión) = 1 ,02. 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): estructura principal de PEG (m, 3,20-4,20 ppm),
-OCH2CH2CH2OH (t, 2,62 ppm), -OCH2CH2CH2OH (t, 1 ,83 ppm).
Oxidación
El alcohol PEG-propílico (42 g) se disuelve en MC (80 mL). Después de agregar DMSO (94 mL), la temperatura interna se reduce a 0-5 °C. Después de agregar piridina (3 g) y ácido trifluoroacético (TFA, 4 g), la mezcla se agita a la misma temperatura durante 1 hora. Después de agregar diciclohexilcarbodiimida (DCC, 10 g), se permite que la mezcla reaccione a temperatura ambiente, durante 24 horas. Al completarse la reacción, se elimina la diciclohexilurea (DCU) precipitada y se elimina por filtración. Con posterioridad, se agrega la mezcla de heptanos-alcohol isopropílico (IPA, isopropyl alcohol) previamente preparada (7:3 %, en volumen; 1088 mL) y se obtiene un producto sólido, mediante enfriamiento y cristalización. El sólido se recristaliza usando AN-MTBE (5: 1 ) y se seca.
Rendimiento: 25 g (según pureza por NMR: 99,73%).
GPC (m-PEG): Mn (3156), PDI = 1 ,02.
GPC: Mn (3010), PDI = 1 ,02.
: 1H-NMR (500 MHz, CDCI3): -C(0)H (s, 9,80 ppm), estructura principal de PEG (m, 3,20-4,20 ppm), -OCH?CHzC(Q)H (t, 2,60 ppm).
[Ejemplo 2] Preparación de m-propionaldehído de PEG
Se preparó m-PEG (peso molecular promedio en número = 20 K)-propionaldehído a partir de m-PEG (peso molecular promedio en número = 20 K) de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 60% (del m-PEG, según pureza por NMR: 99,73%).
1H-NMR (500 MHz, CDCI3): -C(0)H (s, 9,80 ppm), estructura principal de PEG (m, 3,20-4,20 ppm), -OCH2CH.2C(0)H (t, 2,60 ppm).
[Ejemplo 3] Preparación de acetaldehído de m-PEG
Se preparó acetaldehído de m-PEG a partir de m-PEG (peso molecular promedio en número = 5 K), mediante el mismo proceso de oxidación que en el Ejemplo 1 . A continuación se brinda una descripción detallada.
Se disuelve m-PEG (peso molecular promedio en número = 5 K, 50 g) en MC (100 mL). Se agrega DMSO (100 ml_) y la temperatura interna se reduce a 0-5 °C. Después de agregar piridina (5 g) y ácido trifluoroacético (TFA) (7 g), la mezcla se agita a la misma temperatura durante 1 hora. Después de agregar diciclohexilcarbodimida (DCC) (15 g), se permite que la mezcla reaccione a temperatura ambiente durante 24 horas. Al completarse la reacción, se elimina la diciclohexilurea (DCU) precipitada por filtración. Son posterioridad, se agrega la mezcla de heptanos-IPA previamente preparada (7:3% en volumen, 1000 mL) y se obtiene un producto sólido por enfriamiento y cristalización. El sólido se recristaliza usando AN-MTBE (5: 1 ) y se seca.
Rendimiento: 95% (de m-PEG, según pureza por NMR: 99,73%).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): -C(0)H (s, 9,67 ppm), estructura principal de PEG (m, 3,20-4,20 ppm), -OCH2C(0)H (s, 4, 18 ppm).
Claims (12)
- REIVINDICACIONES Reivindicación 1 Un método para preparar aldehido de PEG, representado por la fórmula química 1 , haciendo reaccionar un derivado de PEG, representado por la fórmula química 2, con sulfóxido de dimetilo y diciclohexilcarbodiimida: [Fórmula química 1 ] OHC-(CH2)m.1-0-(CH2CH20)n-(CH2)m.1-CHO [Fórmula química 2] HO-(CH2)m-0-(CH2CH20)n-(CH2)m-OH en la cual: n representa un número entero comprendido entre 3 y 2000 y m representa un número entero comprendido entre 2 y 10. Reivindicación 2 El método para preparar aldehido de PEG de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual el derivado de PEG, representado por la fórmula química 2, se mezcla con sulfóxido de dimetilo, ácido trifluoroacético y piridina y allí se agrega diciclohexilcarbodiimida. Reivindicación 3 El método para preparar aldehido de PEG de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual, después de la reacción, se lleva a cabo la cristalización usando una mezcla de heptanos-alcohol ¡sopropílico y se efectúa la recristalización usando una mezcla de acetonitrilo- t-butiléter de metilo. Reivindicación 4 El método para preparar aldehido de PEG de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual el derivado de PEG, representado por la fórmula química 2, es un derivado de PEG, representado por la fórmula química 4: [Fórmula química 4] HO-(CH2)k-0-(CH2CH20)n-(CH2)k-OH en la cual: n representa un número entero comprendido entre 3 y 2000 y k representa un número entero comprendido entre 3 y 10. Reivindicación 5 El método para preparar aldehido de PEG de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual el derivado de PEG, representado por la fórmula química 4, se prepara mediante un proceso que comprende: hacer reaccionar el PEG, representado por la fórmula química 3, con cianoalqueno, representado por la fórmula química 5, para preparar cianoalquil-PEG, representado por la fórmula química 6; preparar ácido PEG-carboxílico, representado por la fórmula química 7, a partir del cianoalquil-PEG, representado por la fórmula química 6; hacer reaccionar el ácido PEG-carboxílico, representado por la fórmula química 7, con alcohol, representado por la fórmula química 8, para preparar un compuesto de éster de PEG representado por la fórmula química 9 y reducir el compuesto de éster de PEG, representado por la fórmula química 9, para preparar el derivado de PEG, representado por la fórmula química 4: [Fórmula química 3] HO-(CH2CH20)n-H [Fórmula química 4] HO— (CH2)k— 0-(CH2CH20)n— (CH2)k— OH [Fórmula química 5] CN k-3 [Fórmula química 6] NC-(CH2)k.1-0-(CH2CH20)n-(CH2)k.1-CN [Fórmula química 7] HOOC-(CH2)k-1- 0-(CH2CH20)n-(CH2)k-1 [Fórmula química 8] R !-OH [Fórmula química 9] R1OOC -(CH2)k.1-0-(CH2CH20)n-(CH2)k.1-COOR1 en la cual: n representa un número entero comprendido entre 3 y 2000; k representa un número entero comprendido entre 3 y 10 y Ri se selecciona entre alquilo(C1 -C7) o ar(C6-C20)-alquilo(C1 -C7). Reivindicación 6 El método para preparar aldehido de PEG de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende, además, seguir uno o más de dichos pasos de preparación de ácido PEG-carboxílico, representado por la fórmula química 7, y el citado paso de reducir el compuesto de éster de PEG, representado por la fórmula química 9, mediante la separación del subproducto de reacción, usando una columna de resina de intercambio de iones. Reivindicación 7 Un método para preparar aldehido de PEG, representado por la fórmula química 10, haciendo reaccionar un derivado de PEG, representado por la fórmula química 1 1 , con sulfóxido de dimetilo y diciclohexilcarbodiimida: [Fórmula química 10] R20-(CH2CH20)n-(CH2)m.1-CHO [Fórmula química 1 1 ] R20-(CH2CH20)n-(CH2)m-OH en la cual. n representa un número entero comprendido entre 3 y 2000; m representa un número entero comprendido entre 2 y 10 y R2 se selecciona entre alquilo(C1 -C7) o ar(C6-C20)-alquilo(C1-C7). Reivindicación 8 El método para preparar aldehido de PEG de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual el derivado de PEG, representado por la fórmula química 1 1 , se mezcla con sulfóxido de dimetilo, ácido trifluoroacético y piridina, y allí se agrega diciclohexilcarbodiimida. Reivindicación 9 El método para preparar aldehido de PEG de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual, después de la reacción, se lleva a cabo la cristalización, usando una mezcla de heptanos-alcohol isopropílico, y la recristalización se efectúa usando una mezcla de acetonitrilo- t-butiléter de metilo. Reivindicación 10 El método para preparar aldehido de PEG de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual el derivado de PEG, representado por la fórmula química 1 1 , es un derivado de PEG, representado por la fórmula química 13: [Fórmula química 3] R20-(CH2CH20)n-(CH2)k en la cual: n representa un número entero comprendido entre 3 y 2000; k representa un número entero comprendido entre 3 y 10 y R2 se selecciona entre alquilo(C1-C7) o ar(C6-C20)-alquilo(C1-C7). Reivindicación 1 1 El método para preparar aldehido de PEG de acuerdo con la reivindicación 10, en el cual el derivado de PEG, representado por la fórmula química 13, se prepara mediante un proceso que comprende: hacer reaccionar alcoxi-PEG, representado por la fórmula química 12, con cianoalqueno, representado por la fórmula química 5, a fin de preparar un compuesto de alcoxi-PEG nitrilo, representado por la fórmula química 14; preparar ácido alcoxi-PEG carboxílico, representado por la fórmula química 15, a partir del compuesto de alcoxi-PEG-nitrilo representado por la fórmula química 14; hacer reaccionar el ácido alcoxi-PEG carboxílico representado por la fórmula química 15, con alcohol representado por la fórmula química 8, para preparar un compuesto de éster de alcoxi-PEG, representado por la fórmula química 16 y reducir el compuesto de éster de alcoxi-PEG, representado por la fórmula química 16, para preparar el derivado de PEG, representado por la fórmula química 13: [Fórmula química 12] R2O-(CH2CH20)n-H [Fórmula química 13] R20-(CH2CH20)n-(CH2)k-OH [Fórmula química 5] [Fórmula química 14] R20-(CH2CH20)n-(CH2)k.1-CN [Fórmula química 15] R20-(CH2CH20)n-(CH2)k-i-COOH [Fórmula química 8] [Fórmula química 16] R20-(CH2CH20)n-(CH2)k.1-COOR1 en la cual: n representa un número entero comprendido entre 3 y 2000; k representa un número entero comprendido entre 3 y 10 Ri y R2 se seleccionan, en forma independiente, entre alquilo(C1 -C7) o ar(C6-C20)-alquilo(C1 -C7). Reivindicación 12 El método para preparar aldehido de PEG de acuerdo con la reivindicación 1 1 , que comprende, además, seguir uno o más de los citados pasos de preparar el ácido alcoxi-PEG carboxilico, representado por la fórmula química 15, y dicho paso de reducir el compuesto de éster de alcoxi-PEG, representado por la fórmula química 16, mediante la separación del subproducto de reacción, usando una columna de resina de intercambio de iones.
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