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ES2294717T3 - Derivados de pirrolopiridina y su uso como antagonistas de crth2. - Google Patents

Derivados de pirrolopiridina y su uso como antagonistas de crth2. Download PDF

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ES2294717T3
ES2294717T3 ES05751627T ES05751627T ES2294717T3 ES 2294717 T3 ES2294717 T3 ES 2294717T3 ES 05751627 T ES05751627 T ES 05751627T ES 05751627 T ES05751627 T ES 05751627T ES 2294717 T3 ES2294717 T3 ES 2294717T3
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Spain
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methyl
pyridin
pyrrolo
acetic acid
acid
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Kamlesh Novartis Horsham Research Centre BALA
Catherine Novartis Horsham Research Ctr. LEBLANC
David Andrew Novartis Horsham Res. Ctr. SANDHAM
Katharine L. Novartis Horsham Res. Ctr. TURNER
Simon James Novartis Horsham Res. Ctr. WATSON
Lyndon Nigel Brown
Brian Novartis Horsham Res. Ctr COX
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Novartis AG
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Novartis AG
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en forma libre o de sal, en donde Q es un enlace o un grupo alquileno C1-C10 opcionalmente sustituido por un halógeno; R1 y R2 son, independientemente, H, halógeno o alquilo C1-C8, o R1 y R2, juntos con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalifático C3-C8 divalente; R3 es un H, alquilo C1-C8, un grupo carboxílico C3-C15, haloalquilo C1-C8, alcoxi alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8; R4 y R5 son, independientemente, halógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, un grupo carboxílico C3-C15, nitro, ciano, alquilsulfonil C1-C8, alquilsulfinil C1-C8, alquilcarbonil C1-C8, alcoxicarbonil C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, carboxi, carboxi-alquilo C1-C8, amino, alquilamino C1-C8, di(alquilo C1-C8)amino, SO2NH (alquilamino C1-C8)sulfonil, di(alquilo C1-C8)aminosulfonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil C1-C8, di(alquilo C1-C8) aminocarbonil o un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupoque consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; R6 es un H o alquilo C1-C8; W es un grupo carboxílico C6-C15 aromático o un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que contiene al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; X es -SO2-, -CH2-, -CON(alquilo C1-C8)-, -CH(alquilo C1-C8)- o un enlace; m y n son cada uno, independientemente, un número entero de 0-3; y p es 1.

Description

Derivados de pirrolopiridina y su uso como antagonistas de CRTh_{2}.
La presente invención se relaciona con los compuestos orgánicos, su preparación y su uso como medicamentos.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)
1
en forma libre o de sal, en donde
Q es un enlace o un grupo alquileno C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por un halógeno;
R^{1} y R^{2} son, independientemente, H, halógeno o alquilo C_{1}-C_{8}, o
R^{1} y R^{2}, juntos con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalifático C_{3}-C_{8} divalente;
R^{3} es un H, alquilo C_{1}-C_{8}, un grupo carboxílico C_{3}-C_{15}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{8};
R^{4} y R^{5} son, independientemente, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo carboxílico C_{3}-C_{15}, nitro, ciano, alquilsulfonil C_{1}-C_{8}, alquilsulfinil C_{1}-C_{8}, alquilcarbonil C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonil C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, haloalcoxi C_{1}-C_{8}, carboxi, carboxi-alquilo C_{1}-C_{8}, amino, alquilamino C_{1}-C_{8}, di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, SO_{2}NH_{2}, (alquilamino C_{1}-C_{8})sulfonil, di(alquilo C_{1}-C_{8})aminosulfonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil C_{1}-C_{8}, di(alquilo C_{1}-C_{8})aminocarbonil o un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre;
R^{6} es un H o alquilo C_{1}-C_{8};
W es un grupo carboxílico C_{6}-C_{15} -aromático o un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que contiene al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre;
X es -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CON(alquilo C_{1}-C_{8})-, -CH(alquilo C_{1}-C_{8})- o un enlace;
m y n son cada uno, independientemente, un número entero de 0-3; y
p es 1.
Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados:
"Opcionalmente sustituido", como se utiliza aquí, significa que el grupo al que se refiere puede ser sustituido en una o más posiciones por alguno o cualquier combinación de los radicales enumerados después.
"Halógeno" o "halo" puede ser un flúor, cloro, bromo o yodo; preferiblemente es bromo o cloro o flúor.
"alquilo C_{1}-C_{8}" indica un alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada, que puede ser, por ejemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, ter-butil, pentil lineal- o ramificado, hexil lineal- o ramificado, heptil lineal- o ramificado u octil lineal- o ramificado-. Preferiblemente, el alquilo C_{1}-C_{8} es un alquilo C_{1}-C_{4}.
"grupo carboxílico C_{3}-C_{15}", como se utiliza aquí, indica un grupo carboxílico que tiene 3- a 15- átomos de carbono en el anillo, por ejemplo, un grupo mocíclico, ya sea cicloalifático, tal como un cicloalquilo C_{3}-C_{8}, por ejemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil o ciclooctil; o aromático, tal como fenil; o un grupo bicíclico, tal como biciclooctil, biciclononil que incluye indanil e indenil, y biciclodecil que incluye naftil. Preferiblemente el grupo carboxílico C_{3}-C_{15} es un grupo carboxílico C_{3}-C_{10}, por ejemplo, fenil o naftil. El grupo carboxílico C_{3}-C_{15} puede ser sustituido con 1-3 sustituyentes o no sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halo, ciano, amino, nitro, carboxi, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilcarbonil C_{1}-C_{8}, alquilsulfonil C_{1}-C_{8}, -SO_{2}NH_{2}, (alquilamino C_{1}-C_{8})-sulfonil, di (alquilo C_{1}-C_{8})aminosulfonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil C_{1}-C_{8} y di(alquilo C_{1}-C_{8})aminocarbonil, un grupo carboxílico C_{3}-C_{10} y un grupo heterocíclico de 5- a 12-miembros que tiene al menos un anillo en el heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.
"grupo carboxílico C_{6}-C_{15}-aromático", como se utiliza aquí, indica un grupo aromático que tiene 6- a 15 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo, fenileno, naftileno o antrileno. El grupo aromático C_{6}-C_{15} puede ser sustituido con 1-3 sustituyentes o puede ser no sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halo, ciano, amino, nitro, carboxi, alquilo C_{1}-C_{8}, halo-alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilcarbonil C_{1}-C_{8}, alquilsulfonil C_{1}-C_{8}, -SO_{2}NH_{2}, (alquilamino C_{1}-C_{8})-sulfonil, di (alquilo C_{1}-C_{8})aminosulfonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil C_{1}-C_{8} y di(alquilo C_{1}-C_{8})aminocarbonil, un grupo carboxílico C_{3}-C_{15} y un grupo heterocíclico de 5- a 12-miembros que tiene al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.
"Cicloalifático C_{3}-C_{8} divalente" indica un cicloalquileno que tiene 3- a 8- átomos de carbono en el anillo, por ejemplo, un grupo mocíclico, tal como un ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno o ciclooctileno, cualquiera de los cuales puede ser sustituido por uno o más, generalmente uno o dos, grupos alquilo C_{1}-C_{4}; o un grupo bicíclico, tal como bicicloheptileno o biciclooctileno. Preferiblemente "cicloalquileno C_{3}-C_{8}" es cicloalquileno C_{3}-C_{5}, por ejemplo, ciclopropileno, ciclobutileno o ciclopentileno. "alcoxi C_{1}-C_{8}" indica alcoxi C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada que puede ser, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentoxi lineal- o ramificado, hexiloxi lineal- o ramificado, heptiloxi lineal- o ramificado o octiloxi lineal- o ramificado. Preferiblemente, el alcoxi C_{1}-C_{8} es un alcoxi C_{1}-C_{4}.
"haloalquilo C_{1}-C_{8}" y "haloalcoxi C_{1}-C_{8}" indican un alquilo C_{1}-C_{8} y alcoxi C_{1}-C_{8} como se definió más arriba sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, bromo o cloro. Preferiblemente, el haloalquilo C_{1}-C_{8} es un alquilo C_{1}-C_{4} sustituido por uno, dos o tres átomos de flúor, bromo o cloro. Preferiblemente, el haloalcoxi C_{1}-C_{8} es un alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido por uno, dos o tres átomos de flúor, bromo o cloro.
"alquilsulfonil C_{1}-C_{8}", como se utiliza aquí, indica un alquilo C_{1}-C_{8} como se definió más arriba unido a -SO_{2}-. Preferiblemente el alquilsulfonil C_{1}-C_{8} es un alquilsulfonil C_{1}-C_{4}, especialmente metilsulfonil.
"alquilsulfinil C_{1}-C_{8}", como se utiliza aquí, indica un alquilo C_{1}-C_{8} como se definió más arriba unido a -SO-. Preferiblemente el alquilsulfinil C_{1}-C_{8} es un alquilsulfinil C_{1}-C_{4}, especialmente el metilsulfinil.
"Amino-alquilo C_{1}-C_{8}" y "amino-alcoxi C_{1}-C_{8}" indican un amino unido por un átomo de nitrógeno a un alquilo C_{1}-C_{8}, por ejemplo, NH_{2}-(C_{1}-C_{8})-, o a un alcoxi C_{1}-C_{8}, por ejemplo, NH_{2}-(C_{1}-C_{8})-O-, respectivamente, como se definió más arriba. Preferiblemente, amino-alquilo C_{1}-C_{8} y amino-alcoxi C_{1}-C_{8} son, respectivamente, amino-alquilo C_{1}-C_{4} y amino-alcoxi C_{1}-C_{4}.
"Amino-(hidroxi)-alquilo C_{1}-C_{8}" indica un amino unido por un átomo de nitrógeno a un alquilo C_{1}-C_{8} e hidroxi unido por un átomo de oxígeno al mismo alquilo C_{1}-C_{8}. Preferiblemente, el amino-(hidroxi)-alquilo C_{1}-C_{8} es un amino-(hidroxi)-alquilo C_{2}-C_{4}.
"Carboxi-alquilo C_{1}-C_{8}" y "carboxi-alcoxi C_{1}-C_{8}" indican un carboxi unido por un átomo de carbono a un alquilo C_{1}-C_{8} o alcoxi C_{1}-C_{8}, respectivamente, como se definió más arriba. Preferiblemente, el carboxi-alquilo C_{1}-C_{8} y el carboxi-alcoxi C_{1}-C_{8} son, respectivamente, carboxi-alquilo C_{1}-C_{4} y carboxi-alcoxi C_{1}-C_{4}.
"alquilcarbonil C_{1}-C_{8}", "alcoxicarbonil C_{1}-C_{8}" y "haloalquilcarbonil C_{1}-C_{8}" indican alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} o haloalquilo C_{1}-C_{8}, respectivamente, como se definió más arriba unido por un átomo de carbono a un grupo carbonil.
"alcoxicarbonil C_{1}-C_{8}" indica un alcoxi C_{1}-C_{8} como se definió más arriba en donde el oxígeno del grupo alcoxi se une al carbono carbonil. Preferiblemente, alquilcarbonil C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonil C_{1}-C_{8} y haloalquilcarbonil C_{1}-C_{8} son, respectivamente, alquilcarbonil C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonil C_{1}-C_{4} y haloalquilcarbonil C_{1}-C_{4}.
"alquilamino C_{1}-C_{8}" y "di(alquilo C_{1}-C_{8})amino" indican un alquilo C_{1}-C_{8} como se definió más arriba unido por un átomo de carbono a un grupo amino. Los grupos alquilo C_{1}-C_{8} en di(alquilo C_{1}-C_{8})amino puede ser iguales o diferentes. Preferiblemente, el alquilamino C_{1}-C_{8} y di(alquilo C_{1}-C_{8})amino son, respectivamente, alquilamino C_{1}-C_{4} y di(alquilo C_{1}-C_{4})amino.
"alquilaminocarbonil C_{1}-C_{8}" y "di(alquilo C_{1}-C_{8})aminocarbonil" indican alquilamino C_{1}-C_{8} y di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, respectivamente, como se definió más arriba unido por un átomo de nitrógeno al átomo de carbono de un grupo carbonil. Preferiblemente, el alquilaminocarbonil C_{1}-C_{8} y el di(alquilo C_{1}-C_{8})-aminocarbonil son, respectivamente, un alquilaminocarbonil C_{1}-C_{4} y un di(alquilo C_{1}-C_{4})-aminocarbonil.
"Di(alquilo C_{1}-C_{8})amino-alquilo C_{1}-C_{8}" y "di(alquilo C_{1}-C_{8})amino-alcoxi C_{1}-C_{8}" indican un di(alquilo C_{1}-C_{8})amino como se definió más arriba unido por un átomo de nitrógeno al átomo de carbono de un alquilo C_{1}-C_{8} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{8}, respectivamente. Preferiblemente, el di(alquilo C_{1}-C_{8})-amino-alquilo C_{1}-C_{8} y di(alquilo C_{1}-C_{8})amino-alcoxi C_{1}-C_{8} son, respectivamente, un di (alquilo C_{1}-C_{4})-amino-alquilo C_{1}-C_{4} y di(alquilo C_{1}-C_{4})amino-alcoxi C_{1}-C_{4}.
"grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que contiene al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre", como se utiliza aquí, puede ser monocíclico o bicíclico, por ejemplo, furan, tetrahidrofuran, pirrolo, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperidina, piperazina, morfolina, triazina, oxazina, tiazol, quinolina, isoquinolina, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzofuran, indol, indazol o benzimidazol. Los grupos heterocíclicos preferidos incluyen piperazina, morfolina, imidazol, isotriazol, pirazol, piridina, furan, oxazol, isoxazol, tiazol, tetrazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol y benzofuran. El grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros puede ser no sustituido o sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halo, ciano, oxo, hidroxi, carboxi, nitro, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilcarbonil C_{1}-C_{8}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, amino-alquilo C_{1}-C_{8}, amino(hidroxi)alquilo C_{1}-C_{8} y alcoxi C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por un aminocarbonil. Especialmente los sustituyentes preferidos incluyen halo, oxo, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilcarbonil C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, amino-alquilo C_{1}-C_{4} y amino(hidroxi)alquilo C_{1}-C_{4}.
Durante toda esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto precise en caso contrario, la palabra "comprenden", o variaciones, tal como "comprende" o "que comprenden", se entenderá que implica la inclusión de un indicado número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
Cuando en la fórmula (I), m o n son 2, los dos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Cuando m o n son 3, dos o todos los sustituyentes pueden ser iguales, o los tres pueden ser diferentes.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (L) en forma libre o de sal, en donde
Q es un enlace o un grupo alquileno C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por un halógeno;
R^{1} y R^{2} son, independientemente, H, halógeno o alquilo C_{1}-C_{8}, o
R^{1} y R^{2}, juntos con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalifático C_{3}-C_{8} divalente;
R^{3} es un H, alquilo C_{1}-C_{8}, un grupo carboxílico C_{3}-C_{15}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{8};
R^{4} y R^{5} son, independientemente, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo carboxílico C_{3}-C_{15}, nitro, ciano, alquilsulfonil C_{1}-C_{8}, alquilsulfinil C_{1}-C_{8}, alquilcarbonil C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonil C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, haloalcoxi C_{1}-C_{8}, carboxi, carboxi-alquilo C_{1}-C_{8}, amino, alquilamino C_{1}-C_{8}, di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, SO_{2}NH_{2}, (alquilamino C_{1}-C_{8})sulfonil, di(alquilo C_{1}-C_{8})aminosulfonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil C_{1}-C_{8}, di(alquilo C_{1}-C_{8})aminocarbonil o un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre;
R^{6} es un H o alquilo C_{1}-C_{8};
W es un grupo carboxílico C_{6}-C_{15}-aromático o un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que contiene al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre;
X es -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CON(alquilo C_{1}-C_{8})-, -CH(alquilo C_{1}-C_{8})- o un enlace;
m y n son cada uno, independientemente, un número entero de 0-3; y
p es 1.
En otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula (I) en forma libre o de sal, en donde
Q es un enlace;
R^{1} y R^{2} son, independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{8};
R^{3} es un alquilo C_{1}-C_{8};
R^{4} y R^{5} son, independientemente, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo carboxílico C_{3}-C_{15}, nitro, ciano, alquilsulfonil C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonil C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} o haloalcoxi C_{1}-C_{8};
R^{6} es un H o alquilo C_{1}-C_{8};
\newpage
W es un grupo de fórmula (W_{a1}) o (W_{a2})
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
A es, independientemente, C o N, o
W es un grupo de fórmula (W_{b});
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
Y es, independientemente, C o N; y
Z es un N, O o S, o
W es un grupo de fórmula (W_{c})
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
Y es, independientemente, C o N; y
Z es O o S;
X es -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CH(alquilo C_{1}-C_{8})-, -CON(alquilo C_{1}-C_{8})- o un enlace;
m y n son cada uno, independientemente, un número entero de 0-3; y
p es 1.
En aún otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula (I) en forma libre o de sal, en donde
Q es un enlace;
R^{1} y R^{2} son, independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} es un alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} y R^{5} son, independientemente, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, ciano, grupo carboxílico C_{3}-C_{10}, alcoxicarbonil C_{1}-C_{4}, alquilsulfonil C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o haloalcoxi C_{1}-C_{4};
R^{6} es un H o alquilo C_{1}-C_{4};
\newpage
W es un grupo de fórmula (W_{a1}) o (W_{a2})
\vskip1.000000\baselineskip
5
en donde
una A es C o N; y
las otras dos son cada una C, o
W es un grupo de fórmula (W_{b})
6
en donde
Y es, independientemente, C o N; y
Z es un N, O o S;
X es -SO_{2}-, -CH_{2}- o -CH(alquilo C_{1}-C_{4})-;
m y n son cada uno, independientemente, un número entero de 0-3; y
p es 1.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en cualquiera de las modalidades antes mencionadas, en forma libre o de sal, la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, especialmente una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas.
Sales e Isómeros
Muchos de los compuestos representados por la fórmula (I) son capaces de formar sales de adición de ácido, especialmente sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) incluyen aquellas de ácidos inorgánicos, por ejemplo, hidroácidos de halógenos, tal como ácidos clorhídricos o ácidos bromhídricos; ácido nítrico; ácido sulfúrico; ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos monocarboxílicos alifáticos, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido difenilacético, ácido trifenilacético, ácido caprílico, ácido dicloroacético, ácido trifluoroacético, ácido hipúrico, ácido propiónico y ácido butírico; ácidos hidroxi alifáticos, tal como ácido láctico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido mandélico, ácido tartárico o ácido málico; ácidos dicarboxílicos, tal como ácido adipico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido maléico, ácido malónico, ácido sebacico o ácido succínico; ácidos carboxílicos aromático, tal como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, o ácido nicotínico; ácidos hidroxi aromáticos, tal como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico; y ácidos sulfónicos, tal como ácido etanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido 2-hidroxietano-sulfónico, ácido metanosulfónico, (+)-camfor-10-ácido sulfónico, ácido bencenosulfónico, naftaleno-2-ácido sulfónico, naftaleno-ácido 1,5-disulfónico o ácido p-toluenosulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (I) por procedimientos conocidos que forman sales.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen ácidos, por ejemplo, grupos carboxilos, también son capaces de formar sales con bases, en particular, bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquellas bien-conocidas en el oficio; dichas sales apropiadas incluyen sales metálicas, especialmente, sales metálicas de metal alcalino o alcalinotérreos, tales como sales de sodio, potasio, magnesio, calcio o cinc; o sales con amoníaco o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas, tales como benetamina, benzatina, dietanolamina, etanolamina, 4(2-hidroxietil)morfolina,1-(2-hidroxietil)pirrolidina, N-metil glucamina, piperazina, trietanolamina o trometamina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (I) mediante conocidos procedimientos para sintetizar sales.
En aquellos compuestos donde hay un átomo de carbono asimétrico o un eje de quiralidad, los compuestos existen en formas isoméricas activas ópticamente individuales o como mezclas de estas, por ejemplo, como mezclas racémicas o diastereoméricas. La presente invención abarca ambos isómeros R y S individuales ópticamente activos, también como mezclas, por ejemplo, mezclas racémicas o diastereoméricas, de estos.
Los compuestos específicos preferidos de fórmula (I) se describen a partir de ahora en los Ejemplos.
La invención también proporciona un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), en forma libre o de sal, que comprende las etapas de:
(i)
(A) para la preparación de los compuestos de fórmula (I), en donde R^{6} es un H, que divide el grupo éster -COOR^{6} en un compuesto de fórmula (I),
7
donde R^{6} es un alquilo C_{1}-C_{8} y Q, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, W, X, m, n y p son como se definieron anteriormente; o
(B) para la preparación de los compuestos de fórmula (I), en donde R^{6} es un alquilo C_{1}-C_{8}, que reacciona con un compuesto de fórmula (II)
8
en donde
R^{6} es un alquilo C_{1}-C_{8}; y
Q, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, n y p son como se definieron anteriormente con un compuesto de fórmula (III)
9
en donde
G es un grupo saliente, por ejemplo, un átomo de halógeno o un grupo arilsulfonato; y
R^{5}, W, X y n son como se definieron anteriormente; o
\vskip1.000000\baselineskip
(C) para la preparación de los compuestos de fórmula (I),
en donde
R^{6} es un alquilo C_{1}-C_{8};
R^{1} es un H o alquilo C_{1}-C_{8};
R^{2} es un alquilo C_{1}-C_{8}; y
p es 1, que reacciona con un compuesto de fórmula (I),
donde
R^{1} es un H o alquilo C_{1}-C_{8}; y
R^{2} es un H, con un compuesto de fórmula R^{A} G,
donde
R^{A} es un alquilo C_{1}-C_{8}; y
G es como se definió anteriormente; y
(ii) recuperación del compuesto resultante de la fórmula (I) en forma libre o de sal.
La variante (A) del proceso se puede realizar utilizando métodos conocidos (o análogamente como se describe a partir de ahora en los Ejemplos) para la división de grupos éster carboxílicos y se puede realizar in situ después de la preparación de un compuesto de fórmula (I), donde R^{6} es un alquilo C_{1}-C_{8}. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I), donde R^{6} es un alquilo C_{1}-C_{8}, el cual está convenientemente en solución en un solvente orgánico polar o una mezcla de este con agua, se puede hacer reaccionar con una base inorgánica acuosa, tal como NaOH o LiOH para hidrolizar el grupo éster; donde la base es NaOH, la reacción se puede realizar a una temperatura de 10-40ºC, convenientemente a temperatura ambiente, mientras cuando la base es LiOH la reacción se puede iniciar a -5ºC a 5ºC y luego continuar a 10-40ºC, convenientemente a temperatura ambiente. Como alternativa, el compuesto de fórmula (I), donde R^{6} es un alquilo C_{1}-C_{8}, el cual está convenientemente en solución en un solvente orgánico, tal como CH_{2}Cl_{2}, se puede hacer reaccionar con un ácido de Lewis, tal como tribromuro de boro para efectuar la división éster; la reacción se puede realizar convenientemente a 50-60ºC, por ejemplo, con la ayuda de irradiación de microondas.
La variante (B) del proceso se puede realizar utilizando procedimientos conocidos o análogamente como se describe a partir de ahora en los Ejemplos. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (II) se puede hacer reaccionar con un sulfonil haluro de fórmula (III),
donde
G es un halógeno;
X es -SO_{2}-; y
R^{5}, W y n son como se definieron anteriormente,
en la presencia de una base orgánica, tal como 2-ter-butilimino-1,3-dimetil-2 lambda*5*-[1,3,2]diazafosfinan-2-il)-dietil-amina (BEMP); la reacción se puede realizar en un solvente orgánico, por ejemplo, un solvente aprótico polar, tal como N,N dimetilformamida (DMF) y se puede realizar a 10-40ºC, convenientemente a temperatura ambiente. En otro ejemplo, el compuesto de fórmula (II) se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (III),
donde
G es un halógeno;
X es -CH_{2}-; y
R^{5}, W y n son como se definieron anteriormente,
en la presencia de una base orgánica, tal como BEMP, por ejemplo, en un solvente aprótico polar, tal como N,N-DMF; la reacción se puede realizar a 10-40ºC, convenientemente a temperatura ambiente. En otro ejemplo, el compuesto de fórmula (II) se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (III),
donde
G es un halógeno;
X es -CH_{2}-;
W es de fórmula (W_{a}),
donde
una A es N; y
las otras dos son C; y
R^{5} y n son como se definieron anteriormente,
en la forma de una sal, tal como un hidrohaluro, en la presencia de una base inorgánica, tal como NaH o una base orgánica, tal como BEMP, por ejemplo, en un solvente aprótico polar, tal como N,N-DMF; la reacción se puede realizar a 10-40ºC, convenientemente a temperatura ambiente. En aún otro ejemplo, el compuesto de fórmula (II) se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (III),
donde
G es un arilsulfonato;
X es -CH_{2}-; y
R^{5}, W y n son como se definieron anteriormente,
en la presencia de una base orgánica, tal como BEMP, por ejemplo, en una mezcla de un solvente aprótico polar, tal como N,N-DMF y un solvente etéreo; la reacción se puede realizar a 10-40ºC, convenientemente a temperatura ambiente. En aún un ejemplo adicional, el compuesto de fórmula (II) se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (III),
donde
G es un halógeno; X es un enlace;
W es fenileno o naftileno; y
R^{5} y n son como se definieron anteriormente,
en la presencia de un compuesto catalizador metálico, por ejemplo, un complejo de metal de transición formado in situ de una sal metálica, tal como Cul y una diamina, y una base inorgánica, tal como fosfato de sodio; la reacción preferiblemente se lleva a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo, un solvente aprótico polar, tal como dioxano; la temperatura de reacción puede ser entre 140-180ºC, preferiblemente entre 150-170ºC.
La variante (C) del proceso se puede realizar utilizando conocidos procedimientos para \alpha-alquilación de ésteres carboxílicos, o análogamente, por ejemplo, como se describe a partir de ahora en los Ejemplos. La reacción convenientemente se realiza en la presencia de una base inorgánica, por ejemplo, diisopropil amida de litio, seguido por la adición de un alquil yoduro, por ejemplo, metil yoduro. La temperatura de reacción puede ser de aproximadamente -90ºC a aproximadamente -60ºC, pero convenientemente a -78ºC.
Los compuestos de fórmula (II) son conocidos o se pueden obtener por métodos conocidos, por ejemplo, según lo descrito en la Patente U.S. No. 3,320,268, o análogamente como se describe a partir de ahora en los Ejemplos. Los compuestos de fórmula (III) son conocidos o se pueden obtener por métodos conocidos, o análogamente, como se describe a partir de ahora en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula (I) en forma libre se pueden convertir en forma de sal, y viceversa, de una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos que contienen un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de fórmulas (I) y (II) se pueden recuperar de mezclas de reacción y purificar de una manera convencional. Los isómeros, tal como enantiómeros, se pueden obtener de una manera convencional, por ejemplo, por cristalización fraccional, resolución HPLC quiral o síntesis asimétrica a partir de los sustituidos asimétricamente correspondientes, por ejemplo, materias primas, activas ópticamente.
Uso y Ensayo Farmacéutico
Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) y sus sales farmacéuticamente aceptables, a partir de ahora refiriéndose alternativamente como "agentes de la invención", son útiles como medicamentos. En particular, los compuestos tienen buena actividad antagonista del receptor CRTh_{2} y se puede probar en los siguientes ensayos.
Protocolo de ensayo de enlace de filtración
El enlace de los antagonistas CRTh_{2} se determina utilizando membranas preparadas de células de Ovario de Hámster Chino que expresan el CRTh_{2} humano (CHO.K1-CRTh_{2}). Para producir células CHO.K1-CRTh_{2} de membranas celulares cultivadas en botellas de rodillo, se cosechan utilizando solución reguladora de separación celular (Invitrogen). Las células se forman en pellet por centrifugación (167 g, 5 min). El pellet celular se incuba en solución reguladora hipotónica (Tris-OH 15 mM, MgCl_{2} 2 mM, EDTA 0.3 mM, EGTA 1 mM, 1x Complete^{TM} tableta) a 4ºC por 30 min. Las células a 4ºC se homogenizan utilizando un Polytron® (IKA Ultra Turrax T25) por 5 estallidos de 1 segundo. El homogeneizado se centrifuga (Beckman Optima TM TL Ultracentrifuge, 48000 g, 30 min a 4ºC). El sobrenadante se desecha y el pellet de la membrana se resuspende en solución reguladora de homogenización (Tris-OH 75 mM, MgCl_{2} 12.5 mM, EDTA 0.3 mM, EGTA 1 mM, Sacarosa 250 mM, 1 x Complete^{TM} tableta. Las preparaciones de la membrana se dividieron en alícuotas y almacenaron a 80ºC. El contenido proteínico se estima utilizando Bradford Protein Assay Dye (Bio Rad).
El enlace de [^{3}H]-PGD_{2} (157 Ci/mmol) a membranas CHO.K1-CRTh_{2} se determina en la ausencia (enlace total) y presencia (enlace no-específico) de PGD_{2} sin marcar (1 mM). Sustracción del cpm (conteo por minuto) del enlace [^{3}H]-PGD_{2} en presencia de exceso PGD_{2} sin marcar de aquel observado en la ausencia de exceso de PGD_{2} sin marcar se define como enlace específico. Los antagonistas de CRTh_{2} activos son capaces de competir con [^{3}H]-PGD_{2} por el enlace al receptor CRTh_{2} y se identifican en una disminución en el número de cpm unidos.
El ensayo se realiza en placas de 96-pozos con fondo en U Greiner, en un volumen final de 100 ml por pozo. Las membranas CHO.K1-CRTh_{2} se diluyeron en solución reguladora de ensayo (HEPES-KOH 10 mM (pH 7.4), EDTA 1 mM y MnCl_{2}10 mM) y se adicionaron 10 mg a cada pozo. [^{3}H]-PGD_{2} se diluye en solución reguladora de ensayo y se adiciona a cada pozo a una concentración final de 2.5 nM. Para determinar el enlace no-específico, [^{3} H]-PGD_{2} unido al receptor CRTh_{2} se compite con el uso de PGD_{2} sin marcar en una concentración final del pozo de 1 mM. El experimento se hace por triplicado, con reactivos adicionando a los pozos como sigue:
- 25 \muL de solución reguladora de ensayo para el enlace total o
- 25 \muL de PGD_{2} para determinar el enlace no-específico
- 25 \muL de [^{3}H]PGD_{2}
- 50 \muL de membranas
- 25 \muL del compuesto de prueba en DMSO/solución reguladora de ensayo.
Las placas se incuban a temperatura ambiente en un agitador por 1 hora, y luego se cosecharon (Tomtec Harvester 9600) sobre placas de filtro GF/C utilizando solución reguladora de lavado (HEPES-KOH 10 mM, pH 7.4). La placa se seca por 2 horas, antes de la adición de Micro-Scint 20^{TM} (50 mL) y sellado con TopSeal-S^{TM}. Las placas luego se contaron utilizando un equipo Packard Top Count, Las placas luego se leen en el Packard Topcount con el programa Centelleo 3H (1 min por pozo). Se reportaron, los valores Ki (constante de disociación para la inhibición) para los antagonistas de CRTh_{2}. Los valores Ki se determinaron utilizando el software Sigma Plot^{TM}, utilizando la ecuación Cheng-Prussoff.
\vskip1.000000\baselineskip
10
donde S es la concentración del radioligando y Kd es la constante de disociación.
Protocolo del ensayo funcional de CRTH_{2} CAMP
Este ensayo se conduce en células CHO.K1-CRTh_{2}. CAMP se produce en la célula estimulando las células con 5 \muM forskolin, un activador ciclasa adenilato. Se adiciona PGD2 para activar el receptor CRTh_{2} que resulta en la atenuación de la acumulación de CAMP inducida por forskolin. Los antagonistas potenciales de CRTh_{2} se probaron por su capacidad para inhibir la atenuación mediada de PGD_{2} de la acumulación de CAMP inducida por forskolin en células CHO.K1-CRTh_{2}.
Para cada valor de concentración en la curva dosis-respuesta, los compuestos de prueba se prepararon en solución reguladora de estimulación del ensayo (HBSS, HEPES 5 mM, 10 \muM IBMX \pm 0.1% albúmina de suero humano) que contiene DMSO (3% vol/vol) y se adicionan 5 \muL/pozo a una placa de ensayo (384 well white optiplate).
CHO.K1-CRTh_{2} cultivadas en matraces de cultivo de tejidos se lavaron con PBS y se cosecharon con solución reguladora de disociación. Las células se lavaron con PBS y se resuspendieron en solución reguladora de estimulación a una concentración de 0.4 x 10^{6}/mL y se adicionan a la placa de ensayo (10 \muL/pozo).
La placa de ensayo se incuba a temperatura ambiente en un agitador por 15 minutos.
Una mezcla de agonista (10 nM de Prostaglandina D_{2}) y 5 \muM de forskolin se prepara en solución reguladora de estimulación del ensayo y se adiciona a la placa de ensayo (5 \muL/pozo).
Además, un estándar cAMP se diluye en serie en solución reguladora de estimulación del ensayo y se adiciona para separar los pozos vacíos en la placa de ensayo (20 \muL/pozo). El estándar cAMP permite la cuantificación del cAMP generado en células CHO.K1-CRTH_{2}.
La placa de ensayo se incuba a temperatura ambiente en un agitador por 60 minutos.
La solución reguladora de lisis celular (Solución reguladora de lisis: Milli-Q H_{2}O, HEPES 5 mM, 0.3% de Tween-20, 0.1% de albúmina de suero humano) se adiciona a una mezcla de perlas (que contiene perlas aceptor Alphascreen^{TM} anti-cAMP 0.06 unidades/\muL, perlas donantes cubiertas con streptavidina Alphascreen^{TM} 0.06 unidades/\muL, cAMP biotinilado 0.06 unidades/\muL, IBMX 10\muM) se prepara bajo condiciones de oscuridad 60 minutos antes de la adición a la placa de ensayo. La mezcla de lisis resultante se adiciona a todos los pozos de la placa de ensayo (40 \muL/pozo).
La placa de ensayo se sella con Topseal-S^{TM} y se incuba en la oscuridad a temperatura ambiente en un agitador por 45 minutos. La placa luego se cuenta utilizando un equipo Packard Fusion^{TM}.
Los conteos por minuto resultantes se convierten a nM de cAMP utilizando la curva de cAMP estándar preparada. Los valores IC_{50} (concentración de antagonista de CRTh_{2} requerido para inhibir 50% de la atenuación mediada de PGD_{2} de la acumulación de cAMP inducido por forskolin en células CHO.K1-CRTh_{2}) luego se determinan utilizando el software Prism^{TM}.
Los compuestos de los Ejemplos en este documento abajo tienen generalmente los valores de Ki en el ensayo de enlace SPA por debajo de 1\muM. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 3, 18, 31, 54, 59, 84, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 99, 100, 102, 103, 105, 112, 115, 117, 119, 122, 125, 127, 129, 130, y 148 tienen valores de Ki de 0.048, 0.090, 0.122, 0.037, 0.033 0.10, 0.003, 0.022, 0.008, 0.007, 0.004, 0.029, 0.011, 0.012, 0.005, 0.056, 0.035, 0.098, 0.031, 0.045, 0.025, 0.029, 0.147, 0.027, 0.043, 0.043, 0.050, y 0.064 \muM respectivamente.
Los compuestos de los Ejemplos en este documento tienen los valores de IC_{50} en el ensayo funcional por debajo de 1 \muM. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 3, 18, 31, 54, 59 y 84 tienen los valores IC_{50} de 0.276, 0.171, 0.178, 0.168, 0.150, 0.084, 0.014, 0.040, 0.022, 0.016, 0.019, 0.021, 0.013, 0.019, 0.009, 0.091, 0.041, 0.046, 0.026, 0.080, 0.021, 0.064, 0.144, 0.095, 0.031, 0.143, 0.060, y 0.131 \muM respectivamente.
Los compuestos de las fórmulas (I) y (II), en forma libre o de sal, son antagonistas del receptor CRTh_{2} de la G-proteína-acoplada quimioatrayente, expresados en las células Th2, eosinófilos y basófilos. PGD_{2} es el ligando natural para CRTh_{2}. De esta manera, los antagonistas que inhiben el enlace de CRTh_{2} y PGD_{2} son útiles en el tratamiento de condiciones alérgicas y anti-inflamatorias. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico.
Por consiguiente, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas, que resultan, por ejemplo, en reducción de lesión de tejido, inflamación de vías aéreas, hiper-reactividad bronquial, remodelado o progresión de la enfermedad. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas a las cuales la presente invención es aplicable incluyen asma de cualquier tipo o origen, incluyendo ambas asma intrínseca (no-alérgica) y asma extrínseca (alérgica), asma suave, asma moderada, asma severa, asma de bronquitis, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional y asma inducida continuando infección bacteriana. El tratamiento de asma también se debe entender que abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 o 5 años de edad, que muestran síntomas de respiración sibilante y diagnosticada o diagnosticable como "Niños con respiración sibilante", una categoría de paciente establecida de principal preocupación médica y ahora con frecuencia identificados como asmáticos de fase temprana o incipiente. (Para conveniencia esta condición asmática particular se conoce como "síndrome del niño con respiración sibilante").
La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma será evidente reduciendo la frecuencia o severidad de ataque sintomático, por ejemplo, de ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejoría en función pulmonar o mejora de la hiperactividad de las vías aéreas. Adicionalmente se puede evidenciar por reducción del requisito para otra, terapia sintomática, i.e., terapia por o intención de restringir o abortar el ataque sintomático cuando se produce, por ejemplo, anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilator. El beneficio profiláctico en asma puede, en particular, ser apreciable en sujetos propensos a "inmersión matinal". La "inmersión matinal" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizado por ataque asmático, por ejemplo, entre las horas de aproximadamente 4-6 a.m., i.e., a la vez normalmente sustancialmente distante de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada.
Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas y condiciones a las cuales la presente invención es aplicable incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de dificultad respiratoria de adulto (ARDS), enfermedad pulmonar o de vías aéreas, pulmonar obstructiva crónica, (COPD, COAD o COLD), que incluye bronquitis crónica o dispnea asociada con estas, enfisema, también como exacerbación de hiperactividad de las vías aéreas consecuente a otra terapia de fármaco, en particular, otra terapia de fármaco inhalado. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo u origen incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, croupus, crónica o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas para las cuales la presente invención es aplicable incluyen neumoconiosis (una enfermedad pulmonar inflamatoria, comúnmente ocupacional, frecuentemente acompañado por obstrucción de las vías aéreas, tanto crónica como aguda, y ocasionada por inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo u origen que incluye, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, chalicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
Vista su actividad anti-inflamatoria, en particular, en relación con la inhibición de activación eosinofílica, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de desórdenes relacionados con los eosinófilos, por ejemplo, eosinofilia, en particular, desórdenes relacionados con los eosinófilos de las vías aéreas, por ejemplo, involucrando infiltración eosinofílica mórbida de tejidos pulmonares incluyendo hipereosinofilia como sus efectos en las vías aéreas y/o pulmones, también como, por ejemplo, desórdenes relacionados con la eosinófila de las vías aéreas críticos o concurrente al síndrome de Löffler; neumonía eosinofílica; parasitita, en particular, infestación con metazoarios que incluye eosinofilia tropical; aspergilosis broncopulmonar; poliarteritis nodosa que incluye síndrome de Churg-Strauss; granuloma eosinofílico; y desórdenes relacionados con la eosinófila que afectan las vías aéreas ocasionados por reacción a un fármaco.
Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo, psoriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, esclerodermia, vitiligo, angiitis por hipersensibilidad, urticaria, penfingoide bulloso, lupus eritematoso, pemphisus, epidermolisis bullosa acquisita y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel.
Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular, enfermedades o condiciones que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo, tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tal como conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca y conjuntivitis vernal; enfermedades que afectan a la nariz que incluyen rinitis alérgica; y enfermedad inflamatoria, en la cual reacciones auto inmunes se implican o tienen un componente o etiología auto inmune, que incluye desórdenes hematológicos auto inmunes, por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos puros y trombocitopenia idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; esclerodoma; granulamatosis de Wegener; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia grave; síndrome de Steven-Johnson; esprue idiopático; enfermedad inflamatoria intestinal autoinmune, por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina; enfermedad de Grave; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis de hipersensibilidad crónica; esclerosis múltiple; cirrosis biliar primaria; uveitis (anterior y posterior); queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal; fibrosis pulmonar intersticial; artritis psoriática; y glomerulonefritis, con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio minal.
Otras enfermedades o condiciones que pueden ser tratadas con agentes de la invención incluyen choque séptico; artritis reumatoide; osteoartritis; enfermedades proliferativas, tal como cáncer; aterosclerosis; rechazo de aloinjerto después del transplante; accidente cerebro vascular; obesidad; restenosis; diabetes, por ejemplo, diabetes mellitus tipo I (diabetes juvenil) y diabetes mellitus tipo II; enfermedades diarreicas; lesiones por isquemia/reperfusión; retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico; y condiciones caracterizadas por presión intraocular elevada o secreción de humor acuoso ocular, tal como glaucoma.
La efectividad de un agente de la invención en inhibir las condiciones inflamatorias, por ejemplo, en enfermedades de las vías aéreas inflamatorias, se puede demostrar en un modelo de animal, por ejemplo, un modelo de ratón o rata, de inflamación de vías aéreas u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo, según lo descrito por Szarka et al., J Immunol Methods, Vol. 202, pp. 49-57 (1997); Renzi et al., Am Rev Respir Dis, Vol. 148, pp. 932-939 (1993); Tsuyuki et al., J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931 (1995); Cernadas et al., Am J Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8 (1999); y Williams and Galli, J Exp Med, Vol. 192, pp. 455-462 (2000).
Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizar en combinación con otras sustancias farmacéuticas, tales como sustancias farmacéuticas anti-inflamatorias, broncodilatores o antihistamina, especialmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas, tales como aquellas mencionadas arriba en el texto, por ejemplo, como potenciadores de actividad terapéutica de dichos fármacos o como un medio de reducción de la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de dichos fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con otra sustancia farmacéutica en una composición farmacéutica fija o se puede administrar individualmente, antes, a la vez con o después de la otra sustancia farmacéutica. Por consiguiente la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describe arriba en el texto, con una sustancia farmacéutica anti-inflamatoria, broncodilatora, antihistamina o anti-tusígeno, siendo dicho agente de la invención y dicha sustancia farmacéutica en iguales o diferentes composiciones farmacéuticas.
Tales fármacos anti-inflamatorios incluyen esteroides, en particular, glucocorticoesteroides, tal como budesonida, beclametasona dipropionato, fluticasone propionato, ciclesonide o mometasona furoato; o esteroides, se describe en WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aquellos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445 y WO 03/072592; agonistas del receptor glucocorticoide no-esteroidal, tal como aquellos descritos en WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195 y WO 04/005229; antagonistas LTB4, tal como aquellos descritos en Patente U.S. No. 5,451,700; antagonistas LTD4, tal como montelukast y zafirlukast; inhibidores PDE4, tal como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 y WO 04/005258 (Merck), también como aquellos descritos en WO 98/18796 y WO 03/39544; agonistas A2a, tal como aquellos descritos en EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO99/67264, WO99/67265, WO99/67266, WO00/23457, WO00/77018, WO00/78774, WO01/23399, WO01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/
00676, WO 02/22630, WO 02/96462 y WO 03/086408; antagonistas A2b, tal como aquellos descritos en WO 02/
42298; y agonistas beta (\beta)-2-adrenoceptor, tal como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y especialmente, formoterol y sales farmacéuticamente aceptables de estos, y compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de fórmula (I) de WO 00/75114, documento que se incorpora aquí por referencia, preferiblemente los compuestos de los Ejemplos de esta, especialmente un compuesto de fórmula
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y sales farmacéuticamente aceptables de esta, también como compuestos (en forma libre o sal o de solvato) de fórmula (I) de WO 04/16601. Otros \beta-2-adrenoagonistas del receptor incluyen compuestos, tales como aquellos descritos en WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 2004/011416 y US 2002/0055651.
Tales fármacos broncodilatadores incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular, sales de bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), pero también aquellos descritos en WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/33495, WO 03/53966, EP 0424021, US 5171744 y US 3714357.
Tales sustancias farmacéuticas de antihistaminas co-terapéuticas incluyen cetirizina clorhidrato, acetaminofen, clemastina fumarato, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y fexofenadina clorhidrato.
Se pueden utilizar combinaciones de agentes de la invención y esteroides, \beta-2 agonistas, inhibidores PDE4 o antagonistas LTD4, por ejemplo, en el tratamiento de COPD o, especialmente, asma. Combinaciones de agentes de la invención y agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, inhibidores PDE4, agonistas del receptor de la dopamina o antagonistas LTB4 se pueden utilizar, por ejemplo, en el tratamiento de asma o, especialmente, COPD.
Otras combinaciones útiles de agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorios son aquellas con antagonistas de receptores de la quimiocina, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, CCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5; son especialmente útiles los antagonistas CCR-3, tal como aquellos descritos en WO 2002/026723, especialmente el 4-{3-[(S)-4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-ilmetil]-ureidometil}-benzamida y aquellos descritos en WO 2003/077907, WO 2003/007939 y WO 2002/102775.
También son especialmente útiles los antagonistas CCR-5, tal como antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D; antagonistas de Takeda, tal como el N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]carbonil] amino]fenil]-metil] tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amonio cloruro (TAK-770); y los antagonistas CCR-5, descritos en US 6166037, WO 00/66558 y WO 00/66559.
Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier ruta apropiada, por ejemplo, vía oral, por ejemplo, en la forma de una tableta o cápsula; vía parenteral, por ejemplo, vía intravenosa; por inhalación, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas; vía intranasal, por ejemplo, en el tratamiento de rinitis alérgica; vía tópica a la piel, por ejemplo, en el tratamiento de dermatitis atópica; o vía rectal, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente juntos con un diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable, por consiguiente. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco anti-inflamatorio, broncodilator o de antihistamina como se describe arriba en el texto. Tales composiciones se pueden preparar utilizando diluentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el oficio galénico. De esta manera las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de entrega transdérmicos, por ejemplo, parches. Las composiciones por inhalación pueden comprender un aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones de polvo seco.
Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, esta preferiblemente contiene, por ejemplo, un propulsor hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de estos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en el oficio, tal como etanol (hasta 20% en peso); y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitan; y/o uno o más agentes espesantes, tal como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación de polvo seco, esta preferiblemente contiene, por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) que tiene un diámetro de partícula hasta 10 micrones, opcionalmente junto con un diluente o vehículo, tal como lactosa, de la deseada distribución del tamaño de partícula y un compuesto que ayuda a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, esta preferiblemente contiene, por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) ya sea disuelto, o suspendido, en un vehículo que contiene agua, un co-solvente, tal como etanol o propilenglicol y un estabilizador, que puede ser un tensoactivo.
La invención incluye:
(a) un agente de la invención en forma inhalable, por ejemplo, en un aerosol u otra composición atomizable o en partículas inhalables, por ejemplo, forma micronizada;
(b) un medicamento inhalable que comprende un agente de la invención en forma inhalable;
(c) un producto farmacéutico que comprende dicho agente de la invención en forma inhalable en asociación con un dispositivo de inhalación; y
(d) un dispositivo de inhalación que contiene un agente de la invención en forma inhalable.
Las dosificaciones de agentes de la invención empleadas en la práctica de la presente invención por supuesto variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular a ser tratada, el efecto deseado y el modo de administración. En general, las dosificaciones diarias apropiadas para administración oral son del orden de 0.01-100 mg/kg.
Ejemplos
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R^{2} = H excepto para el Ejemplo 40, donde R^{2} = CH_{3}.
R^{3} = CH_{3} excepto para el Ejemplo 81, donde R^{3} = H y excepto para el Ejemplo 87 y 153, donde R^{3} = CH_{2}CH_{3}.
R^{4} = H excepto para el Ejemplo 62 y Ejemplo 89, donde R^{4} = Cl.
R^{x} = H excepto para el Ejemplo 99 y 100, donde R^{6} = Cl
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Preparación de Ejemplos Específicos - Condiciones Experimentales Generales
Los NMR se registraron a 400 MHz en CDCl_{3}, a menos que se indique de otra manera. Los LCMS se registraron en un sistema Agilent 1100 LC con una columna Waters X terra MS C18 4.6 x 100 5 \muM, eluyendo con 5-95% de bicarbonato de amonio 10 mM acuoso en acetonitrilo durante 10 minutos, con ionización electrospray de ión negativo o 5-95% de agua + 0.1% TFA en acetonitrilo con ionización electrospray de ión positivo. MH+ y [M-H]- se refiere a pesos moleculares monoisotópicos.
El equipo de microondas Emrys^{TM} Optimiser (PersonalChemistry AB) se utiliza en la configuración estándar como entrega.
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Ejemplo 4
Ácido (1-Benzil-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético
4a) BEMP (182 \muL, 0.63 mmol) se adiciona a una solución en agitación de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster preparado según lo descrito en la Patente U.S. No. 3,320,268 (80 mg, 0.39 mmol) en DMF (2.4 mL). Después de 30 minutos, se adiciona bencil bromuro (75 \muL, 0.63 mmol) y la reacción se agita por 3 días, antes se somete a partición entre agua y 1:1 EtOAc/éter. La capa orgánica se lava con salmuera luego se reduce in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía de columna instantánea (elución con iso-hexano/EtOAc3:1) para proveer el ácido (1-bencil-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster; MH+ = 295.
4b) 1 M NaOH acuoso (364 \muL, 0.364 mmol) se adiciona a una solución en agitación de ácido (1-bencil-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (65 mg, 0.22 mmol) en THF/MeOH 5:1 (2.4 mL). Después de 5.5 horas, la reacción se evapora, y se somete a partición entre agua y EtOAc. La capa acuosa se acidifica a pH 3, y el precipitado resultante se recolecta por filtración para proveer el ácido 1-bencil-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético; MH+ = 281.
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Ejemplos 18, 19, 23-32, 63, 65-70, 77-80, 82 y 85-86
Estos ejemplos, a saber, ácido [1-(3,4-Dicloro-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [2-Metil-1-(2-metil-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(4-Cloro-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]
piridin-3-il]-acético; ácido [1-(3-Ciano-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(3-Cloro-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(4-Ciano-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-
ácido acético; [2-Metil-1-(3-metil-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [2-Metil-1-(3-trifluorometil-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(4-Fluoro-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(2-Clorobencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [2-Metil-1-(4-trifluorometil-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(3-Fluoro-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(3,4-Difluorobencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [2-Metil-1-(4-metil-bencil)-1H-pirro-
lo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(4-Fluoro-3-metil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(3-Fluoro-4-metilbencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(3-Cloro-4-fluoro-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(3-Fluoro-4-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(4-Cloro-3-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(2-
Fluorobencil)-2-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [2-Metil-1-(2-trifluorometilbencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(3-Metoxi-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(2-Ciano-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [2-Metil-1-(1-fenil-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-
acético; ácido [1-(4-Metoxibencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; y ácido [1-(2-Metoxi-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético, se prepararon mediante el mismo proceso como aquel descrito para el Ejemplo 4, utilizando el bencil haluro apropiado.
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Ejemplo 6
[2-Metil-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-ácido acético
Una solución de BEMP (90 \muL, 0.31 mmol) en DMF (400 \muL) se adiciona a una solución de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (40 mg, 0.20 mmol) en DMF (400 mL). Después de 40-50 minutos, una solución de 4-metilbencenosulfonil cloruro (60 mg, 0.31 mmol) en DMF (400 \muL) se adiciona. Después de 30 minutos adicionales, NaOH 1M acuoso (800 \muL) se adiciona, y la reacción se agita mecánicamente por 105 minutos, luego se adiciona HCl 1M acuoso (800 \muL). La reacción se somete a partición entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se carga directamente sobre una columna de silica pre-empacada Isolute^{TM} y se eluye con EtOAc para dar el producto crudo que se tritura con agua para proporcionar el ácido [2-metil-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; MH+ = 345.
\newpage
Ejemplos 3, 5, 7-15, 17, 34, 35 y 37-39
Estos ejemplos, a saber, ácido 2-Metil-1-(4-nitro-bencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético; ácido [2-Metil-1-(naftaleno-2-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético; ácido [1-(4-Fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético; ácido [1-(4-Isopropil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético; ácido [1-(3-Bromobencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético, ácido [2-Metil-1-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético; ácido [1-(4-Metanosulfonil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético; ácido [1-(3-Metoxibencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético; ácido [1-(Bifenil-4-sulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético; ácido [1-(3-Fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético; ácido [1-(2-Fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]
acético; ácido [1-(4-Metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético; ácido [1-(4-Difluorometoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(3-Cloro-2-metil-bencenosulfonil)-2-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(2-Cloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-
acético; ácido [1-(3-Ciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; y ácido 1-(2,5-Dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético, se prepararon utilizando el mismo proceso como aquel descrito para el Ejemplo 6, utilizando el bencenosulfonil haluro apropiado.
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Ejemplo 16
Ácido [1-(3,4-Dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
16a) A una suspensión enfriada con hielo en agitación de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral; 63 mg, 1.6 mmol) en THF (3 mL) se le adiciona una solución de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (200 mg, 1 mmol) en 3:1 THF/DMF (4 mL). Después de 45 minutos, una solución de 3,4-dicloro-bencenosulfonil cloruro (214 \muL, 1.4 mmol) en THF (3 mL) se adiciona. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se adiciona a agua helada y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (elución iso-hexano/EtOAc 3:1), para proporcionar el ácido [1-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster; MH+ = 413.
16b) NaOH 1M acuoso (1.5 mL) se adiciona a una solución de ácido [1-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster (218 mg, 0.53 mmol) en THF/MeOH 1:1 (6 mL). Después de 18 horas, la reacción se evapora y el residuo se disuelve en agua. La solución acuosa se acidifica a pH 1, y el precipitado resultante se recolecta por filtración para proporcionar el ácido [1-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; MH+ = 399.
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Ejemplos 1 y 2
Estos ejemplos, a saber, ácido (1-Bencenosulfonil-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) acético; y ácido [1-(4-Cloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético, se prepararon por el mismo proceso como aquel descrito para el Ejemplo 16, utilizando el bencenosulfonil haluro apropiado.
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Ejemplo 20
Ácido (2-Metil-1-piridin-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético
20a) NaH (60% de dispersión en aceite mineral; 17 mg, 0.43 mmol) se adiciona a una solución congelada, en agitación de 3-(bromometil) piridina hidrobromuro (109 mg, 0.43 mmol) en DMF (1.2 mL). Después de 20 minutos, una solución de ácido (2-metil 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (80 mg, 0.39 mmol) y BEMP (125 mL, 0.43 mmol) en 1.2 mL DMF se adiciona gota a gota. Después de 1 hora y 40 minutos, la reacción se adiciona a 25 mL de agua y se extrae con EtOAc. La capa de EtOAc se lava con agua, luego con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se evapora.
El producto crudo se purifica utilizando cromatografía instantánea (elución con EtOAc) para dar el ácido (2-metil-1-piridin-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster; MH+= 296.
20b) NaOH 1M acuoso (0.5 mL) se adiciona a una solución en agitación de ácido (2-metil-1-piridin-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (35 mg, 0.12 mmol) en 1:1 THF/MeOH (2 mL). Después de 2 horas, la reacción se evapora y el residuo se disuelve en agua. La solución acuosa se acidifica a pH 3-4, y el precipitado resultante se recolecta por filtración para proveer el ácido (2-metil-1-piridin-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético; MH+ = 282.
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Ejemplos 21 y 22
Estos ejemplos, a saber, el ácido (2-Metil-1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético; y ácido (2-Metil-1-piridin-4-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético, se prepararon por el mismo proceso como aquel descrito para el Ejemplo 20, utilizando el (bromometil)piridina hidrobromuro apropiado.
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Ejemplo 36
Ácido 1-(3-Cloro-4-metil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
36a) A una solución de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (0.06 g, 0.294 mmol) en DMF (0.5 mL) se le adiciona una solución de BEMP (0.136 mL, 0.47 mmol) en DMF (0.5 mL). Después de 1 hora, una solución de 3-cloro-4-metil-bencenosulfonil cloruro (0.105 g, 0.47 mmol) en DMF (0.5 mL) se adiciona. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentra bajo presión reducida a un volumen mínimo. El residuo se carga en una columna de silica pre-empacada Isolute^{TM} y se eluye utilizando un gradiente de elución de 100% de iso-hexano a 30% de acetato de etilo en iso-hexano para proporcionar el ácido [1-(3-cloro-4-metil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster; MH+ = 393.
36b) NaOH 1 M acuoso (0.25 mL) se adiciona a una solución en agitación de ácido [1-(3-cloro-4-metil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster (80 mg, 0.20 mmol) en dioxano/agua 1:1 (2 mL). Después de 2.5 horas, la mezcla de reacción se acidifica a pH 1 con HCI 1 M que lleva a la formación de un precipitado. El sólido se aísla por filtración, se lava con agua y se seca para proporcionar el ácido [1-(3-cloro-4-metil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; MH+ = 379.
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Ejemplos 33 y 46
Estos ejemplos, a saber, el ácido [2-Metil-1-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; y el ácido 1-(2-Cloro-4-fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético, se prepararon por el mismo proceso como aquel descrito para el Ejemplo 36, utilizando el bencenosulfonil haluro apropiado.
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Ejemplo 40
Ácido 2-[1-(3,4-Dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-propiónico
40a) A una solución en agitación de diisopropilamina (34 \muL, 0.24 mmol) en THF (1 mL), a -78ºC, se le adiciona una solución 2.5M de n-BuLi en hexanos (105 \muL, 0.26 mmol). Después de 20 minutos, una solución de ácido [1-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster (Método B; 100 mg, 0.24 mmol) y Mel (15.2 \muL, 0.24 mmol) en THF (1 mL) se adiciona. La reacción se continúa por 30 minutos, luego se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y se purifica por cromatografía instantánea (elución con iso-hexano/EtOAc 4:1), para proporcionar el ácido 2-[1-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-propiónico metil éster; MH+ = 427.
40b) NaOH 1 M acuoso (0.25 mL) se adiciona a una solución en agitación de ácido 2-[1-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-propiónico metil éster (17 mg, 0.04 mmol) en THF/MeOH 1:1 (1 mL). Después de 4 horas, la reacción se evapora y el residuo se disuelve en agua. La solución acuosa se acidifica a pH 1, y el sólido resultante se recolecta por filtración. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (EtOAc/MeOH 10:1), seguido por trituración con iso-hexano, para proporcionar el ácido 2-[1-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-propiónico; MH+ = 413.
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Ejemplo 54
Ácido [1-(3-Ciano-4-fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
54a) A una solución de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (0.5 g, 2.45 mmol) en DMF (3 mL) se le adiciona BEMP (1.13 mL, 3.92 mmol). Después de 1 hora, se adiciona una solución de 3-ciano-4-fluoro-bencenosulfonil cloruro (0.86 g, 3.92 mmol) en DMF (3 mL). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentra bajo presión reducida a un volumen mínimo. El residuo se carga sobre una columna de silica pre-empacada Isolute^{TM} y se eluye utilizando un gradiente de elución de 100% de iso-hexano a 50% de EtOAc en iso-hexano para proporcionar el ácido [1-(3-ciano-4-fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster; MH+ = 388.
54b) BBr_{3} 1M en CH_{2}Cl_{2} (7.66 mL, 7.66 mmol) se adiciona a una solución de ácido [1-(3-ciano-4-fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster (0.495 g, 1.27 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL). La mezcla de reacción se expone a radiación de microondas a 60ºC por 45 minutos. Se adiciona agua a la mezcla de reacción que se agita por 20 minutos adicionales. La capa orgánica se aísla utilizando el cartucho separador de fase Isolute^{TM} y se evapora. El residuo se carga en una columna de silica pre-empacada Isolute^{TM} y se eluye utilizando un gradiente de elución de 100% de CH_{2}Cl_{2} a 5% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto de título; MH+ = 374.
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Ejemplos 41-45, 47-53, 55, 56, 58 y 60
Estos ejemplos, a saber, ácido [1-(4-Ciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(2,4-Dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [2-Metil-1-(3-trifluorometoxibencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(2,5-Difluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo
[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(2-Ciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [2-Metil-1-(2,3,4-trifluoro-bencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido 3-(3-Carboximetil-2-metil-pirrolo[2,3-b]piridina-1-sulfonil)-tiofeno-2-carboxílico metil éster; ácido [1-(3,5-Difluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(2,5-Dicloro-tiofeno-3-sulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-
3-il]-acético; ácido [1-(3-Cloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(3,5-Dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(2,3-Dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(3-Cloro-4-fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(3-Fluoro-4-metil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-
(2,4-Difluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; y ácido [2-Metil-1-(piridina-3-sulfo-
nil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético, se hacen mediante el mismo proceso como aquel descrito para el Ejemplo 54, utilizando el bencenosulfonil haluro apropiado.
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Ejemplo 57
Ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
57a) Una mezcla de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (100 mg, 0.49 mmol), 1-cloro-4-yodo-benceno (117 mg, 0.49 mmol), Cul (5 mg, 0.03 mmol), ciclohexano-1,2-diamina (6 mL, 0.05 mmol), fosfato de potasio (218 mg, 1.0 mmol) y 1,4-dioxano (0.5 mL) se calienta a 160ºC por 140 minutos. La reacción se enfría, se diluye con EtOAc, se filtra a través de silica y evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía de columna instantánea (elución con iso-hexano/EtOAc 5:1) para proveer el ácido [1-(4-cloro-fenil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster; MH+ = 315.
57b) NaOH 1M acuoso (0.5 mL) se adiciona a una solución en agitación de ácido [1-(4-clorofenil)-2-metil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster (4 mg, 0.013 mmol) en 1:1 THF/MeOH (2 mL). Después de 18 horas, la reacción se evapora y el residuo se disuelve en agua. La solución acuosa se acidifica a pH 1, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua luego salmuera, se seca (MgSO_{4}) luego se evapora, para dar el ácido [1-(4-cloro-fenil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; MH+ = 301.
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Ejemplo 59
Ácido [1-(3,4-Difluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
59a) A una solución de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (0.8 g, 3.92 mmol) en DMF (3 mL) se le adiciona BEMP (1.81 mL, 6.27 mmol). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfría a 0ºC y una solución de 3,4-difluoro-bencenosulfonil cloruro (0.83 mL, 6.27 mmol) en DMF (3 mL) se adiciona. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, se agita a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentra bajo presión reducida a un volumen mínimo. El residuo se carga en una columna de silica pre-empacada Isolute^{TM} y se eluye utilizando un gradiente de elución de 100% de iso-hexano a 30% de EtOAc en iso-hexano para proporcionar el ácido [1-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster; MH+ = 381.
59b) LiOH 1M acuoso (0.52 mL) se adiciona a 0ºC a una solución en agitación de ácido [1-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster (200 mg, 0.526 mmol) en dioxano/agua 1:1 (4 mL). La mezcla de reacción se agita a 0ºC por 15 minutos, luego se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 2.5 horas, la mezcla de reacción se neutraliza a pH 7 con HCl 1 M y el solvente se elimina bajo presión reducida. El residuo se carga en una columna de silica pre-empacada Isolute^{TM} y se eluye utilizando un gradiente de elución de 100% de CH_{2}Cl_{2} a 5% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el ácido [1-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; MH+ = 367.
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Ejemplo 72
Ácido [1-(4-Cloro-3-metil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
Este Ejemplo, se prepara por el mismo método como el Ejemplo 59, utilizando el bencenosulfonil haluro apropiado.
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Ejemplo 61
Ácido (1-Furan-3-ilmetil-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético
61a) BEMP (182 \muL, 0.63 mmol) se adiciona a una solución en agitación de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (80 mg, 0.39 mmol) en DMF (1.2 ml). Después de 30 minutos, una solución de ácido tolueno-4-sulfónico furan-3-ilmetil éster en THF (1.4 ml, 0.45 mmol) se adiciona. Después de 18 horas, la reacción se somete a partición entre agua y éter. La capa orgánica se lava con salmuera luego se reduce in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía de columna instantánea (elución con iso-hexano/EtOAc 3:1) para proveer el ácido (1-furan-3-ilmetil-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster; MH+ = 285.
61b) NaOH 1 M acuoso (0.25 mL) se adiciona a una solución en agitación de ácido (1-furan-3-ilmetil-2-metil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (7.5 mg, 0.026 mmol) en 1:1 THF/MeOH (1 mL). Después de 18 horas, la reacción se evapora y el residuo se disuelve en agua. La solución acuosa se acidifica a pH 3-4, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua luego salmuera, se seca (MgSO_{4}), luego se evapora para proveer el ácido (1-furan-3-ilmetil-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético; MH+= 271.
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Ejemplo 64
Este ejemplo, a saber, el ácido (1-furan-2-ilmetil-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético se hace por el mismo proceso como aquel descrito para el Ejemplo 61, utilizando el furan metil éster apropiado.
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Ejemplo 62
Ácido [4-Cloro-1-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
62a) ácido m-Cloroperoxibenzoico (1.35 g, 7.8 mmol) se adiciona a una solución de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (1 g, 4.9 mmol) en 1,2-dimetoxietano (15 mL) y se agita a temperatura ambiente por 1.5 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua y se basifica a pH 9-10 con carbonato de potasio saturado acuoso. El precipitado se filtra completamente y el filtrado se extrae con CH_{2}Cl_{2} luego se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora a sequedad in vacuo. El residuo obtenido se purifica por cromatografía de columna en silica gel utilizando CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1 como el eluente, proporcionando el ácido (2-metil-7-oxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster; MH+ = 221.
62b) Al ácido (2-metil-7-oxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (250 mg, 1.14 mmol) se le adiciona un exceso de POCl_{3} (20 mL) con enfriamiento en un baño de hielo. La mezcla de reacción se calienta a reflujo por 5 horas. El POCl_{3} se elimina in vacuo. El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2}, se lava con agua, salmuera luego se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a sequedad in vacuo. El producto crudo se purifica por cromatografía de columna en silica gel utilizando CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1 como el eluente, suministrando el ácido (4-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster; MH+ = 239.
62c) A una solución de ácido (4-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (58 mg, 0.24 mmol) en DMF (1.2 mL) se le adiciona BEMP (113 \muL, 0.39 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 40 minutos. Se adiciona 3,4-Dicloro-bencenosulfonil cloruro (60 \muL, 0.39 mmol) y la mezcla de reacción se agita por 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua congelada, se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de columna en silica gel utilizando EtOAc/iso-hexano 1:8 como el eluente, suministrando el ácido [4-cloro-1-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il]-acético metil éster; MH+ = 449.
62d) A una solución de ácido [4-cloro-1-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il]-acético metil éster (40 mg, 0.09 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL), se adiciona BBr_{3} 1M en CH_{2}Cl_{2} (536 \muL, 0.54 mmol). La solución se somete a irradiación de microondas en un recipiente de reacción sellado con agitación a 60ºC durante 45 minutos. La mezcla de reacción se evapora a sequedad in vacuo. Se adiciona agua y la suspensión se somete al ultrasonido luego se filtra, se lava con agua y se seca in vacuo, suministrando el ácido [4-cloro-1-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il]-acético; MH+ = 433.
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Ejemplo 71
Ácido [1-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
71a) A una solución en agitación de (2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-metanol (100 mg, 0.79 mmol) en dietil éter (3 mL) se le adiciona PBr_{3} (25 \muL, 0.26 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente por 18 horas, luego se adiciona agua. La capa de dietil éter se separa y almacena sobre NaOH sólido y se utiliza en la Etapa 71b sin una caracterización adicional.
71b) Se adiciona BEMP (137 \muL, 0.47 mmol) a una solución de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (60 mg, 0.29 mmol) en DMF (0.8 mL). Después de 35 minutos, la capa de dietil éter de la Etapa 71a (1.8 mL) se adiciona. Después de 3 días, la reacción se somete a partición entre agua y EtOAc/éter 1:1. La capa orgánica se lava con salmuera luego se evapora. El residuo se purifica por cromatografía de columna instantánea (elución con EtOAc/MeOH 49:1) para proveer el ácido [1-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster; MH+ = 313.
71c) NaOH 1M acuoso (0.5 mL) se adiciona a una solución en agitación de ácido [1-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster (29 mg, 0.09 mmol) en THF/MeOH 1:1 (2 mL). Después de 18 horas, la reacción se evapora y el residuo se disuelve en agua. La solución acuosa se acidifica a pH 1, y el precipitado resultante se recolecta por filtración para proveer el ácido [1-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; MH+ = 299.
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Ejemplos 73-76 y 83-84
Estos ejemplos, a saber, ácido [1-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [2-Metil-1-(5-metil-2-trifluorometil-furan-3-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [2-Metil-1-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido [1-(2,4-Dimetil-tiazol-5-ilmetil)-2-metil-1H-
pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; ácido (1-Benzofuran-2-ilmetil-2-metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético; y
ácido {1-[1-(4-Cloro-fenil)-etil]-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-acético, se hacen mediante el mismo proceso como aquel descrito para el Ejemplo 71, utilizando el metanol heterocíclico apropiado.
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Ejemplo 81
Ácido [1-(3,4-Dicloro-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
81a) 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina (0.500 g, 4.2 mmol) se adiciona a una suspensión en agitación de cloruro de aluminio (2.8 g, 21 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) a 25ºC. La suspensión se agita a 25ºC por 1 hora. Se adiciona gota a gota metil oxalil cloruro (1.93 mL, 21 mmol) a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se agita a 25ºC por 72 horas. La mezcla de reacción se enfría a 0ºC en un baño de hielo. Se adiciona MeOH (20 mL) gota a gota luego la mezcla de reacción se evapora a sequedad in vacuo. El material crudo se tritura con EtOAc/MeOH 10:1 y se filtra. El sólido se recolecta además se tritura con agua y se seca in vacuo para proporcionar el ácido oxo-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-acético metil éster; MH+ = 335.
81b) Una mezcla de ácido oxo-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-acético metil éster (0.300 g, 1.47 mmol) se somete a reflujo en hidrazina monohidrato (10 mL) por 1 hora para dar una solución. Se adicionan pellets de KOH (0.300 g, 5.35 mmol) y el reflujo se continúa por 1 hora. La mezcla de reacción se evapora a sequedad in vacuo. Al residuo se le adiciona MeOH seco (10 mL) y la solución se enfría en un baño de hielo. Se adiciona cuidadosamente H_{2}SO_{4} concentrado (0.5 mL) y la mezcla de reacción se somete a reflujo a 80ºC por 1 hora. La mezcla de reacción se evapora a sequedad in vacuo, luego se somete a partición entre NaHCO_{3} acuoso saturado y EtOAc. La capa de EtOAc se separa y la fase acuosa se extrae con una porción adicional de EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}) y evaporan in vacuo. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea en una columna de silica pre-empacada Isolute^{TM}, eluyendo con gradiente 1:8 EtOAc/iso-hexano-puro EtOAc para proporcionar el ácido (1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-acético metil éster; MH+ = 191.
81c) A una solución congelada de ácido (1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il)-acético metil éster (50 mg, 0.26 mmol) en DMF (1 mL), se le adiciona BEMP (0.122 mL, 0.42 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 40 minutos, luego se adiciona 3,4-diclorobencil bromuro (0.101 g, 0.42 mmol) y la mezcla de reacción se agita por 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua congelada (40 mL) y se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se evapora in vacuo. El producto crudo se purifica por cromatografía de columna en silica gel utilizando una columna de silica pre-empacada Isolute^{TM} (2 g) eluyendo con EtOAc/iso-hexano1:20, suministrando el ácido [1-(3,4-diclorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il]-acético metil éster; MH+ = 349.
81d) A una solución de ácido [1-(3,4-dicloro-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il]-acético metil éster (23 mg, 0.066 mmol) en MeOH (0.5 mL), se le adiciona NaOH 4N (0.25 mL). La mezcla de reacción se agita a 25ºC por 5 minutos. La mezcla de reacción se evapora in vacuo, para eliminar el MeOH luego se enfría en un baño de hielo y se acidifica con HCl concentrado. El sólido resultante se recolecta por filtración y se tritura en CHCl_{3} para proporcionar ácido el [1-(3,4-diclorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina-3-il]-acético; MH+ = 335.
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Ejemplo 87
Ácido [2-Etil-1-(4-trifluorometil-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético 87a) 2-Etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una solución de 2-metil-7-azaindol (1.32 g, 10 mmol) en dietil éter seco (60 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte se le adiciona n-BuLi (18.8 ml de una solución 1.6 M en hexanos, 30 mmol) seguido por t-BuOK (2.24 g, 20 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 40 minutos y luego se enfría a -70ºC entonces se adiciona gota a gota metil yoduro (1.25 ml, 20 mmol). La agitación continua por unas 2 horas más después que este tiempo, la mezcla de reacción se apaga con agua (2 ml) y se deja calentar lentamente a temperatura ambiente. La solución fría se vierte sobre agua (200 ml), se neutraliza con HCl 1 N y luego se extrae con dietil éter (80 ml). La porción orgánica se lava con agua (2 x 60 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra in vacuo para producir el compuesto de título como cristales de color naranja. [MH + CH_{3}CN]+ = 188).
87b) Ácido (2-Etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-oxo-acético metil éster
Una suspensión de cloruro de aluminio (1.87 g, 14 mmol) en DCM (100 ml) bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente se trata con 2-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0.415 g, 14 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, se adiciona gota a gota metil oxalil cloruro (1.29 ml, 14 mmol) a la mezcla de reacción y la agitación continúa durante la noche. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y se adiciona metanol gota a gota. La mezcla luego se vierte sobre agua helada (200 ml) y se agita. La porción orgánica se separa, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra in vacuo. El crudo resultante se tritura con agua congelada (20 ml) y se somete al ultrasonido. El sólido se filtra y se seca bajo vacío a 50ºC para producir el compuesto de título. (MH+ 233).
87c) Ácido (2-Etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster
A una solución de trietilsilano (818 \mul, 5.12 mmol) en TFA (1.6 ml) a -10ºC se adiciona poco a poco ácido (2-etil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-oxo-acético metil éster (0.34 g, 1.46 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, el solvente se elimina in vacuo y residuo resultante se neutraliza con solución saturada de bicarbonato de sodio. La solución se extrae con DCM (3 x 20 ml) y las porciones orgánicas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran in vacuo. El residuo se carga en una columna de silica pre-empacada Isolute^{TM} y se eluye con DCM/MeOH (100:0 incrementando a 98:2) para producir el compuesto de título como un polvo de color amarillo.
(MH+ 219).
87d) Ácido [2-Etil-1-(4-trifluorometil-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster
A una solución congelada en agitación de ácido (2-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (80 mg, 0.37 mmol) en DMF (1 ml) se le adiciona BEMP (171 \mul, 0.59 mmol). La solución se agita a temperatura ambiente por 40 minutos y luego se vuelve a enfriar. Se adiciona 4-(Trifluorometil)bencil bromuro ((91 \mul, 0.59 mmol) y se agita continuamente mientras la mezcla de reacción gradualmente se calienta a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se vierte en agua (30 ml) y se extrae con EtOAc/éter 1:1. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra in vacuo. El residuo se carga en una columna de silica pre-empacada Isolute^{TM} y se eluye con DCM para producir el compuesto de título como un aceite de color amarillo pálido. (MH+ 377).
87e) Ácido [2-Etil-1-(4-trifluorometil-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético:
NaOH 0.5 M acuoso (1.0 ml) se adiciona a una solución de ácido [2-etil-1-(4-trifluorometilbencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster (48 mg, 0.13 mmol) en THF/MeOH 1:1 (1 ml). Después de 3 horas la reacción se concentra in vacuo, y el residuo se disuelve en agua. La solución acuosa se enfría en un baño de hielo y se acidifica a pH 2 utilizando HCl concentrado. El precipitado resultante se filtra y se seca bajo alto vacío a 50ºC para producir el compuesto de título como un polvo de color blanco. (MH+ 363).
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Ejemplo 88
Ácido [1-(4-Etanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
88a) BEMP (182 \mul, 0.64 mmol) se adiciona a una solución en agitación de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (preparado según lo descrito en Patente U.S. 3320268, 82 mg, 0.40 mmol) en DMF (2.6 ml). Después de 80 minutos, se adiciona 1-bromometil-4-etanosulfonil-benceno (75 \mul, 0.63 mmol) y la reacción se agita por 2 horas antes de someterla a partición entre agua y EtOAc/dietil éter 1:1. La capa orgánica se lava con salmuera luego se reduce in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía de columna instantánea (elución con iso-hexano/EtOAc1:1) para proveer el ácido [1-(4-etanosulfonilbencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster como un sólido.
88b) NaOH 1M acuoso (1 ml) se adiciona a una solución en agitación de ácido [1-(4-etanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster (89 mg, 0.23 mmol) en THF/MeOH 1:1 (4 ml). Después de 1 hora la reacción se evapora y el aceite resultante se disuelve en agua (8 ml) y se acidifica a pH 3. El precipitado resultante se recolecta por filtración y se seca in vacuo para proporcionar el ácido [1-(4-etanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (MH+ 373).
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Ejemplo 89
Ácido [4-Cloro-1-(4-metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético 89a) Ácido (2-Metil-7-oxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster
Una suspensión en agitación de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (5 g, 24.5 mmol) en 1,2-dimetoxietano (100 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte de Argón se trata poco a poco con m-cloroperoxibenzoico ácido (9.7 g, de un sólido 77% peso/peso, 39.2 mmol). La temperatura de reacción se mantiene a temperatura ambiente utilizando un baño de hielo debido a la naturaleza exotérmica de la adición del ácido. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 3 horas y luego se vierte sobre agua (400 ml) y se basifica a pH 9-10 utilizando solución saturada de carbonato de potasio. La fase acuosa se extrae con DCM (2x100 ml) y las porciones orgánicas se combinan, se secan (Na2SO4) y se concentran in vacuo para producir el ácido (2-metil-7-oxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster. (MH+ 221).
89b) Ácido (4-Cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster
Una suspensión de ácido (2-metil-7-oxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (360 mg, 1.63 mmol) en oxicloruro de fósforo (5 ml) se agita y calienta utilizando radiación de microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry Emrys^{TM} Optimizer a 160ºC por 5 minutos. Después de colocar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se vierte cuidadosamente sobre agua helada y se extrae con DCM (3 x 40 ml). La porciones orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y concentran in vacuo. El residuo marrón oscuro resultante se carga en una columna de silica pre-empacada Isolute^{TM} y se eluye con DCM:metanol (10:1) para producir el compuesto de título como un sólido de color crema. (MH+ 239).
89c) Ácido [4-Cloro-1-(4-metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster
A una solución fría (0ºC) en agitación de ácido (4-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (0.1 g, 0.42 mmol) en DMF seco (2.5 ml) se le adiciona hidruro de sodio (0.019 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0.47 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente por 5 horas, la mezcla de reacción se vuelve a enfriar a 0ºC y se trata con 4-metilsulfonilbencil bromuro (0.105 g, 0.42 mmol). La mezcla resultante se agita y se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua (3 ml) y se extrae con éter (3 x 15 ml). La porciones orgánicas se combinan, se lavan con agua, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran in vacuo. El residuo crudo resultante se carga en una columna de silica pre-empacada Isolute^{TM} y se eluye con iso-hexano : acetato de etilo (1:8) para producir el compuesto de título como un polvo de color blanco. (MH+ 407).
89d) NaOH 1M acuoso (0.5 ml) se adiciona a una solución en agitación de ácido [4-cloro-1-(4-metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster (38 mg, 0.093 mmol) en THF/MeOH- 1:1 (1 ml). Después de la agitación a temperatura ambiente por 4 horas, la mezcla de reacción se filtra para eliminar cualquier material no disuelto y se evapora a sequedad. El aceite resultante se disuelve en agua (1 ml) y se acidifica a pH 2. El precipitado resultante se recolecta por filtración y se seca in vacuo para proporcionar el ácido [4-cloro-1-(4-metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético. (MH+ 393).
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Ejemplo 90
Ácido [1-(2-Cloro-4-metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético 90a) 2-Cloro-4-metanosulfonil-benzaldehído
Una suspensión de 2-cloro-4-fluorobenzaldehído (24.9 g, 0.16 mol) y sodio metanosulfinato seco (17.9 g, 0.175 mmol) en DMSO seco (60 ml) se agita a 90ºC durante la noche. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y luego se vierte sobre agua helada (400 ml). El precipitado resultante se recolecta por filtración y se seca bajo alto vacío para producir el compuesto de título como un polvo de color amarillo.
90b) (2-Cloro-4-metanosulfonil-fenil)-metanol
A una dispersión en agitación de 2-cloro-4-metanosulfonil-benzaldehído (25 g, 0.11 mol) en etanol absoluto (120 ml) se le adiciona borohidruro de sodio (4.6 g, 0.12 mol) mientras se enfría con un baño de hielo para mantener a temperatura ambiente. Después de la agitación a temperatura ambiente por 3 horas, la mezcla de reacción se vierte cuidadosamente sobre agua helada (600 ml) y se acidifica a pH 1-2 con HCl 1N. La suspensión resultante se extrae con acetato de etilo (400 ml) y las porciones orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}) y concentran in vacuo. El producto crudo resultante se seca en un horno a vacío a 40ºC durante la noche para producir el producto de título que se utiliza crudo en la próxima etapa.
90c) 1-Bromometil-2-cloro-4-metanosulfonil-benceno
Una suspensión fría (0ºC), en agitación de (2-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-metanol (19.1 g, 0.087 mol) en dietil éter (250 ml) bajo una atmósfera inerte, se trata con tribromuro de fósforo (5.2 ml, 0.029 mol) y se deja agitar y calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se diluye con agua (100 ml) y la porción orgánica se separa y se seca sobre pellets de NaOH por 5 minutos. El solvente se elimina in vacuo y el residuo crudo resultante se carga en una columna de silica pre-empacada Isolute^{TM} y se eluye con iso-hexano/acetato de etilo (4:1) para producir el compuesto de título como un polvo de color blanco.
90d) Ácido [1-(2-Cloro-4-metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster
A una solución congelada (0ºC) en agitación de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster ((2.25 g, 1.1 mmol) en DMF seco (15 ml) se le adiciona hidruro de sodio (0.484 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 12.1 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente por 3 horas, la mezcla de reacción se vuelve a enfriar a 0ºC y se trata con 1-bromometil-2-cloro-4-metanosulfonil-benceno (5.0 g, 17.6 mmol) y yoduro de sodio (2.64 g, 17.6 mmol). La mezcla resultante se agita y se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte sobre agua (300 ml) y se extrae con acetato de etilo/dietil éter 1:1. La porciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y concentran in vacuo y el crudo resultante se purifica por cromatografía en silica eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (1: 4 incrementando a 1:2) para producir el producto de título. (MH+ 407).
90e) Ácido [1-(2-Cloro-4-metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
NaOH 1M acuoso (15 ml) se adiciona a una suspensión en agitación de ácido [1-(2-cloro-4-metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster (2.6 g, 6.39 mmol) en THF/MeOH 1:1 (40 ml). Después de la agitación a 45ºC por 1 hora, la mezcla de reacción se filtra para eliminar cualquier material no disuelto y se evapora a sequedad. El sólido resultante se disuelve en agua (30 ml) y se acidifica a pH 2-3 utilizando HCl concentrado. La suspensión resultante se recolecta por filtración y se seca in vacuo a 50ºC para producir un sólido que se purifica por recristalización de IPA/agua (1:3) para proporcionar el producto de título. (MH+ 393).
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Ejemplo 91
Ácido [1-(4-Amino-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético 91a) Ácido [2-Metil-1-(4-nitro-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster
A una solución en agitación de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (0.78 g, 3.8 mmol) en DMF seco (10 ml) se le adiciona gota a gota, BEMP (1.21 ml, 4.2 mmol) durante dos minutos. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, la solución resultante se trata con 4-nitrobencil bromuro (1.0 g, 4.6 mmol) en una porción y en agitación continua durante la noche. La reacción se concentra in vacuo con tolueno y el aceite resultante se purifica por cromatografía en silica eluyendo con iso-hexano/acetato de etilo (3:1) para producir el ácido [2-metil-1-(4-nitro-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster. (MH+ 340).
91b) Ácido [2-Metil-1-(4-nitro-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
NaOH 1 M acuoso (1.18 ml) se adiciona a una suspensión en agitación de ácido [2-metil-1-(4-nitrobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster (0.2 g, 0.54 mmol) en THF/MeOH 4:1 (5 ml). La mezcla de reacción se deja agitar a temperatura ambiente por 4 horas y luego el solvente se elimina in vacuo. El residuo crudo se disuelve en THF/agua 1:1 y se acidifica a pH 3-4 utilizando HCl 6M. Después de la agitación por 30 minutos la suspensión resultante se filtra y se seca in vacuo a 110ºC para producir el producto de título como un sólido de color amarillo. (MH+ 326).
91c) Ácido [1-(4-Amino-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
Ácido [2-Metil-1-(4-nitro-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético: se disuelve en metanol/ácido acético 25:3 bajo una atmósfera inerte de Argón y luego se trata con paladio sobre carbón (10% w/w). La suspensión resultante se agita bajo una atmósfera de hidrógeno por 4 horas y luego se filtra. El solvente se elimina in vacuo para producir el producto de título como un sólido de color amarillo. (MH+ 296).
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Ejemplo 92
Ácido [1-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético 92a) 1-Bromometil-4-metanosulfonil-3-trifluorometil-benceno
El compuesto de título se prepara análogamente al 1-bromometil-2-cloro-4-metanosulfonil-benceno reemplazando el 2-cloro-4-fluorobenzaldehido (etapa 90a) con el 4-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído.
92b) Ácido 1 -(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster
A una solución en agitación de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (12.8 g, 62.8 mmol) en DMF seco (200 ml) bajo una atmósfera inerte de Argón se le adiciona gota a gota, BEMP (19.9 ml, 69.1 mmol) durante cinco minutos. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, la solución resultante se adiciona gota a gota a una solución en agitación de 1-bromometil-4-metanosulfonil-3-trifluorometil-benceno (23.9 g, 75.4 mmol) y se agita por 18 horas. La reacción se concentra in vacuo con tolueno y el aceite resultante se purifica por cromatografía en silica eluyendo con iso-hexano/acetona (15:1). El crudo se purifica adicionalmente disolviendo en acetato de etilo caliente y se somete a reflujo en la presencia de carbón vegetal por 5 minutos. La solución se filtra y el solvente se elimina in vacuo. El sólido resultante se re-cristaliza entre acetato de etilo/iso-hexano para producir el producto de título como un sólido de color blanco. (MH+ 441).
92c) Ácido [1-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
Ácido 1-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster (14.1 g, 32 mmol) en THF (150 ml) se trata gota a gota con NaOH 1M (64 ml) a temperatura ambiente y después de calentar a 50ºC, la suspensión se trata con metanol (50 ml). La mezcla de reacción se agita a 50ºC por 2 horas y luego el solvente se elimina in vacuo. El crudo se tritura con acetato de etilo (200 ml) y el sólido resultante se filtra y se disuelve en agua/dioxano (250 ml de a 2:1 mezcla). La solución se acidifica a pH 3-4 utilizando HCl concentrado y la suspensión resultante se filtra, se lava con agua y luego se seca in vacuo. Otra purificación del sólido por recristalización entre IPA/agua (1:3) suministra el producto de título. (MH+ 427).
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Ejemplo 93
Ácido [1-(4-Etanosulfonil-2-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético 93a) 1-Bromometil-4-etanosulfonil-2-trifluorometil-benceno
El compuesto de título se prepara análogamente al 1-bromometil-2-cloro-4-metanosulfonil-benceno reemplazando el 2-cloro-4-fluorobenzaldehido (etapa 90a) con el 4-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehido y reemplazando el sodio metanosulfinato con el sodio etanosulfinato.
93b) Ácido [1-(4-Etanosulfonil-2-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster
A una solución en agitación de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (0.77 g, 3.78 mmol) en DMF seco (12 ml) bajo una atmósfera inerte de Argón se le adiciona gota a gota, BEMP (1.75 ml, 6.04 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente por 1 hora y luego se trató con 1-bromometil-4-etanosulfonil-2-trifluorometil-benceno (2 g, 6.04 mmol). La agitación continua por otras 2 horas, después de este tiempo, la mezcla de reacción se somete a partición entre acetato de etilo/dietil éter (80 ml de una mezcla 1:1) y agua (100 ml). La porción orgánica se separa y se lava con salmuera y se concentra in vacuo. La purificación del crudo por cromatografía en silica eluyendo con iso-hexano/acetato de etilo (3:1 incrementando a 2:1) produce el producto de título.
(MH+ 455).
93c) Ácido [1-(4-Etanosulfonil-2-trifluorometilbencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
A una solución en agitación de ácido [1-(4-etanosulfonil-2-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster (0.6 g, 1.32 mmol) en metanol/THF (8 ml de una mezcla 1:1) se le adiciona NaOH 1M (3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente por 1.5 horas, el solvente se elimina in vacuo y el residuo se disuelve en agua (3 ml). La solución se acidifica a pH 1 utilizando HCl 6M y la suspensión resultante se filtra y se seca para producir el producto de título. (MH+ 441).
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Ejemplo 94
Ácido [1-(2-Cloro-4-etanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético 94a) 1-Bromometil-2-cloro-4-etanosulfonil-benceno
El compuesto de título se prepara análogamente al 1-bromometil-2-cloro-4-metanosulfonil-benceno reemplazando el sodio metanosulfinato con el sodio etanosulfinato.
94b) Ácido [1-(2-Cloro-4-etanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster
A una solución helada (0ºC) en agitación de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster ((2.68 g, 13.1 mmol) en DMF seco (95 ml) se le adiciona hidruro de sodio (577 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 14.41 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 1.5 horas, la mezcla de reacción se vuelve a enfriar a 0ºC y se trata con 1-bromometil-2-cloro-4-etanosulfonil-benceno (6.6 g, 22.2 mmol) y yoduro de sodio (3.3 g, 22.2 mmol). La mezcla resultante se agita y se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte sobre agua (600 ml) y se extrae con acetato de etilo/dietil éter 1:1 (4 x 300 ml). La porciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secan (MgSO_{4}) y concentran in vacuo y el crudo resultante se purifica por cromatografía en silica eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (1:8 incrementando a 1:2) para producir el producto de título. (MH+421).
94c) Ácido [1-(2-Cloro-4-etanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
A una solución en agitación de ácido [1-(2-cloro-4-etanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster: (3.32 g, 7.89 mmol) en metanol/THF (30 ml de una mezcla 1:1) se le adiciona NaOH 1 M (15 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, el solvente se elimina in vacuo y el residuo se disuelve en agua (20 ml). La solución se acidifica a pH 1 utilizando HCl 6M y la suspensión resultante se filtra y se recristaliza entre IPA/agua para producir el producto de título. (MH+ 407).
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Ejemplo 95
Ácido [1-(4-Etanosulfonil-2-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético 95a) 1-Bromometil-4-metanosulfonil-2-trifluorometil-benceno
El compuesto de título se prepara análogamente al 1-bromometil-2-cloro-4-metanosulfonil-benceno reemplazando el 2-cloro-4-fluorobenzaldehido (etapa 90a) con el 4-fluoro-2-trifluorometilbenzaldehido.
95b) Ácido [1-(4-Metanosulfonil-2-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster
A una solución helada de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster ((12.8 g, 62.8 mmol) en DMF seco (400 ml) bajo una atmósfera inerte de Argón se le adiciona gota a gota, BEMP (18.1 ml, 62.8 mmol) durante dos minutos. Después de agitar a 10ºC por 40 minutos, la solución resultante se trata gota a gota con 1-bromometil-4-metanosulfonil-2-trifluorometil-benceno (23.8 g, 75.4 mmol) y se deja calentar a temperatura ambiente mientras se agita durante la noche. La reacción se concentra in vacuo con tolueno de destilación azeotrópica y el aceite resultante se somete a partición entre agua (400 ml) y DCM (500 ml) y se extrae con DCM (500 ml). Las porciones orgánicas se combinan y se lavan con agua (2 x 200 ml). La suspensión resultante se filtra y se concentra in vacuo con destilación azeotrópica de tolueno. El crudo se purifica por cromatografía en silica eluyendo con iso-hexano/acetona (16:4) para producir el producto de título. (MH+ 441).
95c) Ácido [1-(4-Etanosulfonil-2-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
A una mezcla que comprende ácido [1-(4-metanosulfonil-2-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster: (11.8 g, 26.8 mmol) en agua (100 ml) y THF (250 ml) se le adiciona NaOH gota a gota (53.6 ml de una solución acuosa 1 M) a temperatura ambiente y la suspensión de dos fases se deja agitar durante la noche. El solvente se elimina in vacuo y el crudo se tritura con dietil éter, DCM y acetato de etilo. El sólido resultante se disuelve en agua caliente (150 ml) y se ajusta a pH 3-4 utilizando HCl 6M. La suspensión obtenida, se filtra y se purifica adicionalmente disolviendo en IPA caliente (250 ml) y se somete a reflujo en la presencia de carbón vegetal por 5 minutos. La solución se filtra y el producto de título se recristaliza entre agua/IPA como unos cristales de color blanco/verde pálido. (MH+ 427).
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Ejemplo 96
Ácido 1-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético 96a) Ácido [1-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster
Una solución de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster ((6.8 g, 33.5 mmol) en DMF seco (150 ml) bajo una atmósfera inerte de Argón se trata con BEMP (10.5 ml, 36.5 mmol) gota a gota, durante dos minutos. La solución se agita a temperatura ambiente por 1 hora y luego una solución de 4-metilsulfonil bencil bromuro (10.0 g, 40.2 mmol) en DMF (60 ml) se adiciona gota a gota durante 5 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, el solvente se elimina in vacuo y se forma el azeótropo con tolueno (200 ml). El crudo resultante se purifica por cromatografía en silica eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (20-100% acetato de etilo) para producir el compuesto de título como un aceite de color verde. (MH+ 373).
96b) Ácido 1-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
A una solución de ácido [1-(4-metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster (6.54 g, 17.6 mmol) en THF (100 ml) se le adiciona gota a gota, NaOH 1M (35.2 ml). La solución turbia se calienta a 40ºC y se adiciona metanol (10 ml) para proporcionar una solución clara. Después de agitar a temperatura ambiente por unas 4 horas, el solvente se elimina in vacuo y el crudo se tritura con acetato de etilo. El sólido resultante se filtra y se disuelve en agua/THF (200 ml de una mezcla 3:1) y luego se acidifica a pH 3. El solvente se elimina in vacuo y el sólido resultante se recristaliza entre etanol/agua para producir el producto de título. (MH+ 359).
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Ejemplo 97
Ácido {1-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-etil]-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-acético - Enantiómero 1 y 2 97a) Ácido {1-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-etil]-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-acético metil éster
Una solución de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster ((2.37 g, 11.12 mmol) en DMF seco (38 ml) a temperatura ambiente se trata con BEMP (4.39 ml, 15.19 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 35 minutos y luego se adicionan el 1-(1-bromo-etil)-4-metanosulfonil-benceno (4.00 g, 15.18 mmol) y el yoduro de sodio (12.29 g, 15.28 mmol). Después de agitar a 60ºC por 1 hora, la mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y luego se diluye con acetato de etilo/éter (200 ml de una mezcla 1:1) y agua (150 ml). La porción orgánica se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra in vacuo y el crudo resultante se purifica por cromatografía en silica eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (2:3 incrementando a 1:1 acetato de etilo) para producir el producto de título como una mezcla racémica. Los enantiómeros se resuelven utilizando una columna OD chiralcel eluyendo con IPA al 30% en hexanos para proporcionar el enantiómero A (tiempo de retención =14.33 minutos) y enantiómero B (tiempo de retención = 17.68 minutos).
97b) Ácido {1-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-etil]-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-acético - Enantiómero 1
Una solución de ácido {1-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-etil]-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-acético metil éster (Enantiómero A) (22 mg, 0.05 mmol) en THF (0.5 ml) y metanol (0.5 ml) se trata con hidróxido de litio 2M (0.2 ml) y se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. El solvente se elimina in vacuo y el crudo se disuelve en agua (10 ml) y se acidifica a pH 1 utilizando HCl concentrado. La mezcla luego se extrae con acetato de etilo (2 x 10 ml) y las porciones orgánicas se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}) y concentran in vacuo para producir el producto de título como un sólido vidrioso incoloro. (MH+ 373) El enantiómero del compuesto de título (Enantiómero 2) se prepara análogamente utilizando el procedimiento descrito arriba reemplazando el Enantiómero A con el Enantiómero B. (MH+ 373).
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Ejemplo 98
Ácido [1-(4-Metanosulfinil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético 98a) Ácido [1-(4-Metanosulfinil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster
Una solución de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster ((0.512g, 2.51 mmol) en DMF seco (5.6 ml) a temperatura ambiente se trata con BEMP (1.17 ml, 4.01 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 80 minutos y luego se trata con 1-bromometil-4-metanosulfinil-benceno (0.934 g, 4.01 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por otras 2 horas, la mezcla de reacción se somete a partición entre acetato de etilo/éter (300 ml de una mezcla 1:1) y agua (30 ml). La porción orgánica se separa y se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra in vacuo. El crudo resultante se purifica por cromatografía en silica eluyendo con DCM/metanol (10: 1) para producir el producto de título. (MH+ 357).
98b) Ácido [1-(4-Metanosulfinil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
A una solución en agitación de ácido [1-(4-metanosulfinil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster (0.340 g, 0.95 mmol) en THF/MeOH (8 ml de una mezcla 1:1) se adiciona NaOH 1 M (2 ml) y la mezcla de reacción se agita por 2 horas. El solvente se elimina in vacuo y el aceite resultante se disuelve en agua y se acidifica a pH 2 utilizando HCl concentrado. El precipitado formado se filtra, se lava con agua y se seca in vacuo para producir el producto de título. (MH+ 343).
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Ejemplo 99
Ácido [6-Cloro-1-(4-metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético 99a) 2-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 7-óxido
A una solución fría (0ºC) de 2-metil-7-azaindol (5 g, 37.8 mmol) en 1,2-dimetoxietano (40 ml) se le adiciona ácido m-cloroperoxibenzoico (10.4 g, de un sólido 77% peso/peso, 46.6 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0ºC por 30 minutos, a temperatura ambiente por 3 horas y luego se vierte en agua (400 ml). La solución se basifica a pH 9-10 utilizando solución saturada de carbonato de potasio. La fase acuosa se extrae con DCM (2x100 ml) y las porciones orgánicas se combinan, se secan (MgSO_{4}) y concentran in vacuo. La purificación del crudo resultante por cromatografía en silica eluyendo en primer lugar con acetato de etilo puro seguido por DCM/MeOH (10:1) produce el compuesto de título como un polvo de color amarillo. (MH+ 297 aparece como un dímero).
99b) Ácido 6-Cloro-2-metil-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxílico metil éster
A una solución de 2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 7-óxido: (0.89 g, 6 mmol) en THF (20 ml) bajo una atmósfera inerte de Argón se le adiciona HMDS (1.25 ml, 6 mmol) a temperatura ambiente. La solución se enfría (0ºC) y se trata con metil cloroformato (1.16 ml, 15 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y el solvente luego se elimina in vacuo. El residuo se disuelve en acetato de etilo (30 ml) y se lava con solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae nuevamente con acetato de etilo (2 x 20 ml) y las porciones orgánicas se combinan, se secan (MgSO_{4}) y concentran in vacuo. La purificación del crudo resultante por cromatografía en silica eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (1:8) produce el producto de título. (MH+ 225).
99c) 6-Cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
El ácido 6-Cloro-2-metil-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxílico metil éster (0.225 g, 1 mmol) se disuelve en metanol (30 ml) y NaOH 1M (10 ml) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. El metanol se elimina in vacuo y la suspensión de color blanco resultante se extrae con cloroformo (3 x 20 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra in vacuo para producir un polvo de color blanco que se seca bajo alto vacío para producir el producto de título. (MH+ 167).
99d) Ácido (6-Cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-oxo-acético metil éster
Una suspensión en agitación de cloruro de aluminio (0.56 g, 4.2 mmol) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte de Argón se trata con una solución de 6-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina: (0.14 g, 0.84 mmol) y se agita por 1 hora. Se adiciona metil oxalil cloruro (0.386 ml, 4.2 mmol) y la suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfría (0ºC) y se apaga gota a gota con metanol (10 ml). La solución resultante se vierte en agua helada (100 ml) y la capa orgánica se separa, se seca (Na2SO4) y concentra in vacuo. El crudo resultante se tritura con agua congelada, se somete al ultrasonido y luego se filtra para proporcionar un sólido que, después de secar bajo alto vacío, produce el compuesto de título. (MH+ 253).
99e) Ácido (6-Cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster
A una solución de trietilsilano (0.343 ml, 2.15 mmol) en TFA (2 ml) fría a -10ºC se le adiciona poco a poco ácido (6-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-oxo-acético metil éster (0.155 g, 0.61 mmol). La mezcla de reacción se agita a -10ºC por 1 hora y el solvente se elimina in vacuo. El residuo se lava con solución saturada de carbonato hidrógeno de sodio y esta porción acuosa se extrae con DCM (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran in vacuo y el crudo resultante se purifica por cromatografía en silica eluyendo con metanol/DCM (0-0.5% de metanol) para producir el producto de título como un polvo de color blanco opaco. (MH+ 239).
99f) Ácido 6-Cloro-1-(4-metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster
A una solución en agitación, helada de ácido (6-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (0.045 g, 0.19 mmol) en DMF (1.5 ml) bajo una atmósfera inerte de Argón se le adiciona hidruro de sodio (0.008 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0.21 mmol). Después de agitar a 0ºC por 30 minutos, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por dos horas y luego se vuelve a enfriar a 0ºC. Se adiciona 4-Metilsulfonilbencil bromuro (0.076 g, 0.3 mmol) en DMF (1.5 ml) seguido por yoduro de sodio (0.076 g, 0.30 mmol) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte sobre agua (20 ml) y se extrae con acetato de etilo/dietil éter 1:1. La porciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secan (MgSO_{4}) y concentran in vacuo. El crudo resultante se purifica por cromatografía en silica eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (1:8 incrementando a 1:4) para producir el producto de título. (MH+ 407).
99g) Ácido [6-Cloro-1-(4-metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
NaOH 1M acuoso (0.25 ml) se adiciona a una suspensión en agitación de ácido (6-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (0.018 g, 0.044 mmol) en 1:1 THF/MeOH (1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente por 20 minutos la mezcla de reacción se evapora a sequedad. El sólido resultante se disuelve en agua (1 ml) y se extrae con acetato de etilo para eliminar cualquier 4-metilsulfonilbencil bromuro residual. La fase acuosa se acidifica a pH 2-3 utilizando HCI 2M y se extrae con acetato de etilo. La porción orgánica se concentra in vacuo y el crudo resultante se purifica en silica eluyendo con DCM/MeOH (20:1) para producir el compuesto de título. (MH+ 393).
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Ejemplo 100
Ácido [6-Cloro-1-(4-metanosulfonil-2-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético: 100a) Ácido [6-Cloro-1-(4-metanosulfonil-2-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster
A una solución en agitación, helada de ácido (6-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (Ejemplo 99e) (0.03 g, 0.13 mmol) en DMF (1.0 ml) bajo una atmósfera inerte de Argón se le adiciona hidruro de sodio (0.006 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0.14 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0ºC por 45 minutos y luego se trata con 1-bromometil-4-metanosulfonil-2-trifluorometil-benceno (Ejemplo 95a) (0.067 g, 0.21 mmol) seguido por yoduro de sodio (0.031 g, 0.21 mmol). La agitación se continúa a 0ºC por 2 horas y luego la mezcla de reacción se vierte sobre agua (15 ml) y se extrae con DCM (5 ml). La porción orgánica se separa y se concentra in vacuo. El crudo resultante se purifica por cromatografía en silica eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (1:8 incrementando a 1:4) para producir el producto que se purificó adicionalmente por trituración con acetato de etilo/iso-hexano para proporcionar el producto de título. (MH+ 475).
100b) Ácido [6-Cloro-1-(4-metanosulfonil-2-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
NaOH 1M acuoso (0.25 ml) se adiciona a una suspensión en agitación de ácido [6-cloro-1-(4-metanosulfonil-2-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster: (0.01 g, 0.021 mmol) en THF/MeOH 1:1 (0.5 ml). La suspensión resultante se somete al ultrasonido y se deja agitar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se elimina in vacuo y el crudo sólido se disuelve en agua (0.5 ml) y se acidifica a pH 2-3 utilizando HCl 1 N. La suspensión formada, se filtra, se lava con agua (0.5 ml) y se seca bajo alto vacío para producir el compuesto de título. (MH+ 461).
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Ejemplo 101
Ácido [2-Metil-1-(3-metil-3H-benzotriazol-5-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético 101a) 5-Bromometil-1-metil-1H-benzotriazol
Se adiciona tribromuro de fósforo (0.230 ml, 2.45 mmol) a una solución en agitación de (1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)metanol (0.4 g, 2.45 mmol) en dietil éter (25 ml) bajo una atmósfera inerte de Argón. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua (5 ml) y se agita vigorosamente por 10 minutos. La porción orgánica se separa, se lava con agua (2 x 5 ml), salmuera (2 x 5 ml) y se concentra in vacuo para producir el producto de título que se utiliza crudo en la próxima etapa. (MH+ 226).
101b) Ácido [2-Metil-1-(3-metil-3H-benzotriazol-5-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster
A una solución de ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster ((0.025 g, 0.122 mmol) en DMF seco (1 ml) bajo una atmósfera inerte de Argón se le adiciona gota a gota, BEMP (56.6 \mul, 0.196 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hora antes de enfriar a 0ºC con un baño de hielo. Una solución de 5-bromometil-1-metil-1Hbenzotriazol (0.044 g, 0.196 mmol) en DMF (1 ml) se adiciona a la solución fría y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por 2 días. El solvente se elimina in vacuo y la purificación del crudo por cromatografía en silica eluyendo con iso-hexano/acetato de etilo (0% - 20% acetato de etilo) produce el producto de título. (MH+ 350).
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101c) Ácido [2-Metil-1-(3-metil-3H-benzotriazol-5-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
Se adiciona hidróxido de litio 1 M (116 \mul) a una solución fría (0ºC) de ácido [2-metil-1-(3-metil-3H-benzotriazol-5-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster (0.041 g, 0.116 mmol) en THF/agua (4 ml de una mezcla 1:1). Después de agitar a temperatura ambiente por 4 horas, la mezcla de reacción se diluye con DCM (3 ml) y se agita vigorosamente por 10 minutos. La mezcla resultante se pasa a través de un cartucho de separación de fase y la porción acuosa se acidifica a pH 1-3 con HCl 1M. Esta porción se extrae con DCM (2 x 3 ml) y los extractos orgánicos se combinan y concentran in vacuo para producir el compuesto de título como un sólido de color blanco. (MH+ 336).
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Ejemplo 102
Ácido [1-(4-Fluoro-3-metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético 102a) 4-Fluoro-3-metoxi-bencenosulfonil cloruro
4-Fluoro-3-metoxianilina (0.5 g, 3.55 mmol) en suspensión en ácido acético glacial (15 ml) se trata con un HCl concentrado (5 ml). La solución resultante luego se enfría aproximadamente a 0ºC y se trata gota a gota con una solución de nitrato de sodio (0.245 g, 3.55 mmol) en agua (2 ml). Después de 10 minutos la mezcla de reacción se adiciona a una solución en agitación de SO_{2}/ACOH/CuCl_{2}/H_{2}O (40 ml) (la preparación del reactivo se describe abajo). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción luego se vierte en agua (250 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 100 ml) seguido por salmuera (100 ml) y se secan sobre MgSO_{4}. Después de la filtración el solvente se elimina in vacuo para dar el producto de título que se utiliza crudo en la próxima etapa.
Preparación del reactivo SO_{2}/AcOH/CuCl_{2}/H_{2}O:
De acuerdo con el procedimiento reportado (E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, p6), ácido acético glacial (100 ml), se agita vigorosamente a temperatura ambiente, se trata por burbujeo de SO_{2} gaseoso. Una vez se logra una solución saturada (aproximadamente 10 g por 100 ml), la solución se trata con cloruro de cobre (II) (4 g) en agua (5 ml). La mezcla resultante se deja sedimentar para dar una solución de color verde.
102b) Ácido [1-(4-Fluoro-3-metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster
A una solución en agitación, congelada (0ºC) de hidruro de sodio (0.026 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0.686 mmol) en THF (3 ml) bajo una atmósfera inerte de Argón se le adiciona gota a gota ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster ((0.1 g, 0.49 mmol) en THF seco (3 ml). La mezcla de reacción se agita a 0ºC por 1 hora y luego se trata con 4-fluoro-3-metoxi-bencenosulfonil cloruro (0.154 g, 0.686 mmol) en THF seco (3 ml). La agitación continúa a 0ºC por 30 minutos y luego la mezcla de reacción se vierte sobre agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). La porciones orgánicas son separan y se lavan con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secan (MgSO_{4}) y concentran in vacuo. El crudo resultante se purifica por cromatografía en silica eluyendo con iso-hexano/acetato de etilo (0% - 20% acetato de etilo) produciendo el producto de título. (MH+ 392).
102c) Ácido [1-(4-Fluoro-3-metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
Se adiciona hidróxido de litio 1M (119 \mul) gota a gota a una solución fría (0ºC) de ácido [1-(4-fluoro-3-metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster (0.044 g, 0.119 mmol) en THF/agua (4 ml de una mezcla 1:1). Después de agitar a temperatura ambiente por 4 horas, la mezcla de reacción se diluye con DCM. La mezcla resultante se pasa a través de un cartucho de separación de fase y la porción acuosa se acidifica a pH 1-3 con HCl 1M. Esta porción se extrae con DCM y los extractos orgánicos se combinan y concentran in vacuo para producir el compuesto de título como un sólido de color amarillo pálido. (MH+ 379).
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Ejemplo 103
Ácido [1-(4-Cloro-3-ciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético 103a) 4-Cloro-3-ciano-bencenosulfonil cloruro
Una suspensión de 2-cloro-5-aminobenzonitrilo (0.405 g, 2.66 mmol) en ácido acético glacial (20 ml) se trata con HCl concentrado (5 ml). La solución se enfría abajo de 5ºC y se trata gota a gota con nitrato de sodio (0.183 g, 2.66 mmol) en agua (2 ml). Después de 20 minutos la mezcla de reacción se adiciona a una solución en agitación de SO_{2}/AcOH/CuCl_{2}/H_{2}O (40 ml) (la preparación del reactivo se describe aquí). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción luego se vierte en agua (150 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml) seguido por salmuera (100 ml) y se secan sobre MgSO_{4}. Después de la filtración el solvente se elimina in vacuo para dar el producto de título que se utiliza crudo en la próxima etapa.
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103b) Ácido 1-(4-Cloro-3-ciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster
A una suspensión en agitación, congelada (0ºC) de hidruro de sodio (15.8 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0.411 mmol) en THF seco (2 ml) bajo una atmósfera inerte de Argón se le adiciona gota a gota ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster ((0.06 g, 0.294 mmol) en THF/DMF (4 ml de a 3:1 mezcla). La mezcla de reacción se agita a 0ºC por 45 minutos y luego se trata con 4-cloro-3-ciano-bencenosulfonil cloruro (97.1 mg, 0.411 mmol) en THF seco (3 ml). Se continúa la agitación a 0ºC por 15 minutos y luego la mezcla de reacción se vierte sobre agua (30 ml) y se extrae con acetato de etilo (100 ml). La porción orgánica se separa y se lava con salmuera (50 ml), se seca (MgSO_{4}) y concentra in vacuo. El crudo resultante se purifica por cromatografía en silica eluyendo con iso-hexano/acetato de etilo (0%- 20% acetato de etilo) para producir el producto de título. (MH+ 404).
103c) Ácido [1-(4-Cloro-3-ciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
Hidróxido de litio 1 M (76 \mul) se adiciona gota a gota a una solución fría (0ºC) de ácido 1-(4-cloro-3-ciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster (0.026 g, 0.064 mmol) en THF/agua (4 ml de una mezcla 1:1). Después de agitar a 0ºC por 10 minutos, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche y luego se diluye con DCM (3 ml). La mezcla resultante se pasa a través de un cartucho de separación de fase y la porción acuosa se acidifica a pH 1-3 con HCI 1M. Esta porción se extrae con DCM (2 x 3 ml) y los extractos orgánicos se combinan, se pasan a través de un cartucho de separación de fase, y se concentra in vacuo para producir el compuesto de título como un sólido de color blanco opaco. (MH+ 390).
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Ejemplos 104-105
Estos ejemplos, a saber el ácido [2-Metil-1-(4-trifluorometanosulfonil-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 104) y el ácido {2-Metil-1-[4-(propano-2-sulfonil)-bencil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-acético (Ejemplo 105) se prepararon análogamente al Ejemplo 90 utilizando el bencil haluro apropiado. La preparación de estos bencil haluros se describe aquí.
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Ejemplos 106-111
Estos ejemplos, a saber
Ácido [1-(3-Fluoro-4-metoxi-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 106),
Ácido [1-(4-Fluoro-3-metoxi-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 107),
Ácido [2-Metil-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 108),
Ácido [1-(3-Ciano-4-fluoro-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 109),
Ácido [1-(2-Cloro-5-fluoro-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 110) y
Ácido [1-(4-Cloro-3-metoxi-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 111),
se prepararon análogamente al Ejemplo 96 utilizando el bencil haluro apropiado. Los bencil haluros que se utilizan para preparar estos Ejemplos son comercialmente disponibles o se preparan por los métodos descritos aquí.
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Ejemplos 112-126
Estos ejemplos, a saber
Ácido [1-(4-Metanosulfonil-2-metil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 112),
Ácido [1-(4-Metoxi-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 113),
Ácido [1-(2-Metoxi-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 114),
Ácido {2-Metil-1-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-acético (Ejemplo 115),
Ácido {1-[1-(3-Cloro-fenil)-etil]-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-acético (Ejemplo 116),
Ácido {1-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-etil]-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-acético (Ejemplo 117),
Ácido 1-(4-Fluoro-2-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 118),
Ácido [1-(2,4-Bis-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 119),
Ácido {2-Metil-1-[1-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-acético (Ejemplo 120),
Ácido [1-(3-Metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 121),
Ácido [2-Metil-1-(4-nitro-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 122),
Ácido [1-(4-Bromo-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 123),
Ácido [2-Metil-1-(4-[1,2,4]triazol-1-il-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 124),
Ácido [1-(3-Cloro-4-metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 125) y
Ácido [1-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 126)
se prepararon análogamente al Ejemplo 91 utilizando el bencil haluro apropiado. Los bencil haluros que se utilizan para preparar estos Ejemplos son comercialmente disponibles o se preparan por los métodos descritos aquí.
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4-Bromometil-2-fluoro-1-metanosulfonil-benceno a) 3-Fluoro-4-metanosulfonil-benzaldehído
Se adiciona sal de sodio de ácido metanosulfínico (20.1 g, 200 mmol) a una solución en agitación de 3,4-difluorobenzaldehído (22.5 g, 158 mmol) en DMSO seco (200 ml) a 75ºC. Después de 2 horas la reacción se vierte sobre agua helada (200 ml). El precipitado se filtra, se lava con agua y se disuelve en cloroformo (400 ml). El extracto orgánico se lava con agua (2 x 200 ml), se seca sobre MgSO_{4} y el solvente se elimina in vacuo para dar el compuesto de título como un sólido de color blanco.
b) (3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-metanol
A una suspensión helada de 3-fluoro-4-metanosulfonil-benzaldehído (1.3 g, 6.44 mmol) en etanol (5 ml) bajo una atmósfera inerte de Argón se le adiciona borohidruro de sodio (0.275 g, 7.27 mmol) poco a poco durante 2-3 minutos. Después de agitar por 4 horas, la mezcla de reacción se vierte cuidadosamente sobre agua congelada y se acidifica a pH 1 utilizando HCl 1 M. El producto se extrae en acetato de etilo (80 ml) y esta porción orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y el solvente se elimina in vacuo para dar un aceite que solidifica en seco para producir el compuesto de título.
c) 4-Bromometil-2-fluoro-1-metanosulfonil-benceno
A una suspensión en agitación de (3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-metanol (0.269 g, 1.31 mmol) en dietil éter (5 ml) bajo una atmósfera inerte de Argón se adiciona gota a gota tribromuro de fósforo (46 \mul, 0.434 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se diluye con agua (2 ml) y la capa de dietil éter se separa. Esta porción orgánica se coloca sobre pellets de NaOH y después de 20 minutos, se utiliza como un reactivo en solución en dietil éter.
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1-Bromometil-4-metanosulfonil-2-metil-benceno
El compuesto de título se prepara análogamente al 4-bromometil-2-fluoro-1-metanosulfonil-benceno reemplazando el 3,4-difluorobenzaldehído con el 4-fluoro-2-metilbenzaldehído.
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1-Bromometil-4-trifluorometanosulfonil-benceno
El compuesto de título se prepara análogamente al 4-bromometil-2-fluoro-1-metanosulfonil-benceno reemplazando el 3-fluoro-4-metanosulfonil-benzaldehído con el 4-trifluorometanosulfonil-benzaldehído.
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4-Bromometil-2-cloro-1-metanosulfonil-benceno
El compuesto de título se prepara análogamente al 4-bromometil-2-fluoro-1-metanosulfonil-benceno reemplazando el 3,4-difluorobenzaldehído con el 3-cloro-4-fluorobenzaldehido.
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1-Bromometil-4-(Propano-2-sulfonil)-benceno
El compuesto de título se prepara análogamente al 4-bromometil-2-fluoro-1-metanosulfonil-benceno reemplazando el 3,4-difluorobenzaldehído con el 4-fluorobenzaldehido y reemplazando la sal de sodio de ácido metanosulfínico con la sal de sodio de ácido 2-propanosulfínico.
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Ejemplo 127
Ácido [1-(4-Ciano-3-etoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético 127a) 2-Etoxi-4-nitro-benzonitrilo
A una solución de 2-hidroxi-4-nitrobenzonitrilo (0.5 g, 3.04 mmol) en DMF (5 ml) se le adiciona carbonato de potasio (0.631 g, 4.56 mmol) seguido por bromoetano (0.238 ml, 3.19 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 5 días. El solvente se elimina in vacuo y el crudo se somete a partición entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se separa, se lava con agua (2 x 100 ml), con solución saturada de carbonato hidrógeno de sodio (100 ml) y se concentra in vacuo para proporcionar el compuesto de título como un sólido de color amarillo pálido que se utiliza crudo en la próxima etapa.
127b) 4-Amino-2-etoxi-benzonitrilo
A una suspensión de 2-etoxi-4-nitro-benzonitrilo (0.49 g, 2.54 mmol) en etanol (50 ml) se le adiciona cloruro dihidrato de estaño (II) (2.87 g, 12.7 mmol) y la suspensión se agita a 70ºC por 2 horas y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte sobre agua helada y el pH de la solución se ajusta a pH 7-8 mediante adición de solución de carbonato hidrógeno de sodio (5% de solución en agua). La emulsión acuosa se filtra bajo vacío y el producto se extrae con acetato de etilo (2 x 150 ml). La porciones orgánicas se combinan, se lavan con salmuera (100 ml), se secan (MgSO_{4}) y concentran in vacuo para producir el producto de título como un sólido de color amarillo pálido que se utiliza en la próxima etapa sin otra purificación.
127c) 4-Ciano-3-etoxi-bencenosulfonil cloruro
El compuesto de título se prepara análogamente al 4-fluoro-3-metoxi-bencenosulfonil cloruro (Intermedio 102a) reemplazando el 4-fluoro-3-metoxianilina con el 4-amino-2-etoxi-benzonitrilo.
127d) Ácido [1-(4-Ciano-3-etoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster
A una suspensión en agitación, congelada (0ºC) de hidruro de sodio (26.3 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0.686 mmol) en THF seco (10 ml) bajo una atmósfera inerte de Argón se le adiciona gota a gota ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster ((0.1 g, 0.49 mmol) en THF/DMF (4 ml de una mezcla 3:1). La mezcla de reacción se agita a 0ºC por 1 hora y luego se trata con 4-ciano-3-etoxi-bencenosulfonil cloruro (168 mg, 0.686 mmol) en THF seco (1 ml). La agitación continúa a 0ºC por 10 minutos y a temperatura ambiente por 10 minutos y luego la mezcla de reacción se vierte sobre agua (50 ml). La mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml) y las porciones orgánicas se combinan, se lava con salmuera (50 ml), se seca (MgSO_{4}) y concentra in vacuo. El crudo resultante se purifica por cromatografía en silica eluyendo con iso-hexano/acetato de etilo (0% - 20% acetato de etilo) para producir el producto de título. (MH+ 414).
127e) Ácido [1-(4-Ciano-3-etoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
Se adiciona hidróxido de litio 1 M (57 \mul) gota a gota a una solución fría (0ºC) de ácido [1-(4-ciano-3-etoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster (0.024 g, 0.057 mmol) en THF/agua (4 ml de una mezcla 1:1). Después de agitar a 0ºC por 10 minutos, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 2.5 horas y luego se diluye con DCM (4 ml). La mezcla resultante se pasa a través de un cartucho de separación de fase y la porción acuosa se acidifica a pH 4 con HCl 1 M. Esta porción se extrae con DCM (2 x 4 ml) y los extractos orgánicos se combinan, se pasan a través de un cartucho de separación de fase, y concentra in vacuo. El sólido resultante se disuelve en acetato de etilo (2 ml) y se tritura con iso-hexano (7 ml) para producir el compuesto de título como un sólido de color blanco. (MH+ 400).
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Ejemplos 128-150
Estos ejemplos, a saber
Ácido [1-(3-Fluoro-2-metil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 128),
Ácido [1-(4-Ciano-3-metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 129),
Ácido [1-(4-Ciano-3-propoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 130),
Ácido [1-(3-Butoxi-4-ciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 131),
Ácido [1-(4-Ciano-3-pentiloxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 132),
Ácido [1-(6-Ciano-piridina-3-sulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 133),
Ácido [1-(2-Cloro-5-ciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 134),
Ácido [1-(4-Ciano-3-metil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 135),
Ácido [1-(4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo
136),
Ácido [1-(5-Ciano-2-metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 137),
Ácido [1-(5-Cloro-2-ciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 138),
Ácido [1-(2-Cloro-4-ciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 139),
Ácido [1-(2-Cloro-5-metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 140),
Ácido [1-(5-Cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 141),
Ácido [2-Metil-1-(tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 142),
[1-(4-Ciano-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-ácido acético (Ejemplo 143),
Ácido [1-(3-Cloro-4-ciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 144),
Ácido [1-(4-Cloro-3-fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 145),
Ácido [1-(3-Cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 146),
Ácido [1-(3-Fluoro-4-trifluorometil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo
147),
Ácido [1-(4-Cloro-3-metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 148),
Ácido [1-(3,4-Diciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 149) y
Ácido [1-(4-Cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 150)
se prepararon análogamente al Ejemplo 127 utilizando el apropiado sulfonil cloruro. Los sulfonil cloruros que se utilizan para preparar estos Ejemplos son comercialmente disponibles o se preparan por métodos descritos aquí.
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4-Ciano-3-metoxi-bencenosulfonil cloruro
El compuesto de título se preparó análogamente al 4-ciano-3-etoxi-bencenosulfonil cloruro (Intermedio 127c) reemplazando el 2-etoxi-4-nitro-benzonitrilo con el 2-metoxi-4-nitro-benzonitrilo.
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4-Ciano-3-propoxi-bencenosulfonil cloruro
El compuesto de título se preparó análogamente al 4-ciano-3-etoxi-bencenosulfonil cloruro (Intermedio 127c) reemplazando el bromoetano con el 1-bromopropano.
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3-Butoxi-4-ciano-bencenosulfonil cloruro
El compuesto de título se preparó análogamente al 4-ciano-3-etoxi-bencenosulfonil cloruro (Intermedio 127c) reemplazando el bromoetano con el 1-bromobutano.
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4-Ciano-3-pentiloxi-bencenosulfonil cloruro
El compuesto de título se preparó análogamente al 4-ciano-3-etoxi-bencenosulfonil cloruro (Intermedio 127c) reemplazando el bromoetano con el 1-bromopentano.
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6-Ciano-piridina-3-sulfonil cloruro
El compuesto de título se prepara análogamente al 4-fluoro-3-metoxi-bencenosulfonil cloruro (Intermedio 102a) reemplazando el 4-fluoro-3-metoxianilina con el 5-amino-piridina-2-carbonitrilo.
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2-Cloro-5-ciano-bencenosulfonil cloruro
El compuesto de título se prepara análogamente al 4-fluoro-3-metoxi-bencenosulfonil cloruro (Intermedio 102a) reemplazando el 4-fluoro-3-metoxianilina con el 3-amino-4-cloro-benzonitrilo.
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4-Ciano-3-metil-bencenosulfonil cloruro
El compuesto de título se preparó análogamente al 4-ciano-3-etoxi-bencenosulfonil cloruro (Intermedio 127c) reemplazando el 2-etoxi-4-nitro-benzonitrilo con el 2-metil-4-nitro-benzonitrilo.
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4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-bencenosulfonil cloruro
El compuesto de título se preparó análogamente al 4-ciano-3-etoxi-bencenosulfonil cloruro (Intermedio 127c) reemplazando el 2-etoxi-4-nitro-benzonitrilo con el 1-cloro-5-fluoro-2-metoxi-4-nitro-benceno.
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5-Ciano-2-metoxi-bencenosulfonil cloruro
El compuesto de título se preparó análogamente al 4-ciano-3-etoxi-bencenosulfonil cloruro (Intermedio 127c) reemplazando el 2-etoxi-4-nitro-benzonitrilo con el 4-metoxi-3-nitro-benzonitrilo.
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5-Cloro-2-ciano-bencenosulfonil cloruro
El compuesto de título se prepara análogamente al 4-fluoro-3-metoxi-bencenosulfonil cloruro (Intermedio 102a) reemplazando el 4-fluoro-3-metoxianilina con el 2-amino-4-cloro-benzonitrilo.
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2-Cloro-5-metoxi-bencenosulfonil cloruro
El compuesto de título se prepara análogamente al 4-fluoro-3-metoxi-bencenosulfonil cloruro (Intermedio 102a) reemplazando el 4-fluoro-3-metoxianilina con el 2-cloro-5-metoxi-fenilamina.
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4-Ciano-3-trifluorometil-bencenosulfonil cloruro
El compuesto de título se prepara análogamente al 4-fluoro-3-metoxi-bencenosulfonil cloruro (Intermedio 102a) reemplazando el 4-fluoro-3-metoxianilina con el 4-amino-2-trifluorometil-benzonitrilo.
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3-Cloro-4-ciano-bencenosulfonil cloruro
El compuesto de título se prepara análogamente al 4-fluoro-3-metoxi-bencenosulfonil cloruro (Intermedio 102a) reemplazando el 4-fluoro-3-metoxianilina con el 4-amino-2-cloro-benzonitrilo.
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4-Cloro-3-fluoro-bencenosulfonil cloruro
El compuesto de título se prepara análogamente al 4-fluoro-3-metoxi-bencenosulfonil cloruro (Intermedio 102a) reemplazando el 4-fluoro-3-metoxianilina con el 4-cloro-3-fluoro-fenilamina.
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3-Cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonil cloruro
El compuesto de título se prepara análogamente al 4-fluoro-3-metoxi-bencenosulfonil cloruro (Intermedio 102a) reemplazando el 4-fluoro-3-metoxianilina con el 3-cloro-4-trifluorometil-fenilamina.
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3-Fluoro-4-trifluorometil-bencenosulfonil cloruro
El compuesto de título se prepara análogamente al 4-fluoro-3-metoxi-bencenosulfonil cloruro (Intermedio 102a) reemplazando el 4-fluoro-3-metoxianilina con el 3-fluoro-4-trifluorometil-fenilamina.
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4-Cloro-3-metoxi-bencenosulfonil cloruro
El compuesto de título se prepara análogamente al 4-fluoro-3-metoxi-bencenosulfonil cloruro (Intermedio 102a) reemplazando el 4-fluoro-3-metoxianilina con el 4-cloro-3-metoxi-fenilamina.
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4-Cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil cloruro
El compuesto de título se prepara análogamente al 4-fluoro-3-metoxi-bencenosulfonil cloruro (Intermedio 102a) reemplazando al 4-fluoro-3-metoxianilina con el 4-cloro-3-trifluorometil-fenilamina.
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3,4-Diciano-bencenosulfonil cloruro
El compuesto de título se prepara análogamente al 4-fluoro-3-metoxi-bencenosulfonil cloruro (Intermedio 102a) reemplazando el 4-fluoro-3-metoxianilina con el 4-amino-ftalonitrilo.
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Ejemplo 151
Ácido [1-(3-Ciano-4-morfolin-4-il-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético 151a) [1-(3-Ciano-4-morfolin-4-il-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-ácido acético metil éster
A una solución de ácido [1-(3-ciano-4-fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster (Ejemplo 54a) (60.7 mg, 0.157 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se adiciona carbonato de potasio (43.3 mg, 0.314 mmol) seguido por morfolina (27.6 \mul, 0.314 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 2 horas y luego se filtra y concentra in vacuo para producir el compuesto de título como un aceite de color naranja que se utiliza crudo en la próxima etapa. (MH+ 455).
151b) Ácido [1-(3-Ciano-4-morfolin-4-il-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
El compuesto de título se prepara análogamente al ácido [1-(4-fluoro-3-metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 102) reemplazando el ácido [1-(4-fluoro-3-metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster con el ácido [1-(3-ciano-4-morfolin-4-il-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster. (MH+ 441).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 152
Ácido [1-(3-Fluoro-4-morfolin-4-il-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
El compuesto de título se prepara análogamente al ácido [1-(3-ciano-4-morfolin-4-il-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster (Intermedio 151b) reemplazando el ácido [1-(3-ciano-4-fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético metil éster con el ácido [1-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 59) y calentando utilizando radiación de microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry Emrys^{TM} Optimizer a 60-80ºC por 4 horas. (MH+ 434).
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Ejemplo 153
Ácido [1-(4-Cloro-3-ciano-bencenosulfonil)-2-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético
El compuesto de título se prepara análogamente al ácido [1-(4-cloro-3-ciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-3-il]-acético (Ejemplo 103) reemplazando el ácido (2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster con el ácido (2-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético metil éster (Intermedio 87c). (MH+ 404).
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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto. Documentos Patentes citados en la descripción
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Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I)
32
en forma libre o de sal,
en donde
Q es un enlace o un grupo alquileno C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por un halógeno;
R^{1} y R^{2} son, independientemente, H, halógeno o alquilo C_{1}-C_{8}, o
R^{1} y R^{2}, juntos con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalifático C_{3}-C_{8} divalente;
R^{3} es un H, alquilo C_{1}-C_{8}, un grupo carboxílico C_{3}-C_{15}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{8};
R^{4} y R^{5} son, independientemente, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo carboxílico C_{3}-C_{15}, nitro, ciano, alquilsulfonil C_{1}-C_{8}, alquilsulfinil C_{1}-C_{8}, alquilcarbonil C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonil C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, haloalcoxi C_{1}-C_{8}, carboxi, carboxi-alquilo C_{1}-C_{8}, amino, alquilamino C_{1}-C_{8}, di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, SO_{2}NH (alquilamino C_{1}-C_{8})sulfonil, di(alquilo C_{1}-C_{8})aminosulfonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil C_{1}-C_{8}, di(alquilo C_{1}-C_{8}) aminocarbonil o un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre;
R^{6} es un H o alquilo C_{1}-C_{8};
W es un grupo carboxílico C_{6}-C_{15} aromático o un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que contiene al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre;
X es -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CON(alquilo C_{1}-C_{8})-, -CH(alquilo C_{1}-C_{8})- o un enlace;
m y n son cada uno, independientemente, un número entero de 0-3; y
p es 1.
2. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en forma libre o de sal
en donde
Q es un enlace o un grupo alquileno C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por un halógeno;
R^{1} y R^{2} son, independientemente, H, halógeno o alquilo C_{1}-C_{8}, o
R^{1} y R^{2}, juntos con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalifático C_{3}-C_{8} divalente;
R^{3} es un H, alquilo C_{1}-C_{8}, un grupo carboxílico C_{3}-C_{15}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{8};
R^{4} y R^{5} son, independientemente, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo carboxílico C_{3}-C_{15}, nitro, ciano, alquilsulfonil C_{1}-C_{8}, alquilsulfinil C_{1}-C_{8}, alquilcarbonil C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonil C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, haloalcoxi C_{1}-C_{8}, carboxi, carboxi-alquilo C_{1}-C_{8}, amino, alquilamino C_{1}-C_{8}, di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, SO_{2}NH_{2}, (alquilamino C_{1}-C_{8})sulfonil, di(alquilo C_{1}-C_{8})aminosulfonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil C_{1}-C_{8}, di(alquilo C_{1}-C_{8}) aminocarbonil o un grupo heterocíclico de 4- a 10- miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre;
R^{6} es un H o alquilo C_{1}-C_{8};
W es un grupo carboxílico C_{6}-C_{15}-aromático o un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que contiene al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre;
X es -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CON(alquilo C_{1}-C_{8})-, -CH(alquilo C_{1}-C_{8})- o un enlace;
m y n son cada uno, independientemente, un número entero de 0-3; y
p es 1.
3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 2, en forma libre o de sal,
en donde
Q es un enlace;
R^{1} y R^{2} son, independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{8};
R^{3} es un alquilo C_{1}-C_{8};
R^{4} y R^{5} son, independientemente, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo carboxílico C_{3}-C_{15}, nitro, ciano, alquilsulfonil C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonil C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} o haloalcoxi C_{1}-C_{8};
R^{6} es un H o alquilo C_{1}-C_{8};
W es un grupo de fórmula (W_{a1}) o (W_{a2})
33
en donde
A es, independientemente, C o N, o
W es un grupo de fórmula (W_{b});
34
en donde
Y es, independientemente, C o N; y
Z es un N, O o S, o
W es un grupo de fórmula (W_{c})
35
en donde
Y es, independientemente, C o N; y
Z es O o S;
X es -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CH(alquilo C_{1}-C_{8})-, -CON(alquilo C_{1}-C_{8})- o un enlace;
m y n son cada uno, independientemente, un número entero de 0-3; y
p es 1.
4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 3, en forma libre o de sal,
Q es un enlace;
R^{1} y R^{2} son, independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} es un alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} y R^{5} son, independientemente, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, ciano, grupo carboxílico C_{3}-C_{10}, alcoxicarbonil C_{1}-C_{4}, alquilsulfonil C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o haloalcoxi C_{1}-C_{4};
R^{6} es un H o alquilo C_{1}-C_{4};
W es un grupo de fórmula (W_{a1}) o (W_{a2}) como se define en la Reivindicación 2, o
W es un grupo de fórmula (W_{b}) como se define en la Reivindicación 2;
X es -SO_{2}-, -CH_{2}- o -CH(alquilo C_{1}-C_{4})-;
m y n son cada uno, independientemente, un número entero de 0-3; y
p es 1.
5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 seleccionado de:
Ácido (1-Benzil-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético;
Ácido [1-(3,4-Dicloro-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [2-Metil-1-(2-metil-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Cloro-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3-Ciano-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3-Cloro-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Ciano-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [2-Metil-1-(3-metil-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [2-Metil-1-(3-trifluorometil-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Fluoro-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(2-Cloro-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [2-Metil-1-(4-trifluorometil-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3-Fluoro-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3,4-Difluoro-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [2-Metil-1-(4-metil-bencil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Fluoro-3-metil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3-Fluoro-4-metil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
[1-(3-Cloro-4-fluoro-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético Ácido;
Ácido [1-(3-Fluoro-4-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Cloro-3-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(2-Fluoro-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [2-Metil-1-(2-trifluorometil-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3-Metoxi-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(2-Ciano-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [2-Metil-1-(1-fenil-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Metoxi-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(2-Metoxi-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético,
Ácido [2-Metil-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido 2-Metil-1-(4-nitro-bencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;
Ácido [2-Metil-1-(naftaleno-2-sulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;
Ácido [1-(4-Fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;
Ácido [1-(4-Isopropil-bencenosulfonil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;
Ácido [1-(3-Bromo-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético,
Ácido [2-Metil-1-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;
Ácido [1-(4-Metano-sulfonil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;
Ácido [1-(3-Metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;
Ácido [1-(Bifenil-4-sulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;
Ácido [1-(3-Fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;
Ácido [1-(2-Fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;
Ácido [1-(4-Metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]acético;
Ácido [1-(4-Difluorometoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3-Cloro-2-metil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(2-Cloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3-Ciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido 1-(2,5-Dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3,4-Dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido (1-Bencenosulfonil-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)acético;
Ácido [1-(4-Cloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido (2-Metil-1-piridin-3-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético;
Ácido (2-Metil-1-piridin-2-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético;
Ácido (2-Metil-1-piridin-4-ilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético;
Ácido 1-(3-Cloro-4-metil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [2-Metil-1-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido 1-(2-Cloro-4-fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido 2-[1-(3,4-Dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-propiónico;
Ácido [1-(3-Ciano-4-fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Ciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(2,4-Dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [2-Metil-1-(3-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(2,5-Difluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(2-Ciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [2-Metil-1-(2,3,4-trifluoro-bencenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido 3-(3-Carboximetil-2-metil-pirrolo[2,3-b]piridina-1-sulfonil)-tiofeno-2-carboxílico metil éster;
Ácido [1-(3,5-Difluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(2,5-Dicloro-tiofeno-3-sulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3-Cloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3,5-Dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(2,3-Dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3-Cloro-4-fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3-Fluoro-4-metil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(2,4-Difluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [2-Metil-1-(piridina-3-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido 1-(4-Cloro-fenil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3,4-Difluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Cloro-3-metil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido (1-Furan-3-ilmetil-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético;
Ácido (1-furan-2-ilmetil-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético;
Ácido [4-Cloro-1-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [2-Metil-1-(5-metil-2-trifluorometil-furan-3-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [2-Metil-1-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(2,4-Dimetil-tiazol-5-ilmetil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido (1-Benzofuran-2-ilmetil-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acético;
Ácido {1-[1-(4-Cloro-fenil)-etil]-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-acético;
Ácido [1-(3,4-Dicloro-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [2-Etil-1-(4-trifluorometil-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Etanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [4-Cloro-1-(4-metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(2-Cloro-4-metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Amino-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Metanosulfonil-3-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Etanosulfonil-2-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(2-Cloro-4-etanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Etanosulfonil-2-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido 1-(4-Metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido {1-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-etil]-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-acético - Enantiómero 1 y 2;
Ácido [1-(4-Metanosulfinil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [6-Cloro-1-(4-metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [6-Cloro-1-(4-metanosulfonil-2-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [2-Metil-1-(3-metil-3H-benzotriazol-5-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Fluoro-3-metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Cloro-3-ciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [2-Metil-1-(4-trifluorometanosulfonil-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido {2-Metil-1-[4-(propano-2-sulfonil)-bencil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-acético;
Ácido [1-(3-Fluoro-4-metoxi-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Fluoro-3-metoxi-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [2-Metil-1-(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3-Ciano-4-fluoro-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(2-Cloro-5-fluoro-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Cloro-3-metoxi-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Metanosulfonil-2-metil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Metoxi-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(2-Metoxi-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido {2-Metil-1-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-acético;
Ácido {1-[1-(3-Cloro-fenil)-etil]-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-acético;
Ácido {1-[1-(4-Metanosulfonil-fenil)-etil]-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-acético;
Ácido 1-(4-Fluoro-2-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(2,4-Bis-trifluorometil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido {2-Metil-1-[1-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-acético;
Ácido [1-(3-Metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [2-Metil-1-(4-nitro-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Bromo-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [2-Metil-1-(4-[1,2,4]triazol-1-il-bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3-Cloro-4-metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-bencil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Ciano-3-etoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3-Fluoro-2-metil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Ciano-3-metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Ciano-3-propoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3-Butoxi-4-ciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Ciano-3-pentiloxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(6-Ciano-piridina-3-sulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(2-Cloro-5-ciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Ciano-3-metil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(5-Ciano-2-metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(5-Cloro-2-ciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(2-Cloro-4-ciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(2-Cloro-5-metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(5-Cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [2-Metil-1-(tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Ciano-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3-Cloro-4-ciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Cloro-3-fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3-Cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3-Fluoro-4-trifluorometil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Cloro-3-metoxi-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3,4-Diciano-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(4-Cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3-Ciano-4-morfolin-4-il-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
Ácido [1-(3-Fluoro-4-morfolin-4-il-bencenosulfonil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético; y
Ácido [1-(4-Cloro-3-ciano-bencenosulfonil)-2-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-acético;
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 para utilizar como un fármaco.
7. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor CRTh_{2}.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, especialmente una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas.
10. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) como se define en la Reivindicación 1, en forma libre o de sal, que comprende las etapas de:
(i)
(A) para la preparación de los compuestos de fórmula I donde R^{6} es un H, que divide el grupo éster -COOR^{6} en un compuesto de fórmula (I),
en donde
R^{6} es un alquilo C_{1}-C_{8}; y
Q, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, W, X, m, n y p son como se definieron anteriormente; o
(B) para la preparación de compuestos de fórmula (I), en donde R^{6} es un alquilo C_{1}-C_{8}, que reacciona con un compuesto de fórmula (II)
36
en donde
R^{6} es un alquilo C_{1}-C_{8}; y
Q, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, n y p son como se definieron anteriormente con un compuesto de fórmula (III)
37
en donde
G es un grupo saliente; y
R^{5}, W, X y n son como se definieron anteriormente; o
\vskip1.000000\baselineskip
(C) para la preparación de los compuestos de fórmula (I),
en donde
R^{6} es un alquilo C_{1}-C_{8};
R^{1} es un H o alquilo C_{1}-C_{8};
R^{2} es un alquilo C_{1}-C_{8}; y
p es 1, que reacciona con un compuesto de fórmula (I),
donde
R^{1} es un H o alquilo C_{1}-C_{8}; y
R^{2} es un H, con un compuesto de fórmula R^{A} G,
donde
R^{A} es un alquilo C_{1}-C_{8}; y
G es como se definió anteriormente; y
(ii) recuperación del compuesto resultante de fórmula I en forma libre o de sal.
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