BRPI0512060B1

BRPI0512060B1 - Compostos orgânicos, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, bem como uso e processo de preparação dos referidos compostos

Info

Publication number: BRPI0512060B1
Application number: BRPI0512060-8A
Authority: BR
Inventors: Bala Kamlesh; Leblanc Catherine; Andrew Sandham David; Louise Turner Katharine; James Watson Simon; Nigel Brown Lyndon; Cox Brian
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2004-06-17
Filing date: 2005-06-16
Publication date: 2018-08-07
Also published as: DE602005003365T3; KR20070032694A; IL179604A; DK1761529T3; RU2379309C2; HRP20080022T3; TW200617009A; EP1761529B3; RS50552B; JP4886680B2; DE602005003365D1; NZ551439A; IL179604A0; US8791256B2; PT1761529E; PE20060301A1; AR049443A1; NO20070323L; US20100204225A1; US20130267518A1

Abstract

compostos orgânicos. a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (l), em forma livre ou de sal, em que r^ ¹^,r^ ²^, r^ ³^, r^ 4^, r^ 5^, r^ 6^, q, w, x, m, n e p são tais como descritos no relatório descritivo, processos para a preparação deles, e o seu uso como produtos farmacêuticos.

Description

(54) Título: COMPOSTOS ORGÂNICOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS, BEM COMO USO E PROCESSO DE PREPARAÇÃO DOS REFERIDOS COMPOSTOS (51) Int.CI.: C07D 471/04; A61K 31/437 (30) Prioridade Unionista: 15/04/2005 GB 05 07693.0, 17/06/2004 GB 04 13619.8 (73) Titular(es): NOVARTIS AG (72) Inventor(es): KAMLESH BALA; CATHERINE LEBLANC; DAVID ANDREW SANDHAM; KATHARINE LOUISE TURNER; SIMON JAMES WATSON; LYNDON NIGEL BROWN; BRIAN COX (85) Data do Início da Fase Nacional: 14/12/2006

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS ORGÂNICOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS, BEM COMO USO E PROCESSO DE PREPARAÇÃO DOS REFERIDOS COMPOSTOS.

A presente invenção refere-se a compostos orgânicos, a sua preparação e o seu uso como produtos farmacêuticos.

Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I)

x- W (R⁵)n em forma livre ou de sal, em que

Q é uma ligação ou um grupo de C₁-C₁₀-alquileno opcionalmente substituído por halogênio;

R¹ e R² são, independentemente, H, halogênio ou C₁-C₈-alquila, ou

R¹ e R², juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo C₃-C₈-cicloalifático bivalente;

R³ é H, C₁-C₈-alquila, um grupo C₃-C₁₅-carbocíclico, C₁-C₈haloalquila, C₁-C₈ alquila de alcóxi, C₁-C₈-hidroxialquila;

R⁴ e R⁵ são, independentemente, halogênio, C₁-C₈-alquila, C₁C₈-haloalquila, um grupo C₃-C₁₅-carbocíclico, nitro, ciano, C₁-C₈-alquilsulfonila, C1-C8-alquilsulfinila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcoxicarbonila, C1C8-alcóxi, C1-C8-haloalcóxi, carbóxi, carbóxi-C1-C8-alquila, amina, C1-C8alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino, SO2NH2, (C1-C8-alquilamino)sulfonila, di(C1-C8-alquil)aminossulfonila, aminocarbonila, C1-C8-alquilaminocarbonila, di(C₁-C₈-alquil)aminocarbonila ou um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre;

R⁶ é H ou C₁-C₈-alquila;

W é um grupo C₆-C₁₅-carbocíclico aromático ou um grupo hetero

Petição 870180030298, de 16/04/2018, pág. 8/25 ,#ϊ • ·/ í

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V cíclico de 4 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

X é -SO₂-, -CH₂-, -CON(Ci-Cs-alquila)-, -CH(C_rC₈-alquila)- ou uma ligação;

m e n são cada qual, independentemente, um número inteiro de a 3; e p é 1.

Os termos empregados no relatório descritivo têm os seguintes significados:

Opcionalmente substituído, tal como empregado aqui, significa que o grupo referido pode ser substituído em uma ou mais posições por qualquer um ou qualquer combinação dos radicais listados daí em diante.

Halogênio ou halo pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo; de preferência é bromo ou cloro ou flúor.

Ci-Cs-alquila denota CrC₈-alquila de cadeia linear ou ramificada, que pode ser, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila linear ou ramificada, hexila linear ou ramificada, heptila linear ou ramificada ou octila linear ou ramificada. De preferência, C-i-Ce-alquila é Ci-C4-alquila.

Grupo C3-Ci₅-carbocíclico, tal como empregado aqui, denota um grupo carbocíclico que tem 3 a 15 átomos de carbono de anel, por exemplo, um grupo monocíclico, ou cicloalifático, tal como uma C3-C₈cicloalquila, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila; ou aromático, tal como fenila; ou um grupo bicíclico, tal como biciclooctila, bicíclononila incluindo indanila e indenila, e biciclodeciia incluindo naftila. De preferência o grupo C₃-Ci₅-carbocíclico é um grupo C₃-Cio-carbocíclico, por exemplo, fenila ou naftila. O grupo C3-C15carbocíclico pode ser substituído com 1 a 3 substituintes ou não substituído. Substituintes preferidos incluem halo, ciano, amina, nitro, carbóxi, CrC₈30 alquila, C-i-Cs-halo-alquila, C-i-Cs-alcóxi, Ci-C₈-alquilcarbonila, CrC₈alquilsulfonila, -SO₂NH₂, (Ci-C₈-alquilamino)-sulfonila, di(Ci-C₈alquil)amínossulfonila, aminocarbonila, CrC₈-alquilaminocarbonila e di(Cr f

C8-alquil)aminocarbonila, um grupo C₃-Cw-carbocíclico e um grupo heterocíclico de 5 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

Grupo C₆-C₁₅-carbocíclico aromático, tal como empregado a5 qui, denota um grupo aromático que tem 6 a 15 átomos de carbono de anel, por exemplo, fenileno, naftileno ou antrileno. O grupo C₆-Ci₅-aromático pode ser substituído com 1 a 3 substituintes ou pode ser não substituído. Substituintes preferidos incluem halo, ciano, amina, nitro, carbóxi, halo-CrC₈-alquila, C_rC₈-alcóxi, CrC₈-alquilcarbonÍla, CrCs-alquilsulfonila, -SO₂NH₂, (C-i-Cs10 alquilamino)-sulfonila, d^CrCs-alquiOaminossulfonila, aminocarbonila, C_rC₈alquilaminocarbonila e di(Ci-C₈-alquil)aminocarbonila, um grupo C₃-Ci₅carbocíclico e um grupo heterocíclico de 5 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

C₃-C₈-cícloalÍfático bivalente denota cicioalquileno que tem 3 a

8 átomos de carbono de anel, por exemplo, um grupo monocíclico, tal como um ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, cicloexileno, cicloeptileno ou ciclooctileno, qualquer um dos quais pode ser substituído por um ou mais, geralmente um ou dois, grupos de CrC₄-alquila; ou um grupo bicíclico, tal como bicicloeptileno ou biciclooctileno. De preferência C₃-C₈-cicloalquileno” é C₃-C5-cicloalquileno, por exemplo, ciclopropileno, ciclobutileno ou ciclopentileno.

CrC₈-alcóxi denota Ci-C₈-alcóxi de cadeia linear ou ramificada que pode ser, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, ferc-butóxi, pentóxi linear ou ramificado, hexilóxi linear ou ramificado, heptilóxi linear ou ramificado ou octilóxi linear ou ramificado. De preferência, CrC₈-alcóxi é Ci-C₄-alcóxi.

CrC₈-haloalquila e Ci-C₈-haloalcóxi denotam Ci-C₈-alquila e Ci-C₈-alcóxi, tal como aqui anteriormente definidos, substituídos por um ou mais átomos de halogênio, de preferência um, dois ou três átomos de halo30 gênio, de preferência átomos de flúor, bromo ou cloro. De preferência, Cr C₈-haloalquíla é Ci-C₄-alquila substituída por um, dois ou três átomos de flúor, bromo ou cloro. De preferência, CrC₈-haloalcóxi é CrC₄-alcóxi substi4 tuído por um, dois ou três átomos de flúor, bromo ou cloro.

Ci-C₈-alquilsulfonila, tal como empregado aqui, denota C_rC₈alquila, tal como aqui anteriormente definido, ligado a -SO₂-. De preferência C-i-Cs-alquilsulfonila é CrC₄-alquilsulfonila, especialmente metilsulfonila.

Ci-C₈-alquilsulfinila, tal como empregado aqui, denota CrC₈alquila, tal como aqui anteriormente definido, ligado a -SO-. De preferência CrC₈-alquilsulfinila é C_rC₄-alquilsulfinila, especialmente metilsulfinila.

Amino-Ci-Cs-alquila e amino-C-i-C₈-alcóxi denotam amina ligado por um átomo de nitrogênio a CrCs-alquila, por exemplo, NH₂-(C₁C₈)-, ou a Ci-C₈-alcóxi, por exemplo, NH₂-(Ci-C₈)-O-, respectivamente, tal como aqui anteriormente definido. De preferência, amino-Ci-C₈-alquila e amino-Ci-C₈-alcóxi são, respectivamente, amino-Ci-C₄-alquila e amino-Ci-C₄alcóxi.

Amino-(hidróxi)-CrC₈-alquila denota amina ligado por um átomo de nitrogênio a Ci-C₈-alquila e hidróxi ligado por um átomo de oxigênio à mesma CrC₈-alquila. De preferência, amino-(hidróxi)-CrC₈-alquila é amino(hidróxi)-C₂-C₄-alquila.

Carbóxi-Ci-Cs-alquila e carbóxi-Ci-C₈-alcóxi denotam carbóxi ligado por um átomo de carbono a C_rC₈-alquÍla ou CrC₈-alcóxi, respectivamente, tal como aqui anteriormente definido. De preferência, carbóxi-Cr C₈-alquila e carbóxi-Ci-C₈-alcóxi são, respectivamente, carbóxi-Ci-C₄-alquila e carbóxi-CrC₄-alcóxi.

CrCs-alquilcarbonila, CrCe-alcoxicarbonila e C_rC₈haloalquilcarbonila denotam Ci-C₈-alquila, CrC₈-alcóxi ou C_rC₈haloalquila, respectivamente, tal como aqui anteriormente definido, ligadas por um átomo de carbono a um grupo de carbonila. ”CrC₈-alcoxicarbonila denota CrC₈-alcóxi, tal como aqui anteriormente definido, em que o oxigênio do grupo de alcóxi é ligado ao carbono de carbonila. De preferência, CrC₈alquilcarbonila, C_rC₈-alcoxicarbonila e Ci-C₈-haloalquilcarbonila são, respectivamente, CrC₄-alquilcarbonila, Ci-C₄-alcoxicarbonila e CrC₄haloalquilcarbonila.

CrC₈-alquilamino e di(C_rC₈-alquÍI)amino denotam CrC₈/3 alquila, tal como aqui anteriormente definido, ligada por um átomo de carbono a um grupo de amina. Os grupos de C_rC₈-alquila em di(CrCs“ alquil)amino podem ser os mesmos ou diferentes. De preferência, C_rC₈alquilamino e di(CrC₈-alquÍI)amino são, respectiva mente, C_rC₄-alquilamino e di(Ci-C₄-alquil)amino.

Ci-Cs-alquilaminocarbonila e dí(Ci-C₈-alquil)aminocarbonila denotam C-i-Cs-alquilamino e di(C-i-C₈-alquil)amino, respectivamente, tal como aqui anteriormente definido, ligados por um átomo de nitrogênio ao átomo de carbono de um grupo de carbonila. De preferência, Ci-Cs-alquilamino10 carbonila e di(Ci-C₈-alquil)-aminocarbonila são, respectivamente, CrC₄alquilaminocarbonila e di(CrC₄-alquil)-aminocarbonila.

DÍ(CrC₈-alquil)amino-Ci-Cs-alquila e di(Ci-C₈-alquÍI)amino-CiCs-alcóxi denotam di(Ci-C₈-alqui1)amino, tal como aqui anteriormente definido, ligado por um átomo de nitrogênio ao átomo de carbono de uma C_rC₈15 alquila ou um grupo de CrC₈-aÍcóxi, respectivamente. De preferência, di(CiC₈-alquil)-amino-Ci-C₈-alquila e dKCrCe-alquiOamino-CrCs-alcóxi são, respectivamente, di(Ci-C₄-alquil)-amino-C_rC₄-alquila e di(CrC₄-alquil)aminoCrC₄-alcóxi.

Grupo heterocíclíco de 4 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre’¹, tal como empregado aqui, pode ser monocíclico ou bicíclicó, por exemplo, furano, tetraidrofurano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperidina, piperazina, morfolina, triazi25 na, oxazina, tiazol, quinolina, isoquinolina, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzofurano, indol, indazol ou benzimidazol. Grupos heterocíclicos preferidos incluem piperazina, morfolina, imidazol, isotriazol, pirazol, piridina, furano, oxazol, isoxazol, tiazol, tetrazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol e benzofurano. O grupo heterocíclíco de 4 a 10 membros pode ser não substituído ou substituído. Os substituintes preferidos incluem halo, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, nitro, CrC₈-alquila, C_rC₈alquilcarbonila, hidróxi-Ci-C₈-alquila, C_rC₈-haloalquila, amino-CrC₈-alquila, /3 amino(hidróxj)CrC₈-alquila e C-i-C_s-alcóxi opcionalmente substituído por aminocarbonila. Substituintes especialmente preferidos incluem halo, oxo, Cr C₄-alquila, Ci-C₄-alquilcarbonila, hidróxi-Ci-C₄-alquila, CrC₄-haloalquila, amino-Ci-C₄-alquila e amino(hidróxi)Ci-C₄-alquüa.

Ao longo deste relatório descritivo e nas reivindicações que seguem, a menos que o contexto requeira de outra forma, a palavra compreendem, ou variações, tais como compreende ou compreendendo, deve ser entendido que implica a inclusão de um número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas estabelecidos mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.

Onde na fórmula (I), m ou n são 2, os dois substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Onde m ou n são 3, dois ou a totalidade dos substituintes podem ser os mesmos, ou todos os três podem ser diferentes.

Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I) em forma livre ou de sal, em que

Q é uma ligação ou um grupo de Ci-C₁₀-alquileno opcionalmente substituído por halogênio;

R¹ e R² são, independentemente, H, halogênio ou Ci-C₈-alquila, ou

R¹ e R², juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo C3-C₈-cicloalifático bivalente;

R³ é H, Ci-C₈-alquila, um grupo C₃-Ci₅-carbocíclico, CrC₈haloalquila, CrC₈-alquila de alcoxi, Ci-C₈-hidroxialquila;

R⁴ e R⁵ são, independentemente, halogênio, CrC₈-alquila, C_rC₈-haloalquila, um grupo C₃-Ci₅-carbocíclico, nitro, ciano, Ci-C₈alquilsulfonila, Ci-C₈-alquilsulfinila, CrC₈-alquilcarbonila, Ci-C₈alcoxicarbonila, C-i-C₈-alcóxi, Ci-C₈-haloalcóxi, carbóxi, carbóxi-Ci-C₈alquila, amina, CrC₈-alquilamino, dÍ(C«i-C₈-alquil)amÍno, SO₂NH₂, (C_rC₈alquilamino)sulfonila, di(CrC₈-alquil)aminossulfonila, aminocarbonila, Ci-C₈alquilaminocarbonila, di(Ci-C₈-alquiI)aminocarbonila ou um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre;

R⁶ é H ou Ci-C₈-aiquila;

W é um grupo C₆-C₁₅-carbocíclico aromático ou um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

X é -SO₂-, -CH₂-, -CON(Ci-C₈-alquila)-, -CH(CrC₈-alquila)- ou uma ligação;

m e n são cada qual, independentemente, um número inteiro de a 3; e p é 1.

Q é uma ligação;

R¹ e R² são, independentemente, H ou Ci-C₈-alquila;

R³ é C_rC₈-alquila;

R⁴ e R⁵ são, independentemente, halogênio, CrC₈-alquila, Cr

C₈~haloalquila, um grupo C₃-Ci5-carbocíclico, nitro, ciano, C-i-C₈alquilsulfonila, Ci-C₈-alcoxicarbonila, CrCs-alcóxi ou C_rC₈-haloalcóxi;

R⁶ é H ou C-i-C₈-alquila;

W é um grupo de fórmula (W_ai) ou (W_a2) ou em que A é, independentemente, C ou N, ou W é um grupo de fórmula (Wb):

Y—z em que

Y é, independentemente, C ou N; e Zé N, O ou S, ou W é um grupo de fórmula (W_c) fb

(W_c) em que

Y é, independentemente, C ou N; e

Z é O ou S;

X é -SO₂-, -CH₂-, -CH(Ci-C₈-alquila)-, -CON(Ci-C8-alquÍla)- ou uma ligação;

m e n são cada qual, independentemente, um número inteiro de a 3; e p é 1.

Contudo em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I) em forma livre ou de sal, em que

Q é uma ligação;

R¹ e R² são, independentemente, H ou Ci-C₄-alquila;

R³ é Ci-C₄-alquila;

R⁴ e R⁵ são, independentemente, halogênio, C-i-C₄-alquila, C_rC₄-haloalquila, ciano, grupo C₃-Cio-carbocíclico, Ci-C₄-alcoxicarbonila, C_rC₄-alquilsulfonila, C-i-C₄-alcóxi ou C_rC4-haloalcóxi;

R⁶ é H ou CrC₄-alquila;

Wé um grupo de fórmula (W_ai) ou (W_a2)

em que um A é C ou N, e os outros dois são cada qual C, ou W é um grupo de fórmula (Wb) ^(Wb) em que

Y é, independentemente, C ou N; e !G

Z é N, O ou S;

X é -SO₂-, -CH₂-, -CH(Ci-C₄-alquila)-;

m e n são cada qual, independentemente, um número inteiro de a 3; e p é 1.

Ainda em um aspecto adicional, a presente invenção provê o uso de um composto de fórmula (!) em qualquer das modalidades acima mencionadas, em forma livre ou de sal, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.

Sais e Isômeros

Muitos dos compostos representados pela fórmula (I) são capazes de formar sais de adição de ácido, particularmente sais de adição de ácido farmacêutica mente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula (I) incluem aqueles de ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos hidroálicos, tais como ácido clorídrico ou ácido bromídrico; ácido nítrico; ácido sulfúrico; ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos monocarboxílicos alifáticos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido difenilacético, ácido trifenilacético, ácido caprílico, ácido dicloroacético, ácido trifluoroacético, ácido hipúrico, ácido propiônico e ácido butírico; ácidos de hidroxi alifáticos, tais como ácido láctico, ácido cítrico, ácido glicônico, ácido mandéüco, ácido tartárico ou ácido málico; ácidos dicarboxílicos, tais como ácido adípico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutâmico, ácido maléico, ácido malônico, ácido sebácico ou ácido succínico; ácidos carboxílicos aromáticos, tais como ácido benzóico, ácido pclorobenzóico, ou ácido nicotínico; ácidos de hidroxi aromáticos, tais como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidróxi-naftaleno2-carboxílico ou ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico; e ácidos sulfônicos, tais como ácido etanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico , ácido 2hidroxietano-sulfônico, ácido metanossulfônico, ácido (+)-cânfor-10sulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfôntco ou ácido p-toluenossulfônico. Estes sais podem ser // preparados de compostos de fórmula (I) através de procedimentos de formação de sal conhecidos.

Compostos de fórmula (I) que contêm grupos acídicos, por exemplo, de carboxila, também são capazes de formar sais com bases, em particular, bases farmaceuticamente aceitáveis, tais como aquelas bem conhecidas na técnica; tais sais adequados incluem sais de metal, particularmente, sais de metal de álcali ou metal alcalino-terroso, tais como sais de sódio, potássio, magnésio, cálcio ou zinco; ou sais com amônia ou aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis ou bases heterocíclicas, tais como benetamina, benzatina, dietanolamina, etanolamina, 4(2-hidróxietil)morfolina, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, glicamina de /V-metila, piperazina, trietanolamina ou trometamina. Estes sais podem ser preparados de compostos de fórmula (I) através de procedimentos de formação de sai conhecidos.

Naqueles compostos onde há um átomo de carbono assimétrico ou um eixo de quiralidade, os compostos existem em formas isoméricas opticamente ativas individuais ou como misturas destas, por exemplo, tais como misturas racêmicas ou diastereoméricas. A presente invenção abrange ambos os isômeros Re S opticamente ativos individuais, como também misturas, por exemplo, misturas racêmicas ou diastereoméricas, destes.

Compostos preferidos específicos de fórmula (I) são descritos daqui em diante nos Exemplos.

A invenção também fornece um processo para a preparação de compostos de fórmula (I), em forma livre ou de sal, que compreende as etapas de:

(i) (A) para a preparação de compostos de fórmula I, em que R⁶é H, clivar o grupo de éster -COOR⁶ em um composto de fórmula (I),

Ilf

(D onde R⁶ é Ci-C₈-alquila e Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, W, X, m, n e p são tais como aqui anteriormente definidos; ou (B) para a preparação de compostos de fórmula (I), em que R⁶ é CrCs-alquila, reagir um composto de fórmula (II)

OR (ll) em que

R⁶ é Ci-C₈-alquila; e

Q, R¹, R², R³, R⁴, m, n e p são tais como aqui anteriormente de10 finidos, com um composto de fórmula (III)

G—X—W—(R⁵)_n (III), em que

G é uma porção de saída, por exemplo, um átomo de halogênio ou um grupo de arilsulfonato; e

R⁵, W, X e n são tais como aqui anteriormente definidos; ou (C) para a preparação de compostos de fórmula (I), em que

R⁶ é Ci-Cs-alquila;

R¹ é H ou CrCg-alquila;

R² é CrC₈-alquila; e p é 1, reagir um composto de fórmula (I), /9 onde

R¹ é H ou CrCs-alquíla; e

R² é H, com um composto de fórmula

R^aG, onde

R^a é C_rC₈-alquila; e

G é tal como aqui anteriormente definido; e ii) recuperar o composto resultante de fórmula (I) em forma livre ou de sal.

A variante de processo (A) pode ser realizada empregando-se métodos conhecidos (ou analogamente como daqui em diante descritos nos Exemplos) para divagem de grupos de éster carboxílico e pode ser realizada in situ depois da preparação de um composto de fórmula (I), onde R⁶ é Cr Cs-alquila. Por exemplo, o composto de fórmula (I), onde R⁶ é CrC₈-alquila, que está convenientemente em solução em um solvente orgânico polar ou uma mistura deste com água, pode ser reagido com uma base inorgânica aquosa, tal como NaOH ou LiOH para hidrolisar o grupo de éster; onde a base é NaOH, a reação pode ser realizada a uma temperatura de 10 a 40°C, convenientemente temperatura ambiente, enquanto quando a base é LiOH a reação pode ser iniciada a -5°C a 5°C e em seguida continuada a 10 a 40°C, convenientemente temperatura ambiente. Alternativa mente, o composto de fórmula (I), onde R⁶ é C-i-Ce-alquila, que está convenientemente em solução em um solvente orgânico, tal como CH2CI2, pode ser reagido com um ácido de Lewis, tal como tribrometo de boro para efetuar a divagem de éster; a reação pode convenientemente ser realizada a 50 a 60°C, por exemplo, com a ajuda de irradiação de microondas.

A variante de processo (B) pode ser realizada empregando-se procedimentos conhecidos ou analogamente como daqui em diante descritos nos Exemplos. Por exemplo, 0 composto de fórmula (II) pode ser reagido com um haleto de sulfonila de fórmula (III), onde

G é halogênio;

Ιο

X é -SO₂-; e

R⁵, W e n são tais como aqui anteriormente definidos, na presença de uma base orgânica, tal como 2-terc-butilimino-1,3-dimetil-2 lambda*5*-[1,3,2]diazafosfinan-2-il)-dietil-amina (BEMP); a reação pode ser realizada em um solvente orgânico, por exemplo, um solvente aprótico polar, tal como Λ/,/V-dimetilformamida (DMF) e pode ser realizada a 10 a 40°C, convenientemente a temperatura ambiente. Em outro exemplo, o composto de fórmula (II) pode ser reagido com um composto de fórmula (III), onde

G é halogênio;

X é -CH₂-; e

R⁵, W e n são tais como aqui anteriormente definidos, na presença de uma base orgânica, tal como BEMP, por exemplo, em um solvente aprótico polar, tal como Λ/,/V-DMF; a reação pode ser realizada a 10 a 40°C, conveniente mente a temperatura ambiente. Em um exemplo adicional, o composto de fórmula (II) pode ser reagido com um composto de fórmula (III), onde

G é halogênio;

X é -CH₂-;

W é de fórmula (W_a), onde um A é N; e os outros dois são C; e

R⁵ e n são tais como aqui anteriormente definidos, na forma de um sal, tal como um hidroaleto, na presença de uma base inorgânica, tal como NaH ou uma base orgânica, tal como BEMP, por exemplo, em um solvente aprótico polar, tal como Λ/,/V-DMF; a reação pode ser realizada a 10 a 40°C, convenientemente a temperatura ambiente. Ainda em outro exemplo, o composto de fórmula (II) pode ser reagido com um composto de fórmula (III), onde

G é arilsulfonato;

X é -CH₂-; e

R⁵, W e n são tais como aqui anteriormente definidos, na presença de uma base orgânica, tal como BEMP, por exemplo, em uma mistura de um solvente aprótico polar, tal como Λ/,/V-DMF e um solvente etéreo; a reação pode ser realizada a 10 a 40°C, convenientemente a temperatura ambiente. Ainda em um outro exemplo, o composto de fórmula (II) pode ser reagido com um composto de fórmula (III), onde

G é halogênio; X é uma ligação;

W é fenileno ou naftileno; e

R⁵ e n são tais como aqui anteriormente definidos, na presença de um catalisador de composto de metal, por exemplo, um complexo de metal de transição formado in situ de um sal de metal, tal como Cul e uma diamina, e uma base inorgânica, tal como fosfato de sódio; a reação é realizada de preferência em um solvente orgânico, por exemplo, um solvente aprótico polar, tal como dioxano; a temperatura de reação pode ser de 140 a 180°C, de preferência de 150 a 170°C.

A variante de processo (C) pode ser realizada empregando-se procedimentos conhecidos para □-alquilação de ésteres carboxílicos, ou analogamente, por exemplo, tal como daqui em diante descrito nos Exemplos. A reação é realizada conveniente mente na presença de uma base inorgânica. por exemplo, amida de diisopropila de lítio, seguido por adição de um iodeto de alquila, por exemplo, iodeto de metila. A temperatura de reação pode ser de cerca de -90°C a cerca de -60°C, mas convenientemente a 78°C.

Os compostos de fórmula (II) são conhecidos ou podem ser obtidos através de métodos conhecidos, por exemplo, tal como descrito na Patente U.S. N° 3.320.268, ou analogamente como daqui em diante descrito nos Exemplos. Os compostos de fórmula (III) são conhecidos ou podem ser obtidos através de métodos conhecidos, ou analogamente, tal como daqui em diante descrito nos Exemplos.

Os compostos de fórmula (I) em forma livre podem ser convertidos em forma de sal, e vice-versa, de uma maneira convencional. Os com15 postos em forma livre ou de sal podem ser obtidos na forma de hidratos ou solvatos que contêm um solvente empregado para cristalização. Os compostos de fórmulas (I) e (II) podem ser recuperados de misturas de reação e purificados de uma maneira convencional. Isômeros, tais como enantiômeros, podem ser obtidos de uma maneira convencional, por exemplo, através de cristalização fracionária, resolução de HPLC quiral ou síntese assimétrica de materiais de partida assimetricamente substituídos, por exemplo, opticamente ativos, correspondentemente.

Uso e Ensaio Farmacêutico

Os compostos de fórmulas (I) e (II) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, daqui em diante referidos alternativamente como agentes da invenção, são úteis como produtos farmacêuticos. Em particular, os compostos têm boa atividade de antagonista de receptor de CRTh2 e podem ser testados nos ensaios seguintes.

Protocolo de Ensaio Ligação de Filtragem

A ligação de antagonistas de CRTh2 é determinada empregando-se membranas preparadas de células de Ovário de Hamster Chinês expressando CRTh2 humano (CHO.K1-CRTh2). Para produzir membranas de células, células CHO.K1-CRTh2 cultivadas em garrafas rolantes são colhidas empregando-se tampão de dissociação de células (Invitrogen). As células são peletizadas através de centrifugação (167 g, 5 minutos). O pélete de célula é incubado em tampão hipotônico (Tris-OH a 15 mM, MgCI₂ a 2 mM, EDTA a 0,3 mM, EGTA a 1 mM, comprimido de 1x Complete®) a 4°C durante 30 minutos. A 4°C, células são homogeneizadas empregando-se um Polytron® (IKA Ultra Turrax T25) para 5 explosões de 1 segundo. O homogeneizado é centrifugado (Ultracentrífuga Beckman Optima TM TL, 48000 g, 30 minutos a 4°C). O sobrenadante é descartado e o pélete de membrana resuspenso em tampão de homogenização (Tris-OH a 75 mM, MgCI₂ a 12,5 mM, EDTA a 0,3 mM, EGTA a 1 mM, Sacarose a 250 mM, comprimido de 1x Complete®). Preparações de membrana são aliquotadas e armazenadas a 80°C. O conteúdo de proteína é estimado empregando-se a Tintura de Ensaio de Proteína Bradford (Bio Rad).

A ligação de [³H]-PGD2 (157 Ci/mmol) a membranas de CHO.K1-CRTh2 é determinada na ausência (ligação total) e presença (ligação não específica) de PGD2 não rotulado (1 QM). A subtração das cpm (contagens por minutos) da ligação de [³H]-PGD2 na presença de PGD₂ não rotulado excessivo daquela observada na ausência de PGD₂ não rotulado excessivo é definida como ligação específica. Antagonistas de CRTh2 ativos são capazes de competir com [³H]-PGD₂ quanto a ligação ao receptor de CRTh2 e são identificados em uma diminuição no número de cpm ligado.

O ensaio é realizado em placas de 96 cavidades de fundo em U Greiner, em um volume final de 100 Dl por cavidade. Membranas de CHO.K1-CRTh2 foram diluídas em tampão de ensaio (HEPES-KOH a 10 mM (pH 7,4), EDTA a 1 mM e MnCI₂ a 10 mM) e 10 üg são adicionados a cada cavidade. [³H]-PGD2 é diluído em tampão de ensaio e adicionado a cada cavidade a uma concentração final de 2,5 NM. Para determinar ligação não específica, a ligação de [³H]-PGD2 ao receptor de CRTh2 é competida empregando-se PGD₂ não rotulado a uma concentração final por cavidade de 1 CM. O experimento é feito em triplicata, com reagentes adicionados às cavidades como segue:

- 25 pL de tampão de ensaio para ligação total ou

- 25 pL de PGD₂ para determinar ligação não específica

- 25 pL de [³H]PGD₂

- 50 pL de membranas

- 25 pL de composto de teste em tampão de ensaio/DMSO.

Os placas são incubadas a temperatura ambiente em um agitador durante 1 hora, e em seguida colhidas (Tomtec Harvester 9600) em placas de filtragem GF/C empregando tampão de lavagem (HEPES-KOH a 10 mM, pH 7,4). A placa é secada durante 2 horas, antes da adição de MicroScint 20® (50 EL) e selagem com TopSeal-S®. As placas são em seguida contadas empregando-se um instrumento Packard Top Count. As placas são em seguida lídas no Packard Topcount com o programa de Cintilação 3H (1 minutos por cavidade).

Valores de Ki (constante de dissociação para a inibição) para os antagonistas de CRTh2 são informados. Os valores de Ki são determinado empregando-se software Sigma Plot®, empregando-se a equação de ChengPrussoff.

Ki = IC50/I + [S]/Kd onde S é a concentração de radioligante e Kd é a constante de dissociação.

Protocolo de ensaio funcional de AMPc de CRTh2

Este ensaio é conduzido em células de CHO.K1-CRTh2. AMPc é gerado na célula por estimulação das células com 5 DM de forscolina, um ativador de adenilato ciclase. PGD2 é adicionado para ativar o receptor de CRTh2 0 que resulta na atenuação da acumulação de AMPc induzida por forscolina. Antagonistas de CRTh2 potenciais são testados quanto a sua capacidade de inibir a atenuação mediada por PGD2 da acumulação de AMPc induzida por forscolina em células de CHO.K1-CRTh2.

Para cada valor de concentração na curva de resposta a dose, compostos teste são preparados em tampão de estimulação de ensaio (HBSS, HEPES a 5 mM, IBMX a 10 DM ± albumina de soro humano a 0,1%) contendo DMSO (3% de vol/vol) e 5 □ L/cavidade são adicionados a uma placa de ensaio (optiplaca branca de 384 cavidades),

CHO.K1-CRTh2 cultivadas em frascos de cultura de tecido são lavadas com PBS e colhidas com tampão de dissociação. As células são lavadas com tampão de PBS e re~suspensas em tampão de estimulação a uma concentração de 0,4 x 10⁶/ml e adicionadas à placa de ensaio (10 □L/cavidade).

A placa de ensaio é incubado a temperatura ambiente em um agitador durante 15 minutos.

Uma mistura de agonista (10 NM de Prostaglandina D2) e 5 üM de forscolina é preparada em tampão de estimulação de ensaio e adicionada à placa de ensaio (5 □ L/cavidade).

Além disso, um padrão de AMPc é diluído em série em tampão de estimulação de ensaio e adicionado a cavidades vazias separadas na placa de ensaio (20 □ L/cavidade). O padrão de AMPc permite a quantificaοΖ5 ção de AMPc gerado em célula CHO.K1-CRTh2.

A placa de ensaio é incubado a temperatura ambiente em um agitador durante 60 minutos.

Tampão de lise célular (Tampão de lise: Milli-Q H₂O, HEPES a 5 5 mM, Tween-20 a 0,3%, albumina de soro humano a 0,1%) é adicionado a uma mistura de contas (contendo contas de receptor anti- Alphascreen® a 0,06 unidades/DL, contas de doador revestidas por estreptavidina Alphascreen® a 0,06 unidades/DL, AMPc bíotinilado a 0,06 unidades/DL, IBMX a 10 DM) é preparado sob condições de escuridão 60 minutos antes da adição à placa de ensaio. A mistura de lise resultante é adicionada a todas as cavidades da placa de ensaio (40 DL/cavidade).

A placa de ensaio é selada com Topseai-S® e incubada no escuro a temperatura ambiente em um agitador durante 45 minutos. A placa é em seguida contada empregando-se um instrumento Packard Fusion®.

As contagens resultantes por minuto são convertidas a nM de

AMPc empregando-se a curva padrão de AMPc preparada. Valores de IC₅₀(concentração de antagonista de CRTh2 requerida para inibir 50% da atenuação mediada por PGD₂ da acumulação de AMPc induzida por forscolína em células de CHO.K1-CRTh2) são em seguida determinados empregando software Prism®.

Os compostos dos Exemplos aqui abaixo geralmente têm os valores de Ki no ensaio de ligação de SPA abaixo de 1 DM. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 3, 18, 31, 54, 59, 84, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 99, 100, 102, 103, 105, 112, 115, 117, 119, 122, 125, 127, 129, 130, e 148 têm valores de Ki de 0,048, 0,090, 0,122, 0,037, 0,033, 0,10, 0,003, 0,022, 0,008, 0,007, 0,004, 0,029, 0,011, 0,012, 0,005, 0,056, 0,035, 0,098, 0,031, 0,045, 0,025, 0,029, 0,147, 0,027, 0,043, 0,043, 0,050, e 0,064 DM respectivamente.

Os compostos dos Exemplos aqui abaixo geralmente têm valo30 res de IC₅o no ensaio funcional abaixo de 1 DM. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 3, 18, 31, 54, 59 e 84 têm valores de IC₅o de 0,276, 0,171, 0,178, 0,168, 0,150, 0,084, 0,014, 0,040, 0,022, 0,016, 0,019, 0,021, 0,013,

0,019, 0,009, 0,091, 0,041, 0,046, 0,026, 0,080, 0,021, 0,064, 0,144, 0,095, 0,031, 0,143, 0,060, e 0,131 DM respectivamente.

Os compostos das fórmulas (I) e (II), na forma livre ou de sal, são antagonistas do receptor CRTh2 quimioatrativo acoplado a proteína G, expresso em células Th2, eosinófilos e basófilos. PGD₂ é o ligante natural para CRTh2. Por conseguinte, antagonistas que inibem a ligação de CRTh2 e PGD₂ são úteis no tratamento de condições alérgicas e antiinflamatórias. O tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profiláctico.

Desse modo, agentes da invenção são úteis no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, resultando, por exemplo, na redução de dano de tecido, inflamação de vias aéreas, hiperreatividade brônquica, remodelagem ou progressão de doença. Doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer que seja o tipo ou gênese incluindo igualmente asma intrínseca (não alérgica) e asma extrínseca (alérgica), asma branda, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida seguindo infecção bacteriana. O tratamento de asma também deve ser entendido como tratamento abrangente de pacientes, por exemplo, de menos de 4 ou 5 anos de idade, apresentando sintomas de respiração difícil e ruidosa e diagnosticados ou diagnosticáveis como crianças ofegantes, uma categoria paciente estabelecida de maior interesse médico e agora frequentemente identificada como asmáticos incipiente ou fase precoce. (Para conveniência esta condição asmática particular é referida como síndroma da criança ofegante”.)

A eficácia profiláctica no tratamento de asma será evidenciada pela freqüência reduzida ou severidade do ataque sintomático, por exemplo, de ataque asmático agudo ou broncoconstritor, melhora na função pulmonar ou hiper-reatividade das vias aéreas melhoradas. Também pode ser evidenciada pela necessidade quanto a outra terapia sintomática, isto é, terapia para ou pretendida para restringir ou abortar ataque sintomático quando ele ocorra, por exemplo, antiinflamatória (por exemplo, corticosteróide) ou broncodilatadora. O benefício profiláctico em asma pode, em particular, ser visídòt vel em pacientes propenso a crise matinal. Crise matinal é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma porcentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, por exemplo, entre as horas de aproximadamente 4 - 6 da manhã, isto é, em um momento normalmente substan5 cialmente distante de qualquer terapia de asma sintomática anteriormente administrada.

Outras doenças ou condições inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem lesão pulmonar agudo (ALI), síndrome de angústia respiratória de adulto (ARDS), doença pulmonar, das vias aéreas ou do pulmão obstrutiva crônica (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquites crônicas ou dispnéia associadas com estás, enfisema, assim como exacerbação de hiper-reatividade de vias aéreas conseqüente a outra terapia de fármaco, em particular, outra terapia de fármaco inalada. A invenção também é aplicável ao tratamento de bronquite de qual15 quer quer seja o tipo ou gênese incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, crupal, crônica ou ftinóide. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem pneumoconíose (uma doença inflamatório dos pulmões, geralmente ocupacional, freqüentemente acompanhada por obstrução das vias aéreas, ou crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de pós) de qualquer que seja o tipo ou gênese incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.

Tendo em consideração sua atividade antiinflamatória, em particular, em relação a inibição de ativação de eosinófilos, os agentes da inven25 ção também são úteis no tratamento de distúrbios relacionados a eosinófilos, por exemplo, eosinofilia, em particular, distúrbios das vias aéreas relacionados a eosinófilos, por exemplo, envolvendo infiltração eosinofílica mórbida de tecidos pulmonares incluindo hiper-eosinofilia quando ela efeta as vias aéreas e/ou pulmões, assim como, por exemplo, distúrbios das vias aéreas relacionados eosinófilos consequentes ou concomitantes à síndrome de Lõffler; pneumonia eosinofílica; infestação parasitária, em particular, metazoária, incluindo eosinofilia tropical; aspergilose broncopulmonar; poliarterite nodosa incluindo síndrome de Churg-Strauss; granuloma eosinofíiico; e distúrbios a relacionados a eosinófilos afetando as vias aéreas ocasionados por reação ao fármaco.

Os agentes da invenção também são úteis no tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo, psoríase, dermatite de contato, dermatite de atópica, alopecia em áreas, eritema multiforme, dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, agiite por hipersensibilidade, urticária, pemfigóide bolhoso, lúpus eritematoso, pênfigo, epidermólise boIhosa adquirida e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.

Os agentes da invenção também podem ser empregados para o tratamento de outras doenças ou condições, em particular, doenças ou condições tendo um componente inflamatório, por exemplo, tratamento de doenças e condições do olho, tais como conjuntivites, ceratoconjuntivite seca e conjuntivite vernal; doenças afetando o nariz incluindo rinite alérgica; e do15 ença inflamatóría na qual reações autoimunes estão implicadas ou tendo um componente ou etiologia autoimune, incluindo distúrbios hematológicos autoimunes, por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia eritrocitária pura e trombocitopenia idiopática; lúpus eritematoso sistêmico; policondrite; esclerodoma; granulomatose de Wegener; dermatomiosite; hepatite ativa crônica; miastenia grave; síndrome de Steven-Johnson; espru idiopática; doença inflamatóría do intestino autoimune, por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn; oftalmopatia endócrina; doença de Grave; sarcoidose; alveolite; pneumonite por hipersensibilidade crônica; esclerose múltipla; cirrose biliar primária; uveíte (anterior e posterior); ceratoconjuntivite seca e ceratoconjuntivite primaveral; fibrose pulmonar intersticial; artrite psoriática; e glomerulonefrite, com e sem síndrome nefrótica, por exemplo, incluindo síndrome nefrótica idiopática ou nefropatia de alteração minai.

Outras doenças ou condições que podem ser tratadas com agentes da invenção incluem choque séptico; artrite reumatóide; osteoartrite;

doenças proliferativas, tais como câncer; aterosclerose; rejeição de aloenxerto em seguida a transplante; acidente vascular cerebral; obesidade; restenose; diabetes, por exemplo, diabetes melito tipo I (diabetes juvenil) e dia^'7 betes melito tipo II; doenças diarréicas; lesões de isquemia/ reperfusão; retinopatia, tal como retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigênio hiperbárico; e condições caracterizadas por pressão intra-ocular elevada ou secreção de humor aquoso ocular, tal como glaucoma.

A eficácia de um agente da invenção na inibição de condições inflamatórias, por exemplo, em doenças inflamatórias das vias aéreas, pode ser demonstrado em um modelo animal, por exemplo, um modelo de camundongo ou rato, de inflamação das vias aéreas ou outras condições inflamatórias, por exemplo, tal como descrito por Szarka e outros, J Immunol Methods, Vol. 202, páginas 49 - 57 (1997); Renzi e outros, Am Reve Respir Dis, Vol. 148, páginas 932 - 939 (1993); Tsuyuki e outros, J Clin Invest, Vol. 96, páginas 2924 - 2931 (1995); Cernadas e outros, Am J Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, páginas 1 - 8 (1999); e Williams e Galli, J Exp Med, Vol. 192, páginas 455 - 462 (2000).

Os agentes da invenção também são úteis como agentes coterapêuticos para uso em combinação com outras substâncias de fármaco, tais como substâncias de fármaco antiinflamatórias, broncodilatadoras ou anti-histamína, particularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas, tais como aquelas mencionadas aqui anteriormente, por exemplo, como potencializadores de atividade terapêutica de tais fármacos ou como um método de redução da dosagem requerida ou efeitos colaterais potências de tais fármacos. Um agente da invenção pode ser misturado com a outra substância de fármaco em uma composição farmacêutica fixa ou ele pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente com ou após a outra substância de fármaco. Desse modo a invenção inclui uma combinação de um agente da invenção tal como aqui anteriormente descrito com uma substância de fármaco antiinflamatória, broncodilatadora, anti-histamína ou antitussígena, o referido agente da invenção e a referida substância de fármaco estando na mesma ou diferente composição farmacêutica.

Tais fármacos antiinflamatórios incluem esteróides, em particular, glicocorticosteróides, tais como budesonida, dipropionato de beclameta3» sona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona; ou esteroides, descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aqueles dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/035668, WO 03/048181,

WO 03/062259, WO 03/064445 e WO 03/072592; agonistas de receptor de glicocorticoide não esteroidal, tais como aqueles descritos em WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195 e WO 04/005229; antagonistas de LTB4, tais como aqueles descritos na Patente U.S. N° 5.451.700; antagonistas de LTD4, tais como montelucaste e zafirlu10 caste; inibidores de PDE4, tais como cilomilast (Aríflo® GlaxoSmithKline), Roflumílast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), WO 03/104204, WO

03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 e WO 04/005258 (Merck), assim como aqueles descritos em WO 98/18796 e WO 03/39544; agonistas de A2a, tais como aqueles descritos em EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO

99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO

00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO

01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 e WO

03/086408; antagonistas de A2b, tais como aqueles descritos em WO 02/42298; e agonistas beta (C)-2-adrenoceptores, tais como albuterol (salbu25 tamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, e especial mente, formoterol e sais farmacêutica mente aceitáveis destes, e compostos (na forma livre ou de sal ou de solvato) de fórmula (I) de WO 00/75114, cujo documento está incorporado aqui por referência, de preferência compostos dos Exemplos deste, especialmente um composto de fórmula

e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, assim como compostos (na forma livre ou de sal ou de solvato) de fórmula (I) de WO 04/16601. Outros agonistas ü-2-adrenoreceptores incluem compostos, tais como aqueles des5 crítos em WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 2004/011416 e US 2002/0055651.

Tais fármacos broncodilatadoros incluem agentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), mas também aqueles descri10 tos em WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/33495, WO 03/53966, EP 0424021, US 5171744 e US 3714357.

Tais substâncias de fármaco anti-histamino co-terapêuticas incluem cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, pro15 metazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina.

Combinações de agentes da invenção e esteróides, agonistas O-2 , inibidores de PDE4 ou antagonistas de LTD4 podem ser empregados, por exemplo, no tratamento de COPD ou, particularmente, asma. Combina20 ções de agentes da invenção e agentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, inibidores de PDE4, agonistas de receptor de dopamina ou antagonistas de LTB4 podem ser empregados, por exemplo, no tratamento de asma ou, particularmente, COPD.

Outros combinações úteis de agentes da invenção com fárma25 cos antiinflamatórios são aquelas com antagonistas de receptores de quimiocina, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, CCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5; parti25 cularmente útil são os antagonistas de CCR-3, tais como aqueles descritos em WO 2002/026723, especialmente 4-{3-[(S)-4-(3,4-diclorobenzil)-morfolin2-ilmetil]-ureidometil}-benzamida e aqueles descritos em WO 2003/077907, WO 2003/007939 e WO 2002/102775.

Também especialmente úteis são os antagonistas de CCR-5, tais como os antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D; os antagonistas de Takeda/tais como cloreto de /V-[[4-[[[6,7-diidro-2(4-metilfenil)-5H-benzo-cicloepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetraidro/V,A/-dimetil-2AY-piran-4-aminio (TAK-770); e antagonistas de CCR-5, descri10 tos em US 6166037, WO 00/66558 e WO 00/66559.

Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer rotina apropriada, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de uma comprimido ou cápsula; parenteralmente, por exemplo, intravenosamente; por inalação, por exemplo, no tratamento de doença inflamatória ou obstruti15 va das vias aéreas; intranasalmente, por exemplo, no tratamento de rinite alérgica; topicamente para a pele, por exemplo, no tratamento de dermatite atópica; ou retalmente, por exemplo, no tratamento de doença inflamatória do intestino.

A presente invenção também fornece uma composição farma20 cêutica compreendendo um composto de fórmula (I) na forma livre ou na forma de um sal fermaceuticamente aceitável, opcionalmente junto com um diluente ou veículo fermaceuticamente aceitável para este. A composição pode conter um agente co-terapêutico, tal como um fármaco antiinflamatório, broncodilatador ou anti-histamino tal como aqui anteriormente descrito. Tais composições podem ser preparadas empregando-se diluente ou excipientes convencionais e técnicas conhecidas na técnica galênica. Desse modo formas de dosagem orais podem incluir comprimidos e cápsulas. Formulações para administração tópica podem tomar a forma de cremes, ungüentos, géis ou sistemas de liberação de transdérmica, por exemplo, emplastros. Com30 posições para inalação podem compreender aerossol ou outras formulações atomizáveis ou formulações em pó seca.

Quando a composição compreende uma formulação de aeros26 sol, ela de preferência contém, por exemplo, um propelente de hídro-flúoralcano (HFA), tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura destes, e pode conter um ou mais co-solventes conhecidos na técnica, tais como etanol (até 20% em peso); e/ou um ou mais tensoativos, tais como ácido oléico ou trioleato de sorbitano; e/ou um ou mais agentes de volume, tais como lactose. Quando a composição compreende uma formulação em pó seca, ela de preferência contém, por exemplo, o composto de fórmula (I) tendo um diâmetro de partícula até 10 mícrons, opcionalmente junto com um diluente ou veículo, tal como lactose, da distribuição de tamanho de partícula desejada e um composto que ajuda a proteger contra a deterioração de desempenho do produto devido a umidade. Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, ela de preferência contém, por exemplo, o composto de fórmula (I) ou dissolvido, ou suspenso, em um veículo contendo água, um co-solvente, tal como etanol ou propileno glicol e um estabilizador que pode ser um tensoativo.

A invenção inclui:

(a) um agente da invenção em forma inalável, por exemplo, em um aerossol ou outra composição atomizável ou em particulado inalável, por exemplo, forma micronizada;

(b) um medicamento inalável compreendendo um agente da invenção em forma inalável;

(c) um produto farmacêutico compreendendo um tal agente da invenção em forma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e (d) um dispositivo de inalação contendo um agente da invenção em forma inalável.

As dosagens de agentes da invenção empregadas na prática da presente invenção variarão dependendo, por exemplo, da condição particular a ser tratada, do efeito desejado e do modo de administração. Em geral, dosagens diárias adequadas para administração oral são da ordem de 0,01 100 mg/kg.

EXEMPLOS

R² = Η exceto para o Exemplo 40, onde R² = CH3.

R³ = CH₃ exceto para o Exemplo 81, onde R³ = H e exceto para o Exemplo 87 e 153, onde R³ = CH₂CH₃, R⁴ = H exceto para o Exemplo 62 e 5 o Exemplo 89, onde R⁴ = Cl.

R^x = H exceto para os Exemplos 99 e 100, onde R⁶ = Cl

\| Exemplo	x-w— (R⁵)„ I	MH⁺
¹⁶		399
17	ÚX,	361
18	Xí'.	349
19	CH„	295
20	Ό	282
²¹	Ό	282
22	'O	282
23	TX	315
24		306
25	·χτ“	315
26	T\	306
27	nor	295

^7

Exemplo	X-W-(R⁵)_n	ΜΗ⁺
57	(X	301
58		367
59		367
60		332
61	ri	271
62		433
63		317
64	Ύ>	271
65	~α.	295
66	O?	313
67		312
68		333

4/

j Exemplo \|	x—w—(R⁵)„	MH⁺
⁷⁹		311
⁸⁰	I	J	306
	X
⁸¹	XC	335
⁸²	Ç«3 *c		²⁹⁵
⁸³	^44	321
⁸⁴		329
⁸⁵ Γ		^^C3	311
⁸⁶	O'^CH’ X	311
⁸⁷	'X	F	363
⁸⁸	X ch₃	373

Exemplo	x—w—(R⁵)„	MH⁺
105	° I ch₃	387
106	F CH₃	329
107	ÜX ^H3^C^	329
108	F	350
109	N	324
110	OO	333
111	-'V. <k CH₃	345

\| Exemplo 112	X-W-(R⁵)n	MH⁺
3X? O^zz ch₃	373
113	-Xk CH₃	311
114	0—0 } 'tí	311
115	CH, X: F	363
116	CH, v	329
117	íT^ 0	373
118	μΙΧ F	367
119	F F	417

Ύ /

Exemplo \| \| 120 Ί	X_W-(R⁵)n__ ÇH, F	V I co ί i © II
121	o=s=o ch₃	359
122	'Ό.,- I. ο	326
¹²³	'X,	359
124	Χχ.	348
¹²⁵		393
126		377
127	CH,	400

Exemplo	I x w_(R5)_n	ΜΗ*
128	... *° r •χτ	363
129	0 Ç^H3 \ /, l °XÇ	386
130	« CH,	414
131	Ar	428
132		442
133	^?/cu	357
134	yy	. 390
135		370
136	οσ:	413

Enantiômero 1

Preparação de Exemplos Específicos - Condições Experimentais Gerais

RMN é registradas a 400 MHz em CDCh, a menos que de outra o* forma mencionado, LCMS é registrada em um sistema Agilent 1100 LC com uma coluna Waters Xterra MS C18 4,6 x 100 5 OM, eluindo com 5 a 95% de bicarbonato de amônio aquoso a 10 mM em acetonitrila durante 10 minutos, com ionização por eletrovaporização de íon negativo ou 5 - 95% de água +

0,1% de TFA em acetonitrila com ionização por eletrovaporização de íon positivo. MH⁺ e [M-H]' referem-se a pesos moleculares monoisotópicos.

O instrumento de microonda Emrys® Optimiser (PersonalChemistry AB) é empregado na configuração padrão como entregue.

Exemplo 4

Ácido (1 -benzil-2-metil-1 /7-pirrolo-í2.3-b]piridin-3-il)-acético

4a) BEMP (182 μ|, 0,63 mmol) é adicionado a uma solução em agitação de éster de metila de ácido (2-metil-1/7-pirrol[2,3-b]piridin-3-ilacético preparada tal como descrito na Patente U.S. N°. 3.320.268 (80 mg, 0,39 mmol) em DMF (2,4 ml). Após 30 minutos, brometo de benzila (75 pL,

0,63 mmol) é adicionado e a reação agitada durante 3 dias, antes da divisão entre água e 1:1 de EtOAc/etér. A camada orgânica é lavada com salmoura e em seguida reduzida a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna instantânea (eluição de 3:1 de iso-hexano/EtOAc) para fornecer éster de metila de ácido (1 -benzil-2-metÍI-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)20 acético: MH⁺ = 295.

4b) NaOH aquoso a 1 M (364 μΙ_, 0,364 mmol) é adicionado a uma solução em agitação de éster de metila de ácido (1-benzil-2-metil-1Hpirrolo[2,3-jf?]piridin-3-il)-acético (65 mg, 0,22 mmol) em 5:1 de THF/MeOH (2,4 ml). Após 5,5 horas, a reação é evaporada, e dividida entre água e E25 tOAc. A camada aquosa é acidificada para pH 3, e o precipitado resultante coletado por filtragem para fornecer ácido 1-benzil-2-metil-1W-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-acético; MH⁺ = 281.

Exemplos 18,19, 23 a 32, 63, 65 a 70,. 77 a 80, 82 e 85 a 86

Estes exemplos, a saber, Ácido [1-(3,4-dicloro-benzil)-2-metil30 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido [2-metil-1-(2-metil-benzil)-1Bpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido [1 -(4-cloro-benzil)-2-metil-1 /7pirrolo[2,3-ó]piridin-3-il]-acético; Ácido [1 -(3-ciano-benzil)-2-metil-145 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

pirrolo[2,3-b]ptridin-3-il]-acético;

pirrolo[2,3-b)]piridin-3-il]-acético;

[1 -(3-cloro-benzil)-2-metil-1 H[1 -(4-ciano-benzil)-2-metil-1 H[2-meti I-1 -(3-metil-benzil)-1 HÁcido Ácido Ácido pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético; Acido [2-metil-1-(3-trifluorometil-benzil)-1 H5 pirrolo[2,3-b]piridÍn-3-il]-acético; Ácido [1-(4-flúor-benzlt)-2-metil-1/-/pirrolo[2,3-ò]piridin-3-ii]-acético; Ácido [1-(2-cloro-benzil)-2-metil-1/7pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido [2-metil-1-(4-trifluorometil-benzil)-1 /77-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido [1-(3-flúor-benzil)-2-metil-1Hpirroio[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido [1-(3,4-diflúor-benzil)-2-metil-1H10 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido [2-metil-1-(4-metil-benzil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido 1-(4-flúor-3-metil-benzil)-2-metil-1 /7pirrolo[2,3-ó]piridin-3-il]-acético; Ácido 1-(3-flúor-4-metil-benzil)-2-metil-1/7pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido [1 -(3-cloro-4-flúor-benzil)-2-metil-1 /7pi rrolo[2,3-ó]pi ridin-3-il]-acético; Ácido [1 -(3-f!úor-4-triftuorometil-benzil)-215 metil-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido [1-(4-cloro-3-trifluorometilbenzil)-2-metil-1 /7-pirrolo[2,3-b]píridin-3-il]-acético; Ácido [1 -(2-flúor-benzil)2metil-1 /7-p irro lo[2,3-b)p irid in-3-il]-acét ico; Ácido [2-metil-1 -(2-trifluorometilbenzil)-1/7-pirrolo[2,3-ó]piridin-3-il]-acético; Ácido [1-(3-metoxi-benzil)-2-metil1 /7-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido [1-(2-ciano-benzil)-2-metil-1/720 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido [2-metil-1-(1-fenil-etil)-1/7-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético; Ácido [1-(4-metóxÍ-benzil)-2-metil-1 /7-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]acético; e Ácido [1-(2-metóxi-benzil)-2-metil-1/7-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético, são preparados pelo mesmo processo tal como descrito para o Exemplo 4, empregando-se o apropriado haleto de benzila.

Exemplo 6

Ácido [2-metil-1 -(tolueno-4-sulfoníl)-1 H“pirrolor2,3-b]píridin-3-in-acétíco

Uma solução de BEMP (90 μΙ, 0,31 mmol) em DMF (400 μΙ) é adicionado a uma solução de éster de metila de ácido (2-metiM /7-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-acético (40 mg, 0,20 mmol) em DMF (400 μΙ). Após 40 a 50 mi30 nutos, uma solução de cloreto de 4-metil-benzenossulfonila (60 mg, 0,31 mmol) em DMF (400 μΙ) é adicionada. Após uns 30 minutos adicionais, NaOH aquoso a 1M (800 μΙ) é adicionado, e a reação é mecanicamente agitada durante 105 minutos, em seguida HCI aquoso a 1M (800 μΙ) é adicionado. A reação é dividida entre água e CH2CI2. A fase orgânica é direta mente carregada sobre uma coluna de sílica Isolute® pré-acondicionada e eluída com EtOAc pra produzir o produto bruto que é triturado com água para produzir ácido [2-metil-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 /-/-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; MH⁺= 345.

Exemplos 3, 5, 7 a 15, 17, 34, 35 e 37 a 39

Estes exemplos, a saber, Ácido 2-metil-1-(4-nitro-benzenossulfoniI)-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridin-3-acético; Ácido [2-metil-1 -(naftaleno-2-sulfonil)1 /7-pirrolo[2,3-d]pirid in-3-il]acético; Ácido [1 -(4-flúor-benzenossulfonil)-2metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético; Ácido [1-(4-isopropil-benzenossulfonil)-2-metii-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético; Ácido [1-(3-bromobenzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético, Ácido [2-metil1 -(3-trifluorometil-benzenossulfoníl)-1 /7-pirroio[2,3-b]piridin-3-il]acético; Ácido [1-(4-metano-sulfonil-benzenossulfonil)-2-metil-1/7-pirrolo[2,3-b]piridin-3iljacético; Ácido [1 -(3-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ÍI]acético; Ácido [1 -(bifenil-4-sulfonil)-2-metit-1 H-pirrolo[2,3-6]piridin-3il]acético; Ácido [1 -(3-flúor-benzenossulfonil)-2-metil-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridin3-il]acético; Ácido [1-(2-flúor-benzenossulfonil)-2-metit-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético; Ácido [1 -(4-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 /7-pirrolo[2,3b] pi rid in-3-i IJacetético; Ácido [1 -(4-difluorometóxi-benzenossulfonil)-2-metil1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido [1-(3-cloro-2-metil-benzenossulfonil)-2-metiI-1 /7-pirrolo[2,3-5]piridÍn-3-il]-acético; Ácido [1 -(2-cloro-benzenossulfonil)-2-metil-1 /7-pirrolo[2,3-b]pi rid in-3-il]-acético; Ácido [1 -(3-cianobenzenossulfonil)-2-metil-1/7-pirrolo[2,3-ò]piridin-3-il]-acético; e Ácido 1-(2,5dicloro-benzenossulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]pÍridin-3-il]-acético, são preparados empregando-se o mesmo processo tal como aquele descrito para 0 Exemplo 6, empregando-se 0 haleto de benzenossulfonila apropriado. Exemplo 16

Ácido [1 -(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-2-metil-1 /7-pirrolo[2,3-ò1piridÍn-3-il1acético.

16a) A uma suspensão em agitação resfriada com gelo de NaH (dispersão a 60% em óleo mineral; 63 mg, 1,6 mmol) em THF (3 ml) é adicionada uma solução de éster de metila de ácido (2-metil-1H-pirrol[2,3ó]piridin-3-il)-acético (200 mg, 1 mmol) em 3:1 de THF/DMF (4 ml). Após 45 minutos, uma solução de cloreto de 3,4-dicloro-benzenossulfonila (214 pl,

1,4 mmol) em THF (3 mL) é adicionada. Após 10 minutos, a mistura de reação é adicionada a gelo/água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura e evaporada. O produto bruto é purificado através de cromatografia instantânea (eluição de 3:1 de iso-hexano/EtOAc), para produzir éster de metila de ácido [1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-2-metil-1/710 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; MH⁺ = 413.

16b) NaOH aquoso a 1 M (1,5 mL) é adicionado a uma solução de éster de metila de ácido 1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-2-metil-1Hpirrolo[2,3-ó]piridin-3-il]-acético (218 mg, 0,53 mmol) em 1:1 de THF/MeOH (6 mL). Após 18 horas, a reação é evaporada e o resíduo dissolvido em á15 gua. A solução aquosa é acidificada para pH 1, e o precipitado resultante é coletado através de filtragem para produzir ácido [1-(3,4-diclorobenzenossulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; MH⁺ = 399. Exemplos 1 e 2

Estes exemplos, a saber, Ácido (1-benzenossulfonil-2-metil-1H20 pirrolo[2,3-ó]piridin-3-il)acético; e Ácido [1-(4-cloro-benzenossulfonil)-2-metil1H-pirrolo[2,3-ó]pÍridin-3-il]-acético, são preparados pelo mesmo processo tal como descrito para o Exemplo 16, empregando-se o haleto de benzenossulfonila apropriado.

Exemplo 20

Ácido (2-metil-1-píridín-3-ílmetil-1/7-pirroloí2,3-b1piridin-3-il)-acético.

20a) NaH (dispersão a 60% em óleo mineral; 17 mg, 0,43 mmol) é adicionado a uma solução resfriada com gelo, em agitação, de htdrobrometo de 3-(bromometil)piridina (109 mg, 0,43 mmol) em DMF (1,2 ml). Após 20 minutos, uma solução de éster de metila de ácido (2-metil-1 H-pirrolo[2,330 £>]piridin-3-il)-acético (80 mg, 0,39 mmol) e BEMP (125 pl, 0,43 mmol) em 1,2 mL de DMF é adicionado em gotas. Após 1 hora e 40 minutos, a reação é adicionada a 25 mL de água e extraída com EtOAc. A camada de EtOAc é ij'-’ lavada com água e em seguida salmoura, secada (MgSO₄) e evaporada.

O produto bruto é purificado empregando-se cromatografia instantânea (eluição de EtOAc) para produzir éster de metila de ácido (2-metil1-piridin-3-ilmetil-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético; MH⁺ = 296.

20b) NaOH aquoso a 1 M (0,5 mL) é adicionado a uma solução em agitação de éster de metila de ácido (2-metil-1 -piridin-3-ilmetil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético (35 mg, 0,12 mmol) em 1:1 de THF/MeOH (2 mL). Após 2 horas, a reação é evaporada e o resíduo dissolvido em água. A solução aquosa é acidificada para pH 3 a 4, e o precipitado resultante coletado por filtragem para fornecer ácido (2-metil-1-piridin-3-ilmetil-1/-/-pirrol[2,3b]piridin-3-il)-acético; MH⁺ = 282.

Exemplos 21 e 22

Estes exemplos, a saber, Ácido (2-metil-1-piridin-2-ilmetil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético; e Ácido (2-metil-1-piridin-4-ilmetil-1 /-/-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético, são preparados pelo mesmo processo tal como aquele descrito no Exemplo 20, empregando-se o hidrobrometo de (bromometil)piridina apropriado.

Exemplo 36

Ácido 1 -(3-cloro-metil-benzenossulfonil)2-metil-1 H-pirrolo [2,3-blpi rid i η-3-ilacético

36a) a uma solução de éster de metila de ácido (2-metil-1 /7pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético (0,06 g, 0,294 mmol) em DMF (0,5 mL) é adicionada uma solução de BEMP (0,136 mL, 0,47 mmol) em DMF (0,5 mL). Após 1 hora, uma solução de cloreto de 3-cloro-4-metil-benzenossulfonila (0,105 g, 0,47 mmol) em DMF (0,5 mL) é adicionada. A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante a noite, em seguida concentrada sob pressão reduzida até um volume mínimo. O resíduo é carregado em uma coluna de sílica Isolute® pré-acondicionada e eluída empregando-se um eluente de gradiente de 100% de iso-hexano a 30% de acetato de etila em iso-hexano para produzir éster de metila de ácido [1-(3-cloro-4-metilbenzenossulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; MH⁺ = 393.

36b) NaOH aquoso a 1M (0,25 mL) é adicionado a uma solução em agitação de éster de metila de ácido [1-(3-cloro-4-metil-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-ó]piridin-3-il]-acético (80 mg, 0,20 mmol) em 1:1 de dioxano/água (2 mL). Após 2,5 horas, a mistura de reação é acidificada para pH 1 com HCI a 1 Μ o que conduz à formação de um precipitado. O sólido é isolado através de filtragem, lavado com água e secado para produzir ácido [1-(3-cloro-4-metil-benzenossulfonil)-2-metil-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridin3-il]-acético; MH⁺ = 379.

Exemplos 33 e 46

Estes exemplos, a saber, Ácido [2-metil-1-(4-trifluorometilbenzenossulfonil)-1/7-pirrolo[2,3-ó]piridin-3-il]-acético; e Ácido 1-(2-cloro-4flúor-benzenossulfonil)-2-metil-1 /7-pirrolo[2,3-b]piridίη-3-il]-acético, são preparados pelo mesmo processo tal como descrito para o Exemplo 36, empregando-se o haleto de benzenossulfonila apropriado.

Exemplo 40

Ácido 2-Í1 -(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-2-metil-1 Z-/-pirrolí2₁3-ó1pirÍdin-3-ii1propiônico

40a) A uma solução em agitação de ditsopropilamina (34 pL, 0,24 mmol) em THF (1 mL), a -78°C, é adicionada uma solução a 2,5 M de n-BuLi em hexanos (105 pL, 0,26 mmol). Após 20 minutos, uma solução de éster de metila de ácido [1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-2-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-3-il]-acético (Método B; 100 mg, 0,24 mmol) e Mel (15,2 pL, 0,24 mmol) em THF (1 mL) é adicionado. A reação é continuada durante 30 minutos, em seguida deixada aquecer a temperatura ambiente. A mistura de reação é evaporada até secura e purificada através de cromatografia instantânea (eluição de 4:1 de iso-hexano/EtOAc), para produzir éster de metila de ácido 2-[1 -(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-ó]piridin-3il]-propiônico; MH⁺ = 427.

40b) NaOH aquoso a 1 M (0,25 ml) é adicionado a uma solução em agitação de éster de etila de ácido 2-[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-2metil-1H-pirrolo[2,3-ó]piridin-3-il]-propiônico (17 mg, 0,04 mmol) em 1:1 de THF/MeOH (1 ml). Após 4 horas, a reação é evaporada e o resíduo dissolvido em água. A solução aquosa é acidificada para pH 1, e sólido resultante é coletado através de filtragem. O produto bruto é purificado através de cromatografia instantânea (10:1 EtOAc/MeOH), seguido por trituração com isohexano, para produzir ácido 2-[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-2-rnetil-1/7pirrolo[2,3-£>]piridin-3-il]-propiônico; MH⁺ = 413.

Exemplo 54

Ácido ri“(3-ciano-4-flúor-benzenossulfonil-metil-1H-pirrolo-[2.3-b1piridin-3-il1acético

54a) A uma solução de éster de metila de ácido (2-metil-1 H~ pirrolo[2,3-ó]piridin-3-il)-acético (0,5 g, 2,45 mmoles) em DMF (3 ml) é adi10 cionado BEMP (1,13 ml_, 3,92 mmoles). Após 1 hora, uma solução de cloreto de 3-ciano-4-flúor-benzenossulfonila (0,36 g, 3,92 mmoles) em DMF (3 ml) é adicionado. A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante a noite, em seguida concentrada sob pressão reduzida até um volume mínimo. O resíduo é carregado sobre uma coluna de sílica Isolute® pré15 acondicionada e eluída empregando-se um eluente de gradiente de 100% de iso-hexano a 50% de EtOAc em iso-hexano para produzir éster de metila de ácido [1 -(3-ciano-4-flúor-benzenossulfonil)-2-1 H-pirrolo[2,3-5] p iridi η-3-il]acético; MH⁺ = 388.

54b) BBR³ a 1M em CH2CI2 (7,66 mL, 7,66 mmoles) é adiciona20 do a uma solução de éster de metila de ácido [1-(3-ciano-4-flúorbenzenossulfonii)-2-metil-1/7-pirrolo[2,3-5]piridin-3-il]-acétÍco (0,495 g, 1,27 mmol) em CH₂CI₂ (2 mL). A mistura de reação é exposta a irradiação de microondas a 60°C durante 45 minutos. É adicionado água à mistura de reação que é agitada durante 20 minutos adicionais. A camada orgânica é isolada empregando-se o cartucho separador de fase Isolute® e evaporada. O resíduo é carregado em uma coluna de sílica Isolute® pré-acondicionada e eluída empregando-se um eluente de gradiente de 100% de CH₂CI₂ a 5% de metanol em CH₂CI₂ para produzir 0 composto do título; MH⁺ = 374.

Exemplos 41 a 45, 47 a 53, 55, 56, 58 e 60

Estes exemplos, a saber, Ácido [1-(4-ciano-benzenossulfonil)-2metil-1/7-pirrolo[2,3-5]piridin-3-il]-acético; Ácido [1-(2,4-dicloro-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-5]piridin-3-il]-acético; Ácido [2-metil-1-(3-trifluoro<-J0 metóxi-benzenossulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido [1 -(2,5difiúor-benzenossulfonii)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido 1(2-ciano-benzenossulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido [2-metil~1-(2X4-triflúor-benzenossulfonil)-1/7-pinOlo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido 3-(3-carboximetil-2-metil-pirrolo[2,3-b]piridina-1-sulfonil)-tiofeno-2-carboxíiico; Ácido [1-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-2-metÍI-1/7-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido [1-(2,5-dicloro-tiofeno-3-sulfonil)-2-metil-1/-/-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido [1-(3-cloro-benzenossulfonil)-2-metil-1/7pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido [1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-210 metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido [1-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)-2-metil-1 B-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido [1-(3-cloro-4-flúorbenzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido [1 -(3flúor-4-metil-benzenossulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-í)]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(2,4-diflúor-benzenossulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]15 acético; e Ácido [2-metil-1-(piridina-3-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético, são produzidos pelo mesmo processo tal como descrito para o Exemplo 54, empregando-se o haleto de benzenossulfonila apropriada. Exemplo 57

Ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-metíl-1 H-pirrolo|2,3-51piridin-3-in-acético

57a) Uma mistura de éster de metila de ácido (2-metil-1Hpirrol[2,3-b]piridin-3-il)-acético (100 mg, 0,49 mmol), 1-cloro-4-iodo-benzeno (117 mg, 0,49 mmol), Cul (5 mg, 0,03 mmol), cicloexano-1,2-diamina (6 pl, 0,05 mmol), fosfato de potássio (218 mg, 1,0 mmol) e 1,4-dioxano (0,5 ml) é aquecida a 160°C durante 140 minutos. A reação é resfriada, diluída com

EtOAc, filtrada através de sílica e evaporada até secura. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna flash (eluição de 5:1 de isohexano/EtOAc) para fornecer éster de metila de ácido [1-(4-cloro-fenil)-2metil-1 H-pirrolo[2,3-ò]piridin-3-il]-acético; MH⁺ = 315.

57b) NaOH aquoso a 1 M (0,5 ml.) é adicionado a uma solução em agitação de éster de metila de ácido [1-(4-cloro-feníl)-2-metil-1/7pÍrrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (4 mg, 0,013 mmol) em 1:1 de THF/MeOH (2 ml). Após 18 horas, a reação é evaporada e o resíduo dissolvido em água. A solução aquosa é acidificada para pH 1, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é em seguida lavada com água e salmoura, secada (MgSO₄) e em seguida evaporada para produzir [1-(4-cloro-fenil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-Z>]piridin-3-il]-acético; MH⁺ = 301.

Exemplo 59

Ácido [1 -(3,4-diflúor-benzenossulfoníl)-2-metil-1 /-/-pírrolo-í2,3-òlpíridin-3-il1acético

59a) A uma solução de éster de metila de ácido (2-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético (0,8 g, 3,92 mmoles) em DMF (3 mL) é adicionado BEMP (1,81 mL, 6,27 mmoles). Após 1 hora, a mistura de reação é resfriada a 0°C e uma solução de cloreto de 3,4-diflúor-benzenossulfonila (0,83 mL, 6,27 mmoles) em DMF (3 mL) é adicionada. A mistura de reação é deixada aquecer a temperatura ambiente, agitada a temperatura ambiente durante a noite, em seguida concentrada sob pressão reduzida até um volume mínimo. O resíduo é carregado em uma coluna de sílíca Isolute® préacondicionada e eluída empregando-se um eluente de gradiente de 100% de iso-hexano a 30% de EtOAc em iso-hexano para produzir éster de metila de ácido [1 -(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-ã]pirid rn-3-il ]acético; MH⁺ = 381.

59b) LiOH aquoso a 1M (0,52 mL) é adicionado a 0°C a uma solução agitada de éster de metila de ácido [1-(3,4-diflúor-benzenossulfonif)2-metil-1H-pÍrrolo[2,3-ò]piridin-3-il]-acético (200 mg, 0,526 mmol) em 1:1 de dioxano/água (4 mL). A mistura de reação é agitada a 0°C durante 15 minutos, em seguida deixda aquecer a temperatura ambiente. Após 2,5 horas, a mistura de reação é neutralizada para pH 7 com HCI a 1 M e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é carregado em uma coluna de sílica Isolute® pré-acondicionada e eluída empregando-se um eluente de gradiente de 100% de CH2CI2 a 5% de metanol em CH2CI2 para produzir ácido [1 -(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-2-metil-1 /-/-pi rro Io [2,3-ò] pirid i η-3-il]acético; MH⁺ = 367.

Exemplo 72

Ácido [1 -(4-cloro-3-metii-benzenossulfonil)-2-metil-1 /7-pirrolo[2,3-ólpirídin-353 i Π-a cético

Este Exemplo, é preparado pelo mesmo método tal como o Exemplo 59, empregando-se o haleto de benzenossulfontla apropriado. Exemplo 61

Ácido (1 -fura n-3-ilmetil-2-meti 1-1 H-pirrol-[2,3-b1piridin-3-il-acético

61a) BEMP (182pL, 0,63 mmol) é adicionado a uma solução em agitação de éster de metila de ácido (2-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)acético (80 mg, 0,39 mmol) em DMF (1,2 ml). Após 30 minutos, uma solução de éster de furan-3-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico em THF (1,4 ml, 0,45 mmol) é adicionada. Após 18 horas, a reação é dividida entre água e éter. A camada orgânica é lavada com salmoura e em seguida reduzida a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de fiash (eluíção de 3:1 de iso-hexano/EtOAc) para fornecer éster de metila de ácido (1-furan-3-Ílmetil-2-metil-1H-pirro!o[2,3-b]piridin-3-il)-acético; MH⁺ = 285.

61ó) NaOH aquoso a 1 M (0,25 mL) é adicionado a uma solução em agitação de éster de metila de ácido (1-furan-3-ilmetil-2-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético (7,5 mg, 0,026 mmol) em 1:1 de THF/MeOH (1 mL). Após 18 horas, a reação é evaporada e o resíduo dissolvido em água. A solução aquosa é acidificada para pH 3 a 4, e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com água e em seguida salmoura, secada (MgSO4), em seguida evaporada para fornecer ácido (1-furan-3-ilmetil-2-metil1/7-pirrolo[2,3-b]píridin-3-il)-acético; MH⁺ ~ 271.

Exemplo 64

Este exemplo, a saber, ácido (1-furan-2-ilmetil-2-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético é produzido pelo mesmo processo tal como descrito para o Exemplo 61, empregando-se 0 éster de metila de furano apropriado.

Exemplo 62

Ácido [4-cloro-1 -(3,4-dicÍoro-benzenossulfonil)-2-metil-1 /-/-pirroloF2,3-£>lpiridin-3-il1-acétÍco

62a) Ácido m-cloroperoxibenzóico (1,35 g, 7,8 mmoles) é adicionado a uma solução de éster de metila de ácido (2-metil-1/-/-pirrolo[2,3G4

b]piridin-3-il)-acético (1 g, 4,9 mmoles) em 1,2-dimetoxietano (15 mL) e é agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reação é despejada em água e basificada para pH 9 a 10 com carbonato de potássio saturado aquoso. O precipitado é filtrado e o filtrado é extraído em seguida com CH₂CI₂, secado (Na₂SC>4) e evaporado a vácuo até a secura. O resíduo obtido é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel empregando-se 10:1 de CH₂CI₂/MeOH como 0 eluente fornecendo éster de metila de ácido (2-meti!-7-óxi-1/7-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il)-acético; MH⁺ = 221.

62b) A éster de metila de ácido (2-metil-7-óxi-1/7-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-acétíco (250 mg, 1,14 mmol) é adicionado um excesso de POCl₃ (20 mL) com resfriamento em um banho de gelo. A mistura de reação é aquecida ao refluxo durante 5 horas. O POCI₃ é removido a vácuo. O resíduo é dissolvido em CH2CI2, lavado com água, salmoura, e em seguida secado (Na₂SO₄) e concentrado até a secura a vácuo. O produto bruto é purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel empregando-se 10:1 de CH₂CI₂/MeOH como o eluente, fornecendo éster de metila de ácido (4cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético; MH⁺ = 239.

62c) A uma solução de éster de metila de ácido (4-cloro-2-metil~ 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acét!Co (58 mg, 0,24 mmol) em DMF (1,2 mL) é adicionado BEMP (113pL, 0,39 mmol). A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante 40 minutos. Cloreto de 3,4-diclorobenzenossulfonila (60pL, 0,39 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada durante 10 minutos a temperatura ambiente. A mistura de reação é despejada em água gelada, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada (Na₂SO4) e evaporada. O produto bruto é purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel empregando-se 1:8 de EtOAc/iso-hexano como 0 eluente, fornecendo éster de metila de ácido [4-cloro-1-dicloro-1(benzenossulfonil)2-metil-1/-/-pirrolo-[2,3-b]piridina-3-il]-acético; MH⁺ = 449.

62d) A uma solução de éster de metila de ácido [4-cloro-1-(3,4dicloro-benzenossulfonil)-2-metil-1/7-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il]-acético (40 mg, 0,09 mmol) em CH₂CI₂ (1 mL), é adicionado BBR³ a 1 M em CH₂CI₂ (536 pL, 0,54 mmol). A solução é submetida a irradiação de microondas em um recipiente de reação lacrado com agitação a 60°C durante 45 minutos. A mistura de reação é evaporada a vácuo até a secura. A água é adicionada e a suspensão é sonicada e em seguida filtrada, lavada com água e secada a vácuo, fornecendo ácido [4-cloro-1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-2-metil-1H5 pirrolo[2,3-ó]piridina-3-il]-acético; MH⁺ = 433.

O

Exemplo 71

Ácido [1-(2,5-dimetil-2/7-pirazol-3-ilmetil)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-ó]piridin-3-il]-acético

71a) A uma solução em agitação de (2,5-dimetil-2/7-pirazol-3-il)~ metanol (100 mg, 0,79 mmol) em éter de dietila (3 mL) é adicionado PBR³(25pL, 0,26 mmol). A reação é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida água é adicionada. A camada de éter de dietila é separada e armazenada sobre NaOH sólido e empregada na Etapa 71b sem caracterização adicional.

71b) BEMP (137 pL, 0,47 mmol) é adicionado a uma solução de éster de metila de ácido (2-metil-1 H-pirrolo[2,3-ò]piridin-3-il)-acético (60 mg, 0,29 mmol) em DMF (0,8 mL). Após 35 minutos, a camada de éter de dietila da Etapa 71a (1,8 mL) é adicionada. Após 3 dias, a reação é dividida entre água e 1:1 de EtOAc/etér. A camada orgânica é lavada com salmoura e em seguida evaporada. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de flash (eluição de 49:1 de EtOAc/MeOH) para fornecer éster de metila de ácido [1 -(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-ó]piridin-3il]-acético; MH⁺ = 313.

71c) NaOH aquoso a 1 M (0,5 mL) é adicionado a uma solução em agitação de éster de metila de ácido [1 -(2,5-dimeti!-2/7-pirazol-3-ilmetil)2-metil-1 tf-pirrolo[2,3-ó]piridin-3-il]-acético (29 mg, 0,09 mmol) em 1:1 de THF/MeOH (2 mL). Após 18 horas, a reação é evaporada e o resíduo dissolvido em água. A solução aquosa é acidificada para pH 1, e o precipitado resultante coletado por filtragem para fornecer ácido [1-(2,5-dÍmetil-2H-pirazol30 3-ilmetil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-ó]piridin-3-il]-acético; MH⁺ = 299.

Exemplos 73 a 76 e 83 a 84

Estes exemplos, a saber, Ácido [1 -(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)56

2-metil-1 H-pirrolo[2,3-ò]piridÍn-3-il]-acético; Ácido [2-metiM -(5-metil-2trifl uo rometi i-fu ra η-3-i I meti I)-1 H-pirrolo[2,3-ó]piridin-3-i!]~acético; Ácido [2metil-1-(5-metil-isoxazol-3-Íímetil)-1 /7-pírrolo[2,3-b]piridin-3-ÍI]-acétíco; Ácido [1 -(2,4-dimetii-tiazoi-5-ilmetii)-2-metií-1 /7-pirrolo[2,3-ò]piridin-3-il]-acético; Ácido (1-benzofuran-2-ilmetN-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético; e Ácido {1-[1-(4-Cloro-fenil)-etil]~2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-acético, são feitos pelo mesmo processo tal como descrito para o exemplo 71, empregando-se o metanol heterocíclico apropriado.

Exemplo 81

Ácido 1 -(3,4-dtcloro-benzil)-1 H-pirroloF2,3-b1piridÍn-3-in-acético

81a) 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina (0,500 g, 4,2 mmoles) é adicionado a uma suspensão agitada de cloreto de alumínio (2,8 g, 21 mmoles) em CH₂CI₂ (100 mí.) a 25°C. A suspensão é agitada a 25°C durante 1 hora. Cloreto de oxalila de metila (1,93 mL, 21 mmoles) é adicionado em gotas à mistura de reação e a suspensão resultante é agitada a 25°C durante 72 horas. A mistura de reação é resfriada a 0°C em um banho de gelo. MeOH (20 mL) é adicionado em gotas em seguida a mistura de reação é evaporada a vácuo até a secura. O material bruto é triturado com 10:1 de EtOAc/MeOH e é filtrado. O sólido coletado é também triturado com água e secado a vácuo para produzir éster de metila de ácido oxo-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-ÍI)acético; MH⁺ = 335.

81b) Uma mistura de éster de metila de ácido oxo-(1Hpirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-acético (0,300 g, 1,47 mmol) é refluxada em monoidrato de hidrazina (10 mL) durante 1 hora para produzir uma solução. Péletes de KOH (0,300 g, 5,35 mmoles) são adicionadas e o refluxo é continuado durante 1 hora. A mistura de reação é evaporada a vácuo até a secura. Ao resíduo é adicionado MeOH seco (10 mL) e a solução é resfriada em um banho de gelo. H₂SC>4 concentrado (0,5 mL) é adicionado cuidadosamente e a mistura de reação é refluxada a 80°C durante 1 hora. A mistura de reação é evaporada a vácuo até a secura, em seguida dividida entre NaHCO₃ saturado aquoso e EtOAc. A camada de EtOAc é separada e a fase aquosa é extraída com uma porção adicional de EtOAc. O orgânicos são

W combinados, secados (Na₂SO₄) e evaporados a vácuo. O produto bruto é purificado através de cromatografia instantânea com uma coluna de sílicá Isolute® pré-acondicionada, eiuindo com gradiente de 1:8 de EtOAc/isohexano-EtOAc puro para produzir éster de metila de ácido (1/7-pirrolo[2,3b]piridina-3-il)-acético; MH⁺ = 191.

81c) A uma solução gelada de éster de metila de ácido (1Hpirrol[2,3-b]piridina-3-il)-acético (50 mg, 0,26 mmol) em DMF (1 mL), é adicionado BEMP (0,122 mL, 0,42 mmol). A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante 40 minutos, em seguida brometo de 3,4diclorobenzila (0,101 g, 0,42 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada durante 16 horas a temperatura ambiente. A mistura de reação é despejada em água gelada (40 mL) e extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada (Na₂SO₄), filtrada e evaporada a vácuo. O produto bruto é purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel empregando-se uma coluna de síiica Isolute® pré-acondicionada (2 g) eiuindo com 1:20 de EtOAc/iso-hexano, fornecendo éster de metila de ácido [1 -(3,4-diclorobenzil)-1F/-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il]-acético; MH⁺ = 349.

d) A uma solução de éster de metila de ácido [1 -(3,4-diclorobenzil)-1/7-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il]-acétÍco (23 mg, 0,066 mmol) em MeOH (0,5 mL), é adicionado NaOH a 4N (0,25 mL). A mistura de reação é agitada a 25°C durante 5 minutos. A mistura de reação é evaporada a vácuo, para remover MeOH em seguida resfriada em um banho de gelo e acidificada com HCI concentrado. O sólido de resultante é coletado através de filtragem e triturado em CHCI₃ para produzir ácido [1-(3,4-dicloro-benzii)-1H-pirrol[2,3b]piridina-3-il]-acético; MH⁺ = 335.

Exemplo 87

Ácido [2-etila-1 -(4-trifluorometil-benzil)-1 H-pirroloF2,3-bjpiridin-3-ill-acétÍco .

87a) Ácido 2-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina:

A uma solução de 2-metil-7-azaindol (1,32 g, 10 mmoles) em éter de dietila seco (60 ml) a temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte é adicionado n-BuLi (18,8 ml de uma solução a 1,6 M em hexano, 30 mmoles) seguido por FBuOK (2,24 g, 20 mmoles). A mistura de reação é

OU agitada a temperatura ambiente 40 minutos e em seguida resfriada a -70°C de iodeto de metila sobre o qual (1,25 ml, 20 mmoles) é adicionado em gotas. A agitação continua durante um adicional de 2 horas depois de cujo tempo, a mistura de reação é extingüida com água (2 ml) e é deixada aquecer lentamente a temperatura ambiente. A solução resfriada é despejada sobre água (200 ml), neutralizada com HCI a 1 N e em seguida extraída com éter de dietíla (80 ml). A porção orgânica é lavada com água (2 x 60 ml), secada (Na₂SO₄) e concentrada a vácuo para produzir o composto do título como cristais laranja. [MH + CH3CN]+ = 188)

87b) Éster de metila de ácido (2-etila-1 H-pirrolo[2,3-b]píridin-3-il)oxo-acético:

Uma suspensão de cloreto de alumínio (1,87 g, 14 mmoles) em DCM (100 ml) sob de uma atmosfera inerte a temperatura ambiente é tratada com 2-etila-1 H-pirrolo[2,3-õ]piridina (0,415 g, 14 mmoles). Após agitação a temperatura ambiente durante 1 hora, cloreto de oxalila de metila (1,29 ml, 14 mmoles) é adicionado em gotas à mistura de reação e a agitação é continuada durante a noite. A mistura de reação é resfriada em um banho de gelo e metanol é adicionado em gotas. A mistura é em seguida despejada sobre água gelada (200 ml) e agitada. A porção orgânica é separada, secada (Na₂SO₄) e concentrada a vácuo. O resultante bruto é triturado com água gelada (20 ml) e sonicado. O sólido é filtrado e secado sob vácuo a 50°C para produzir o composto do título. (MH⁺ 233)

87c) Éster de metila de ácido 2-etila-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)acético:

A uma solução de trietilsilano (818μΙ_, 5,12 mmoles) em TFA (1,6 ml) à -10°C é adicionado forma de porção de éster de metila de ácido (2-etil1/7-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-oxo-acético (0,34 g, 1,46 mmol). Após agitação a tempertura ambiente durante a noite o solvente é removido a vácuo e o resíduo resultante é neutralizado com solução de bicarbonato de sódio saturada. A solução é extraída com DCM (3 x 20 ml) e as porções orgânicas são combinadas, secadas (Na₂SO₄) e concentradas a vácuo. O resíduo é carregado em uma coluna de sílica Isolute® pré-acondicionada e eluindo com

DCM/MeOH (100:0 aumentando até 98:2) para produzir o composto do título como um pó amarelo. (MH+ 219)

87d) Éster de metila de ácido [2-etil-1-(4-trifluoromettl-benzil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético:

A uma solução agitada resfriada com gelo de éster de metila de ácido (2-etil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético (80 mg, 0,37 mmol) em DMF (1 ml) é adicionado BEMP (171 pl_, 0,59 mmol). A solução é agitada a temperatura ambiente durante 40 minutos e em seguida é re-esfriada. Brometo de 4-(trifluorometil)benzil ((91 pL, 0,59 mmol) é adicionado e a agitação continua enquanto a mistura de reação é gradualmente aquecida até temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante é despejada em água (30 ml) e extraída com 1:1 de EtOAc/etér. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada (Na₂SO4) e concentrada a vácuo. O resíduo é carregado em uma coluna de sílica Isolute® pré-acondicionada e eluída com DCM para produzir o composto do título como um óleo amarelo claro. (MH+ 377)

87e) Ácido [2-etil-1-(4-trifluorometil-benzil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético:

NaOH aquoso a 0,5 M (1,0 ml) é adicionado a uma solução de éster de metila de ácido [2-etil-1-(4-trifluorometil-benzÍI)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético (48 mg, 0,13 mmol) em 1:1 de THF/MeOH (1 ml). Após 3 horas a reação é concentrada a vácuo, e o resíduo dissolvido em água. A solução aquosa é resfriada em um banho de gelo e acidificada para pH 2 empregando-se HCI concentrado. O precipitado resultante é filtrado e secado sob vácuo elevado a 50°C para produzir o composto do título como um pó branco. (MH+ 363)

Exemplo 88

Ácido [1 -(4-etanossulfonH-benzíl)-2-metil-1 H-pirrolf2,3-blpiridin-3-il1-acético.

88a) BEMP (182pL, 0,64 mmol) é adicionado a uma solução em agitação de éster de metila de ácido (2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)acético (preparada tal como descrito na Patente U.S. N° 3320268, 82 mg,

0,40 mmol) em DMF (2,6 ml). Após 80 minutos, 1-bromometil-4etanossulfonila-benzeno (75pL, 0,63 mmol) é adicionado e a reação agitada

G1 durante 2 horas antes da divisão entre água e 1:1 de éter de EtOAc/dietila. A camada orgânica é lavada com salmoura e em seguida reduzida a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna de flash (eluição de 1:1 de iso-hexano/EtOAc) para fornecer éster de metila de ácido [1-(4etanossulfonil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético como um sólido.

88b) NaOH aquoso a 1M (1 ml) é adicionado a uma solução em agitação de éster de metila de ácido [1-(4-etanossulfonila-benzil)-2-metÍI-1Hpirrolo[2,3-b]piridÍn-3-il]-acético (89 mg, 0,23 mmol) em 1:1 de THF/MeOH (4 ml). Após 1 hora a reação é evaporada e o óleo resultante é dissolvido em água (8 ml) e acidificada para pH 3. O precipitado resultante é coletado através de filtragem e secado a vácuo para produzir éster de metila de ácido [1(4-etanossulfonil-benzil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (MH+ 373)

Exemplo 89

Ácido [cloro-1 -(4-metanossulfonil-benzil)-2-metil-1 H-pirroloí2,3-b1piridin-3-il]acético)

a) Éster de metila de ácido (2-metil-7-óxi-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-acético:

Uma suspensão agitada de éster de metila de ácido (2-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético (5 g, 24,5 mmoles) em 1,2-dimetoxietano (100 mi) a temperatura ambiente sob de uma atmosfera inerte de Argônio é tratado em porções com ácido de m-cloroperoxibenzóico (9,7 g, de um sólido de 77% peso/peso, 39,2 mmoles). A temperatura de reação é mantida a temperatura ambiente empregando-se um banho de gelo devido à natureza exotérmica da adição ácida, A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida despejada em água (400 ml) e basificada para pH 9 a 10 empregando-se solução de carbonato de potássio saturada. A aquosa é extraído com DCM (2x100 ml) e as porções orgânicas são combinadas, secadas (Na₂SO4) e concentrada a vácuo para produzir (2meti!-7-óxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético. (MH+ 221)

89b) Éster de metila de ácido (4-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3L,'Z

b]pirÍdín-3-il)-acético:

Uma suspensão de éster de metila de ácido (2-metil-7-óxi-1 Hpirrolo[2,3-bjpiridin-3-il)-acético (360 mg, 1,63 mmol) em oxicloreto de fósforo (5 ml) é agitada e aquecida empregando-se radiação de microondas em um reator de microondas Personal Chemistry Emrys® Optimizer a 160°C durante 5 minutos. Após permanência a temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação é despejada cuidadosamente sobre água gelada e extraída com DCM (3 x 40ml). As porções orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, secadas (Na₂SO₄) e concentradas a vácuo. O resíduo mar10 rom escuro resultante é carregado em uma coluna de sílica Isolute® préacondicionada e eluindo com DCM:metanol (10:1) para produzir o composto do título como um sólido creme. (MH+ 239)

89c) Éster de metila de ácido [4-cloro-1-(4-metanossulfonilbenzil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético:

A uma solução agitada (0°C) resfriada de éster de metila de ácido (4-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético (0,1 g, 0,42 mmol) em DMF seco (2,5 ml) é adicionado hidreto de sódio (0,019 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 0,47 mmol). Após agitação a temperatura ambiente durante 5 horas, a mistura de reação é reesfriada a 0°C e tratada com bro20 meto de 4-metilsulfoni!benzila (0,105 g, 0,42 mmol). A mistura resultante é agitada e deixada esquentar a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é diluída com água (3 ml) e extraída com éter (3x15 ml). As porções orgânicas são combinadas, lavadas com água, secadas (Na₂SO₄) e concentradas a vácuo. O resíduo bruto resultante é carregado em uma colu25 na de sílica pré-acondicinada Isolute® e eluindo com iso-hexano: acetato de etila (1:8) para produzir o composto do título como um pó branco. (MH+ 407).

89d) NaOH aquoso a 1M (0,5 ml) é adicionado a uma solução em agitação de éster de metila de ácido [4-cloro-1-(4-metanossulfonil30 benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pirÍdin-3-il]-acético (38 mg, 0,093 mmol) em 1:1 de THF/MeOH (1 ml). Após agitação a temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura de reação é filtrada para remover qualquer material não disGY solvido e é evaporada até secura. O óleo resultante é dissolvido em água (1 ml) e acidificado para pH 2. O precipitado resultante é coletado por filtragem e secado a vácuo para produzir ácido [4-cloro-1-(4-metanossulfonil-benzil)-2metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético. (MH+ 393)

Exemplo 90

Ácido [1 -2-coro-4-metanossulfonil-benzil)-2-metil-1 H-pirroloí2,3-blpiridin-3-inacético

90a) 2-cloro-4-metanossulfonil-benzaldeído:

Uma suspensão de 2-cloro-4-fluorobenzaldeído (24,9 g, 0,16 mol) e metanossulfinato de sódio seco (17,9 g, 0,175 mmol) em DMSO seco (60 ml) é agitada a 90°C durante a noite. A mistura de reação é deixada resfriar a temperatura ambiente e em seguida despejada sobre água gelada (400 ml). O precipitado resultante é coletado por filtragem e secado sob vácuo elevado para produzir o composto do título como um pó amarelo.

90b) (2-Cloro-4-metanossulfonil-fenil)-metanol

A uma dispersão agitada de 2-cloro-4-metanossulfonilbenzaldeído (25 g, 0,11 mol) em etanol absoluto (120 ml) é adicionado boroidreto de sódio (4,6 g, 0,12 mol) durante resfriamento com um banho de gelo para manter a temperatura ambiente. Após agitação a temperatura am20 biente durante 3 horas, a mistura de reação é despejada cuidadosamente sobre água gelada (600 ml) e acidificada para pH 1 a 2 com HCI a 1 N. A suspensão resultante é extraída com acetato de etila (400 ml) e as porções orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, secadas (MgSO₄) e concentradas a vácuo. O produto bruto resultante é secado durante a noite em um forno a vácuo a 40°C para produzir o produto título que é empregado bruto na próxima etapa.

90c) [1 -Bromometil-2-cloro-metanossulfoni)-benzeno

Uma suspensão agitada, resfriada (0°C) de (2-cloro-4metanossulfonil-fenil)-metanol (19,1 g, 0,087 mol) em éter de dietila (250 ml) sob uma atmosfera inerte, é tratada com tribrometo de fósforo (5,2 ml, 0,029 mol) e deixada agitar e aquecer a temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante é diluída com água (100 ml) e a porção orgânica é sepa’ΐ^ rada e secada sobre péletes de NaOH durante 5 minutos. O solvente é removido a vácuo e o resíduo bruto resultante é carregado em uma coluna de sílica Isolute® pré-acondicionada e eluindo com acetato de iso-hexano/etila (4:1) para produzir o composto do título como um pó branco.

90d) Éster de metila de ácido [1-(2-cloro-4-metanossulfonilbenzil)-2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3ril]-acético:

A uma solução agitada resfriada com gelo (0°C) éster de metila de ácido (2-metil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-acético (2,25 g, 1,1 mmol) em DMF seco (15 ml) é adicionado hidreto de sódio (0,484 g de um óleo mineral em dispersão a 60%, 12,1 mmoles). Após agitação a temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura de reação é re-resfriada a 0°C e tratada com 1bromometil-2-cloro-4-metanossulfonil-benzeno (5,0 g, 17,6 mmoles) e iodeto de sódio (2,64 g, 17,6 mmoles). A mistura resultante é agitada e deixada aquecer a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é despejada sobre água (300 ml) e extraída com 1:1 de acetato de etila/éter de dietíla. As porções orgânicas são lavadas com salmoura, secadas (Na₂SO₄) e concentradas a vácuo e o produto bruto resultante é purificado através de cromatografia sobre sílica eluindo com acetato de etila/iso-hexano (1:4 aumentando até 1:2) para produzir o produto do título. (MH+ 407)

90e) Ácido [1-(2-cloro-4-metanossulfonil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pÍridin-3-il]-acético

NaOH aquoso a 1 M (15 ml) é adicionado a uma suspensão agitada de éster de metila de ácido [1-(2-cloro-4-metanossulfonil-benzil)-2-metil1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ÍI]-acético (2,6 g, 6,39 mmol) em 1:1 de THF/MeOH (40 ml). Após agitação a 45°C durante 1 hora, a mistura de reação é filtrada para remover qualquer material não dissolvido e é evaporada até secura. O sólido resultante é dissolvido em água (30 ml) e acidificado para pH 2 a 3 empregando-se HCI concentrado. A suspensão resultante é coletada através de filtragem e secada a vácuo a 50°C para produzir um sólido que é purificado através de recristalisação de IPA/água (1:3) para produzir o produto do título. (MH+ 393)

Exemplo 91

Ácido f1 -(4-amino-benzil)-2-metil-1 H-pirroloF2,3-b1piridin-34ll-acétÍco.

91a) Éster de metila de ácido 2-metil-1-(4-nitro-benzil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-íl]-acético:

A uma solução agitada de éster de metila de ácido (2~metil-1 H5 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético (0,78 g, 3,8 mmol) em DMF seco (10 ml) é adicionado em gotas BEMP (1,21 ml, 4,2 mmoles) durante dois minutos. Após agitação a temperatura ambiente durante 1 hora, a solução resultante é tratada com brometo de 4-nitrobenzila (1,0 g, 4,6 mmoles) em uma porção e a agitação continua durante a noite. A reação é concentrada a vácuo com tolueno e o óleo resultante é purificado através de cromatografia sobre sílica eluindo com iso-hexano/acetato de etila (3:1) para produzir éster de metila de ácido [2-metil-1-(4-nitro-benzil-1H-pirroio[2,3-b]-piridin-3-il]-acético. (MH+ 340)

b) Ácido [2-metil-1-(4-nitro-benzil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]15 acético:

NaOH aquoso a 1M (1,18 ml) é adicionado a uma suspensão agitada de éster de metila de ácido [2-metil-1-(4-nitro-benzil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético (0,2 g, 0,54 mmol) em 4:1 de THF/MeOH (5 ml). A mistura de reação é deixada agitar a temperatura ambiente durante 4 horas e em seguida o solvente é removido a vácuo. O resíduo bruto é dissolvido em 1:1 de THF/água e acidificado para pH 3 a 4 empregando-se HCI a 6M. Após agitação durante 30 minutos a suspensão resultante é filtrada e secada a vácuo a 110°C para produzir o produto do título como um sólido amarelo. (MH+ 326)

91 c) Ácido [1-(4-amino-benzil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il]-acético:

Ácido [2-metil-1 -(4-nitro-benzil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético: é dissolvido em 25:3 de metanol/ácido acético sob uma atmosfera inerte de Argônio e em seguida tratado com paládio sobre carbono (10% pe30 so/peso). A suspensão resultante é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 4 horas e em seguida é filtrada. O solvente é removido a vácuo para produzir o produto do título como um sólido amarelo. (MH+ 296)

Exemplo 92

Ácido [1 -(4-metanossuífonil-3-trifluorometil-benzil)-2-metÍI-1 H-pirrolo[2,3blpiridin-3-ill-acético.

92a) 1-Bromometil-4-metanossulfonil-3-trÍfluorometil-benzeno:

O composto do título é preparado analogamente ao 1-bromometil-2-cloro-4-metanossulfonil-benzeno por substituição de 2-cloro-4-fluorobenzaldeído (etapa 90a) com 4-flúor-3-trifluorometilbenzaldeído.

92b) éster de metila de ácido 1-(4-metanossulfonil-3-trifluorometil-benzil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético:

A uma solução agitada de éster de metila de ácido (2-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-ÍI)-acético ((12,8 g, 62,8 mmol) em DMF seco (200 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado em gotas BEMP (19,9 ml, 69,1 mmoles) durante cinco minutos. Após agitação a temperatura ambiente durante 1 hora, a solução resultante é adicionada em gotas a uma solução agitada de 1-bromometil-4-metanossulfonil-3-trifluorometil-benzeno (23,9 g, 75,4 mmol) e agitada durante 18 horas. A reação é concentrada a vácuo com tolueno e o óleo resultante é purificado através de cromatografia sobre sílica eluída com iso-hexano/acetona (15:1). O produto bruto é de novo purificado por dissolução em acetato de etila quente e refluxo na presença de carvão vegetal durante 5 minutos. A solução é filtrada e o solvente é removido a vácuo. O sólido resultante é re-cristalizado de acetato de etila/isohexano para produzir o produto do título como um sólido branco. (MH+ 441)

92c) Ácido [1 -(4-metanossulfonil-3-trifluorometil-benzil)-2-metil1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético

Éster de metila de ácido 1-(4-metanossulfonÍI-3-trÍfluorometilbenzil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-3-il]-acétÍco (14,1 g, 32 mmoles) em THF (150 ml) é tratado em gotas com NaOH a 1M (64 ml) a temperatura ambiente e após aquecimento a 50°C, a suspensão é tratada com metanol (50 ml). A mistura de reação é agitada a 50°C durante 2 horas e em seguida o solvente é removido a vácuo. O produto bruto é triturado com acetato de etila (200 ml) e o sólido resultante é filtrado e dissolvido em água/dioxano (250 ml de uma mistura de 2:1). A solução acidificou para pH 3 a 4 emprevo gando HCI concentrado e a suspensão resultante foi filtrada, lavada com água e em seguida secada a vácuo. A purificação adicional do sólido por recristalização de IPA/água (1:3) fornece o produto do título. (MH+ 427) Exemplo 93 ácido [1 -(4-etanossulfonil-2-trifluorometil-benzil)-2-metil-1 H-pirroio^^-blpiridin-3 -ίΠ-acétíco

93a) 1 -Bromometil-4-etanossulfonil-2-trifluorometil-benzeno:

O composto do título é preparado analogamente a 1-bromometil2-cloro-4-metanossulfonil-benzeno por substituição de 2-cloro-4-fluorobenzaldeído (etapa 90a) com 4-flúor-3-trifluorometilbenzaldeído e por substituição de metanossulfinato de sódio com etanossulfinato de sódio.

093b) Éster de metila de ácido [1-(4-Etanossulfonil-2-trifluorometil-benzíl)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético:

A uma solução agitada de éster de metila de ácido (2-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético (0,77 g, 3,78 mmoles) em DMF seco (12 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado em gotas BEMP (1,75 ml, 6,04 mmoles). A mistura foi deixada agitar a temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida tratada com 1-bromometil-4-etanossulfonil-2-trifluorometil-benzeno (2 g, 6,04 mmoles). Agitando-se continuamente durante umas outras 2 horas após aquele tempo, a mistura de reação é dividida entre acetato de etila/ éter de dietila (80 ml de uma mistura de 1:1) e água (100 ml). A porção orgânica é separada e lavada com salmoura e concentrada a vácuo. A purificação do produto bruto por cromatografia em sílica eluindo com isohexano/ acetato de etila (3:1 aumentando até 2:1) produziu o produto do título. (MH+ 455)

93c) Ácido [1 -(4-etanossulfonil-2-trifluorometil-benzil)-2~metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético

A uma solução agitada de éster de metila de ácido [1-(4etanossulfonil-2-trifluorometil-benzil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético (0,6 g, 1,32 mmol) em metanol/THF (8 ml de uma mistura de 1:1) é adicionado NaOH a 1M (3 ml). Após agitação a temperatura ambiente durante 1,5 horas, o solvente é removido a vácuo e o resíduo é dissolvido em áVV gua (3 ml). A solução é acidificada para pH1 empregando HCI a 6M e a suspensão resultante é filtrada e secada para produzir o produto do título. (MH+ 441)

Exemplo 94

Ácido Í1 -(2-cloro-4-etanossulfonil-benzil)-2-metil-1 H-pirroloí2,3-b1piridin-3-il1acético

94a) 1 -Bromometil-2-cloro-4-etanossulfonil-benzeno:

O composto do título é preparado analogamente a 1-bromometil2-cloro-4-metanossulfonil-benzeno por substituição de metanossulfinato de sódio com etanossulfinato de sódio.

94b) Éster de metila de ácido [1-(2-cloro-4-etanossulfonil-benzil)2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético:

A uma solução agitada resfriada com gelo (0°C) de éster de metila de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético (2,68 g, 13,1 mmo15 les) em DMF seco (95 ml) é adicionado hidreto de sódio (577 mg de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 14,41 mmoles). Após a agitação a temperatura ambiente durante 1,5 horas, a mistura de reação é re-esfriada a 0°C e tratada com 1-bromometil-2-cloro-4-etanossulfonil-benzeno (6,6 g, 22,2 mmoles) e iodeto de sódio (3,3 g, 22,2 mmoles). A mistura resultante é agi20 tada e deixada aquecer a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é despejada em água (600 ml) e extraída com 1:1 de acetato de etila/ éter de dietila (4 x 300 ml). As porções orgânicas são lavadas com salmoura, secadas (MgSO₄) e concentradas a vácuo e O produto bruto resultante é purificado através de cromatografia em sílica eluindo com acetato de etila//so-hexano (1:8 aumentando até 1:2) para produzir o produto do título. (MH+421)

94c) Ácido [1-(2-cloro-4-etanossulfonil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético

A uma solução agitada de éster de metila de ácido [1-(2-cloro-430 etanossulfonil-benzil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético: (3,32 g, 7,89 mmoles) em metanol/THF (30 ml de uma mistura de 1:1) é adicionado NaOH a 1 M (15 ml). Após agitação a temperatura ambiente durante a noite, o solvente é removido a vácuo e o resíduo é dissolvido em água (20 ml). A solução é acidificada para pH1 empregando HCI a 6M e a suspensão resultante é filtrada e recristalizada de IPA/água para produzir o produto do título. (MH+ 407)

Exemplo 95 ácido [1-(4-etanossulfonil-2-trifluorometil-benzil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-blpiridin-3-in-acético

95a) 1-Bromometil-4-metanossulfonil-2-trifluorometil-benzeno:

O composto do título é preparado analogamente a 1-bromometil2-cloro-4-metanossuifonil-benzeno por substituição de 2-cloro-4-fluorobenzaldeído (etapa 90a) com 4-flúor-2-trifluorometilbenzaldeído.

95b) Éster de metila de ácido [1-(4-metanossulfonil-2-trifluorometil-benzil)-2-rnetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]~acético:

A uma solução resfriada com gelo de éster de metila de ácido (2metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético (12,8 g, 62,8 mmol) em DMF seco (400 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado em gotas BEMP (18,1 ml, 62,8 mmoles) durante dois minutos. Após agitação a 10°C durante 40 minutos, a solução resultante é tratada em gotas com 1-bromometíl-4metanossulfonil-2-trifluorometil-benzeno (23,8 g, 75,4 mmoles) e deixada aquecer a temperatura ambiente enquanto agitando durante a noite. A reação é concentrada a vácuo com azeotropagem de tolueno e o óleo resultante é dividido entre água (400 ml) e DCM (500 ml) e extraído com DCM (500 ml). As porções orgânicas são combinadas e lavadas com água (2 x 200 ml). A suspensão resultante é filtrada e concentrada a vácuo com azeotropagem de tolueno. O produto bruto é purificado através de cromatografia em sílica eluindo com /'so-hexano/acetona (16:4) para produzir o produto do título. (MH+ 441)

95c) Ácido [1 -(4-etanossulfonil-2-trifluorometil-benzil)-2-meti!-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético

A uma mistura compreendendo éster de metila de ácido [1-(4metanossulfonil-2-trifluorometil-benzil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético: (11,8 g, 26,8 mmoles) em água (100 ml) e THF (250 ml) é adicionaVG do em gotas NaOH (53,6 ml de uma solução aquosa a 1M) a temperatura ambiente e a suspensão de duas fase é deixada agitar durante a noite. O solvente é removido a vácuo e O produto bruto é triturado com éter de dietila, DCM e acetato de etila. O sólido resultante é dissolvido em água quente (150 ml) e ajustado para pH 3 a 4 empregando HCI a 6M. A suspensão que se forma é filtrada e é também purificada por dissolução em IPA quente (250 ml) e refluxo na presença de carvão vegetal durante 5 minutos. A solução é filtrada e o produto do título é recristalizada de água/IPA como um cristais branco/verde claro. (MH+ 427)

Exemplo 96

Ácido 1 -(4-metanossulfonil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-blpiridin-3-in-acétiço.

96a) éster de metila de ácido [1-(4-metanossulfonil-benzil)-2metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético:

Uma solução de éster de metila de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-acético (6,8 g, 33,5 mmoles) em DMF seco (150 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é tratada com BEMP (10,5 ml, 36,5 mmoles) em gotas, durante dois minutos. A solução é agitada a temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida uma solução de brometo de benzila de 4metilsulfonila (10,0 g, 40,2 mmoles) em DMF (60 ml) é adicionada em gotas durante 5 minutos. Após agitação a temperatura ambiente durante a noite o solvente é removido a vácuo e azeotropado com tolueno (200 ml). O produto bruto resultante é purificado através de cromatografia em sílica eluindo com acetato de etila//so-hexano (acetato de etila a 20 a 100%) para produzir a composto do título como um óleo verde. (MH+ 373)

96b) Ácido 1-(4-metanossulfonil-benzil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético

A uma solução de éster de metila de ácido [1-(4-metanossulfonilbenzil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (6,54 g, 17,6 mmoles) em THF (100 ml) é adicionado em gotas, NaOH a 1 M (35,2 ml). A solução turva é aquecida a 40°C e metanol (10 ml) é adicionado para produzir uma solução clara. Após agitação a temperatura ambiente durante umas 4 horas, o solvente é removido a vácuo e o produto bruto é triturado com acetato de etila. O sólido resultante é filtrado e dissolvido em água/THF (200 ml de uma mistura de 3:1) e em seguida acidíficada para pH 3. O solvente é removido a vácuo e o sólido resultante é recristalizado de etanol/água para produzir o produto do título. (MH+ 359)

Exemplo 97

Ácido {141 -(4-metanossulfonil-fenil)-etil1-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b1piridin-3-il}acético - Enantiômero 1 e 2

97a) Éster de metila de ácido {1-[1-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-acético:

Uma solução de éster de metila de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-acético (2,37 g, 11,12 mmol) em DMF seco (38 ml) a temperatura ambiente é tratada com BEMP (4,39 ml, 15,19 mmoles) em gotas. A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante 35 minutos e em seguida 1-(1-bromo-etil)-4-metanossulfonil-benzeno (4,00 g, 15,18 mmoles) e iodeto de sódio (12,29 g, 15,28 mmoles) são adicionados. Após agitação a 60°C durante 1 hora, a mistura de reação é deixada resfriar a temperatura ambiente e em seguida diluída com acetato de etila/éter (200 ml de uma mistura de 1:1) e água (150 ml). A porção orgânica é lavada com salmoura, secada (Na₂SO₄) e concentrada a vácuo e O produto bruto resultante é purificado através de cromatografia em sílica eluindo com acetato de etila/Ásohexano (2:3 aumentando até 1:1 de acetato de etila) para produzir o produto do título como uma mistura racêmica. Os enantiômeros são resolvidos empregando uma coluna chiralcel OD eluindo com IPA a 30% em hexanos para produzir o enantiômero A (tempo de retenção = 14,33 minutos) e enantiômero B (tempo de retenção = 17,68 minutos)

97b) Ácido {1-[1-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-acético - Enantiômero 1

Uma solução de éster de metila de ácido {1-[1-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-acético (Enantiômero A) (22 mg, 0,05 mmol) em THF (0,5 ml) e metanol (0,5 ml) é tratada com hidróxido de lítio a 2M (0,2 ml) e agitada a temperatura ambiente durante 30 mi7^ nutos. O solvente é removido a vácuo e O produto bruto é dissolvido em água (10 ml) e acidificado para pH1 empregando HCI concentrado. A mistura é em seguida extraída com acetato de etila (2x10 ml) e as porções orgânicas são lavadas com salmoura, secadas (MgSO₄) e concentradas a vácuo para produzir o produto do título como um sólido vítreo incolor. (MH+ 373) O enantiômero do composto do título (Enantiômero 2) é preparado analogamente empregando o procedimento descrito acima por substituição de Enantiômero A com Enantiômero B. (MH+ 373)

Exemplo 98

Ácido [1 -(4-metanossulfinil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolof2,3-b1piridin-3-Íll-acétiço:

98a) Éster de metila de ácido [1-(4-metanossulfinil-benzil)-2metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético:

Uma solução de éster de metila de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,315 b]piridin-3-il)-acético (0,512 g, 2,51 mmoles) em DMF seco (5,6 ml) a temperatura ambiente é tratada com BEMP (1,17 ml, 4,01 mmoles) em gotas. A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante 80 minutos e em seguida tratada com 1-bromometil-4-metanossulfinil-benzeno (0,934 g, 4,01 mmol). Após a agitação a temperatura ambiente durante umas outras 2 horas, a mistura de reação é dividida entre acetato de etila/ etér (300 ml de uma mistura de 1:1) e água (30 ml). A porção orgânica é separada e lavada com salmoura, secada (Na₂SO₄) e concentrada a vácuo. O produto bruto resultante é purificado através de cromatografia em sílica eluindo com DCM/metanol (10:1) para produzir o produto do título. (MH+ 357)

98b) Ácido [1-(4-metanossulfinil-benzil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético:

A uma solução agitada de éster de metila de ácido [1-(4metanossulfinil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-íl]-acético (0,340 g, 0,95 mmol) em THF/MeOH (8 ml de uma mistura de 1:1) é adicionado NaOH a 1 M (2 ml) e a mistura de reação é agitada durante 2 horas. O solvente é removido a vácuo e o óleo resultante é dissolvido em água e acidificado para pH₂ empregando HCI concentrado. Um precipitado forma-se o qual é filtrado,

79' lavado com água e secado a vácuo para produzir o produto do título. (MH+ 343)

Exemplo 99

Ácido [6-cloro-1 -(4-metanossulfonil-benzil)-2-metil-1 H-pirroloí2,3-blpiridin-3ill-acético

99a) 7-Óxido de 2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina:

A uma solução resfriada (0°C) de 2-metil-7-azaindoi (5 g, 37,8 mmoles) em 1,2-dimetoxietano (40 ml) é adicionado ácido de mcloroperoxibenzóico (10,4 g, de um sólido de w/w a 77%, 46,6 mmoles). A mistura de reação é agitada a 0°C durante 30 minutos, a temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida despejada em água (400 ml). A solução é basificada para pH 9 a 10 empregando solução de carbonato de potássio saturado. O aquoso é extraído com DCM (2 x 100 ml) e as porções orgânicas são combinadas, secadas (MgSO₄) e concentradas a vácuo. A purificação do produto bruto resultante por cromatografia em sílica eluindo primeiramente com acetato de etila puro seguido por DCM/MeOH (10:1) produz o composto do título como um pó amarelo. (MH+ 297 parece como um dímero)

99b) Éster de metila de ácido 6-cloro-2-metil-pirrolo[2,3bjpiridina-1 -carboxílico:

A uma solução de 7-óxido de 2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina: (0,89 g, 6 mmoles) em THF (20 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado HMDS (1,25 ml, 6 mmol) a temperatura ambiente. A solução é resfriada (0°C) e tratada com cloroformiato de metila (1,16 ml, 15 mmol). A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante a noite e o solvente é em seguida removido a vácuo. O resíduo é dissolvido em acetato de etila (30 ml) e lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado. O aquoso é re-extraído com acetato de etila (2 x 20 ml) e as porções orgânicas são combinadas, secadas (MgSO₄) e concentradas a vácuo. A Purificação do produto bruto resultante por cromatografia em sílica eluindo com acetato de etila //so-hexano (1:8) produz o produto do título. (MH+ 225).

99c) 6-Cloro-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina:

Éster de metila de ácido 6-cloro-2-metil-pirrolo[2,3-b]piridina-1carboxílico (0,225 g, 1 mmol) é dissolvido em metanol (30 ml) e NaOH a 1 M (10 ml) e agitado a temperatura ambiente durante a noite. O metanol é removido a vácuo e a suspensão branca resultante é extraída com clorofórmio (3 x 20 ml), secada (MgSO₄) e concentrada a vácuo para produzir um pó branco que é secado sob vácuo elevado para produzir o produto do título. (MH+167).

99d) Éster de metila de ácido (6-cloro-2-metil-1H-pírrolo[2,3b]piridin-3-il)-oxo-acético:

Uma suspensão agitada de cloreto de alumínio (0,56 g, 4,2 mmoles) em DCM (10 ml) a temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte d.e Argônio é tratada com uma solução de 6-cloro-2-metil-1 H-pirrolo[2,3bjpiridina: (0,14 g, 0,84 mmol) e agitada durante 1 hora. Cloreto de oxalila de metila (0,386 ml, 4,2 mmoles) é adicionado e a suspensão resultante é agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é resfriada (0°C) e extinguida em gotas com metanol (10 ml). A solução resultante é despejada em água gelada (100 ml) e a camada orgânica é separada, secada (Na₂SO₄) e concentrado a vácuo. O produto bruto resultante é triturado com água gelada, sonicada e em seguida filtrada para produzir um sólido que, após secagem sob vácuo elevado, produziu o composto do título. (MH+ 253).

99e) Éster de metila de ácido (6-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il)-acético:

A uma solução de trietilsilano (0,343 ml, 2,15 mmoles) em TFA (2 ml) resfriada a -10°C é adicionado em porções Éster de metila de ácido (6-cloro-2-metil-1H-pirroio[2,3-b]piridin-3-il)-oxo-acético (0,155 g, 0,61 mmol). A mistura de reação é agitada a -10°C durante 1 hora e o solvente é removido a vácuo. O resíduo é lavado com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado e esta porção aquosa é extraída com DCM (3x10 ml). Os orgânicos são combinados, secados (Na₂SO₄) e concentrados a vácuo e O produto bruto resultante é purificado através de cromatografia em sílica eluindo com metanol/DCM (metanol a 0 a 0,5%) para produzir o produto do títuS7

Io como um pó quase branco. (MH+ 239).

99f) Éster de metila de ácido 6-cloro-1-(4-metanossulfonilbenzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético:

A um solução agitada resfriada com gelo de éster de metila de ácido (6-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il-acético (0,045 g, 0,19 mmol) em DMF (1,5 ml) sob uma atmosfera inerte de argônio é adicionado hídreto de sódio (0,008 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 0,21 mmol). Após agitação a 0°C durante 30 minutos, a mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante duas horas e em seguida re-esfriada até 0°C. Brometo de 4-metilsulfonilbenzila (0,076 g, 0,3 mmol) em DMF (1,5 ml) é adicionado seguido por iodeto de sódio (0,076 g, 0,30 mmol) e a solução resultante é agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é despejada em água (20 ml) e extraída com 1:1 de acetato de etila/ éter de dietila. As porções orgânicas são lavadas com salmoura, secadas (MgSO₄) e concentradas a vácuo. O produto bruto resultante é purificado através de cromatografia em sílica eluindo com acetato de etila//sohexano (1:8 aumentando até 1:4) para produzir o produto do título. (MH+ 407)

99g) Ácido [6-cloro-1-(4-metanossulfonil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético

NaOH aquoso a 1 M (0,25 ml) é adicionado a uma suspensão em agitação de éster de metila de ácido (6-cloro-2-metil-1H-pÍrrolo[2,3b]piridin-3-il)-acético (0,018 g, 0,044 mmol) em 1:1 de THF/MeOH (1 ml). Após agitação a temperatura ambiente durante 20 minutos a mistura de reação é evaporada até a secura. O sólido resultante é dissolvido em água (1 ml) e extraído com acetato de etila para remover qualquer brometo de 4metilsulfonilbenzila residual. A fase aquosa é acidificada para pH 2 a 3 empregando HCI a 2M e extraída com acetato de etila. A porção orgânica é concentrada a vácuo e O produto bruto resultante é purificado em sílica eluindo com DCM/MeOH (20:1) para produzir a composto do título. (MH+ 393) Exemplo 100

Ácido [6-Cloro-1 -(4-metanossulfonil-2-trifluorometil-benzil)-2-metil-1 H-pirroΜ lo[2,3-blpiridin-3-ill-acético:

100a) Éster de metila de ácido [6-cloro-1-(4-metanossulfonil-2trifluorometil-benzÍI)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acétÍco:

A uma solução agitada resfriada com gelo de éster de metila de ácido (6-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2_t3-b]piridin-3-il)-acético (Exemplo 99e) (0,03 g, 0,13 mmol) em DMF (1,0 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado hidreto de sódio (0,006 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 0,14 mmol). A mistura de reação é agitada a 0°C durante 45 minutos e em seguida tratada com 1-bromometil-4-metanossulfonil-2-trifluorometilbenzeno (Exemplo 95a) (0,067 g, 0,21 mmol) seguida por iodeto de sódio (0,031 g, 0,21 mmol). A agitação é continuada a 0°C durante 2 horas e em seguida a mistura de reação é despejada em água (15 ml) e extraída com DCM (5 ml). A porção orgânica é separada e concentrada a vácuo. O produto bruto resultante é purificado através de cromatografia em sílica eluindo com acetato de etila/iso-hexano (1:8 aumentando até 1:4) para produzir o produto que também foi purificado através de trituração com acetato de etila /iso-hexano para produzir o produto do título. (MH+ 475).

100b) Ácido [6-cloro-1 -(4-metanossulfonil-2-trifluorometil-benzil)2-metü-1 H-pÍrroÍo[2,3-b]piridin-3-il]-acético:

NaOH aquoso a 1 M (0,25 ml) é adicionado a uma suspensão em agitação de éster de metila de ácido [6-cloro-1-(4-metanossulfonil-2trifluorometil-benzil)-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético: (0,01 g, 0,021 mmol) em 1:1 de THF/MeOH (0,5 ml). A suspensão resultante é sonicada e deixada agitar a temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido a vácuo e o sólido bruto é dissolvido em água (0,5 ml) e acidificado para pH 2 a 3 empregando HCI a 1 N. A suspensão que se forma é filtrada, lavada com água (0,5 ml) e secada sob vácuo elevado para produzir a composto do título. (MH+ 461)

Exemplo 101

Ácido [2-metil-1 -(3-metil-3H-benzotriazol-5-ilmetil)-1 H-pirroloí2,3-b1piridin-3iri-acético.

101a) 5-Bromometil-1-metil-1 H-benzotriazol:

Tribrometo de fósforo (0,230 ml, 2,45 mmoles) é adicionado a uma solução em agitação de (1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-ii)metanol (0,4 g, 2,45 mmoles) em éter de dietila (25 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio. Após agitação a temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação é diluída com água (5 ml) e agitada vigorosamente durante 10 minutos. A porção orgânica é separada, lavada com água (2x5 ml), salmoura (2 x 5 ml) e concentrada a vácuo para produzir o produto do título que é empregado bruto na próxima etapa. (MH+ 226).

101b) Éster de metila de ácido [2-metil-1-(3-metil-3H-benzotriazol-5-ilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético:

A uma solução de éster de metila de ácido (2-metii-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético (0,025 g, 0,122 mmol) em DMF seco (1 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado em gotas BEMP (56,6 pl, 0,196 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes do resfriamento para 0°C com um banho de geio. Uma solução de 5bromometil-1-metil-1H-benzotriazol (0,044 g, 0,196 mmol) em DMF (1 ml) é adicionada à solução resfriada e a mistura resultante é agitada a temperatura ambiente durante 2 dias. O solvente é removido a vácuo e a purificação do produto bruto por cromatografia em sílica eluindo com iso-hexano/ acetato de etila (acetato de etila a 0% a 20%) produziu o produto do título. (MH+ 350).

101c) Ácido [2-metil-1-(3-metil-3H-benzotriazol-5-ilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acétíco

Hidróxido de lítio a 1 M (116 pl) é adicionado a uma solução resfriada (0°C) de éster de metila de ácido [2-metil-1-(3-metiI-3H-benzotriazol-5ilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (0,041 g, 0,116 mmol) em THF/água (4 ml de uma mistura de 1:1). Após agitação a temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura de reação é diluída com DCM (3 ml) e agitada vigorosamente durante 10 minutos. A mistura resultante é passada através de um cartucho de separação de fase e a porção aquosa é acidificada para pH 1 a 3 com HCI a 1M. Esta porção é extraída com DCM (2x3 ml) e os extratos orgânicos são combinados e concentrados a vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco. (MH+ 336)

Exemplo 102

Ácido H -(4-flúor-3-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-blpiridin-3ill-acético

102a) Cloreto de 4-flúor-3-metóxi-benzenossuffonila:

4-flúor-3-metoxianilina (0,5 g, 3,55 mmoles) em suspensão em ácido acético glacial (15 ml) é tratada com um HCI concentrado (5 ml). A solução resultante é em seguida resfriada aproximadamente a 0°C e tratada em gotas com uma solução de nitrito de sódio (0,245 g, 3,55 mmoles) em água (2 ml). Após 10 minutos a mistura de reação é adicionada a uma solução agitada de SO2/ACOH/CUCI2/H2O (40 ml) (a preparação do reagente é descrita abaixo). A mistura de reação é deixada aquecer a temperatura ambiente e é agitada durante a noite. A mistura de reação é em seguida despejada em água (250 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (2 x 100 ml) seguidas por salmoura (100 mi) e secadas sobre MgSO₄. Após filtragem o solvente é removido a vácuo para produzir o produto do título que é empregado bruto na próxima etapa.

Preparação do reagente SO₂/AcOH/CuCI₂/H₂O:

De acordo com o procedimento relatado (E. E. Gilbert, Syntesis 1969, 1-10, pág 6), ácido acético glacial (100 ml), vigorosamente agitado a temperatura ambiente, é tratado por borbulhamento de gás de SO₂. Uma vez que uma solução saturada é obtida (aproximadamente 10 g por 100 ml), a solução é tratada com cloreto de cobre (II) (4 g) em água (5 ml). A mistura resultante é deixada assentar para produzir uma solução verde.

102b) Éster de metila de ácido [1-(4-flúor-3-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético:

A uma solução agitada resfriada com gelo (0°C) de hidreto de sódio (0,026 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 0,686 mmol) em THF (3 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado em gotas éster de metila de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético (0,1 g, 0,49 mmol) em THF seco (3 ml). A mistura de reação é agitada a 0°C durante 1 ss hora e em seguida tratada com cloreto de 4-flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (0,154 g, 0,686 mmol) em THF seco (3 mt). A agitação continuou a 0°C durante 30 minutos e em seguida a mistura de reação é despejada em água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As porções orgânicas são separadas e lavadas com água (2 x 50 mi), salmoura (50 ml), secadas (MgSO₄) e concentradas a vácuo. O produto bruto resultante purificado através de cromatografia em sílicá eiuindo com iso-hexano/acetato de etila (acetato de etila a 0% a 20%) produz o produto do título. (MH+ 392).

102c) Ácido [1-(4-flúor-3-metóxi-benzenossulfonil)-2~metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético

Hidróxido de lítio a 1 M (119 μΙ) é adicionado em gotas para uma solução resfriada (0°C) de éster de metila de ácido [1-(4-flúor-3-metóxibenzenossulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (0,044 g, 0,119 mmol) em THF/água (4 ml de uma mistura de 1:1). Após agitação a temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura de reação é diluída com DCM. A mistura resultante é passada através de um cartucho de separação de fase e a porção aquosa é acidificada para pH 1 a 3 com HCI a 1M. Esta porção é extraída com DCM e os extratos orgânicos são combinados e concentrados a vácuo para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro. (MH+ 379)

Exemplo 103

Ácido [1 -(4-cloro-3-ciano-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirroioí2,3-blpiridin-3ill-acético

103a) Cloreto de 4-cloro-3-ciano-benzenossulfonila:

Uma suspensão de 2-cloro-5-aminobenzonitrila (0,405 g, 2,66 mmoles) em ácido acético glacial (20 ml) é tratada com HCI concentrado (5 ml). A solução é resfriada para menos que 5°C e tratada em gotas com nitrito de sódio (0,183 g, 2,66 mmoles) em água (2 ml). Após 20 minutos a mistura de reação é adicionada a uma solução agitada de SO2/ACOH/CUCI2/H2O (40 ml) (a preparação do reagente é descrita nisto). A mistura de reação é deixada aquecer a temperatura ambiente e é agitada durante a noite. A mistura de reação é em seguida despejada em água (150 ml) e extraída com

8C acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (2 x 100 ml) seguidas por salmoura (100 ml) e secada sobre MgSO₄. Após filtragem o solvente é removido a vácuo para produzir o produto do título que é empregado bruto na próximo etapa.

103b) Éster de metila de ácido 1-(4-cloro-3-cianobenzenossulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético:

A uma suspensão agitada resfriada com gelo (0°C) de hidreto de sódio (15,8 mg de uma dispersão a 60% em óleo minerai, 0,411 mmol) em THF seco (2 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado em gotas éster de metila de ácido (2-metil-1H-pirroÍo[2,3-b]piridin-3-il)-acético (0,06 g, 0,294 mmol) em THF/DMF (4 ml de uma mistura de 3:1). A mistura de reação é agitada a 0°C durante 45 minutos e em seguida tratada com cloreto de 4-cloro-3-ciano-benzenossulfonila (97,1 mg, 0,411 mmol) em THF seco (3 ml). A agitação continuou a 0°C durante 15 minutos e em seguida a mistura de reação é despejada em água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A porção orgânica é separada e lavada salmoura (50 ml), secada (MgSO₄) e concentrada a vácuo. O produto bruto resultante é purificado através de cromatografia em sílica eluindo com iso-hexano/ acetato de etila (acetato de etila a 0% a 20%) para produzir o produto do título. (MH+ 404)

103c) Ácido [1-(4-cloro-3-ciano-benzenossulfonil)-2-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético

Hidróxido de lítio a 1M (76 pl) é adicionado em gotas a uma solução resfriada (0°C) de éster de metila de ácido 1-(4-cloro-3-cianobenzenossulfonil-2”metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (0,026 g, 0,064 mmol) em THF/água (4 ml de uma mistura de 1:1). Após agitação a 0°C durante 10 minutos, a mistura de reação é deixada aquecer a temperatura ambiente durante a noite e em seguida diluída com DCM (3 ml). A mistura resultante é passada através de um cartucho de separação de fase e a porção aquosa é acidificada para pH 1 a 3 com HCI a 1M. Esta porção é extraída com DCM (2x3 ml) e os extratos orgânicos são combinados, passados através de um cartucho de separação de fase, e concentrado a vácuo para produzir o composto do título como um sólido quase branco. (MH+ 390)

Exemplos 104 -105

Estes exemplos, a saber

Ácido [2-metil-1-(4-trifluorometanossulfonil-benzil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 104) e

Ácido {2-metil-1 -[4-(propano-2-sulfonil)-benzil]-1 H-pi rro lo[2,3b]piridin-3-il}-acético (Exemplo 105) são preparados analogamente ao Exemplo 90 empregando o haleto de benzila apropriado. A preparação destes haletos de benzila é descrita aqui.

Exemplos 106 a 111

Estes exemplos, a saber

Ácido [1-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin3-il]-acético (Exemplo 106),

Ácido [1 -(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2~metil-1 H-ptrroIo[2,3-b]piridin3-il]-acético (Exemplo 107),

Ácido [2-metÍI-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 108),

Ácido [1 -(3-ciano-4-flúor-benzil)-2-metil-1 H-pi rro lo[2,3-b]pirid i n-3il]-acético (Exemplo 109),

Ácido [1-(2-cloro-5-flúor-benzil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-320 il]-acético (Exemplo 110) e

Ácido [1 -(4-cloro-3-metóxi-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin3-il]-acético (Exemplo 111), são preparados analogamente ao Exemplo 96 empregando o haleto de benzila apropriado. O haletos de benzila que são empregados para preparar estes Exemplos ou estão comercialmente disponíveis ou são preparados por métodos descritos aqui.

Exemplos 112 a126

Estes exemplos, a saber

Ácido [1 -(4-metanossulfonil-2-metil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,330 b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 112),

Ácido [1 -(4-metóxi-benzíl)-2-metil-1 H-pi rro lo[2,3-b]pi rid in-3-il]acético (Exemplo 113),

Ácido [1 -(2-metóxi-benzil)-2-metil“1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético (Exemplo 114),

Ácido {2-meti I-1 -[1 -(4-trifl uo rometi l-feni I )-etil]-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il}-acético (Exemplo 115),

Ácido {1 -[1 ~(3-cloro-fenil)-etil]-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}* acético (Exemplo 116),

Ácido {1-[1-(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-2-metil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il}-acético (Exemplo 117),

Ácido 1-(4-flúor-2-trifluorometil-benzil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]pi10 ridiη-3-il]-acético (Exemplo 118),

Ácido [1-(2,4-bis-trifluorometil-benzil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acétíco (Exemplo 119),

Ácido {2-metil-1 -[1 -(2-trifluorometil-fenil)-etil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il}-acétíco (Exemplo 120),

Ácido [1-(3-metanossulfonil-benzil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]pirit din-3-il]-acético (Exemplo 121),

Ácido [2-metil-l -(4-nitro-benzií )-1 H-pirrolo[2,3-b]pírid in-3-il]acético (Exemplo 122),

Ácido [1 -(4-bromo-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid in-3-il]20 acético (Exemplo 123),

Ácido [2-metil-1 -(4-[1,2,4]triazol-1 -il-benzil)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 124),

Ácido [1-(3-cloro-4-metanossulfonil-benzil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 125) e

Ácido [1-(3-flúor-4-metanossulfonil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 126) são preparados analogamente ao Exemplo 91 empregando o haleto de benzila apropriado. Os haletos de benzila que são empregados para preparar estes Exemplos ou estão comercialmente disponíveis ou são preparados por métodos descritos aqui.

4-Bromometil-2-flúor-1-metanossulfonil-benzeno:

a) 3-flúor-4-metanossulfonil-benzaldeído:

<??

Sal de sódio ácido sulfínico de metano (20,1 g, 200 mmoles) é adicionado a uma solução em agitação de 3,4-difluorobenzaldeído (22,5 g, 158 mmoles) em DMSO seco (200 ml) a 75°C. Após 2 horas a reação é despejada em água gelada (200 ml). O precipitado é filtrado, lavado com água e dissolvido em clorofórmio (400 ml). O extrato orgânico é lavado com * água (2 x 200 ml), secado sobre MgSO₄ e o solvente é removido a vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco.

b) (3-flúor-4-metanossulfonil-fenil)-metanol:

A uma suspensão resfriada com gelo de 3-flúor-410 metanossulfonil-benzaldeído (1,3 g, 6,44 mmoles) em etanol (5 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado boroidreto de sódio (0,275 g, 7,27 mmoles) em porções durante 2-3 minutos. Após agitação durante 4 horas, a mistura de reação é despejada cuidadosamente em água gelada e acidificada para pH 1 empregando HCI a 1 Μ. O produto é extraído em acetato de etila (80 ml) e esta porção orgânica é lavada com salmoura, secada sobre * MgSO₄ e o solvente é removido a vácuo para produzir um óleo que solidifica na secagem para produzir um composto do título.

c) 4-Bromometil-2-flúor-1 -metanossulfonil-benzeno:

A uma suspensão agitada de (3-flúor-4-metanossulfonil-fenil)20 metanol (0,269 g, 1,31 mmol) em éter de dietila (5 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado em gotas tribrometo de fósforo (46 pl, 0,434 mmol). Após agitação a temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação é diluída com água (2 ml) e a camada de éter de dietila separada. Esta porção orgânica é colocada sobre péletes de NaOH e após 20 minutos, é empregada como um reagente em solução em éter de dietila. 1-Bromometil-4-metanossulfonil-2-metil-benzeno:

O composto do título é preparado analogamente ao 4bromometil-2-flúor-1-metanossulfonil-benzeno por substituição de 3,4difluorobenzaldeído com 4-flúor-2-mctil-bcnzaldcído.

1-Bromometil-4-trifluorometanossulfonil-benzeno:

O composto do título é preparado analogamente ao 4bromometil-2-flúor-1-metanossulfonil-benzeno por substituição de 3-flúor-483 metanossulfonil-benzaldeído com 4-trifluorometanossulfonil-benzaldeído. 4-Bromometil-2-cloro-1-metanossulfonil-benzeno:

O composto do título é preparado analogamente ao 4bromometÍl-2-flúor-1-metanossulfonil-benzeno por substituição de 3,4difluorobenzaldeído com 3-cloro-4-flúor-benzaldeído.

1-Bromometil-4~(propano-2-sulfonil)-benzeno.·

O composto do título é preparado analogamente ao 4bromometil-2-flúor-1-metanossulfonil-benzeno por substituição de 3,4difluorobenzaldeído com 4-fluorobenzaldeído e por substituição de sal de sódio de ácido sulfínico de metano com sal de sódio de ácido sulfínico de 2propano.

Exemplos 127

Ácido [1 -(4-ciano-3-etóxí-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético

127a) 2-Etóxi-4-nitro-benzonitrila:

A uma solução de 2-hidróxi-4-nitrobenzonitrila (0,5 g, 3,04 mmoles) em DMF (5 ml) é adicionado carbonato de potássio (0,631 g, 4,56 mmoles) seguido por bromoetano (0,238 ml, 3,19 mmoles) e a mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante 5 dias. O solvente é removido a vácuo e o produto bruto é dividido entre acetato de etila (100 ml) e água (100 ml). A camada orgânica é separada, lavada com água (2 x 100 ml), solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturado (100 ml) e concentrado a vácuo para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro que é empregado bruto na próxima etapa.

127b) 4-amino-2-etóxi-benzonitrila:

A uma suspensão de 2-etóxi-4-nitro-benzonitrila (0,49 g, 2,54 mmoles) em etanol (50 ml) é adicionado diidrato de cloreto de estanho (II) (2,87 g, 12,7 mmoles) e a suspensão é agitada a 70°C durante 2 horas e a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é despejada em água gelada e o pH da solução é ajustado para pH 7 a 8 por adição de solução de carbonato de hidrogênio de sódio (5% de solução em água). A emulsão aquosa é filtrada sob vácuo e o produto é extraído com acetato de etila

7;

(2 χ 150 ml). As porções orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura (100 ml), secadas (MgSO₄) e concentradas a vácuo para produzir o produto do título como um sólido amarelo claro que é empregado na próxima etapa sem purificação adicional.

127c) Cloreto de 4-ciano-3-etóxi-benzenossulfonila:

O composto do título é preparado analogamente ao cloreto de 4flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) por substituição de 4flúor-3-metoxianilina com 4-amino-2-etóxi-benzonitrila.

127d) Éster de metila de ácido [1-(4-ciano-3-etóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético:

A uma suspensão agitada resfriada com gelo (0°C) de hidreto de sódio (26,3 mg de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 0,686 mmol) em THF seco (10 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é adicionado em gotas éster de metila de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético (0,1 g, 0,49 mmol) em THF/DMF (4 ml de uma mistura de 3:1). A mistura de reação é agitada a 0°C durante 1 hora e em seguida tratada com cloreto de 4ciano-3-etóxi-benzenossulfonila (168 mg, 0,686 mmol) em THF seco (1 ml). A agitação continuou a 0°C durante 10 minutos e a temperatura ambiente durante 10 minutos e em seguida a mistura de reação é despejada em água (50 ml). A mistura é extraída com acetato de etila (2 x 50 ml) e as porções orgânicas são combinadas, lavadas salmoura (50 ml), secadas (MgSO₄) e concentradas a vácuo. O produto bruto resultante é purificado através de cromatografia em sílica eluindo com iso-hexano/acetato de etila (acetato de etila a 0% a 20%) para produzir o produto do título. (MH+ 414).

127 e) Ácido [1-(4-ciano-3-etóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético

Hidróxido de lítio a 1 M (57 pl) é adicionado em gotas a uma solução resfriada (0°C) de éster de metila de ácido [1-(4-ciano-3-etóxibenzenossulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]pÍridin-3-il]-acético (0,024 g, 0,057 mmol) em THF/água (4ml de uma mistura de 1:1). Após agitação a 0°C durante 10 minutos, a mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante 2,5 horas e em seguida diluída com DCM (4 ml). A mistura resultante é passada por um cartucho de separação de fase e a porção aquosa é acidificada para pH 4 com HCI a 1M. Esta porção é extraída com DCM (2x4 ml) e os extratos orgânicos são combinados, passados através de um cartucho de separação de fase, e concentrados a vácuo. O sólido resultante é dissolvido em acetato de etila (2 ml) e triturado com iso-hexano (7 ml) para produzir o composto do título como um sólido branco. (MH+ 400)

Exemplos 128 a 150

Estes exemplos, a saber,

Ácido [1 -(3-flúor-2-metil-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 128),

Ácido [1 -(4-ciano-3-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 129),

Ácido [1 -(4-ciano-3-propóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 130),

Ácido [1 -(3-butóxi-4-ciano-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin~3-il]-acético (Exemplo 131),

Ácido [1 -(4-ciano-3-pentilóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 132),

Ácido [1-(6-ciano-piridina-3-sulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ll]-acético (Exemplo 133),

Ácido [1-(2-cloro-5-ciano-benzenossulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 134),

Ácido [1 -(4-ciano-3-metil-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 135),

Ácido [1 -(4-cloro-2-flúor-5-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 136),

Ácido [1 -(5-ciano-2-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 137),

Ácido [1 -(5-cloro-2-ciano-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pírrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 138),

Ácido [1 -(2-cloro-4-ciano-benzenossulfonÍI)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 139),

Ácido [1 -(2-cloro-5~metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 140),

Ácido [1 -(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 141),

Ácido [2-Metil-1 -(tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid in-3-il]acético (Exemplo 142),

Ácido [1 -(4-ciano-3-trifluorometil-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 143),

Ácido [1 -(3-cloro-4-ciano-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 144),

Ácido [1 -(4-cloro-3-flúor-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 145),

Ácido [1 -(3-cloro-4-trifluoro meti l-benzenossulfonil)-2-meti 1-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 146),

Ácido [1 -(3-flúor-4-trifluorometil-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpírrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 147),

Ácido [1 -(4-cloro-3-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 148),

Ácido [1 -(3,4-diciano-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 149) e

Ácido [1 -(4-cloro-3-trifluorometil-benzenossu!fonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 150) são analogamente preparados ao Exemplo 127 empregando-se o cloreto de sulfonila apropriado. Os cloretos de sulfonila que são empregados para preparar estes Exemplos ou estão comercialmente disponíveis ou são preparados por métodos descritos aqui.

Cloreto de 4-ciano-3-metóxi-benzenossulfonila:

O composto do título foi preparado analogamente ao cloreto de

4-ciano-3-etóxi-benzenossulfonila (Intermediário 127c) por substituição de 2etóxi-4-nitro-benzonitrila com 2-metóxi-4-nitro-benzonitrila.

Cloreto de 4-ciano-3-propóxi-benzenossulfonila:

O composto do título foi preparado analogamente ao cloreto de

4-cÍano-3-etóxi-benzenossulfonila (Intermediário 127c) por substituição de bromoetano com 1-bromopropano.

Cloreto de 3-butóxi-4-ciano-benzenossulfonila:

O composto do título foi analogamente preparado ao cloreto de 4-ciano-3-etóxi-benzenossulfonila (Intermediário 127c) por substituição de 2bromoetano com 1-bromobutano.

Cloreto de 4-ciano-3-pentilóxi-benzenQSSulfonila:

O composto do título foi preparado analogamente ao cloreto de 4-ciano-3-etóxi-benzenossulfonila (Intermediário 127c) por substituição de bromoetano com 1-bromopentano.

Cloreto de 6-ciano-piridina-3-sulfonila·.

O composto do título foi preparado analogamente ao cloreto de 4-flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) por substituição de 4-flúor-3-metoxianilina com 5-amino-piridina-2-carbonitrila.

Cloreto de 2-cloro-5-ciano-benzenossulfonila:

O composto do título foi preparado analogamente ao cloreto de 4-flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) por substituição de 4-flúor-3-metoxianilina com 3-amino-4-cloro-benzonitrila.

Cloreto de 4-ciano-3-metil-benzenossulfonila:

O composto do título foi preparado analogamente ao cloreto de 4-ciano-3-etóxi-benzenossulfonila (Intermediário 127c) por substituição de 2etóxi-4-nitro-benzonitrila com 2-metil-4-nitro-benzonitrila.

Cloreto de 4-cloro-2-fIúor-5-metóxi-benzenossulfonila·.

O composto do título foi preparado analogamente ao cloreto de 4-ciano-3-etóxi-benzenossulfonila (Intermediário 127c) por substituição de 2etóxi-4-nitro-benzo nitrila com 1 -cloro-5-flúor-2-metóxi-4-nitro-benzeno. Cloreto de 5-ciano-2-metóxi-benzenossulfonila:

O composto do título foi preparado analogamente ao cloreto de

4-ciano-3-etóxí-benzenossulfonila (Intermediário 127c) por substituição de 2etóxi-4-nitro-benzonitrila com 4-metóxi-3-nitro-benzonitrila.

Cloreto de 5-cloro-2-ciano-benzenossulfonila:

O composto do título é preparado analogamente ao cloreto de 475 flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) por substituição de 4fluoro-3-metoxianilina com 2-amino-4-cloro-benzonitrila.

Cíoreto de 2-cloro-5-metóxi-benzenossulfonila:

O composto do título é preparado analogamente ao cloreto de 4fluoro-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) por substituição de 4flúor-3-metoxianilina com 2-cloro-5-metóxi-fenilamina.

Cloreto de 4-ciano-3-trífluorometil-benzenossulfonila·.

O composto do título é preparado analogamente ao cloreto de 4flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) por substituição de 4flúor-3-metoxianilina com 4-aminO“2-trifluorometil-benzonitrila.

Cloreto de 3-cloro-4-ciano-benzenossulfonila:

O composto do título é preparado analogamente ao cloreto de 4flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) por substituição de 4flúor-3-metoxianilina com 4~amino-2-cloro-benzonitrila.

Cloreto de 4-cloro-3-flúor-benzenossulfonila:

O composto do título é preparado analogamente ao cloreto de 4flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) por substituição de 4flúor-3-metoxianilina com 4-cloro-3-flúor-fenilamina.

Cloreto de 3-cloro-4-trifluorometil-benzenossulfonila:

O composto do título é preparado analogamente ao cloreto de 4flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) por substituição de 4flúor-3-metoxianilina com 3-cloro-4-trifluorometil-fenilamina.

Cloreto de 3-flúor-4-trifluorometíí-benzenossulfonila:

O composto do título é preparado analogamente ao cloreto de 4flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) por substituição de 4flúor-3-metoxianilÍna com 3-flúor-4-trifluorometil-fenilamina.

Cloreto de 4-cloro-3-metóxi-benzenossulfonila:

O composto do título é analogamente preparado ao cloreto de 4flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) por substituição de 4flúor-3-metoxianilina com 4-cloro-3-metóxi-fenilamina.

Cloreto de 4-cloro-3-trifluorometil-benzenossulfonila:

O composto do título é preparado analogamente ao cloreto de 489 flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) por substituição de 4flúor-3-metoxianilina com 4-cloro-3-trifluorometil-fenilamina.

Cloreto de 3,4-dÍciano-benzenossulfonila.·

O composto do título é preparado analogamente ao cloreto de 4flúor-3-metóxi-benzenossulfonila (Intermediário 102a) por substituição de 4flúor-3-metoxianilina com 4-amino-ftalonitrila.

Exemplo 151

Ácido í1-(3-ciano-4-morfolin-4-il-benzenossulfonil)-2-metil-1H-pirrolof2_>3-b1piridín-3-in-acético

151 a) Éster de metila de ácido [1-(3-ciano-4-morfolin-4-ilbenzenossulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético:

A uma solução de éster de metila de ácido [1-(3-ctano-4-flúorbenzenossulfonit)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-íl] (Exemplo 54a) (60,7 mg, 0,157 mmol) em acetonitrila (3 ml) é adicionado carbonato de potássio (43,3 mg, 0,314 mmol) seguido por morfolina (27,6 pl, 0,314 mmol). A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto do título como um óleo laranja que é empregado bruto na próxima etapa. (MH+ 455).

151b) Ácido [1-(3-ciano-4-morfolin-4-il-benzenossulfonil)-2-metil1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético

O composto do título é preparado analogamente ao ácido [1-(4flúor-3-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Exemplo 102) por substituição de éster de metila de ácido [1-(4-flúor-3metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-bjpiridin-3-il]-acético com éster de metila de ácido [1-(3-ciano-4-morfolin-4-il-benzenossulfonil)-2-metil1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético. (MH+ 441)

Exemplo 152

Ácido F1 -(3-flúor-4-morfolin-4-il-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-blpiridin-3-iri-acético.

O composto do título é preparado analogamente ao éster de metila de ácido [1-(3-ciano-4-morfolin-4-il-benzenossulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]píridin~3-il]-acético (Intermediário 151b) por substituição de éster de metila de ácido [1-(3-ciano-4-flúor-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético com ácido [1-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-2-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-ii]-acético (Exemplo 59) e por aquecimento empregando-se radiação de microondas em um reator de microondas Pessoal E5 mrys® Optimizer a 60-80 °C durante 4 horas. (MH+ 434)

Exemplo 153

Ácido [1-(4-cíoro-3-ciano-benzenossulfonil)-2-etil-1H-pirroloí2,3-blpiridin-3-il]acético.

O composto do título é preparado analogamente ao ácido [1 -(410 cloro-3-ciano-benzenossuIfonil)-2-metil-1H-pirtOlo[2,3-b]piridin-3-ii]-acético (Exemplo 103) por substituição de éster de metila de ácido (2-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético com éster de metila de ácido (2-etil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético (Intermediário 87c). (MH+ 404)

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I),

O

OR (I) x-w—(R\ em forma livre ou de sal, em que

Q é uma ligação;

R¹ e R² são, independentemente, H ou C₁-C₈-alquila;

R³ é C₁-C₈-alquila;

R⁴ e R⁵ são, independentemente, halogênio, C₁-C₈-alquila, C₁C₈-haloalquila, um grupo C₃-C₁₅-carbocíclico, nitro, ciano, C₁-C₈alquilsulfonila, C1-C8-alcoxicarbonila, C1-C8-alcóxi ou C1-C8-haloalcóxi;

R⁶ é H ou C₁-C₈-alquila;

W é um grupo de fórmula (W_a1) ou (W_a2) em que A é, independentemente, C ou N, ou

W é um grupo de fórmula (Wb);

(W_b)

AC Y—Z em que

Y é, independentemente, C ou N; e Z é N, O ou S, ou W é um grupo de fórmula (Wc)

Petição 870180030298, de 16/04/2018, pág. 9/25

Y (W_c) em que

Y é, independentemente, C ou N; e

Z é O ou S;

X é -SO₂-, -CH₂-, -CH(C₁-C₈-alquila)-, -CON(C₁-C₈-alquila)- ou uma ligação;

m e n são cada qual, independentemente, um número inteiro de

0 a 3; e p é 1.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em forma livre ou de sal, caracterizado pelo fato de que

Q é uma ligação;

R¹ e R² são, independentemente, H ou C₁-C₄-alquila;

R³ é Ci-C₄-alquila;

R⁴ e R⁵ são, independentemente, halogênio, C₁-C₄-alquila, C₁C₄-haloalquila, ciano, grupo C₃-C₁₀-carbocíclico, C₁-C₄-alcoxicarbonila, C₁C₄-alquilsulfonila, C₁-C₄-alcóxi ou C₁-C₄-haloalcóxi;

R⁶ é H ou C₁-C₄-alquila;

W é um grupo de fórmula (W_a1) ou (W_a2) como definido na reivindicação 2, ou

W é um grupo de fórmula (W_b) como definido na reivindicação 2;

X é -SO₂-, -CH₂- ou -CH(C₁-C₄-alquil)-;

m e n são cada qual, independentemente, um número inteiro de

0 a 3; e p é 1.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:

Ácido (1 -benzil-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético;

Ácido [1 -(3,4-dicloro-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;

16/04/2018, pág. 10/25 acético;

acético;

il]-acético;

acético;

il]-acético;

acético;

il]-acético;

Ácido [2-metil-1 -(2-metil-benzil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]Ácido [1 -(4-cloro-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]Ácido [1 -(3-ciano-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]Ácido [1 -(3-cloro-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]Ácido [1 -(4-ciano-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]Ácido [2-metil-1 -(3-metil-benzil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]Ácido [2-metil-1 -(3-trifluorometil-benzil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3Ácido [1 -(4-flúor-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]Ácido [1 -(2-cloro-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]Ácido [2-metil-1 -(4-trifluorometil-benzil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3Ácido [1 -(3-flúor-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]Ácido [1 -(3,4-diflúor-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]Ácido [2-metil-1 -(4-metil-benzil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]Ácido [1 -(4-flúor-3-metil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3Ácido [1 -(3-flúor-4-metil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3Ácido [1 -(3-cloro-4-flúor-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-316/04/2018, pág. 11/25

Ácido [1 -(3-flúor-4-trifluorometil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3ò]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(4-cloro-3-trifluorometil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(2-flúor-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;

Ácido [2-metil-1 -(2-trifluorometil-benzil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il]-acético;

Ácido [1 -(3-metóxi-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;

Ácido [1 -(2-ciano-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;

Ácido [2-metil-1 -(1 -fenil-etil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido [1 -(4-metóxi-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;

Ácido [1 -(2-metóxi-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;

Ácido [2-metil-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;

Ácido 2-metil-1 -(4-nitro-benzenossulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin3-il]acético;

Ácido [2-metil-1 -(naftaleno-2-sulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il]acético;

Ácido [1 -(4-flúor-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]acético;

Ácido [1 -(4-isopropil-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]acético;

Ácido [1 -(3-bromo-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]acético;

Ácido [2-metil-1 -(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]acético;

Ácido [1 -(4-metano-sulfonil-benzenossulfonil)-2-metil-1 H16/04/2018, pág. 12/25 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;

Ácido [1 -(3-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3

b]piridin-3-il]acético; Ácido [1 -(bifenil-4-sulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il]acético; Ácido [1 -(3-flúor-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3· b]piridin-3-il]acético; Ácido [1 -(2-flúor-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3· b]piridin-3-il]acético; Ácido [1 -(4-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3· b]piridin-3-il]acético; Ácido [1 -(4-difluorometóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-

pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(3-cloro-2-metil-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3

b]piridin-3-il]-acético; Ácido [1 -(2-cloro-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3· b]piridin-3-il]-acético; Ácido [1 -(3-ciano-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3· b]piridin-3-il]-acético; Ácido 1 -(2,5-dicloro-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3· b]piridin-3-il]-acético; Ácido [1 -(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3· b]piridin-3-il]-acético; Ácido (1-benzenossulfonil-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)acético; Ácido [1 -(4-cloro-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3· b]piridin-3-il]-acético; Ácido (2-metil-1 -piridin-3-ilmetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)· acético; Ácido (2-metil-1 -piridin-2-ilmetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)· acético; Ácido (2-metil-1 -piridin-4-ilmetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)·

16/04/2018, pág. 13/25 acético;

Ácido 1 -(3-cloro-4-metil-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [2-metil-1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido 1 -(2-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido 2-[1 -(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-propiônico;

Ácido [1 -(3-ciano-4-flúor-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(4-ciano-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(2,4-dicloro-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [2-metil-1 -(3-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(2,5-diflúor-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(2-ciano-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [2-metil-1 -(2,3,4-trifluoro-benzenossulfonil)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Éster de metila de ácido 3-(3-carboximetil-2-metil-pirrolo[2,3b]piridina-1-sulfonil)-tiofeno-2-carboxílico;

Ácido [1 -(3,5-diflúoro-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(2,5-dicloro-tiofeno-3-sulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(3-cloro-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,316/04/2018, pág. 14/25

b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(2,3-dicloro-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(2,4-diflúor-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [2-metil-1 -(piridina-3-sulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;

Ácido 1 -(4-cloro-fenil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; Ácido [1 -(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(4-cloro-3-metil-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido (1-furan-3-ilmetil-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)acético;

Ácido (1-furan-2-ilmetil-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)acético;

Ácido [1 -(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [2-metil-1 -(5-metil-2-trifluorometil-furan-3-ilmetil)-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [2-metil-1 -(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(2,4-dimetil-tiazol-5-ilmetil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido (1-benzofuran-2-ilmetil-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)acético;

16/04/2018, pág. 15/25

Ácido {1 -[1 -(4-cloro-fenil)-etil]-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}acético;

Ácido [2-etil-1 -(4-trifluorometil-benzil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;

Ácido [1 -(4-etanossulfonil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin3-il]-acético;

Ácido [4-cloro-1 -(4-metanossulfonil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(2-cloro-4-metanossulfonil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(4-metanossulfonil-3-trifluorometil-benzil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(4-etanossulfonil-2-trifluorometil-benzil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(2-cloro-4-etanossulfonil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido {1 -[1 -(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il}-acético - Enantiômeros 1 e 2;

Ácido [1 -(4-metanossulfinil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [6-cloro-1 -(4-metanossulfonil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [6-cloro-1-(4-metanossulfonil-2-trifluorometil-benzil)-2metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(4-flúor-3-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(4-cloro-3-ciano-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido {2-metil-1 -[4-(propano-2-sulfonil)-benzil]-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il}-acético;

16/04/2018, pág. 16/25

Ácido [1 -(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-ò]piridin3-il]-acético;

Ácido [1 -(4-flúor-3-metóxi-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin3-il]-acético;

Ácido [2-metil-1 -(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(3-ciano-4-flúor-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il]-acético;

Ácido [1 -(2-cloro-5-flúor-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il]-acético;

Ácido [1 -(4-cloro-3-metóxi-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin3-il]-acético;

Ácido [1 -(4-metanossulfonil-2-metil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(4-metóxi-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;

Ácido [1 -(2-metóxi-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;

Ácido {2-metil-1 -[1 -(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il}-acético;

Ácido {1 -[1 -(3-cloro-fenil)-etil]-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}acético;

Ácido {1 -[1 -(4-metanossulfonil-fenil)-etil]-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il}-acético;

Ácido 1 -(4-flúor-2-trifluorometil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(2,4-bis-trifluorometil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido {2-metil-1 -[1 -(2-trifluorometil-fenil)-etil]-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il}-acético;

Ácido [1 -(3-metanossulfonil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

16/04/2018, pág. 17/25

Ácido [2-metil-1 -(4-nitro-benzil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;

Ácido [1 -(4-bromo-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;

Ácido [1 -(3-cloro-4-metanossulfonil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(3-flúor-4-metanossulfonil-benzil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(4-ciano-3-etóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(3-flúor-2-metil-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(4-ciano-3-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(4-ciano-3-propóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(3-butóxi-4-ciano-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(4-ciano-3-pentilóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(6-ciano-piridina-3-sulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(2-cloro-5-ciano-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(4-ciano-3-metil-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(4-cloro-2-flúor-5-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(5-ciano-2-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(5-cloro-2-ciano-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

16/04/2018, pág. 18/25

Ácido [1 -(2-cloro-4-ciano-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(2-cloro-5-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(5-cloro-2-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [2-metil-1 -(tiofeno-2-sulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;

Ácido [1 -(4-ciano-3-trifluorometil-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(3-cloro-4-ciano-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(4-cloro-3-flúor-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(3-cloro-4-trifluorometil-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(3-flúor-4-trifluorometil-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(4-cloro-3-metóxi-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(3,4-diciano-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético;

Ácido [1 -(4-cloro-3-trifluorometil-benzenossulfonil)-2-metil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; e

Ácido [1 -(4-cloro-3-ciano-benzenossulfonil)-2-etil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-3-il]-acético.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para uso como um produto farmacêutico.
5. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que compreendem um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.

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6. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença mediada pelo receptor de CRTh2.
7. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratamento de uma condição inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
8. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I), como definida na reivindicação 1, em forma livre ou de sal, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:

(i) (A) para a preparação de compostos de fórmula I, onde R⁶ é H, clivar o grupo de éster -COOR⁶ em um composto de fórmula (I), em que

R⁶ é C1-C8-alquila; e

Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, W, X, m, n e p são tais como aqui anteriormente definidos; ou (B) para a preparação de compostos de fórmula (I), em que R⁶ é

C₁-C₈-alquila, reagir um composto de fórmula (II)

O or⁶ (II) em que

R⁶ é C₁-C₈-alquila; e Q, R¹, R², R³, R⁴, m, n e p são tais como aqui anteriormente definidos, com um composto de fórmula (III)

G-X-W-(R⁵)n (III) em que

G é uma porção de saída; e

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R⁵, W, X e n são tais como aqui anteriormente definidos; ou (C) para a preparação de compostos de fórmula (I), em que

R⁶ é C₁-C₈-alquila;

R¹ é H ou C₁-C₈-alquila;

R² é C₁-C₈-alquila; e p é 1, reagir um composto de fórmula (I), onde

R¹ é H ou Ci-C₈-alquila; e

R² é H, com um composto de fórmula

RA G, onde

R^A é C1-C8-alquila; e G é tal como aqui anteriormente definido; e (ii) recuperar o composto resultante de fórmula I em forma livre ou de sal.

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