BRPI0608780A2

BRPI0608780A2 - composição contendo fármaco anti-demência

Info

Publication number: BRPI0608780A2
Application number: BRPI0608780-9A
Authority: BR
Inventors: Susumu Kimura; Yosuke Ueki; Masami Nohara; Yukifumi Dota
Original assignee: Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date: 2005-04-28
Filing date: 2006-04-28
Publication date: 2010-11-09
Also published as: CA2604617A1; RU2007139712A; EP1878444A1; CA2604617C; AU2006241771A1; JPWO2006118265A1; KR101213345B1; NZ562120A; KR20080005234A; US20140099366A1; NO20075453L; AU2006241771B2; RU2445092C2; IL186179A0; EP1878444B1; CN101166543A; WO2006118265A1; ZA200708580B; JP5597343B2; US20090023778A1

Abstract

COMPOSIçAO CONTENDO FáRMACO ANTI-DEMENC IA A invenção se refere a uma composição que tem como um objetivo fornecer, para o caso de implementação de um método terapêutico no qual pelo menos dois tipos de fármacos anti-demência são usados juntos, uma composição que tem um bom efeito terapêutico sobre a demência e também forneça excelente aceitação. Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição contendo pelo menos dois tipos de fármacos anti-demência, na qual a liberação dos fármacos anti-demência da composição é controlada, pelo que um efeito combinado dos fármacos anti-demência pode ser obtido também. Ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição para a qual a freqúência de administração e a quantidade tomada são reduzidas e, conseqúentemente, a aceitação pode ser melhorada e um método de fabricação de tal composição. De acordo com a presente invenção, é fornecida uma composição contendo pelo menos dois tipos de fármacos anti-demência; tal composição contendo pelo menos uma porção com liberação sustentada contendo um fármaco anti-demência; e tal composiçãocontendo pelo menos um inibidor de colinesterase e pelo menos um antagonista do receptor de N-metil-D-aspartato.

Description

Relatório Descritivo

Pedido de Patente de Invenção Para "COMPOSIÇÃO CONTENDOFÁRMACO ANTI-DEMÊNCIA"

Campo Técnico

A presente invenção se refere a uma composiçãocontendo fármaco anti-demência. Mais particularmente, apresente invenção se refere a uma composição contendo pelomenos dois tipos de fármacos anti-demência.

Técnica Antecedente

Em anos recentes, o tratamento para a demência, talcomo demência senil e demência do tipo mal de Alzheimer,tornou-se um problema social e muitos fármacos terapêuticospara demência foram desenvolvidos. Desses, donepezil, oqual foi fornecido como o hidrocloreto em uma forma detablete ou grânulo (nome comercial Aricept, fabricado pelaEisai Co., Ltda.), é considerado como sendo altamente útilcomo um fármaco terapêutico para demência do tipo mal deAlzheimer suave a moderada em virtude de ter uma ação deinibição de acetilcolinesterase. Além disso, hidrocloretode memantina, o qual exibe antagonismo para receptores deN-metil-D-aspartato (NMDA), foi também desenvolvido como umfármaco terapêutico para demência do tipo mal de Alzheimermoderada a grave e foi fornecido em uma forma líquida ou detablete revestido com filme (nome comercial Axura,fabricado pela Merz Pharmaceuticals; nome comercialNamenda, fabricado pela Forest Pharmaceuticals, Inc.).Recentemente, experimentos foram feitos usando essesdois fãrmacos juntos. Foi reportado que, quando deadministração adicional de hidrocloreto de memantina ou umplacebo usando um método de teste duplo cego a pacientescom demência do tipo Alzheimer moderada a grave, aos quaisjá tinha sido administrado com hidrocloreto de donepezil,para o grupo administrado com hidrocloreto de donepezil ehidrocloreto de memantina, a capacidade cognitiva e asatividades da vida diária foram melhoradas quando comparadocom grupo administrado o placebo (veja Documento de Não-Patente 1). Além disso, a idéia de um preparado contendo uminibidor de acetilcolinesterase e um antagonista doreceptor de NMDA foi também divulgada (veja Documento dePatente 1 e Documento de Patente 2).

Enquanto isso, a maioria dos pacientes com demência dotipo Alzheimer não apenas têm capacidade cognitivareduzida, mas também tem dificuldade de engolir e, assim,cuidado suficiente deve ser tomado com relação à aceitaçãopelos pacientes em si e também redução da carga e osprofissionais de saúde. Contudo, no caso de um métodoterapêutico no qual produtos comercialmente disponíveis sãousados juntos, é necessário, por exemplo," administrar umtablete de hidrocloreto de donepezil uma vez por dia eainda administrar um tablete de hidrocloreto de memantinaduas vezes por dia; a freqüência de administração e asquantidades tomadas são, assim, altas e conseqüentemente,têm surgido problemas com relação à aceitação. Além disso,no caso de uma composição contendo dois ou mais tipo defármacos, os fármacos têm solubilidades e valores de pKadiferentes uns dos outros. Assim, é difícil controlarsimultaneamente a liberação dos dois ou mais fármacos anti-demência em uma única forma de dosagem e o estado atual deinteresse é que métodos de controle específicos parafármacos anti-demência não foram divulgados em qualquerliteratura publicamente conhecida e, além disso, nãoexistem sugestões com relação à necessidade de melhorar aaceitação ,ou técnicas para produção de um preparado queproporcione um efeito combinado de dois ou mais fármacosanti-demência usados juntos.

Documento de Patente 1: Publicação Internacional No.03/101458

Documento de Patente 2: Publicação de Pedido dePatente U.S. No. 2004/0087658

Documento de Não-Patente 1: Pierre N. Tariot ecolaboradores, "Memantine Treatment in Patients withModerate to Severe Alzheimer Disease Already ReceivingDonepezil - a Randomized Controlled Trial", JAMA, Vol. 291,No. 3, páginas 317-324.

Divulgação da Invenção

Problemas a serem Resolvidos pela Invenção

Conforme descrito acima, para o caso de implementaçãode terapia na qual pelo menos dois tipos de fármacos anti-demência são usados juntos, existe uma demanda por umacomposição a qual tenha um bom efeito terapêutico sobre ademência e a qual também forneça excelente aceitação. Maisespecificamente, existe uma demanda por uma composiçãocontendo pelo menos dois tipos de fármacos anti-demência, aqual a liberação dos fármacos anti-demência da composição écontrolada, pelo o que um efeito combinado dos fármacosanti-demência pode ser obtido também. Além disso, existeuma demanda pelo desenvolvimento de uma composição contendopelo menos dois tipos de fármacos anti-demência, de acordocom a qual a freqüência de administração e a quantidadetomada são reduzidas e, conseqüentemente a aceitação podeser melhorada.

Além disso, do ponto de vista da produtividade ecusto, existe uma demanda pelo desenvolvimento de umacomposição a qual pode ser facilmente fabricada e a qualpermite que liberação de pelo menos dois tipos de fármacosseja facilmente controlada de acordo com o objetivo.

Além disso, existe uma demanda por uma composição naqual os perfis de concentração no sangue de hidrocloreto dedonepezil e hidrocloreto de memantina são equivalentes umao outro ou um preparado farmacêutico no qual, para cadafármaco, existe um relação equivalente entre dissolução emuma solução ácida e dissolução em uma solução neutra, demodo que o perfil de concentração no sangue para o fármaconão seja afetado pelo tempo de esvaziamento gástrico.Meios para Resolver os Problemas

Em vista das circunstâncias acima, os presentesinventores realizaram estudos assíduos na questão para umacomposição a qual contém pelo menos dois tipos de fármacosanti-demência e a qual é eficaz para demência e, alémdisso, pode ser administrada tão pouco freqüentementequanto uma vez por dia e, conseqüentemente proporcionaexcelente aceitação. Como resultado, os presentesinventores descobriram que os objetivos desejados podem seralcançados através da seguinte construção, assim, chegandona presente invenção.

Em outras palavras, a presente invenção proporcionauma composição contendo pelo menos dois tipos de fármacosanti-demência. Em um aspecto preferível da presenteinvenção, a composição acima contém pelo menos uma porçãocom uma liberação sustentada contendo pelo menos um dosfármacos anti-demência. Em outro aspecto preferível dapresente invenção, a composição acima contém pelo menos umaporção com liberação rápida contendo pelo menos um dosfármacos anti-demência. Em um aspecto mais preferível dapresente invenção, a composição acima contém pelo menos umaporção com liberação sustentada contendo pelo menos um dosfármacos anti-demência e pelo menos uma porção comliberação rápida contendo pelo menos um dos fármacos anti-demência.A presente invenção proporciona uma composiçãocontendo pelo menos dois tipos de fármacos anti-demência,em que os fármacos anti-demência compreendem uma combinaçãode um inibidor de colinesterase e um composto tendo ummecanismo de ação diferente daquele do inibidor decolinesterase. Em um aspecto preferível da presenteinvenção, é fornecida a composição na qual os fármacosanti-demência compreendem pelo menos um inibidor decolinesterase e pelo menos um antagonista do receptor de Ν-metil-D-aspartato. Em um aspecto mais preferível dapresente invenção, é proporcionada a composição na qual osfármacos anti-demência compreendem donepezil ou um salfarmacologicamente aceitável do mesmo e memantina ou um salfarmacologicamente aceitável da mesma.

Em um aspecto preferível da presente invenção, éfornecida a composição acima em que o fármaco anti-demênciacontido na porção com liberação sustentada é hidrocloretode memantina. Em um aspecto mais preferível da presenteinvenção, é fornecida a composição acima em que o fármacoanti-demência contido na porção com liberação sustentada éhidrocloreto de memantina e o fármaco anti-demência contidona porção com liberação rápida é hidrocloreto de donepezil.

Em outro aspecto preferível da presente invenção, éproporcionada a composição acima contendo dois tipos dasporções com liberação sustentada, em que o fármaco anti-demência contido em uma porção com liberação sustentada éhidrocloreto de memantina e o fármaco anti-demência contidona outra porção com liberação sustentada é hidrocloreto dedonepezil.

Em um aspecto preferível da presente invenção, éfornecida a composição acima em que o fármaco anti-demênciacontido na porção com liberação sustentada é hidrocloretode donepezil. Em um aspecto mais preferível da presenteinvenção, é fornecida a composição acima em que o fármacoanti-demência contido na porção com liberação sustentada éhidrocloreto de donepezil e o fármaco anti-demência contidona porção com liberação rápida é hidrocloreto de memantina.

A presente invenção fornece uma composição na qual aporção com liberação sustentada contém pelo menos umasubstância selecionada entre as substâncias poliméricasnão-pH-dependentes e as substâncias poliméricas pH-dependentes.

Em um aspecto preferível da presente invenção,a substância polimérica não-pH-dependente compreende umasubstância polimérica insolúvel em água. Em outro aspectopreferível da presente invenção, a substância poliméricapH-dependente compreende uma substância poliméricaentérica.

Em um aspecto mais preferível da presenteinvenção, a substância polimérica não-pH-dependentecompreende uma substância polimérica insolúvel em água e asubstância polimérica pH-dependente compreende umasubstância polimérica entérica. Em ainda outro aspectopreferível da presente invenção, é fornecida a composiçãoacima em que a porção com liberação sustentada compreendegrânulos ou um produto moldado por compressão.

Em uma modalidade preferível da presente invenção, éfornecida uma composição na qual a dissolução de fãrmacosanti-demência pode ser controlada de acordo com o objetivo.Por exemplo, de acordo com a presente invenção, é fornecidauma composição na qual a dissolução de hidrocloreto dedonepezil e hidrocloreto de memantina pode ser controlada.Especificamente, a composição da presente invenção pode serespecificada pelo perfil de dissolução ou alteração nopercentual de dissolução com tempo de dissolução em umteste de dissolução in vitro ou o valor de função f2 ousemelhante. Nesse caso, para tal composição, pelo menosdois tipos de fármacos podem ser liberados de um veículotendo a mesma composição.

De acordo com a presente invenção, pode ser fornecida,como uma composição na qual dois tipos de fármacos anti-demência são tornados de liberação sustentada, umacomposição especificada pelos perfis de dissoluçãoespecíficos em uma solução de teste de dissolução neutra.Ela pode ser feita para ser tal que pelo menos 80% de cadaum de pelo menos dois tipos de fármacos anti-demência sejamliberados em um tempo de dissolução especificado de 3 a 10horas. Nesse caso, os tempos de dissolução para os fármacosanti-demência podem ser tornados os mesmos ou tornadosdiferentes a um outro.Ainda, de acordo com a presente invenção, pode serfornecida uma composição na qual um fármaco anti-demência éliberado em um estágio precoce em uma região ácida e outrofármaco anti-demência é liberado em um estágio posterior emuma região neutra. Por exemplo, pode ser proporcionada umacomposição na qual pelo menos 80 % de um fármaco anti-demência são liberados dentro de um tempo de dissolução de3 horas e pelo menos 80 % de outro fármaco anti-demênciasejam liberados em um tempo de dissolução especificado de 3a 10 horas.

Além disso, de acordo com a presente invenção, podeser forecida uma composição na qual cada um de pelo menosdois tipos de fármacos anti-demência é liberado em umestágio precoce em uma região ácida. Por exemplo, pode serfornecida uma composição na qual o percentual de dissoluçãopara cada um dos dois tipos de fármacos anti-demência emuma solução de teste de dissolução ácida é pelo menos 60 %em um tempo de dissolução de 1 hora.

Além disso, de acordo com a presente invenção, podeser fornecida uma composição na qual os perfis dedissolução para pelo menos dois tipos de fármacos anti-demência são similares ou os mesmos. Por exemplo, acomposição pode ser especificada por uma proporção dospercentuais de dissolução para os dois tipos de fármacosanti-demência em determinados tempos de dissolução nosquais os percentuais de dissolução ou o valor de função f2são comparados.

Além disso, de acordo com a presente invenção, podeser fornecida uma composição na qual o perfil de dissoluçãoem uma solução de teste de dissolução ácida e o perfil dedissolução em uma solução de teste de dissolução neutra sãointimamente similares ou equivalentes um ao outro para umade pelo menos dois tipos de fármacos anti-demência. Nessecaso, a similaridade ou equivalência dos perfis dedissolução pode ser especificada por uma proporção dopercentual de dissolução na solução de teste de dissoluçãoácida para o percentual de dissolução na solução de testede dissolução neutra ou o valor de função f2-.

Efeito Vantajoso da Invenção

De acordo com a composição da presente invenção, nãoapenas os efeitos de cada um de pelo menos dois tipos defármacos anti-demência pode ser obtidos, mas, além disso,pode ser fornecido um novo método terapêutico em virtude deum efeito sinergístico entre esses fármacos anti-demência.

Em particular, de acordo com a presente invenção, pode serfornecida uma composição contendo fármacos anti-demência naqual a dissolução pode ser controlada de acordo com ossintomas e o estado do paciente e o método terapêutico.

Além disso, de acordo com a composição da presenteinvenção, pode ser provido um medicamento que forneça umaexcelente aceitação e seja de excelente qualidade e possaser tomado sem ansiedade por um paciente exibindo sintomasde demência ou redução na carga sobre um profissional desaúde que administra o medicamento pode ser obtida. Alémdisso, de acordo com a presente invenção, o design de umpreparado farmacêutico que se conforma aos objetivospretendidos com relação ao controle de liberação dosfármacos anti-demência pode ser realizado facilmente semuso de um aparelho de fabricação especial e, além disso,pode ser provido um método de fabricação convenientesimples para uma composição farmacêutica na qual osfármacos anti-demência são estabilizados.

Breve Descrição dos Desenhos

A FIGURA 1 é uma tabela mostrando proporções demistura de componente para componentes nos exemplos decomposições de acordo com a presente invenção;

A FIGURA 2 ilustra tabelas mostrando resultados deavaliação de teste de dissolução para os exemplos 1 e 2;

A FIGURA 3 ilustra uma tabela mostrando resultados deavaliação de teste de dissolução para os exemplos 5 a 8;

A FIGURA 4 ilustra a tabela mostrando os valores defunção f2 para os perfis de dissolução para dois tipos defármacos anti-demência; e

A FIGURA 5 ilustra uma tabela mostrando os valores defunção f2 para perfis de dissolução em soluções de teste dedissolução neutra e ácida.

Melhor Modo para Realização da InvençãoA seguir será uma descrição de modalidades da presenteinvenção. Contudo, as modalidades seguintes são meramenteilustrativas para explicação da presente invenção e não sepretende que a presente invenção esteja limitada apenas aessas modalidades. A presente invenção pode serimplementada em vários modos, na medida em que não hajadesvio do espírito e escopo da invenção.

(Fármacos anti-demência)

Não existem limitações particulares quanto ao fármacoanti-demência usado na presente invenção, na medida em queesse fármaco pode ser usado como um fármaco para combater ademência. A composição de acordo com a presente invençãocontém pelo menos dois tipos de tais fármacos anti-demência. Exemplos de fármacos anti-demência que podem serusados na presente invenção incluem, mas não estãolimitados a, inibidores de colinesterase, antagonistas doreceptor de NMDA (por exemplo, memantina ou semelhante),intensificadores da captação de colina (por exemplo, MKC-231 ou semelhante), intensificadores de liberação desomatostatina (por exemplo, FK960 ou semelhante),reguladores de neurotransmissor (por exemplo, nefiracetamou semelhante) , agonistas do receptor de muscarínico Ml(por exemplo, talsaclidina ou semelhante), agonistasinversos parciais do receptor de benzodiazepina (porexemplo, S-8510 ou semelhante) e intensificadores deliberação de acetilcolina / noradrenalina (por exemplo, T-588, Τ-817ΜΑ ou semelhante) ou semelhante. Exemplos deinibidores de colinesterase incluem, mas não estãolimitados a, tacrina, rivastigmina, galantamina, donepezil,fisostigmina, piridostigmina, neostigmina, citicolina,velnacrina, huperzina (por exemplo, huperzina A),metrifonato, heptastigmina, edrofônio, fenserina,tolserina, fenetilnorcimserina, ganstigmina, epastigmina,Fumarato de 3-[1-(fenilmetil)piperidin-4-il]-1-(2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-8-il)-1-propano (aqui apósreferido como "TAK-147"), maleato de 5,7-dihidro-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil] etil] -6H-pirrolo[4,5-f]-1,2-benzisoxazol-6-ona (aqui após referido como "CP118954"), T-82, upreazina e sais farmacologicamente aceitáveis dosmesmos. Outros exemplos de fármacos anti-demência incluem,mas não estão limitados a, vitamina E, extrato de folha deginkgo, ubidecarenona e fosfatidiserina. Note que cadafármaco anti-demência pode ser usado na forma livre ou comoum sal de ácido orgânico ou sal de ácido inorgânico, com umsal de ácido orgânico ou sal de ácido inorgânico sendopreferível e um sal de ácido inorgânico sendoparticularmente preferível.

Fármacos anti-demência preferivelmente usados napresente invenção são tacrina, rivastigmina, galantamina,donepezil, memantina e sais farmacologicamente aceitáveisdos mesmos e também TAK-147 e CP118954. Fármacos anti-demência particularmente preferíveis são tacrina, hidrogentartrato de rivastigmina, hidrobrometo de galantamina,hidrocloreto de donepezil (nome químico monohidrocloreto de(±) -2- [ (l-benzilpiperidin-4-il)metil] -5, 6-dimetóxiindan-l-ona), TAK-147, CP118954 e hidrocloreto de memantina.

Não existem limitações particulares quanto àcombinação de fármacos anti-demência, a qual pode ser umacombinação de fármacos anti-demência tendo o mesmomecanismo de ação um que o outro ou uma combinação defármacos anti-demência tendo diferentes mecanismos de açãopara uns dos outro. Um exemplo é uma combinação de uminibidor de colinesterase e um composto tendo um mecanismode ação diferente daquele do inibidor de colinesterase, comuma combinação de um inibidor de colinesterase e umantagonista do receptor de NMDA sendo preferível e umacombinação de donepezil ou um sal farmacologicamenteaceitável do mesmo e memantina ou um sal farmacologicamenteaceitável da mesma sendo mais preferível. Uma combinação dehidrocloreto de donepezil e hidrocloreto de memantina éparticularmente preferível. Note que a composição de acordocom a presente invenção também pode conter outros fármacosterapêuticos que não fármacos anti-demência.

(Doses de fármacos)

Não existem limitações particulares quanto à dose decada um dos fármacos anti-demência para uso na composiçãoda presente invenção, mas essa dose é, por exemplo, de 0,1a 500 mg/dia, de preferência de 0,5 a 100 mg/dia, maispreferivelmente de 1 a 50 mg/dia.

No caso de um inibidor de acetilcolinesterase, a doseé, de preferência, de 0,5 a 50 mg/dia, mais pref erivelmentede 1 a 25 mg/dia. Exemplos específicos são de 5 a 50 mg/diapara tacrina ou um sal farmacologicamente aceitável damesma, de 1 a 20 mg/dia para donepezil ou um salfarmacologicamente aceitável do mesmo, de 1 a 15 mg/diapara rivastigmina ou um sal farmacologicamente aceitável damesma e de 2 a 25 mg/dia para galantamina ou um salfarmacologicamente aceitável da mesma.

Além disso, no caso de um antagonista do receptor deNMDA, a dose é de 0,1 a 500 mg/dia, de preferência de 0,5 a100 mg/dia, mais pref erivelmente de 1 a 5 0 mg/dia. Umexemplo específico é de 1 a 40 mg/dia para memantina ou umsal farmacologicamente aceitável da mesma. A dose defármaco anti-demência pode ser dividida, com a composiçãosendo administrada uma pluralidade de vezes por dia, mas acomposição é, de preferência, administrada não mais do queuma vez por dia. A composição de acordo com a presenteinvenção, assim, de preferência, contém pelo menos uma dosediária de cada um dos pelo menos dois tipos dos fármacosant i-demência.

(Controle de liberação)

A composição de acordo com a presente invenção permiteque liberação controlada da composição contendo pelo menosdois tipos de fármacos anti-demência seja alcançadafacilmente; por exemplo, um método e forma de administraçãona qual a administração é realizada uma vez por dia oumenos freqüentemente do que isso pode ser obtido. 0 termo"liberação controlada" usado na presente invenção significaque a liberação dos fármacos da composição é controlada deacordo com o objetivo. Quando de obtenção de tal liberaçãocontrolada na presente invenção, a liberação dos pelo menosdois tipos de fármacos anti-demência pode ser controlada apartir de uma única composição de preparado, quer atravésde uma função de liberação sustentada ou uma função deliberação rápida sozinha ou uma combinação das mesmas. Otermo "liberação sustentada" aqui indica não somente umfármaco anti-demência sendo liberado mais gradualmente aolongo do tempo do que com a liberação rápida, mas tambéminclui liberação estendida ou liberação pulsada, na qual aliberação do fármaco começa após um determinado período detempo e liberação prolongada, na qual a concentração dofármaco é mantida ao longo do tempo. Além disso, com a"liberação rápida", o objetivo é o fármaco ser liberadorapidamente após administração, por exemplo, ser possívelliberar pelo menos 85 % do fármaco anti-demência em 1 a 3horas após o início de dissolução em um teste dedissolução.

Com a composição de acordo com a presente invenção,não existem limitações particulares quanto a combinação dostipos e quantidades dos fármacos anti-demência ou os tiposde liberação controlada. Por exemplo, no caso em queexistem dois fármacos anti-demência, um fármaco anti-demência pode ser tornado de liberação rápida e o outro deliberação sustentada. Isto é, dois fármacos anti-demênciaque eram, até agora, administrados em diferentesfreqüências, por exemplo, um fármaco anti-demência aquiadministrado duas vezes por dia e um fármaco anti-demênciaaqui administrado uma vez por dia, podem ser combinados emuma composição de uma forma que é administrada uma vez pordia. Um exemplo é uma composição contendo pelo menos doistipos de fármacos anti-demência obtidos tornando uma doseeficaz de um fármaco anti-demência a qual, usualmente, éadministrada duas vezes por dia, tal como tacrina,memantina, galantamina ou rivastigmina, de liberaçãosustentada e ainda adicionando-se donepezil, o qual éusualmente administrado uma vez por dia.

Como outro exemplo, um fármaco anti-demência pode sercontrolado para ser de liberação rápida e liberaçãosustentada, enquanto que o outro é feito para ser deliberação sustentada ou liberação rápida. Um exemplo é umacomposição na qual 10 mg de hidrocloreto de memantina e 10mg de hidrocloreto de donepezil são tornados de liberaçãorápida e mais 10 mg de hidrocloreto de memantina sãocontrolados de forma que sejam liberados 6 a 8 horas apósadministração.Como ainda outro exemplo, dois fármacos anti-demênciaque são usualmente usados em diferentes regimes de dosepodem ser tornados de liberação sustentada ou ambos seremtornados de liberação rápida. Nesse caso, os métodos paratornar os fármacos anti-demência de liberação sustentada ouliberação rápida podem ser do mesmo tipo de controle deliberação ou tipos diferentes. Por exemplo, para uma únicacomposição, o controle pode ser realizado de modo que 10 mgde hidrocloreto de donepezil e 20 mg de hidrocloreto dememantina sejam liberados gradualmente 6 a 12 horas apósadministração. Alternativamente, o controle de liberaçãodos dois fármacos pode ser realizado de modo que ohidrocloreto de donepezil seja liberado gradualmente 6 a 12horas após administração e o hidrocloreto de memantinaesteja sujeito à liberação pulsada imediatamente apósadministração e 6 a 8 horas após administração.

Ainda outro exemplo é uma composição na qual doisfármacos anti-demência são controlados para serem deliberação rápida. Um exemplo é uma composição contendo 10mg de hidrocloreto de memantina e 10 mg de hidrocloreto dedonepezil, essa sendo uma composição que permite que bonsefeitos anti-demência sejam obtidos quando de administraçãosomente uma vez por dia e com uma dose dos fármacosreduzida comparado ao caso de uso junto com um preparadocomercialmente disponível de 10 mg de hidrocloreto dememantina administrado duas vezes por dia e um preparadocomercialmente disponível de 10 mg de hidrocloreto dedonepezil administrado uma vez por dia. Ainda outro exemplode uma composição de acordo com a presente invenção é umacomposição compreendendo uma porção com liberação rápida, aqual pode ser uma composição contendo 10 mg de hidrocloretode memantina e 5 mg de hidrocloreto de donepezil, que éadministrada duas vezes por dia. Note que no caso defabricação da composição de acordo com a presente invençãocontendo hidrocloreto de memantina e hidrocloreto dedonepezil, não existem limitações particulares quanto àsquantidades do hidrocloreto de memantina e do hidrocloretode donepezil.

Não existem limitações particulares quanto a cada umdos fármacos anti-demência contidos na composição de acordocom a presente invenção mas, do ponto de vista de controlede liberação, um fármaco ou sal básico do mesmo que é menossolúvel em uma solução alcalina aquosa do que em umasolução aquosa ácida e para o qual a solubilidade com pH deuma solução aquosa altera para cerca de um pH neutro éeficaz. Além disso, de acordo com a composição da presenteinvenção, o controle pode ser realizado simultaneamentepara um fármaco anti-demência para o qual a mudança nasolubilidade com pH de uma solução aquosa em torno de um pHneutro é relativamente pequena e um fármaco anti-demênciapara o qual essa mudança é relativamente grande. Cadafármaco anti-demência usado na presente invenção é, porexemplo, um fármaco ou um sal básico do mesmo para o qual opKa de um grupo funcional básico do fármaco anti-demência éde 7 a 12, de preferência de 7,5 a 11, mais preferivelmentede 8 a 10,5, ainda mais preferivelmente de 8,5 a 10,5. Porexemplo, hidrocloreto de donepezil é um fármaco básico compKa = 8,90 e hidrocloreto de memantina é um fármaco básicocom pKa = 10,27.

(Modalidade da composição)

A composição de acordo com a presente invenção contémpelo menos uma porção com liberação sustentada paradesempenhar uma função de liberação sustentada quando decontrole da liberação de pelo menos dois tipos de fármacosanti-demência. A composição ainda contém pelo menos umaporção com liberação rápida para desempenhar uma função deliberação rápida. Aqui, o termo "contendo pelo menos umaporção com liberação rápida ou porção com liberaçãosustentada" significa que pode haver uma porção comliberação rápida ou porção com liberação sustentada ou umapluralidade de porções com liberação rápida ou porções comliberação sustentada na composição. Uma composição contendouma porção com liberação sustentada contendo pelo menos umfármaco anti-demência é preferível. Também preferível é umacomposição contendo uma porção com liberação rápidacontendo pelo menos um fármaco anti-demência. Ainda maispreferível é uma composição contendo uma porção comliberação sustentada contendo pelo menos um fármaco anti-demência e uma porção com liberação rápida contendo pelomenos um outro fármaco anti-demência. Aqui, cada porção comliberação sustentada na presente invenção tem uma função deliberação sustentada para pelo menos um dos fármacos anti-demência. Nesse caso, a forma da composição pode ser talque uma porção com liberação sustentada constitui acomposição inteira ou pode ser tal que a composição tempelo menos uma porção com liberação sustentada como umaparte da composição. Exemplos do primeiro incluem tabletesou grânulos tendo um revestimento de filme de liberaçãosustentada e um preparado do tipo matriz de liberaçãosustentada tendo uma cera ou uma resina como um material debase. Além disso, exemplos do último incluem tabletesformados de uma mistura de grânulos de liberação sustentadaconstituindo uma porção com liberação sustentada e grânulosde liberação rápida constituindo uma porção com liberaçãorápida, um preparado de cápsula obtido através deenchimento de uma cápsula com grânulos de liberaçãosustentada e grânulos de liberação rápida e tabletescomprimidos revestidos nos quais uma outra camadaconstituindo uma porção com liberação rápida é formada emum núcleo interno constituindo uma porção com liberaçãosustentada. Além disso, a composição pode ser de um tipo noqual um tablete contendo grânulos de liberação sustentadaconstituindo uma porção com liberação sustentada é aindarevestido com um filme de liberação sustentada, de modo aproporcionar a composição com uma função de liberaçãosustentada toda. Contudo, não existem limitações quanto àsmodalidades acima. Além disso, não existem limitaçõesparticulares quanto ao estado de contenção de cada fármacoanti-demência na composição ou em uma porção com liberaçãorápida ou uma porção com liberação sustentada; o fármacoanti-demência pode estar uniformemente disperso nacomposição, na porção com liberação rápida ou porção comliberação sustentada, ou pode ser contido apenas em umaparte da composição, porção com liberação rápida ou porçãocom liberação sustentada ou pode estar contido de modo quehaja um gradiente de concentração.

Modalidades específicas da composição de acordo com apresente invenção são fornecidas abaixo, mas não existemlimitações quanto às mesmas. Aqui, exemplos são fornecidosde vários tipos de composição que pode ser administrada umavez por dia e contém, como os fármacos anti-demência,hidrocloreto de donepezil, o qual é usualmente administradouma vez por dia, e hidrocloreto de memantina, o qual éusualmente administrado duas vezes por dia.

(Preparado do tipo Matriz)

Um primeiro exemplo é um preparado do tipo matriz. Umasolução aquosa de hidróxipropil celulose é adicionada a umamistura de hidrocloreto de donepezil (fabricado pela EisaiCo. Ltda.), hidrocloreto de memantina (fabricado pelaLachema s.r.o., República Tcheca), etilcelulose (EthocelIOFP, fabricado pela Dow Chemical Company, EUA) , EudragitL100-55 (fabricado pela Rohm GmbH & Co. KG, Darmstadt,Alemanha) e lactose e granulação a úmido é realizada e,então, os grânulos assim obtidos são secos pelo calorusando um secador com bandeja e, então, peneirados paraobter o tamanho de grânulo desejado. Após peneiramento,estearato de magnésio é adicionado aos grânulos deliberação sustentada obtidos e mistura é realizada e,então, uma máquina de tableteamento giratória é usada paraformar um tablete, pelo que um tablete contendo 10 mg dehidrocloreto de donepezil e 20 mg de hidrocloreto dememantina pode ser obtido. Alternativamente, é tambémpossível preparar grânulos de liberação sustenta.da paracada um do hidrocloreto de memantina e hidrocloreto dedonepezil, então, adicionar estearil fumarato de sódio erealizar mistura e, então, usar uma máquina detableteamento giratória para obter um tablete. Nesse caso,para cada um dos tipos de grânulos de liberação sustentada,a quantidade de uma substância polimérica não-pH-dependenteou uma substância polimérica pH-dependente de acordo com apresente invenção pode ser variada de acordo com os perfisde liberação dos dois fármacos. Em qualquer caso,hidrocloreto de donepezil e hidrocloreto de memantina podemser tornados de liberação sustentada e, conseqüentemente,tal tablete pode ser usado como uma forma de tableteadministrável uma vez por dia.(Preparado do tipo matriz de gel)

Um segundo exemplo é um preparado do tipo matriz degel. Hidrocloreto de donepezil (fabricado pela Eisai Co.Ltda.), hidrocloreto de memantina (fabricado pela Lachemas.r.o., República Tcheca) e oxido de polietileno (Poliox,fabricado pela Dow Chemical Company, EUA), polímero decarbóxivinila (fabricado pela BF Goodrich) e hidróxipropilcelulose, cada um desses três polímeros sendo intumescívelem água ou formando um gel em água, são misturados juntos eé realizada modelagem por compressão usando uma máquina detableteamento giratória, pelo que um produto moldado porcompressão pode ser obtido como uma porção com liberaçãosustentada.

Um tablete revestido por filme pode, então, serobtido usando Opadry Yellow (Japan Colorcon) para revestiradicionalmente com um revestimento de filme solúvel em água(quantidade de revestimento: 5 mg/tablete) contendohidróxipropil metilcelulose como um componente principal domesmo. De acordo com um tablete resultante, hidrocloreto dedonepezil e hidrocloreto de memantina podem ser tornados deliberação sustentada e, conseqüentemente, o tablete podeser usado como uma forma de tablete administrável uma vezpor dia.

(Tablete com camadas múltiplas)

Um terceiro exemplo é um tablete no qual umapluralidade de camadas são empilhadas umas sobre as outras.

Essas camadas podem ser uma combinação de porções comliberação sustentada e porções com liberação rápida tendodiferentes funções, conforme apropriado, baseado nos perfisde liberação dos fármacos anti-demência. Um exemplo é umtablete com duas camadas no qual uma primeira camadaconstituindo uma porção com liberação rápida contémhidrocloreto de donepezil e uma segunda camada constituindouma porção com liberação sustentada contém hidrocloreto dememantina. Nesse caso, Eudragit RS (fabricado pela RohmGmbH & Co. KG, Dairmstadt, Alemanha) e Eudragit L100-55(fabricado pela Rõhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Alemanha)estão contidos na segunda camada. Além disso, uma função deliberação sustentada pode ser conferida usando óxido depolietileno e polímero de carbóxivinila (fabricado pela BFGoodrich), conforme para o preparado do tipo matriz de gel.

Através de tal construção, a liberação de hidrocloreto dememantina da segunda camada pode ser feita para sersustentada, enquanto se torna a liberação de hidrocloretode donepezil da primeira camada rápida. Além disso, em taltablete com duas camadas, os fármacos nas duas camadaspodem ser substituídos um pelo outro, isto é, de modo que ohidrocloreto de memantina seja liberado rapidamente daprimeira camada e o hidrocloreto de donepezil seja liberadode modo sustentado da segunda camada. Alternativamente, acomposição pode ser de uma forma administrável uma vez pordia, na qual a primeira camada é feita para ser uma porçãocom liberação sustentada contendo 10 mg de hidrocloreto dedonepezil e 10 mg de hidrocloreto de memantina e a segundacamada é feita para ser uma porção com liberação sustentadada qual 10 mg de hidrocloreto de memantina são liberados deum modo pulsado. Outro exemplo é uma composição que é umtablete com duas camadas, com ambas as camadas feitas paraserem uma porção com liberação rápida e o hidrocloreto dedonepezil e hidrocloreto de memantina estão contidos nasrespectivas camadas. Nesse caso, as duas porções comliberação rápida podem ter a mesma função de liberaçãorápida que a outra ou diferentes funções de liberaçãorápida, o controle de liberação realizado livremente deacordo com os tipos dos fármacos anti-demência e assim pordiante.

(Tablete comprimido revestido)

Um quarto exemplo é um tablete comprimido revestidotendo uma camada de núcleo interna e uma camada externarevestindo a camada de núcleo interna. Exemplos são comosegue: (1) Um tablete comprimido revestido contendohidrocloreto de donepezil na camada externa, a qual é umaporção com liberação rápida e hidrocloreto de memantina nacamada de núcleo interna, a qual é uma porção com liberaçãosustentada. Nesse caso, a camada de núcleo interna podeconter etilcelulose (Ethocel 10FP, fabricado pela DowChemical Company, EUA) e Eudragit LlOO-55 (fabricado pelaRohm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Alemanha) , de modo que aliberação do hidrocloreto de donepezil da camada externapossa ser feita para ser rápida e a liberação dohidrocloreto de memantina da camada de núcleo interna possaser feita para ser sustentada. (2) Uma composição na qualhidrocloreto de donepezil e hidrocloreto de memantina sãoliberados rapidamente de uma camada externa contendo ambosesses fármacos e, então, após um determinado período detempo ter decorrido, o hidrocloreto de memantina é liberadode um modo pulsado de uma camada de núcleo interna. Paratornar a liberação pulsada, a camada de núcleo interna podeser circundada por uma camada de revestimento paraliberação pulsada ou um desintegrante pode estar contido nacamada de núcleo interna. (3) Uma composição tendo, comouma camada de núcleo interna, um tablete com duas camadascompreendendo uma porção com liberação rápida da qualhidrocloreto de memantina é liberado rapidamente e umaporção com liberação sustentada da qual hidrocloreto dememantina é liberado de um modo sustentado e uma camadaexterna contendo hidrocloreto de donepezil.

(Preparado Multi-grânulos)

Um quinto exemplo é uma composição contendo umapluralidade de tipos de grânulos. Cada um dos tipos degrânulos pode ser feito para ser de liberação rápida,liberação sustentada, liberação pulsada ou semelhante, demodo a estabelecer livremente o perfil de dissoluçãodesejado. Por exemplo, (1) grânulos de liberação rápidacontendo hidrocloreto de memantina, grânulos de liberaçãosustentada contendo hidrocloreto de donepezil e grânulos deliberação pulsada contendo hidrocloreto de memantina podemestar contidos na composição pelo que, quando deadministração, o intervalo entre os tempos quando aconcentração de hidrocloreto de memantina no plasmasangüíneo atinge um máximo pode ser feito para ser 8 horasou mais e o hidrocloreto de donepezil pode ser liberadogradualmente após administração. Alternativamente, (2) umpreparado na forma administrável uma vez por dia pode serproduzido fabricando-se grânulos de liberação sustentadapara os quais a liberação começa 2 horas, 4 horas, 6 horasou 8 horas após administração contendo 5 mg de hidrocloretode memantina e combinação desses com grânulos, dos quais 10mg de hidrocloreto de donepezil são liberados de um modosustentado. Não existem limitações quanto aos perfis deliberação acima. Além disso, não existem também limitaçõesquanto à forma de dosagem do preparado, a qual pode ser umpreparado granular obtido através de mistura dos váriostipos de grânulos juntos ou, alternativamente, um tableteobtido através de moldagem por compressão dos vários tiposde grânulos ou um preparado de cápsula obtido através deenchimento dos vários tipos de grânulos em uma cápsula deHPMC ou semelhante.

(Grânulos com camadas múltiplas)

Um sexto exemplo consiste em grânulos nos quaiscamadas contendo fármacos anti-demência são formadas emmúltiplas camadas de partículas de núcleo de Nonpareil ousemelhante. Um exemplo são grânulos nos quais umapluralidade de camadas contendo os fármacos anti-demênciasão formados em múltiplas camadas de Nonpareil 101 atravésde revestimento, alternadamente, com um líquido derevestimento de filme contendo hidrocloreto de memantina eum líquido de revestimento de filme contendo hidrocloretode donepezil. Nesse caso, a liberação dos fármacos anti-demência pode ser controlada através de mudança daconcentração do fármaco anti-demência em cada camada.Alternativamente, grânulos de liberação sustentada podemser formados, nos quais camadas finas contendo etilcelulosee um plastificante são proporcionadas entre as camadascontendo os fármacos e uma camada mais externa.

Alternativamente, uma função de liberação sustentada podeser conferida para cada uma das camadas contendo osfármacos através de mistura do fármaco anti-demência cometilcelulose, Eudragit RS ou semelhante previamente. Noteque tais grânulos podem também ser obtidos usando grânuloscontendo pelo menos um fármaco anti-demência como aspartículas de núcleo ao invés de Nonpareil e formação demúltiplas camadas contendo o mesmo fármaco anti-demência ouum fármaco anti-demência diferente nessas partículas denúcleo. Os grânulos resultantes podem ser usados sozinhosou uma pluralidade de tipos de tais grânulos pode sercombinada; os grânulos podem ser usados como a composiçãode acordo com a presente invenção como um preparadogranular como estão ou como um preparado em cápsula enchidoem cápsulas de HPMC.

(Tablete revestido por Filme)

Um sétimo exemplo é um tablete revestido por filme. 0hidrocloreto de memantina, hidrocloreto de donepezil,celulose cristalina, lactose e amido de milho sãomisturados juntos, uma solução aquosa de hidróxipropilcelulose é adicionada aos mesmos e granulação a úmido érealizada e, então, os grânulos assim obtidos são secospelo calor usando um secador com bandeja e, então,peneirados para obter o tamanho de grânulo desejado. Apóspeneiramento, estearato de magnésio é adicionado aosgrânulos de liberação rápida obtidos e mistura é realizadae, então, uma máquina de tableteamento giratória é usadapara formar um tablete, pelo que um produto moldado porcompressão, isto é, uma porção com liberação rápidacontendo hidrocloreto de donepezil e hidrocloreto dememantina, é obtido. Um tablete revestido por filme deliberação rápida pode, então, ser obtido usando OpadryYellow (Japan Colorcon) para revestir adicionalmente com umrevestimento de filme solúvel em água tendo hidróxipropilmetilcelulose como um componente principal do mesmo.

Alternativamente, ao invés de um revestimento de filmesolúvel em água, o revestimento pode ser realizado com umamistura de um polímero insolüvel em água, tal comoetilcelulose ou Eudragit RS, e um polímero solúvel em águaou um plastificante, de modo a obter um tablete revestidocom filme de liberação sustentada. Além disso, tomando oproduto moldado por compressão que constitui a porção comliberação rápida como mini-tabletes, uma pluralidade detabletes revestidos com filme tendo diferentes espessurasou composições de filme de liberação sustentada, pode serpreparada e, então, enchida em cápsulas de HPMC.

Um oitavo exemplo é uma composição na qual um produtomoldado por compressão ê tomado como uma porção comliberação rápida e grânulos de liberação sustentada sãodispersos nesse produto moldado por compressão. Um exemploé um tablete obtido através de mistura de hidrocloreto dememantina e etilcelulose juntos e granulação para preparargrânulos de liberação sustentada e, então, mistura dessesgrânulos de liberação sustentada com hidrocloreto dedonepezil, um diluente, um aglutinante e assim por diante emoldagem por compressão dessa mistura. Os grânulos deliberação sustentada podem ser grânulos tendo um únicoperfil de dissolução ou grânulos tendo uma pluralidade deperfis de dissolução, conforme no quinto exemplo, ougrânulos tendo múltiplas camadas, conforme no sétimoexemplo. Além disso, sendo a porção com liberaçãosustentada, ao invés de grânulos de liberação sustentada,pode estar contido um lipossoma ou micro-cápsulas contendoum fármaco anti-demência.(Forma de Dosagem)

Não existem limitações particulares quanto à forma dedosagem da composição de acordo com a presente invenção, aqual pode ser qualquer forma de dosagem, incluindotabletes, cápsulas, grânulos, grânulos finos, um põ,tabletes de desintegração oral rápida, um creme, umainjeção, um cataplasma, um líquido, um preparado paraadministração por tubo, um inalante, uma geléia ousemelhante. A forma de dosagem é, de preferência, umaadequada para administração oral, tal como tabletes,cápsulas, grânulos, grânulos finos, tabletes dedesintegração oral rápida, um líquido, um preparado paraadministração por tubo ou uma geléia, com tabletes,cápsulas, grânulos, grânulos finos ou tabletes dedesintegração oral rápida sendo particularmentepreferíveis.

(Aditivos para controle de liberação)

Uma porção com liberação sustentada na composição deacordo com a presente invenção contém pelo menos umasubstância polimérica não-pH-dependente ou substânciapolimérica pH-dependente para controle de liberação defármaco anti-demência e, preferivelmente, contém talsubstância polimérica não-pH-dependente e tal substânciapolimérica pH-dependente.

(Substâncias poliméricas não-pH-dependentes)A substância polimérica não-pH-dependente usada napresente invenção é uma substância polimérica cujo estadode carga dificilmente muda sob as condições de pHgeralmente encontradas no trato gastrointestinal,especificamente de um pH 1 a um pH 8. Isso significa, porexemplo, uma substância polimérica que não tenha gruposfuncionais cujo estado de carga muda dependendo do pH, taiscomo grupos funcionais básicos, tais como grupos amino ougrupos funcionais ácidos, tais como grupos ácidocarboxílico. Note que, na presente invenção, a substânciapolimérica não-pH-dependente pode estar incluída paraproporcionar ã composição de acordo com a presente invençãouma função de liberação sustentada, mas pode também estarincluída para outra finalidade. Além disso, a substânciapolimérica não-pH-dependente usada na presente invençãopode ser insolúvel em água ou pode ser intumescível em águaou dissolver em água para formar um gel. Exemplos desubstâncias poliméricas não-pH-dependentes insolúveis emágua incluem, mas não estão limitados a, éteres decelulose, ésteres de celulose e copolímeros de ácidometacrílico - ácido acrílico (nome comercial Eudragit,fabricado pela Rohm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Alemanha).

Exemplos incluem, mas não estão limitados a, alquil éteresde celulose, tais como etilcelulose (nome comercialEthocel, fabricado pela Dow Chemical Company, EUA), etilmetilcelulose, etil propilcelulose ou isopropilcelulose ebutilcelulose, aralquil éteres de celulose, tais comobenzil celulose, cianoalquil éteres de celulose, tais comocianoetilcelulose, ésteres de ácido orgânico de celulose,tais como butirato de acetato de celulose, acetato decelulose, propionato de celulose ou butirato de celulose epropionato de acetato de celulose, copolímeros de acrilatode etila-metacrilato de metila (nome comercial Eudragit NE,fabricado pela Rohm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Alemanha) ecopolímero de metacrilato de aminoalquila RS (nomescomerciais Eudragit RL, Eudragit RS) . Não existemlimitações particulares quanto ao diâmetro médio departícula de um polímero insolúvel em água usado napresente invenção, mas usualmente, quanto menor essesdiâmetros médios de partícula melhor o desempenho, com odiâmetro médio de partícula sendo, de preferência, de 0,1 a100 um, mais preferivelmente de 1 a 50 pm, particularmentede preferência de 3 a 15 μπι, ainda mais pref erivelmente de5 a 15 um. Além disso, exemplos de substâncias poliméricasnão-pH-dependentes solúveis em água ou intumescíveis emágua incluem, mas não estão limitados a, õxido depolietileno (nome comercial Poliox, fabricado pela DowChemical Company, peso molecular de 100.000 a 7.000.000),hidróxipropil celulose inferior-substituído (nome comercialL-HPC, fabricado pela Shin-Etsu Chemical, Japão),hidróxipropil celulose (nome comercial HPC, fabricado pelaNippon Soda, Co., Ltda, Japão), hidróxipropil metilcelulose(nomes comerciais Metolose 60SH, 65SH, 90SH, fabricado pelaShin-Etsu Chemical, Japão) e metilcelulose (nome comercialMetolose SM, fabricado pela Shin-Etsu Chemical, Japão).

Note que, na presente invenção, uma única substânciapolimérica não-pH-dependente pode estar contida nacomposição ou uma pluralidade das substâncias poliméricasnão-pH-dependentes podem estar contidas. A substânciapolimérica não-pH-dependente usada na presente invenção é,de preferência, uma substância polimérica insolúvel emágua, mais preferivelmente etilcelulose, um copolímero deacrilato de etila-metacrilato de metila (nome comercialEudragit NE) ou um copolímero de metacrilato deaminoalquila RS (nome comercial Eudragit RL, Eudragit RS) .

Particularmente preferível é pelo menos um de copolímero deetilcelulose e um metacrilato de aminoalquila RS. Aindamais preferido é etilcelulose. Não existem limitaçõesparticulares quanto à quantidade da substância poliméricanão-pH-dependente contida na composição; essa quantidadepode ser ajustada, conforme apropriado, de acordo com afinalidade, tal como controle de liberação sustentada defãrmaco.

(Substâncias poliméricas pH-dependentes)

Uma substância polimérica pH-dependente usada napresente invenção é uma substância polimérica cujo estadode carga muda sob as condições de pH geralmente encontradasno trato gastrointestinal, especificamente de um pH 1 a umpH 8. Isso significa, por exemplo, uma substânciapolimérica tendo grupos funcionais cujo estado de cargamuda dependendo do pH, tais como grupos funcionais básicos,tais como grupos amino ou grupos funcionais ácidos, taiscomo grupos ácido carboxílico. Os grupos funcionais pH-dependentes da substância polimérica pH-dependente são, depreferência, grupos funcionais ácidos, com a substânciapolimérica pH-dependente tendo, ainda mais preferivelmente,grupos ácido carboxílico.

A substância polimérica pH-dependente usada napresente invenção pode ser insolúvel em água ou pode serintumescível em água ou dissolver em água para formar umgel. Exemplos de substâncias poliméricas pH-dependentesusadas na presente invenção incluem, mas não estãolimitados a, substâncias poliméricas entéricas. Exemplos desubstâncias poliméricas entéricas incluem, mas não estãolimitados a, copolímeros de ácido metacrílico-metacrilatode metila (Eudragit LlOO, Eudragit SlOO, fabricado pelaRohm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Alemanha), copolímeros deácido metacrílico-acrilato de etila (Eudragit L100-55,Eudragit L30D-55, fabricado pela Róhm GmbH & Co. KG,Darmstadt, Alemanha), ftalato de hidróxipropilmetilcelulose (HP-55, HP-50, fabricado pela Shin-EtsuChemical, Japão) , succinato de acetato de hidróxipropilmetilcelulose (AQOAT, fabricado pela Shin-Etsu Chemical,Japão), carbóximetil etilcelulose (CMEC, fabricado pelaFreund Corporation, Japão) e ftalato de acetato decelulose. Exemplos de substâncias poliméricas pH-dependentes que intumescem em água ou dissolvem em águapara formar um gel incluem, mas não estão limitados a,ácido algínico, pectina, polímero de carbóxivinila ecarbóximetil celulose. Na presente invenção, uma únicasubstância polimérica pH-dependente pode estar contida nacomposição ou uma pluralidade de substâncias poliméricaspH-dependentes pode estar contida. A substância poliméricapH-dependente usada na presente invenção é, de preferência,uma substância polimérica entérica, mais preferivelmente umcopolímero ácido metacrílico-acrilato de etila, umcopolímero de ácido metacrílico-metacrílico de metila,ftalato de hidróxipropil metilcelulose ou succinato deacetato de hidróxipropil metilcelulose, particularmente depreferência um copolímero de ácido metacrílico-acrilato deetila.

Quando de uso de uma substância polimérica pH-dependente no processo de fabricação da composição deacordo com a presente invenção, um produto comercialmentedisponível de um tipo em pó ou um tipo granular ou um tiposuspensão na qual a substância polimérica pH-dependente foidispersa em um solvente previamente pode ser usado comoestá ou tal produto comercialmente disponível pode serusado disperso em água ou um solvente orgânico. Quantomenor o diâmetro de partícula da substância polimérica pH-dependente, melhor o desempenho, com a substânciapolimérica pH-dependente sendo, de preferência, do tipo empó. No caso de um copolímero de ácido metacrílico-acrilatode etila, um exemplo é Eudragit L100-55. Não existemlimitações particulares quanto ao diâmetro médio departícula de uma substância polimérica pH-dependente usadana presente invenção, mas o diâmetro médio de partícula é,de preferência, de 0,05 a 100 μm, mais preferivelmente de0,05 a 70 μm, ainda mais preferivelmente de 0,05 a 50 μm.

Além disso, não existem limitações particulares quanto àquantidade da substância polimérica pH-dependente, porexemplo, no caso de uma substância polimérica entérica, aquantidade é geralmente de 0,1 a 90 partes em peso, depreferência de 1 a 70 partes em peso, mais preferivelmentede 5 a 60 partes em peso, particularmente de preferência de10 a 50 partes em peso, baseado em 100 partes em peso dacomposição.

(Aditivos)

A composição de acordo com a presente invenção podeainda conter qualquer um de vários aditivos, tais comoqualquer um de vários veículos farmacologicamenteaceitáveis, tais como diluentes, lubrificantes,aglutinantes e desintegrantes, bem como conservantes,colorantes, adoçantes, plastificantes, agentes derevestimento com filme e assim por diante, conformenecessário. Exemplos de diluentes incluem, mas não estãolimitados a, Iactose7 manitol, fosfato de cálcio dibásico,amido, amido pré-gelatinizado, celulose cristalina,anidrido silícico leve, silicato de alumínio sintético,meta-silicato de aluminato de magnésio ou semelhante.

Exemplos de lubrificantes incluem, mas não estão limitadosa, estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco,estearil fumarato de sódio ou semelhante. Exemplos deaglutinantes incluem, mas não estão limitados a,hidróxipropil celulose, metilcelulose, carbóximetilcelulose de sódio, hidróxipropil metilcelulose,polivinilpirrolidona ou semelhante. Exemplos dedesintegrantes incluem, mas não estão limitados a,carbóximetil celulose, carbóximetil celulose de cálcio,croscarmelose de sódio, carbóximetil amido de sódio,hidróxipropil celulose inferior-substituída ou semelhante.

Exemplos de çonservantes incluem, mas não estão limitadosa, ésteres de ácido paraóxibenzóico, clorobutanol, álcoolbenzílico, álcool fenetílico, ácido dehidroacético, ácidosórbico ou semelhante. Exemplos preferíveis de colorantesincluem, mas não estão limitados a, pigmentos de Iacainsolúveis em água, pigmentos naturais (por exemplo, β-caroteno, clorofila, oxido férrico vermelho), óxido férricoamarelo, óxido férrico vermelho, óxido férrico preto ousemelhante. Exemplos preferíveis de adoçantes incluem, masnão estão limitados a, sacarina sódica, glicirrizato dedipotássio, aspartame, estévia ou semelhante. Exemplos deplastificantes incluem, mas não estão limitados a, ésteresde ácido graxo de glicerol, citrato de trietila, propilenoglicol, polietileno glicol ou semelhante. Exemplos deagentes de revestimento por filme incluem, mas não estãolimitados a, hidróxipropil metilcelulose, hidróxipropilcelulose ou semelhante.

(Métodos de fabricação)

Para fabricar a composição de acordo com a presenteinvenção, um único método convencional ou uma combinação demétodos convencionais pode ser usado. Por exemplo, quandode fabricação de grânulos contendo um fármaco anti-demênciacomo uma porção com liberação sustentada ou uma porção comliberação rápida na presente invenção, a operação principalé a granulação, mas essa pode ser combinada com outrasoperações, tais como mistura, secagem, peneiramento eclassificação. Como método de granulação, por exemplo, ummétodo de granulação a úmido, no qual um aglutinante e umsolvente são adicionados ao pó e a granulação é realizada,um método de granulação a seco, no qual o pó é comprimido ea granulação é realizada, um método de granulação defundido, no qual um aglutinante que se funde quando deaquecimento é adicionado e aquecimento e granulação sãorealizados ou semelhante podem ser usados. Além disso, deacordo com o método de granulação, um método de operação,tal como um método de granulação por mistura usando ummisturador planetário, um misturador com parafuso ousemelhante, um método de granulação por mistura em alta-velocidade usando um misturador Henschel, um misturadorSuper ou semelhante, um método de granulação por extrusãousando um granulador cilíndrico, um granulador giratório,um granulador de extrusão com parafuso, um granulador dotipo triturador de pelota ou semelhante, um método degranulação a úmido de elevado cisalhamento, um método degranulação em leito fluidizado, um método de granulação porcompressão, um método de granulação por esmagamento ou ummétodo de granulação por pulverização pode ser usado. Apósgranulação, secagem usando um secador, um leito fluidizadoou semelhante, quebra e peneiramento podem ser realizadospara obter os grânulos ou grânulos finos para uso. Alémdisso, um solvente de granulação pode ser usado quando depreparo da composição de acordo com a presente invenção.

Não existem limitações particulares quanto o tal solventede granulação, o qual pode ser água ou qualquer um devários solventes orgânicos, por exemplo, água, um álcoolinferior, tal como metanol ou etanol, uma cetona, tal comoacetona ou metil etil cetona, cloreto de metileno ou umamistura dos mesmos.

(Método de fabricação de grânulos)

Para grânulos de liberação sustentada contidos nacomposição de acordo com a presente invenção, pelo menos umfármaco anti-demência e pelo menos um selecionado desubstâncias poliméricas não-pH-dependentes e substânciaspoliméricas pH-dependentes são misturadas juntos, umdiluente e um aglutinante são adicionados conformenecessário e a granulação é realizada para obter matériagranular. A matéria granular obtida é seca usando umsecador com bandeja, um secador de leito fluidizado ousemelhante e peneiramento é realizada usando um moedor ouum oscilador, pelo que grânulos de liberação sustentadapodem ser obtidos. Alternativamente, como um método defabricação de grânulos de liberação sustentada na presenteinvenção, é possível adicionar pelo menos um fármaco anti-demência, pelo menos um selecionado de substânciaspoliméricas não-pH-dependentes e substâncias poliméricaspH-dependentes e, conforme necessário, um diluente e umaglutinante, usando um compactador a seco, tal como umcompactador com cilindro ou uma máquina de tableteamentocom espaçador, e realizando moldagem por compressãoenquanto se mistura e, então, realizando granulaçãoquebrando para um tamanho adequado. A matéria granularpreparada usando tal granulador pode ser usada como estácomo grânulos ou grânulos finos de acordo com a presenteinvenção ou pode ser ainda quebrada usando um moedor de pó,um granulador com cilindro, um moedor com velocidade derotor ou semelhante e peneirada para obter grânulos deliberação sustentada. Note que grânulos de liberação rápidapodem também ser fabricados, conforme os grânulos deliberação sustentada.(Método de fabricação de produto moldado por compressão)

Um produto moldado por compressão pode ser fabricadocomo uma porção com liberação sustentada ou porção comliberação rápida contendo um fármaco anti-demência ou comoa composição de acordo com a presente invenção usando umúnico método convencional ou uma combinação de métodosconvencionais. Por exemplo, pelo menos um fármaco anti-demência, pelo menos um selecionado de substânciaspoliméricas não-pH-dependentes e substâncias poliméricaspH-dependentes, um diluente, tal como manitol ou lactose,um aglutinante, tal como polivinilpirrolidona ou celulosecristalina, um de s integrante, tal como croscarmelose desódio ou crospovidona, e um lubrificante, tal comoestearato de magnésio ou talco, são usados e tableteamentoé realizado usando um método comum, pelo que o produtomoldado por compressão pode ser obtido. Nesse caso,tableteamento é a operação principal no método defabricação do produto moldado por compressão, mas esse podeser combinado com outras operações, tais como mistura,secagem, formação de revestimento de açúcar e revestimento.

Exemplos do método para o tableteamento incluem, mas nãoestão limitados a, moldagem por compressão direta, na qualpelo menos um fármaco anti-demência e aditivosfarmacologicamente aceitáveis são misturados juntos e,então, a mistura é diretamente moldada por compressão emtabletes usando uma máquina de tableteamento, e compressãode grânulo a seco ou compressão de grânulo a úmido, na qualos grânulos de liberação sustentada ou grânulos deliberação rápida de acordo com a presente invenção sãosubmetidos à moldagem por compressão após adição de umlubrificante ou um desintegrante, conforme necessário. Nãoexistem limitações particulares quanto à máquina detableteamento usada na moldagem por compressão; porexemplo, uma máquina de tableteamento com um únicoperfurador, uma máquina de tableteamento giratória ou umamáquina de tableteamento para revestimento por compressãopodem ser usadas.

(Método de Revestimento)

Os grânulos de liberação sustentada contendo fármacoanti-demência ou grânulos de liberação rápida ou produtomoldado por compressão de acordo com a presente invençãopodem ser usados como estão na forma de grânulos ou umtablete como a composição da presente invenção, mas podemtambém ser submetidos ainda a processos para fabricar acomposição. Por exemplo, ao produto moldado por compressãoou grânulos pode ser fornecido um revestimento por filmeusando um material de base para filme, tal comoetilcelulose, caseína, metilcelulose, hidróxipropilmetilcelulose, copolímero L de ácido metacrílico, ftalatode acetato de celulose, goma-Iaca ou semelhante oufornecido um revestimento de açúcar usando um líquido derevestimento de açúcar contendo sacarose, álcool de açúcar,goma arábica em pó, talco ou semelhante, assim, produzindotabletes revestidos por filme ou tabletes revestidos poraçúcar. Um solvente preferível nessa técnica derevestimento é água purificada, mas um solvente orgânico,tal como um álcool, uma cetona, um éter ou umhidrocarboneto clorado ou uma mistura dos mesmos podetambém ser usado. Por exemplo, etanol, acetona, cloreto demetileno ou semelhante podem ser usados como um solventeorgânico. Além disso, como o aparelho de revestimento, umaparelho comumente usado em técnicas de revestimento parafabricação de medicamentos pode ser usado, com exemplosincluindo um aparelho de revestimento por pulverização, noqual o revestimento é realizado através de pulverização deum líquido de revestimento ou semelhante e um granulador deleito fluidizado com rotor para formação de camadas.

(Outros métodos de fabricação)

No caso de fabricação de preparados de cápsula, ospreparados de cápsula podem ser fabricados através deenchimento de grânulos de liberação sustentada ou grânulosde liberação rápida conforme acima ou mini-tabletes emcápsulas de gelatina duras ou cápsulas de HPMC usando umamáquina de enchimento de cápsula automática.

Alternativamente, no caso dos preparados para administraçãopor tubo ou um xarope seco que é usado misturado com águaou semelhante quando tomado, grânulos de liberaçãosustentada ou grânulos de liberação rápida conforme acimapodem ser misturados com um espessante ou um dispersante,de modo a dispersar esses grânulos, a mistura, então, sendotransformada em grânulos ou tabletes. Além disso, umlíquido ou geléia pode ser feito usando água e substânciasselecionadas de dispersantes, emulsificantes, espessantes,conservantes, ajustadores de pH, adoçantes, flavorizantes,fragrâncias e assim por diante. Contudo, com relação aoutros métodos de fabricação, não existe nenhuma limitaçãoquanto ao acima.

(Teste de Dissolução)

Com a composição da presente invenção, a liberação dosfãrmacos anti-demência pode ser controlada. Um método deteste de dissolução descrito na Farmacopéia Japonesa 14aEdição, USP ou semelhante pode ser usado para identificaçãode um meio de liberação controlada dos fármacos anti-demência ou para avaliação do estado de liberaçãocontrolada. Por exemplo, a medição pode ser realizadausando o primeiro método de teste de dissolução (método comcesto giratório), o segundo método de teste de dissolução(método com pá) ou o terceiro método de teste de dissolução(método com célula de escoamento) na Farmacopéia Japonesa.

Uma composição com perfil de dissolução especificado deacordo com a presente invenção pode ser obtida usando talmétodo de teste. Por exemplo, de acordo com a presenteinvenção, uma composição pode ser obtida na qual, para cadaum dos dois fármacos anti-demência contidos na composição,em um teste de dissolução, dissolução com pequenadependência de pH pode ser assegurada durante um estágioprecoce de dissolução e, então, em um estágio posterior dedissolução, a proporção de dissolução em uma solução ácidapara a proporção de dissolução em uma solução neutradiminui ao longo do tempo à medida que o teste dedissolução prossegue.

Como uma solução de teste de dissolução, admitindosuco gástrico ou suco intestinal, uma solução aquosa com umpH em uma faixa de 1 a 9 pode ser usada. Por exemplo, umtampão, tal como um tampão de fosfato (por exemplo, umtampão preparado a partir de uma solução aquosa de fosfatode sódio a 50 mM e ácido clorídrico) , tampão de G.L.Miller, tampão de Atkins-Pantin ou tampão de Good ou umasolução de ácido clorídrico a 0,1 N ou uma solução dehidróxido de sódio a 0,1 mol/L ou semelhante podem serusados. A taxa de dissolução ê calculada medindo-se aconcentração do fármaco em intervalos de 15 minutos, 30minutos, 1 hora ou 2 horas. Considerando-se o período deteste no teste de dissolução, medição ê realizada até que aproporção de dissolução atinja pelo menos 85 % ou, no casode uma solução de teste de dissolução ácida, durante pelomenos 2 horas ou, no caso de uma solução de teste dedissolução neutra ou básica, durante pelo menos 24 horas.

(Composição de liberação controlada)A composição de acordo com a presente invenção contémpelo menos dois tipos de fármacos anti-demência, com a qualé possível controlar a dissolução desses fármacos anti-demência juntos ou individualmente. Por exemplo, a presenteinvenção proporciona uma composição, quando de realizaçãode medição usando o segundo método de teste de dissoluçãoda Farmacopéia Japonesa com uma taxa de velocidade da pá de50 rpm, na qual pelo menos um fármaco anti-demência contidona composição tem uma proporção de dissolução em umasolução de ácido clorídrico a 0,1 N com pH 1 sendo de 20 a50 % em um tempo de dissolução de 1 hora e sendo de 85 a100 % em um tempo de dissolução de 3 horas. Além disso, acomposição pode ser tal que, sob as mesmas condições dedissolução, pelo menos um fármaco anti-demência contido nacomposição tenha uma proporção de dissolução em uma soluçãoaquosa de ácido clorídrico a 0,1 N com um pH 1 sendo de 5 a20 % em um tempo de dissolução de 1 hora e sendo de 90 a100 % em um tempo de dissolução de 8 horas. Através decombinação tais características de dissolução, os fármacosanti-demência contidos na composição de acordo com apresente invenção podem, assim, ser todos tornados deliberação sustentada ou liberação rápida. Alternativamente,um dos fármacos anti-demência pode ser feito para ser deliberação rápida e o restante de liberação sustentada.

(Perfis de dissolução)De acordo cora a presente invenção, pode serproporcionada, como uma composição na qual dois tipos defârmacos anti-demência são tornados de liberaçãosustentada, uma composição especificada pelos perfis dedissolução em uma solução de teste de dissolução neutra(por exemplo, pH 6 a 8) . Especificamente, uma composição naqual, sob o método de teste de dissolução com pá daFarmacopéia Japonesa, a proporção de dissolução para cadaum do hidrocloreto de donepezil e hidrocloreto de memantinaem uma solução de teste de dissolução com pH 6 a 8 é menosdo que 60 % em um tempo de dissolução de 1 hora e não menosdo que 80 % em um tempo de dissolução de 8 horas. Pararetardar a dissolução desses fârmacos, a proporção dedissolução para cada um do hidrocloreto de donepezil ehidrocloreto de memantina é, de preferência, menos do que50 %, mais preferivelmente menos do que 4 0 %, em um tempode dissolução de 1 hora.

Além disso, de acordo com a presente invenção, podeser proporcionada uma composição na qual o hidrocloreto dedonepezil é liberado em um estágio precoce em uma regiãoácida (por exemplo, pH 1 a 3) e o hidrocloreto de memantinaé liberado em um estágio posterior em uma região neutra(por exemplo, pH 6 a 8) . Por exemplo, pode ser fornecidauma composição na qual, sob o método de teste de dissoluçãocom pá da Farmacopéia Japonesa, a proporção de dissoluçãopara hidrocloreto de donepezil em uma solução de teste dedissolução com pH 1 a 2 não é menos do que 60 % em um tempode dissolução de 1 hora e a proporção de dissolução para ohidrocloreto de memantina em uma solução de teste dedissolução com pH 6 a 8 é menos do que 60 % em um tempo dedissolução de 1 hora e não menos do que 80 % em um tempo dedissolução de 8 horas.

Para acelerar a dissolução de hidrocloreto dedonepezil, a proporção de dissolução para hidrocloreto dedonepezil é, de preferência, não menos do que 80 %, maispref erivelmente não menos do que 85 %, em um tempo dedissolução de 1 hora. Além disso, para retardar adissolução de hidrocloreto de memantina, a proporção dedissolução para hidrocloreto de memantina é,pref erivelmente, menos do que 50 %, mais pref erivelmentemenos do que 40 %, em um tempo de dissolução de 1 hora.

Além disso, de acordo com a presente invenção, podeser proporcionada uma composição na qual o hidrocloreto dememantina é liberado em um estágio precoce em uma regiãoácida e hidrocloreto de donepezil é liberado em um estágioposterior em uma região neutra. Por exemplo, pode serproporcionada uma composição na qual, sob o método de testede dissolução com pá da Farmacopéia Japonesa, a proporçãode dissolução para hidrocloreto de memantina em uma soluçãode teste de dissolução com pH 1 a 2 não é menos do que 60 %em um tempo de dissolução de 1 hora e a proporção dedissolução para hidrocloreto de donepezil em uma solução deteste de dissolução com pH 6 a 8 é menos do que 60 % em umtempo de dissolução de 1 hora e não menos do que 80 % em umtempo de dissolução de 8 horas.

Para acelerar a dissolução de hidrocloreto dememantina, a proporção de dissolução para hidrocloreto dememantina é, preferivelmente, não menos do que 80 %, maispreferivelmente não menos do que 85 %, em um tempo dedissolução de 1 hora. Além disso, para retardar adissolução de hidrocloreto de donepezil, a proporção dedissolução para hidrocloreto de donepezil é,preferivelmente, menos do que 50 %, mais preferivelmentemenos do que 4 0 %, em um tempo de dissolução de 1 hora.

Além disso, de acordo com a presente invenção, podeser proporcionada uma composição na qual o hidrocloreto dedonepezil e o hidrocloreto de memantina são ambos liberadosem um estágio precoce em uma região ácida. Por exemplo,pode ser proporcionada uma composição na qual, sob o métodode teste de dissolução com pá da Farmacopéia Japonesa, aproporção de dissolução para cada um do hidrocloreto dedonepezil e hidrocloreto de memantina em uma solução deteste de dissolução com pH 1 a 2 não é menos do que 60 %,preferivelmente não menos do que 8 0 %, mais preferivelmentenão menos do que 85 %, em um tempo de dissolução de 1 hora.

(Relação de proporções de dissolução)

De acordo com a presente invenção, pode serproporcionada uma composição na qual os perfis dedissolução para hidrocloreto de donepezil e hidrocloreto dememantina são similares ou os mesmos. Tornado ascaracterísticas de dissolução similares, um efeitosinergístico entre os dois fármacos pode ser esperado. Porexemplo, pode ser proporcionada uma composição na qual,para as proporções de dissolução na mesma solução de testede dissolução usando o método de teste de dissolução com páda Farmacopéia Japonesa, a relação da proporção dedissolução para hidrocloreto de memantina para a proporçãode dissolução para hidrocloreto de donepezil esteja nafaixa de 1 + 0,3 em não menos do que três pontos de tempode dissolução. Além disso, para tornar as característicasde dissolução dos dois fármacos anti-demência similares,essa relação das proporções de dissolução está, depreferência, na faixa de 1 ± 0,2, mais preferivelmente 1 ±0,15.

Note que "a mesma solução de teste de dissolução" serefere às soluções de teste de dissolução tendo a mesmacomposição e o mesmo pH.

Além disso, os três ou mais pontos de tempo dedissolução nos quais as proporções de dissolução sãocomparadas podem ser selecionados conforme desejado.

Especificamente, no caso de admitir-se dissolução noestômago e, assim, usando uma solução aquosa com um pH 1 a2 como solução de teste, uma pluralidade de pontos de tempode dissolução entre 15 minutos e 4 horas pode serselecionada. Além disso, no caso de admitir-se dissoluçãono intestino e, assim, usando uma solução aquosa com um pH6 a 8, uma pluralidade de pontos de tempo de dissoluçãoentre 6 e 10 horas pode ser selecionada. Por exemplo, podeser fornecida uma composição na qual, sob o método de testede dissolução com pá da Farmacopéia Japonesa usando umasolução de teste de dissolução com um pH 6 a 8, a relaçãoda proporção de dissolução para hidrocloreto de memantinapara a proporção de dissolução para hidrocloreto dedonepezil está em uma faixa de 1 ± 0,3 para cada um dostempos de dissolução de 1 hora, 4 horas e 8 horas.

Além disso, pode ser fornecida uma composição na qualos perfis de dissolução em um estágio posterior dedissolução são similares ou os mesmos. Por exemplo, podeser proporcionada uma composição na qual, sob o método deteste de dissolução com pá da Farmacopéia Japonesa usandouma solução de teste de dissolução com um pH 6 a 8, arelação da proporção de dissolução para hidrocloreto dememantina para a proporção de dissolução para hidrocloretode donepezil esteja em uma faixa de 1 ± 0,3 para cada umdos tempos de dissolução de 6 horas, 8 horas e 10 horas.

Além disso, pode ser fornecida uma composição na qualos perfis de dissolução em um estágio precoce de dissoluçãosão similares ou os mesmos. Por exemplo, pode ser fornecidauma composição na qual, sob o método de teste de dissoluçãocom pá da Farmacopéia Japonesa usando uma solução de testede dissolução com um pH 1 a 2, a relação da proporção dedissolução para hidrocloreto de memantina para a proporçãode dissolução para hidrocloreto de donepezil esteja em umafaixa de 1 ± 0,3 para cada um dos tempos de dissolução de15 minutos, 3 0 minutos e 45 minutos.

Além disso, pode ser proporcionada uma composição naqual os perfis de dissolução são feitos para seremsimilares a um outro até um tempo de dissolução de 3 horasem uma solução de teste de dissolução ácida e são feitospara serem similares a um outro durante um tempo dedissolução oscilando de 4 a 8 horas em uma solução de testede dissolução neutra.

À medida que os pontos de tempo de dissolução nosquais as proporções de dissolução são comparadas, tempos dedissolução nos quais a proporção de dissolução para um dosfármacos anti-demência atinjam 30 %, 50 % e 80 %, podem serselecionados conforme desejado. Especificamente, pode serfornecida uma composição na qual, sob o método de teste dedissolução com pá da Farmacopéia Japonesa usando umasolução de teste de dissolução com um pH 6 a 8, a relaçãoda proporção de dissolução para hidrocloreto de memantinapara a proporção de dissolução para hidrocloreto dedonepezil esteja em uma faixa de 1 ± 0,3 para cada um dostempos de dissolução nos quais a proporção de dissoluçãopara um dos fármacos anti-demência éde30±5%, 50±5%e 80 ± 5 %.

Além disso, à medida que os pontos de tempo dedissolução nos quais as proporções de dissolução sãocomparados, o tempo de dissolução no qual a proporção dedissolução atinge aproximadamente 85 % no teste dedissolução pode ser selecionado junto com 1/4, 1/2 e 3/4desse tempo de dissolução.

Especificamente, pode ser fornecida uma composição naqual, sob o método de teste de dissolução com pá daFarmacopéia Japonesa usando uma solução de teste dedissolução com um pH 6 a 8, a relação da proporção dedissolução para hidrocloreto de memantina para a proporçãode dissolução para hidrocloreto de donepezil esteja em umafaixa de 1 ± 0,3 para cada um dos tempos de dissolução noqual a proporção de dissolução para hidrocloreto dedonepezil atinge 85 ± 5 % e 1/4, 1/2 e 3/4 desse tempo dedissolução.

(Função f2)

A composição de acordo com a presente invenção podeser especificada por um valor de função f2 (fator desimilaridade) calculado a partir das proporções dedissolução em um teste de dissolução in vitro. Por exemplo,de acordo com a presente invenção, pode ser fornecida umacomposição na qual, sob o método de teste de dissolução compá da Farmacopéia Japonesa, o valor de função f2 para osperfis de dissolução de hidrocloreto de donepezil ehidrocloreto de memantina esteja em uma faixa de 42 a 100,isto é, uma composição na qual os perfis de dissolução paraos dois tipos de fármacos anti-demência são similares um aooutro. O valor de função f2 está, de preferência, em umafaixa de 50 a 100, mais preferivelmente de 60 a 100. Noteque, em geral, quanto mais próximo o valor de função f2está de 100, mais similar são os dois perfis de dissoluçãoque estão sendo comparados e, se o valor de função f2 não émenos do que 50, então, considerado-se que os dois perfisde dissolução que estão sendo comparados são"equivalentes".

Aqui, a função f2 é calculada usando a fórmula aseguir.

<formula>formula see original document page 57</formula>

em que Di e Ri são as proporções de dissolução para osrespectivos fármacos anti-demência e η é o número de pontosde tempo de dissolução nos quais as proporções dedissolução são comparadas.

Note que, no caso em que a proporção de dissoluçãopara um dos fármacos anti-demência atinge não menos do que85 % em menos do que 30 minutos, os pontos de tempo dedissolução nos quais as proporções de dissolução sãocomparadas são tomados como sendo de 15 minutos, 30 minutose 45 minutos (n = 3) . Além disso, no caso em que o tempo dedissolução no qual a proporção de dissolução atinge nãomenos do que 85 % é maior do que 3 0 minutos para um dosfármacos anti-demência, tomando um tempo de dissoluçãoespecificado no qual a proporção de dissolução atinge nãomenos do que 80 % (aqui após referido como »T") como umtempo padrão, os pontos de tempo de dissolução nos quais asproporções de dissolução são comparadas são tomados paraserem 1/4 T, 1/2 T, 3/4 TeT (n = 4) .

De acordo com a presente invenção, pode também serfornecida uma composição na qual a dissolução em umasolução de teste de dissolução ácida e a dissolução em umasolução de teste de dissolução neutra são equivalentes umaà outra para cada um de pelo menos dois tipos de fármacosanti-demência. De acordo com tal composição, o risco devariação da concentração dos fármacos no sangue quando dealteração do tempo de esvaziamento gástrico pode serreduzido. Por exemplo, na presente invenção, pode serproporcionada uma composição na qual, sob o método de testede dissolução com pá da Farmacopéia Japonesa, para temposde dissolução de 2 horas em diante, a proporção daproporção de dissolução em uma solução de teste dedissolução ácida para a proporção de dissolução em umasolução de teste de dissolução neutra para hidrocloreto dedonepezil esteja em uma faixa de 1 ± 0,3 e a proporção daproporção de dissolução em uma solução de teste dedissolução ácida para a proporção de dissolução em umasolução de teste de dissolução neutra para hidrocloreto dememantina esteja em uma faixa de 1 ± 0,3. Nesse caso, arelação das proporções de dissolução está, de preferência,em uma faixa de 1 ± 0,2, mais preferivelmente 1 ± 0,15.

Especificando em termos do valor de função f2, porexemplo, pode ser fornecida uma composição na qual, sob ométodo de teste de dissolução com pá da FarmacopéiaJaponesa, o valor de função de f2 para os perfis dedissolução de solução de teste de dissolução ácida esolução de teste de dissolução neutra para hidrocloreto dedonepezil está em uma faixa de 42 a 100 e, além disso, ovalor de função f2 para os perfis de dissolução solução deteste de dissolução ácida e solução de teste de dissoluçãoneutra para hidrocloreto de memantina está em uma faixa de42 a 100. Nesse caso, pelo menos um dos valores de funçãopara o hidrocloreto de donepezil e o valor de função f2para o hidrocloreto de memantina está, de preferência, emuma faixa de 50 a 100, mais preferivelmente de 60 a 100.

Note que uma solução de teste de dissolução com um pHde 1 a 2 pode ser usada como a solução de teste dedissolução ácida e uma solução de teste de dissolução comum pH de 6 a 8 pode ser usada como a solução de teste dedissolução neutra.

Técnicas para tornar de liberação sustentada podem serusadas, em particular, para resolverem problemas deaceitação pelo paciente que está tomando os fármacos anti-demência. Por exemplo, a presente invenção proporciona umacomposição, quando de realização de medição usando osegundo método de teste de dissolução na FarmacopéiaJaponesa com uma taxa em pá de 50 rpm, na qual pelo menosum fármaco anti-demência contido na composição tem umarelação de proporção de dissolução para o fármaco anti-demência em uma solução clorídrica a 0,1 Ν, pH 1 para aproporção de dissolução para o fármaco anti-demência em umtampão de fosfato a 50 mM, pH 6,8 em um tempo de dissoluçãode 3 horas de 0,3 a 1,3. Isto é, a proporção de dissoluçãoenquanto de residência no estômago é suprimida ou avelocidade de dissolução é tornada lenta, pelo que aconcentração de fármaco no plasma sangüíneo pode serimpedida de se elevar subitamente. A ocorrência de efeitoscolaterais pode, assim, ser impedida e há uma contribuiçãopara tornar o fármaco com liberação sustentada.Em outro exemplo, a presente invenção proporciona umacomposição, quando de realização de medição usando osegundo método de teste de dissolução na FarmacopéiaJaponesa com uma taxa em pá de 50 rpm, na qual pelo menosum fármaco anti-demência contido na composição tem umarelação da proporção de dissolução para o fármaco anti-demência em uma solução de ácido clorídrico a 0,1 Ν, pH 1para a proporção de dissolução para o fármaco anti-demênciaem um tampão de fosfato a 50 mM, pH 6,8 que diminui com otempo de dissolução até que o tempo de dissolução no qual aproporção de dissolução no tampão de fosfato a 50 mM, pH6,8 seja de 90 %. Isto é, a proporção de dissolução no- estômago é mantida baixa e, além. disso, uma redução nabiodisponibilidade do fármaco à medida que a composiçãopassa do estômago para o intestino delgado é inibida e,conseqüentemente, efeitos farmacológicos podem ser obtidosde modo confiável.

Com a composição de acordo com a presente invenção, aliberação de uma pluralidade de fármacos anti-demência podeser controlada simultaneamente em uma única composição. Porexemplo, no caso de uma composição contendo dois fármacostendo diferentes solubilidades em um pH 6,8, produzindo umtablete com duas camadas formadas de uma primeira camadacontendo o fármaco anti-demência menos solúvel e umasegunda camada contendo o fármaco anti-demência maissolúvel e tornando a quantidade total de substânciaspoliméricas não-pH-dependentes e substâncias poliméricaspH-dependentes adicionadas como substâncias para controlede liberação maiores na segunda camada do que na primeiracamada, um preparado com liberação sustentada pode serobtido.

Como outro exemplo, no caso de uma composição contendodois fármacos tendo diferentes proporções de solubilidadeentre uma solução de ácido clorídrico a 0,1 Ν, pH 1 e em umtampão de fosfato a 50 mM, pH 6,8 (isto é, solubilidade nasolução de ácido clorídrico a 0,1 N, pH 1 / solubilidade notampão de fosfato a 50 mM, pH 6,8), através de produção deum tablete com duas camadas formado a partir de umaprimeira camada contendo o fármaco anti-demência tendo umaproporção menor de solubilidade e uma segunda camadacontendo o fármaco anti-demência tendo uma maior proporçãode solubilidade e tornando a quantidade de substânciaspoliméricas pH-dependentes, baseado em 1 parte em peso desubstâncias poliméricas não-pH-dependentes, maior nasegunda camada do que na primeira camada, um preparado comliberação sustentada desejado pode ser obtido. Além disso,como ainda outro exemplo, para dois fármacos tendo (1) umasolubilidade diferente em um tampão de fosfato a 5 0 mM, pH6,8 e (2) uma proporção diferente de solubilidade entre umasolução de ácido clorídrico a 0,1 Ν, pH 1 e em um tampão defosfato a 50 mM, pH 6,8, ajustando-se adequadamente aquantidade total de substâncias poliméricas não-pH-dependentes e substâncias poliméricas pH-dependentesadicionadas como substâncias para controle de liberação e aquantidade das substâncias poliméricas pH-dependentes comrelação às substâncias poliméricas não-pH-dependentesconforme nos exemplos acima, um preparado com liberaçãosustentada desejado pode ser obtido.

Em um aspecto preferível da presente invenção, éfornecida uma composição na qual hidrocloreto de memantinae hidrocloreto de donepezil estão contidos na mesma porçãocom liberação sustentada ou porção com liberação rápida.

Isso é vantajoso em termos de produção eficiente e custos,uma vez que pelo menos dois tipos de fármacos anti-demênciapodem ser controlados de modo a ter os perfis de dissoluçãoconforme descrito acima e, além disso, ambos estão em umaúnica formulação. Um exemplo é um preparado do tipo matrizcontendo hidrocloreto de donepezil e hidrocloreto dememantina como os fármacos anti-demência, contendosubstâncias poliméricas não-pH-dependentes e substânciaspoliméricas pH-dependentes como substâncias para controlede liberação e ainda contendo aditivos farmacologicamenteaceitáveis. O preparado do tipo matriz é, preferivelmente,um tablete, um preparado em cápsula, grânulos, grânulosfinos ou um tablete de desintegração oral rápida. Alémdisso, as substâncias preferíveis para controle deliberação são etilcelulose e um copolímero de ácidometacrílico-acrilato de etila. Além disso, o preparado dotipo matriz pode ser fabricado usando um método defabricação incluindo uma etapa de mistura dos fármacosanti-demência, das substâncias para controle de liberação edos aditivos farmacologicamente aceitáveis juntos e,conforme necessário, uma etapa de granulação, de adição deum aglutinante ã mistura e granulação. No caso de umtablete ou um tablete de desintegração oral rápida, essepode ser fabricado usando um método de fabricação incluindouma etapa de moldagem de compressão, de moldagem porcompressão da mistura obtida na etapa de mistura ou damatéria granular obtida na etapa de granulação. Além disso,o método de fabricação pode conter uma etapa derevestimento do produto moldado por compressão. Além disso,a matéria granular obtida na etapa de granulação pode serusada como está, como grânulos ou grânulos finos, mas afabricação pode também ser realizada usando um método defabricação ainda incluindo uma etapa de mistura da matériagranular com aditivos farmacologicamente aceitáveis. Umpreparado de cápsula pode ser fabricado através de umaetapa de enchimento da matéria granular obtida na etapa degranulação ou dos grânulos ou grânulos finos em umacápsula

Na presente invenção, a despeito se a composiçãocontém uma porção com liberação sustentada ou umapluralidade de porções com liberação sustentada, o teor desubstâncias para controle de liberação (substânciaspoliméricas não-pH-dependentes e substâncias poliméricaspH-dependentes) em cada porção com liberação sustentada égeralmente de I a 99 %, de preferência de 5 a 90 %, maispreferivelmente de 10 a 80 %. Similarmente, na presenteinvenção, o teor das substâncias poliméricas pH-dependentesbaseado em 1 parte em peso das substâncias poliméricas não-pH-dependentes em cada porção com liberação sustentada égeralmente de 0,1 a 20 partes em peso, de preferência de-0,2 a 10 partes em peso, mais preferivelmente de 0,3 a 5partes em peso.

A composição de acordo com a presente invenção nãoestá, naturalmente, limitada ao acima. A composição deacordo com a presente invenção é uma composição na qual ocontrole de dissolução pode ser feito de modo a obterefeitos aditivos ou sinergísticos dos fármacos anti-demência ou de modo a prevenir ou suprimir a ocorrência deefeitos colaterais ou com algum outro objetivo, esse sendode acordo com as características estruturais ecaracterísticas físico-químicas dos fármacos anti-demência.

Exemplos

A presente invenção é explicada abaixo em maioresdetalhes com referência aos exemplos a seguir, mas apresente invenção não deverá ser construída como sendolimitada aos mesmos. Os aditivos usados nas composiçõesfarmacêuticas eram reagentes ou aditivos que se conformam adocumentos oficiais, tais como a Farmacopéia Japonesa 14aEdição, Japanese Pharmaceutical Excipients 2003 (JPE) e oJapan Pharmaceutieal Codex 1997 (JPC).

Exemplo 1

6 g de hidrocloreto de donepezil (Eisai Co. Ltda.), 12g de hidrocloreto de memantina (Lachema s.r.o.), 28,8 g deEthoeel IOFP (etilcelulose, Dow Chemical Company) , 36 g deEudragit L100-55 (Rohm GmbH & Co. KG) e 45,6 g de lactoseforam misturados juntos em um granulador. Uma soluçãoaquosa de 2,4 g de hidróxipropil celulose em uma quantidadeadequada de água purificada foi adicionada à mistura egranulação a úmido foi realizada e, então, os grânulosassim obtidos foram secos pelo calor usando um secador combandeja e, então, peneirados para obter o tamanho degrânulo desejado. Após peneiramento, 1 g de estearato demagnésio baseado em 109 g dos grânulos foi adicionado emisturado e, então, uma máquina de tableteamento giratóriafoi usada para formar tabletes, pelo que um produto moldadopor compressão com diâmetro de 8 mm contendo 10 mg dehidrocloreto de donepezil e 20 mg de hidrocloreto dememantina em um tablete de 220 mg foi obtido. Opadry Yellow(Colorcon Japan Limited) foi usado para proporcionar aoproduto resultante um revestimento de filme solúvel em águacontendo hidróxipropil metilcelulose como o componenteprincipal (quantidade de revestimento: 8 mg/tablete),resultando em tabletes revestidos por filme.

Exemplo 25 g de hidrocloreto de donepezil (Eisai Co. Ltda.), 10g de hidrocloreto de memantina (Lachema s.r.o.), 20 g deamido de milho (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltda.), 15 g decelulose cristalina (Asahi Kasei Corporation) e 81,75 g delactose foram misturados juntos em um granulador. Umasolução aquosa de 3,0 g de hidróxipropil celulose em umaquantidade adequada de água purificada foi adicionada àmistura e foi realizada granulação a úmido e, então, osgrânulos assim obtidos foram secos pelo calor usando umsecador com bandeja e, então, peneirados para obter otamanho de grânulo desejado. Após o dimensionamento, 0,25 gde estearato de magnésio, baseado em 134,75 g dos grânulos,foram adicionados e misturados e, então, uma máquina detableteamento giratória foi usada para formar tabletes,pelo que um produto moldado por compressão com um diâmetro7 mm contendo 5 mg de hidrocloreto de donepezil e 10 mg dehidrocloreto de memantina em tablete de 135 mg foi obtido.Opadry Yellow (Colorcon Japan Limited) foi usado paraproporcionar ao produto resultante um revestimento de filmesolúvel em água contendo hidróxipropil metilcelulose comoum componente principal (quantidade de revestimento: 5 mg /tablete), resultando em tabletes revestidos por filme.

Exemplo 3

12 g de hidrocloreto de memantina (Lachema s.r.o.),28,8 g de Ethocel 10FP (etilcelulose, Dow ChemicalCompany) , 36 g de Eudragit L100-55 (Rohm GmbH & Co. KG) e39,6 g de lactose foram misturados juntos em um granulador.

Uma solução aquosa de 2,4 g de hidróxipropil celulose emuma quantidade adequada de água purificada foi adicionada àmistura e granulação a úmido foi realizada e, então, osgrânulos assim obtidos foram secos pelo calor usando umsecador com bandeja e, então, peneirados para obter otamanho de grânulo desejado. Após peneiramento, 1 g deestearato de magnésio, baseado em 99 g dos grânulos, foiadicionado e misturado e, então, uma máquina detableteamento giratória foi usada para formar tabletes,pelo que um produto moldado por compressão com um diâmetrode 8 mm contendo 20 mg de hidrocloreto de memantina em umtablete de 200 mg foi obtido. Por outro lado, 3 g dehidrocloreto de donepezil (Eisai Co. Ltda.), 19,2 g deamido de milho (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltda.), 14,4 g decelulose cristalina (Asahi Kasei Corporation) e 89,88 g delactose foram misturados juntos em um granulador. Umasolução aquosa de 2,88 g de hidróxipropil celulose em umaquantidade adequada de água purificada foi adicionada àmistura e granulação a úmido foi realizada e, então, osgrânulos assim obtidos foram secos pelo calor usando umsecador com bandeja e, então, peneirados para obter otamanho de grânulo desejado. Após peneiramento, 0,4 g deestearato de magnésio, baseado em 215,6 g dos grânulos,foram adicionados e misturados, pelo que uma misturacontendo hidrocloreto de donepezil foi obtida.Subseqüentemente, usando 216 mg da mistura contendohidrocloreto de donepezil por tablete do produto moldadopor compressão contendo hidrocloreto de memantina, umamáquina de tableteamento com revestimento por compressãofoi usada para formar tabletes, pelo que tabletesrevestidos por compressão compreendendo uma camada externacontendo 5 mg de hidrocloreto de donepezil e uma camada denúcleo interna contendo 20 mg de hidrocloreto de memantinaem um tablete de 416 mg foram obtidos.

Exemplo 4

Foram misturados 6 g de hidrocloreto de donepezil(Eisai Co. Ltda.), 28,8 g de Ethocel IOFP (etilcelulose,Dow Chemical Company), 36 g de Eudragit L100-55 (Rohm GmbH& Co. KG) e 57,6 g de lactose juntos em um granulador. Umasolução aquosa de 2,4 g de hidróxipropil celulose em umaquantidade adequada de água purificada foi adicionada àmistura e granulação a úmido foi realizada e, então, osgrânulos assim obtido foram secos pelo calor usando umsecador com bandeja e, então, peneirados para obter otamanho de grânulo desejado. Após peneiramento, 1 g deestearato de magnésio, baseado em 99 g dos grânulos, foiadicionado e misturado e, então, uma máquina detableteamento giratória foi usada para formar tabletes,pelo que um produto moldado por compressão com um diâmetrode 8 mm contendo 10 mg de hidrocloreto de donepezil em umtablete de 200 mg foi obtido. Por outro lado, 6 g dehidrocloreto de memantina (Lachema s.r.o.), 19,2 g de amidode milho (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltda.), 14,4 g decelulose cristalina (Asahi Kasei Corporation) e 86,88 g delactose foram misturados juntos em um granulador. Umasolução aquosa de 2,88 g de hidróxipropil celulose em umaquantidade adequada de água purificada foi adicionada àmistura e granulação a úmido foi realizada e, então, osgrânulos assim obtidos foram secos pelo calor usando umsecador com bandeja e, então, peneirados para obter otamanho de grânulo desejado.

Após peneiramento, 0,4 g deestearato de magnésio, baseado em 215,6 g dos grânulos,foram adicionados e misturados, pelo que uma misturacontendo hidrocloreto de memantina foi obtida.Subseqüentemente, usando 216 mg da mistura contendohidrocloreto de memantina por tablete do produto moldadopor compressão contendo hidrocloreto de donepezil, umamáquina de tableteamento de revestimento por compressão foiusada para formar tabletes, pelo que tabletes revestidospor compressão compreendendo uma camada externa contendo 10mg de hidrocloreto de memantina e uma camada de núcleointerna contendo 10 mg de hidrocloreto de donepezil em umtablete de 416 mg foram obtidos.

Exemplo 5

Foram misturados 6 g de hidrocloreto de donepezil(Eisai Co. Ltda.), 12 g de hidrocloreto de memantina(Lachema s.r.o.), 30 g de Ethocel IOFP (etilcelulose, DowChemical Company), 18 g de Eudragit L100-55 (Rohm GmbH &Co. KG) e 50,04 g de lactose (nome comercial Pharamatose200M, DMV Japan) juntos em um granulador. Uma soluçãoaquosa de 3,6 g de hidróxipropil celulose (nome comercialHPC-L, Nippon Soda, Co., Ltda, Japão) em uma quantidadeadequada de água purificada foi adicionada à mistura egranulação a úmido foi realizada. Os grânulos assim obtidosforam, então, secos pelo calor usando um secador combandeja e, então, peneirados para obter o tamanho degrânulo desejado. Após peneiramento, 0,36 g de estearato demagnésio, baseado em 119,64 g dos grânulos, foramadicionados e misturados e, então, uma máquina detableteamento com um único perfurador foi usada para formartabletes, pelo que um produto moldado por compressão com umdiâmetro de 8 mm contendo 10 mg de hidroc loreto dedonepezil e 2 0 mg de hidroc loreto de memantina em umtablete de 200 mg foi obtido.

Exemplos 6 a 9

Os produtos moldados por compressão foram obtidosusando o mesmo método conforme no Exemplo 5. As proporçõesde mistura dos componentes foram conforme mostrado na FIGURA 1.

(Testes de Dissolução)

Testes de dissolução foram realizados usando osprodutos moldados por compressão obtidos nos exemplos. Cadateste de dissolução foi realizado de acordo com o método deteste de dissolução descrito na Farmacopéia Japonesa 14aEdição, usando a solução de teste A indicada abaixo comouma solução de teste ácida e a solução de teste B indicadaabaixo como uma solução de teste neutra, com uma taxa develocidade da pá de 50 rpm.

Solução de teste A: solução de ácido clorídrico a 0,1N (exibindo um pH 1 a 2)

Solução de teste B: tampão de fosfato a 50 mM com umpH 6,8 (solução tampão de fosfato de sódio a 50 mM ajustadapara um pH 6,75 a 6,84 com ácido clorídrico) .<Medição para hidrocloreto de donepezil>

Para a proporção de dissolução de hidrocloreto dedonepezil, a concentração de hidrocloreto de. donepezil emcada uma das amostras de solução coletadas ao longo dotempo foi calculada usando método espectrofotométrico ouanálise por HPLC. O método espectrofotométrico foirealizado sob condições de medição em um comprimento demedição a 315 nm e um comprimento de referência a 650 nm.

Por outro lado, análise por HPLC foi realizada sob ascondições de medição a seguir: coluna de medição: CapcellPak UGl20 C18 (Shiseido) , fase móvel: mistura de ácidofórmico a 0,1 % / acetonitrilo = 82 / 18, comprimento deonda de detecção: 230 nm.

<Medição para hidrocloreto de memantina>

A proporção de dissolução de hidrocloreto de memantinafoi determinada calculando-se a concentração dehidrocloreto de memantina em cada uma das amostras desolução coletadas ao longo do tempo usando análise por HPLCapós o hidrocloreto de memantina ter sido rotuladofluorescentemente com Fluorescamina.

As condições para rotulação por fluorescência eanálise por HPLC são, tipicamente, como seguem: apósamostras de solução (1 mL) coletadas ao longo do tempoterem sido misturadas com tampão de borato (9 mL) , pH de9,0 (USP) , uma solução de acetona (5 mL) contendoFluorescamina (1,2 mg/mL) foi adicionada e bem agitada.

Água (10 mL) foi também adicionada à solução acima emisturada para obter uma amostra de teste. A amostra deteste foi analisada através de HPLC. Análise por HPLC foirealizada sob condições de medição; coluna de medição:CAPCELL PAK UG120 C18 (Shiseido) ou uma coluna equivalente,temperatura da coluna: 40 °C, fase móvel: mistura de tampãode borato (USP) , pH 9,0/acetonitrilo = 60 / 40; e condiçõesde detecção: detector de fluorescência (comprimento de ondade excitação / comprimento de onda de detecção = 3 91 nm /474 nm) .

(Avaliação de tabletes revestidos por filme)

Os resultados de avaliação para os tabletes revestidospor filme do Exemplo 1 e Exemplo 2 são mostrados na FIGURA2. Para o exemplo 1, hidrocloreto de donepezil ehidrocloreto de memantina exibiram ambos um perfil deliberação sustentada. Para ambos os fármacos, as proporçõesde dissolução na solução B eram menos do que 3 0 % em umtempo de dissolução de 1 hora e maiores do que 85 % em umtempo de dissolução de 8 horas. Para o exemplo 2, asproporções de dissolução para o hidrocloreto de donepezil eo hidrocloreto de memantina mostraram liberação rápida.Para ambos os fármacos, a proporção de dissolução em umtempo de dissolução de 1 hora foi maior do que 85 %.

(Avaliação dos produtos moldados por compressão)

Testes de dissolução foram realizados usando osprodutos moldados por compressão dos Exemplos 5 a 8. Osresultados das proporções de dissolução versus tempo dedissolução são mostrados na FIGURA 3. Foi confirmado que,alterando-se o teor de etilcelulose ou Eudragit,composições tendo vários tipos de perfis de dissolução parahidrocloreto de memantina e hidrocloreto de donepezil sãoobtidas.

(Similaridade de perfis de dissolução entre fãrmacos)

Uma relação da proporção de dissolução parahidrocloreto de memantina para a proporção de dissoluçãopara hidrocloreto de donepezil (mostrada como "relação deproporções de dissolução (Mema / Done)" na tabela) émostrada na FIGURA 3. Por exemplo, para o Exemplo 6,confirmou-se que uma composição foi obtida na qual arelação das proporções de dissolução na solução A estava emuma faixa de 1 ± 0,3 em quase todos os tempos de dissoluçãono decorrer do teste de dissolução e a relação dasproporções de dissolução na solução B era de 1 ± 0,3 em umestágio posterior de dissolução para um tempo de dissoluçãode 6 horas em diante. Além disso, para o Exemplo 7, arelação das proporções de dissolução para hidrocloreto dedonepezil e hidrocloreto de memantina na solução B estavaem uma faixa de 1 ± 0,3 em tempos de dissolução de 3 horase além, mostrando que o hidrocloreto de donepezil e ohidrocloreto de memantina têm perfis de dissoluçãosimilares um ao outro.

Os valores da função f2 para os perfis de dissoluçãode hidrocloreto de donepezil e hidrocloreto de memantinaforam calculados baseado nos dados de perfil de dissoluçãoda FIGURA 3. Aqui, o tempo padrão foi tomado para ser umtempo de dissolução de 8 horas ou 4 horas. Os resultadossão mostrados na FIGURA 4.

Para o Exemplo 7, o valor da função f2 para a soluçãoB foi de 50, mostrando que os perfis de dissolução dehidrocloreto de donepezil e hidrocloreto de memantina eramequivalentes. Esse preparado é uma composição para a qual ohidrocloreto de donepezil e o hidrocloreto de memantinapodem ser tornados de liberação sustentada com o mesmoperfil de dissolução na mesma composição.

Para o Exemplo 8, no caso de tomar o tempo padrão comsendo de 4 horas, o valor da função f2 para a solução A foide 38 e o valor da função f2 para a solução B foi de 47 e,conseqüentemente, verificou-se que os perfis de dissoluçãoeram similares, mostrando que esse preparado é útil paraliberação dos fármacos em 4 horas após administração.

(Equivalência de perfis de dissolução entre soluções deteste de dissolução)

A relação da proporção de dissolução na solução A paraa proporção de dissolução na solução B para cada um dohidrocloreto de donepezil e hidrocloreto de memantina émostrada na FIGURA 3.

Para o Exemplo 5, Exemplo 6 e Exemplo 8, a relação dasproporções de dissolução para hidrocloreto de donepezil e arelação das proporções de dissolução para hidrocloreto dememantina estavam, cada uma, em uma faixa de 1 ± 0,3 emtempos de dissolução de 2 horas em diante. Em particular,para os Exemplos 5 e 6, a relação das proporções dedissolução para o hidrocloreto de memantina estava em umafaixa de 1 ± 0,1 em tempos de dissolução de 1 hora emdiante.

Os valores da função f2 para os perfis de dissoluçãona solução A e solução B foram calculados para cada um dohidrocloreto de donepezil e hidrocloreto de memantina,baseado nos dados de perfil de dissolução da FIGURA 3.Aqui, o tempo padrão foi tomado para ser um tempo dedissolução de 8 horas ou 4 horas. Os resultados sãomostrados na FIGURA 5.

Para o Exemplo 5 e Exemplo 6, o valor da função f2 eramaior do que 50 para cada um dos fármacos e,conseqüentemente, descobriu-se que os perfis de dissoluçãonão foram muito afetados pelo pH da solução de teste dedissolução. Essas composições são úteis como preparados quenão são muito afetados pelo tempo de esvaziamento gástrico.

Aplicabilidade Industrial

De acordo com uma composição da presente invenção, nãoapenas os efeitos de cada um de pelo menos dois tipos defármacos anti-demência podem ser obtidos, mas, além disso,pode ser proporcionado um novo método terapêutico emvirtude de um efeito sinergistico entre esses fármacosanti-demência. Em particular, de acordo com a presenteinvenção, pode ser proporcionada uma composição contendofármacos anti-demência na qual a dissolução é controlada deacordo com os sintomas e estado do paciente e o métodoterapêutico. Além disso, de acordo com a composição dapresente invenção, pode ser proporcionado um medicamentoque forneça excelente aceitação e seja de excelentequalidade e possa ser tomado sem ansiedade por um pacienteexibindo sintomas de demência ou no qual a carga sobre umprofissional de saúde que administra o medicamento éreduzida. Além disso, de acordo com a presente invenção, odesign de um preparado que se conforma aos objetivospretendidos com relação ao controle de liberação dosfármacos anti-demência pode ser realizado facilmente semuso de um aparelho de fabricação especial e, além disso,pode ser provido um método de fabricação simples,conveniente, para uma composição farmacêutica na qual osfármacos anti-demência são estabilizados.

Claims

1. Composição caracterizada pelo fato de compreenderpelo menos dois tipos de fármacos anti-demência.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de ainda compreender pelo menos umaporção com liberação sustentada compreendendo pelo menos umdos fármacos anti-demência.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizada pelo fato de ainda compreender pelo menosuma porção com liberação rápida compreendendo pelo menos umdos fármacos anti-demência.

4. Composição de acordo com a reivindicação 2 ou 3,caracterizada pelo fato de a porção com liberaçãosustentada compreender pelo menos um selecionado de umasubstância polimérica não-pH-dependente e uma substânciapolimérica pH-dependente.

5. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de osfármacos anti-demência compreenderem uma combinação de uminibidor de colinesterase e um composto tendo um mecanismode ação diferente daquele do inibidor de colinesterase.

6. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de osfármacos anti-demência compreenderem pelo menos um inibidorde colinesterase e pelo menos um antagonista do receptor deN-metil-D-aspartato.

7. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de osfármacos anti-demência compreenderem donepezil ou um salfarmacologicamente aceitável do mesmo e memantina ou um salfarmacologicamente aceitável da mesma.

8. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2 a 7, caracterizada pelo fato de osfármacos anti-demência contidos na porção com liberaçãosustentada compreenderem hidrocloreto de memantina.

9. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 3 a 8, caracterizada pelo fato de osfármacos anti-demência contidos na porção com liberaçãosustentada compreenderem hidrocloreto de memantina e ofármaco anti-demência contido na porção com liberaçãorápida compreendem hidrocloreto de donepezil.

10. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2 a 8, caracterizada pelo fato de aindacompreender duas das porções com liberação sustentada, emque o fármaco anti-demência contido em uma porção comliberação sustentada compreende hidrocloreto de memantina eo fármaco anti-demência contido na outra porção comliberação sustentada compreende hidrocloreto de donepezil.

11. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 3 a 8, caracterizada pelo fato de o fármacoanti-demência contido na porção com liberação sustentadacompreender hidrocloreto de donepezil e o fármaco anti-demência contido na porção com liberação rápida compreendehidrocloreto de memantina.

12. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 4 a 11, caracterizada pelo fato de asubstância polimérica não-pH-dependente compreender umasubstância polimérica insolúvel em água.

13. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 4 a 12, caracterizada pelo fato de asubstância polimérica pH-dependente compreender umasubstância polimérica entérica.

14. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2 a 13, caracterizada pelo fato de a porçãocom liberação sustentada compreender um grânulo ou umproduto moldado por compressão.

15. Composição caracterizada pelo fato decompreender:hidrocloreto de donepezil; ehidrocloreto de memantina,em que, sob um método de teste de dissolução com pá daFarmacopéia Japonesa, a proporção de dissolução para cadaum do hidrocloreto de donepezil e do hidrocloreto dememantina em uma solução de teste de dissolução com um pH 6a 8, é menos do que 60 % em um tempo de dissolução de 1hora e não é menos do que 80 % em um tempo de dissolução de-8 horas.

16. Composição caracterizada pelo fato decompreender:hidrocloreto de donepezil; ehidrocloreto de memantina,em que sob, um método de teste de dissolução com pá daFarmacopéia Japonesa, a proporção de dissolução para ohidrocloreto de donepezil em uma solução de teste dedissolução com um pH 1 a 2 é pelo menos 60 % em um tempo dedissolução de 1 hora e a proporção de dissolução para ohidrocloreto de memantina em uma solução de teste dedissolução com um pH 6 a 8 é menos do que 60 % em um tempode dissolução de 1 hora e não é menos do que 80 % em umtempo de dissolução de 8 horas.

17. Composição caracterizada pelo fato decompreender.hidrocloreto de donepezil; ehidrocloreto de memantina,em que, sob um método de teste de dissolução com pá daFarmacopéia Japonesa, a proporção de dissolução para ohidrocloreto de memantina em uma solução de teste dedissolução com um pH 1 a 2 é pelo menos 60 % em um tempo dedissolução de 1 hora e a proporção de dissolução para ohidrocloreto de donepezil em uma solução de teste dedissolução com um pH 6 a 8 é menos do que 60 % em um tempode dissolução de 1 hora e não é menos do que 8 0 % em umtempo de dissolução de 8 horas.

18.- Composição caracterizada pelo fato decompreender:hidrocloreto de donepezil; ehidrocloreto de memantina,em que, sob um método de teste de dissolução com pá daFarmacopéia Japonesa, a proporção de dissolução para cadaum do hidrocloreto de donepezil e do hidrocloreto dememantina em uma solução de teste de dissolução com um pH 1a 2 não é menos do que 60 % em um tempo de dissolução de 1hora.

19. Composição caracterizada pelo fato decompreender:hidrocloreto de donepezil; ehidrocloreto de memantina,em que, sob um método de teste de dissolução com pá daFarmacopéia Japonesa, a relação de uma proporção dedissolução para o hidrocloreto de memantina para aproporção de dissolução para o hidrocloreto de donepezilestá em uma faixa de 1 ± 0,3 em pelo menos três pontos detempo de dissolução.

20. Composição caracterizada pelo fato decompreender:hidrocloreto de donepezil; ehidrocloreto de memantina,em que, sob um método de teste de dissolução com pá daFarmacopéia Japonesa, um valor de função f2 para os perfisde dissolução para o hidrocloreto de donepezil e ohidrocloreto de memantina está em uma faixa de 42 a 100.

21. Composição caracterizada pelo fato decompreender:hidrocloreto de donepezil; ehidrocloreto de memantina,em que, sob um método de teste de dissolução com pá daFarmacopéia Japonesa, para tempos de dissolução de 2 horasem diante, a proporção de uma proporção de dissolução emuma solução de teste de dissolução com um pH 1 a 2 para aproporção de dissolução em uma solução de teste dedissolução com um pH 6 a 8 para o hidrocloreto de donepezilestá em uma faixa de 1 ± 0,3 e a relação da proporção dedissolução em uma solução de teste de dissolução com pH 1 a-2 para a proporção de dissolução em uma solução de teste dedissolução com um pH 6 a 8 para o hidrocloreto de memantinaestá em uma faixa de 1 ± 0,3.

22. Composição caracterizada pelo fato decompreender:hidrocloreto de donepezil; ehidrocloreto de memantina,em que, sob um método de teste de dissolução com pá daFarmacopéia Japonesa, um valor de função f2 para os perfisde dissolução em uma solução de teste de dissolução com umpH 1 a 2 e uma solução de teste de dissolução com um pH 6 a-8 para o hidrocloreto de donepezil está em uma faixa de 42a 100 e um valor de função f2 para os perfis de dissoluçãoem uma solução de teste de dissolução com um pH 1 a 2 e umasolução de teste de dissolução com um pH 6 a 8 para ohidrocloreto de memantina está em uma faixa de 42 a 100.

23. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 15 a 22, caracterizada pelo fato decompreender hidrocloreto de donepezil e hidrocloreto dememantina, em que o hidrocloreto de memantina e ohidrocloreto de donepezil estão contidos na mesma porçãocom liberação sustentada ou porção com liberação rápida.