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BR112013006594B1 - Composto ciclopropano antagonista de receptor da orexina e composição farmacêutica - Google Patents

Composto ciclopropano antagonista de receptor da orexina e composição farmacêutica Download PDF

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BR112013006594B1
BR112013006594B1 BR112013006594-0A BR112013006594A BR112013006594B1 BR 112013006594 B1 BR112013006594 B1 BR 112013006594B1 BR 112013006594 A BR112013006594 A BR 112013006594A BR 112013006594 B1 BR112013006594 B1 BR 112013006594B1
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methyl
oxy
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BR112013006594-0A
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Inventor
Taro Terauchi
Ayumi Takemura
Takashi Doko
Yu Yoshida
Toshiaki Tanaka
Keiichi Sorimachi
Yoshimitsu Naoe
Carsten Beuckmann
Yuji Kazuta
Original Assignee
Eisai R&D Management Co., Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Management Co., Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co., Ltd
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Abstract

composto, composição farmacêutica, método de tratamento de um distúrbio, e, uso de um composto. um composto ciclopropano representado pela fórmula seguinte (a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo exibe antagonismo de receptores da orexina, e assim tem um potencial de utilidade para o tratamento de um distúrbio do sono para o qual é eficaz anagonismo de receptores da orexina, por exemplo, insônia: em que q representa -ch- ou um átomo de nitrogênio, r1a e r1b. cada um independentemente, representam um grupo c1-6 alquila e afins, r1c representa um átomo de hidrogênio e afins, r2a, r2b, r2c e r2d cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo c1-6 alquila e afins, r3a, r3b e r3c, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio e afins e r3d representa um átomo de hidrogênio e afins.

Description

DESCRIÇÃO Domínio Técnico
[001] A presente invenção se refere a um composto ciclopropanopossuindo antagonismo de receptores de orexina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e à sua utilização clínica. A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo o composto acima mencionado como ingrediente ativo.
Antecedentes da Invenção
[002] A orexina-A (OX-A, consistindo de peptídeos com 33aminoácidos) e orexina-B (OX-B, consistindo de peptídeos com 28 aminoácidos), dois tipos de neuropeptídeos intracerebrais, que são expressos por neurônios localizados no hipotálamo no cérebro, foram descobertos (Documento de Patente 5 e Documento Diferente de Patente 1) como ligantes endógenos de receptores acoplados à proteína g existentes maioritariamente no cérebro, nomeadamente receptores de orexina (Documentos de Patente 14). É conhecido que esses receptores de orexina incluem dois subtipos, nomeadamente um receptor OX1 (OX1) como subtipo do tipo 1 e um receptor OX2 (OX2) como subtipo do tipo 2. O OX1 se liga a OX-A mais seletivamente do que a OX-B, e OX2 consegue se ligar a OX-A bem como a OX-B. Verificou-se que a orexina estimula o consumo de alimentos de ratos, e assim, foi sugerido que a orexina desempenha um papel fisiológico como mediador em um mecanismo de retorno central para controlar o comportamento de nutrição (Documento Diferente de Patente 1). Por outro lado, foi observado que orexinas controlam condições de sono-vigília. Assim, é considerado que orexinas irão potencialmente conduzir a novas terapias para narcolepsia, bem como para insônia e outros distúrbios do sono (Documento Diferente de Patente 2). Adicionalmente, foi sugerido que sinais de orexina na área ventral tegmental no que se refere a plasticidade neural associada a dependência de opioides e dependência de nicotina desempenham um papel importante in vivo (Documento Diferente de Patente 3 e Documento Diferente de Patente 4). Também foi relatado que o receptor OX2 foi seletivamente inibido para aliviar a dependência de etanol em experimentos usando ratos (Documento Diferente de Patente 5). Além disso, foi reportado que o fator de liberação de corticotropina (CRF), que é envolvido em depressão e distúrbio de ansiedade, é envlvido em comportamentos induzidos por orexina em ratos, e que pode desempenhar um importante papel em algumas reações de estresse (Documento Diferente de Patente 6).
[003] Receptores de orexina se encontram no cérebro de mamíferose podem ter numerosas implicações em patologias tais como depressão; disforia; ansiedade; dependências, distúrbio obsessivo compulsivo; neurose afetiva; neurose depressiva; neurose de ansiedade; distúrbio distímico; distúrbio do humor; disfunção sexual; disfunção psicossexual; distúrbio sexual; esquizofrenia; depressão maníaca; delírio; demência; retardamento mental grave e discinesias, como doença de Huntington e síndroma de Tourette; distúrbios de nutrição; distúrbios do sono; doenças cardiovasculares, diabetes; distúrbios do apetite/sabor; vômitos/náuseas; asma; doença de Parkinson; síndroma/doença de Cushing; adenoma basófilo; prolactinoma; hiperprolactinemia; hipopituitarismo; tumor/adenoma da hipófise; doenças hipotalâmicas; doença inflamatória do intestino; discinesia gástrica; úlceras gástricas; síndroma de Froehlich; doenças da hipófise, hipogonadismo hipotalâmico; síndroma de Kallman (anosmia, hiposmia); amenorreia funcional ou psicogênica; hipopituitarismo; hipotiroidismo hipotalâmico; disfunção hipotalâmica-adrenal; hiperprolactinemia idiopática; distúrbios hipotalâmicos de deficiência de hormônio de crescimento; deficiência de crescimento idiopática; nanismo; gigantismo; acromegalia; ritmos biológicos e circadianos perturbados; distúrbios do sono associados a doenças tais como distúrbios neurológicos, dor neuropática e síndroma das pernas inquietas; doenças cardíacas e pulmonares, falha cardíaca aguda e congestiva; hipotensão; hipertensão; retenção urinária; osteoporose; angina pectoris; enfarte do miocárdio; acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico; hemorragia subaracnoide; úlceras; alergias; hipertrofia prostática benigna; falha renal crônica; doença renal; tolerância enfraquecida à glucose; enxaqueca; hiperalgesia; dor; sensibilidade acrescida ou exagerada à dor, como hiperalgesia, causalgia, e alodinia; dor aguda; dor devido a queimadura; dor facial atípica; dor neuropática; dor nas costas; síndroma dolorosa complexa regional I e II; dor artrítica; dor devido a lesão esportiva; dor relacionada a infecção, por exemplo, HIV, dor pós-quimioterapia; dor pós- acidente vascular cerebral; dor pós-operatória; neuralgia; condições associadas a dor visceral, como síndroma do intestino irritável, enxaqueca e angina; incontinência da bexiga urinária, por exemplo, incontinência de urgência; tolerância a narcóticos ou privação de narcóticos; apneia do sono; narcolepsia; insônia; parassônia; e distúrbios neurodegenerativos, incluindo entidades nosológicas como o complexo de desinibição-demência- parkinsonismo-amiotrofia; epilepsia com degeneração pálido-ponto-nigral; distúrbios de crises convulsivas e outras doenças relacionadas a disfunção do sistema geral da orexina.
[004] (2R)-2-{(1S)-6,7-dimetoxi-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-metil-2-fenilacetamida (ACT-078573; almorext), um composto que funciona como antagonista de receptores da orexina, foi clinicamente desenvolvido como agente terapêutico para insônia (Documento de Patente 6). Esse composto causa um decréscimo do estado de vigília em ratos, que é caracterizado por funções decrescidas de despertar e atividade locomotora espontânea, e aumenta, de um modo dependente da dose, o tempo de sono de movimento rápido dos olhos (REM) e o tempo de sono não-REM, e esse composto, quando administrado a humanos normais, exibe uma redução, dependente da dose, da latência do sono, eficácia do sono e extensão do tempo de sono total (Documento Diferente de Patente 7). Também há um artigo relatando que o composto, quando administrado a pacientes com insônia, exibe melhoria da eficácia do sono, encurtamento da latência do sono, aumento do sono REM e melhoria do rácio do sono REM (Documento Diferente de Patente 8). Além disso, também foi descrito que esse composto melhora a função de memória de ratos modelo (Documento de Patente 7), e que o composto é eficaz para distúrbio de estresse pós- traumático (Documento de Patente 8). Por outro lado, 5-cloro-2-{(5R)-5- metil-4-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoíl]-1,4-diazepan-1-il}-1,3- benzoxazol (MK-4305; suvorexant, Documento de Patente 9) e MK-6096, que tem antagonismos duais com a orexina contra OX1 e OX2, foi clinicamente desenvolvido como medicamento para insônia.Documentos da Técnica RelacionadaDocumentos de PatentesDocumento de Patente 1: Publicação Internacional No. WO1996/34877Documento de Patente 2: JP 10-327888 ADocumento de Patente 3: JP 10-327889 ADocumento de Patente 4: JP 11-178588 A Documento de Patente 5: JP 10-229887 A Documento de Patente 6: Publicação Internacional No.WO2005/118548Documento de Patente 7: Publicação Internacional No.WO2007/105177Documento de Patente 8: Publicação Internacional No.WO2009/047723Documento de Patente 9: Publicação Internacional No.WO2008/069997 Documentos Diferentes de PatentesDocumento Diferente de Patente 1: Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585Documento Diferente de Patente 2: Chemelli R. M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451.Documento Diferente de Patente 3: S. L. Borgland et al., Neuron, 2006, 49, 589-601Documento Diferente de Patente 4: C. J. Winrow et al., Neuropharmacology, 2010, 58, 185-194Documento Diferente de Patente 5: J. R. Shoblock et al., Psychopharmacology, 2011, 215, 191-203Documento Diferente de Patente 6: T. Ida et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 2000, 270, 318-323Documento Diferente de Patente 7: F. Jenck et al., Nature Medicine 2007, 13, 150-155Documento Diferente de Patente 8: G. Dorffner et al., European Neuropsychopharmacology, Volume 20, Suplemento, 3, 2007, S252-S253Breve Sumário da Invenção
[005] Um objetivo da presente invenção consiste em prover umcomposto ciclopropano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo possuindo antagonismo de receptores da orexina, e uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo.
[006] A presente invenção se refere aos seguintes [1] a [20]:[1] Um composto representado pela fórmula seguinte (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0001
em queA1 representa um grupo pirimidinila ou um grupo N-óxido pirimidinila, cada um dos quais pode opcionalmente ter substituintes selecionados do Grupo de Substituintes α,A2 e A3, cada um independentemente, representam um grupo arila selecionado do Grupo 1, que opcionalmente podem ter 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo de Substituintes α, ou um grupo heterocíclico selecionado do grupo 3, que pode opcionalmente ter 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo de Substituintes β,R1, R2 e R3, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila que pode opcionalmente ter 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo de Substituintes β, ou um grupo C3-8 cicloalquila que pode opcionalmente ter 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo de Substituintes β,X representa um átomo de oxigênio, um grupo C1-6 alquileno, uma fórmula -NR4- em que R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila,L representa uma ligação ou uma fórmula -CONH-, em queGrupo de Substituintes a: um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo oxo, uma fórmula -NR5R6 em que R5 e R6, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alquila que pode opcionalmente ter 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo de Substituintes β, um grupo C1-6 alcoxi que pode opcionalmente ter 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo de Substituintes β, um grupo C1-6 alquilcarbonila que pode opcionalmente ter 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo de Substituintes β, um grupo C1-6 alquilsulfonila que pode opcionalmente ter 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo de Substituintes β, um grupo arila selecionado do Grupo 1, que pode opcionalmente ter 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo de Substituintes β, e um grupo heteroarila selecionado do Grupo 2, que pode opcionalmente ter 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo de Substituintes β;Grupo de Substituintes β: um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C3-8 cicloalquila, e um grupo C1-6 alcoxi;Grupo 1: um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo azulenila, um grupo antrila, e um grupo fenantrila;Grupo 2: um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo imidazolila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo tiazolila, um grupo pirazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo isotiazolila, um grupo furazanila, um grupo tiadiazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo piridila, um grupo pirazinila, um grupo piridazinila, um grupo triazinila, um grupo indolila, um grupo isoindolila, um grupo indazolila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzisoxadiazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzisotiazolila, um grupo quinolila, e um grupo isoquinolila; eGrupo 3: um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo imidazolila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo tiazolila, um grupo pirazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo isotiazolila, um grupo furazanila, um grupo tiadiazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo piridila, um grupo pirazinila, um grupo piridazinila, um grupo pirimidinila, um grupo triazinila, um grupo 2-piridonila, um grupo 4-piridonila, um grupo piridazidonila, um grupo pirimididonila, um grupo purinila, um grupo pteridinila, um grupo quinolila, um grupo isoquinolila, um grupo naftilidila, um grupo quinoxalila, um grupo cinolila, um grupo quinazolila, um grupo ftalazila, um grupo imidazopiridila, um grupo imidazotiazolila, um grupo imidazoxazolila, um grupo benzimidazolila, um grupo indolila, um grupo isoindolila, um grupo indazolila, um grupo pirrolopiridila, um grupo tienopiridila, um grupo fluoropiridila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzisoxadiazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzisotiazolila, um grupo piridopirimidinila, um grupo oxodihidropiridopirimidinila, um grupo benzofurila, um grupo benzotienila, um grupo benzotiadiazolila, um grupo benzo[1,3]dioxolila, um grupo tienofurila, um grupo dihidrousobenzofuranila, um grupo cromanila, um grupo isocromanila, um grupo 1,3-dioxaindanila, um grupo 1,4- dioxatetralinila, e um grupo dihidrobenzo[1,4]oxazinila.
[007] [2] O composto de acordo com [1] acima, que é representadopela fórmula seguinte (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:[Fórmula 2]
Figure img0002
em que A1, A2, A3, R1, R2, R3, X e L têm as mesmas definições de acordo com [1] acima.
[008] [3] O composto de acordo com [1] ou [2] acima, que érepresentado pela fórmula seguinte (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:[Fórmula 3]
Figure img0003
em queA1 representa um grupo pirimidinila ou um grupo N-óxido pirimidinila, cada um dos quais está substituído com R1a, R1b e R1c,A2 representa um grupo arila selecionado do Grupo 1 ou um grupo heteroarila selecionado do Grupo 2, cada um dos quais está substituído com R2a, R2b, R2c e R2d,A3 representa um grupo arila selecionado do Grupo 1 ou um grupo heterocíclico selecionado do Grupo 3, cada um dos quais está substituído com R3a, R3b, R3c e R3d, em que R1a, R1b e R1c, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, um grupo halo-C1-6 alquila, um grupo hidroxi-C1-6 alquila ou um grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila, em queR2a, R2b, R2c e R2d, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcoxi ou um grupo halo-C1-6 alquila,R3a, R3b, R3c e R3d, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcoxi, um grupo halo-C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila, um grupo ciano ou um grupo ciano-C1-6 alquila, eX, L, Grupo 1, Grupo 2 e Grupo 3 têm as mesmas definições de acordo com [1] acima.
[009] [4] O composto de acordo com [3] acima, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L representa uma fórmula - CONH-.
[0010] [5] O composto de acordo com [4] acima, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X representa um átomo de oxigênio.
[0011] [6] Um composto representado pela fórmula seguinte (IV) ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:[Fórmula 4]
Figure img0004
em que Q representa -CH- ou um átomo de nitrogênio,R1a e R1b, cada um independentemente, representam um grupo C1-6 alquila, um grupo halo-C1-6 alquila, um grupo hidroxi-C1-6 alquila ou um grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila,R1c representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila,R2a, R2b, R2c e R2d, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcoxi, um grupo halo-C1-6 alquila ou um grupo ciano, eR3a, R3b, R3c e R3d, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcoxi, um grupo halo-C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila, um grupo ciano ou um grupo ciano-C1-6 alquila.
[0012] [7] Um composto representado pela fórmula seguinte (A) ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:[Fórmula 5]
Figure img0005
em queQ representa -CH- ou um átomo de nitrogênio,quando Q representa -CH-,R1a e R1b, cada um independentemente, representam um grupoC1-6 alquila, um grupo halo-C1-6 alquila ou um grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila,R1c representa um átomo de hidrogênio,R2a, R2b, R2c e R2d, cada um independentemente, representamum átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcoxi ou um grupo halo-C1-6 alquila,R3a e R3c, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo halo- C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcoxi, um grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila, um grupo ciano ou um grupo ciano-C1-6 alquila,R3b representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo halo-C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcoxi ou um grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila, eR3d representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor, ouquando Q representa um átomo de nitrogênio,R1a e R1b, cada um independentemente, representam um grupo C1-6 alquila, um grupo halo-C1-6 alquila, um grupo hidroxi-C1-6 alquila ou um grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila,R1c representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila,R2a, R2b, R2c e R2d, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcoxi ou um grupo halo-C1-6 alquila,R3a representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcoxi ou um grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila,R3b representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila ou um grupo halo-C1-6 alquila,R3c representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo halo-C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcoxi ou um grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila, eR3d representa um átomo de hidrogênio.
[0013] [8] O composto de acordo com [7] acima, que é representadopela fórmula seguinte (B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula 6]
Figure img0006
em queR1a e R1b, cada um independentemente, representam um grupoC1-6 alquila, um grupo halo-C1-6 alquila ou um grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila,R1c representa um átomo de hidrogênio,R2a, R2b, R2c e R2d, cada um independentemente, representamum átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, umgrupo C1-6 alcoxi ou um grupo halo-C1-6 alquila,R3a e R3c, cada um independentemente, representam um átomode hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo haloC1-6 alquila, um grupo C1-6 alcoxi, um grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila, um grupociano ou um grupo ciano-C1-6 alquila,R3b representa um átomo de hidrogênio, um átomo dehalogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo halo-C1-6 alquila, um grupo C1-6alcoxi ou um grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila, eR3d representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor.
[0014] [9] O composto de acordo com [7] acima, que é representadopela fórmula seguinte (C), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:[Fórmula 7]
Figure img0007
em queR1a representa um grupo C1-6 alquila ou um grupo hidroxi-C1-6alquila,R1b representa um grupo C1-6 alquila, um grupo halo-C1-6alquila, um grupo hidroxi-C1-6 alquila ou um grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila,R1c representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila,R2a, R2b, R2c e R2d, cada um independentemente, representamum átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, umgrupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcoxi ou um grupo halo-C1-6 alquila,R3a representa um substituinte selecionado de um átomo dehidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6alcoxi e um grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila,R3b representa um átomo de hidrogênio, um átomo dehalogênio, um grupo C1-6 alquila ou um grupo halo-C1-6 alquila,R3c representa um átomo de hidrogênio, um átomo dehalogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo halo-C1-6 alquila, um grupo C1-6alcoxi ou um grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila, eR3d representa um átomo de hidrogênio.[10] O composto de acordo com [9] acima, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1a representa um grupometila, R1b representa um grupo metila, um grupo etila, um grupohidroximetila, um grupo metoximetila ou um grupo metoxietila, e R1crepresenta um átomo de hidrogênio.
[0015] [11] Um composto, que é selecionado dos seguintes compostosou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:1) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoropiridin-2-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 1),2) (1R,2S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 16),3) (1R,2S)-N-[3-(dimetilamino)fenil]-2-{[(2,4- dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 19),4) (1R,2S)-N-(3-clorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 24),5) (1R,2S)-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 26),6) (1R,2S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 32),7) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(3- metoxifenil)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 36),8) (1R,2S)-N-[3-(cianometil)fenil]-2-{[(2,4-dimetilpirimidin- 5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 39),9) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenil-N- [3-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida (Exemplo 43),10) (1R,2S)-N-(5-cloro-4-metilpiridin-2-il)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 45),11) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 51),12) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-[5- fluoro-4-(metoximetil)piridin-2-il]-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 71),13) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metoxipiridin-2-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 73),14) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 82), 15) (1R,2S)-N-(3,4-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 84),16) (1R,2S)-N-(4-cloropiridin-2-il)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin- 5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 85),17) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metoximetilpiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 86),18) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 92),19) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)-N-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 93),20) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metoxipiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 94),21) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 95),22) (1R,2S)-N-(5-cianopiridin-2-il)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin- 5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 96),23) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(4- fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 100),24) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metoxipiridin-2-il)-2-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 104),25) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metoximetilpiridin-2-il)-2-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 109),26) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 111), 27) (1R,2S)-2-(3-cianofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 117),28) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoropiridin-2-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 119),29) (1R,2S)-N-(5-cianopiridin-2-il)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 120),30) (1R,2S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 121),31) (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 129),32) (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 130),33) (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 131),34) (1R,2S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)-2- {[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 132),35) (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 133),36) (1R,2S)-N-(3,4-difluorofenil)-2-(3,5-difluorofenil)-2- {[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 134),37) (1R,2S)-N-(2,4-difluorofenil)-2-(3,5-difluorofenil)-2- {[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 135),38) (1R,2S)-N-(5-cianopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)-2- {[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 137),39) (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 138),40) (1R,2S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[(4-(metoximetil)-2- metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 139),41) (1R,2S)-N-(5-cianopiridin-2-il)-2-{[(4-(metoximetil)-2- metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 140),42) (1R,2S)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-{[(4-(metoximetil)-2- metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 141),43) (1R,2S)-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 145),44) (1R,2S)-N-(4-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 149),45) (1R,2S)-N-(3,4-difluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2- metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 150),46) (1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 164),47) (1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 165),48) (1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 166),49) (1R,2S)-N-(5-cianopiridin-2-il)-2-(3,4-difluorofenil)-2- {[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 167),50) (1R,2S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(3,4-difluorofenil)-2- {[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 168),51) (1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 169),52) (1R,2S)-N,2-bis(3,4-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 170),53) (1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 173),54) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoropiridin-2-il)-2-(3-metoxifenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 186),55) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-(3-metoxifenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 189),56) (1R,2S)-N-(3,4-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-2-(3-metoxifenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 190),57) (1R,2S)-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[(4- metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oximetil]ciclopropanocarboxamida (Exemplo 191),58) (1R,2S)-2-(3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 192),59) (1R,2S)-2-(3-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 193),60) (1R,2S)-N-(3,4-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 194),61) (1R,2S)-N,2-bis(3-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2- metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 195),62) (1R,2S)-N-(2,4-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 196),63) (1R,2S)-N-(2,5-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 197),64) (1R,2S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 198),65) (1R,2S)-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)- 2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 199),66) (1R,2S)-2-(3-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-[5-(trifluorometil)piridin-2- il]ciclopropanocarboxamida (Exemplo 201),67) (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-{[(4- metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 202),68) (1R,2S)-N,2-bis(4-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2- metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 203), 69) (1R,2S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(4-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 204),70) (1R,2S)-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-(4-fluorofenil)- 2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 205),71) (1R,2S)-N-(3,4-difluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 207),72) (1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2- metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 211),73) (1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2- il)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 212),74) (1R,2S)-N,2-bis(3,4-difluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2- metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 214),75) (1R,2S)-N-(2,4-difluorofenil)-2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(4- metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 216),76) (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2- metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 218),77) (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-N-(4-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 219),78) (1R,2S)-N-(3,4-difluorofenil)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(4- metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 221), 79) (1R,2S)-2-(3-clorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 225),80) (1R,2S)-2-(3-clorofenil)-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)- 2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 226),81) (1R,2S)-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)- 2-{[(4-metoxietil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 229),82) (1R,2S)-2-(3-fluoro-5-metoxifenil)-N-(4-fluorofenil)-2- {[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 231),83) (1R,2S)-N-(3,4-difluorofenil)-2-(3-fluoro-5-metoxifenil)- 2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 232),84) (1R,2S)-2-(3-fluoro-5-metoxifenil)-N-(5-fluoropiridin-2- il)-2-[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oximetil]ciclopropanocarboxamida (Exemplo 233),85) (1R,2S)-2-(3-fluoro-5-metoxifenil)-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 234),86) (1R,2S)-2-(3-fluoro-5-metoxifenil)-2-[(4-metoximetil-2- metilpirimidin-5-il)oximetil]-N-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 235),87) (1R,2S)-2-(3-fluoro-5-metoxifenil)-N-(3-fluorofenil)-2- {[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 236),88) (1R,2S)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil} ciclopropanocarboxamida (Exemplo 239),89) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluorofenil)-N-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 240),90) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 241),91) (1R,2S)-N-(5-cianopiridin-2-il)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 242),92) (1R,2S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 243),93) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 244),94) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(4- fluorofenil)-N-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 245),95) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(4- fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 246),96) (1R,2S)-N-(4-cloropiridin-2-il)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 247),97) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 248),98) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluoro-5-metoxifenil)-N-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il) ciclopropanocarboxamida (Exemplo 256),99) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoropiridin-2-il)-2-(3-trifluorometilfenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 266),100) (1R,2S)-2-(4-bromofenil)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2- {[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 273),101) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluorometilpiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 282),102) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoropiridin-2-il)-2-(3-iodofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 283),103) (1R,2S)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-{[(4-hidroximetil-2- metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 286),104) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 316),105) (1R,2S)-2-{[(4-fluorometil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2- il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 320),106) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluoro-4-hidroxifenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 321),107) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluoro-4-metoxifenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 322),108) (1R,2S)-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-{[(2- hidroximetil-4-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 323),109) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-[5- fluoro-2-hidroxifenil]-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 324), 110) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5- il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 326),111) (1R,2S)-N-(2-cianopiridin-4-il)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 41),112) (1R,2S)-2-[N-(2,4-dimetilpirimidin-5-il)metilaminometil]-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil) ciclopropanocarboxamida (Exemplo 293),113) (1R,2S)-N-(5-cloro-4-metilpiridin-2-il)-2-[N-(2,4-dimetilpirimidin-5-il)metilaminometil]-2-(3-fluorofenil) ciclopropanocarboxamida (Exemplo 295),114) (1R,2S)-N-(3,4-fluoropiridin-2-il)-2-[N-(2,4-dimetilpirimidin-5-il)metilaminometil]-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 296),115) (1R,2S)-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[N- (2-metil-4-trifluorometilpirimidin-5-il)metilaminometil]ciclopropanocarboxamida (Exemplo 302),116) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(6- fluoro-5-metoxipiridin-3-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 327),117) (1R,2S)-N-(2-cloropiridin-4-il)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 33),118) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(6- fluoropiridin-3-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 53),119) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- metoxipiridin-3-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 61),120) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(6- fluoropiridin-3-il)-2-(3-fluorofenil) ciclopropanocarboxamida (Exemplo 88), 121) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluorofenil)-N-(5-metoxipiridin-3-il) ciclopropanocarboxamida (Exemplo 89),122) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(6- fluoro-5-metilpiridin-3-il)-2-(3-fluorofenil) ciclopropanocarboxamida (Exemplo 91),123) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(4- fluorofenil)-N-(5-metoxipiridin-3-il) ciclopropanocarboxamida (Exemplo 112),124) (1R,2S)-N-(5-cianopiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)-2-{[(4- metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil} ciclopropanocarboxamida (Exemplo 200),125) (1R,2R)-2-[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)etil]-N-(5-fluoro-4- metilpiridin-2-il)-2-fenil ciclopropanocarboxamida (Exemplo 292),126) (1R,2S)-2-[N-(2,4-dimetilpirimidin-5-il)metilaminometil]-N-(4-fluorofenil)-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 294),127) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N- (5-metoxipiridin-3-il)-2-fenil ciclopropanocarboxamida (Exemplo 317),128) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N- (4-fluorofenil)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 318),e129) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N- (5-metoxipiridin-3-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 321).
[0016] [12] Um composto, que é selecionado dos seguintes compostosou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:1) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 1),11) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 51), 14) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 82),21) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 95),31) (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 129), e89) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluorofenil)-N-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 240).
[0017] [13] (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida(Exemplo 82) representado pela fórmula seguinte ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:[Fórmula 8]
Figure img0008
[0018] [14] (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 95) representado pela fórmula seguinte ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo:[Fórmula 9]
Figure img0009
[0019] [15] (1R,2S)-2-(3,5-Difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida(Exemplo 129) representado pela fórmula seguinte ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:[Fórmula 10]
Figure img0010
[0020] [16] Uma composição farmacêutica compreendendo, comoingrediente ativo, o composto de acordo com qualquer um de [1] a [15] acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0021] [17] A composição farmacêutica de acordo com [16] acima,que é destinada ao tratamento de um distúrbio do sono para o qual é eficaz antagonismo de receptores da orexina.
[0022] [18] A composição farmacêutica de acordo com [17] acima,em que o referido distúrbio do sono consiste em insônia.
[0023] [19] Um método de tratamento de um distúrbio do sono para oqual é eficaz antagonismo de receptores da orexina, que compreende administrar o composto de acordo com qualquer um de [1] a [15] acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo necessitado.
[0024] [20] O método de acordo com [19] acima, em que o referidodistúrbio do sono consiste em insônia.
[0025] [21] Um composto de acordo com qualquer um de [1] a [15]acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização como ingrediente ativo de uma composição farmacêutica.
[0026] [22] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com [21] acima, em que a referida composição farmacêutica é destinada ao tratamento de um distúrbio do sono para o qual é eficaz antagonismo de receptores da orexina.
[0027] [23] O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com [22] acima, em que o referido distúrbio do sono consiste em insônia.
[0028] [24] Utilização de um composto de acordo com qualquer umde [1] a [15] acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio do sono para o qual é eficaz antagonismo de receptores da orexina.
[0029] [25] A utilização de acordo com [24] acima, em que o referidodistúrbio do sono consiste em insônia.
[0030] O composto ciclopropano de acordo com a presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem antagonismo de receptores da orexina. Em consequência, o composto ciclopropano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem potencial de utilidade para o tratamento de um distúrbio do sono para o qual é eficaz antagonismo de receptores da orexina, por exemplo, insônia.
Breve Explicação da Figura
[0031] A Fig. 1 mostra resultados obtidos mensurando o prolongamento do tempo de sono para cada um dos compostos dos Exemplos 1, 51, 82, 95, 129 e 240 quando administrados oralmente a camundongos.
Descrição Detalhada da Invenção
[0032] Daqui em diante, os significados de símbolos, termos e afins usados no relatório descritivo do presente pedido serão explicados, e assim, a presente invenção será descrita em detalhe.
[0033] No relatório descritivo do presente pedido, a fórmula estrutural de um composto pode indicar um certo isômero, por motivos de conveniência. A presente invenção inclui todos os isômeros gerados devido à estrutura do composto, como isômeros geométricos, isômeros óticos baseados em átomos de carbono assimétricos, isômeros estéricos ou tautômeros, e as respectivas misturas isoméricas. Assim, o composto da presente invenção não está limitado às descrições de uma fórmula apresentada por conveniência, e pode ser um isômero ou uma mistura. Em conformidade, pode haver um caso em que o composto tem átomos de carbono assimétricos em uma sua molécula, e existe uma forma oticamente ativa e uma forma racêmica. No entanto, a presente invenção não está limitada a esses, mas inclui todos os casos. Além disso, também pode haver um caso em que existem polimorfismos cristalinos. A presente invenção também não está limitada a esses, e inclui cristais individuais ou as respectivas misturas. Para além de anidridos, hidratos também podem estar incluídos. Todas essas substâncias estão incluídas no escopo de reivindicações no relatório descritivo do presente pedido.
[0034] A presente invenção inclui um composto formado por meio de etiquetagem isotópica do composto da fórmula (I). Esse composto é idêntico ao composto da fórmula (I) com a exceção de um ou mais átomos seus estarem substituídos por átomo(s) possuindo uma massa atômica ou número de massa que é diferente do geralmente encontrado na natureza. Exemplos de um isótopo que pode ser incluído no composto da presente invenção incluem os isótopos do hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, flúor, fósforo, enxofre, iodo e cloreto. Exemplos específicos incluem 2H, 3H, 11C, 14C, 13N, 15O, 18F, 35S, 123I e 125I.
[0035] O composto da presente invenção e um respectivo derivado farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um sal), que incluem os isótopos acima descritos e/ou outros isótopos, estão incluídos no escopo das reivindicações no relatório descritivo do presente pedido. O composto etiquetado de modo isotópico da presente invenção, por exemplo, um composto onde está(estão) incorporado(s) radioisótopo(s), como 3H e/ou 14C, é útil para o ensaio de distribuição tecidual de um agente farmacêutico e/ou um substrato. Os isótopos 3H e 14C são considerados úteis devido à facilidade da preparação e detecção. Os isótopos 11C e 18F são considerados úteis para PET (tomografia por emissão de pósitrons), e o isótopo 125I é considerado útil para SPECT (tomografia computorizada por emissão de fóton único). Todos esses isótopos são úteis para imagiologia cerebral.
[0036] A substituição por um isótopo pesado, como 2H, é vantajosa para um certo tipo de terapia, como um acréscimo da semivida in vivo ou um decréscimo da dose necessária devido à sua estabilidade metabólica mais alta. Assim, um isótopo pesado é considerado útil em certas circunstâncias. O composto etiquetado de modo isotópico da fórmula (I) da presente invenção pode ser uniformemente preparado por meio de procedimentos divulgados em fórmulas e/ou Exemplos descritos em baixo, usando reagentes etiquetados de modo isotópico habitualmente usados, em vez de reagentes etiquetados de modo não isotópico.
[0037] No presente relatório descritivo, o termo “átomo de halogênio” é usado para designar um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, etc. De preferência é um átomo de flúor ou um átomo cloreto.
[0038] O termo “grupo C1-6 alquila” é usado para designar um grupo alquila contendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de um grupo C1-6 alquila preferido incluem grupos alquila lineares ou ramificados, como um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n- butila, um grupo isobutila, um grupo t-butila, um grupo n-pentila, um grupo isopentila, um grupo neopentila, um grupo n-hexila, um grupo 1-metilpropila, um grupo 1,2-dimetilpropila, um grupo 1-etilpropila, um grupo 1-metil-2- etilpropila, um grupo 1-etil-2-metilpropila, um grupo 1,1,2-trimetilpropila, um grupo 1-metilbutila, um grupo 2-metilbutila, um grupo 1,1-dimetilbutila, um grupo 2,2-dimetilbutila, um grupo 2-etilbutila, um grupo 1,3-dimetilbutila, um grupo 2-metilpentila e um grupo 3-metilpentila. Desses, um grupo metila, um grupo etila e um grupo n-propila são mais preferíveis.
[0039] O termo “grupo C1-6 alquileno” é usado para designar um grupo alquileno contendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de um grupo C1-6 alquileno preferido incluem grupos alquileno lineares ou ramificados, como um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo n-propileno, um grupo isopropileno, um grupo n-butileno, um grupo isobutileno, um grupo n- pentileno, um grupo isopentileno e um grupo neopentileno. Desses, um grupo metileno, um grupo etileno e um grupo n-propileno são mais preferíveis.
[0040] O termo “grupo C1-6 alcoxi” é usado para designar um grupo oxi ligado ao “grupo C1-6 alquila” acima mencionado. Exemplos específicos desse grupo C1-6 alcoxi incluem um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo 1-propiloxi, um grupo 2-propiloxi, um grupo 2-metil-1-propiloxi, um grupo 2- metil-2-propiloxi, um grupo 1-butiloxi, um grupo 2-butiloxi, um grupo 1- pentiloxi, um grupo 2-pentiloxi, um grupo 3-pentiloxi, um grupo 2-metil-1- butiloxi, um grupo 3-metil-1-butiloxi, um grupo 2-metil-2-butiloxi, um grupo 3-metil-2-butiloxi, um grupo 2,2-dimetil-1-propiloxi, um grupo 1-hexiloxi, um grupo 2-hexiloxi, um grupo 3-hexiloxi, um grupo 2-metil-1-pentiloxi, um grupo 3-metil-1-pentiloxi, um grupo 4-metil-1-pentiloxi, um grupo 2-metil-2- pentiloxi, um grupo 3-metil-2-pentiloxi, um grupo 4-metil-2-pentiloxi, um grupo 2-metil-3-pentiloxi, um grupo 3-metil-3-pentiloxi, um grupo 2,3- dimetil-1-butiloxi, um grupo 3,3-dimetil-1-butiloxi, um grupo 2,2-dimetil-1- butiloxi, um grupo 2-etil-1-butiloxi, um grupo 3,3-dimetil-2-butiloxi e um grupo 2,3-dimetil-2-butiloxi, de preferência um grupo metoxi, um grupo etoxi e um grupo 1-propiloxi.
[0041] O termo “grupo halo-C1-6 alquila” é usado para designar o “grupo C1-6 alquila” acima mencionado, em que átomo(s) de hidrogênio é(são) substituído(s) por 1 a 5 “átomos de halogênio” acima mencionados. Exemplos específicos desse grupo halo-C1-6 alquila incluem um grupo fluorometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo triclorometila, um grupo 1-fluoroetila, um grupo 2-fluoroetila, um grupo 2- cloroetila, um grupo 1,2-difluoroetila, um grupo 2,2-difluoroetila, um grupo 2,2,2-trifluoroetila, um grupo 1-fluoropropila, um grupo 2-fluoropropila, um grupo 3-fluoropropila, um grupo 3-cloropropila, um grupo 2-fluoro-2-propila, um grupo 4-fluorobutila, um grupo 5-fluoropentila e um grupo 6-fluorohexila, de preferência um grupo fluorometila, um grupo difluorometila e um grupo trifluorometila.
[0042] O termo “grupo hidroxi-C1-6 alquila” é usado para designar o “grupo C1-6 alquila” acima mencionado, em que átomo(s) de hidrogênio é(são) substituído(s) por 1 a 2 grupos hidroxila. Exemplos específicos desse grupo hidroxi-C1-6 alquila incluem um grupo hidroximetila, um grupo 1-hidroxietila, um grupo 2-hidroxietila, um grupo 1,2-dihidroxietila, um grupo 1- hidroxipropila, um grupo 2-hidroxipropila, um grupo 3-hidroxipropila, um grupo 2-hidroxi-2-propila, um grupo 1,2-dihidroxipropila, um grupo 1,3- dihidroxipropila, um grupo 2,3-dihidroxipropila, um grupo 4-hidroxibutila, um grupo 5-hidroxipentila e um grupo 6-hidroxihexila, de preferência um grupo hidroximetila, um grupo 1-hidroxietila e um grupo 2-hidroxietila.
[0043] O termo “grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila” é usado para designar o “grupo C1-6 alcoxi” acima mencionado ligado ao “grupo C1-6 alquila” acima mencionado. Exemplos específicos desse grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila incluem um grupo metoximetila, um grupo 1-metoxietila, um grupo 2- metoxietila, um grupo 1-metoxipropila, um grupo 2-metoxipropila, um grupo 3-metoxipropila, um grupo 2-metoxi-2-propila, um grupo (1-propiloxi)metila, um grupo (2-propiloxi)metila, um grupo 1-(1-propiloxi)etila, um grupo 2-(1- propiloxi)etila, um grupo 1-(2-propiloxi)etila, um grupo 2-(2-propiloxi)etila, um grupo 1-(1-propiloxi)propila, um grupo 2-(1-propiloxi)propila, um grupo 3-(1-propiloxi)propila, um grupo 2-(1-propiloxi)-2-propila, um grupo 1-(2- propiloxi)propila, um grupo 2-(2-propiloxi)propila, um grupo 3-(2- propiloxi)propila e um grupo 2-(2-propiloxi)-2-propila, de preferência um grupo metoxietila, um grupo 1-metoxietila e grupo 2-metoxietila.
[0044] O termo “grupo C1-6 alquilcarbonila” é usado para designar um grupo alquila contendo 1 a 6 átomos de carbono, em que um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo carbonila. Exemplos de um grupo C1-6 alquilcarbonila preferido incluem um grupo acetila, um grupo propionila e um grupo butirila.
[0045] O termo “grupo C1-6 alquilsulfonila” é usado para designar umgrupo alquila contendo 1 a 6 átomos de carbono, em que um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo sulfonila. Exemplos desse grupo C1-6 alquilsulfonila incluem um grupo metilsulfonila, um grupo etilsulfonila, um grupo n-propilsulfonila, um grupo isopropilsulfonila, um grupo n- butilsulfonila, um grupo isobutilsulfonila, um grupo t-butilsulfonila, um grupo n-pentilsulfonila, um grupo isopentilsulfonila, um grupo neopentilsulfonila, um grupo n-hexilsulfonila e um grupo 1-metilpropilsulfonila.
[0046] O termo “grupo C3-8 cicloalquila” é usado para designar um grupo alquila cíclico contendo 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos de um grupo C3-8 cicloalquila preferido incluem um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclohexila, um grupo cicloheptila e um grupo ciclo-octila.
[0047] O termo “grupo arila” é usado para designar um grupo arila selecionado do Grupo 1. Grupo 1 significa um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo azulenila, um grupo antrila e um grupo fenantrila, de preferência um grupo fenila e um grupo naftila.
[0048] O termo “grupo heteroarila” é usado para designar um grupo heteroarila selecionado do Grupo 2. Grupo 2 significa um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo imidazolila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo tiazolila, um grupo pirazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo isotiazolila, um grupo furazanila, um grupo tiadiazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo piridila, um grupo pirazinila, um grupo piridazinila, um grupo triazinila, um grupo indolila, um grupo isoindolila, um grupo indazolila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzisoxadiazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzisotiazolila, um grupo quinolila e um grupo isoquinolila, de preferência um grupo tienila e um grupo piridila.
[0049] O termo “grupo heterocíclico” é usado para designar um grupo arila selecionado do Grupo 3. Grupo 3 significa um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo imidazolila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo tiazolila, um grupo pirazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo isotiazolila, um grupo furazanila, um grupo tiadiazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo piridila, um grupo pirazinila, um grupo piridazinila, um grupo pirimidinila, um grupo triazinila, um grupo 2-piridonila, um grupo 4-piridonila, um grupo piridazidonila, um grupo pirimididonila, um grupo purinila, um grupo pteridinila, um grupo quinolila, um grupo isoquinolila, um grupo naftilidila, um grupo quinoxalila, um grupo cinolila, um grupo quinazolila, um grupo ftalazila, um grupo imidazopiridila, um grupo imidazotiazolila, um grupo imidazoxazolila, um grupo benzimidazolila, um grupo indolila, um grupo isoindolila, um grupo indazolila, um grupo pirrolopiridila, um grupo tienopiridila, um grupo fluoropiridila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzisoxadiazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzisotiazolila, um grupo piridopirimidinila, um grupo oxodihidropiridopirimidinila, um grupo benzofurila, um grupo benzotienila, um grupo benzotiadiazolila, um grupo benzo[1,3]dioxolila, um grupo tienofurila, um grupo dihidroisobenzofuranila, um grupo cromanila, um grupo isocromanila, um grupo 1,3-dioxaindanila, um grupo 1,4- dioxatetralinila, e um grupo dihidrobenzo[1,4]oxazinila, de preferência um grupo tiazolila, um grupo oxazolila, um grupo piridila, um grupo pirazinila, um grupo piridazinila, um grupo pirimidinila, um grupo quinolila e um grupo isoquinolila.
[0050] O termo “Grupo de Substituintes a” é usado para designar um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo oxo, uma fórmula -NR6R7 em que R6 e R7, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alquila que pode opcionalmente ter 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo de Substituintes β, um grupo C1-6 alcoxi que pode opcionalmente ter 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo de Substituintes β, um grupo C1-6 alquilcarbonila que pode opcionalmente ter 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo de Substituintes β, um grupo C1-6 alquilsulfonila que pode opcionalmente ter 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo de Substituintes β, um grupo arila selecionado do Grupo 1, que pode opcionalmente ter 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo de Substituintes β, e um grupo heteroarila selecionado do Grupo 2, que pode opcionalmente ter 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo de Substituintes β. De preferência, “Grupo de Substituintes a” consiste em um grupo ciano, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo hidroxila, um grupo dimetilamino, um grupo hidroxilmetila, um grupo fluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo metoximetila ou um grupo cianometila.
[0051] O termo “Grupo de Substituintes β” é usado para designar um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C3-8 cicloalquila e um grupo C1-6 alcoxi.
[0052] O composto ciclopropano da fórmula (I) da presente invenção também pode ser um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos específicos desse sal farmaceuticamente aceitável incluem: sais de ácidos inorgânicos (por exemplo, um sulfato, um nitrato, um perclorato, um fosfato, um carbonato, um bicarbonato, um fluoridrato, um cloridrato, um bromidrato, um hidroiodeto); carboxilatos orgânicos (por exemplo, um acetato, um oxalato, um maleato, um tartarato, um fumarato, um citrato); sulfonatos orgânicos (por exemplo, um metanossulfonato, um trifluorometanossulfonato, um etanossulfonato, um benzenossulfonato, um toluenossulfonato, um camforsulfonato); sais de aminoácidos (por exemplo, um aspartato, um glutamato); sais de amina quaternária; sais de metais alcalinos (por exemplo, um sal de sódio, um sal de potássio); e sais de metais alcalinoterrosos (por exemplo, um sal de magnésio, um sal de cálcio).
[0053] As formas de realização da presente invenção incluem um composto representado pela fórmula seguinte (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:[Fórmula 11]
Figure img0011
em que Q, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c e R3d têm as mesmas definições de acordo com [6] acima.
[0054] As formas de realização da presente invenção incluem um composto representado pela fórmula seguinte (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:[Fórmula 12]
Figure img0012
em que Q, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c e R2d têm as mesmas definições de acordo com [7] acima, e, quando Q representa -CH- ou um átomo de nitrogênio, R3a, R3b, R3c e R3b têm as mesmas definições de acordo com [7] acima.
[0055] As formas de realização da presente invenção incluem um composto representado pela fórmula seguinte (B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:[Fórmula 13]
Figure img0013
em que R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c e R3b têm as mesmas definições de acordo com [8] acima.
[0056] As formas de realização da presente invenção incluem um composto representado pela fórmula seguinte (C), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:[Fórmula 14]
Figure img0014
em que R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c e R3b têm as mesmas definições de acordo com [9] acima.
[0057] Na forma de realização da presente invenção, é preferível o composto da fórmula (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que Q é -CH- ou um átomo de nitrogênio, e, quando Q é um átomo de nitrogênio, -NH- de -CONH- pode estar ligado à posição 2, 3 ou 4 relativamente a Q do anel fenila.
[0058] Na forma de realização da presente invenção, é preferível o composto da fórmula (B) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R1a é um grupo C1-6 alquila; R1b é um grupo C1-6 alquila, um grupo halo-C1-6 alquila ou um grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila; R1c é um átomo de hidrogênio; R2a, R2b, R2c e R2d, cada um independentemente, são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcoxi ou um grupo halo-C1-6 alquila; R3a e R3c, cada um independentemente, são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo halo-C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcoxi, um grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila, um grupo ciano ou um grupo ciano-C1-6 alquila; R3b é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo halo-C1- 6 alquila, um grupo C1-6 alcoxi ou um grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila; e R3d representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor.
[0059] Na forma de realização da presente invenção, é preferível o composto da fórmula (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R1a é um grupo C1-6 alquila ou um grupo hidroxi-C1-6 alquila; R1b é um grupo C1-6 alquila, um grupo hidroxi-C1-6 alquila ou um grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila; R1c é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila; R2a, R2b, R2c e R2d, cada um independentemente, são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcoxi ou um grupo halo-C1-6 alquila; R3a é um substituinte selecionado de um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcoxi e um grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila; R3b é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila grupo ou um grupo halo-C1-6 alquila; R3c é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo halo-C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcoxi ou um grupo C1-6 alcoxi-C1-6 alquila; e R3d é um átomo de hidrogênio.
[0060] Na forma de realização da presente invenção, é particularmente preferível o composto da fórmula (C) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R1a é um grupo metila; R1b é um grupo metila, um grupo etila, um grupo hidroximetila, um grupo metoximetila ou um grupo metoxietila; e R1c é um átomo de hidrogênio.
[0061] De modo específico, o composto ciclopropano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a presente invenção é preferivelmente selecionado dos seguintes compostos:1) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoropiridin-2-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 1),2) (1R,2S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 16),3) (1R,2S)-N-[3-(dimetilamino)fenil]-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 19),4) (1R,2S)-N-(3-clorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 24),5) (1R,2S)-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 26),6) (1R,2S)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 32),7) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(3- metoxifenil)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 36), 8) (1R,2S)-N-[3-(cianometil)fenil]-2-{[(2,4-dimetilpirimidin- 5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 39),9) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenil-N- [3-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarboxamida (Exemplo 43),10) (1R,2S)-N-(5-cloro-4-metilpiridin-2-il)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 45),11) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 51),12) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-[5- fluoro-4-(metoximetil)piridin-2-il]-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 71),13) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metoxipiridin-2-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 73),14) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 82),15) (1R,2S)-N-(3,4-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 84),16) (1R,2S)-N-(4-cloropiridin-2-il)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin- 5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 85),17) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metoximetilpiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 86),18) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 92),19) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)-N-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 93),20) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metoxipiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 94),21) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 95),22) (1R,2S)-N-(5-cianopiridin-2-il)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin- 5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 96),23) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(4- fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 100),24) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metoxipiridin-2-il)-2-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 104),25) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metoximetilpiridin-2-il)-2-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 109),26) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 111),27) (1R,2S)-2-(3-cianofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 117),28) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoropiridin-2-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 119),29) (1R,2S)-N-(5-cianopiridin-2-il)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 120),30) (1R,2S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 121),31) (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 129),32) (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 130),33) (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 131),34) (1R,2S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)-2- {[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 132),35) (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 133),36) (1R,2S)-N-(3,4-difluorofenil)-2-(3,5-difluorofenil)-2- {[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 134),37) (1R,2S)-N-(2,4-difluorofenil)-2-(3,5-difluorofenil)-2- {[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 135),38) (1R,2S)-N-(5-cianopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)-2- {[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 137),39) (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 138),40) (1R,2S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[(4-(metoximetil)-2- metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 139),41) (1R,2S)-N-(5-cianopiridin-2-il)-2-{[(4-(metoximetil)-2- metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 140),42) (1R,2S)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-{[(4-(metoximetil)-2- metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 141),43) (1R,2S)-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 145),44) (1R,2S)-N-(4-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 149),45) (1R,2S)-N-(3,4-difluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2- metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 150),46) (1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 164),47) (1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 165),48) (1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 166),49) (1R,2S)-N-(5-cianopiridin-2-il)-2-(3,4-difluorofenil)-2- {[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 167),50) (1R,2S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(3,4-difluorofenil)-2- {[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 168),51) (1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 169), 52) (1R,2S)-N,2-bis(3,4-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 170),53) (1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 173),54) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoropiridin-2-il)-2-(3-metoxifenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 186),55) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-(3-metoxifenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 189),56) (1R,2S)-N-(3,4-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-2-(3-metoxifenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 190),57) (1R,2S)-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[(4- metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oximetil]ciclopropanocarboxamida (Exemplo 191),58) (1R,2S)-2-(3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 192),59) (1R,2S)-2-(3-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 193),60) (1R,2S)-N-(3,4-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 194),61) (1R,2S)-N,2-bis(3-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2- metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 195),62) (1R,2S)-N-(2,4-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 196), 63) (1R,2S)-N-(2,5-difluorofenil)-2-(3-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 197),64) (1R,2S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 198),65) (1R,2S)-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)- 2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 199),66) (1R,2S)-2-(3-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-[5-(trifluorometil)piridin-2- il]ciclopropanocarboxamida (Exemplo 201),67) (1R,2S)-2-(4-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-{[(4- metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 202),68) (1R,2S)-N,2-bis(4-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2- metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 203),69) (1R,2S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-(4-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 204),70) (1R,2S)-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-(4-fluorofenil)- 2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 205),71) (1R,2S)-N-(3,4-difluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 207),72) (1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2- metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 211), 73) (1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2- il)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 212),74) (1R,2S)-N,2-bis(3,4-difluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2- metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 214),75) (1R,2S)-N-(2,4-difluorofenil)-2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(4- metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 216),76) (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2- metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 218),77) (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-N-(4-fluorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 219),78) (1R,2S)-N-(3,4-difluorofenil)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(4- metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 221),79) (1R,2S)-2-(3-clorofenil)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 225),80) (1R,2S)-2-(3-clorofenil)-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)- 2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 226),81) (1R,2S)-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)- 2-{[(4-metoxietil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 229),82) (1R,2S)-2-(3-fluoro-5-metoxifenil)-N-(4-fluorofenil)-2- {[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 231), 83) (1R,2S)-N-(3,4-difluorofenil)-2-(3-fluoro-5-metoxifenil)- 2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 232),84) (1R,2S)-2-(3-fluoro-5-metoxifenil)-N-(5-fluoropiridin-2- il)-2-[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oximetil]ciclopropanocarboxamida (Exemplo 233),85) (1R,2S)-2-(3-fluoro-5-metoxifenil)-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 234),86) (1R,2S)-2-(3-fluoro-5-metoxifenil)-2-[(4-metoximetil-2- metilpirimidin-5-il)oximetil]-N-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 235),87) (1R,2S)-2-(3-fluoro-5-metoxifenil)-N-(3-fluorofenil)-2- {[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 236),88) (1R,2S)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-{[(4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 239),89) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluorofenil)-N-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 240),90) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 241),91) (1R,2S)-N-(5-cianopiridin-2-il)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 242),92) (1R,2S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 243),93) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 244),94) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(4- fluorofenil)-N-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 245),95) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(4- fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 246),96) (1R,2S)-N-(4-cloropiridin-2-il)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 247),97) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 248),98) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluoro-5-metoxifenil)-N-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 256),99) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoropiridin-2-il)-2-(3-trifluorometilfenil)ciclopropanocarboxamida(Exemplo 266),100) (1R,2S)-2-(4-bromofenil)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2- {[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 273),101) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluorometilpiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 282),102) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoropiridin-2-il)-2-(3-iodofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 283),103) (1R,2S)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-{[(4-hidroximetil-2- metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 286), 104) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 316),105) (1R,2S)-2-{[(4-fluorometil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2- il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 320),106) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluoro-4-hidroxifenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 321),107) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluoro-4-metoxifenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 322),108) (1R,2S)-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-{[(2- hidroximetil-4-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (Exemplo 323),109) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-[5- fluoro-2-hidroxifenil]-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 324),110) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5- il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2- il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 326),111) (1R,2S)-N-(2-cianopiridin-4-il)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 41),112) (1R,2S)-2-[N-(2,4-dimetilpirimidin-5-il)metilaminometil]-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil) ciclopropanocarboxamida (Exemplo 293),113) (1R,2S)-N-(5-cloro-4-metilpiridin-2-il)-2-[N-(2,4-dimetilpirimidin-5-il)metilaminometil]-2-(3-fluorofenil) ciclopropanocarboxamida (Exemplo 295), 114) (1R,2S)-N-(3,4-fluoropiridin-2-il)-2-[N-(2,4-dimetilpirimidin-5-il)metilaminometil]-2-(3-fluorofenil) ciclopropanocarboxamida (Exemplo 296),115) (1R,2S)-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[N- (2-metil-4-trifluorometilpirimidin-5-il)metilaminometil] ciclopropanocarboxamida (Exemplo 302),116) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(6- fluoro-5-metoxipiridin-3-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 327),117) (1R,2S)-N-(2-cloropiridin-4-il)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 33),118) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(6- fluoropiridin-3-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 53),119) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- metoxipiridin-3-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 61),120) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(6- fluoropiridin-3-il)-2-(3-fluorofenil) ciclopropanocarboxamida (Exemplo 88),121) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluorofenil)-N-(5-metoxipiridin-3-il) ciclopropanocarboxamida (Exemplo 89),122) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(6- fluoro-5-metilpiridin-3-il)-2-(3-fluorofenil) ciclopropanocarboxamida (Exemplo 91),123) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(4- fluorofenil)-N-(5-metoxipiridin-3-il) ciclopropanocarboxamida (Exemplo 112),124) (1R,2S)- N-(5-cianopiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)-2-{[(4- metoximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil} ciclopropanocarboxamida (Exemplo 200),125) (1R,2R)-2-[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)etil]-N-(5-fluoro-4- metilpiridin-2-il)-2-fenil ciclopropanocarboxamida (Exemplo 292),126) (1R,2S)-2-[N-(2,4-dimetilpirimidin-5-il)metilaminometil]-N-(4-fluorofenil)-2-(3-fluorofenil) ciclopropanocarboxamida (Exemplo 294),127) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-metoxipiridin-3-il)-2-fenil ciclopropanocarboxamida (Exemplo 317),128) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N- (4-fluorofenil)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 318),e129) (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N- (5-metoxipiridin-3-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 321).Com mais preferência, o composto ciclopropano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionado dos seguintes compostos:(1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 1),(1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (Exemplo 51),(1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 82), (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 95), (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 129), e(1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluorofenil)-N-(piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 240).
[0062] De modo particularmente preferível, o composto ciclopropano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionado dos seguintes compostos:(1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 82) representado pela fórmula seguinte ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:[Fórmula 15]
Figure img0015
[0063] (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Exemplo 95) representado pela fórmula seguinte ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:[Fórmula 16]
Figure img0016
[0064] (1R,2S)-2-(3,5-Difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida(Exemplo 129) representado pela fórmula seguinte ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:[Fórmula 17]
Figure img0017
[0065] Em seguida será descrito um método de produção do composto da fórmula (I) da presente invenção [daqui em diante chamado de composto (I); compostos representados por outras fórmulas serão chamados do mesmo modo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0066] Na fórmula (I), quando L representa a fórmula -CONH-, o composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser produzido pelo método seguinte.
[0067] O composto (I) representado pela fórmula seguinte (I-1) e um respectivo intermediário são sintetizados, por exemplo, pelos seguintes métodos de produção gerais, e métodos descritos em exemplos de produção e Exemplos, que serão descritos mais tarde.
[0068] Fórmula (I-1):
Figure img0018
em que A1, A2, A3, R1, R2, R3 e X têm as mesmas definições descritas acima.
[0069] O “grupo de partida” em um composto de matéria-prima usado na produção do composto (I) da presente invenção não está particularmente limitado, desde que possa ser usado em uma reação de substituição nucleofílica. Exemplos preferidos desse grupo de partida incluem um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquilsulfoniloxi que pode estar substituído com o grupo substituinte acima descrito a, e um grupo arilsulfoniloxi que pode estar substituído com o grupo substituinte acima descrito a. Exemplos específicos incluem um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, um grupo metanossulfoniloxi, um grupo trifluorometanossulfoniloxi grupo e um grupo p-toluenossulfoniloxi.1. Método de produção geral 1: [Fórmula 19]
Figure img0019
em que cada R1, R2 e R3 representa hidrogênio; Lv representa um grupo de partida incluindo, por exemplo, um átomo de halogênio (um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, etc.), e um grupo sulfoniloxi, como um grupo metanossulfoniloxi, um grupo p- toluenossulfoniloxi ou um grupo trifluorometanossulfoniloxi (que é representado por TfO na fórmula); e A1, A2, A3 e X têm os mesmos significados descritos acima.Etapa 1-1:
[0070] A presente etapa é uma etapa de condensação direta do composto (1-1) com o composto (1-2) (método 1), ou indução do composto (1-1) em um haleto de ácido (método 2), um anidrido de ácidos mistos (método 3), um éster ativo (método 4) ou afins, e então condensação do produto obtido com o composto (1-2), provendo o composto (I-1).Método 1:
[0071] Quando o composto (1-1) é condensado diretamente com o composto (1-2), é usado um agente de condensação. Essa reação de condensação pode ser realizada nas mesmas condições de condições habitualmente usadas descritas em publicações como descrito em baixo. Métodos conhecidos são descritos, por exemplo em Rosowsky, A.; Forsch, R. A.; Moran, R. G.; Freisheim, J. H.; J. Med. Chem., 34(1), 227-234 (1991), Brzostwska, M.; Brossi, A.; Flippen-Anderson, J. L.; Heterocycles, 32(10), 1968-1972 (1991), Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.- K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; So, A. G.; Resnick, L.; Tarpley, W. G., Aristoff, P. A.; J. Med. Chem., 37(7), 998-1014 (1994).
[0072] O composto (1-1) pode ser uma forma livre ou um sal.
[0073] O solvente usado na presente invenção não está particularmente limitado, desde que não iniba a reação. Exemplos desse solvente incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de etila, acetato de metila, diclorometano, clorofórmio, N,N-dimetilformamida, tolueno e xileno. Exemplos de um agente de condensação incluem CDI (N,N'-carbonildi- imidazol), Bop (hexafluorofosfato de 1H-1,2,3-benzotriazol-1- iloxi(tri(dimetilamino))fosfônio), WSC (cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida), DCC (N,N-diciclohexilcarbodi-imida), cianeto de dietilfosforila, e PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(pirrolidino)fosfônio). O composto (1-2) é usado em uma quantidade desde 1 equivalente até uma quantidade muito excessiva relativamente ao composto (1-1). Adicionalmente, uma base orgânica, como trietilamina, pode ser adicionada em uma quantidade desde 1 equivalente até uma quantidade muito excessiva relativamente ao composto (1-1), consoante o necessário.
[0074] O tempo reacional não está particularmente limitado. Em geral vai desde 0,5 a 48 horas, e de preferência desde 0,5 a 24 horas. A temperatura reacional depende da matéria-prima usada, do solvente usado, e afins, e, como tal, não está particularmente limitada. De preferência, vai desde uma temperatura de esfriamento com gelo até à temperatura de refluxo do solvente.Método 2: (método sintético usando haleto de ácido)
[0075] Na presente reação, o composto (1-1) é convertido no haleto de ácido correspondente de acordo com um método conhecido do profissional, e o haleto de ácido é então deixado reagir com o composto (1-2) para prover o composto (I-1).
[0076] Exemplos de uma base usada na reação incluem trietilamina, piridina, carbonato de potássio e di-isopropiletilamina. A temperatura reacional não está particularmente limitada. Em geral vai desde -78°C até à temperatura de refluxo do solvente, e preferivelmente vai desde -20°C até à temperatura ambiente. O solvente usado na reação não está particularmente limitado, desde que não iniba a reação e consiga dissolver uma substância de partida em certa extensão. Exemplos preferidos desse solvente incluem tetrahidrofurano, éter, tolueno e diclorometano.Método 3: (método sintético usando anidrido de ácido)
[0077] Depois de o composto (1-1) ter sido convertido em um anidrido de ácidos mistos, o anidrido de ácidos mistos é deixado reagir com o composto (1-2), para prover o composto (I-1). O anidrido de ácidos mistos pode ser sintetizado por meios conhecidos do profissional. Por exemplo, pode ser sintetizado por meio da reação do composto (1-1) com um éster do ácido clorofórmico, como cloroformato de etila, na presença de uma base, como trietilamina. Esse éster do ácido clorofórmico e uma base são usados em uma quantidade de 1 a 2 equivalentes relativamente ao composto (1-1). A temperatura reacional vai desde -30°C até à temperatura ambiente, e de preferência desde -20°C até à temperatura ambiente.
[0078] O passo de condensação do anidrido de ácidos mistos e o composto (1-2) é realizado, por exemplo, por meio da reação do anidrido de ácidos mistos com o composto (1-2) em um solvente como diclorometano, tetrahidrofurano ou N,N-dimetilformamida. O composto (1-2) é usado em uma quantidade desde 1 equivalente até uma quantidade muito excessiva relativamente ao anidrido de ácidos mistos.
[0079] O tempo reacional não está particularmente limitado. Em geral vai desde 0,5 a 48 horas, e de preferência desde 0,5 a 12 horas. A temperatura reacional vai desde -20°C a 50°C, e de preferência desde -20°C até à temperatura ambiente.Método 4: (método sintético usando éster ativo)
[0080] Depois de o composto (1-1) ter sido convertido em um éster ativo, o éster ativo é deixado reagir com o composto (1-2), para prover o composto (I-1). A etapa de obtenção do éster ativo é realizada, por exemplo, por meio da reação do composto (1-1) com um reagente de síntese de ésteres ativos em um solvente como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano ou N,N- dimetilformamida na presença de um agente de condensação, como DCC. Um exemplo do reagente de síntese de ésteres ativos é N-hidroxissuccinimida. Esse reagente de síntese de ésteres ativos e um agente de condensação são usados em uma quantidade de 1 a 1,5 equivalentes relativamente ao composto (1-1). O tempo reacional não está particularmente limitado. Em geral vai desde 0,5 a 48 horas, e de preferência desde 0,5 a 24 horas.
[0081] A temperatura reacional vai desde -20°C a -50°C, e de preferência desde -20°C até à temperatura ambiente.
[0082] A etapa de condensação do éster ativo e o composto (1-2) é realizada, por exemplo, por meio da reação do éster ativo com o composto (12) em um solvente como diclorometano, tetrahidrofurano ou N,N- dimetilformamida. O composto (1-2) é usado em uma quantidade desde 1 equivalente até uma quantidade muito excessiva relativamente ao éster ativo. O tempo reacional não está particularmente limitado. Em geral vai desde 0,5 a 48 horas, e de preferência desde 0,5 a 24 horas. A temperatura reacional vai desde -20°C a -50°C, e de preferência desde -20°C até à temperatura ambiente.Etapa 1-2:
[0083] A presente etapa é uma etapa de obtenção do composto (1-3) a partir do composto (1-2).
[0084] A presente etapa é uma etapa de conversão do composto (1-1) no correspondente haleto de ácido ou anidrido de ácido pelos métodos descritos no Método 2 e Método 3 acima e então fazendo reagir o haleto de ácido ou anidrido de ácido com amônia, para prover o composto (1-3). A amônia usada na reação pode ser gasosa ou uma solução aquosa. Também pode ser um sal de amônia. O composto (1-3) também pode ser produzido por meio da reação de hexametil dissilazano com um haleto de ácido e então adicionando metanol ao produto reacional, seguido de um tratamento com ácido (R. Pellegata et al., Synthesis, 1985, 517).
[0085] Além disso, o composto (1-3) também pode ser produzido por meio de aquecimento do composto (1-1) e ureia.Etapa 1-3:
[0086] A presente etapa é uma etapa de obtenção do composto (I-1) a partir do composto (1-3).
[0087] Essa é uma etapa de sujeição do composto (1-3) e do composto (1-4) a uma reação de acoplamento usando um metal de transição, para prover o composto (I-1).
[0088] Na presente etapa, a reação pode ser realizada sob condições que são habitualmente aplicadas à reação de acoplamento entre um haleto de arila ou ácido arilborônico e uma amida de ácido, em que é usado um metal de transição.
[0089] Uma reação de acoplamento usando cobre é descrita, por exemplo, em publicações tais como Hanhui Xu, Christian Wolf, Chem. Commun, 2009, 1715; e Suribabu Jammi et al., Synlett. 2009 (20), 3323. O tipo de reagente de cobre usado na presente reação não está particularmente limitado. Exemplos preferidos desse reagente de cobre incluem iodeto cuproso, óxido cuproso, e trifluorometanossulfonato de cobre(II).
[0090] Uma reação de acoplamento usando um complexo de paládio é descrita, por exemplo, em publicações como Van den Hoogenband, A et al., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 8535; e Ghosh, A et al., Org. Lett. 2003, 5, 2207. O tipo de reagente de paládio usado na presente reação não está particularmente limitado. Exemplos preferidos desse reagente de paládio incluem tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, cloreto de paládio, e acetato de paládio(II). Exemplos de um ligante usado na presente reação incluem XantPhos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno), X-Phos (2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila), BINAP (2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila), DPPF (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno), e tris(terc-butiloxi)fosfina. O reagente de metal de transição é usado em uma quantidade de aproximadamente 0,001 a 0,1 equivalentes relativamente à quantidade de matéria-prima. O tipo de solvente usado na presente reação não está particularmente limitado, desde que não iniba a reação. Exemplos preferidos desse solvente incluem benzeno, tolueno, xileno, N,N- dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidona, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrila, e propionitrila. A temperatura reacional não está particularmente limitada. Em geral vai desde uma temperatura de esfriamento com gelo até à temperatura de refluxo do solvente, e de preferência desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente, por exemplo. O tempo reacional não está particularmente limitado. Em geral vai desde 0,5 a 48 horas, e de preferência desde 0,5 a 24 horas.Método de produção geral 2:[Fórmula 20]
Figure img0020
em que A1, A2, R1, R2, R3 e X têm os mesmos significados descritos acima.
[0091] O método de produção geral 2 é um método de produção do composto (1-1) que é um intermediário sintético do composto (I-1) de acordo com a presente invenção, que usa o composto (2-1) como matéria-prima e envolve a [etapa 2-1] e [etapa 2-2] ou [etapa 2-3].
[0092] O composto (2-1) pode ser produzido a partir de um produto disponível no mercado por meio de um método conhecido do profissional. Além disso, também pode ser produzido aplicando métodos descritos nos exemplos de produção nos exemplos.Etapa 2-1:
[0093] A presente etapa é uma etapa de sujeição do composto (2-1) a uma reação de oxidação para obter o composto (2-2). Um composto aldeído pode ser obtido a partir de um composto álcool de acordo com um método conhecido de um profissional.
[0094] Exemplos de um método de oxidação conhecido usado na reação incluem oxidação de Swern, oxidação de Corey-Kim, oxidação de Moffatt, oxidação com PCC, oxidação com PDC, oxidação de Dess-Martin, oxidação com SO3-piridina, e oxidação TEMPO.
[0095] O solvente usado na reação não está particularmente limitado, desde que não iniba a reação e dissolva uma substância de partida em certa extensão. Exemplos desse solvente incluem dimetil sulfóxido, tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano e clorofórmio.
[0096] A temperatura reacional não está particularmente limitada. Em geral vai desde -78°C até à temperatura de refluxo do solvente, e preferivelmente vai desde -78°C até à temperatura ambiente. O tempo reacional não está particularmente limitado. Em geral vai desde 5 minutos a 48 horas, e de preferência desde 5 minutos a 24 horas.Etapa 2-2:
[0097] A presente etapa é uma etapa de sujeição do composto (2-3) a uma reação de oxidação para obter o composto (1-1). Um composto ácido carboxílico pode ser obtido a partir de um composto aldeído de acordo com um método conhecido de um profissional.
[0098] Como método de oxidação pode ser aplicado um método de oxidação habitualmente usado. Por exemplo, podem ser aplicados métodos descritos nos exemplos de produção nos Exemplos.Etapa 2-3:
[0099] A presente etapa é uma etapa de sujeição do composto (2-1) a uma reação de oxidação para obter o composto (1-1). Como condições de oxidação podem ser aplicadas condições habitualmente usadas. Por exemplo, a oxidação pode ser realizada usando TEMPO-bisacetiliodobenzeno. O solvente usado na reação não está particularmente limitado, desde que não iniba a reação e dissolva uma substância de partida em certa extensão. Por exemplo, diclorometano, clorofórmio, acetonitrila, tolueno ou afins é misturado com água, e pode ser usado o solvente misto.
[00100] A temperatura reacional não está particularmente limitada. Em geral vai desde 0°C até à temperatura de refluxo do solvente. O tempo reacional não está particularmente limitado. Em geral vai desde 5 minutos a 48 horas, e de preferência desde 5 minutos a 24 horas.
[00101] Além disso, podem ser aplicados métodos descritos nos exemplos de produção nos Exemplos.Método de produção geral 3:[Fórmula 23]
Figure img0021
em que Lv representa um grupo de partida, como um átomo de halogênio (um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo ou afins), um grupo sulfoniloxi, como um grupo metanossulfoniloxi, um grupo p-toluenossulfoniloxi ou um grupo trifluorometanossulfoniloxi, ou afins; Prt1 representa um grupo protetor para um grupo hidroxila; e A1, A2, R1, R2 e R3 têm os mesmos significados descritos acima.
[00102] O método de produção geral 3 é um método de produção do composto (I-1-O) que é um intermediário sintético do composto (I) de acordo com a presente invenção, que usa o composto (3-1) como matéria-prima e envolve a [etapa 3-1] e [etapa 3-2].
[00103] O composto (I-1-O) também pode ser produzido a partir de um produto disponível no mercado por meio de um método conhecido do profissional. Além disso, também pode ser produzido aplicando métodos descritos nos exemplos de produção nos Exemplos.Etapa 3-1:
[00104] A presente etapa é uma etapa para permitir que o composto (31) reaja diretamente com o composto (3-3), ou de conversão do composto (31) no composto (3-2) e então permitir que o composto (3-2) reaja com o composto (3-3), para prover o composto (3-4).
[00105] Quando o composto (3-1) é deixado reagir diretamente com o composto (3-3), a presente reação pode ser realizada em condições geralmente usadas na reação de Mitsunobu (por exemplo, condições descritas em O. Mitsunobu, Synthesis, 1(1981), D. L. Hughes, Organic Reactions, 42, 335(1992), etc.).
[00106] A reação é conduzida usando um derivado fosfina, como trifenilfosfina, e um diéster do ácido azodicarboxílico, como azodicarboxilato de dietila ou azodicarboxilato de di-isopropila. O solvente usado na reação não está particularmente limitado, desde que não iniba a reação e dissolva uma substância de partida em certa extensão. Por exemplo, pode ser usado tetrahidrofurano, benzeno, tolueno ou N,N-dimetilformamida. A temperatura reacional não está particularmente limitada. Em geral, vai desde uma temperatura de esfriamento com gelo até à temperatura ambiente.
[00107] Em alternativa, o composto (3-4) pode ser produzido convertendo o composto (3-1) no composto (3-2) possuindo um grupo de partida e então efetuando uma reação de substituição nucleofílica entre o composto (3-2) e o composto (3-3). De modo específico, uma base é deixada atuar no composto (3-3) para formar um ânion, e o ânion é então deixado reagir com o composto (3-2), provendo o composto (3-4), por exemplo.
[00108] O solvente usado na reação não está particularmente limitado, desde que não iniba a reação. A presente reação pode ser efetuada deixando uma base adequada atuar no composto (3-3), em uma quantidade de 1 equivalente até uma quantidade amplamente excessiva relativamente ao composto, em um solvente orgânico como éter de dietila, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida ou dimetil sulfóxido. Exemplos da base usada incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, e terc-butóxido de potássio.
[00109] A temperatura reacional não está particularmente limitada. Em geral vai desde -78°C até à temperatura de refluxo do solvente, e preferivelmente desde uma temperatura de esfriamento com gelo até 100°C.
[00110] O composto (3-2) pode ser produzido convertendo o grupo hidroxila do composto (3-1) em um grupo de partida.
[00111] Exemplos desse grupo de partida incluem um átomo de halogênio (um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo), e um grupo sulfoniloxi, como um grupo metanossulfoniloxi, um grupo p- toluenossulfoniloxi ou um grupo trifluorometanossulfoniloxi.
[00112] A reação pode ser realizada nas mesmas condições geralmente usadas em uma reação de conversão do grupo hidroxila em esse grupo de partida (por exemplo, condições descritas em R. K. Crossland e K. L. Servis, Journal of Organic Chemistry, 35, 3195 (1970), Y. Yoshida, Y. Sakakura, N. Aso, S. Okada, e Y. Tanabe, Tetrahedron, 55, 2183 (1999).
[00113] Quando o grupo de partida é um átomo de halogênio, por exemplo, o composto (3-2) pode ser produzido deixando o composto (3-1) reagir com cloreto de tionila, brometo de tionila, tribrometo de fósforo ou tetrahalogenometano trifenilfosfina. O solvente usado na reação não está particularmente limitado, desde que não iniba a reação e dissolva uma substância de partida em certa extensão. Exemplos preferidos desse solvente incluem benzeno, tolueno, xileno, diclorometano e clorofórmio. Além disso, pode haver um caso em que podem ser obtidos resultados favoráveis, como a melhoria de um rendimento, por meio da adição de uma base. A base usada na reação não está particularmente limitada, desde que não iniba a reação. Exemplos preferidos dessa base incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina, piridina e N,N-di-isopropiletilamina. A temperatura reacional em geral vai desde -78°C até à temperatura de refluxo do solvente, e preferivelmente desde uma temperatura de esfriamento com gelo até à temperatura de refluxo do solvente.
[00114] Quando o grupo de partida é um grupo sulfoniloxi, o composto (3-2) pode ser produzido deixando o composto (3-1) reagir com cloreto de metanossulfonila, cloreto de p-toluenossulfonila, ácido trifluorometanossulfônico anidro, etc. O solvente usado na reação não está particularmente limitado, desde que não iniba a reação e dissolva uma substância de partida em certa extensão. Exemplos preferidos desse solvente incluem tetrahidrofurano, tolueno, xileno, diclorometano, clorofórmio e N,N- dimetilformamida. A temperatura reacional em geral vai desde -78°C até à temperatura de refluxo do solvente, e preferivelmente desde uma temperatura de esfriamento com gelo até à temperatura ambiente. Além disso, pode haver um caso em que podem ser obtidos resultados favoráveis, como a melhoria de um rendimento, por meio da adição de uma base. A base usada na reação não está particularmente limitada, desde que não iniba a reação. Exemplos preferidos dessa base incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina, piridina e N,N-di-isopropiletilamina.Etapa 3-2:
[00115] A presente etapa é uma etapa de desproteção do composto (34) para prover o composto (I-1-O).
[00116] Quando Prt1 é um grupo terc-butildimetilsilila ou um grupo terc-butildifenilsilila, a reação pode ser efetuada nas mesmas condições geralmente usadas na reação de desproteção de um grupo silila (por exemplo, condições descritas em publicações tais como T. W. Green e P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Terceira Edição, John Wiley & Sons (1999), páginas 113-148). De modo específico, fluoreto de tetra-n- butilamônio é deixado atuar no composto (3-4) em um solvente orgânico, como tetrahidrofurano, ou ácido clorídrico é deixado atuar no composto (3-4) em etanol, provendo o composto (I-1-O). O solvente usado na presente reação não está particularmente limitado, desde que não iniba a reação. Exemplos preferidos desse solvente incluem diclorometano, metanol, etanol, propanol, acetato de etila, tetrahidrofurano e 1,4-dioxano. Além disso, pode haver um caso em que podem ser obtidos resultados favoráveis, como a melhoria de um rendimento, por meio da adição de um ácido acético.
[00117] Quando Prt1 é um grupo benzila, a reação pode ser efetuada nas mesmas condições geralmente usadas na reação de desproteção de um grupo benzila (por exemplo, condições descritas em publicações tais como T. W. Green e P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Terceira Edição, John Wiley & Sons (1999), páginas 76-86). De modo específico, a reação pode ser efetuada, por exemplo, por meio de um método de redução catalítica, que emprega paládio-carbono, hidróxido de paládio- carbono ou afins como catalisador em um solvente orgânico, como etanol, em uma atmosfera de hidrogênio.
[00118] O solvente usado na presente reação não está particularmente limitado, desde que não iniba a reação. Exemplos desse solvente incluem metanol, etanol, propanol, acetato de etila, tetrahidrofurano e 1,4-dioxano. As condições reacionais não estão particularmente limitadas. A reação pode ser conduzida a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente, à pressão atmosférica normal até 150 pressões atmosféricas, e de preferência a uma temperatura desde a temperatura ambiente até 60°C, à pressão atmosférica normal até 5 pressões atmosféricas.Método de produção geral 4:[Fórmula 22]
Figure img0022
em que Prt1, A1, A2, R1, R2 e R3 têm os mesmos significados descritos acima.
[00119] O método de produção geral 4 é um método de produção do composto (I-1-C) que é um intermediário sintético do composto (I) de acordo com a presente invenção, que usa o composto (3-1) como matéria-prima e envolve 4 etapas desde a [etapa 4-1] até à [etapa 4-4].
[00120] O composto (I-1-C) também pode ser produzido a partir de um produto disponível no mercado por meio de um método conhecido do profissional. Além disso, também pode ser produzido aplicando métodos descritos nos exemplos de produção nos exemplos.Etapa 4-1
[00121] A presente etapa é uma etapa de oxidação do álcool do composto (3-1) para obter um aldeído (4-1). A presente reação pode ser conduzida nas mesmas condições da etapa 2-1.Etapa 4-2
[00122] A presente etapa é uma etapa de obtenção da olefina (4-3) a partir do aldeído (4-1). A presente reação pode ser conduzida em condições habitualmente usadas. De modo específico, o composto (4-2) e um reagente de Wittig sintetizado a partir de trifenilfosfina são usados, por exemplo, e esses são deixados reagir com o composto (4-1) na presença de uma base, provendo o composto (4-3).Etapa 4-3
[00123] A presente etapa é uma etapa de redução de olefina de acordo com uma redução catalítica com hidrogênio. A presente reação pode ser conduzida em condições habitualmente usadas.Etapa 4-4
[00124] A presente etapa é uma etapa de desproteção do composto (43) para prover o composto (I-1-C). A presente reação pode ser efetuada pelo mesmo método da etapa 3-2.5. Método de produção geral 5:
Figure img0023
em que Prt1 e A1 têm os mesmos significados descritos acima.
[00125] O método de produção geral 5 é um método de produção do composto (5-5) que é um intermediário sintético do composto (I) de acordo com a presente invenção, que usa o composto (5-1) como matéria-prima e envolve a [etapa 5-1] até à [etapa 5-3].
[00126] O composto (5-5) também pode ser produzido a partir de um produto disponível no mercado por meio de um método conhecido do profissional. Além disso, também pode ser produzido aplicando métodos descritos nos exemplos de produção nos exemplos.Etapa 5-1
[00127] A presente etapa é uma etapa de reação de um derivado acetonitrila (5-1) com a epicloroidrina (5-2) para obter o composto (5-3). O composto (5-3) pode ser produzido em condições reacionais habitualmente usadas (por exemplo, condições descritas em S, Shuto, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10 (2002), 3829), ou aplicando métodos descritos nos exemplos de produção nos exemplos. Além disso, uma substância oticamente ativa do composto (5-3) pode ser obtida usando uma epicloroidrina oticamente ativa.Etapa 5-2
[00128] A presente etapa é uma etapa de redução da lactona (5-3) para prover o composto (5-4). Exemplos de um agente redutor usado na reação incluem borohidreto de sódio, borohidreto de lítio, e hidreto de lítio e alumínio.
[00129] O solvente usado na presente reação não está particularmente limitado, desde que não iniba a reação e dissolva uma substância de partida em certa extensão. Exemplos desse solvente incluem tetrahidrofurano e éter de dietila. Em alguns casos, um solvente alcoólico, como metanol, é misturado com esse solvente. A temperatura reacional não está particularmente limitada. Em geral vai desde -78°C até à temperatura de refluxo do solvente, e preferivelmente vai desde -78°C até à temperatura ambiente. O tempo reacional não está particularmente limitado. Em geral vai desde 5 minutos a 48 horas, e de preferência desde 5 minutos a 24 horas.Etapa 5-3
[00130] A presente etapa é uma etapa de proteção do grupo hidroxila do composto (5-4). Exemplos de um grupo protetor usado aqui incluem um grupo acetila, um grupo metoximetila, um grupo tritila, um grupo benzila, um grupo t-butildifenilsilila, e um grupo tri-isopropilsilila. A presente reação pode ser efetuada nas mesmas condições habitualmente usadas na introdução de um grupo protetor em um grupo hidroxila (por exemplo, condições descritas em publicações tais como T. W. Green e P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Terceira Edição, John Wiley & Sons (1999), páginas 17-245). Adicionalmente, como no caso do Exemplo 49, a presente reação também pode ser realizada por meio de acetilação usando enzima.6. Método de produção geral 6:[Fórmula 24]
Figure img0024
em que Alk representa um grupo C1-6 alquila; Hal representa um átomo de halogênio; Prt1 representa um grupo silila, como um grupo t- butildimetilsilila, um grupo t-butildifenilsilila ou um grupo tri-isopropilsilila; Prt2 representa um grupo protetor para um grupo hidroxila, diferente de um grupo silila; e X, R1, R2, R3, A1 e A2 têm os mesmos significados descritos acima.
[00131] O método de produção geral 6 é um método de produção do composto (a-1) que é um intermediário sintético do composto (I) de acordo com a presente invenção, que usa o composto (6-1) como matéria-prima e envolve 10 etapas desde a [etapa 6-1] até à [etapa 6-10].Etapa 6-1
[00132] A presente etapa é uma etapa de proteção do grupo hidroxila do composto (6-1). Exemplos de um grupo protetor usado aqui incluem um grupo metoximetila, um grupo tritila e um grupo benzila. Esse grupo protetor pode ser introduzido sob condições habitualmente utilizadas descritas na etapa 5-3.Etapa 6-2
[00133] A presente etapa é uma etapa de desproteção seletiva do grupo protetor do composto (6-2). A desproteção pode ser conduzida em condições habitualmente usadas.Etapas 6-3, 6-4
[00134] As presentes etapas são etapas de obtenção do ácido carboxílico (6-5) a partir do composto (6-3) pelos mesmos métodos da etapa 2-1 e etapa 2-2 do método de produção geral 2.Etapa 6-5
[00135] A presente etapa é uma etapa de esterificação do ácido carboxílico (6-5) para prover o composto (6-6). A esterificação pode ser realizada em condições habitualmente usadas.Etapa 6-6
[00136] A presente etapa é uma etapa de introdução do substituinte (R3) no carbono α de carbonila do éster (6-6). Um exemplo preferido de uma base usada aqui é di-isopropilamida de lítio. Como agente alquilante é usado haleto de alquila, aldeído, cetona ou afins. O solvente usado na reação não está particularmente limitado, desde que não iniba a reação e dissolva uma substância de partida em certa extensão. Exemplos desse solvente incluem tetrahidrofurano e éter de dietila. A temperatura reacional não está particularmente limitada. Em geral vai desde -78°C até à temperatura de refluxo do solvente, e preferivelmente vai desde -78°C até à temperatura ambiente. O tempo reacional não está particularmente limitado. Em geral vai desde 5 minutos a 48 horas, e de preferência desde 5 minutos a 24 horas.Etapa 6-7
[00137] A presente etapa é uma etapa de desproteção seletiva do grupo protetor do composto (6-7). Em geral, ao mesmo tempo da desproteção, a ciclização em lactona progride em uma molécula. A desproteção pode ser conduzida em condições habitualmente usadas.Etapa 6-8
[00138] A presente etapa é uma etapa de reação do composto (6-8) com haleto de tionila em um solvente alcoólico, para obter o haloéster (6-9). O haleto de tionila usado na reação é, de preferência, brometo de tionila. Como solvente, metanol ou etanol é preferível. A temperatura reacional não está particularmente limitada. Em geral vai desde -78°C até à temperatura de refluxo do solvente, e preferivelmente vai desde -78°C até à temperatura ambiente. O tempo reacional não está particularmente limitado. Em geral vai desde 5 minutos a 48 horas, e de preferência desde 5 minutos a 48 horas.Etapa 6-9
[00139] A presente etapa é uma etapa de obtenção do composto (6-10) em resultado da reação de substituição nucleofílica entre o composto (6-9) e o composto (3-3). As condições reacionais podem ser as mesmas do método de produção do composto (3-4) a partir do composto (3-2) no método de produção geral 3.Etapa 6-10
[00140] A presente etapa é uma etapa de obtenção do composto (a-1) em resultado da hidrólise de éster do composto (6-10). Como condições reacionais pode ser usada uma solução aquosa de hidróxido de sódio ou uma solução aquosa de hidróxido de potássio, por exemplo. Também é usado um solvente orgânico, como metanol ou etanol, consoante o necessário. A temperatura reacional não está particularmente limitada. Em geral vai desde -78°C até à temperatura de refluxo do solvente, e preferivelmente vai desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente. O tempo reacional não está particularmente limitado. Em geral vai desde 5 minutos até 48 horas.Método de produção geral 7:
[00141] O método de produção geral 7 é um método de produção de um composto (7-2) que é um intermediário sintético do composto (I) de acordo com a presente invenção, que usa o composto (7-1) como matéria- prima e envolve a [etapa 7-1]. O composto (7-1) também pode ser produzido a partir de um produto disponível no mercado por meio de um método conhecido do profissional. Além disso, também pode ser produzido aplicando métodos descritos nos exemplos de produção nos Exemplos.[Fórmula 25]
Figure img0025
[00142] A presente etapa é uma etapa de obtenção do composto (7-2), que envolve a ciclização intramolecular do composto diazo (7-1). A reação pode ser realizada em condições habitualmente usadas para gerar carbeno a partir de um composto diazo. A reação pode ser realizada, por exemplo, pelos métodos descritos em Doyle, M. P., Organic Letters, 2008, 2(8), 1145-1147; e Chen, C., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 3328-3332.Método de síntese geral 8:[Fórmula 26]
Figure img0026
[00143] O método de produção geral 8 é um método de produção do composto (8-4) a partir do composto (8-1) via a [etapa 8-1], [etapa 8-2] e [etapa 8-3]. O composto (8-1) pode ser produzido a partir de um produto disponível no mercado por meio de um método conhecido do profissional.Etapa 8-1
[00144] A presente etapa é uma etapa de produção do composto (8-2) a partir do composto (8-1) aplicando o método de produção do composto (3-4) a partir do composto (3-2) no método de produção geral 3.Etapa 8-2
[00145] A presente etapa é uma etapa de obtenção da olefina (8-3) a partir da cetona (8-2) por meio da reação de Wittig ou da reação de Horner- Wadworth-Emmons. A presente reação pode ser conduzida em condições habitualmente usadas.Etapa 8-3
[00146] A presente etapa é uma etapa de obtenção do composto (8-4) por meio da ciclopropanação da olefina (8-3). Essa ciclopropanação pode ser realizada, por exemplo, por meio da reação de Simmons-Smith, ou em condições em que um composto diazo é combinado com um catalisador metálico, como acetato de ródio.Método de produção geral 9:[Fórmula 27]
Figure img0027
[00147] A presente etapa é uma etapa de produção do composto (9-1) por meio de aminação redutora do composto (4-1). Como condições reacionais podem ser aplicadas condições habituais de aminação redutora. Exemplos de um agente redutor incluem borohidreto de sódio e triacetoxiborohidreto de sódio.
[00148] O solvente usado na reação não está particularmente limitado, desde que não iniba a reação e dissolva uma substância de partida em certa extensão. Exemplos desse solvente incluem tetrahidrofurano e DMF. Em alguns casos, um ácido como ácido acético pode ser misturado com esse solvente. A temperatura reacional não está particularmente limitada. Em geral vai desde -78°C até à temperatura de refluxo do solvente, e preferivelmente vai desde 0°C até à temperatura ambiente. O tempo reacional não está particularmente limitado. Em geral vai desde 5 minutos a 48 horas, e de preferência desde 5 minutos a 24 horas.Etapa 9-2
[00149] A presente etapa é uma etapa de produção do composto (9-2) por meio de aminação redutora do composto (9-1). As condições reacionais são iguais às aplicadas na etapa 9-1.Etapa 9-3
[00150] A presente etapa é uma etapa de produção do composto (9-3) a partir do composto (9-2) de acordo com os métodos descritos na etapa 3-2, etapa 2-1, etapa 2-2, e método de produção geral 1.Método de produção geral 10:[Fórmula 28]
Figure img0028
Etapa 10-1
[00151] A presente etapa é uma etapa de reação do composto (3-2) com a amina (10-1) protegida com amida ou carbamato na presença de uma base, de modo a produzir o composto (10-2). Exemplos preferidos de uma base usada aqui incluem hidreto de sódio, carbonato de césio, e hidróxido de sódio. O solvente usado na reação não está particularmente limitado, desde que não iniba a reação e dissolva uma substância de partida em certa extensão. Exemplos desse solvente incluem tetrahidrofurano, acetonitrila e DMF. A temperatura reacional não está particularmente limitada. Em geral vai desde 0°C até à temperatura de refluxo do solvente. O tempo reacional não está particularmente limitado. Em geral vai desde 5 minutos a 48 horas, e de preferência desde 5 minutos a 24 horas. Adicionalmente, exemplos preferidos do grupo protetor Prt3 incluem: grupos protetores de amida, como um grupo trifluoroacetila; e grupos protetores de carbamato, como carbamato de t-butila.Etapa 10-2
[00152] A presente etapa é uma etapa de produção do composto (10-3) a partir do composto (10-2) de acordo com o método descrito na etapa 9-3.Etapa 10-3
[00153] A presente etapa é uma etapa de produção do composto (10-4) por meio de desproteção do composto (10-3). A desproteção pode ser efetuada em condições habitualmente usadas.Método de produção geral 11[Fórmula 29]
Figure img0029
Etapa 11-1
[00154] A presente etapa é uma etapa de síntese da arilamida (11-2) a partir do composto (1-1) ou do composto (1-3) nas condições descritas no método de produção geral 1.Etapa 11-2
[00155] A presente etapa é uma etapa de síntese do derivado pirimidona condensado (11-3) a partir do composto (11-2) por meio de uma reação de ciclização intramolecular usando uma base. Exemplos preferidos de uma base usada aqui incluem terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, carbonato de césio, carbonato de potássio, e etóxido de sódio. O solvente usado na reação não está particularmente limitado, desde que não iniba a reação e dissolva uma substância de partida em certa extensão. Exemplos desse solvente incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, DMF, MMP, acetonitrila, etanol, e 2-propanol. A temperatura reacional não está particularmente limitada. Em geral vai desde 0°C até à temperatura de refluxo do solvente, e preferivelmente vai desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente. O tempo reacional não está particularmente limitado. Em geral vai desde 5 minutos a 48 horas, e de preferência desde 5 minutos a 24 horas.Etapa 11-3
[00156] A presente etapa é uma etapa de síntese da arilamida (11-4) a partir do composto (1-1) ou do composto (1-3) nas condições descritas no método de produção geral 1.Etapa 11-4
[00157] A presente etapa é uma etapa de síntese do derivado piridona condensado (11-5) a partir do composto (11-4) por meio de uma reação de ciclização intramolecular usando uma base. Exemplos preferidos de uma base usada aqui incluem terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, carbonato de césio, carbonato de potássio, e etóxido de sódio. O solvente usado na reação não está particularmente limitado, desde que não iniba a reação e dissolva uma substância de partida em certa extensão. Exemplos desse solvente incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, DMF, NMP, acetonitrila, etanol, e 2- propanol. A temperatura reacional não está particularmente limitada. Em geral vai desde 0°C até à temperatura de refluxo do solvente, e preferivelmente vai desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente. O tempo reacional não está particularmente limitado. Em geral vai desde 5 minutos a 48 horas, e de preferência desde 5 minutos a 24 horas.Método de produção geral 12:[Fórmula 30]
Figure img0030
Etapa 12-1
[00158] A presente etapa é uma etapa de síntese da arilamida (12-1) a partir do composto (1-1) ou do composto (1-3) nas condições descritas no método de produção geral 1.Etapa 12-2
[00159] A presente etapa é uma etapa de síntese do derivado imidazol condensado (12-2) a partir do composto (12-1) por meio de uma reação de ciclização intramolecular usando um ácido. Exemplos preferidos de um ácido usado aqui incluem ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, e ácido p-toluenossulfônico. O solvente usado na reação não está particularmente limitado, desde que não iniba a reação e dissolva uma substância de partida em certa extensão. Por exemplo, ácido acético é usado como solvente. Outros exemplos de um solvente incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, DMF, NMP, acetonitrila, etanol, e 2-propanol. A temperatura reacional não está particularmente limitada. Em geral vai desde 0°C até à temperatura de refluxo do solvente, e preferivelmente vai desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente. O tempo reacional não está particularmente limitado. Em geral vai desde 5 minutos a 48 horas, e de preferência desde 5 minutos a 24 horas.Método de produção geral 13:[Fórmula 31]
Figure img0031
Etapa 13-1
[00160] A presente etapa é uma etapa de síntese da hidrazida (13-1) a partir do composto (1-1). Como condições de síntese usadas aqui, pode ser aplicado um método geralmente conhecido. Por exemplo, hidrazina mono- protegida e o composto (1-1) são indivíduos a condensação de amida, e então é efetuada desproteção, de modo a sintetizar o composto acima mencionado. A amidação pode ser efetuada pelo método descrito na etapa (1-1). O grupo protetor de hidrazina não está particularmente limitado. Exemplos desse grupo protetor incluem terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, e trifluoroacetila.Etapa 13-2
[00161] A presente etapa é uma etapa de reação do composto (13-1) com um derivado imidato para sintetizar o derivado triazol (13-2). A reação pode ser realizada em condições neutras, ou por meio da adição de um ácido ou uma base. Como ácido usado aqui, ácido acético, ácido clorídrico ou afins é apropriado. Como base usada aqui, imidazol, trietilamina, carbonato de potássio ou afins é apropriado. O solvente usado na reação não está particularmente limitado, desde que não iniba a reação e dissolva uma substância de partida em certa extensão. Por exemplo, ácido acético é usado como solvente. Outros exemplos de um solvente incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, DMF, NMP, acetonitrila, etanol, e 2-propanol. A temperatura reacional não está particularmente limitada. Em geral vai desde 0°C até à temperatura de refluxo do solvente, e preferivelmente vai desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente. O tempo reacional não está particularmente limitado. Em geral vai desde 5 minutos a 48 horas, e de preferência desde 5 minutos a 24 horas.
[00162] O composto obtido desse modo da fórmula (I) da presente invenção pode ser processado em um sal farmaceuticamente aceitável de acordo com um método habitual, consoante o necessário. Esse sal farmaceuticamente aceitável pode ser produzido combinando apropriadamente métodos que são habitualmente usados no domínio da química orgânica de síntese. De modo específico, uma solução do tipo livre do composto da presente invenção é sujeita a titulação de neutralização com uma solução ácida, por exemplo. Adicionalmente, o composto da fórmula (I) da presente invenção é indivíduo a uma reação de formação de solvato bem conhecida, consoante o necessário, de modo a poder ser convertido em um solvato.
[00163] Esses métodos são exemplos típicos do método de produção do composto (I). Os compostos de matérias-primas ou vários reagentes do método de produção do composto (I) podem formar um sal ou um hidrato, e todos eles são diferentes dependendo do material de partida, um solvente usado, e afins e não estão particularmente limitados, desde que não inibam a reação. O solvente usado também é diferente dependendo do material de partida, reagente, e afins e, desnecessário será dizer, não está particularmente limitado, desde que não iniba a reação e seja capaz de dissolver uma substância de partida em certa extensão. Quando o composto (I) é obtido em forma livre, pode ser convertido, de acordo com um método habitual, em um estado do sal acima mencionado que pode ser formado pelo composto (I). De igual modo, quando o composto (I) é obtido como um sal do composto (I), pode ser convertido em uma forma livre do composto (I) de acordo com um método habitual. Também vários isômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros óticos baseados em átomos de carbono assimétricos, isômeros rotacionais e isômeros estéricos) obtidos para o composto (I) podem ser purificados e isolados usando meios comuns de separação, por exemplo, recristalização, método de sal diastereomérico, método de resolução enzimática e várias técnicas de cromatografia (por exemplo, cromatografia de camada fina, cromatografia em coluna e cromatografia gasosa).
[00164] O termo “composição” usado aqui inclui um produto compreendendo um ingrediente particular em uma quantidade particular e qualquer produto direta ou indiretamente obtido pela combinação de ingredientes particulares em quantidades particulares. Esse termo relacionado à composição farmacêutica se destina a incluir um produto compreendendo um ingrediente ativo e um ingrediente inerte constituindo um transportador, e inclui cada produto direta ou indiretamente obtido pela combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais ingredientes ou a dissociação, outros tipos de reações ou interação de um ou mais ingredientes. Assim, a composição farmacêutica da presente invenção inclui cada composição preparada por meio de mistura do composto da presente invenção com um transportador farmaceuticamente aceitável. O termo “farmaceuticamente aceitável” é usado para significar que um transportador, um diluente ou um veículo deve ser compatível com outros ingredientes de uma preparação e deve ser não tóxico para um receptor.
[00165] Quanto à capacidade do composto da presente invenção para se ligar aos receptores da orexina OX1R e/ou OX2R, antagonismo relativamente a um receptor da orexina 1 e/ou um receptor da orexina 2 exibe principalmente um valor IC50 de 200 nM ou menos, e é preferível um composto que exibe um valor IC50 de 100 nM ou menos. Pensa-se que um composto ciclopropano é mais preferível, em que a capacidade para se ligar a um receptor da orexina 2 (valor IC50) é 10 nM ou menos.
[00166] O composto ciclopropano de acordo com a presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um respectivo solvato, tem antagonismo de receptores da orexina. Assim, o composto ciclopropano de acordo com a presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um respectivo solvato, tem aplicabilidade como agente terapêutico para distúrbios do sono para os quais o antagonismo de receptores da orexina é eficaz. Exemplos do distúrbio do sono para os quais o antagonismo de receptores da orexina é eficaz incluem insônia.
[00167] O composto ciclopropano nesta invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um respectivo solvato podem ser usados para formular uma preparação de acordo com um método comum. Exemplos de uma forma galênica preferida incluem preparações orais (comprimidos, grânulos, pós, cápsulas, xaropes, etc.), injeções (para administração intravenosa, para administração intramuscular, para administração subcutânea, para administração intraperitoneal, etc.), ou produtos tópicos [absorções transdermais (unguentos, emplastro adesivo para a pele, etc.), soluções oftálmicas, preparações nasais, supositórios, etc.].
[00168] No caso da fabricação de preparações sólidas orais, por exemplo, o composto ciclopropano nesta invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um respectivo solvato é misturado com excipientes, aglutinantes, agentes desintegrantes, lubrificantes, agentes de coloração, etc., se necessário, e a mistura obtida é então processada em pós, grânulos finos, grânulos, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, etc., de acordo com um método habitual. No caso da produção de comprimidos ou grânulos, podem ser revestidos com filme, se necessário.
[00169] Exemplos de excipientes usados aqui incluem lactose, amido de milho e celulose cristalina, etc. Exemplos de aglutinantes usados aqui incluem hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, etc. Exemplos de agentes desintegrantes usados aqui incluem carboximetil celulose de cálcio, croscarmelose sódica, etc. Exemplos de lubrificantes usados aqui incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, etc. Exemplos de agentes corantes usados aqui incluem óxido de titânio, etc. Exemplos de agentes de revestimento usados aqui incluem hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, metil celulose, etc. No entanto, desnecessário será dizer que exemplos dos agentes acima não estão limitados a esses.
[00170] A preparação sólida acima mencionada, como comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós, pode compreender, como ingrediente ativo, o composto ciclopropano nesta invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um respectivo solvato, em uma quantidade geralmente de 0,001% a 99,5% em peso, e de preferência 0,001% a 90% em peso.
[00171] No caso da fabricação de injeções (para administraçãointravenosa, para administração intramuscular, para administração subcutânea, para administração intraperitoneal, etc.), por exemplo, agentes de ajustamento do pH, agentes de tamponamento, agentes de suspensão, solubilizadores, antioxidantes, agentes de prevenção (conservantes), agentes de tonicidade, etc., são adicionados ao composto ciclopropano nesta invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um respectivo solvato, se necessário, e a mistura obtida é então processada nesta injeção de acordo com um método habitual. Adicionalmente, essa injeção pode ser preparada na forma de uma preparação liofilizada para dissolução aquando da utilização.
[00172] Exemplos de agentes de ajustamento do pH e agentes de tamponamento usados aqui incluem ácido orgânico ou ácido inorgânico e/ou um respectivo sal. Exemplos de agentes de suspensão usados aqui incluem metil celulose, polissorbato 80, carboximetil celulose sódica, etc. Exemplos de solubilizadores usados aqui incluem polissorbato 80, monolaurato de polietileno sorbitana, etc. Exemplos de antioxidantes usados aqui incluem α- tocoferol, etc. Exemplos de agentes de prevenção usados aqui incluem p- oxibenzoato de metila, p-oxibenzoato de etila, etc. Exemplos de agentes de tonicidade usados aqui incluem glucose, cloreto de sódio, manitol, etc. No entanto, desnecessário será dizer que exemplos dos agentes acima não estão limitados a esses.
[00173] Essas soluções para injeção podem compreender um ingrediente ativo em uma quantidade geralmente de 0,000001% a 99,5% em peso, e de preferência 0,000001% a 90% em peso.
[00174] No caso da fabricação de produtos tópicos, por exemplo, o composto ciclopropano I dessa invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um respectivo solvato é misturado com materiais de base, e os adjuvantes acima mencionados, como agentes de prevenção, estabilizadores, agentes de ajustamento do pH, antioxidantes, agentes de coloração, etc., são adicionados, se necessário, e a mistura obtida é então processada em absorções transdermais (unguentos, emplastros adesivos para a pele, etc.), soluções oftálmicas, preparações nasais, supositórios, etc., de acordo com um método habitual.
[00175] Como materiais de base usados aqui, podem ser usados vários tipos de matérias-primas, que são geralmente usados em produtos farmacêuticos, quasi fármacos, produtos cosméticos, e outros produtos. Exemplos dessas matérias-primas incluem óleos animais ou vegetais, óleos minerais, óleos de ésteres, ceras, emulsificantes, álcoois superiores, ácidos graxos, óleos de silício, surfactantes, fosfolipídeos, álcoois, álcoois polihídricos, polímeros solúveis em água, minerais argilosos, água purificada, etc.
[00176] Essas preparações externas podem compreender um ingrediente ativo em uma quantidade geralmente de 0,000001% a 99,5% em peso, e de preferência 0,000001% a 90% em peso.
[00177] A dose do composto ciclopropano de acordo com a presente invenção, de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou de um respectivo solvato é diferente dependendo do grau dos sintomas, idade, sexo, peso do corpo, via de administração/o tipo de sal, o tipo específico da doença, e afins. Em geral, no caso de administração oral, o composto ciclopropano de acordo com a presente invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um respectivo solvato é administrado em uma dose de aproximadamente 30 μg a 10 g, de preferência 100 μg a 5 g, e com mais preferência 100 μg a 1 g por adulto por dia. No caso de administração via injeção, é administrado em uma dose de aproximadamente 30 μg a 1 g, de preferência 100 μg a 500 mg, e com mais preferência 100 μg a 300 mg por adulto por dia. Em ambos os casos, é administrado uma vez ou dividido em várias administrações.
[00178] O composto da presente invenção pode ser usado como sonda química para capturar uma proteína alvo de um composto de baixo peso molecular fisiologicamente ativo. O mesmo é dizer, o composto da presente invenção pode ser convertido em uma sonda de cromatografia de afinidade, uma sonda de fotoafinidade ou afins, por meio da introdução de um grupo de etiquetagem, um ligador ou afins em uma porção diferente de uma porção estrutural essencial para a expressão da atividade do composto de acordo com os métodos descritos em J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Volume 51, No. 5, 2003, páginas 492-498; WO2007/139149; etc.
[00179] Exemplos desse grupo de etiquetagem, ligador ou afins usados para essa sonda química incluem grupos descritos nos seguintes grupos (1) a (5).
[00180] (1) Grupos de etiquetagem de proteínas, como grupos deetiquetagem de fotoafinidade (por exemplo, um grupo benzoíla, um grupo benzofenona, um grupo azida, um grupo carbonil azida, um grupo diaziridina, um grupo enona, um grupo diazo, e um grupo nitro), e grupos de afinidade química (por exemplo, um grupo cetona no qual o átomo de carbono alfa é substituído por um átomo de halogênio, um grupo carbamoíla, um grupo éster, um grupo alquiltio, um aceitador de Michael, como uma cetona ou éster α,β-insaturado, e um grupo oxirano),
[00181] (2) Ligadores cliváveis, tais como -S-S-, -O-Si-O-, monossacarídeo (um grupo glucose, um grupo galactose, etc.) ou dissacarídeo (lactose, etc.), e ligadores oligopeptídicos que podem ser clivados por uma reação enzimática,
[00182] (3) Grupos de etiquetagem para a pesca, como biotina e umgrupo 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4a-diaza-4-bora-s-indacen-3- il)propionila,
[00183] (4) Grupos de etiquetagem radioativa, tais como 125I, 32P, 3H e14C; grupos de etiquetagem fluorescente, tais como fluoresceína, rodamina, dansila, umbeliferona, 7-nitrofurazanila, e grupo 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil- 4H-3a,4a-diaza-4-bora-s-indacen-3-il)propionila; gruposquimioluminescentes, tais como lumiferina e luminol; e marcadores detectáveis, incluindo íons de metais pesados, como um íon metálico lantanoide e um íon de rádio, ou
[00184] (5) Grupos que podem se ligar a transportadores em fasesólida, como esférulas de vidro, um leito de vidro, uma placa de microtítulo, esférulas de agarose, um leito de agarose, esférulas de poliestireno, um leito de poliestireno, esférulas de náilon e um leito de náilon.
[00185] Uma sonda, que é preparada introduzindo um grupo de etiquetagem ou afins, selecionado dos grupos acima descritos (1) a (5), no composto da presente invenção de acordo com os métodos descritos nas publicações acima mencionadas e afins, pode ser usada como sonda química para identificar uma proteína etiquetada útil para a pesquisa de um novo alvo de descoberta de fármacos.
[00186] Daqui em diante, a presente invenção será descrita mais em detalhe nos seguintes exemplos, exemplos de produção e exemplos de teste. No entanto, não é pretendido que esses exemplos limitem o escopo da presente invenção. Além disso, as abreviaturas usadas nos exemplos são abreviaturas habitualmente usadas que são bem conhecidas do profissional. Várias abreviaturas são as seguintes. THF: tetrahidrofuranoDMF: N,N-dimetilformamidaTFA: ácido trifluoroacéticoHATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônioLC-MS: cromatografia líquida-espetrometria de massa Pd2DBA3: tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio LDA: di-isopropilamida de lítio NaHMDS: hexametildissilazida de sódioTEMPO: (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilaDBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-enoHOBt: 1-hidroxibenztriazolWBC: cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imidaXantphos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantenoNMP: 1-metil-2-pirrolidinona
[00187] Desvios químicos no espetro de ressonância magnética nuclear de prótons são registrados pela unidade δ (ppm) relativamente a tetrametilsilano. Os coeficientes de acoplamento são registrados em hertz (Hz). Relativamente a padrões, s: singleto, d: dupleto, t: tripleto, q: quarteto, e largo (br): largo.
[00188] O termo “temperatura ambiente” significa em geral aproximadamente 10°C a aproximadamente 35°C nos seguintes exemplos e exemplos de produção. O símbolo “%” designa percentagem em peso, a menos que especificado em contrário.Exemplo de Produção 1Síntese de 2-metoxi-4-metilpirimidin-5-ol (Prep 1-5)[Fórmula 32]
Figure img0032
(1) 2-Cloro-5-metoxi-4-metilpirimidina (Prep 1-1)
[00189] 2,4-Dicloro-5-metoxipirimidina (10 g) foi dissolvido em THF (100 mL), e com esfriamento, acetilacetona de ferro(III) (1,97 g), cloreto de metil magnésio ( 3,0 M: 22,4 mL) foram então adicionados à solução. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Em seguida, acetilacetona de ferro(III) (1,97 g), e cloreto de metil magnésio (3,0 M: 22,4 mL) foram adicionados à solução reacional mais duas vezes. Em seguida, uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico foi adicionada à mistura reacional, e então Adicionou-se éter de dietila à solução reacional, para efetuar a separação e extração líquidas. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, e o solvente foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), de modo a prover o composto do título (6,6 g).
[00190] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,46 (s, 3H), 3,92 (s,3H), 8,06 (s, 1H).(2) 2-Cloro-4-metilpirimidin-5-ol (Prep 1-2)
[00191] Uma solução em diclorometano (50 mL) do composto Prep 11 (6,6 g) foi adicionada gota a gota a uma solução em diclorometano (1,0 M: 100 mL) de tribrometo de boro, e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 4 dias. Em seguida Adicionou-se metanol à mistura reacional, e uma solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio foi então adicionada à solução reacional, para neutralização. A separação e extração de líquidos foram realizadas sucessivamente usando clorofórmio e acetato de etila a um valor de pH de aproximadamente pH 2 a 3. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, e o solvente foi então concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se éter de dietila ao resíduo obtido para solidificá-lo, e o produto solidificado foi coletado por meio de filtração e então foi seco, provendo o composto do título.
[00192] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,32 (s, 3H), 8,09 (s,1H), 10,61 (s, 1H).(3) 5-Benziloxi-2-cloro-4-metilpirimidina (Prep 1-3)
[00193] Hidreto de sódio (dispersão oleosa 60%; 66,2 mg) foi adicionado a uma solução em THF (4,0 mL) do composto Prep 1-2 (200 mg), e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Em seguida, brometo de benzila (197 uL) foi adicionado à solução reacional. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida Adicionou-se DMF (2,0 mL) à solução reacional, e a mistura obtida foi então agitada por 4 horas. Em seguida, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura reacional, e separação e extração líquidas foram efetuadas com éter de dietila. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio, e o solvente foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), de modo a prover o composto do título (317 mg).
[00194] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,51 (s, 3H), 5,15 (s,2H), 7,37-7,40 (m, 5H), 8,10 (s, 1H).(4) 5-Benziloxi-2-metoxi-4-metilpirimidina (Prep 1-4)
[00195] Metóxido de sódio (143 mg) foi adicionado a uma solução em DMF (4,0 mL) de Prep 1-3 (310 mg), e a mistura obtida foi então agitada a 70°C por 2 horas. Em seguida, a mistura reacional foi esfriada, uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico foi então adicionada, e separação e extração líquidas foram então realizadas com éter de dietila. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio, e o solvente foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), de modo a prover o composto do título (220 mg).
[00196] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,44 (s, 3H), 3,93 (s,1H), 5,07 (s, 2H), 7,35-7,41 (m, 5H), 7,99 (s, 1H).(5) 2-Metoxi-4-metilpirimidin-5-ol (Prep 1-5)
[00197] Hidróxido de paládio foi adicionado a uma solução em metanol (8,0 mL) do composto Prep 1-4 (220 mg), e a mistura obtida foi então agitada em uma atmosfera de hidrogênio por 2,5 horas. Em seguida, a mistura reacional foi filtrada com Celite, e o filtrado obtido foi então concentrado sob pressão reduzida, dando origem ao composto do título bruto (130 mg).
[00198] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,26 (s, 3H), 3,77 (s,1H), 7,95 (s, 1H).Exemplo de Produção 2Síntese de 2-etil-4-metilpirimidin-5-ol (Prep 2-2)[Fórmula 33]
Figure img0033
Prep 1-3 Prep 2-1 Prep 2-2(1) 5-Benziloxi-2-etil-4-metilpirimidina (Prep 2-1)
[00199] Carbonato de potássio (1,4 g), 1,1-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paládio(II), (complexo com diclorometano) (276 mg) foram adicionados a uma solução em THF (10 mL) do composto Prep 1-3 (793 mg), e dietilzinco (1 M: 3,72 mL) foi então adicionado. A mistura obtida foi agitada a 65°C por uma noite. Em seguida Adicionou-se água à mistura reacional, e então separação e extração líquidas foram realizadas com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio, e o solvente foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), de modo a prover o composto do título (400 mg).
[00200] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,32 (t, J=8,0 Hz, 1H),2,49 (s, 3H), 2,86 (d, J=8,0 Hz, 1H), 2,90 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 7,33-7,43 (m, 5H), 8,16 (s, 1H).(2) 2-Etil-4-metilpirimidin-5-ol (Prep 2-2)
[00201] Hidróxido de paládio foi adicionado a uma solução em metanol (8,0 mL) do composto Prep 2-1 (220 mg), e a mistura obtida foi então agitada em uma atmosfera de hidrogênio por 2,5 horas. Em seguida, a mistura reacional foi filtrada com Celite, e o filtrado obtido foi então concentrado sob pressão reduzida, dando origem ao composto do título bruto (130 mg).
[00202] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,30 (t, J=8,0 Hz, 1H),2,48 (s, 3H), 2,83 (d, J=8,0 Hz, 1H), 2,88 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H).Exemplo de Produção 3Síntese de 4-etil-2-metilpirimidin-5-ol (Prep 3-3) [Fórmula 34]
Figure img0034
Prep 3-1 Prep 3-2 Prep 3-3(1) 2-Cloro-4-etil-5-metoxipirimidina (Prep 3-1)
[00203] 2,4-Dicloro-5-metoxipirimidina (5 g) foi dissolvido em THF (50 mL), e com esfriamento, acetilacetona de ferro(III) (985 mg) e cloreto de etil magnésio (0,91 M: 36,9 mL) foram então adicionados à solução. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Em seguida, acetilacetona de ferro(III) (985 mg) e cloreto de metil magnésio (0,91 M: 36,9 mL) foram adicionados à solução reacional mais duas vezes. Uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N foi adicionada à mistura reacional, e separação e extração líquidas foram então realizadas com éter de dietila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, e o solvente foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), de modo a prover o composto do título (1 g).
[00204] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,25 (t, J=8,0 Hz, 1H),2,78 (d, J=7,6 Hz, 1H), 2,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 8,06 (s, 1H).(2) 4-Etil-5-metoxi-2-metilpirimidina (Prep 3-2)
[00205] Trimetil alumínio (2,0 M: 6,95 mL) e tetracistrifenilfosfina paládio(0) (335 mg) foram adicionados a uma solução em THF (15,0 mL) do composto Prep 3-1 (1,0 g), e a mistura obtida foi então agitada a 70°C por 2 dias. Em seguida, a solução reacional foi adicionada gota a gota a água gelada, e então foi convertida para o intervalo neutro até ligeiramente acídico por meio da adição de 1 N ácido clorídrico. Subsequentemente, separação e extração líquidas foram realizadas com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, e o solvente foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), de modo a prover o composto do título (736 mg).
[00206] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,24 (t, J=7,6 Hz, 1H),2,64 (s, 3H), 2,76 (d, J=7,6 Hz, 1H), 2,80 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 1H), 8,10 (s, 1H).(3) 4-Etil-2-metilpirimidin-5-ol (Prep 3-3)
[00207] Tribrometo de boro (1,0 M, 118 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução em diclorometano (69,6 mL) do composto Prep 3-2 (5,12 g). A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias. Em seguida, amônia/metanol foi adicionado à solução reacional, seguido de esfriamento rápido. A solução reacional que havia sido convertida para o intervalo neutro até ligeiramente acídico foi filtrada, e o filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (acetato de etila até acetato de etila: metanol), de modo a prover o composto do título (4,0 g).
[00208] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,13 (t, J=8,0 Hz, 1H),2,43 (s, 3H), 2,61 (d, J=8,0 Hz, 1H), 2,65 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,85 (s, 1H).Exemplo de Produção 4Síntese de 2,4-dimetilpirimidin-5-ol (Prep 4-2)[Fórmula 35]
Figure img0035
(1) 5-Metoxi-2,4-dimetilpirimidina (Prep 4-1)
[00209] 2,4-Dicloro-5-metoxipirimidina (5,3 g) foi dissolvida em THF(51,3 mL), e tetracis(trifenilfosfina)paládio (1,71 g) e trimetilalumínio (2,0 M:51,8 mL) foram então adicionados à solução. A temperatura da mistura obtidafoi aumentada para 75°C, e a mistura obtida foi então agitada por uma noite.Em seguida Adicionou-se 1 equivalente de trimetil alumínio à soluçãoreacional, e a mistura obtida foi então agitada por 6 horas. Em seguida,solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada gota a gota àsolução reacional com esfriamento em gelo, e separação e extração líquidasforam realizadas com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato demagnésio, e o solvente foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduoobtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (nheptano: acetato de etila até acetato de etila), de modo a prover o composto dotítulo (4,2 g).
[00210] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,42 (s, 3H), 2,63 (s,3H), 3,88 (s, 3H), 8,08 (s, 1H).(2) 2,4-dimetilpirimidin-5-ol (Prep 4-2)
[00211] Uma solução em diclorometano (100,0 mL) do composto Prep 4-1 (15,5 g) foi adicionada gota a gota a um tribrometo de boro (1,0 M em diclorometano, 400,0 mL). A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias, e a solução reacional foi então rapidamente esfriada com metanol. A solução reacional que havia sido convertida para o intervalo neutro até suavemente acídico foi filtrada, e o filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (acetato de etila até etanol), de modo a prover o composto do título (10,1 g).
[00212] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,26 (s, 3H), 2,41 (s,3H), 8,02 (s, 1H).Exemplo de Produção 5Síntese de 6-fluoro-5-metoximetilpiridm-3-amma (Prep 5-3) [Fórmula 36]
Figure img0036
(1) Dicarbonato de di-terc-butil(6-fluoro-5-metilpiridm-3-il)- imida (Prep 5-1)
[00213] Carbonato de di-terc-butila (2,59 g) e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina (0,01 g) foram adicionados a uma solução em THF (10 mL) de 5-amino-2-fluoro-3-picolina (0,5 g), e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 67 horas. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi então extraída com acetato de etila. O extrato resultante foi lavado com água, e então foi seco em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (clorofórmio), provendo o composto do título (1,14 g).(2) Dicarbonato de di-terc-butil[6-fluoro-5-metoximetilpirídin- 3-il]-imida (Prep 5-2)
[00214] O composto Prep 5-1 (500 mg) e N-bromossuccinimida (272 mg) foram dissolvidos em tetraclorometano (5 mL), e 2,2'-azobis(nitrato de isobutila) (25,1 mg) foi então adicionado à solução. A mistura obtida foi agitada a 80°C por 5 horas. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi então extraída com acetato de etila. O extrato resultante foi lavado com água, e então foi seco em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então dissolvido em metanol (5 mL). Depois Adicionou-se metóxido de sódio (413 mg) à solução, e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi então extraída com acetato de etila. O extrato resultante foi seguidamente lavado com água, e então foi seco em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 20: 1 a 2: 1), de modo a prover o composto do título.(3) 6-Fluoro-5-metoximetilpiridin-3-amina (Prep 5-3)
[00215] Ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado a uma solução em diclorometano (5 mL) do composto Prep 5-2, e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução reacional, e a mistura foi então extraída com diclorometano. O extrato resultante foi lavado com água, e então foi seco em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, provendo o composto alvo (60 mg).
[00216] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,43 (s, 3H), 4,43 (s,3H), 7,20 (ddt, J=5,2, 8,0, 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J=2,4, Hz, 1H).Exemplo de Produção 6 Síntese de 4-metoximetilpiridin-2-amina (Prep 6-3)[Fórmula 37]
Figure img0037
Prep 6-1 Prep 6-2 Prep 6-3(1) Dicarbonato de di-terc-butil(4-metilpiridin-2-il)imida (Prep 61
[00217] Carbonato de di-terc-butila (4,04 g), 4-dimetilaminopiridina (226 mg), e trietilamina (5,17 mL) foram adicionados a uma solução em diclorometano (50 mL) de 2-amino-4-metilpiridina (1,0 g), e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 72 horas. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e então foi seca em sulfato de magnésio anidro, seguido de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), provendo o composto do título (1,7 g).
[00218] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,45 (s, 18H), 2,37 (s,3H), 7,03 (dd, J=5,2 0,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J=0,8H, 1H), 8,34 (d, J=5,2 Hz, 1H).
[00219] MS [M+H]+=309(2) Carbamato de terc-butil(4-metoximetilpiridin-2-ila) (Prep 62)
[00220] Peróxido de benzoíla (23,6 mg) foi adicionado a uma solução em tetraclorometano (10 mL) do composto Prep 6-1 (300 mg) e N- bromossuccinimida (173 mg), e a mistura obtida foi então aquecida para o refluxo por 1 hora. Em seguida, 2,2'-azobis(nitrato de isobutila) (16,0 mg) foi adicionado à solução reacional, e a mistura obtida foi adicionalmente aquecida para o refluxo por 5 horas. Em seguida, a solução reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, e então foi filtrada com Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), provendo o correspondente brometo de benzila.
[00221] Metóxido de sódio (solução 25% em metanol: 1 mL) foi adicionado a uma solução em metanol (3 mL) do brometo obtido, e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 19 horas. Em seguida, o solvente reacional foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 4: 1 a 3: 2), de modo a prover o composto do título (62 mg).
[00222] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 3,42 (s,3H), 4,46 (s, 2H), 6,96-6,97 (m, 1H), 7,91 (s largo, 1H), 8,24-8,25 (m, 1H).
[00223] MS [M+H]+=239(3) 4-Metoximetilpiridin-2-amina (Prep 6-3)
[00224] Ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado a uma solução em diclorometano (3 mL) do composto Prep 6-2 (62 mg), e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Em seguida, uma solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio foi adicionada à solução reacional, e a mistura foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e então foi seca em sulfato de magnésio anidro, seguido de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, provendo o composto alvo (35 mg).
[00225] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,41 (s, 3H), 4,37 (s,2H), 4,66 (s largo, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,59 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J=5,6 Hz, 1H).Exemplo de Produção 7Síntese de 4-(difluorometil)piridin-2-amina (Prep 7-4) [Fórmula 38]
Figure img0038
Prep-7-3 Prep 7-4(1) Dicarbonato de di-terc-butil[4-(dibromometil)piridin-2- il]imida (Prep 7-1)
[00226] 2,2'-Azobis(nitrato de isobutila) (74,7 mg) foi adicionado a uma solução em tetraclorometano (47 mL) do composto Prep 6-1 (1,4 g) e N- bromossuccinimida (807 mg), e a mistura obtida foi então aquecida para o refluxo por 4 horas. Em seguida, a solução reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, e então foi filtrada com Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), provendo o composto do título (210 mg).
[00227] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,46 (s, 18H), 6,54 (s,1H), 7,36 (dd, J=1,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J=1,6Hz, 1H), 8,48 (d, J=5,2 Hz, 1H).
[00228] MS [M+H]+=467(2) Dicarbonato de di-terc-butil(4-formilpiridin-2-il)imida (Prep 7-2)
[00229] Dimetil sulfóxido (500 uL) e nitrito de prata (692 mg) foram adicionados a uma solução em tolueno (5 mL) do composto Prep 7-1 (210 mg), e a mistura obtida foi então agitada a 60°C por 2 horas. A temperatura da solução reacional foi aumentada para 80°C, e a solução reacional foi adicionalmente agitada por 19 horas. Em seguida, a solução reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, e então foi filtrada com sílica gel. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, provendo o composto do título (100 mg).
[00230] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,47 (s, 18H), 7,61 (dd,J=5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J=1,2H, 1H), 8,70 (d, J=5,2 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H).(3) Dicarbonato de di-terc-butil(4-difluorometilpiridm-2- il)imida (Prep 7-3)
[00231] Trifluoreto de dietilaminossulfato (122 uL) foi adicionado a uma solução em diclorometano (3 mL) do composto Prep 7-2 (100 mg) a 0°C. A temperatura da solução reacional foi aumentada para a temperatura ambiente, e a solução reacional foi então agitada por 3,5 horas. Em seguida, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e então foi seca em sulfato de magnésio anidro, seguido de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n- heptano: acetato de etila), provendo o composto do título (78 mg).
[00232] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,46 (s, 18H), 6,65 (t,J=55,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,58 (d, J=5,2 Hz, 1H).
[00233] MS [2M+Na]+=711(4) 4-Difluorometilpiridm-2-amina (Prep 7-4)
[00234] Ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi adicionado a uma solução em diclorometano (2 mL) do composto Prep 7-3 (78 mg), e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Em seguida, uma solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio foi adicionada à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e então foi seca em sulfato de magnésio anidro, seguido de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, provendo o composto alvo (30 mg).
[00235] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,61 (s largo, 2H), 6,51(t, J=56,0 Hz, 1H), 6,60 (s largo, 1H), 6,74-6,76 (m, 1H), 8,17 (d, J=5,2 Hz, 1H).
Figure img0039
(1) Dicarbonato de di-terc-butil(5-fluoro-4-metilpiridin-2- il)imida (Prep 8-1)
[00236] Carbonato de di-terc-butila (1,73 g), 4-dimetilaminopiridina (242 mg), e trietilamina (1,66 mL) foram adicionados a uma solução em diclorometano (50 mL) de 2-amino-5-fluoro-4-metilpiridina (500 mg), e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 6 dias. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e então foi seca em sulfato de magnésio anidro, seguido de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), provendo o composto do título (737 mg).
[00237] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,45 (s, 18H), 2,32-2,33(m, 3H), 7,08 (d largo, J=5,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J=1,2 Hz, 1H).
[00238] MS [2M+Na]+=675(2) Carbamato de terc-butil(5-fluoro-4-metoximetilpiridin-2- ila) (Prep 8-2)
[00239] 2,2'-Azobis(nitrato de isobutila) (158 mg) foi adicionado a uma solução em tetraclorometano (20 mL) do composto Prep 8-1 (630 mg) e N-bromossuccinimida (377 mg), e a mistura obtida foi então aquecida para o refluxo por 11 horas. Em seguida, a solução reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, e então foi filtrada com Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), provendo o correspondente brometo.
[00240] Metóxido de sódio (104 mg) foi adicionado a uma solução em metanol (10 mL) do brometo obtido, e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e então foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), provendo o composto do título (180 mg).
[00241] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1-53 (s, 9H), 3,46 (s,3H), 4,52 (s largo, 2H), 7,21 (s largo, 1H), 8,02-8,03 (m, 2H).
[00242] MS [M-tBu+H]+=201(3) 5-Fluoro-4-metoximetilpiridin-2-amina (Prep 8-3)
[00243] Ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado a uma solução em diclorometano (6 mL) do composto Prep 8-2 (180 mg), e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 17 horas. Em seguida, uma solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio foi adicionada à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e então foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, provendo o composto alvo (90 mg).
[00244] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,45 (s, 3H), 4,32 (slargo, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,58 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J=1,6 Hz, 1H).
[00245] MS [M+H]+=157Exemplo de Produção 9 Síntese de 5-fluoro-4-metoxipiridm-2-amina (Prep 9-3)[Fórmula 40]
Figure img0040
(1) 2-Cloro-5-fluoro-4-metoxipiridma (Prep 9-1)
[00246] Uma solução em THF (20 mL) de n-butil-lítio (solução 2,64 M em n-hexano: 10,4 mL) foi esfriada para -78°C, e uma solução em THF (20 mL) de 2-cloro-5-fluoropiridina (3,0 g) e N,N-di-isopropilamina (4,49 mL) foi então adicionada gota a gota à solução. A mistura obtida foi agitada à mesma temperatura descrita acima por 2 horas. Em seguida, uma solução em THF (10 mL) de borato de trimetila (4,74 g) foi adicionada à solução reacional, e a temperatura foi então aumentada para a temperatura ambiente, seguido de agitação por 1,5 horas. Em seguida, a solução reacional foi esfriada para 0°C, e Adicionou-se ácido acético (3,92 mL), seguido de agitação por 20 minutos. Em seguida, peróxido de hidrogênio (30% solução aquosa; 7,05 mL) foi adicionado à solução reacional, e a temperatura foi de novo aumentada para a temperatura ambiente, seguido de agitação por 15 horas. Em seguida, a solução reacional foi esfriada para 0°C, e Adicionou-se uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio, seguido de agitação por 2 horas. Em seguida Adicionou-se 5 N ácido clorídrico à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila e com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de magnésio e então foi filtrada. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, provendo o álcool correspondente.
[00247] Iodometano (4,18 mL) foi adicionado a uma solução em clorofórmio (100 mL) do álcool obtido e carbonato de prata (16,4 g). A temperatura da mistura obtida foi então aumentada para 40°C, e a mistura foi então agitada por 4 horas. Em seguida, a solução reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, e então foi filtrada com Celite-sílica gel. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), provendo o composto do título (1,9 g).
[00248] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,95 (s, 3H), 6,91 (d,J=6,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J=2,4 Hz, 1H).
[00249] MS [M+H]+=162(2) Carbamato de terc-butil(5-fluoro-4-metoxipiridm-2-ila) (Prep 9-2)
[00250] A temperatura de uma solução em 1,4-dioxano (50 mL) do composto Prep 9-1 (1,0 g), carbamato de terc-butila (870 mg), xantphos (1,07 g), trifosfato de potássio (1,97 g) e Pd2DBA3 (567 mg) foi aumentada para 100°C. Em seguida, a solução foi então agitada por 3,5 horas. Subsequentemente, a solução reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, e então foi filtrada com Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), provendo o composto do título (470 mg).
[00251] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (s, 9H), 3,97 (s,3H), 7,51 (s largo, 1H), 7,69 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J=3,2 Hz, 1H).
[00252] MS [M+H]+=243(3) 5-Fluoro-4-metoxipiridin-2-amina (Prep 9-3)
[00253] Ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado a uma solução em diclorometano (2 mL) do composto Prep 9-2 (200 mg), e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas. Em seguida, uma solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio foi adicionada à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e então foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, provendo o composto alvo (110 mg).
[00254] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,87 (s, 3H), 4,27 (slargo, 2H), 6,06 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J=3,2 Hz, 1H).Exemplo de Produção 10Síntese de 3-bromo-5-(difluorometoxi)pirídma (Prep 10)[Fórmula 41]
Figure img0041
(1) 3-Bromo-5-(difluorometoxi)piridina (Prep 10)
[00255] Carbonato de potássio (7,13 g) e ácido clorodifluoroacético (1,75 mL) foram adicionados a uma solução em DMF (40 mL) de 3-bromo-5- hidroxipiridina (3,0 g). A temperatura da mistura obtida foi então aumentada para 100°C, e a mistura foi então agitada por 24 horas. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com éter de dietila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e então foi seca em sulfato de magnésio, seguido de filtração. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n- hexano: éter de dietila), provendo o composto do título (670 mg).
[00256] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6,56 (t, J=72,0 Hz, 1H),7,67-7,68 (m, 1H), 8,43 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,56 (d, J=2,0 Hz, 1H).
[00257] MS [M+H]+=224Exemplo de Produção 11Síntese de 4-metoximetil-2-metilpirimidin-5-ol (Prep 11-3) [Fórmula 42]
Figure img0042
(1) 5-Benziloxi-2,4-dimetilpirimidina (Prep 11-1)
[00258] Uma solução em THF (80 mL) de Prep 4-2 (5,0 g) foi esfriada para 0°C, e terc-butóxido de potássio (5,43 g) foi então adicionado à solução. A mistura obtida foi agitada a 0°C por 30 minutos. Depois Adicionou-se brometo de benzila (5,73 mL) à solução reacional à mesma temperatura descrita acima, e a temperatura da mistura foi então aumentada para a temperatura ambiente, seguido de agitação por 20 horas. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e então foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila, até acetato de etila), provendo o composto do título (6,0 g).
[00259] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,48 (s, 3H), 2,62 (s,3H), 5,13 (s, 2H), 7,33-7,42 (m, 5H), 8,13 (s, 1H).
[00260] MS [M+H]+=215(2) 5-Benziloxi-4-metoximetil-2-metilpirimidina (Prep 11-2)
[00261] Uma solução em clorofórmio (200 mL) of do composto Prep 11-1 (13 g) foi esfriada para 0°C, e então bromo (3,11 mL) foi adicionado lentamente gota a gota. A temperatura da solução reacional foi aumentada para a temperatura ambiente, e a solução foi então agitada por 18 horas. Em seguida, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e então foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila até acetato de etila), provendo o correspondente brometo.
[00262] Metóxido de sódio (2,56 g) foi adicionado a uma solução em metanol (180 mL) do brometo obtido, e a mistura obtida foi então aquecida para o refluxo por 21 horas. Em seguida, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila e água foram então adicionados ao concentrado. A mistura obtida foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e então foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), provendo o composto do título (9,0 g).
[00263] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,70 (s, 3H), 3,52 (s,3H), 4,63 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,34-7,41 (m, 5H), 8,24 (s, 1H).
[00264] MS [M+H]+=245(3) 4-Metoximetil-2-metilpirimidin-5-ol (Prep 11-3)
[00265] 10% Paládio-carbono (900 mg) foi adicionado a uma soluçãoem acetato de etila (300 mL) do composto Prep 11-2 (8,8 g), e a mistura obtida foi então agitada em uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida, a solução reacional foi filtrada com Celite, e o filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida, dando origem ao composto do título (5,3 g).
[00266] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,61 (s, 3H), 3,56 (s,3H), 4,79 (s, 2H), 7,90 (s largo, 1H), 8,25 (s, 1H).Exemplo de Produção 12Síntese de 4-(2-metoxietil)-2-metilpirimidin-5-ol (Prep 12-2)
Figure img0043
[00267] O composto Prep 11-1 (1,66 g) foi dissolvido em THF (130 mL), e a solução obtida foi então esfriada para 0°C. Uma solução em THF (8,5 mL) de 1 N LDA foi adicionada gota a gota à solução, e a mistura obtida foi então agitada por 30 minutos. Em seguida, éter de clorometil metila (0,88 mL) foi adicionado à solução reacional. A mistura obtida foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. O extrato resultante foi lavado com água, e então foi seco em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), provendo o composto do título (0,65 g).
[00268] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,63 (s, 3H), 3,11 (t,J=7,2 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,79 (t, J=7,2 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,33-7,42 (m, 5H), 8,16 (s, 1H).(2) 4-(2-Metoxietil)-2-metilpirimidin-5-ol (Prep 12-2)
[00269] O composto Prep 12-1 (0,65 g) foi dissolvido em acetato de etila (9 mL), e a solução obtida foi então esfriada para 0°C. Em seguida, 5% paládio carbono (0,31 g) foi adicionado à solução, seguido de substituição de hidrogênio. Então, o produto resultante foi agitado à temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida, a solução reacional foi filtrada, e o solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila até acetato de etila:metanol), de modo a prover o composto do título (0,36 g).
[00270] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,61 (s, 3H), 3,09 (t,J=5,6 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,80 (t, J=5,6 Hz, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,39 (s largo, 1H).Exemplo de Produção 13Síntese de ácido (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxílico (Prep 13-7)
Figure img0044
(1) (1S,5R)-1-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Prep 131)
[00271] Fenilacetonitrila (20 g) foi dissolvido em THF (500 mL), e NaHMDS (323 mL, 1,06 M) foi então adicionado gota a gota à solução sob esfriamento em um banho de gelo-sal. A mistura obtida foi agitada por 2 horas, e R-(-)-epicloroidrina (15,8 g) foi então adicionada gota a gota à solução reacional (3 horas, 0°C). A mistura obtida foi agitada por 2 horas (em que a temperatura interna foi mantida a cerca de 0°C), e então foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Em seguida, a solução reacional foi esfriada em gelo, e foi-lhe adicionada uma pequena quantidade de água gota a gota. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e então, etanol (200 mL) e uma solução aquosa 1 N de hidróxido de potássio (200 mL) foram adicionados ao resíduo. A mistura obtida foi aquecida para o refluxo por 8 horas. Em seguida, a temperatura da solução reacional regressou à temperatura ambiente, e então Adicionou-se à solução ácido clorídrico concentrado, para ajustar o valor do pH para pH < 2. Em seguida, a mistura foi agitada a 0°C por 2 horas. Então, a solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Subsequentemente, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila e água foram adicionados ao concentrado para efetuar a separação líquida. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica resultante foi seca em sulfato de magnésio, e o solvente foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), de modo a prover o composto do título (24,7 g).
[00272] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,37 (t, J= 4,8 Hz, 1H),1,65 (dd, J=7,8, 4,4 Hz, 1H), 2,54-2,58 (m, 1H), 4,30 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,47 (dd, J=9,4, 4,4 Hz, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H).
[00273] (2) (1S,2R)-1-fenilciclopropan-1,2-dimetanol (Prep 13-2)
[00274] Borohidreto de sódio (10,7 g) foi adicionado a uma solução em THF-metanol (200 mL-100 mL) do composto Prep 13-1 (24,7 g) a 0°C, e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Sob esfriamento em gelo, água foi adicionada à solução reacional, e a mistura obtida foi concentrada sob pressão reduzida e então foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e então foi seca em sulfato de magnésio. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), provendo o composto do título (20,5 g).
[00275] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1H-RMN (400 MHz,CDCl3) δ (ppm): 0,78 (t, J= 5,2 Hz, 1H), 1,87 (dd, J=8,6, 5,2, 1H), 1,60-1,76 (m, 1H), 3,42 (t, J=11,6, 1H), 3,57 (dd, J=9,4, 4,4 Hz, 1H), 4,14-4,28 (m, 2H) 7,22-7,44 (m, 5H).(3) (1S,2R)-2-(terc-butildifenilsililoximetil)-1- fenilciclopropilmetanol (Prep 13-3)
[00276] O composto Prep 13-2 (10 g) e imidazol (4,01 g) foram dissolvidos em DMF (90 mL), e a mistura obtida foi esfriada para -15°C. Em seguida, uma solução em DMF (20 mL) de cloreto de terc-butildifenilsilila foi adicionada gota a gota à solução reacional (por aproximadamente 30 minutos; os materiais insolúveis precipitaram quase ao mesmo tempo depois de completado o gotejamento). Depois de a mistura ter sido agitada por 1 hora, metanol foi adicionado à solução reacional, e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida Adicionou-se água à camada orgânica, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. O extrato resultante foi sucessivamente lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e então foi seco em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), provendo o composto do título (10,5 g).
[00277] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1H-RMN (400 MHz,CDCl3) δ (ppm): 0,71 (t, J=5,6 Hz, 1H), 1,04 (dd, J=9,6, 5,2 Hz, 1H), 1,50-1,58 (m, 1H), 3,50 (dd, J=12,4, 1,6 Hz, 1H), 3,53 (dd, J=11,6, 1,6 Hz, 1H), 3,71 (dd, J=12,4, 1,6 Hz, 1H), 4,10 (t, J=12,0 Hz, 1H), 4,20 (dd, J=12,0, 5,6 Hz, 1H), 7,21-7,46 (m, 10H). 7,7-7,76 (m, 5H)(4) 5-[(1S,2R)-2-(terc-butildifenilsililoximetil)-1-fenilciclopropilmetoxi]-2,4-dimetilpirimidina (Prep 13-4)
[00278] Azodicarboxilato de di-isopropila (1,13 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução em THF (15 mL) do composto Prep 13-3 (1,50 g), trifenilfosfina (1,42 g) e o 2,4-dimetil-pirimidin-5-ol (0,58 g) obtido no Exemplo de Produção 4 a 0°C, e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 1 dia. Em seguida, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), provendo o composto do título (1,76 g).
[00279] MS [M+Na]+=545.(5) [(1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi1metil}-2-fenilciclopropil]metanol (Prep 13-5)
[00280] Fluoreto de tetrabutilamônio (solução 1 M em THF: 4,24 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução em THF (21 mL) do composto Prep 13-4 (1,76 g) à temperatura ambiente, e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 17 horas. Em seguida, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em NH-sílica gel (n-heptano: acetato de etila até acetato de etila), provendo o composto do título (0,98 g).
[00281] MS [M+H1+=285.(6) [ (1 R,2S)-2- {[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil} -2-fenillciclopropanocarbaldeído (Prep 13-6)
[00282] Uma solução em diclorometano (10 mL) de cloreto de oxalila (593 uL) foi esfriada para -78°C, e uma solução em diclorometano (2 mL) de dimetil sulfóxido (981 uL) foi adicionada gota a gota à solução resultante. Quinze minutos depois, uma solução em diclorometano (3 mL) do composto Prep 13-5 (981 mg) foi adicionada gota a gota à solução reacional a -78°C, e a mistura obtida foi então agitada à mesma temperatura descrita acima por 75 minutos. Em seguida, trietilamina (3,83 mL) foi adicionada à solução reacional, e a temperatura da mistura obtida foi aumentada para 0°C. Água e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foram adicionadas à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e então foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila até acetato de etila), provendo o composto do título (753,4 mg).
[00283] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,69 (dd, J=8,0 4,8 Hz,1H), 1,97 (dd, J=6,0 5,2 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,50-2,53 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 4,19 (d, J=10,0 Hz, 1H), 4,45 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,25-7,52 (m, 5H), 7,94 (s, 1H), 9,86 (d, J=3,6 Hz, 1H).(7) Ácido (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2- fenilciclopropanocarboxílico (Prep 13-7)
[00284] 2-Metil-2-buteno (2,25 mL), dihidrogeno fosfato de sódio anidro (318 mg) e clorito de sódio (482 mg) foram adicionados a uma solução em acetona-água (12 mL) do composto 13-6 à temperatura ambiente, e a mistura obtida foi então agitada por 100 minutos. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 1: 1 até clorofórmio: metanol = 10: 1), de modo a prover o composto do título (639 mg).
[00285] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,57 (dd, J=8,0, 4,8 Hz,1H), 1,75 (t, J=4,8 Hz, 1H), 2,27 (dd, J=8,0, 5,6 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,45 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,26-7,52 (m, 5H), 8,16 (s, 1H).Exemplo de Produção 14Síntese de ácido (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico (Prep 14-6)[Fórmula 45]
Figure img0045
(1) (1S,5R)-1-(3-fluorofenil)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Prep 14-1)
[00286] 3-Fluoro fenil acetonitrila (70 g) foi dissolvida em THF (500 mL), e NaHMDS (1000 mL, 1,06 M) foi então adicionado gota a gota à solução sob esfriamento em um banho de gelo-sal. A mistura obtida foi agitada por 1 hora, e R-(-)-epicloroidrina (40,6 mL) foi então adicionada gota a gota à solução reacional (aproximadamente 10 minutos, temperatura interna < 10°C). A mistura obtida foi agitada por 2 horas (em que a temperatura interna foi mantida a cerca de 0°C), e então foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. Em seguida, a solução reacional foi esfriada em gelo, e foi-lhe adicionada uma pequena quantidade de água gota a gota. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e então, etanol (700 mL) e uma solução aquosa 1 N de hidróxido de potássio (1000 mL) foram adicionados ao resíduo. A mistura obtida foi aquecida para o refluxo por 5 horas. Em seguida, a temperatura da solução reacional regressou à temperatura ambiente, e então Adicionou-se à solução 5 N ácido clorídrico (400 mL). A mistura obtida foi agitada a 60°C por 1 hora. Em seguida, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila e água foram adicionados ao concentrado para efetuar a separação líquida. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica resultante foi seca em sulfato de magnésio, e o solvente foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), de modo a prover o composto do título (84,9 g).
[00287] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,41 (t, J=5,2 Hz, 1H),1,64 (dd, J=8,0, 5,2 Hz, 1H), 2,56-2,63 (m, 1H), 4,30 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,47 (dd, J=9,2, 4,8 Hz, 1H), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 1H).(2) (1 S,2R)-1-(3-fluorofeml)ciclopropan-1,2-dimetanol (Prep 14-2)
[00288] Borohidreto de sódio (25 g) foi adicionado a uma solução em THF-metanol (440 mL-220 mL) do composto Prep 14-1 (72,7 g) a 0°C, e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 65 horas. Sob esfriamento em gelo, água e 5 N ácido clorídrico foram adicionados à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e então foi seca em sulfato de magnésio. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), provendo o composto do título (72,7 g).
[00289] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,80 (t, J=5,0 Hz, 1H),1,10 (dd, J=8,6, 5,0 Hz, 1H), 1,62-1,71 (m, 1H), 3,41 (t, J=11,4 Hz, 1H), 3,58 (d, J=12,0 Hz, 1H), 4,12-4,25 (m, 2H), 6,90-6,96 (m, 1H), 7,08-7,14 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 1H) 7,24-7,32 (m, 1H).(3) {(1S,2R)-[2-(terc-butildifenilsililoximetil)-1-(3- fluorofeml)ciclopropil]}metanol (Prep 14-3)
[00290] O composto Prep 14-2 (42,4 g) e trietilamina (33,0 mL) foram dissolvidos em diclorometano (216 mL), e a mistura obtida foi então esfriada para -20°C. Em seguida, cloreto de terc-butildifenilsilila (56,3 mL) foi adicionado gota a gota à solução reacional (aproximadamente 30 minutos; os materiais insolúveis precipitaram quase ao mesmo tempo depois de completado o gotejamento). Depois de a mistura ter sido agitada por 1 hora, a solução reacional foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente por 20 horas. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com diclorometano. O extrato resultante foi lavado com água, e então foi seco em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), provendo o composto do título (67,8 g).
[00291] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,73 (t, J=5,2 Hz, 1H),1,04 (dd, J=8,4, 5,2 Hz, 1H), 1,09 (s, 9H), 1,48-1,53 (m, 1H), 3,52 (t, J=12,0 Hz, 1H), 3,56 (dd, J=9,6, 1,6 Hz, 1H), 3,70 (dd, J=9,6, 1,6 Hz, 1H), 4,18 (t, J=12,0 Hz, 1H), 4,20 (dd, J=12,0, 5,2 Hz, 1H), 6,93 (tdd, J=8,0, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 7,11 (dt, J=9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (dt, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,28 (td, J=8,0, 6,0 Hz, 1H), 7,37-7,49 (m, 6H), 7,69-7,74 (m, 4H).(4) {(1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi1metil}-2-(3- fluorofenil)ciclopropil}metanol (Prep 14-4)
[00292] Azodicarboxilato de di-isopropila (0,316 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução em THF (10 mL) do composto Prep 14-3 (581 mg), trifenilfosfina (1,3 g) e o 2,4-dimetil-pirimidin-5-ol (183 mg) obtido no Exemplo de Produção 4 a 0°C, e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 2 dias. Em seguida, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e depois foi purificada por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila =19:1 até 7:3). O (1S,2R)-2-(terc-butildifenilsililoximetil)-1-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-1-(3-fluorofenil)ciclopropano obtido foi dissolvido em THF (15 mL), e fluoreto de tetrabutil amônio (solução 1 M em THF: 1,61 mL) foi então adicionado gota a gota à solução à temperatura ambiente. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. Em seguida, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e depois foi purificada por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila =10:1 até 0:1), provendo o composto do título (238 mg).
[00293] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,00 (t, J=5,6 Hz, 1H),1,25-1,33 (m, 1H), 1,78-1,88 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,58 (dd, J=12,0, 9,6 Hz, 1H), 4,02-4,11 (m, 1H), 4,12 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,43 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,29 (td, J=8,0, 6,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H).(4 - Método Alternativo){(1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi1metil}-2-(3-fluorofenil)ciclopropil}metanol (Prep 14-4) (Método Alternativo)
[00294] Trietilamina (14,5 mL) foi adicionada a uma solução em diclorometano (200 mL) do composto Prep 14-3 (41,3 g), e a mistura obtida foi então esfriada para 0°C. Cloreto de metanossulfonila (7,34 mL) foi adicionado gota a gota à solução reacional, e a mistura obtida foi então agitada por 1 hora. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com diclorometano. O extrato resultante foi seco em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O 2,4-dimetil-pirimidin-5-ol (14,1 g) obtido no Exemplo de Produção 4-(2) e carbonato de césio (61,8 g) foram adicionados a uma solução em acetonitrila (200 mL) do resíduo obtido, e a mistura obtida foi então aquecida para 70°C. A solução reacional foi agitada a 70°C por 4 horas, e então foi esfriada para 0°C. Fluoreto de tetrabutilamônio (solução 1 M em THF: 190 mL) foi adicionado gota a gota à solução reacional, e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. O extrato resultante foi seco em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em NH-sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 9: 1 a 1: 1), de modo a prover o composto do título (20,7 g).(5) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi1metil}-2-(3- fluorofeniDcidopropanocarbaldeído (Prep 14-5)
[00295] Uma solução em diclorometano (7 mL) de cloreto de oxalila (137 uL) foi esfriada para -78°C, e dimetil sulfóxido (226 uL) foi então adicionado gota a gota (temperatura interna: -60°C ou menor). A mistura obtida foi agitada à mesma temperatura descrita acima por 10 minutos. Em seguida, uma solução em diclorometano (3 mL) do composto Prep 14-4 (238 mg) foi adicionada gota a gota à solução reacional a -78°C, e a mistura obtida foi então agitada à mesma temperatura descrita acima por 30 minutos. Em seguida Adicionou-se trietilamina (671 uL) à solução reacional, e a mistura obtida foi então agitada por 15 minutos. Então, a temperatura da solução reacional foi aumentada para a temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, e então foi concentrada sob pressão reduzida, de modo a prover o composto do título bruto (236 mg).
[002961 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,67 (dd, J=8,0, 4,8 Hz,1H), 1,96-2,00 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,49-2,55 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 4,19 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,44 (d, J=10,0 Hz, 1H), 6,97-7,04 (m, 1H), 7,14-7,20 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 9,87 (d, J=3,2 Hz, 1H).(6) Ácido (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2- (3-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico (Prep 14-6)
[00297] O composto Prep 14-5 (18,9 g), 2-metil-2-buteno (26,1 mL), e dihidrogeno fosfato de sódio (9,07 g) foram dissolvidos em um solvente misto de acetona e água (200 mL/40 mL), e clorito de sódio (6,26 g) foi adicionado, por porções, à solução. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, e a solução reacional foi então concentrada sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi coletado por meio de filtração, e então foi lavado com diclorometano. Em seguida, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n- heptano: acetato de etila = 1: 1 até 0: 1, e então, acetato de etila: metanol = 10: 1), de modo a prover o composto do título (16,2 g).
[00298] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,55 (dd, J=8,4, 5,6 Hz,1H), 1,76 (t, J=5,6 Hz, 1H), 2,25 (dd, J=8,4, 6,4 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,47 (t, J=9,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,99 (tdd, J=8,0, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 7,21 (dt, J=9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,26 (td, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,32 (td, J=8,0, 6,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H).
[00299] O composto Prep 14-6 pode ser diretamente produzido a partir do composto Prep 14-4 pelo método seguinte.
[00300] O composto Prep 14-4 (300 mg) e TEMPO (5 % molar, 7,74 mg) foram dissolvidos em um tampão de acetonitrila-fosfato (pH 6,4) (5 mL, 5 mL), e 2 N HCl (150 uL) e clorito de sódio (180 mg) foram então adicionados à solução. A solução obtida foi aquecida para 40°C, e uma solução aquosa 5% em peso de ácido hipocloroso (2 % molar, 26,5 uL) foi então adicionada à solução reacional, seguido de agitação por 2 horas. Em seguida, a solução reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, e uma quantidade em excesso de 2-metil-2-buteno foi então adicionada à solução reacional, seguido de agitação por 5 minutos. Em seguida, a solução reacional foi sujeita a separação e extração líquidas com diclorometano, e o solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 1: 1 até 0: 1, e então, acetato de etila: metanol = 9: 1), de modo a prover o composto do título (215 mg).Exemplo de Produção 15Síntese de ácido (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-2-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico (Prep 15-5)
[00301] O composto do título foi sintetizado a partir de 4-fluoro fenil acetonitrila pelo mesmo método do Exemplo de Produção 13.[Fórmula 46]
Figure img0046
Figure img0047
Exemplo de Produção 16Síntese de ácido (1R,2S)-2-{ [(3,5-difluorofenil)-2-[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil]ciclopropanocarboxílico (Prep 16-7)[Fórmula 47]
Figure img0048
[00302] O composto do título foi sintetizado a partir de 3,5-difluoro fenil acetonitrila pelo mesmo método do Exemplo de Produção 13.
Figure img0049
Figure img0050
Figure img0051
Exemplo de Produção 17Síntese de ácido 2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(2-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico (Prep 17-4)[Fórmula 48]
Figure img0052
(1) 5-{(1S,2R)-2-[terc-butil(difenil)sililoximetil1-1-(2-metoxifenil) ciclopropil}metoxi-2,4-dimetilpirimidina (Prep 17-1)
[00303] Trifenilfosfina (610 mg) foi adicionada a uma solução em tolueno (15 mL) do [2-({[terc-butil(difenil)silil1oxi}metil)-1-(2- metoxifenil)ciclopropil1metanol (800 mg) sintetizado a partir de (2- metoxifenil)acetonitrila e epicloroidrina de acordo com o método do Exemplo de Produção 13 e tetrabromometano (772 mg) à temperatura ambiente. A temperatura da mistura obtida foi aumentada para 40°C, e a mistura foi então agitada por 2 horas. Em seguida, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e então foi seca em sulfato de magnésio anidro, seguido de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 19: 1 a 9: 1), de modo a prover o correspondente brometo.
[003041 Carbonato de potássio (210 mg) foi adicionado a uma solução em DMF (10 mL) do brometo obtido e do composto Prep 4-2 (113 mg) à temperatura ambiente, e a temperatura da mistura obtida foi aumentada para 50°C, seguido de agitação por 2 horas. Em seguida, a temperatura da solução reacional foi aumentada para 70°C, e a solução reacional foi adicionalmente agitada por 11 horas. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e então foi seca em sulfato de magnésio anidro, seguido de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 9: 1 a 1: 4), de modo a prover o composto do título (148 mg).
[00305] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,94 (dd, J=6,2, 5,2 Hz,1H), 1,07 (s, 9H), 1,10 (dd, J=8,8, 5,2, Hz, 1H), 1,54-1,61 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (d, J=6,8 Hz, 2H), 4,11 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,25 (d, J=9,8 Hz, 1H), 6,82-6,91 (m, 2H), 7,19-7,42 (m, 8H), 7,65-7,69 (m, 4H), 7,87 (s, 1H).
[00306] MS [M+Na]+=575(2) {2-{[ (2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(2-metoxifenil)ciclopropil}metanol (Prep 17-2)
[00307] Fluoreto de tetrabutil amônio (solução 1 M em THF: 322 uL) foi adicionado gota a gota a uma solução em THF (1,3 mL) do composto Prep 17-1 (148 mg) à temperatura ambiente, e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 23 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 1: 1, até acetato de etila, até acetato de etila: metanol = 9: 1), de modo a prover o composto do título (75 mg).
[00308] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,99 (dd, J=6,2, 5,2 Hz,1H), 1,21 (dd, J=8,8, 5,2 Hz, 1H), 1,68-1,76 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,45 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,48-3,54 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,13 (dt, J=8,8, 6,4 Hz, 1H), 4,18 (d, J=10,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J=10,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,94 (dt, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,34 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H).(3) 2-{ [ (2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil }-2-(2-metoxifenil)ciclopropanocarbaldeído (Prep 17-3)
[00309] Uma solução em diclorometano (0,5 mL) de cloreto de oxalila (82 uL) foi esfriada para -78°C, e então uma solução em diclorometano (0,5 mL) de dimetil sulfóxido (136 uL) foi adicionada gota a gota. Dez minutos depois, uma solução em diclorometano do composto Prep 17 -2 (75 mg) foi adicionada gota a gota à solução reacional a -78°C, e a mistura obtida foi então agitada à mesma temperatura descrita acima por 40 minutos. Em seguida, trietilamina (534 uL) foi adicionada à solução reacional, e a temperatura da mistura obtida foi então aumentada para 0°C, seguido de agitação por 15 minutos. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e então foi seca em sulfato de magnésio anidro, seguido de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 9: 1 até acetato de etila), de modo a prover o composto do título (41 mg).
[00310] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,55 (dd, J=8,4, 5,2 Hz,1H), 1,97 (dd, J=6,2, 5,2 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,42 (ddd, J=8,0, 6,2, 0 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,17 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,41 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,88 (dd, J=8,0, 0,8 Hz, 1H), 6,94 (dt, J=8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,37 (dd, J=8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 9,82 (d, J=4,0 Hz, 1H).(4) Ácido 2-{ [ (2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(2- metoxifenil)ciclopropanocarboxílico (Prep 17-4)
[00311] 2-Metil-2-buteno (139 uL), dihidrogeno fosfato de sódio anidro (23,6 mg), e clorito de sódio (44,4 mg) foram adicionados a uma solução em acetona-água (1,3 mL) do composto Prep 17-3 (41 mg) à temperatura ambiente. A mistura obtida foi agitada por 2,5 horas. Em seguida, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 1: 1 até clorofórmio: metanol = 9: 1), de modo a prover o composto do título (35 mg).
[00312] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,50 (dd, J=8,0, 5,2 Hz,1H), 1,70 (dd, J=6,4, 5,2 Hz, 1H), 2,13 (dd, J=8,0, 6,4 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,40 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,57 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,95 (dt, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,42 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).Exemplo de Produção 18Síntese de ácido 2-(3-cianofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}ciclopropanocarboxílico (Prep 18-4)[Fórmula 49]
Figure img0053
(1) 5-[1-(3-Bromofenil)-2-(terc-butildifenilsililoximetil)ciclopropilmetoxi-2,4-dimetilpirimidina (Prep 18-1)
[00313] Azodicarboxilato de di-isopropila (0,706 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução em THF (13 mL) do [1-(3-bromofenil)-2-(terc- butildifenilsililoximetil)]ciclopropilmetanol (1,3 g) sintetizado a partir de (3- bromofenil)acetonitrila e epicloroidrina de acordo com o mesmo método do Exemplo de Produção 13, trifenilfosfina (893 mg), e o 2,4-dimetil-pirimidin- 5-ol (390 mg) sintetizado no Exemplo de Produção 4-(2) a 0°C. A mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 14 horas. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então foi seca em sulfato de magnésio, e foi depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila =1:0 a 3:2), de modo a prover o composto do título (880 mg).
[00314] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,95 (t, J=5,8 Hz, 1H),1,08 (s, 9H), 1,17-1,35 (m, 1H), 1,55-1,65 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,75 (dd, J=11,2, 8,0 Hz, 1H), 4,04 (dd, 1H, J=11,2, 5,4 Hz, 1H), 4,11 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,17 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,31-7,39 (m, 6H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,59 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,62-7,68 (m, 4H), 7,88 (s, 1H).(2) 3-(1-{ [(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-hidroximetilciclopropan-1-il}benzonitrila (Prep 18-2)
[00315] Cianeto de zinco (172 mg) e tetracistrifenilfosfinapaládio (169 mg) foram adicionados a uma solução em DMF (20 mL) do composto Prep 18-1 (880 mg), e a mistura obtida foi então agitada em uma atmosfera de nitrogênio a 90°C por 7 horas. Em seguida, a temperatura da solução reacional regressou à temperatura ambiente, e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi-lhe adicionada. A mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então foi seca em sulfato de magnésio, e foi depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (10 mL), e fluoreto de tetrabutil amônio (solução 1 M em THF: 2,19 mL) foi então adicionado gota a gota à solução à temperatura ambiente. A mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 5 horas. Em seguida, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila (1:0 até 0:1) até acetato de etila: metanol (9:1)), de modo a prover o composto do título (415 mg).
[00316] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,07 (t, J=6,0 Hz, 1H),1,31 (dd, J=8,6, 5,4 Hz, 1H), 1,74-1,84 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,63 (dd, J=12,0, 9,2 Hz, 1H), 4,09 (dd, J=12,0, 5,4 Hz, 1H), 4,16 (d, J=10,0 Hz, 1H), 4,38 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,68-7,72 (m, 1H), 7,73-7,75 (m, 1H), 8,01 (s, 1H).(3) 3-(1-{ [(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-formilcidopropan-1-il}benzomtrila (Prep 18-3)
[00317] Uma solução em diclorometano (7 mL) de cloreto de oxalila (239 uL) foi esfriada para -78°C, e dimetil sulfóxido (394 uL) foi então adicionado gota a gota (temperatura interna: -60°C ou menor). A mistura obtida foi agitada à mesma temperatura descrita acima por 10 minutos. Em seguida, uma solução em diclorometano (7 mL) do composto Prep 18-2 (415 mg) foi adicionada gota a gota à solução reacional a -78°C, e a mistura obtida foi então agitada à mesma temperatura descrita acima por 30 minutos. Em seguida Adicionou-se trietilamina (1,17 mL) à solução reacional, e a mistura foi então agitada por 15 minutos. Então, a temperatura da solução reacional foi aumentada para a temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e então foi concentrada sob pressão reduzida, de modo a prover um composto do título bruto (236 mg).
[00318] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,41 (t, J=7,2 Hz, 1H), 1,69 (dd, J=8,4, 5,2 Hz, 1H), 2,03 (t, J=5,8 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 4,22 (d, J=10,0 Hz, 1H), 4,42 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,597,65 (m, 1H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 9,92 (d, J=2,8 Hz, 1H).(4) Ácido 2-(3-cianofenil)-2-{ 1-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}ciclopropanocarboxílico (Prep 18-4)
[00319] O composto Prep 18-3 (415 mg), 2-metil-2-buteno (0,717 mL) e dihidrogeno fosfato de sódio (243 mg) foram dissolvidos em um solvente misto de acetona e água (10 mL/2 mL). Clorito de sódio (244 mg) foi adicionado, por porções, à solução. A mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 14 horas, e a solução reacional foi depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (acetato de etila: metanol 1:0 a 17:3), de modo a prover o composto do título (265 mg).
[00320] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,61 (dd, J=8,4, 5,6 Hz,1H), 1,79 (t, J=5,6 Hz, 1H), 2,20-2,27 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 4,46 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,59 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,597,63 (m, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,80 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H).Exemplo de Produção 19Síntese de ácido (1R,2S)-2-{[(4-etil-2-metilpirimidin-5- il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxílico (Prep 19-3)[Fórmula 50]
Figure img0054
[00321] O composto do título foi sintetizado a partir do composto Prep 13-3 e do composto Prep 3-3 pelo mesmo método do Exemplo de Produção 13.[Tabela 3]
Figure img0055
Exemplo de Produção 20Síntese de ácido (1R,2R)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxílico (Prep 20-6)[Fórmula 51]
Figure img0056
(1) [(1R,2S)-2-(metoximetoximetil)-2-fenilciclopropil]metanol (Prep 20-1)
[00322] N,N-di-isopropiletilamina (4,35 mL) e éter de clorometil metila (1,52 mL) foram adicionados a uma solução em diclorometano (40 mL) do composto Prep 13-3 (4 g), enquanto a solução era agitada sob esfriamento em gelo. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi então extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, e o solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em THF (40 mL), e fluoreto de tetrabutil amônio (solução 1 M em THF: 1,61 mL) foi então adicionado à solução à temperatura ambiente. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila =9:1 até 1:1), provendo o composto do título (1,93 g).
[00323] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,79 (t, J=5,6 Hz, 1H),1,11 (dd, J=8,8, 5,2 Hz, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,57 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,04-4,16 (m, 2H), 4,52 (d, J=6,4 Hz, 1H), 4,59 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,25-7,34 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 2H).(2) (1 R,2S)-2-Metoximetoximetil-2-fenilciclopropanocarboxilato de metila (Prep 20-2)
[00324] Uma solução em diclorometano (15 mL) de cloreto de oxalila (1,5 mL) foi esfriada para -78°C, e uma solução em diclorometano (5 mL) de dimetil sulfóxido (2,49 mL) foi então adicionada gota a gota (temperatura interna: -65°C ou menor). A mistura obtida foi agitada à mesma temperatura descrita acima por 5 minutos. Em seguida, uma solução em diclorometano (20 mL) do composto Prep 20-1 (1,93 g) foi adicionada gota a gota à solução reacional a -78°C, e a mistura obtida foi então agitada à mesma temperatura descrita acima por 30 minutos. Em seguida Adicionou-se trietilamina (7,33 mL) à solução reacional, e a mistura obtida foi então agitada por 15 minutos. Então, a temperatura da solução reacional foi aumentada para a temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, e então foi concentrada sob pressão reduzida, de modo a prover um aldeído (1,93 g). O aldeído obtido (1,93 g), 2-metil-2-buteno (4,65 mL) e dihidrogeno fosfato de sódio foram dissolvidos em um solvente misto de acetona e água (60 mL/15 mL), e clorito de sódio (1,58 g) foi então adicionado, por porções, à solução, enquanto a solução era agitada sob esfriamento em gelo. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então foi seca em sulfato de magnésio, e foi depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em um solvente misto de metanol e THF (20 mL/20 mL), e com agitação à temperatura ambiente, trimetilsilildiazometano (solução 2 M em hexano: 8,76 mL) foi adicionado à solução. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. Em seguida, uma pequena quantidade de ácido acético foi adicionada à solução reacional, e assim trimetilsilildiazometano em excesso foi decomposto. O produto resultante foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila =1:0 até 4:1), provendo o composto do título (1,65 g).
[00325] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,43 (dd, J=8,0, 4,8 Hz,1H), 1,60 (dd, J=6,2, 4,8 Hz, 1H), 2,12 (dd, J=8,0, 6,2 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,98 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 2H).(3) (1S,5R)-1 -metil-5-fenil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona(Prep 20-3)
[00326] Com agitação a -78°C, n-butil-lítio (solução 2,69 M em hexano: 3,3 mL) foi adicionado a uma solução em THF (22 mL) de di- isopropilamina (1,25 mL). A mistura obtida foi agitada a -78°C por 30 minutos. Em seguida, uma solução em THF (11 mL) do composto Prep 20-2 (1,11 g) foi adicionada à solução reacional, e a mistura obtida foi então agitada a -78°C por 1 hora. Em seguida, iodometano (703 uL) foi adicionado à solução reacional, e a mistura obtida foi agitada por 3 horas, enquanto a temperatura foi aumentada para a temperatura ambiente. Em seguida, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então foi seca em sulfato de magnésio, e foi depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (10 mL), e com agitação à temperatura ambiente, 7,5 N ácido clorídrico (10 mL) foi adicionado à solução. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi sucessivamente lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e então foi seca em sulfato de magnésio. Depois de completada a concentração sob vácuo, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila =1:0 a 4:1), de modo a prover o composto do título (314 mg).
[00327] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,15 (s, 3H), 1,36 (d,J=5,2 Hz, 1H), 1,51 (d, J=4,8 Hz, 1H), 4,38 (dd, J=12,4, 9,2 Hz, 2H), 7,20-7,44 (m, 5H).(4) (1 R,2R)-2-Bromometil-1 -metil-2-fenilciclopropanocarboxilato de etila (Prep 20-4)
[00328] Com agitação a -15°C, brometo de tionila (247 uL) foi adicionado gota a gota a etanol (2 mL). Em seguida, o composto Prep 20-3 (150 mg) foi adicionado à solução, e a mistura obtida foi então agitada a -15°C por uma noite. Em seguida, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e depois foi purificada por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila =1:0 até 3:17), provendo o composto do título (131 mg).
[00329] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,02 (s, 3H), 1,31-1,37(m, 1H), 1,34 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,91 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,79 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,87 (dd, J=10,0, 1,0 Hz, 1H), 4,24 (q, J=7,0 Hz, 2H), 7,26-7,43 (m, 5H).(5) (1 R,2R)-2- {[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi] metil }-1 -metil- 2-fenilciclopropanocarboxilato de etila (Prep 20-5)
[00330] Carbonato de potássio (91,4 mg), o 2,4-dimetil-pirimidin-5-ol (71,2 mg) sintetizado no Exemplo de Produção 4-(2), e iodeto de tetrabutil amônio (81,4 mg) foram adicionados a uma solução em DMF (3 mL) do composto Prep 20-4 (131 mg). A solução reacional foi agitada a 70°C por 5 horas, e a temperatura da solução reacional regressou depois à temperatura ambiente. Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então foi seca em sulfato de magnésio, e foi depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila =19:1 a 2:3), de modo a prover o composto do título (133 mg).
[00331] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,08 (s, 3H), 1,22 (t,J=7,0 Hz, 3H), 1,30 (d, J=4,8 Hz, 1H), 1,96 (d, J=4,8 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,04-4,17 (m, 2H), 4,30 (dd, J=12,2, 5,4 Hz, 2H), 7,26-7,48 (m, 5H), 7,90 (s, 1H).(6) Ácido (1R,2R)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-1- metil-2-fenilciclopropanocarboxílico (Prep 20-6)
[00332] Uma solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio (23 uL) foi adicionada a uma solução em etanol (2 mL) do composto Prep 20-5 (133 mg), e a mistura obtida foi então agitada a 80°C por 5 horas. Depois de a temperatura da solução reacional ter regressado à temperatura ambiente, a solução reacional foi neutralizada com 5 N ácido clorídrico, seguido de concentração sob vácuo. O resíduo foi extensamente lavado com THF, e então foi filtrado. O filtrado foi seco em sulfato de magnésio, e então foi concentrado sob pressão reduzida, de modo a prover o composto do título (144 mg).
[00333] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,10 (s, 3H), 1,24-1,34(m, 1H), 1,95 (d largo, J=4,4 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 4,36 (d largo, J=9,2 Hz, 1H), 4,44 (d largo, J=9,6 Hz, 1H), 7,26-7,47 (m, 5H), 8,04 (s, 1H).
[00334] Os ácidos carboxílicos dos Exemplos de Produção 21-47 foram sintetizados pelo mesmo método do Exemplo de Produção 13, com a exceção de (±)-epicloroidrina ter sido usada em forma racêmica, em vez de usar R-(-)-epicloroidrina.[Tabela 4]
Figure img0057
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Exemplo de Produção 48Síntese de ácido 2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-3,3-dimetil-2-fenilciclopropanocarboxílico (Prep 48-5)
Figure img0062
(1) Fenilacetato de 3-metil-2-buten-1-ila (Prep 48-1)
[00335] Trietilamina (9,7 mL) e cloreto de fenilacetila (7,67 mL) foramadicionados a uma solução em diclorometano (50 mL) de 3-metil-2-buten-1-ol (5 g), enquanto a solução era agitada sob esfriamento em gelo. A misturaobtida foi agitada sob esfriamento em gelo por 3 horas. Em seguidaAdicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraídacom diclorometano. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato demagnésio, e então foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano:acetato de etila =1:0 a 19:1), de modo a prover o composto do título (11,5 g).
[00336] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,69 (s, 3H), 1,75 (s,3H), 3,63 (s, 2H), 4,59 (d, J=7,2 Hz, 2H), 5,30-5,37 (m, 1H), 7,23-7,36 (m,5H).(2) Diazofenilacetato de 3-metil-2-buten-1-ila (Prep 48-2)Prep 48-1
[00337] DBU (9,26 mL) e azida de 4-acetamidobenzenossulfonila (13,5 g) foram adicionados a uma solução em acetonitrila (100 mL) do composto Prep 48-1 (11,5 g), enquanto a solução era agitada sob esfriamento em gelo. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e Adicionou-se água. A mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foi seca em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila =1:0 a 19:1), de modo a prover o composto do título (8,45 g).
[00338] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,75 (s, 3H), 1,78 (s,3H), 4,77 (d, J=7,6 Hz, 2H), 5,36-5,44 (m, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,45-7,51 (m, 2H).(3) 6,6-dimetil-1 -fenil-3-oxabiciclo [3.1.0]hexan-2-ona (Prep 48-3)
[00339] Com agitação a 50°C, uma solução em diclorometano (180 mL) de Prep 48-2 (8,45 g) foi adicionada gota a gota a uma solução em diclorometano (360 mL) de dímero de acetato de ródio(II) (324 mg) ao longo de 2 horas. Em seguida, a solução reacional foi agitada a 50°C por 1 hora. Então, a solução reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, e então foi concentrada sob pressão reduzida, de modo a prover um composto do título bruto (8 g).
[00340] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,88 (s, 3H), 1,32 (s,3H), 2,39 (d, J=5,2 Hz, 1H), 4,25 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,53 (dd, J=9,6, 5,2 Hz, 1H), 7,27-7,39 (m, 5H). (4) (3,3-dimetil-1-fenilciclopropan-1,2-di-il)dimetanol (Prep 48-4)
[00341] Hidreto de lítio e alumínio (1,5 g) foi adicionado a uma solução em THF (100 mL) de Prep 48-3 (8 g), enquanto a solução era agitada sob esfriamento em gelo. A mistura obtida foi agitada por 1 hora. Em seguida, gelo e uma pequena quantidade de solução aquosa a 27% de amônia foram adicionados à solução reacional, e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Em seguida adicionaram-se Celite e sulfato de magnésio à solução reacional, e a mistura obtida foi então agitada por 10 minutos. Em seguida, a solução reacional foi filtrada, e o filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida, dando origem ao composto do título (6,52 g).
[00342] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,78 (s, 3H), 1,25 (s,3H), 1,49 (dd, J=7,0, 5,8 Hz, 1H), 3,72 (dd, J=12,2, 11,0 Hz, 1H), 3,89 (d, J=12,0 Hz, 1H), 4,03 (d, J=12,2 Hz, 1H), 4,10 (dd, J=11,8, 5,8 Hz, 1H), 7,217,37 (m, 5H).(5) Ácido 2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-3,3- dimetil-2-fenilciclopropanocarboxílico (Prep 48-5)
[00343] O composto do título foi sintetizado a partir de Prep 48-4 de acordo com o método dos Exemplos de Produção 13-(6) e 13-(7).MS [M+H]+=327Exemplo de Produção 49Síntese de (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2- (3-fluorofemlciclopropil)metanol (Prep 14-4)[Fórmula 53]
Figure img0063
(1) Mistura de acetato de [(1R,2S)-2-(3-fluorofenil)-2- (hidroximetil)ciclopropil]metila, diacetato de [(1S,2R)-1-(3-fluorofenil)-1,2- di-il]bis(metileno) (Prep 49)
[00344] Resina acrílica com lipases de candida antarctica (SIGMA, 1,78 g) foi adicionada a uma solução em THF (110 mL)-acetato de vinila (25 mL) do composto Prep 14-2 (35,5 g) sob esfriamento em gelo. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 17 horas. Em seguida, a solução reacional foi filtrada, e o filtrado obtido foi então concentrado, dando origem ao composto do título (43,7 g).
[00345] MS [M+H]+=239, 281(2) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi1metil}-2-(3-fluorofenilciclopropil)metanol (Prep 14-4)
[00346] Azodicarboxilato de di-isopropila (45,8 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução em THF (400 mL) do composto Prep 49 (43,7 g), trifenilfosfina (57 g) e 2,4-dimetil-pirimidin-5-ol (Prep 4-2, 24,7 g) a 0°C. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. Em seguida, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então foi seca em sulfato de magnésio, e foi depois concentrada. O produto reacional obtido foi dissolvido em solução aquosa de EtOH-1 N hidróxido de sódio (200 mL-200 mL), e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, uma solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio (100 mL) foi adicionada à solução reacional, e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Subsequentemente, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida à temperatura ambiente, e o resíduo obtido foi então extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e então foi seca em sulfato de magnésio. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (heptano: acetato de etila = 1: 4, até acetato de etila: metanol = 1: 1). O produto bruto obtido foi filtrado em uma almofada de NH-sílica gel (acetato de etila), seguido de concentração do solvente sob pressão reduzida, provendo o composto do título (39,3 g).
[00347] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,00 (t, J=5,2 Hz, 1H),1,24-1,30 (m, 1H), 1,79-1,85 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,55-3,61 (m, 1H), 4,03-4,13 (m, 1H), 4,12 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,43 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H), 8,00 (s, 1H).Exemplo de Produção 50Síntese de ácido (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-[2-(4-metoxibenziloxi)-4-(trifluorometilpirimidin-5- il)oximetil]ciclopropanocarboxílico (Prep 50-7)[Fórmula 54]
Figure img0064
1) 5-Bromo-2-(4-metoxibenziloxi)-4-trifluorometilpirimidina (Prep 50-1)
[00348] Acetato de potássio (15,3 g) foi adicionado a uma solução em ácido acético (50 mL) de 4-(trifluorometil)pirimidin-2(1H)-ona (No. CAS 104048-92-2; 8,4 g), e depois bromo (2,6 mL) foi adicionado gota a gota à solução a 40°C. A mistura obtida foi agitada a 70°C por 1,5 horas. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e água e acetato de etila foram então adicionados ao resíduo para efetuar a separação e extração líquidas. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e então foi concentrada sob pressão reduzida. Oxicloreto de fósforo (40 mL) foi adicionado ao resíduo obtido, e a mistura obtida desse modo foi então agitada por 1,5 horas sob aquecimento para o refluxo. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e oxicloreto de fósforo foi então destilado. Em seguida Adicionou-se gelo ao resíduo, e então separação e extração líquidas foram realizadas com hexano. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e então foi filtrada. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida, provendo um produto bruto.
[00349] Hidreto de sódio (Dispersão em óleo 60%: 2,05 g) foi adicionado a uma solução em THF (150 mL) de álcool 4-metoxibenzílico (7,07 g), e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução em THF do produto bruto obtido acima foi adicionada gota a gota à mistura reacional, e a mistura obtida foi então agitada por uma noite. Em seguida, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura reacional, seguido de esfriamento rápido. THF foi destilado sob pressão reduzida, e separação e extração líquidas foram então realizadas com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e então foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 19: 1 a 3: 1), de modo a prover o composto do título (12,5 g).
[00350] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,81 (s, 3H), 5,40 (s,2H), 6,87-6,90 (m, 2H), 7,43 (d largo largo, J=7,6 Hz, 2H), 8,76 (s, 1H).(2) 2-(4-Metoxibenziloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-trífluorometilpirimidina (Prep 50-2)
[00351] Acetato de potássio (9,3 g) e bis(pinacolato)diboro (9,63 g) foram adicionados a uma solução em 1,4-dioxano (130 mL) do composto Prep 50-1 (11,5 g), e desaeração e substituição de nitrogênio foram então efetuadas na solução obtida. Em seguida, 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio(II) foi adicionado à solução reacional, e a mistura obtida foi aquecida para o refluxo a 110°C por 6 horas. Em seguida, a mistura reacional foi moderadamente concentrada sob pressão reduzida, e 1,4-dioxano foi destilado. Então Adicionou-se acetato de etila ao produto resultante, e a solução reacional foi depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 19: 1 a 1: 2), de modo a prover o composto do título (8,0 g).
[00352] MS [M+H]+=433.(3) 2-(4-Metoxibenziloxi)-4-trifluorometilpirimidin-5-ol (Prep 50-3)
[00353] Um 30% peróxido de hidrogênio água (502 uL) e uma solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio (2,44 mL) foram adicionados a uma solução em THF (20 mL) do composto Prep 50-2 (2 g) sob esfriamento em gelo, e a mistura obtida foi então agitada por 15 minutos. Então, a solução reacional foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico foi adicionada à mistura reacional, e o pH da solução misturada foi ajustado para cerca de pH 5. Separação e extração líquidas foram efetuadas na solução reacional com éter de dietila. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e então foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 9: 1 a 1: 1), de modo a prover o composto do título (980 mg).
[00354] MS [M+Na]+=323.(4) Ácido (1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-[2-(4-metoxibenziloxi)]-4-(trifluorometilpirimidin-5-il)oximetil)ciclopropanocarboxílico (Prep 50-7)
[00355] O composto do título foi obtido a partir do composto Prep 49 e do composto Prep 50-3 de acordo com os métodos dos Exemplos de Produção 13-(4) a 13-(7).
[00356] MS [M+Na]+=533.Exemplo de Produção 51Síntese de ácido (1R,2S)-2-[2-(2,4-dimetilpirimidin-5-il)etil]- 2-fenilciclopropanocarboxílico (Prep 51-9)[Fórmula 55]
Figure img0065
(1) 2-[(Dimetilamino)metileno]-3-oxobutanoato de etila (Prep 51-1)
[00357] Dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (80,4 mL) foi adicionado gota a gota a acetoacetato de etila (63 g), e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 14 horas. Em seguida, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e azeotropia com tolueno foi então efetuada três vezes, provendo um composto do título bruto (89 g).
[00358] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,33 (t, J=7,2 Hz, 3H),2,33 (s, 3H), 3,07 (s largo, 6H), 4,23 (q, J=7,2 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H).(2) 2,4-dimetilpirimidin-5-carboxilato de etila (Prep 51-2)
[00359] O composto Prep 51-1 (10 g), cloridrato de acetamidina (5,11 g) e etóxido de sódio (3,67 g) foram dissolvidos em etanol (100 mL), e a mistura obtida foi então agitada a 100°C por 5 horas. Em seguida, a temperatura da solução reacional regressou para a temperatura ambiente, e a solução reacional foi então concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e foi então seca em sulfato de magnésio, seguido de concentração sob vácuo, provendo um composto do título bruto (8,76 g).
[00360] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,41 (t, J=7,0 Hz, 3H),2,75 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 4,40 (q, J=7,0 Hz, 2H), 9,05 (s, 1H).(3) (2,4-dimetilpirimidin-5-il)metanol (Prep 51-3)
[00361] Uma solução em THF (30 mL) do composto Prep 51-2 (8,76 g) foi adicionada gota a gota a uma suspensão em THF (50 mL) de hidreto de lítio e alumínio (1,84 g), enquanto a solução era agitada sob esfriamento em gelo. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Em seguida, enquanto a solução reacional era agitada sob esfriamento em gelo, uma solução aquosa a 27% de amônia e Celite foram sucessivamente adicionadas, e a mistura obtida foi então agitada por 30 minutos. Depois Adicionou-se sulfato de magnésio à solução reacional, seguido de filtração. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila (9:1 a 3:2) até acetato de etila: metanol (9:1)), de modo a prover o composto do título (670 mg).
[00362] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,52 (s, 3H), 2,68 (s,3H), 4,71 (s, 2H), 8,50 (s, 1H).(4) 5-Bromometil-2,4-dimetilpirimidina (Prep 51-4)
[00363] Tribrometo de fósforo (0,912 mL) foi adicionado a uma solução em tolueno diclorometano (10 mL-5 mL) do composto Prep 51-3 (670 mg), e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Seguidamente Adicionou-se gelo à solução reacional, enquanto a solução era agitada sob esfriamento em gelo, e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi então adicionada à solução reacional. A mistura obtida foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e foi seca em sulfato de magnésio, seguido de concentração sob vácuo, provendo um composto do título bruto (354 mg).
[00364] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,58 (s, 3H), 2,70 (s,3H), 4,44 (s, 2H), 8,48 (s, 1H).(5) Brometo de[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)metil]trifenilfosfômo (Prep 51-5)
[00365] Trifenilfosfina (462 mg) foi adicionada a uma solução em tolueno (15 mL) do composto Prep 51-4 (354 mg), e a mistura obtida foi então agitada a 140°C por 5 horas. A temperatura da solução reacional regressou à temperatura ambiente, e um sólido precipitado foi então coletado por meio de filtração, seguido de lavagem com éter de terc-butil metila, provendo o composto do título (610 mg).
[00366] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,87 (d, J=1,2 Hz, 3H), 2,62 (d, J=1,6 Hz, 3H), 5,68 (d, J=14,4 Hz, 2H), 7,64-7,75 (m, 6H), 7,77-7,88 (m, 9H), 8,36 (d, J=2,4 Hz, 1H).(6) (1R,2S)-2-[(E,Z)-2-(2,4-dimetilpirimidin-5-il)vinil1-2-fenilciclopropilmetanol (Prep 51-7)
[00367] A uma solução em THF (7 mL) do composto Prep 51-5 (610 mg), n-butil-lítio (solução 2,64 M em n-hexano: 0,5 mL) foi adicionado com agitação a -78°C. A mistura obtida foi agitada à mesma temperatura descrita acima por 30 minutos. Em seguida, uma solução em THF (4 mL) do (1S,2R)- 2-(terc-butildifenilsililoximetil)-1-fenilciclopropanocarbaldeído (Prep 51-6, 602 mg) que havia sido obtido a partir do composto Prep 13-3 de acordo com o método do Exemplo de Produção 53-(1) foi adicionada à solução reacional, e a mistura obtida foi então agitada a 0°C por 4 horas. Em seguida, água e uma pequena quantidade de ácido acético foram adicionadas à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e então foi seca em sulfato de magnésio, seguido de concentração sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila =1:0 até 4:1). O composto obtido foi dissolvido em THF (10 mL), e fluoreto de tetrabutil amônio (solução 1 M em THF: 2,64 mL) foi então adicionado à solução obtida. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Em seguida, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila (9:1 até 0:1) até acetato de etila: metanol (19:1)), de modo a prover o composto do título (113 mg).
[003681 MS [M+H1+=281(7) (1R,2S)-2-[2-(2,4-dimetilpirimidin-5-il)etil]-2-fenilciclopropilmetanol (Prep 51-8)
[003691 10% paládio-carbono (teor de água: 50%, 100 mg) foi adicionado a uma solução em acetato de etila (20 mL) do composto Prep 51-7 (113 mg), e redução catalítica com hidrogênio foi então realizada na solução obtida à temperatura ambiente, a uma pressão comum, por 30 minutos. Em seguida, a solução reacional foi filtrada com Celite, e o filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida, dando origem ao composto do título bruto (80 mg).
[00370] MS [M+H]+=283(8) Ácido (1R,2S)-2-[2-(2,4-dimetilpirimidin-5-il)etil1-2- fenilciclopropanocarboxílico (Prep 51-9)
[00371] O composto do título foi sintetizado a partir do composto Prep 51-8 de acordo com o método dos Exemplos de Produção 13-(6) e 13-(7).
[003721 MS [M+H1+=297Exemplo de Produção 52Síntese de 2,4-dimetilpirimidin-5-amina (Prep 52-2)
[00373] A substância de partida foi sintetizada de acordo com o método descrito em Heterocycles, 57(11), 2045-2064, 2002.[Fórmula 561
Figure img0066
(1) N-(2,4-dimetilpirimidin-5-il)benzamida (Prep 52-1)
[003741 Cloridrato de acetamidina (8,31 g) e carbonato de potássio (6,06 g) foram adicionados a uma solução em etanol (55,6 mL) de N-{(1Z)-1- [(dimetilamino)metileno1-2-oxopropil}benzamida (6,8 g), e a temperatura da mistura obtida foi então aumentada para 70°C, seguido de agitação por 15 horas. Em seguida, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 4: 1 a 0: 10), de modo a prover o composto do título (4,1 g).
[00375] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1H-RMN (400 MHz,CDCl3) δ (ppm): 2,53 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 7,44-7,64 (m, 3H), 7,89-7,92 (m, 2H), 8,01 (s, 1H).(2) 2,4-dimetilpirimidin-5-amina (Prep 52-2)
[00376] O composto Prep 52-1 (4,0 g) foi dissolvido em uma solução aquosa de etanol (20 mL)-2 N hidróxido de sódio (20 mL), e a solução obtida foi então agitada a 70°C por 1 dia. Em seguida, a solução reacional foi extraída com acetato de etila e clorofórmio, e a camada orgânica foi então seca em sulfato de magnésio, seguido de filtração. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, provendo o composto do título (1,63 g).
[00377] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1H-RMN (400 MHz,CDCl3) δ (ppm): 2,38 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,52 (s largo, 2H), 8,01 (s, 1H).
[00378] Exemplo de Produção 53Síntese de ácido (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)(metil)amino]metil}-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico (Prep 53-6)[Fórmula 57]
Figure img0067
(1) (1R,2S)-2-(terc-butildifemlsililoximetil)-1-(3-fluorofeml)ciclopropanocarbaldeído (Prep 53-1)
[00379] Uma solução em diclorometano (50 mL) de cloreto de oxalila (1,26 mL) foi esfriada para -78°C, e uma solução em diclorometano (10 mL) de dimetil sulfóxido (2,04 mL) foi então adicionada gota a gota à solução reacional. Quinze minutos depois, uma solução em diclorometano (12 mL) do composto Prep 14-3 (3,0 g) foi adicionada gota a gota à solução reacional a -78°C, e a mistura obtida foi então agitada à mesma temperatura descrita acima por 60 minutos. Em seguida, trietilamina (8,03 mL) foi adicionada à solução reacional, e a temperatura da mistura obtida foi então aumentada para 0°C, seguido de agitação por 2 horas. Em seguida, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e então foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 10: 0 a 4: 1), de modo a prover o composto do título (3,7 g).
[00380] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1H-RMN (400 MHz,CDCl3) δ (ppm): 1,07 (s, 9H), 1,53 (dd, J=8,2, 4,8 Hz, 1H), 1,76 (dd, J=7,2, 5,2 Hz, 1H), 1,90-2,10 (m, 1H), 3, 68 (dd, J=12,4, 9,6 Hz, 1H), 4,08 (dd, J=11,6, 9,6 Hz, 1H), 6,98-7,16 (m, 3H), 7,46-7,63 (m, 7H), 7,64-7,73 (m, 4H), 9,59 (s, 1H).(2) N-[(1S,2R)-2-(terc-butildifenilsililoximetil)-1-(3-fluorofenil)ciclopropilmetil}-2,4-dimetilpirimidin-5-amina (Prep 53-2)
[00381] Ácido acético (1,5 mL) foi adicionado a uma solução em clorofórmio (60 mL) do composto Prep 53-1 (3,7 g) e do composto Prep 52-2 (1,37 g), e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida Adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (5,44 g) à solução reacional, e a mistura obtida foi então agitada por 15 horas. Em seguida, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. O extrato resultante foi seco em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 9: 1 a 0: 10), de modo a prover o composto do título (4,26 g).
[00382] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1H-RMN (400 MHz,CDCl3) δ (ppm): 0,75 (t, J=5,2 Hz, 1H), 1,09-1,13 (m, 1H), 1,11 (s, 9H), 1,541,62 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3, 32 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,50 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,59 (dd, J=11,6, 10,0 Hz, 1H), 4,16 (dd, J=11,6, 6,0 Hz, 1H), 6,90-6,96 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,25-7,47 (m, 7H), 7,63-7,69 (m, 4H), 7,79 (s, 1H).(3) N-{[(1S,2R)-2-(terc-butildifenilsililoximetil)-1-(3-fluorofenil)ciclopropilmetil}-N,2,4-trimetilpirimidin-5-amina (Prep 53-3)
[00383] Formaldeído (1,59 mL) e triacetoxiborohidreto de sódio (3,71 g) foram adicionados a uma solução em acetonitrila (30 mL) do composto Prep 53-2 (4,62 g), e a mistura obtida foi então agitada por 1 hora. Em seguida Adicionou-se suplementarmente formaldeído (1,59 mL) e triacetoxiborohidreto de sódio (3,71 g) à solução reacional, e a mistura obtida foi então agitada por 30 minutos. Em seguida, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. O extrato resultante foi seco em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 9: 1 a 0: 10), de modo a prover o composto do título (4,26 g).
[00384] MS [M+H]+=555 (4) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)(metil)amino]metil}-2-(3-fluorofenil)ciclopropil]metanol (Prep 53-4)
[00385] Fluoreto de tetrabutilamônio (solução 1 M em THF: 17,5 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução em THF (30 mL) do composto Prep 53-3 (3,23 g) à temperatura ambiente, e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 17 horas. Em seguida, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 1: 1 a 0: 10), de modo a prover o composto do título (1,84 g).
[00386] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1H-RMN (400 MHz,CDCl3) δ (ppm): 0,80 (t, J=5,2 Hz, 1H), 1,18 (dd, J=9,2, 5,2 Hz, 1H), 1,54-1,64 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3, 35 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,47 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,60 (dd, J=11,6, 9,2 Hz, 1H), 4,03 (dd, J=11,6, 9,2 Hz, 1H), 6,82-6,87 (m, 1H), 6,92-6,96 (m, 1H), 7,01-7,04 (m, 1H), 7,137,19 (m, 1H), 8,10 (s, 1H).(5) [ (1 R,2S)-2- {[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)(metil)amino]metil}-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarbaldeído (Prep 53-5)
[00387] Uma solução em diclorometano (40 mL) de cloreto de oxalila (343 uL) foi esfriada para -78°C, e uma solução em diclorometano (10 mL) de dimetil sulfóxido (560 uL) foi então adicionada gota a gota. Trinta minutos depois, uma solução em diclorometano (9,6 mL) do composto Prep 53-4 (620 mg) foi adicionada gota a gota à solução reacional a -78°C, e a mistura obtida foi então agitada à mesma temperatura descrita acima por 30 minutos. Em seguida Adicionou-se trietilamina (8,03 mL) à solução reacional, e a mistura obtida foi então agitada por 30 minutos. Em seguida, a temperatura da solução reacional foi aumentada para 0°C, e a solução reacional foi então agitada por 2 horas. Em seguida, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e então foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 2: 3 a 0: 10), de modo a prover o composto do título (617 mg).
[00388] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1H-RMN (400 MHz,CDCl3) δ (ppm): 1,60-1,67 (m, 1H), 1,78 (t, J=5,6 Hz, 1H), 2,08 (s, 3H), 2, 262,32 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3, 42 (d, J=14,0 Hz, 1H), 3,53 (d, J=14,0 Hz, 1H) 6,91-7,06 (m, 3H), 7,21-7,27 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 9,74 (d, J=4,0 Hz, 1H).(6) Ácido(1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)(metil)amino]metil}-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico (Prep 53-6)
[00389] 2-Metil-2-buteno (1,08 mL), dihidrogeno fosfato de sódio anidro (731 mg) e clorito de sódio (367 mg) foram adicionados a uma solução em acetona-água (10 mL) do composto Prep 53-5 (617 mg) à temperatura ambiente, e a mistura obtida foi então agitada por 2 horas. Em seguida, a solução reacional foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi então lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e então foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 1: 4 até acetato de etila:metanol = 4: 1), de modo a prover o composto do título (632 mg).
[00390] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1H-RMN (400 MHz,CDCl3) δ (ppm): 1,60-1,63 (m, 2H), 2,03-2,08 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3, 56 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,64 (d, J=12,8 Hz, 1H), 6,916,97 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H), 8,39 (s, 1H).Exemplo de Produção 54 Síntese de ácido (1R,2S)-2-[(2,4-dimetoxipirimidin-5- il)(metil)amino]metil-2-fenilciclopropanocarboxílico (Prep 54)
[00391] O composto do título foi sintetizado do mesmo modo doExemplo de Produção 53.[Fórmula 58]
Figure img0068
MS [M+H]+=312Exemplo de Produção 55Síntese de ácido (1S,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)(2-metil-4-trifluorometilpirimidin-5-il)amino]metil-2-(3-fluorofenil)ciclopentanocarboxílico (Prep 55-6)[Fórmula 59]
Figure img0069
(1) 2-Metil-4-trifluorometilpirimidinocarboxilato de etila (Prep 55-1)
[00392] 2-Cloro-4-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etila (9,7 g) foi dissolvido em THF (100 mL), e depois, trimetilalumínio (38,1 mL, 2 M) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) foram adicionados à solução obtida. A mistura obtida foi agitada a 70°C por uma noite. Em seguida, a mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e uma solução aquosa 5 N de ácido clorídrico foram adicionadas gota a gota à solução reacional sob esfriamento com gelo. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional em uma altura em que tinha terminado a formação de espuma, e então separação e extração líquidas foram realizadas com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, e o solvente foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n- heptano: acetato de etila =19:1 a 2:1), de modo a prover o composto do título (8,1 g).
[00393] MS [M+H]+=235.(2) 2-Metil-4-trifluorometilpirimidm-5-carboxilato (Prep 55-2)
[00394] Uma solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio (26 mL) foi adicionada a uma solução em THF-etanol (80 mL-20 mL) do composto Prep 55-1 (8,1 g), e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida, a terminação da reação foi confirmada por LC-MS, e uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico foi então adicionada à solução reacional, para neutralizá-la. Subsequentemente, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e THF e etanol foram então destilados. Uma solução aquosa 2 N de ácido clorídrico foi adicionada ao resíduo, para ajustar o seu valor de pH para pH 2 até 3, e separação e extração líquidas foram então efetuadas com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, provendo o composto do título bruto (6,2 g).
[00395] MS [M+H]+=207.(3) (2-Metil-4-trifluorometílpirimidm-5-il)carbamato de terc- butila (Prep 55-3)
[00396] Trietilamina (10,3 mL) e azida de difenilfosforila (9,55 mL) foram adicionadas a uma solução em tolueno-terc-butanol (50 mL-50 mL) do composto Prep 55-2 (6,2 g). A mistura obtida foi agitada a 100°C por uma noite. Em seguida, a mistura reacional foi esfriada, e então Adicionou-se água, seguido de concentração sob vácuo. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao resíduo, e separação e extração líquidas foram então realizadas com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e então foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 19: 1 a 3: 1), de modo a prover o composto do título (8,0 g).
[00397] MS [M+H]+=278.(4) {[(1 S,2R)-1-(3-Fluorofenil)-2-hidroximetilciclopropil]metil}(2-metil-4-trifluorometilpirimidin-5-il)carbamato de terc-butila (Prep 55-4)
[00398] Trietilamina (322 uL) e cloreto de metanossulfonila (171 uL) foram adicionados a uma solução em diclorometano (6,0 mL) do composto Prep 49 (500 mg) sob esfriamento em gelo, e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida Adicionou-se água à mistura reacional, e então separação e extração líquidas foram realizadas com diclorometano. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e então foi concentrada sob pressão reduzida, de modo a prover um produto bruto. Em seguida, carbonato de césio e o composto Prep 55-3 (699 mg) foram adicionados a uma solução em acetonitrila (10 mL) do produto bruto, e a mistura obtida foi então agitada a 80°C por uma noite. Em seguida, a mistura reacional foi esfriada, e então Adicionou-se água. Subsequentemente, separação e extração líquidas foram realizadas com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e então foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em metanol (5 mL), e uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (1,26 mL) foi então adicionada à solução, seguido de agitação à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida Adicionou-se água à mistura reacional, e então separação e extração líquidas foram realizadas com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e então foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n- heptano: acetato de etila = 19: 1 a 1: 1), de modo a prover o composto do título (200 mg).
[00399] MS [M+Na]+=478.(5) {[ (1S,2R)- 1-(3-Fluorofenil)-2-formilciclopropil]metil }(2- metil-4-trifluorometilpirimidin-5-il)carbamato de terc-butila (Prep 55-5)
[00400] Um reagente de Dess-Martin foi adicionado a uma solução em diclorometano (5 mL) do composto Prep 55-4 (200 mg) sob esfriamento em gelo. A mistura obtida foi agitada por 1 hora, e uma solução misturada de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e solução aquosa de sulfito de sódio foi então adicionada à mistura reacional. A mistura obtida foi agitada até ficar transparente. A mistura reacional foi sujeita a separação e extração líquidas com diclorometano. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e então foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 4: 1 a 1: 1), de modo a prover o composto do título (180 mg).
[00401] MS [M+Na]+=476.(6) Ácido (1 S,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)(2-metil-4-trifluorometílpirímidin-5-il)ammo]metil-2-(3- fluorofenil)ciclopropanocarboxílico (Prep 55-6)
[00402] 2-Metil-2-buteno (210 uL), dihidrogeno fosfato de sódio (57,2 mg) e clorito de sódio (53,9 mg) foram adicionados a um solvente misto de acetona-água (4 mL-2 mL) do composto Prep 55-5 (180 mg). A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida Adicionou- se água à solução reacional, e então separação e extração líquidas foram realizadas com diclorometano. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e então foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, provendo um produto bruto do composto do título (186 mg).
[00403] MS [M+Na]+=492.
[00404] O composto do Exemplo de Produção 56 (Prep 56) foi produzido de acordo com o método do Exemplo de Produção 13. No entanto, um álcool correspondente a Prep 13-5 foi sintetizado a partir de um diol correspondente a Prep 13-2 de acordo com o método do Exemplo de Produção 49.
Figure img0070
Exemplo 1Síntese de (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoropiridm-2-il)-2-femlcidopropanocarboxamida (1)[Fórmula 60]
Figure img0071
[00405] O ácido carboxílico Prep 13-7 (639 mg) foi dissolvido em diclorometano (10 mL), e depois, cloreto de oxalila (367 uL) e DMF (uma quantidade catalítica) foram adicionados à solução. A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida para prover um cloreto de ácido bruto. Subsequentemente, di-isopropiletilamina (848 uL) foi adicionada a uma solução em THF (10,0 mL) de 2-amino-5-fluoropiridina (360 mg), e a temperatura da mistura obtida foi então aumentada para 60°C. Uma solução em THF (5,0 mL) do cloreto de ácido bruto foi adicionada gota a gota à solução reacional, e a mistura obtida foi então agitada à mesma temperatura descrita acima por 1 hora. Em seguida, a mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, e então foi agitada por 1 hora. Em seguida, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e então foi distribuída em acetato de etila e água, de modo a separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, e o filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em NH-sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 19: 1 a 3: 2). Então, éter de dietila foi adicionado ao produto de interesse obtido. O sólido precipitado foi coletado por meio de filtração e então foi seco, provendo o composto do título (418 mg).
[00406] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,60-1,64 (m, 1H), 1,90(t, J=5,2 Hz, 1H), 2,12 (t largo, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 4,40 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,51 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,26-7,47 (m, 6H), 7,96 (s, 1H), 8,06-8,12 (m, 2H), 8,33 (s largo, 1H).
[00407] MS [M+H]+=393
[00408] * Os compostos dos Exemplos 2 a 45 foram sintetizados pormeio da reação do ácido carboxílico Prep 13-7 com qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 1.[Tabela 9]
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Exemplo 45Síntese de (1R,2S)-N-(5-cloro-4-metilpiridin-2-il)-2-{[(2,4- dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (45)[Fórmula 61]
Figure img0079
[00409] O ácido carboxílico Prep 13-7 (500 mg) foi dissolvido em diclorometano (5 mL), e cloreto de oxalila (288 uL) e DMF (várias gotículas) foram então adicionados à solução obtida. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, de modo a prover um cloreto de ácido bruto. Em seguida, N,N-di-isopropiletilamina (664 uL) foi adicionada a uma solução em 1,4-dioxano (4,5 mL) de 2-amino-5-cloro-4-metilpiridina (359 mg), e a temperatura da mistura obtida foi então aumentada para 125°C. Uma solução em 1,4-dioxano (3 mL) do cloreto de ácido bruto foi adicionada gota a gota à solução reacional, e mantendo a temperatura, a mistura obtida foi agitada por 1 hora. A mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, e a solução reacional foi então agitada por 12 horas. Em seguida, várias gotículas de água foram adicionadas à solução reacional, seguido de concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em NH-sílica gel (n-heptano: acetato de etila). O produto obtido foi lavado com éter, e então foi seco, provendo o composto do título (95,5 mg).
[00410] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,54-1,68 (m, 1H), 1,90(t, J=5,6 Hz, 1H), 2,07-2,16 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,40 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,51 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,20-7,50 (m, 5H), 7,97 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,27 (s, 1H).
[00411] MS [M+H]+=423
[00412] * Os compostos dos Exemplos 46 a 50 foram sintetizados por meio da reação do ácido carboxílico Prep 13-7 com qualquer amina pelomesmo método do Exemplo 45. A purificação foi efetuada por LC-MS.
Figure img0080
Exemplo 51Síntese de (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (51)[Fórmula 62]
Figure img0081
[00413] O ácido carboxílico Prep 13-7 (2,86 g) foi dissolvido em DMF (57 mL), e 2-amino-5-fluoro-4-picolina (1,45 g) e N,N-di-isopropiletilamina (2 mL) foram então adicionados a essa solução. Em seguida Adicionou-se HATU (4,38 g) à solução misturada sob esfriamento com gelo. A solução misturada foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente por 3 horas. Em seguida Adicionou-se 2-amino-5-fluoro-4-picolina (242 mg) à solução reacional, e a mistura obtida foi adicionalmente agitada por 15 horas. Em seguida Adicionou-se 2-amino-5-fluoro-4-picolina (300 mg) à solução reacional, e a mistura obtida foi adicionalmente agitada por 24,5 horas. Subsequentemente Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e então foi seca em sulfato de magnésio anidro. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n- heptano: acetato de etila). O produto de interesse obtido foi dissolvido em acetato de etila (2 mL) e hexano (24 mL) a 60°C, e com esfriamento gradual da mistura obtida para a temperatura ambiente, foi deixada por uma noite. Em seguida, o sólido precipitado foi coletado por meio de filtração e então foi seco, provendo o composto do título (2,4 g).
[00414] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,56-1,66 (m, 1H), 1,90(t, J=4,8 Hz, 1H), 2,10 (dd, J=8,0, 6,0 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,24-2,30 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,41 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,51 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,20-7,54 (m, 5H), 7,90-8,04 (m, 3H), 8,25 (s, 1H).
[00415] MS [M+H]+=407
[00416] * Os compostos dos Exemplos 52 a 72 foram sintetizados pormeio da reação do ácido carboxílico Prep 13-7 com qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 51.
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Exemplo 73Síntese de (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (73)[Fórmula 63]
Figure img0091
(1) (1R,2S)-2-({ [(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}})-2-fenilciclopropanocarboxamida (73-1)
[00417] N,N-di-isopropiletilamina foi adicionada a uma solução em DMF (15 mL) do ácido carboxílico Prep 13-7 (1,0 g), HOBt (679 mg), WSC (963 mg) e cloreto de amônio (358 mg) à temperatura ambiente, e a mistura obtida foi então agitada por 7 dias. Em seguida, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e então foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 9: 1 até 1: 4). O produto bruto obtido foi dissolvido em acetato de etila, e n-hexano foi então adicionado à solução. O sólido precipitado foi coletado por meio de filtração e então foi seco, provendo o composto 74-1 (606 mg).
[00418] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (dd, J=8,4, 4,8 Hz, 1H), 1,79 (dd, J=6,0, 4,8 Hz, 1H), 1,99 (dd, J=8,4, 6,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 5,40 (s largo, 1H), 5,77 (s largo, 1H), 7,27-7,36 (m, 3H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,98 (s, 1H).
[00419] MS [M+H]+=298(2) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi1metil}-N-(5- fluoro-4-metoxipiridin-2-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (73)
[00420] A temperatura de uma solução em 1,4-dioxano (20 mL) do composto 73-1 (300 mg), a 2-cloro-5-fluoro-4-metoxipiridina (245 mg) obtida no Exemplo de Produção 9-(1), xantphos (351 mg), trifosfato de potássio (429 mg) e Pd2DBA3 (185 mg) foi aumentada para 95°C, e a solução foi então agitada por 26 horas. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e então foi seca em sulfato de magnésio anidro, seguido de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 7: 3, até acetato de etila), e então por meio de cromatografia em coluna em NH-sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 4: 1 até 2: 3). O produto bruto obtido foi dissolvido em clorofórmio, e n-hexano foi então adicionado à solução. O sólido precipitado foi coletado por meio de filtração e então foi seco, provendo o composto do título (304 mg).
[004211 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,63 (dd, J=8,0, 5,6 Hz,1H), 1,89 (t, J=5,6 Hz, 1H), 2,11 (dd, J=8,0, 5,6 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,41 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,51 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,28-7,39 (m, 3H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,82 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,30 (s largo, 1H).
[004221 MS [M+Na1+=445
[004231 * Os compostos dos Exemplos 74 e 75 foram sintetizados apartir da amida do ácido carboxílico obtida no Exemplo 73-(1) pelo mesmo método do Exemplo 73-(2).
Figure img0092
Exemplo 76Síntese de (1R,2S)-N-(4,6-difluoropiridin-2-il)-2-{[(2,4- dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (76-1) e (1R,2S)-N-(2,6-difluoropiridin-4-il)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (76-2)
Figure img0093
[00424] Hidreto de sódio (60%, 26,9 mg) foi adicionado a uma solução em NMP (5 mL) do composto 73-1 (100 mg), e a mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Em seguida, 2,4,6-trifluoropiridina (89,4 mg) foi adicionada à solução reacional. A temperatura da solução reacional foi aumentada para 100°C, e o sistema foi então agitado por 4 dias. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e então foi seca em sulfato de magnésio anidro, seguido de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 4: 1 até 1: 9), provendo o composto do título 76-1 (11,1 mg) e o composto 76-2 (23,4 mg). 76-1
[00425] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,64 (dd, J=8,0, 5,6 Hz,1H), 1,91 (t, J=5,6 Hz, 1H), 2,09 (dd, J=8,0, 5,6 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,37 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,48 (d, J=9,8 Hz, 1H), 6,39 (dt, J=7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,28-7,39 (m, 3H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,74 (dd, J=10,0, 1,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,21 (s largo, 1H).
[00426] MS [M+H]+=41176-2
[00427] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,70 (dd, J=8,0, 5,6 Hz,1H), 1,94 (t, J=5,6 Hz, 1H), 2,07 (dd, J=8,0, 5,6 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 4,42 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,51 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,31-7,39 (m, 3H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,86 (s largo, 1H), 7,98 (s, 1H).
[00428] MS [M+H]+=411Exemplo 77Síntese de (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}- N-(4-fluorofeml)-2-femlcidopropanocarboxamida (77) [Fórmula 65]
Figure img0094
[00429] O ácido carboxílico Prep 13-7 (30 mg) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (1 mL), e 4-fluoroanilina (33,7 mg), N,N-di- isopropiletilamina (176 uL) e HOBt (40,9 mg) foram então adicionados à solução obtida. Então Adicionou-se WSC (58,1 mg) à temperatura ambiente, e a mistura obtida foi agitada por 21 horas. Em seguida, a solução reacional foi separada por purificação usando LC-MS (Waters, coluna: CAPCELL PAK, C18, ACR, S-5, 20 mm D.I. x 50 mm, AGEE01114, fase móvel: metanol-água-TFA), provendo o composto do título (10,34 mg).
[00430] MS [M+H]+=392
[00431] * Os compostos dos Exemplos 78 a 80 foram sintetizados pormeio da reação do ácido carboxílico Prep 13-7 com qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 77. A purificação foi efetuada por LC-MS.
Figure img0095
Exemplo 81Síntese de (1R,2S)-2-[(2,4-dimetil-1-oxopirimidin-5-il)oximetil]-N-(6-fluoropiridin-3-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (81)[Fórmula 66]
Figure img0096
[00432] O composto 53 (40 mg) foi dissolvido em diclorometano (5 mL), e ácido 3-cloroperoxibenzoico (26,4 mg) foi então adicionado à solução. A mistura obtida foi agitada por 18 horas. Em seguida Adicionou-se carbonato de potássio (50 mg) à solução reacional, e a mistura obtida foi adicionalmente agitada por 1 hora. Depois de completada a filtração, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 3: 1 até 0: 1, e então, acetato de etila: metanol = 8: 1), provendo o composto do título (25,0 mg).
[00433] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,62 (dd, J=8,0, 5,2 Hz,1H), 1,86 (t, J=5,2 Hz, 1H), 2,23 (dd, J=8,0, 6,0 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 4,38 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,41 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,89 (dd, J=9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,32 (t, J=7,2 Hz, 2H), 7,42 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,18-8,22 (m, 2H), 8,62 (s largo, 1H).Exemplo 82Síntese de (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}- N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (82)[Fórmula 67]
Figure img0097
[00434] N,N-di-isopropiletilamina (278 uL) e HATU (604 mg) foram adicionados a uma solução em DMF (9,7 mL) do ácido carboxílico Prep 14-6 (388 mg) e 2-amino-5-fluoro-4-picolina (154 mg), com agitação à temperatura ambiente. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, e então foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila =9:1 até 2:3). Um sólido precipitou com THF-heptano e então foi coletado por meio de filtração, provendo o composto do título (289 mg).
[00435] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,55-1,65 (m, 1H), 1,91(t, J=5,6 Hz, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,41 (d, J=10,0 Hz, 1H), 4,50 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,97-7,04 (m, 1H), 7,14-7,20 (m, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,33 (td, J=8,0, 5,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,24 (s largo, 1H).
[00436] MS [M+Na]+=447
[00437] * Os compostos dos Exemplos 83 a 93 foram sintetizados por meio da reação do ácido carboxílico Prep 14-6 com qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 82.
Figure img0098
Figure img0099
Figure img0100
Figure img0101
Figure img0102
Exemplo 94Síntese de (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metoxipiridm-2-il)-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (94)
Figure img0103
[00438] Uma solução de carboxamida 94-1 (150 mg) preparada a partir do ácido carboxílico Prep 14-6 de acordo com o método do Exemplo 73-(1), 2-cloro-5-fluoro-4-metoxipiridina (Prep 9-1; 115 mg), xantphos (165 mg), trifosfato de potássio (202 mg) e Pd2DBA3 (87,2 mg) em 1,4-dioxano (5 mL) foi aquecida para 95OC e agitada por 18 horas. A solução reacional foi esfriada para a temperatura ambiente e filtrada com celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 7: 3 até acetato de etila) e cromatografia em NH-sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 4: 1 até 2: 3). O produto bruto obtido foi dissolvido em clorofórmio, seguido da adição de n- hexano. O sólido precipitado foi obtido por filtração e foi seco, provendo o produto do composto do título (82,9 mg).
[00439] 1H-RMN (400MHz, CDC13) δ (ppm): 1,63 (dd, J=8,0, 5,6 Hz,1H), 1,91 (t, J=5,6Hz, 1H), 2,10 (dd, J=8,0, 5,6 Hz,1H), 2,23 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,41 (d, J=9,6Hz, 1H), 4,51 (d, J=9,6Hz, 1H), 6,99-7,03 (m, 1H), 7,16-7,26 (m, 2H), 7,31-7,36 (m, 1H), 7,80 (d, J=6,4Hz, 1H), 7,98 (d, J=2,8Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,28 (s largo, 1H).
[00440] MS[M+Na]+=463Exemplo 95Síntese de (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2- (3-fluorofeml)-N - (5-fluoropiridm-2-il)cidopropanocarboxamida (95)[Fórmula 69]
Figure img0104
[00441] O ácido carboxílico Prep 14-6 (226 mg) foi dissolvido em diclorometano (10 mL), e então cloreto de oxalila (122 uL) e DMF (várias gotículas) foram adicionados à solução obtida. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, de modo a prover um cloreto de ácido bruto. N,N-di-isopropiletilamina (283 uL) foi adicionada a uma solução em THF (10 mL) de 2-amino-5-fluoropiridina (96,1 mg), e a temperatura da solução foi então aumentada para 60°C. Uma solução em THF do cloreto de ácido bruto foi adicionada gota a gota à solução reacional, e a mistura obtida foi agitada por 1 hora mantendo a temperatura. Em seguida, a mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, e a solução reacional foi então agitada por 1 hora. Em seguida, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e então foi submetida a partição entre acetato de etila e água, de modo a separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, e o filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em NH-sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 2: 1), e éter de dietila foi então adicionado ao produto de interesse obtido. O sólido precipitado foi coletado por meio de filtração e então foi seco, provendo o composto do título (130 mg).
[00442] 1H-RMN (400 MHz, d-DMSO) δ (ppm): 1,46-1,50 (m, 1H),1,68 (t, J=6,0 Hz, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,59-2,63 (m, 1H), 4,27 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,66 (d, J=10,4 Hz, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 7,37-7,44 (m, 3H), 7,60-7,65 (m, 1H), 7,85-7,89 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,30 (d, J=3,2 Hz, 1H), 11,20 (s largo, 1H)
[00443] MS [M+H]+=411
[00444] * Os compostos dos Exemplos 96 a 99 foram sintetizados pormeio da reação do ácido carboxílico Prep 14-6, ou uma respectiva forma racêmica, com qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 95.
Figure img0105
Figure img0106
Figure img0107
Exemplo 100Síntese de (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2- (4-fluorofeml)-N-(5-fluoropiridm-2-il)ciclopropanocarboxamida (100)[Fórmula 70]
Figure img0108
[00445] O ácido carboxílico Prep 15-5 (200 mg) foi dissolvido em diclorometano (10 mL), e cloreto de oxalila (108 uL) e DMF (várias gotículas) foram então adicionados à solução obtida. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, de modo a prover um cloreto de ácido bruto. N,N-di-isopropiletilamina (250 uL) foi adicionada a uma solução em THF (10 mL) de 2-amino-5-fluoropiridina (85 mg), e a temperatura da solução foi então aumentada para 60°C. Uma solução em THF do cloreto de ácido bruto foi adicionada gota a gota à solução reacional, e a mistura obtida foi agitada por 1 hora mantendo a temperatura. Em seguida, a mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, e a solução reacional foi então agitada por 1 hora. Em seguida, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e então foi submetida a partição entre acetato de etila e água, de modo a separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em NH-sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 2: 1), e éter de dietila foi então adicionado ao produto de interesse obtido. O sólido precipitado foi coletado por meio de filtração e então foi seco, provendo o composto do título (102 mg).
[00446] 1H-RMN (400 MHz, d-DMSO) δ (ppm): 1,43-1,45 (m, 1H),1,66 (t, J=4,4 Hz, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,55-2,58 (m, 1H), 4,26 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,59 (d, J=10,4 Hz, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,57-7,65 (m, 3H), 7,86-7,89 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,30 (d, J=3,2 Hz, 1H), 11,18 (s largo, 1H)
[00447] MS [M+H]+=411
[00448] * Os compostos dos Exemplos 101 a 103 foram sintetizadospelo mesmo método do Exemplo 100, usando ácido 2-{[(2,4- dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico, que pode ser sintetizado usando epicloroidrina racêmica no Exemplo de Produção 15. A purificação foi efetuada por LC-MS.
Figure img0109
Exemplo 104Síntese de (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metoxipiridin-2-il)-2-(4-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (104)[Fórmula 71]
Figure img0110
[00449] Uma solução de (1 R,2S)-2- {[ (2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil}-2-(4-fluorofeml)ciclopropanocarboxamida (150 mg) que foi sintetizado pelo mesmo método de Prep73-1, 2-cloro-5-fluoro-4- metoxipiridina (Prep 9-1; 115 mg), xantphos (165 mg), trifosfato de potássio (202 mg) e Pd2DBA3 (87,2 mg) em 1,4-dioxano (5 mL) foi aquecida para 95°C e agitada por 16 horas. A solução reacional foi esfriada para a temperatura ambiente e filtrada com celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 7: 3 até acetato de etila). O produto bruto obtido foi dissolvido em clorofórmio, seguido da adição de n-hexano. O sólido precipitado foi obtido por filtração e foi seco, provendo o produto do composto do título (35,6 mg).
[00450] 1H-RMN (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,60 (dd, J=8,0, 5,2 Hz,1H), 1,89 (t, J=5,2Hz, 1H), 2,06 (dd, J=8,0, 5,2 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,40 (d, J=9,4Hz, 1H), 4,46 (d, J=9,4Hz, 1H), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,81 (d, J=6,8Hz, 1H), 7,97-7,98 (m, 2H), 8,24 (s largo, 1H).
[00451] MS[M+H]+=441Exemplo 105Síntese de (1R,2S)-N,2-bis(4-fluorofenil)-2-{ [(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N,2-bis(4- fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (105)[Fórmula 72]
Figure img0111
[00452] O ácido carboxílico Prep 15-5 (33 mg) foi dissolvido em DMF (2 mL), e 4-fluoroanilina (15 mg), N,N-di-isopropiletilamina (23,5 uL) e HATU (51,3 mg) foram então adicionados à solução. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila =9:1 a 2:3), de modo a prover o composto do título (22,1 mg).
[00453] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53-1,62 (m, 1H), 1,89(t, J=5,4 Hz, 1H), 2,01 (dd, J=8,2, 5,8 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 4,47 (dd, J=12,4, 9,6 Hz, 2H), 6,97-7,08 (m, 4H), 7,37-7,46 (m, 4H), 7,50 (s largo, 1H), 7,99 (s, 1H).
[00454] * Os compostos dos Exemplos 106 a 112 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 15-5 com qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 105.
Figure img0112
Figure img0113
Figure img0114
Exemplo 113Síntese de (1R, 2R)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoropiridin-2-il)-1-metil-2-fenilciclopropanocarboxamida (113)[Fórmula 73]
Figure img0115
[00455] Cloreto de oxalila (22,8 uL) foi adicionado a uma solução em diclorometano (1,5 mL) do ácido carboxílico Prep 20-6 (41,5 mg), enquanto a solução era agitada sob esfriamento em gelo. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, e a solução reacional foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL). Então, uma solução em diclorometano (1 mL) de 2-amino-5-fluoropiridina (22,3 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (69,4 uL) foram adicionadas à solução obtida, enquanto a solução era agitada sob esfriamento com gelo. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Em seguida Adicionou- se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foi seca em sulfato de magnésio, e foi depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila), de modo a prover o composto do título (8,0 mg).
[00456] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,25 (s, 3H), 1,34 (d,J=5,6 Hz, 1H), 2,08 (d, J=5,2 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 4,29 (dd, J=15,6, 9,6 Hz, 2H), 7,28-7,42 (m, 4H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,078,13 (m, 2H), 8,32 (s largo, 1H).Exemplo 114Síntese de (1R,2R)-N-(5-cianopiridin-2-il)-2-{[(2,4- dimetilpirimidin-5 -il)oxi]metil }-1 -metil-2-fenilciclopropanocarboxamida (114)[Fórmula 74]
Figure img0116
[00457] Cloreto de oxalila (24,7 uL) foi adicionado a uma solução em diclorometano (1,5 mL) do ácido carboxílico Prep 20-6 (45 mg), enquanto a solução era agitada sob esfriamento em gelo. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, e a solução reacional foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1,5 mL), e então, uma solução em THF (1 mL) de 2-amino-5-cianopiridina (22,3 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (75,3 uL) foram adicionadas à solução, enquanto a solução era agitada sob esfriamento com gelo. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foi seca em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila =1:0 a 0:1), de modo a prover o composto do título (28,2 mg).
[00458] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,26 (s, 3H), 1,38 (d,J=5,2 Hz, 1H), 2,12 (d, J=5,2 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 4,25 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,32 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,30-7,42 (m, 3H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,23 (dd, J=8,6, 1,0 Hz, 1H), 8,50 (s largo, 1H), 8,53-8,56 (m, 1H).Exemplo 115Síntese de (1R,2S)-2-(3-cianofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin- 5-il)oxi]metil}-N-(4-fluorofeml)ddopropanocarboxamida (115)[Fórmula 75]
Figure img0117
[00459] N,N-di-isopropiletilamina (28,5 uL) e HATU (62,2 mg) foram adicionados a uma solução em DMF (1 mL) do ácido carboxílico Prep 18-4 (40 mg) e 4-fluoroanilina (18,2 mg), enquanto a solução era agitada à temperatura ambiente. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 8 horas. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila =9:1 até 2:3). Subsequentemente, o produto resultante foi submetido à resolução quiral usando HPLC (coluna Daicel Chiral pak IA, n-hexano: etanol 30%), de modo a prover o composto do título (13,1 mg).
[00460] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,59 (dd, J=8,0, 5,2 Hz,1H), 1,96 (t, J=5,4 Hz, 1H), 2,08 (dd, J=8,0, 6,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,49 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,61 (d largo, J=7,6 Hz, 1H), 7,72 (d largo, J=7,6 Hz, 1H), 7,84 (d largo, J=8,0 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H).
[00461] * Os compostos dos Exemplos 116 e 117 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 18-4 e qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 115.
Figure img0118
Figure img0119
Exemplo 118Síntese de(1R,2S)-2- {[ (4-etil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenil-N-(piridin-2-il) ciclopropanocarboxamida (118)[Fórmula 76]
Figure img0120
[00462] N,N-di-isopropiletilamina (21,4 uL) e HATU (46,8 mg) foram adicionados a uma solução em DMF (0,75 mL) do ácido carboxílico Prep 193 (30 mg) e 2-aminopiridina (8,9 mg), enquanto a solução era agitada à temperatura ambiente. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n- heptano: acetato de etila =9:1 a 2:3), de modo a prover o composto do título (32,1 mg).
[00463] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,97 (t, J=7,6 Hz, 3H),1,62 (dd, J=8,2, 5,0 Hz, 1H), 1,91 (t, J=5,4 Hz, 1H), 2,10-2,18 (m, 1H), 2,502,65 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 4,44 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,51 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,25-7,39 (m, 3H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,62-7,68 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,07 (d largo, J=8,8 Hz, 1H), 8,23 (dq, J=4,8, 0,8 Hz, 1H), 8,65 (s largo, 1H).
[00464] * Os compostos dos Exemplos 119 a 121 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 19-3 e qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 1.
Figure img0121
Figure img0122
[00465] * Os compostos dos Exemplos 122 a 124 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 19-3 com qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 51.
Figure img0123
Figure img0124
[00466] * Os compostos dos Exemplos 125 e 126 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 17-4 com qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 1.
Figure img0125
Exemplo 127Síntese de (1R,2S)-N-(5-cianopiridin-2-il)-2-{[(2-metoxi-4-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (127)
Figure img0126
[00467] O composto do título foi sintetizado por meio de amidação do ácido carboxílico Prep 21 pelo mesmo método do Exemplo 1.
[00468] MS [M+H]+=416Exemplo 128Síntese de (1R,2S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[(2-etil-4-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-fenilciclopropanocarboxamida (128)[Fórmula 78]
Figure img0127
[00469] O composto do título foi sintetizado por meio de amidação do ácido carboxílico Prep 22 do Exemplo de Produção 22 pelo mesmo método do Exemplo 1.
[00470] MS [M+H]+=423Exemplo 129Síntese de (1R,2S)-2-(3,5-difluorofeml)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il) ciclopropanocarboxamida (129)[Fórmula 79]
Figure img0128
[00471] 2-Amino-5-fluoro-4-picolina (415 mg), HATU (1,71 g) e N,N- di-isopropiletilamina (1,56 mL) foram adicionados a uma solução em DMF (20 mL) do ácido carboxílico Prep 16-7 (1,0 g). A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com éter de dietila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e então foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em NH-sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 4: 1 a 1: 2), de modo a prover o composto do título (880 mg).
[00472] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,60-1,63 (m, 1H), 1,92(t, J=5,6 Hz, 1H), 2,07 (t largo, J=8,0 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,41 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,49 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,76 (t, J=8,8 Hz, 1H), 6,97-6,99 (d largo, 2H), 7,90 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 2H), 8,27 (s largo, 1H).
[00473] * Os compostos dos Exemplos 130 a 138 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 16-7 com qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 51.
Figure img0129
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Figure img0132
[00474] * Os compostos dos Exemplos 139 a 142 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 23 com qualquer amina pelomesmo método do Exemplo 1.
Figure img0133
[00475] * Os compostos dos Exemplos 143 a 150 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 23 com qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 51.
Figure img0134
[00476] * Os compostos dos Exemplos 151 a 153 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 24 com qualquer amina pelomesmo método do Exemplo 1.
Figure img0135
[00477] * Os compostos dos Exemplos 154 a 157 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 25 com qualquer amina pelomesmo método do Exemplo 1.
Figure img0136
[00478] * Os compostos dos Exemplos 158 a 161 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 26 e qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 1. O composto do Exemplo 161 foi obtido efetuando resolução quiral em produtos racêmicos (Chiral pak-IA (hexano: etanol = 70: 30, 15 mL/min, 254 nm, t.a.) 10,5 min (forma (+)), 13,0 min (forma (-), composto alvo).
Figure img0137
Exemplo 162Síntese de 2-(2,3-difluorofeml)-2-{[(2,4-dimetilpirímidin-5-il)oxi] metil }-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (162)[Fórmula 80]
Figure img0138
[00479] O composto do título foi sintetizado por meio de amidação do ácido carboxílico Prep 27 pelo mesmo método do Exemplo 51.
[00480] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (dd, J=5,2 Hz, 8,0Hz, 1H), 1,94 (t, J=5,2 Hz, 1H), 2,16-2,22 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 4,34 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,42 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,06-7,42 (m, 4H), 7,93 (s, 1H), 8,098,14 (m, 2H), 8,34 (s largo, 1H).
[00481] MS [M+H]+=429Exemplo 163Síntese de 2-(2,5-difluorofeml)-2-{[(2,4-dimetilpirímidin-5- il)oxi] metil }-N-(5-fluoropiridm-2-il)ciclopropanocarboxamida (163)[Fórmula 81]
Figure img0139
[00482] O composto do título foi sintetizado por meio de amidação do ácido carboxílico Prep 28 pelo mesmo método do Exemplo 51.
[00483] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53 (dd, J=5,2 Hz, 8,0Hz, 1H), 1,94 (t, J=5,2 Hz, 1H), 2,17 (t largo, J=7,6 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 4,32 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,40 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,97-7,43 (m, 4H), 7,93 (s, 1H), 8,10-8,14 (m, 2H), 8,34 (s largo, 1H).
[00484] MS [M+H]+=429
[00485] * Os compostos dos Exemplos 164 a 172 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico (Prep 29) e qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 52.
Figure img0140
Figure img0141
Figure img0142
Figure img0143
Exemplo 173Síntese de (1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluoro-4-metoxipiridm-2-il)ciclopropanocarboxamida (173)[Fórmula 82]
Figure img0144
[00486] O composto do título foi sintetizado a partir de Prep 29 de acordo com o Exemplo 73.
[00487] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,60 (dd, J=8,0, 5,6 Hz, 1H), 1,90 (t, J=5,6 Hz, 1H), 2,06 (dd, J=8,0, 5,6 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,40 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,46 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,12-7,32 (m, 3H), 7,79 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,98-7,99 (m, 2H), 8,25 (s largo, 1H).
[00488] MS [M+H]+=459
[00489] * Os compostos dos Exemplos 174 e 175 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 30 e qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 45.
Figure img0145
[00490] * Os compostos dos Exemplos 176 e 177 foram sintetizados por meio da reação do ácido carboxílico Prep 31 do Exemplo de Produção 31e qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 1.
Figure img0146
[00491] * Os compostos dos Exemplos 178 a 180 foram sintetizados por meio da reação do ácido carboxílico Prep 32 do Exemplo de Produção 32 e qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 1.
Figure img0147
[00492] * Os compostos dos Exemplos 181 e 182 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 33 do Exemplo de Produção 33 e qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 45.
Figure img0148
[00493] * Os compostos dos Exemplos 183 a 190 foram sintetizados por meio da reação do ácido carboxílico Prep 34 do Exemplo de Produção 34 e qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 1. Os compostos dosExemplos 186 a 190 foram obtidos efetuando resolução quiral.
Figure img0149
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Figure img0151
Figure img0152
[00494] * Os compostos dos Exemplos 191 a 201 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 35 e qualquer amina. Deve sernotado que, relativamente a métodos de condensação, os compostos dosExemplos 193 a 197 foram condensados de acordo com o método doExemplo 51, e os compostos dos Exemplos 198 e 201 foram condensadospelo método do Exemplo 1.
Figure img0153
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Figure img0158
[00495] * Os compostos dos Exemplos 202 a 210 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 36 e qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 51.
Figure img0159
Figure img0160
Figure img0161
Figure img0162
[00496] * Os compostos dos Exemplos 211 a 217 foram sintetizados por meio da reação do ácido carboxílico Prep 37 e qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 51.
Figure img0163
Figure img0164
Figure img0165
[00497] * Os compostos dos Exemplos 218 a 221 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 38 e qualquer amina pelomesmo método do Exemplo 51.
Figure img0166
Figure img0167
[00498] * Os compostos dos Exemplos 222 a 227 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 39 e qualquer amina. Deve ser notado que, relativamente a métodos de condensação, os compostos dos Exemplos 222 a 226 foram condensados de acordo com o método do Exemplo 51, e o composto do Exemplo 227 foi condensado pelo método doExemplo 1. Adicionalmente, os compostos dos Exemplos 225 e 226 foram obtidos efetuando resolução quiral em produtos racêmicos.
Figure img0168
Figure img0169
Figure img0170
[00499] * Os compostos dos Exemplos 228 a 230 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 40 e qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 51.
Figure img0171
Figure img0172
Figure img0173
[00500] * Os compostos dos Exemplos 231 a 236 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 41 e qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 51.
Figure img0174
Figure img0175
Figure img0176
Figure img0177
[00501] * Os compostos dos Exemplos 237 a 239 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 42 e qualquer amina pelomesmo método do Exemplo 51.
Figure img0178
Figure img0179
[00502] * Os compostos dos Exemplos 240 a 244 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 43 e qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 1.
Figure img0180
[00503] * Os compostos dos Exemplos 245 a 250 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 44 e qualquer amina pelomesmo método do Exemplo 1.
Figure img0181
[00504] * Os compostos dos Exemplos 251 a 256 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 45, ou da forma racêmica correspondente, e qualquer amina. Deve ser notado que os compostos dos Exemplos 251 a 253 foram condensados de acordo com o método do Exemplo 51, e que os compostos dos Exemplos 254 a 256 foram condensados pelo método do Exemplo 1, seguido de resolução quiral.
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Figure img0184
[00505] * Os compostos dos Exemplos 257 a 259 foram sintetizadospor meio da reação do ácido carboxílico Prep 46 e qualquer amina pelomesmo método do Exemplo 51.
Figure img0185
Figure img0186
Exemplo 260Síntese de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-piridin-3-ilciclopropanocarboxamida (260)[Fórmula 83]
Figure img0187
[00506] O composto do título foi sintetizado por meio de amidação do ácido carboxílico Prep 47 de acordo com o método do Exemplo 51.
[00507] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,63 (dd, J=8,0, 5,2 Hz,1H), 1,96 (t, J=4,8 Hz, 1H), 2,14-2,22 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,44 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,49 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,79 (dt, J=7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,04-8,07 (m, 1H), 8,208,22 (m, 1H), 8,56-8,59 (m, 1H), 8,77-8,78 (m, 1H), 8,89-8,95 (s largo, 1H).
[00508] * Os compostos dos Exemplos 261 a 281 foram sintetizados deacordo com os métodos descritos nos exemplos de produção e nos exemplos.
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Exemplo 282Síntese de (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5-fluorometilpiridin-2-il)-2-(3-fluorofeml)ddopropanocarboxamida (282)[Fórmula 84]
Figure img0191
[00509] O composto 281 (51,6 mg) foi dissolvido em THF (5 mL), ehidreto de lítio e alumínio (8,73 mg) foi então adicionado à solução obtida sob esfriamento em um banho de gelo água. A mistura obtida foi agitada por 30 minutos, e a solução reacional foi então transferida para água esfriada com gelo. Em seguida Adicionou-se acetato de etila para efetuar a separação líquida. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica resultante foi seca em sulfato de magnésio, e o solvente foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (acetato de etila:metanol =1:0 a 9:1), de modo a prover um intermediário de álcool (20 mg). O intermediário de álcool obtido (20 mg) foi dissolvido em diclorometano (3 mL), e trifluoreto de [bis(2-metoxietil)amino]sulfa (34,9 uL) foi então adicionado à solução obtida sob esfriamento em um banho de água gelada. A mistura obtida foi agitada por 0,5 horas, e então foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Em seguida, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução reacional, e a separação líquida foi então efetuada com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica resultante foi seca em sulfato de magnésio, e o solvente foi então concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano:acetato de etila =7:3 a 1:1), de modo a prover o composto do título (5,0 mg).
[00510] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,55-1,65 (m, 1H), 1,93(t, J=5,6 Hz, 1H), 2,10-2,18 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,40 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,34 (d, J=48,0 Hz, 2H), 6,97-7,04 (m, 1H), 7,14-7,21 (m, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,33 (td, J=8,0 Hz, 6,0 Hz, 1H), 7,70 (td, J=8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,32 (t, J=2,0 Hz, 1H), 8,40 (s largo, 1H).
[00511] MS [M+Na]+=447
[00512] O composto do Exemplo 283 foi sintetizado a partir do ácido carboxílico Prep 56 obtido no Exemplo de Produção 56 pelo mesmo método do Exemplo 82. Os compostos dos Exemplos 284 e 285 foram sintetizados pelo mesmo método do Exemplo 81.
Figure img0192
Figure img0193
Exemplo 286Síntese de (1R,2S)-2-(3-fluorofeml)-N-(5-fluoropiridm-2-il)-2- {[(4-hidroximetil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (286)
Figure img0194
[00513] A uma solução em THF (10 mL) do composto 95 (200 mg), n- BuLi (solução 2,76 M em n-hexano: 0,371 mL) foi adicionado com agitação a -78°C, e a solução obtida foi então agitada por 1 hora. Em seguida, uma solução em THF (3 mL) de (2-benzenossulfonil-3-feniloxaziridina) (Davis, F. A., J. Org. Chem. 1982, 47, 1774) (135 mg) foi adicionada à solução reacional a -78°C. Enquanto a temperatura da solução reacional foi aumentada para a temperatura ambiente, foi agitada por 14 horas. Em seguida, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à solução reacional, seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foi seca em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n- heptano:acetato de etila =9:1 a 0:1). O produto resultante foi purificado de novo por HPLC, de modo a prover o composto do título (1,19 mg).
[00514] 1H-RMN (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1,56 (t, J=6,0 Hz, 1H),1,85 (t, J=6,0 Hz, 1H), 2,49 (t, J=6,0 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 4,41 (d, J=12,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J=12,0 Hz, 1H), 4,57 (d, J=12,0 Hz, 1H), 4,66 (d, J=12,0 Hz, 1H), 6,98-7,04 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,90-7,95 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,17 (s largo, 1H).
[00515] MS [M+Na]+=449
[00516] * Os compostos dos Exemplos 287 a 290 foram sintetizados apartir do ácido carboxílico Prep 48-5 de acordo com os exemplos.
Figure img0195
Figure img0196
Exemplo 291Síntese de (1R,2S)-2-(3,5-difluorofeml)-N-(5-fluoropiridm-2-il)-2-{ [(2-oxo-4-trifluorometil-1,2-dihidropirimidm-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida (291)[Fórmula 86]
Figure img0197
[00517] 2-Amino-5-fluoropiridina (26,4 mg), HATU (89,4 mg) e N,N- di-isopropiletilamina (40,7 uL) foram adicionados a uma solução em DMF (2 mL) do composto Prep 50-7 (100 mg). A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com éter de dietila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então foi seca em sulfato de magnésio anidro, e foi depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo Adicionou-se 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (2 mL), e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo Adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila, e a mistura obtida foi então sujeita a separação e extração líquidas. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio. A camada orgânica resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila =2:1 até 0:1), provendo o composto do título (30 mg).
[00518] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,59-1,63 (m, 1H), 1,86(t, J=6,0 Hz, 1H), 2,17 (t largo, J=6,0 Hz, 1H), 4,41 (t, J=10,8 Hz, 2H), 6,706,76 (m, 1H), 6,97 (d, J=6,0 Hz, 2H) 7,38-7,43 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,068,09 (m, 2H), 9,13 (s, 1H).
[00519] MS [M+Na]+=485.Exemplo 292Síntese de (1R,2R)-2-[2-(2,4-dimetilpirimidin-5-il)etil1-N-(5- fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (292)
Figure img0198
[00520] O composto Prep 51-9 foi tratado do mesmo modo doExemplo 291, provendo o composto do título.
[005211 MS [M+H1+=405Exemplo 293Síntese de(1R,2S)-2-[N-(2,4-dimetilpirimidin-5-il)metilaminometil] -N-(5-fluoropiridin-2-il)-2- (3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (293)[Fórmula 88]
Figure img0199
[00522] O composto Prep 53-6 (50 mg) foi dissolvido em DMF (15,6 mL), e então, HATU (116 mg), N,N-di-isopropiletilamina (79,4 uL) e 2- amino-5-fluoro-4-picolina (57,5 mg) foram adicionados à solução. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida Adicionou- se água à solução reacional, e a solução reacional foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 7: 3 até 3: 7), de modo a prover o composto do título (26,8 mg).
[00523] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1H-RMN (400 MHz,CDCl3) δ (ppm): 1,54 (dd, J=9,6, 4,8 Hz, 1H), 1,69 (t, J=5,2 Hz, 1H), 1,86-1,90 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,32 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,54 (d, J=13,6 Hz, 1H), 3,59 (d, J=13,6 Hz, 1H), 6,89-7,05 (m, 3H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,05-8,10 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,55 (s largo, 1H).
[00524] Os compostos dos Exemplos 294 a 296 foram sintetizados por meio da reação do ácido carboxílico Prep 53-6 com qualquer amina de acordo com o método do Exemplo 293.[Tabela 67]
Figure img0200
[00525] Os compostos dos Exemplos 297 a 301 foram sintetizados a partir do ácido carboxílico Prep 54 de acordo com o método do Exemplo 293.
Figure img0201
Síntese de (1R,2S)-2-(3-fluorofeml)-N-(5-fluoropiridm-2-il)-2-[N-(2-metil-4-trifluorometilpirimidin-5- il)aminometil]ciclopropanocarboxamida (302)[Fórmula 89]
Figure img0202
[00526] 2-Amino-5-fluoropiridina (8,6 mg), HATU (29,2 mg) e N,N- di-isopropiletilamina (13,3 uL) foram adicionados a uma solução em DMF (1 mL) do composto Prep 55-6 (30 mg). A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com éter de dietila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio, então foi seca em sulfato de magnésio anidro, e foi depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo Adicionou-se 4 N ácido clorídrico/acetato de etila (3 mL), e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo Adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila, e a mistura obtida foi então sujeita a separação e extração líquidas. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio. A camada orgânica resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi então purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 9: 1 a 1: 1), de modo a prover o composto do título (8,6 mg).
[00527] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,53-1,56 (m, 1H), 1,81(t, J=5,2 Hz, 1H), 2,02 (t largo, J=7,6 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 3,77 (dd, J=14,0, 5,6 Hz 1H), 3,89 (dd, J=13,6, 5,6 Hz, 1H), 4,45 (s largo, 1H), 6,98-7,15 (m, 3H), 7,30-7,47 (m, 2H), 8,13-8,17 (m, 3H), 8,32 (s, 1H).
[00528] MS [M+Na]+=486.Exemplo 303Síntese de 2-{(1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi] metil} -2-fenilciclopropil} -5-fluoro-1 H-benzimidazol (303)[Fórmula 90]
Figure img0203
[00529] HATU (153 mg), N,N-di-isopropiletilamina (104 uL) e 3,4- diamino-5-fluorobenzeno (45,3 mg) foram adicionados a uma solução em DMF (3 mL) do composto Prep 13-7 (100 mg), e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por uma noite. Em seguida Adicionou-se água à mistura reacional, e então separação e extração líquidas foram realizadas com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio, e a camada orgânica resultante foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em ácido acético (3 mL), e a solução obtida foi então agitada a 90°C por 5 horas. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto resultante foi filtrado com uma almofada de NH-sílica gel. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 5: 1 até acetato de etila), de modo a prover o composto do título (15 mg).
[00530] MS [M+H]+=389.
[00531] Os compostos dos Exemplos 304 e 305 foram sintetizados pelo mesmo método do Exemplo 303.
Figure img0204
Exemplo 306Síntese de 2-{(1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5 -il)oxi]metil} ciclopropil} -6-fluoro-1 H-imidazo [4,5-b]piridina (306)[Fórmula 91]
Figure img0205
[00532] HATU (45,9 mg), N,N-di-isopropiletilamina (31,2 uL) e 2,3- diamino-5-fluorobenzeno (15,5 mg) foram adicionados a uma solução em DMF (900 uL) do composto Prep 16-7 (30 mg), e a mistura obtida foi então agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura reacional, e separação e extração líquidas foram então realizadas com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio, e a camada orgânica resultante foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em ácido acético (900 uL), e a solução obtida foi então agitada com o INITIATOR MICROWAVE SYNTHESIZER (Biotage) a 150°C por 11 horas. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio foram adicionados ao resíduo para efetuar a separação e extração líquidas. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio, e a camada orgânica resultante foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 5: 1 até 0:1), de modo a prover o composto do título (9,3 mg).
[00533] MS [M+H]+=426.Exemplo 307Síntese de 6-cloro-2-{(1R,2S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-{[(2,4- dimetilpirimidin-5 -il)oxi]metil} ciclopropil }-1 H-imidazo [4,5 -b]piridina (307) [Fórmula 92]
Figure img0206
[00534] O composto do título foi sintetizado pelo mesmo método do Exemplo 306.
[00535] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,87 (dd, J=8,8, 5,6 Hz,1H), 2,11 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,21 (t, J=6,0 Hz, 1H), 2,68 (dd, J=8,8, 6,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J=10,0 Hz, 1H), 4,45 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,77-6,82 (m, 1H), 6,99-7,09 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,88 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J=2,0 Hz, 1H), 11,5 (s, 1H).
[00536] Os compostos seguintes foram sintetizados pelo mesmo método do Exemplo 306.
Figure img0207
Síntese de 2-[(1R,2S)-2-{ {[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil} -2-(3-fluorofenil)ciclopropil]quinazolin-4( 1 H)-ona (310) [Fórmula 93]
Figure img0208
[00537] O composto Prep 14-6 (50 mg), 2-aminobenzamida (23,7 mg) e HATU (66,1 mg) foram dissolvidos em DMF (0,24 mL), e depois, N,N-di- isopropiletilamina (22,9 uL) foi adicionada à solução. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e então foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em álcool isopropílico (3 mL). Adicionou-se terc-butóxido de potássio (35,5 mg) à solução, e a mistura obtida foi então agitada sob aquecimento a 100°C por 2 horas. Em seguida, a solução reacional foi esfriada para a temperatura ambiente. Adicionou-se uma gotícula de água à solução reacional, e a mistura obtida foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em NH-sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 9: 1 até 0: 1), de modo a prover o composto do título (20,6 mg).
[00538] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,65 (dd, J=8,0, 5,2 Hz,1H), 2,14 (s, 3H), 2,33 (t, J=5,2 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,75-2,79 (m, 1H), 4,43 (d, J=9,6, 1H), 4,45 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,07 (tdd, J=8,0, 2,0, 1,2 Hz, 1H), 7,39 (td, J=8,0, 6,0 Hz, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,62-7,65 (m, 2H), 7,75 (t, J=6,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,33 (d, J=8,0 Hz, 1H), 13,1 (s largo, 1H).
[00539] MS[M+H]+: 417
Figure img0209
[00540] Os compostos seguintes foram sintetizados por meio da reação do ácido carboxílico descrito nos Exemplos de Produção com qualquer amina pelo mesmo método do Exemplo 51.
Figure img0210
Exemplo 319Síntese de(1R,2S)-2-{ {[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi] metil }}-N-(5-fluoro-3 -hidroxipiridin-2-il)-2-(3 - fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (319)[Fórmula 94]
Figure img0211
Figure img0212
(1) 2-cloro-5-fluoro-3-(metoximetoxi)pirídina (319-1)
[00541] Uma solução em DMF (10 mL) de 2-cloro-5-fluoro-3- hidroxipiridina (500 mg) foi esfriada para 0°C. Hidróxido de sódio (dispersão oleosa a 60%: 149 mg) foi adicionado à solução reacional, e a mistura obtida foi agitada a 0°C por 15 minutos. Éter de clorometil metila (293 uL) foi adicionado à solução reacional à mesma temperatura descrita acima, e a mistura obtida foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Éter de dietila e água foram adicionados à solução reacional, e a camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e então foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n- heptano: acetato de etila = 19: 1 até 7: 3), de modo a prover o composto do título (598 mg).
[00542] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,52 (s, 3H), 5,28 (s,2H), 7,32 (dd, J=2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J=0,8, 2,8 Hz, 1H).(2) 5-fluoro-3-(metoximetoxi)piridino-2-amina (319-2)
[00543] Benzofenonaimina (55,3 uL), 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1- binaftila (29,3 mg), terc-butóxido de sódio (22,6 mg) e Pd2DBA3 (15,3 mg) foram adicionados a uma solução em tolueno (0,5 mL) do composto 319-1 (30 mg). A solução reacional foi aquecida para 100°C e foi agitada por 3 horas. Éter de dietila foi adicionado à solução reacional, e a mistura obtida foi filtrada com Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 2 M ácido clorídrico (78,5 uL) foi adicionado a uma solução em THF (1 mL) do resíduo, e a mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução reacional, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e então foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 9: 1 até acetato de etila), de modo a prover o composto do título (17 mg).
[00544] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,49 (s, 3H), 4,52 (slargo, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,09 (dd, J=9,6, 2,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J=2,6 Hz, 1H).
[00545] MS [M+H]+=173(3) Síntese de (1R,2S)-2-{{[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)oxi]metil} }-N-(5-fluoro-3-hidroxipiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil) ciclopropanocarboxamida (319)
[00546] Prep 14-6 (30 mg) foi dissolvido em DMF (0,6 mL). 5-Fluoro- 3-(metoximetoxi)piridino-2-amina (composto 319-2: 17 mg), HATU (39,7 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (15 uL) foram adicionados à solução, e a mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. Em seguida foi aquecida para 40°C e foi adicionalmente agitada por 22 horas. Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foi seca em sulfato de magnésio anidro, e então foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi filtrado em uma almofada de NH sílica gel. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Em seguida, o resíduo foi dissolvido em um solvente misto de THF (0,5 mL)-metanol (0,5 mL), e 5 M ácido clorídrico (0,5 mL) foi adicionado à solução. A solução reacional foi aquecida para 90°C e foi agitada por 30 minutos. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução reacional, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e então foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 9:1 a 1:9), de modo a prover o composto do título (8,2 mg).
[00547] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,74 (dd, J=8,0, 5,6 Hz,1H), 1,97 (t, J=5,6 Hz, 1H), 2,22 (dd, J=8,0, 5,6 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,42 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,51 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,18 (dt, J=9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,24 (dt, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,34 (dt, J=6,6, 5,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,56 (s largo, 1H), 10,43 (s, 1H).
[00548] MS[M+H]+=427Exemplo 320Síntese de (1R,2S)-2-{[(4-fluorometil-2-metilpirimidin-5- il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2- il)ciclopropanocarboxamida (320)[Fórmula 95]
Figure img0213
(1) Síntese de (1R,2S)-2-{[(4-bromometil-2-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (320-1)
[00549] Adicionou-se bromo (65,5 uL) a uma solução em clorofórmio(15 mL) do composto 95 (500 mg), enquanto a solução era agitada sobesfriamento em gelo. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por14 horas. Uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio foi adicionada
Figure img0214
[00550] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,61-1,68 (m, 1H),1,90-1,97 (m, 1H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 4,24 (t, J=11,8 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,97-7,05 (m, 1H), 7,19-7,41 (m, 4H), 8,03-8,10 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,35 (s largo, 1H).(2) (1R,2S)-2-{[(4-(fluorometil-2-metilpirimidin-5-il)oxi) metil] -2-(3 -fluorofenil)-N - (5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (320)
[00551] Fluoreto de potássio (17,8 mg) e 18-coroa-6 (80,9 mg) foram adicionados a uma solução em acetonitrila (10 mL) do composto 320-1 (50 mg), e a mistura obtida foi agitada a 60°C por 8 horas. A temperatura da solução reacional regressou à temperatura ambiente. Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então foi seca em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano:acetato de etila =19:1 a 1:1), de modo a prover o composto do título (3,03 mg).
[00552] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,60-1,65 (m, 1H), 1,92(t, J=5,4 Hz, 1H), 2,09-2,16 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 4,50 (d, J=9,4 Hz, 1H), 4,56 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,20 (dd, J=22,8, 12,0 Hz, 1H), 5,31 (dd, J=22,8, 12,0 Hz, 1H), 6,98-7,05 (m, 1H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,30-7,43 (m, 2H), 8,02-8,10 (m, 1H), 8,14 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,36 (s largo, 1H). Exemplo 321Síntese de (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2- (3-fluoro-4-hidroxifeml)-N-(5-fluoropiridm-2-il)ciclopropanocarboxamida (321)[Fórmula 96]
Figure img0215
(1) 3-fluoro-4-(metoximetoxi)benzaldeído (321-1)
[00553] N,N-di-isopropiletilamina (23,7 mL) e éter de clorometil metila (7,76 mL) foram adicionados a uma solução em diclorometano (130 mL) de 3-fluoro-4-hidroxibenzaldeído (13 g) sob esfriamento em gelo, e a mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 11 horas. Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano:acetato de etila =19:1 a 7:3), de modo a prover o composto do título (17,4 g).
[00554] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,54 (s, 3H), 5,32 (s,2H), 7,31-7,36 (m, 1H), 7,60-7,65 (m, 2H), 9,88 (d, J=2,4 Hz, 1H)(2) 2- [ 3 -fluoro-4-(metoximetoxi)feml] acetonitrila (321-2)
[00555] Borohidreto de sódio (2,15 g) foi adicionado a uma solução em metanol-THF (20 mL-100 mL) do composto 321-1 (17,4 g), enquanto a solução era agitada sob esfriamento em gelo. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à solução reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em diclorometano (100 mL). Trietilamina (19,8 mL) e cloreto de metanossulfonila (8,05 mL) foram adicionados à solução, enquanto a solução era agitada sob esfriamento em gelo. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em acetonitrila (100 mL). Iodeto de sódio (2,83 g) e cianeto de sódio (6,95 g) foram adicionados à solução, e a mistura obtida foi agitada a 80°C por 3 horas. Em seguida, cianeto de sódio (9,27 g) e dimetil sulfóxido (30 mL) foram adicionados à solução reacional, e a mistura obtida foi agitada a 100°C por 5 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo, e a mistura foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então foi seca em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano:acetato de etila =1:0 a 1:1), de modo a prover o composto do título (11,5 g).
[00556] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,52 (s, 3H), 3,70 (s,2H), 5,22 (s, 2H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,09 (dd, J=11,4, 2,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J=8,8 Hz, 1H)(3) (1S,5R)-1-[3-fluoro-4-(metoximetoxi)feml1-3-oxabiciclo[3.1.01hexan-2-ona (321-3)
[00557] NaHMDS (63,6 mL, 1,9 M) foi adicionado a uma solução em THF (60 mL) do composto 321-2 (11,5 g), enquanto a solução era agitada a -15°C. A mistura obtida foi agitada a -15°C por 30 minutos, e (R)-(-)- epicloroidrina (4,61 mL) foi então adicionada à mistura reacional. A mistura obtida foi agitada a -15°C por 1 hora e então foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Adicionou-se uma pequena quantidade de água à solução reacional, e a mistura obtida foi concentrada sob pressão reduzida. Etanol (90 mL) e uma solução aquosa 1 N de hidróxido de potássio (118 mL) foram adicionados ao resíduo obtido, e a mistura foi agitada a 110°C por 5 horas. A temperatura da solução reacional regressou à temperatura ambiente. Em seguida, 5 N ácido clorídrico (82,5 mL) foi adicionado à solução reacional, e a mistura obtida foi agitada a 50°C por 3 horas. A temperatura da solução reacional regressou à temperatura ambiente. Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então foi seca em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com éter de t-butil metila e então foi coletado por meio de filtração. O sólido obtido (5,58 g) foi dissolvido em diclorometano (60 mL). N,N-di-isopropiletilamina (7 mL) e éter de clorometil metila (2,24 mL) foram adicionados à solução, enquanto a solução era agitada sob esfriamento em gelo. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então foi seca em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida, provendo o composto do título (7,09 g).
[005581 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,37 (t, J=5,0 Hz, 1H), 1,57-1,63 (m, 1H), 2,50-2,57 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 4,29 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,46 (dd, J=9,2, 4,4 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,13-7,24 (m, 2H)(4) (1S,2R)-1-[3-fluoro-4-(metoximetoxi)fenil]ciclopropano- 1,2-dimetanol (321-4)
[00559] Borohidreto de lítio (918 mg) foi adicionado a uma solução em THF-MeOH (100 mL-20 mL) do composto 321-3 (7,09 g), enquanto a solução era agitada a -30°C. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. Adicionou-se água à solução reacional. Em seguida, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura, e a mistura obtida foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano/acetato de etila =9:1 a 3:7), de modo a prover o composto do título (6,94 g).
[00560] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,77 (t, J=5,2 Hz, 1H),1,06 (dd, J=8,6, 5,0 Hz, 1H), 1,60-1,68 (m, 1H), 2,60-2,65 (m, 1H), 2,88-2,96 (m, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,52-3,59 (m, 1H), 4,10-4,24 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 7,06-7,18 (m, 3H)(5) Acetato de {(1R,2S)-2-[3-fluoro-4-(metoximetoxi)fenil]-2- (hidroximetil)ciclopropil] }metila (321-5)
[00561] Acetato de vinila (3,75 mL) e Resina acrílica com lipases de candida antarctica (SIGMA, 0,35 g) foram adicionados a uma solução em THF (20 mL) do composto 321-4 (6,94 g), e a mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A solução reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, dando origem ao composto do título (7,57 g).
[00562] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,79 (t, J=5,4 Hz, 1H),1,12 (dd, J=9,0, 5,0 Hz, 1H), 1,52-1,67 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,65 (d, J=12,2 Hz, 1H), 3,95 (d, J=12,2 Hz, 1H), 4,02 (dd, J=12,0, 10,0 Hz, 1H), 4,56 (dd, J=12,0, 5,6 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 7,00-7,16 (m, 3H)(6) {(1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-[3- fluoro-4-(metoximetoxi)feml1ciclopropil}metanol (321-6)
[00563] Dicarboxilato de di-isopropila (6,04 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução em THF (100 mL) do composto 321-5 (7,57 g), trifenilfosfina (7,99 g) e 2,4-dimetil-pirimidin-5-ol (3,15 g), enquanto a solução era agitada sob esfriamento com gelo. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 14,5 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, n-heptano/acetato de etila (5/1) foi adicionado ao resíduo, e a mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O sólido formado foi removido por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em NH-sílica gel (n-heptano:acetato de etila =1:0 até 1:1). O composto obtido foi dissolvido em etanol (50 mL). Uma solução aquosa 1 N NaOH (50 mL) foi adicionada à solução, e a mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Em seguida Adicionou-se água ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então foi seca em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em NH-sílica gel (n-heptano:acetato de etila =9:1 a 0:1), de modo a prover o composto do título (7,4 g).
[00564] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,95 (t, J=5,8 Hz, 1H),1,15-1,30 (m, 1H), 1,72-1,83 (m, 1H), 2,16 (dd, J=5,2, 3,2 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,50-3,59 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 4,02-4,10 (m, 2H), 4,39 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 7,08-7,22 (m, 3H), 8,00 (s, 1H)(7) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi1metil}-2-[3- fluoro-4-(metoximetoxi)fenil]ciclopropanocarbaldeído (321-7)
[00565] Uma solução em diclorometano (20 mL) de dimetil sulfóxido (5,8 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução em diclorometano (100 mL) de cloreto de oxalila (3,45 mL), enquanto a solução era agitada a -78°C. A mistura obtida foi agitada a -78°C por 10 minutos, e uma solução em diclorometano (30 mL) do composto 321-6 (7,4 g) foi então adicionada gota a gota à mistura reacional. A mistura obtida foi agitada a -78°C por 30 minutos. Em seguida, trietilamina (17,1 mL) foi adicionada à mistura reacional, e a mistura obtida foi agitada por 2 horas, enquanto era aquecida para 0°C. Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio, e então concentrada sob pressão reduzida, de modo a prover o composto do título (7,8 g).
[00566] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,50-1,70 (m, 1H), 1,95(t, J=5,6 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,42-2,50 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 4,16 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,40 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 7,10-7,24 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 9,85 (d, J=3,2 Hz, 1H)(8) Ácido (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2- [ 3-fluoro-4-(metoximetoxi)feml] ciclopropanocarboxílico (321-8)
[00567] 2-Metil-2-buteno (11,5 mL) e dihidrogeno fosfato de sódio (3,89 g) foram adicionados a uma solução em acetona-água (100 mL-25 mL) do composto 321-7 (7,8 g). A solução reacional foi esfriada em gelo. Clorito de sódio (3,91 g) foi adicionado à solução reacional, e a mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano:acetato de etila =9:1 a 0:1), de modo a prover o composto do título (4,57 g).
[00568] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,49-1,55 (m, 1H), 1,70-1,76 (m, 1H), 2,18-2,25 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 4,40-4,50 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,13-7,29 (m, 3H), 8,18 (s, 1H)(9) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi1metil}-2-[3- fluoro-4-(metoximetoxi)feml1 -N-(5-fluoropiridin-2-il) ciclopropanocarboxamida (321-9)
[00569] O composto do título 321-9 (1,01 g) foi obtido fazendo reagir o composto 321-8 (1,00 g) e 2-amino-5-fluoropiridina (328 mg) pelo mesmo método do Exemplo 51 (com HATU como agente de reação).
[005701 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,57-1,64 (m, 1H),1,86-1,92 (m, 1H), 2,05-2,10 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 4,38 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,46 (d, J=9,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 7,12-7,28 (m, 3H), 7,35-7,43 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,03-8,09 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,35 (s, 1H)
[005711 MS[M+H1+=471(10) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluoro-4-hidroxifenil)-N -(5 -fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (321)
[005721 5 N Ácido clorídrico (15 mL) foi adicionado a uma solução emTHF (15 mL) do composto 321-9 (1,01 g), e a mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Uma solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio foi adicionada à solução reacional sob esfriamento em gelo para neutralização, e a mistura foi então extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então foi seca em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com acetato de etila e coletado por meio de filtração, provendo o composto do título 321 (721 mg).
[005731 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1,47-1,55 (m, 1H),1,78-1,85 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,40-2,47 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 4,40 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J=9,8 Hz, 1H), 6,85-6,93 (m, 1H), 7,15-7,22 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,43-7,52 (m, 1H), 7,89-7,97 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,17 (d, J=3,2 Hz, 1H)
[00574] MS[M+H]+=427Exemplo 322Síntese de (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-N - (5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (322)
Figure img0216
[00575] Carbonato de césio (172 mg) e iodeto de metila (26,8 uL) foram adicionados a uma solução em DMF (5 mL) do composto 321 (150 mg), e a mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foi seca em sulfato de magnésio, e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano:acetato de etila =9:1 a 2:3), de modo a prover o composto do título (70 mg).
[00576] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,58 (dd, J=7,8, 5,4 Hz,1H), 1,88 (t, J=5,4 Hz, 1H), 2,03-2,10 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,89 (s, 3H), 4,38 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,46 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,93 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,13-7,23 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,06 (dd, J=9,6, 3,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,49 (s largo, 1H)Exemplo 323Síntese de (1R,2S)-2-(3-fluorofeml)-N-(5-fluoropiridm-2-il)-2- {[ (2-hidroximetil-4-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}ciclopropanocarboxamida(323)
Figure img0217
(1) {(1R,2S)-2-{[(2-cloro-4-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2- (3-fluorofenil)ciclopropil} metanol (323-1)
[00577] Azodicarboxilato de di-isopropila (5,39 mL) foi adicionado a uma solução em THF (45 mL) de Prep 49 (5,58 g), Prep 1-2 (2,81 g) e trifenilfosfina (6,14 g), enquanto a solução era agitada sob esfriamento em gelo. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. Adicionou-se uma pequena quantidade de água à solução reacional, e a mistura obtida foi concentrada sob pressão reduzida. n-Heptano/acetato de etila (5/1) foi adicionado ao resíduo obtido, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O sólido formado foi removido por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em etanol-THF (45 mL-45 mL). Uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio foi adicionada à solução, e a mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Em seguida Adicionou-se água ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então foi seca em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano:acetato de etila =9:1 a 2:3), de modo a prover o composto do título (5,67 g).
[00578] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,99-1,05 (m, 1H),1,25-1,33 (m, 1H), 1,76-1,87 (m, 1H), 1,88-1,94 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 3,553,65 (m, 1H), 4,02-4,12 (m, 1H), 4,12-4,20 (m, 1H), 4,42 (dd, J=9,6, 3,6 Hz, 1H), 6,92-6,99 (m, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,24-7,33 (m, 1H), 7,93 (s, 0,5H), 7,97 (s, 0,5H)(2) (1R,2S)-2-{[(2-cloro-4-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluorofemDddopropanocarbaldeído (323-2)
[00579] Uma solução em diclorometano (25 mL) de dimetil sulfóxido (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução em diclorometano (100 mL) de cloreto de oxalila (2,98 mL), enquanto a solução era agitada a -78°C. A mistura obtida foi agitada a -78°C por 10 minutos, e uma solução em diclorometano (25 mL) do composto 323-1 (5,67 g) foi então adicionada gota a gota à mistura reacional. A mistura obtida foi agitada a -78°C por 30 minutos. Em seguida, trietilamina (14,7 mL) foi adicionada à mistura reacional, e a mistura obtida foi agitada por 2 horas, enquanto era aquecida para 0°C. Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida, de modo a prover o composto do título (7,12 g).
[00580] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,69 (dd, J=8,4, 5,2 Hz,1H), 1,95-2,01 (m, 1H), 2,39 (s, 1H), 2,53-2,60 (m, 1H), 4,24 (dd, J=10,0, 3,2 Hz, 1H), 4,44 (dd, J=9,8, 3,4 Hz, 1H), 6,99-7,06 (m, 1H), 7,12-7,18 (m, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,30-7,38 (m, 1H), 7,89 (s, 0,5H), 7,93 (s, 0,5H), 9,94 (s, 1H)(3) Ácido(1 R,2S)-2- {[(2-cloro-4-metilpirimidin-5- il)oxi] metil }-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico (323-3)
[00581] 2-Metil-2-buteno (11,7 mL) e dihidrogeno fosfato de sódio (3,98 g) foram adicionados a uma solução em acetona-água (80 mL-20 mL) do composto 323-2 (7,1 g). A solução reacional foi esfriada em gelo. Clorito de sódio (4 g) foi adicionado à solução reacional, e a mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano:acetato de etila =9:1 a 3:7), de modo a prover o composto do título (5,77 g).
[00582] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,62-1,69 (m, 1H),1,72-1,80 (m, 1H), 2,21-2,29 (m, 1H), 2,40 (s, 1H), 4,37-4,47 (m, 1H), 4,474,54 (m, 1H), 6,97-7,05 (m, 1H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,33 (td, J=8,0, 6,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 0,5H), 8,02 (s, 0,5H)
[00583] MS[M+H]+=337(4) (1R,2S)-2-{[(2-cloro-4-metilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3- fluorofenil)-N - (5-fluoropirídin-2-il)ciclopropanocarboxamida (323-4)
[00584] O composto do título foi sintetizado por meio da reação do ácido carboxílico 323-3 e 2-amino-5-fluoropiridina pelo mesmo método do Exemplo 51.
[00585] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,61-1,69 (m, 1H),1,88-1,95 (m, 1H), 2,08-2,17 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 4,40-4,50 (m, 1H), 4,504,57 (m, 1H), 6,98-7,06 (m, 1H), 7,11-7,18 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,307,38 (m, 1H), 7,38-7,45 (m, 1H), 7,92 (s, 0,5H), 7,96 (s, 0,5H), 8,02-8,09 (m, 1H), 8,13 (d, J=3,2 Hz, 1H), 8,33 (s largo, 1H)(5) (1R,2S)-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-{[(2- hidroximetil-4-metilpirimidin-5 -il)oxi]metil} ciclopropanocarboxamida (323)
[00586] (Terc-butildimetilsililoximetil)tri-n-butilestanho (Tetrahedron Volume 45, No. 4, 993-1006: 121 mg) e tetracistrifenilfosfinopaládio (13,4 mg) foram adicionados a uma solução em N-metilpirrolidona (2,5 mL) do composto 323-4 (100 mg), e a mistura obtida foi agitada a 140°C por 6 horas. A temperatura da solução reacional regressou à temperatura ambiente. Em seguida, THF (2 mL) e fluoreto de tetrabutil amônio (solução 1 M em THF: 232 uL) foram adicionados à solução reacional, e a mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foi seca em sulfato de magnésio, e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n- heptano:acetato de etila =19:1 a 1:1), de modo a prover o composto do título (26,6 mg).
[00587] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,65 (dd, J=8,4, 5,6 Hz,1H), 1,93 (t, J=5,6 Hz, 1H), 2,08-2,18 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 4,46 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,54 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,66 (2H, s), 6,98-7,05 (m, 1H), 7,14-7,30 (m, 2H), 7,32-7,43 (m, 2H), 8,03-8,09 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,14 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,30 (s largo, 1H)Exemplo 324Síntese de (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2- (5-fluoro-2-hidroxifenil] -N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (324)
Figure img0218
(1) 5-Fluoro-2-(metoximetoxi)benzoato de metila (324-1)
[00588] N,N-di-isopropiletilamina (15,4 mL) e éter de clorometil metila (4,91 mL) foram adicionados a uma solução em diclorometano (100 mL) de 5-fluoro-2-hidroxibenzoato de metila (10 g), enquanto a solução era agitada sob esfriamento em gelo. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida, de modo a prover o composto do título (12,4 g).
[00589] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,52 (s, 3H), 3,90 (s,3H), 5,20 (s, 2H), 7,11-7,22 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 1H)(2) [5-fluoro-2-(metoximetoxi)feml]metanol (324-2)
[00590] Hidreto de lítio e alumínio (2,2 g) foi adicionado a uma solução em THF (200 mL) do composto 324-1 (12,4 g), enquanto a solução era agitada sob esfriamento em gelo. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Gelo foi adicionado, por porções, à solução reacional, e desse modo hidreto de lítio e alumínio em excesso foi decomposto. Em seguida, uma pequena quantidade de solução aquosa a 27% de amônia e Celite foram adicionadas ao resíduo, e a mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. Adicionou-se sulfato de magnésio à solução reacional, e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano/acetato de etila =1:0 a 3:1), de modo a prover o composto do título (5,23 g).
[00591] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,48 (s, 3H), 4,68 (d,J=6,4 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,92 (td, J=8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,03-7,10 (m, 2H)(3) 2-[5-fluoro-2-(metoximetoxi)feml]acetomtrila (324-3)
[00592] Trietilamina (5,95 mL) e cloreto de metanossulfonila (2,42 mL) foram adicionados a uma solução em diclorometano (60 mL) do composto 324-2 (5,23 g), enquanto a solução era agitada sob esfriamento em gelo. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi adicionada à solução reacional, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em dimetil sulfóxido (30 mL). Cianeto de sódio (2,09 g) e iodeto de sódio (851 mg) foram adicionados à solução, e a mistura obtida foi agitada a 90°C por 3 horas. A temperatura da solução reacional regressou à temperatura ambiente. Em seguida, Adicionou- se água à solução reacional, e a mistura foi extraída com éter de dietila. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano:acetato de etila =1:0 a 4:1), de modo a prover o composto do título (4,33 g).
[00593] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,49 (s, 3H), 3,70 (s,2H), 5,21 (s, 2H), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H)(4) Ácido (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2- [3-fluoro-6-(metoximetoxi)feml]ciclopropanocarboxílico (324-4)
[00594] O composto do título foi sintetizado a partir do composto 3243 de acordo com o método do Exemplo de Produção 321 (3)-(8).
[00595] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,47 (dd, J=8,2, 5,0 Hz,1H), 1,77 (dd, J=6,2, 5,4 Hz, 1H), 2,18 (dd, J=8,4, 6,4 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 4,41 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,53 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,23 (q, J=6,8 Hz, 2H), 6,95 (ddd, J=8,8, 7,6, 3,2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J=8,8, 4,8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=8,8, 3,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H)(5) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi1metil}-2-[5-fluoro-4-2-hidroxifeml1-N-(5-fluoropiridm-2-il)ciclopropanocarboxamida (324)
[00596] O composto do título foi sintetizado a partir do ácido carboxílico 328-4 de acordo com o método do Exemplo 3 (1)-(2).
[005971 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,55-1,66 (m, 1H),1,92-1,97 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,46 (dd, J=11,6, 9,2 Hz, 2H), 6,86-7,06 (m, 4H), 7,36-7,45 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,068,15 (m, 1H), 8,14 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,62 (s largo, 1H)
[005981 MS[M+Na1+=448Exemplo 325Síntese de (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5 -fluoro-6-hidroxipiridin-2-il)-2- (3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (325)[Fórmula 100]
Figure img0219
(1) 6-cloro-3-fluoropiridm-2-ol (325-1)
[00599] Ácido 3-cloroperoxibenzoico (21 g) foi adicionado a uma solução em diclorometano (200 mL) de 2-cloro-3-fluoropiridina (10 g), e a mistura obtida foi agitada a 65°C por 8 horas. A solução reacional foi esfriada em gelo. Uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio foi adicionada à solução reacional, e a mistura obtida foi agitada por 20 minutos. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução reacional, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter de t-butil metila/n-heptano (1/1), e o sólido foi coletado por meio de filtração. O sólido obtido foi dissolvido em THF (150 mL). Trietilamina (13,2 mL) e anidrido do ácido trifluoroacético (33,2 mL) foram adicionados à solução, enquanto a solução era agitada sob esfriamento em gelo. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. Uma pequena quantidade de água foi adicionada à solução reacional. Em seguida, uma solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio foi adicionada à mistura, enquanto a solução era agitada sob esfriamento em gelo. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A solução reacional foi convertida na gama suavemente acídica por meio da adição de ácido acético, e então foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então foi seca em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n- heptano:acetato de etila =19:1 a 1:1). O sólido obtido foi lavado com éter de t- butil metila/n-heptano (1/1) e então foi coletado por meio de filtração, provendo o composto do título (2,6 g).
[00600] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6,50 (d, J=8,0 Hz, 1H),7,24-7,33 (m, 1H)(2) 6-cloro-3-fluoro-2-metoxipiridina (325-2)
[00601] Iodeto de metila (262 uL) e carbonato de prata (1,12 g) foram adicionados a uma solução em clorofórmio (3 mL) do composto 325-1 (300 mg), e a mistura obtida foi agitada a 40°C por 5 horas. A temperatura da solução reacional foi decrescida para a temperatura ambiente. A solução reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano:acetato de etila =1:0 a 1:1), de modo a prover o composto do título (86 mg).
[00602] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,03 (s, 3H), 6,86 (dd,J=8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=9,6, 8,0 Hz, 1H)(3) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi1metil}-N-(5- fluoro-6-metoxipiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (3253)O composto do título foi sintetizado a partir do composto 94-1 e do composto 325-2 pelo mesmo método do Exemplo 73.
[006031 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,61-1,67 (m, 1H), 1,92(t, J=5,4 Hz, 1H), 2,05-2,16 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,42 (d, J=9,4 Hz, 1H), 4,53 (d, J=9,4 Hz, 1H), 6,97-7,05 (m, 1H), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,23-7,40 (m, 3H), 7,55 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,94-8,03 (m, 1H)
[006041 MS[M+Na1+=441(4) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(5- fluoro-6-hidroxipiridin-2-il)-2-(3-fluorofenil)ciclopropanocarboxamida (325)
[006051 Uma mistura do composto 325-3 (70 mg) e cloridrato de piridina (367 mg) foi agitada a 115°C por 2,5 horas. A temperatura da solução reacional regressou à temperatura ambiente. Em seguida Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi extraída com acetato de etila. O solvente foi destilado. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano:acetato de etila (19:1 a 0:1) até acetato de etila:metanol (9:1)). O produto obtido purificado foi adicionalmente purificado de novo por meio de TLC preparativa em sílica gel (acetato de etila:metanol = 19:1), provendo o composto do título (30 mg).
[00606] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,60-1,67 (m, 1H), 1,89(t, J=5,6 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (dd, J=8,4, 6,0 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 4,46 (dd, J=21,6, 9,6 Hz, 2H), 6,89-7,01 (m, 2H), 7,12-7,32 (m, 4H), 8,00 (s, 1H), 10,6 (s largo, 1H)
[00607] MS[M+Na]+=427Exemplo 326Síntese de(1R,2S)-2-{[(2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropirimidm-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofeml)-N-(5-fluoropiridm-2-il) ciclopropanocarboxamida (326)
Figure img0220
[00608] Sódio (3,6 g) foi adicionado, por porções, a etanol (92 mL) ao longo de 2 horas, enquanto a solução era agitada à temperatura ambiente. Em seguida, acetoacetato de etila (10 mL) e cloridrato de acetamidina (7,42 g) foram adicionados à solução reacional, e a mistura obtida foi agitada a 70°C por 16 horas. Em seguida, a mistura reacional foi agitada a 100°C por 9 horas, e a temperatura da solução reacional regressou à temperatura ambiente. Ácido clorídrico concentrado foi adicionado à solução reacional, de modo que o valor do pH foi ajustado para cerca de 5. A mistura obtida foi concentrada sob pressão reduzida, provendo o composto do título bruto (25,6 g).
[00609] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,30 (s, 3H), 2,46 (s,3H), 6,17 (s, 1H)(2) 5-iodo-2,6-dimetilpirimidin-4-ol (326-2)
[00610] O composto bruto 326-1 (25,6 g) foi dissolvido em uma solução aquosa 1,25 N de hidróxido de sódio (140 mL). Adicionou-se iodo (19,9 g) à solução, e a mistura obtida foi então agitada a 120°C por 2 horas. A temperatura da solução reacional regressou à temperatura ambiente, e a solução reacional foi então extraída com clorofórmio. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida, de modo a prover o composto do título (14,5 g).
[00611] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,49 (s, 3H), 2,60 (s,3H), 12,8 (s largo, 1H)(3) 5-iodo-3-(metoximetil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona (326-3)
[00612] N,N-di-isopropiletilamina (13,1 mL) foi adicionada a uma solução em diclorometano (100 mL) do composto 326-2 (14,5 g). Éter de clorometil metila (4,85 mL) foi adicionado à solução reacional, enquanto a solução era agitada a -40°C. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n- heptano:acetato de etila =19:1 a 0:1), de modo a prover o composto do título (10,6 g) e 5-iodo-4-(metoximetoxi)-2,6-dimetilpirimidina (2,55 g).
[00613] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,54 (s, 3H), 2,57 (s,3H), 3,44 (s, 3H), 5,52 (s, 2H)(4) 5-(benziloxi)-3-(metoximetil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)- ona (326-4)
[00614] O composto 326-3 (4,78 g) foi dissolvido em tolueno (130 mL). Carbonato de césio (10,6 g), 1,10-fenantrolina (4,41 g) e iodeto de cobre (3,1 g) foram adicionados à solução, e a mistura obtida foi agitada por 5 minutos. Em seguida, álcool benzílico (5,28 mL) foi adicionado à mistura reacional. A mistura obtida foi agitada a 110°C por 5 dias. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 19:1 a 1:2), de modo a prover o composto do título (1,42 g).
[00615] MS[M+H]+=275.(5) 5-hidroxi-3-(metoximetil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona (326-5)
[00616] O composto 326-4 (1,42 g) foi dissolvido em acetato de etila (30 mL). Paládio-carbono (700 mg) foi adicionado à solução, e a mistura obtida foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio por 1 hora. A mistura reacional foi filtrada com Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, dando origem ao composto do título bruto (954 mg).
[00617] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,27 (s, 3H), 2,53 (s,3H), 3,41 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 6,07 (s largo, 1H).(6) Acetato de [(1R,2S)-2-(3-fluorofenil)-2-({ [1- (metoximetil)-2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5- il]oxi}metil)ciclopropil]metila (326-6)
[00618] Uma solução em THF (5 mL) de Prep 49 (1,36 g) foi adicionada a uma solução em THF (15 mL) do composto 326-5 (954 mg). Em seguida, trifenilfosfina (1,63 g) foi adicionada à mistura, e azodicarboxilato de di-isopropila (1,9 M, 3,27 mL,) foi adicionado gota a gota à mistura sob esfriamento em gelo. A mistura obtida foi agitada à mesma temperatura descrita acima por 2 horas, então foi aquecida para a temperatura ambiente, e agitada por uma noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 9:1 a 0:1), de modo a prover o composto do título (1,0 g).
[00619] MS[M+Na]+=427.(7) 5-{[(1 R,2S)-2-(3-fluorofeml)-2-(hidroximetil)ciclopropil] metoxi}-3-(metoximetil)-2,6-dimetilpirimidin-4(3H)-ona (326-7)
[00620] Uma solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio (1,36 mL) foi adicionada a uma solução em etanol (10 mL) do composto 326-6 (1,0 g). A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, Adicionou-se água à solução reacional, e Adicionou-se clorofórmio à mistura obtida para efetuar a separação e extração líquidas. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio. Foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 2:1 a 0:1), de modo a prover o composto do título (895 mg).
[00621] MS[M+Na]+=385.(8) (1R,2S)-2-(3-fluorofenil)-2-({[1-(metoximetil)-2,4-dimetil- 6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]oxi}metil)ciclopropanocarbaldeído (326-8)
[00622] Um reagente de Dess-Martin foi adicionado a uma solução em diclorometano (15 mL) do composto 326-7 (895 mg) sob esfriamento em gelo. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, e uma solução mista de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio-solução aquosa de sulfito de sódio foi então adicionada à mistura reacional sob esfriamento em gelo. A mistura obtida foi agitada em esse estado por 30 minutos, e diclorometano foi então adicionado à mistura reacional para efetuar a separação e extração líquidas. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 3: 1 até 0:1), de modo a prover o composto do título (779,5 mg).
[00623] MS[M+H]+=361.(9) Ácido (1R,2S)-2-(3-fluorofenil)-2-({ [1-(metoximetil)-2,4- dimetil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]oxi}metil)ciclopropanocarboxílico (326-9)
[00624] 2-metil 2-buteno (1,14 mL), dihidrogeno fosfato de sódio (389 mg) e clorito de sódio (305 mg) foram adicionados a um solvente misto acetona-água (8 mL-2 mL) do composto 326-8 (779 mg). A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, Adicionou-se água à solução reacional, e Adicionou-se clorofórmio à solução reacional para efetuar a separação e extração líquidas. Uma pequena quantidade de 1 N ácido clorídrico foi adicionada ao extrato obtido, e clorofórmio foi suplementarmente adicionado à solução reacional para efetuar a separação e extração líquidas. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e foi concentrada sob pressão reduzida, provendo um produto bruto do ácido carboxílico do título (814 mg).
[00625] MS[M+H]+=377.(10) (1R,2S)-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-({[1- (metoximetil)-2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]oxi}metil) ciclopropanocarboxamida (326-10)
[00626] 2-Amino-5-fluoropiridina (17,9 mg), HATU (60,7 mg) e N,N- di-isopropiletilamina (27,7 uL) foram adicionados a uma solução mista em diclorometano (1,3 mL)-DMF (2,6 mL) do composto 326-9 (50 mg). A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente por uma noite, e a reação foi então checada por meio de LC-MS. 2-Amino-5-fluoropiridina foi suplementarmente adicionada em uma quantidade de 2 equivalentes (30 mg), e a mistura obtida foi agitada a 90°C por 5 horas. A mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente. Em seguida, Adicionou-se água à solução reacional, e Adicionou-se éter de dietila à mistura obtida para efetuar a separação e extração líquidas. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano: acetato de etila = 9: 1 a 1: 2), de modo a prover o composto do título (41 mg).
[00627] MS[M+Na]+=493.(11) (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il) oxi] metil }-2-( 3-fluorofeml)-N - (5-fluoropiridm-2-il)cidopropanocarboxamida (326)
[00628] Uma solução mista em etanol (3 mL)-ácido clorídrico concentrado (1 mL) do composto 330-10 (150 mg) foi agitada a 90°C por 30 minutos. A mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, e uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio foi adicionada gota a gota à solução reacional. O cristal precipitado foi filtrado, lavado com água, e então lavado com uma solução de éter de t-butil metila-heptano (1: 1). O cristal que havia sido coletado por meio de filtração foi seco sob pressão reduzida, provendo o composto do título (62 mg).
[00629] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,33 (dd, J=8,0, 4,8 Hz,1H), 1,52 (t, J=4,4 Hz, 1H), 1,74 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,62 (t, J=7,6 Hz, 1H), 4,22 (d, J=10,8Hz, 1H), 4,80 (d, J=11,2 Hz, 1H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,49-7,50 (m, 1H), 7,52-7,72 (m, 1H), 8,03-8,06 (m, 1H), 8,31 (d, J=3,2 Hz, 1H), 11,1 (s, 1H), 12,2 (s largo, 1H).
[00630] MS[M+Na]+=449.Exemplo 327Síntese de (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N - (6-fluoro-5-metoxipiridm-3 -il)-2-fenilciclopropanocarboxamida (327)[Fórmula 102]
Figure img0221
(1) Síntese de 3-bromo-6-fluoro-5-metoxipiridina (327-1)
[00631] Fluoreto de tetrabutil amônio (solução 1,0 M em THF: 3,9mL) foi adicionado a uma solução em DMF (5 mL) de 5-bromo-3-metoxi-2-nitropiridina (No. CAS 152684-26-9) (450 mg), e a mistura obtida foi agitadaa 70°C por 72 horas. A solução reacional foi esfriada para a temperaturaambiente. Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e então foifiltrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n-heptano:acetato de etila = 10: 1 até 2: 1), de modo a prover o composto do título (258mg).
[00632] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,91 (s, 3H), 7,39 (dd,J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,80 (t, J=2,4 Hz, 1H).(2) Síntese de (1R,2S)-2-{[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-N-(6-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)-2-fenilciclopropanocarboxamida(327)
[00633] Uma solução em 1,4-dioxano (3 mL) da carboxamida 73-1 (50 mg), o composto 327-1 (48 mg), xantphos (29 mg), trifosfato de potássio (71 mg) e Pd2DBA3 (15 mg) foi aquecida para 100°C e agitada por 15 horas. Adicionou-se água à solução reacional, e a mistura obtida foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então foi seca em sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica gel (n- heptano até n-heptano: acetato de etila = 1: 2), de modo a prover o composto do título (5,9 mg).
[00634] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,65 (dd, J=8,0, 5,6 Hz,1H), 1,91 (t, J=5,6 Hz, 1H), 2,10 (dd, J=8,0, 5,6 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,47 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,54 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,30 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,54 (t, J=2,4 Hz, 1H), 7,71 (s largo, 1H), 7,93 (dd, J=9,2, 2,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H).
[00635] MS[M+Na]+=423Exemplo de Teste1. Medição da capacidade de ligação a receptores da orexina
[00636] O ensaio foi realizado usando uma Placa de Gérmen de Trigo Aglutinina “Flash” (PerkinElmer) de 96 poços. O volume em um poço do ensaio individual foi 100 uL, e a composição da solução reacional foi a seguinte:25 mM HEPES (pH 7,5), 1 mM CaCl2, 4,5 mM MgCl2, 0,5% BSA (albumina do soro bovino), 0,1% azida de sódio, 0,05% Tween-20, e 0,2% DMSO.
[00637] Membranas celulares foram preparadas a partir de células CHO recombinantes que expressaram OX2 ou OX1. As membranas celulares foram usadas em uma quantidade de 5 μg proteína/ensaio. O composto de teste em várias concentrações, e 0,2 nM [125I]-OX-A como marcador foram adicionados às membranas celulares, e então foram deixados reagir à temperatura ambiente por 30 minutos. Depois de completada a reação, a solução reacional como um todo foi desperdiçada, e os poços foram então lavados uma vez com 200 uL de tampão de lavagem (25 mM HEPES (pH 7,5), 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0,5% BSA, 0,1% azida de sódio, 0,05% Tween-20, e 525 mM cloreto de sódio). Por fim, a radioatividade de cada poço foi mensurada usando um contador de cintilações (TopCount, PerkinElmer). Os resultados obtidos estão mostrados em termos de valoresIC50 (nM) na tabela seguinte.
Figure img0222
Figure img0223
Figure img0224
2. Medição do antagonismo (ensaio de PLAP)
[00638] A função antagonista do composto da presente invenção para prevenir a ativação de OX2 e OX1 pela orexina-A (OX-A), que é um agonista peptídico natural, foi mensurada usando um ensaio repórter à base de células. Foi usada uma linhagem de células HEK-293 expressando OX2 humano geneticamente recombinante (No. de acesso NM_001526.3) ou uma linhagem de células HEK-293 expressando OX1 humano geneticamente recombinante (No. de acesso NM_001525.2), que tinham pBabeCLIH como vetor de expressão. As células foram plaqueadas a uma densidade de 10 000 células/poço em uma placa não revestida de 96 poços em meio de Eagle modificado de Dulbecco (Sigma No. do Catálogo D6046: 10% v/v de soro fetal de bovino inativado pelo calor estava contido). As células foram cultivadas a 37°C por uma noite, de modo que poderiam aderir à placa. No dia seguinte, as células foram incubadas com um composto da presente invenção dissolvido em meio de Eagle modificado de Dulbecco (Sigma No. do Catálogo A8806: 0,1% p/v albumina de soro bovino estava contido), e foram adicionadas à placa de células para alcançar uma concentração final de 0,1% dimetil sulfóxido.
[00639] A mistura obtida desse modo foi incubada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, OX-A humana e forscolina foram dissolvidas no mesmo meio descrito acima, que continha albumina de soro fetal de bovino, e o meio foi então adicionado às células, resultando em uma concentração final de 300 nM forscolina. Subsequentemente, as células foram cultivadas a 37°C por aproximadamente 18 a 24 horas. Durante a cultura, em resultado da ativação do receptor da orexina e subsequente aumento dependente da dose da concentração de cálcio intracelular, uma enzima repórter, fosfatase alcalina placentária (PLAP), foi expressa sob o controle de um promotor CRE x4 + VIP em um vetor pBabeCLcre4vPdNN e foi segregada para o sobrenadante do meio de cultura. No dia seguinte, a atividade da enzima repórter foi detectada misturando 5 uL do sobrenadante do meio de cultura com 20 uL de tampão de detecção (contendo 1,34 g/L bicarbonato de sódio, 1,27 g/L carbonato de sódio e 0,2 g/L sulfato de magnésio heptahidratado em água) e 25 uL de reagente Lumi-Phos530 (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), seguido de incubação da mistura obtida, protegida da luz, à temperatura ambiente por 2 horas, antes de efetuar a medição da luminescência (Leitor ARVO, PerkinElmer). O valor Kd da OXA humana relativamente a cada receptor foi mensurado por meio de titulação desde 0 a 300 nM. Em seguida, o valor IC50 do composto da presente invenção relativamente à atividade de 1 nM de OX-A humana foi convertido em um valor Ki (nM) usando a equação de Cheng-Prusoff. Os valores Ki obtidos (nM) estão mostrados na tabela seguinte. [Tabela 74]Exemplo N° OX1 (Ki) nM OX2 (Ki) nM Exemplo N° OX1 (Ki) nM OX2 (Ki) nM Exemplo N° OX1 (Ki) nM OX2 (Ki) nM1 157 10 66 >667 34 129 0,97 0,0616 80 5,4 67 >667 57 139 113 1,726 27 0,4 82 0,96 0,085 161 32 2,945 19 0,45 95 9,9 0,69 164 0,93 0,08751 29 1,2 147 9,4 186 87 3,461 >667 26 119 21 0,6 240 18 0,9164 133 6,3 120 273 5,7 263 193 8,665 >667 60, 1 121 1 26 1 0,3 1 3. Experimento de sono
[00640] Como método para mensurar a influência do presente composto no tempo de sono, foram realizadas medições de eletroencefalograma (EEG) e eletromiograma (EMG) em camundongos (C57BL/6NCrlCrLj).
[00641] Para mensurar ondas cerebrais e sinais musculares, foi efetuada implantação de elétrodos para EEG e EMG em camundongos individuais, e os camundongos foram então alojados em um estado em que podiam se mover livremente e se habituar em gaiolas individuais de registro por 1 semana ou mais. Em seguida, os sinais de EEG e EMG amplificados foram registrados digitalmente.
[00642] Os camundongos receberam administração oral de veículo ou composto de teste em veículo, após a qual o comportamento de dormir/acordar dos camundongos foi registrado por 3 horas.
[00643] Para a análise de sono, foi usado “software” de análise automática da Kissei Comtec Co., Ltd. para analisar os sinais de frequência de EEG e atividade de EMG em detalhe e para determinar estados de sono e vigília. Em seguida, foi calculado o tempo de sono acumulado ao longo de 3 horas.
[00644] O efeito do composto para aumentar o tempo de sono foi avaliado como a diferença entre tempo de sono no dia de administração de veículo e o tempo de sono no dia subsequente de administração de fármaco. Os resultados obtidos estão mostrados na tabela seguinte.
Figure img0225
[00645] Adicionalmente, entre os compostos acima, os compostos dos Exemplos 1, 51, 82, 95, 129 e 240 foram oralmente administrados a camundongos em uma dose de 0,3, 1, 3, 10, 30 ou 100 mg/kg, e foi mensurado o prolongamento do tempo de sono de cada composto (refere-se ao gráfico a seguir). A dose eficaz mínima (MED; mg/kg) foi obtida do tempo de sono acumulado de camundongos com três horas após a administração. Os resultados obtidos foram 30, 3, 1-3, < 1, 1-3 e 10 mg/kg para os compostos dos Exemplos 1, 51, 82, 95, 129 e 240, respectivamente.
[00646] Como descrito em detalhe acima, os compostos ciclopropano da presente invenção, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato respectivo têm antagonismo de receptores da orexina, promovem o aumento do tempo de sono, e assim têm o potencial para serem úteis para o tratamento de distúrbios do sono, por exemplo, insônia, via antagonismo de receptores da orexina.

Claims (7)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser (1R,2S)-2-{[(2,4- dimetilpirimidin-5-il)oxi]metil}-2-(3-fluorofenil)-N-(5-fluoropiridin-2- il)ciclopropanocarboxamida que é representado pela fórmula seguinte ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0226
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, como ingrediente ativo, o composto como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de um distúrbio do sono para o qual é eficaz antagonismo de receptores da orexina.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o referido distúrbio do sono consiste em insônia.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso como ingrediente ativo de uma composição farmacêutica.
6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a referida composição farmacêutica é para uso no tratamento de um distúrbio do sono para o qual é eficaz antagonismo de receptores da orexina.
7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o referido distúrbio do sono consiste em insônia.
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