ITUB20151311A1 - Procedimento per la preparazione di enzalutamide - Google Patents
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Description
?PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI ENZALUTAMIDE?
Oggetto dell?invenzione
Oggetto dell?invenzione ? un procedimento per la preparazione del principio attivo Enzalutamide e nuovi intermedi impiegati in detto processo.
Stato della tecnica
Enzalutamide, il cui nome chimico ? 4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-1-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il}-2-fluoro-N-metilbenzammide, appartiene ad una classe di composti in grado di legarsi ai recettori degli ormoni androgeni impiegati nella cura del cancro della prostata metastatizzato.
Enzalutamide
E? noto che i farmaci anti-androgeni impiegati nella cura dei tumori prostatici ormone-sensibili possono innescare fenomeni di resistenza dovuti ad un meccanismo di sovra-espressione dei recettori degli ormoni androgeni rendendo i farmaci inefficaci ed in alcuni casi addirittura controproducenti. Molecole come Enzalutamide hanno dimostrato la capacit? di rendere nuovamente trattabili forme tumorali divenute resistenti.
WO2006124118 e WO2007127010 descrivono un metodo di preparazione (Schema 1) che di enzalutamide prevede come ultimo step la cicloaddizione, assistita dalle microonde, dell?isotiocianato 3 con il cianoalchilammino derivato 1. La reazione avviene con basse rese ed ? richiesta una purificazione cromatografica, inoltre la preparazione di 1 richiede l?uso di cianuri o di cianidrine. Un processo pi? efficiente per la preparazione di Enzalutamide ? descritto in WO2011106570 e prevede la ciclizzazione dell?isotiocianato 3 con l?estere 2 o un suo omologo superiore (Schema 1).
Schema 1
Nella stessa domanda di brevetto (WO2011106570) ? rivendicato anche un approccio differente che prevede la formazione dell?anello tioidantoinico di Enzalutamide per reazione dell?ammide 4 con tiofosgene (Schema 2). Le rese della reazione di ciclizzazione sono molto basse.
Schema 2
Sorprendentemente abbiamo trovato Enzalutamide pu? essere ottenuta
con resa sensibilmente superiore da ammidi come 5 per reazione con l?isotiocianato 3
Descrizione dell?invenzione
Oggetto della presente invenzione ? un processo per la preparazione di Enzalutamide che comprende la reazione dell?isotiocianato 3 con un?ammide di formula 5 (Schema 3), dove R1 e R2 possono essere indipendentemente idrogeno, alchile, arilachile o arile, oppure R1 e R2 assieme all?atomo di azoto a cui sono legati costituiscono un anello eterociclico azotato.
Schema 3
Alchile ? preferibilmente C1-C4 alchile, lineare o ramificato, pi? preferibilmente metile ed etile.
Arilalchile ? preferibilmente aril C1-C3 alchile lineare o ramificato, pi? preferibilmente benzile.
Arile ? preferibilmente fenile o naftile, pi? preferibilmente fenile.
L?anello eterociclico azotato ? preferibilmente un anello a cinque o sei termini, saturo o insaturo, opzionalmente contenente un secondo eteroatomo scelto tra ossigeno, zolfo e azoto. Preferibilmente l?anello eterociclico azotato ? scelto tra pirrolidina, piperidina, morfolina e 4-metilpiperazina.
I suddetti gruppi alchilici, arilici ed eterociclici possono essere non sostituiti o sostituiti da uno, due o tre gruppi indipendentemente scelti nel
gruppo comprendente alogeno, ciano, nitro, C1-C3-alchile, trifluorometile, metossi, metiltio, metansolfonile, vinile, fenile, p-nitrofenile, p-clorofenile e pmetossifenile.
In una realizzazione dell?invenzione, nel composto di formula 5 uno di R1 e R2 ? idrogeno e l?altro ? benzile.
In un?altra realizzazione dell?invenzione, nel composto di formula 5 R1 e R2 sono entrambi idrogeno o etile.
In ancora un?altra realizzazione dell?invenzione, nel composto di formula 5 R1 e R2 assieme all?atomo di azoto a cui solo legati costituiscono un anello piperidinico.
La condensazione tra l?isotiocianato 3 e una specie di formula 5 a dare Enzalutamide ? tipicamente condotta in un solvente organico oppure una miscela di solventi, scelti fra un estere come propile acetato, isopropile acetato, butile acetato, un?ammide come N,N-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide, N-metil pirrolidone, un acido carbossilico come acido acetico o acido propionico, un idrocarburo aromatico come toluene o xilene, una urea come 1,3-dimetil-2-imidazolidinone o N,N?-dimetil-propilene urea oppure un solvente solforato come dimetilsolfossido o solfolano.
Tipicamente la temperatura della reazione ? compresa tra 50?C e 150 ?C, preferibilmente tra 70 e 120 ?C; il tempo di reazione tra 5 ore e 50 ore, preferibilmente tra 10 ore e 30 ore.
Il rapporto molare tra la specie 5 e l?isotiocianato 3 ? generalmente compreso tra 1:1 e 1:4, preferibilmente tra 1:1,5 e 1:2,5.
La reazioni ? normalmente condotta in condizioni di elevata concentrazione, con un rapporto tra peso dei reattivi e volume dei solventi preferibilmente compreso tra 1:1 e 1:4.
L?isolamento di Enzulatamide pu? essere effettuato con uno dei metodi classici, come ad esempio la precipitazione del prodotto grezzo per aggiunta di antisolvente alla miscela di reazione; oppure la diluizione con opportuno solvente, l?eventuale lavaggio della soluzione organica con soluzioni acquose, e l?ottenimento del prodotto grezzo mediante concentrazione della fase organica.
La qualit? del prodotto grezzo pu? poi essere aumentata per trattamento con solvente (slurry) oppure mediante cristallizzazione.
I prodotti di formula 5 sono prodotti nuovi ad eccezione dell?ammide 4 descritta in WO2011106570.
Un ulteriore oggetto dell?invenzione ? rappresentato pertanto da un composto di formula 5 come precedentemente definito, con l?esclusione del composto 4-(l-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenilammino)-2-metil-l-oxopropan-2-ilammino)-2-fluoro-N-metillbenzammide.
In una realizzazione di questo aspetto dell?invenzione, nel composto di formula 5 uno di R1 e R2 ? idrogeno e l?altro ? benzile.
In un?altra realizzazione di questo aspetto dell?invenzione, nel composto di formula 5 R1 e R2 sono entrambi idrogeno o etile.
In ancora un?altra realizzazione di questo aspetto dell?invenzione, nel composto di formula 5 R1 e R2 assieme all?atomo di azoto a cui solo legati costituiscono un anello piperidinico.
I composti di formula 5 possono essere preparati mediante metodi noti a partire da prodotti noti, ad esempio sottoponendo l?acido 2-(3-fluoro-4-metilcarbamoil-fenilammino)-2-metil-propionico 6 a reazione di ammidazione con un ammina R1R2NH di formula 7, in cui R1 e R2 sono come definiti nei composti di formula 5 (Schema 4).
Schema 4
L?acido 6 pu? ad esempio essere preparato, in analogia a metodi generali descritti in letteratura, a partire dall?anilina 8 (Schema 5) per alchilazione con acido bromoisobutirrico o con un suo estere e successiva idrolisi, [si veda e.g. WO02081453, WO 2011128251, J. Med. Chem. 54, 6254 (2011)] oppure utilizzando 8 come partner nucleofilo nella reazione di Bargellini [si veda e.g. ARKIVOC 2012 Part (ii) 24-40; Tetrahedron Letters 50, 2497 (2009)] in cui cloroetone (1,1,1-tricloro-2-metil-2-propanolo) pu? essere impiegato tal quale o ottenuto in situ da acetone e cloroformio.
O
Schema 5
Alternativamente l?acido 6 si pu? ottenere a partire dal bromo derivato 9 (Schema 5) per sostituzione nucleofila con 2-metil alanina [vedi e.g. WO2006028226, Tetrahedron Letters 50, 5159 (2009); Bioorganic & Medicinal Chemistry 14, 6789 (2006)].
L?isotiocianato 3 ? un prodotto noto, che si ottiene facilmente per reazione dall?ammina 9, utilizzata per la preparazione di altri principi attivi come ad esempio bicalutamide, per reazione con tiocarbonil dicloruro (Schema 6) [per esempi di preparazione vedi e.g. WO 2006133567; Chemical & Pharmaceutical Bulletin 56, 1555 (2008)].
Schema 6
L?invenzione viene ora illustrata dai seguenti esempi.
ESEMPI
Esempio 1
Sintesi di 4-(1-benzilcarbamoil-1-metil-etilammino)-2-fluoro-N-metilbenzammide
Una miscela di acido 2-(3-fluoro-4-metilcarbamoil-fenilammino)-2-metil-propionico (10 g), EDC.HCl (17 g) e HOBt (6 g) in DMF (100 ml) ? trattata a 25?C con benzilammina (13 ml) per 1 ora sotto agitazione. La soluzione risultante viene versata lentamente in acqua (250 ml) con formazione di un precipitato. Si agita la sospensione a 25?C per 1 ora e si filtra su buchner, lavando con acqua. Il prodotto viene seccato sotto vuoto a 55?C per 18 ore. Si ottengono 12 g di benzil ammide.
Esempio 2
Sintesi di Enzalutamide da 4-(1-benzilcarbamoil-1-metil-etilammino)-2fluoro-N-metil-benzammide
Una miscela di 4-(1-benzilcarbamoil-1-metil-etilammino)-2-fluoro-N-metil-benzammide (5 g) e 4-isotiocianato-2-trifluorometil-benzonitrile (10 g) in DMSO (4 ml) e isopropil acetato (8 ml) ? scaldata a 86?90 ?C per 24 ore. Si raffredda a temperatura ambiente e si aggiungono isopropil acetato, isopropil alcool (IPA) ed acqua. Si rimuove l?insolubile per filtrazione, si separa la fase organica e la fase acquosa ? riestratta con isopropil acetato. Le fasi organiche riunite vengono concentrate sotto vuoto, e il residuo viene cristallizzato da IPA. Si filtra su buchner e si essicca sotto vuoto per 20 ore a 55?C. Si ottengono 3 g di Enzalutamide.
Esempio 3
Sintesi di 4-(1,1-dimetil-2-oxo-2-piperidin-1-il-etilammino)-2-fluoro-N-metil-benzammide
Ad una miscela di acido 2-(3-fluoro-4-metilcarbamoil-fenilammino)-2-metil-propionico (10 g), EDC.HCl (17 g) e HOBt (6 g) in DMF (100 ml) si aggiunge morfolina (10 ml) e si agita per 1 ora a 25?C. La soluzione risultante viene ripartita tra acqua e diclorometano. La fase organica viene separata e la fase acquosa viene riestratta con diclorometano. Le fasi organiche riunite vengono lavate in sequenza con acido cloridrico diluito e con acqua. Si concentra sotto vuoto e il residuo ? trattato con n-eptano ottenendo un solido che viene isolato per filtrazione. Il prodotto viene seccato sotto vuoto a 55?C per 18 ore. Si ottengono ca. 10 g di morfolinammide.
Esempio 4
Sintesi di Enzalutamide da 4-(1,1-dimetil-2-oxo-2-piperidin-1-iletilammino)-2-fluoro-N-metil-benzammide
Una miscela di 4-(1,1-dimetil-2-oxo-2-piperidin-1-il-etilammino)-2-fluoro-N-metil-benzammide
(6 g) e 4-isotiocianato-2-trifluorometil-benzonitrile (8 g) in DMSO (5 ml) e isopropil acetato (10 ml) ? scaldata a 86?90 ?C per 24 ore. Si raffredda la miscela di reazione a 25?C e si aggiungono isopropil acetato, acqua e IPA. ? presente un precipitato che viene filtrato via. Si separano le fasi e la fase acquosa viene riestratta con isopropil acetato. Le fasi organiche riunite vengono concentrate sotto vuoto a residuo oleoso che viene purificato per cromatografia su gel di silice eluendo con miscele n-eptano / etile acetato. Dall?eluato dopo concentrazione sotto vuoto, filtrazione ed essiccamento si ottengono ca. 2 g di Enzalutamide.
Esempio 5
Sintesi di 4-(1-dietilcarbamoil-1-metil-etilammino)-2-fluoro-N-metilbenzammide
Operando come descritto nell?esempio 3 e utilizzando N,N-dietilammina (12 ml) al posto di morfolina si ottengono ca. 8 g N,N-dietilammide.
Esempio 6
Sintesi di Enzalutamide da 4-(1-dietilcarbamoil-1-metil-etilammino)-2-fluoro-N-metil-benzammide
La sintesi ? effettuata in analogia a quanto descritto nell?esempio 4 e utilizzando 4-(1-dietilcarbamoil-1-metil-etilammino)-2-fluoro-N-metilbenzammide invece di 4-(1,1-dimetil-2-oxo-2-piperidin-1-il-etilammino)-2-fluoro-N-metil-benzammide.
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione della 4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-1-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il}-2-fluoro-N-metilbenzammide (Enzalutamide) comprendente la reazione dell?isotiocianato di formula 33 con un composto di formula 55 in cui R1 e R2 sono indipendentemente scelti nel gruppo costituito da idrogeno, C1-C4 alchile, aril C1-C3 alchile e arile; oppure R1 e R2 assieme all?atomo di azoto a cui sono legati costituiscono un anello eterociclico azotato a 5 o 6 termini, opzionalmente contenente un secondo eteroatomo scelto tra ossigeno, zolfo e azoto; in cui detti C1-C4 alchile, aril C1-C3 alchile, arile e detto anello eterociclico azotato sono opzionalmente sostituiti da uno, due o tre gruppi indipendentemente scelti nel gruppo comprendente alogeno, ciano, nitro, C1-C3-alchile, trifluorometile, metossi, metiltio, metansolfonile, vinile, fenile, pnitrofenile, p-clorofenile e p-metossifenile.
- 2. Il processo della rivendicazione 1 in cui R1 e R2 sono indipendentemente scelti nel gruppo costituito da idrogeno, metile, etile, benzile, fenile e naftile, oppure R1 e R2 assieme all?atomo di azoto a cui sono legati costituiscono un anello eterociclico scelto tra pirrolidina, piperidina, morfolina e 4-metilpiperazina.
- 3. Il processo delle rivendicazioni 1 e 2 in cui R1 e R2 sono entrambi idrogeno o etile, oppure uno di R1 e R2 ? idrogeno e l?altro ? benzile, oppure R1 e R2 assieme all?atomo di azoto a cui solo legati costituiscono un anello piperidinico.
- 4. Il processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui la reazione tra 3 e 5 ? condotta in un solvente organico oppure in una miscela di solventi, scelti fra esteri, ammidi, acidi carbossilici, idrocarburi aromatici, uree oppure solventi solforati, preferibilmente in un solvente organico scelto nel gruppo costituito da propile acetato, isopropile acetato, butile acetato, N,N-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide, N-metil pirrolidone, acido acetico, acido propionico, toluene, xilene, 1,3-dimetil-2-imidazolidinone, N,N?-dimetil-propilene urea, dimetilsolfossido e solfolano, o loro miscele.
- 5. Il processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui la reazione tra 3 e 5 ? condotta ad una temperatura compresa tra 50?C e 150 ?C, preferibilmente tra 70?C e 120 ?C e per un tempo di reazione compreso tra 5 ore e 50 ore, preferibilmente tra 10 ore e 30 ore.
- 6. Il processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui il rapporto molare tra 5 e 3 ? compreso tra 1:1 e 1:4, preferibilmente tra 1:1,5 e 1:2,5.
- 7. Il processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui il rapporto tra la somma dei pesi di 5 e di 3 ed il volume del solvente o della miscela di solventi ? compreso tra 1:1 e 1:4.
- 8. Un composto di formula 5 come definito nella rivendicazione 1, con l?esclusione del composto 4-(1-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenilammino)-2-metil-l-oxopropan-2-ilammino)-2-fluoro-N-metillbenzammide.
- 9. Un composto secondo la rivendicazione 8 in cui R1 e R2 sono entrambi idrogeno o etile, oppure uno di R1 e R2 ? idrogeno e l?altro ? benzile, oppure R1 e R2 assieme all?atomo di azoto a cui solo legati costituiscono un anello piperidinico.
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WO2011106570A1 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Medivation Prostate Therapeutics, Inc. | Processes for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds |
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