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BR112012010820B1 - Compostos de octa-hidropirrolo[3,4-c]pirróis dissubstituídos, suas composições farmacêuticas e seu uso - Google Patents

Compostos de octa-hidropirrolo[3,4-c]pirróis dissubstituídos, suas composições farmacêuticas e seu uso Download PDF

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BR112012010820B1
BR112012010820B1 BR112012010820-4A BR112012010820A BR112012010820B1 BR 112012010820 B1 BR112012010820 B1 BR 112012010820B1 BR 112012010820 A BR112012010820 A BR 112012010820A BR 112012010820 B1 BR112012010820 B1 BR 112012010820B1
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BR
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pyrrole
triazol
carbonyl
fluoro
Prior art date
Application number
BR112012010820-4A
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English (en)
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BR112012010820A2 (pt
Inventor
Michael A. Letavic
Wenying Chai
Kiev S. Ly
Daniel J. Pippel
Dale A. Rudolph
Kathleen C. Strother
Brad M. Savall
Chandravadan R. Shah
Brock T. Shireman
Akinola Soyode-Johnson
Emily M. Stocking
Devin M. Swanson
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V
Publication of BR112012010820A2 publication Critical patent/BR112012010820A2/pt
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Abstract

compostos de octa-hidropirrolo[3,4-c]pirróis dissubstiuídos, suas composições farmacêuticas e seu uso. são descritos compostos de octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol, que são úteis como moduladores de recepto de orexina. tais compostos podem ser úteis em composições farmacêuticas e métodos para o tratamento de estados doentios, distúrbios, e condições mediadas pela atividade de orexina, como insônia.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO
O presente pedido reivindica o benefício sobre o pedido de patente provisório US número de série 61/254.509, depositado em 23 de outubro de 2009.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a determinados compostos de oc- ta-hidropirrolo[3,4-c]pirrol dissubstituídos, composições farmacêuticas que os contêm, métodos de preparo dos mesmos, e métodos de uso dos mesmos para a modulação de receptor de orexina e para o tratamento de estados doentios, distúrbios e condições mediadas por atividade de receptor de ore- xina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A sinalização de orexina (ou hipocretina) é mediada por dois receptores e dois agonistas de peptídeo. Os dois peptídeos de orexina (orexi- na A e orexina B) doravante no presente documento chamados de orexinas, se ligam a dois receptores de alta afinidade, denominados receptores de orexina-1 e orexina-2. O receptor de orexina-1 é seletivo em favor da orexina A, ao passo que o receptor de orexina-2 se liga a ambas as orexinas com afinidades similares. As orexinas são produtos de clivagem do mesmo gene, prepro-orexina. No sistema nervoso central, os neurônios que expressam prepro-orexina, o precursor a partir do qual a orexina é produzida, são encontrados no núcleo perifornical, no hipotálamo dorsal e no hipotálamo lateral (C. Peyron et al., J. Neurosci., 1998, 18(23), 9.996 a 10.015). As células orexinérgicas nesses núcleos se projetam em muitas áreas do cérebro, estendendo-se rostralmente até os bulbos olfativos e caudalmente até a medula espinhal (van den Pol, A.N. et al., J. Neuroscience., 1999, 19(8), 3.171 a 3.182).
A distribuição do SNC ampla de projeções de orexina e de neurônios que expressam receptores de orexina sugere um envolvimento de orexina em várias funções fisiológicas incluindo: alimentação, ingestão de líquidos, excitação, estresse, recompensa, metabolismo e reprodução (T. Sakurai, Nature Reviews Neuroscience,2007, 8(3), 171 a 181).
A necrose direcionada de células que expressam prepro-orexina 5 sugere que os papéis fisiologicamente mais importantes das orexinas são susceptíveis de serem efeitos na excitação, alimentação e metabolismo (J. Hara et al., Neuron,2001, 30, 345 a 354). Uma projeção neuronal de orexina proeminente através do nervo vago provavelmente media os efeitos de orexina central em parâmetros cardíacos (W.K. Samson et al., Brain Res.,1999, 10 831, 248 a 253; T. Shirasaka et al., Am. J. Physiol., 1999, 277, R1780- R1785; C.-T. Chen et al., Am. J. Physiol., 2000, 278, R692-R697), secreção de ácido gástrico e motilidade gástrica (A.L. Kirchgessner e M.-T. Liu, Neu- u ron, 1999, 24, 941 a 951; N. Takahashi et al., Biochem. Biophys. Res. Com- mun., 1999, 254, 623 a 627).
Várias linhas de evidência indicam que o sistema de orexina é um modulador importante de excitação. Os roedores administrados com orexinas intracerebroventricularmente passaram mais tempo acordados (Piper et al., J. Neurosci. 2000, 12, 726 a 730). Os efeitos mediados por orexina na excitação estão ligados às projeções neuronais de orexina em neurônios 20 histaminérgicos no núcleo tuberomamilar (TMN) (Yamanaka et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 2002, 290, 1.237 a 1.245). Os neurônios de TMN expressam principalmente o receptor de orexina-2, e o receptor de orexina-1 em uma extensão menor. Os roedores cujo gene de prepro-orexina foi inati- vado, ou cujos neurônios orexigênicos foram lesionados, exibem ciclos alte- 25 rados de sono/vigília similares à narcolepsia (Chemelli et al., Cell1999, 98, 437 a 451; Hara et al., 2001, supra). Os modelos de cães de narcolepsia demonstraram ter receptores de orexina-2 mutantes ou não funcionais (Lin et al., Cell1999, 98, 365 a 376). A narcolepsia humana parece estar ligada à sinalização deficiente de orexina, provavelmente relacionada à ablação imu- 30 ne de neurônios orexinérgicos no hipotálamo lateral (Mignot et al., Am. J. Hum. Genet.2001, 68: 686 a 699; Minot &Thorsby, New England J. Med. 2001, 344, 692), ou, em casos raros, às mutações no gene de orexina-2 (Peyron et al., Nature Med. 2000, 6, 991 a 997). A revelação de que ratos, cães e seres humanos tratados com o antagonista de receptor de orexina- 1/2 duplo, ACT-078573 (Brisbare-Roch et al., Nature Medicine, 2007, 13, 150 a 155) exibiram estado de alerta diminuído junto com sinais clínicos ca- 5 racteristicos e de EEG (eletroencefalográfico) de sono fornece evidência pa-ra suportar um papel para o sistema de orexina na regulação de estados de vigilância, sono e excitação. Os dados de EEG indicam que a orexina-2 pode ser mais importante que a orexina-1 na modulação do sono/vigilância (P. Malherbe et al., Molecular Pharmacology(2009) 76(3):618 a 31; C. Dugovic 10 et al., J. Pharmacol. Exp. Then,2009, 330(1), 142 a 151). Os distúrbios do ciclo sono-vigilância são, portanto, alvos prováveis para a terapia de antagonista de receptor de orexina-2. Exemplos de tais distúrbios incluem distúr- Í bios de transição do sono para vigilância, insônia, síndrome das pernas inquietas, diferença no fuso horário (jet-lag), sono perturbado e distúrbios do •15 sono secundário a distúrbios neurológicos (por exemplo, manias, depressões, depressão maníaca, esquizofrenia) e síndromes de dor (por exemplo, fibromialgia, dor neuropática).
O sistema de orexina também interage com sistemas de dopa- mina no cérebro. As injeções intracerebroventriculares de orexinas em ca- 20 mundongos aumentam a atividade locomotora, lesões e estereotipia; esses efeitos comportamentais são revertidos mediante a administração de antagonistas de receptor de dopamina D2(Nakamura et al., Brain Research, 873(1), 181 a 7). Portanto, os moduladores de orexina-2 podem ser úteis para tratar vários distúrbios neurológicos; por exemplo, agonistas ou regula- 25 dores ascendentes para tratar catatonia, antagonistas ou reguladores descendentes para tratar doença de Parkinson, síndrome de Tourette, ansiedade, delírio e demências.
Recentes evidências indicam um papel para orexina nas pato- gêneses da doença de Alzheimer (Kang et al, Science Express, 2009, 1 a 30 10). Os níveis de fluido intersticial do cérebro de beta-amiloide demonstra ram uma flutuação diurna em seres humanos e roedores com privação de sono em roedores levando a aumentos significativos nos níveis de fluido in- tersticial do cérebro de beta-amiloide. A infusão de um antagonista de orexi- na duplo em roedores suprimiu níveis intersticiais de beta-amiloide e aboliu a variação diurna natural de beta-amiloide. A redução de níveis de beta- amiloide de fluido intersticial está correlacionada à formação reduzida de 5 placa amiloide, uma marca da doença de Alzheimer e, consequentemente, a regulação do tempo de sono poderia, potencialmente, inibir agregação de beta-amiloide e diminuir a progressão da doença de Alzheimer.
Os neurônios de orexina se projetam em muitas regiões do cérebro associadas à função da recompensa (T. Sakurai, supra) e a pesquisa, 10 focada em modelos animais de admissão de fármaco, recompensa e reconstituição, expandiu a ligação entre o sistema de orexina e adição. Um conjunto compreensivo de dados sugeriu que fármacos de abuso ativam o sistema , de orexina, que, por sua vez, intensifica recompensa de fármacos ou busca de fármacos (G. Aston-Jones et al., Neuropharmacology,2009, 56 (Supl 1) •15 112 a 121. Deste modo, as interações entre a nicotina (J. K. Kane et al., En docrinology,2000, 141(10), 3.623 a 3.629; J. K. Kane et al., Neurosci. Lett., 2001, 298(1), 1 a 4), a morfina (D. Georgescu, et al, J. Neurosci., 2003, 23(8), 3.106 a 3.111) e a anfetamina (C. J. Winrow et al., Neuropharmaco- logy, 2010, 58(1), 185 a 94) e o sistema de orexina foram demonstradas. Es- 20 tudos adicionais de inúmeros laboratórios demonstraram uma importante relação entre o sistema de orexina e o consumo de etanol. Como exemplos, o consumo de etanol em uma cepa de álcool de preferência de rato mostrou regular, de forma ascendente, o mRNA de orexina no hipotálamo lateral e que um antagonista de receptor de orexina-1 reduziu a resposta operante para o etanol (Lawrence, et. al., Br. J. Pharmacol.,2006, 148, 752 a 759). O tratamento com um antagonista de orexina-1 também demonstrou aumentar a resposta operante para o etanol (Richards, et. al., Psychopharmacology, 2008, 199 (1), 109 a 117). Outros estudos demonstraram ativação de Fos aumentada de neurônios de orexina após a reintegração contextual para a busca de etanol (Dayas, et. al., Biol. Psychiatry,2008, 63 (2), 152 a 157 e Hamlin, et. al., Neuroscience,2007, 146, 525 a 536). Estudos também demonstraram consumo de etanol aumentado após infusão de orexina no nú- cleo paraventricular do hipotálamo ou no hipotálamo lateral (Schneider, et. al., Alcohol. Clin. Exp. Res., 2007, 31(11), 1,858 a 1,865). Esses estudos fornecem evidência de que a modulação do sistema de orexina efetua a preferência ao álcool e, portanto, é provável que os antagonistas de receptor de 5 orexina sejam úteis no tratamento do alcoolismo.
As orexinas e seus receptores foram encontrados no plexo mien- térico e submucoso do sistema nervoso entérico, onde as orexinas demonstraram aumentar a motilidade in vitro (Kirchgessner &Liu, Neuron 1999, 24, 941 a 951) e estimular a secreção de ácido gástrico in vitro (Takahashi et al., 10 Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 254, 623 a 627). Os efeitos mediados por orexina no intestino podem ser acionados por uma projeção através do nervo vago (van den Pol, 1999, supra), já que a vagotomia ou a atropina evi- 4 ta o efeito de uma injeção intracerebroventricular de orexina na secreção de ácido gástrico (Takahashi et al., 1999, supra). Os antagonistas de receptor •15 de orexina ou outros reguladores descendentes de sistemas mediados por receptor de orexina são, portanto, tratamentos potenciais para úlceras, sín- drome do intestino irritável, diarreia e refluxo gastroesofágico.
O peso corporal também pode ser afetado pela regulação mediada por orexina de apetite e do metabolismo (T. Sakurai et al., Cell,1998, 20 92(4), 573 a 585; T. Sakurai, Reg. Pept., 1999, 85(1), 25 a 30). Alguns efei tos de orexina no metabolismo e no apetite podem ser mediados no intestino, onde, conforme mencionado, as orexinas alteram a motilidade gástrica e a secreção de ácido gástrico. Portanto, é provável que os antagonistas de receptor de orexina sejam úteis no tratamento de sobrepeso ou obesidade e 25 as condições relacionadas ao sobrepeso ou obesidade, como resistência à insulina, diabetes tipo II, hiperlipidemia, cálculo biliar, angina, hipertensão, falta de ar, taquicardia, infertilidade, apneia do sono, dor nas articulações e nas costas, varizes e osteoartrite. Por outro lado, é provável que os agonis- tas de receptor de orexina sejam úteis no tratamento de peso abaixo do 30 normal e condições relacionadas como hipotensão, bradicardia, amenorreia e infertilidade relacionada, e distúrbios alimentares como anorexia e bulimia.
Mostrou-se que as orexinas administradas intracerebroventricu- larmente aumentam a pressão arterial média e a frequência cardíaca em animais que se movimentam livremente (acordados) (Samson et al., Brain Res.1999, 831, 248 a 253; Shirasaka et al., Am. J. Physiol. 1999, 277, R1780-R1785) e em animais anestesiados com uretano (Chen et al., Am. J. Physiol. 2000, 278, R692-R697), com resultados similares. Portanto, os ago- nistas de receptor de orexina podem ser candidatos ao tratamento de hipotensão, bradicardia e insuficiência cardíaca relacionada a isso, ao passo que os antagonistas de receptor de orexina podem ser úteis para o tratamento de hipertensão, taquicardia e outras arritmias, angina peitoral e insuficiência 10 cardíaca aguda.
A partir da discussão anterior, pode-se notar que a identificação de moduladores de receptor de orexina, em uma modalidade, moduladores de receptor de orexina-2, será de grande vantagem no desenvolvimento de agentes terapêuticos para o tratamento de uma ampla variedade de distúr- •15 bios que são mediados através desses sistemas de receptor.
A citação de uma referência na presente invenção não deve ser interpretada como uma admissão de que tal referência é a técnica anterior à presente invenção. Todas as publicações referidas na presente invenção estão aqui incorporadas a título de referência em suas totalidades.
Vários moduladores de receptor de orexina de molécula peque na foram relatados, por exemplo, derivados de amina cíclica de N-aroíla (publicação internacional n° W02003002561, 9 de janeiro de 2003), derivados de etilenodiamina (publicação internacional n° W02003051872, 26 de junho de 2003), derivados de ácido sulfonilamino acético (publicação internacional n° W02004033418, 22 de abril de 2004), derivados de amina cíclica de ace- til /V-arila (publicação internacional n° W02004041791, 21 de maio de 2004), derivados de diazepan (publicação internacional n° W02007126935, 8 de novembro de 2007), derivados de amidoetiltioéter (publicação internacional n° WO2007126934, 8 de novembro de 2007), derivados de bis-amida de prolina 2-substituída (publicação internacional n° W02008008551, 17 de janeiro de 2008), derivados de diazepan ligados em ponte(publicação internacional n° W02008008517, 17 de janeiro de 2008), derivados de diazepan substituído (publicação internacional n° W02008008518, 17 de janeiro de 2008; US20080132490, W02009058238), derivados de diazepan ligados em ponte de oxo (publicação internacional n° WO2008143856, 27 de novembro de 2008), derivados de 1,2-diamido etileno (publicação internacional n° W02009022311, 19 de fevereiro de 2009), derivados de heteroarila (publicação internacional n° W020090163485, 25 de junho de 2009), derivados de piperidinila substituídos por metil (publicação internacional n° W02009124956, 15 de outubro de 2009), derivados de N,N-dissubstituído- 1,4-diazepan (Cox et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2009, 19(11), 2.997 a 3.001), ligantes de receptor de orexina/hipocretina (Boss, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52(4), 891 a 903) 3,9- diazabiciclo[4,2,1]nonanos (Coleman et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(14), 4.201 a 4.205), o antagonista de receptor de orexina duplo, [(7R)-4-(5-Cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-7-metil-1,4-diazepan-1-il][5-metil- -15 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona, (Cox, et. al., Journal of Medicinal Chemistry, 2010 53(14) 5.320 a 5.332), derivados de carboxamida de pirida- zina (publicação internacional n° WO2010051238), derivados de benzamida 2,5-dissubstituída (publicação internacional n° WO2010051237, 6 de maio de 2010), isonicotinamidas (publicação internacional n° WO2010051236), 20 derivados de heterociclilbenzoilpiperazinas (publicação internacional n° W0201048012), derivados de diazepan substituído (publicação internacional n° WO2010048017), derivados de pirrolidina substituída (publicação internacional n° WO2010048014), derivados de triazolilbenzoilpiperidina (publicação internacional n° WO2010048010), derivados de triazolilbenzoilmorfolina 25 (WO2010048013), derivados de 1,4-diazapan N,N-dissubstituído restritos de forma adaptável (Coleman et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(7), 2.311 a 2.315), derivados de tripiridil carboxamida (publicação internacional n° WO2010017260), derivados de piperadina substituída por imidazopiridilmetila (publicação internacional n° WO2010072722), derivados de piperidina substituída por imidazopirazina (US2010160344, 24 de junho de 2010; US20100160345, 24 de junho de 2010; publicação internacional n° WO2010060472, 3 de junho de 2010), derivados de N-{[(1 R,4S,6R)-3-(2- piridinilearbonil)-3-azabiciclo[4,1,0]hept-4-il]metil}-2-heteroarilamina (publicação internacional n° WO2010063663), derivados de N-{[(1S,4S,6S)-3-(2- piridinilcarbonil)-3-azabiciclo[4,1,0]hept-4-il]metil}-2-heteroarilamina (publicação internacional n° WO2010063662), derivados de imidazopirimidina (publi- cação internacional n° WO2010060471), e derivados de imidazopirazina (publicação internacional n° WO2010060470). Contudo, ainda há uma necessidade de moduladores de receptor de orexina potentes com propriedades farmacêuticas desejáveis.
Os compostos diaza-bicíclicos foram relatados como agentes do sistema nervoso central ativos (publicação internacional n° W02001081347, 1 de novembro de 2001; US2002/0019388, 14 de fevereiro de 2002), moduladores de receptor de a7 acetilcolina (US2005/101602, 12 de maio 2005; US2005/0065178, 24 de março de 2005 e Frost et al, Journal of Medicinal Chemistry,2006, 49(26), 7.843 a 7.853), inibidores de transportador de pro- lina para o tratamento de disfunção cognitiva (W02008067121, 5 de junho de 2008) e para aperfeiçoar a cognição (W02006124897, 23 de novembro de 2006 e US20060258672, 16 de novembro de 2006), como ligantes de receptor de androgênio para o tratamento de condições associadas a receptor de androgênio incluindo câncer (W02009081197, 2 de julho 2009), e co- mo inibidores de histona deacetilase para o tratamento de câncer, doenças neurodegenerativas e doenças autoimunes (W020060123121, 23 de novembro de 2006).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Verificou-se que certos derivados de octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol dissubstituídos apresentam atividade de modulação de orexina. Deste modo, a invenção é direcionada a modalidades gerais e preferenciais definidas, respectivamente, pelas reivindicações independentes e dependentes anexas à mesma, que estão aqui incorporadas a título de referência.
Em um aspecto geral, a invenção está direcionada a uma enti- dade química de Fórmula (I):
Figure img0001
em que:R1é um membro selecionado do grupo consistindo em:A) fenila substituída ou não substituída por um ou dois membros Ra, e substituída na posição orto por Rb;Ra é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -H, halo, -Ci^alquila, -Ci^alcóxi, e -NO2, em que dois membros adjacentes Ra podem estar juntos para formar um anel aromático de seis membros;Rb é um membro selecionado do grupo consistindo em:a) halo, -Ci^alcóxi, -Ci^alquila,-CF3, -OCF3, ou -CN;b) anel de heteroarila de 5 membros contendo membros de um oxigênio ou um enxofre;c) anel heteroarila de 5-6 contendo membros de um, dois ou três nitrogénios, contendo opcionalmente um membro de oxigênio, substituída ou não substituída com halo ou -Ci^alquila; ed) fenila substituída ou não substituída com halo, -CH3, ou -CF3;B) piridina substituída ou não substituída com um ou dois Rc membros e substituída com Rd, em que Rd é posicionado adjacente ao ponto de ligação por R1;Rc é Ci^alquila;Rd é um membro selecionado do grupo consistindo em:a) anel heteroarila de 5-6 membros selecionados do grupo con sistindo em: 1H-1,2,3-triazol-1-ila, 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 1 H-pirazol-5-ila, 3- metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila, piridinila, 3-metil-piridin-2-ila; 1-(tetra-hidro-2H- pirano-2-il)-1H-pirazol-5-ila), fenila, e pirimidin-2-ila; eb) -CF3, -Br, e -Ci^alcóxi;C) anel heteroarila de 5 membros selecionados do grupo consis tindo em: 2-metil-1,3-tiazol-ila, 1 H-pirazol-5-ila, oxazol, isoxazolila, tiofen-2- ila, e furan-2-ila, cada um substituído por fenila substituída ou não substituída com -F; e D) anel arila ou heteroarila de 5 a 13 membros selecionados do grupo consistindo em: 3-metilfurano-2-ila, 9H-mfluoreno, quinolina, cinolina; 3-(1 H-pirrol-1 -il)tiofen-2-ila, 8-[1,2,3]-triazol-2-il-naftalen-1-ila, 2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-5-ila, 1 H-indol-7-ila, 4-fluoronaftalen-1-ila, e naftalen-1-ila;R2 é um membro selecionado do grupo consistindo em:A) anel heteroarila de 6 membros contendo dois membros de nitrogênio substituídos com um ou mais membros selecionados independentemente do grupo consistindo em: halo, -Ci^alquila, -CD3, -D, -Ci^alcóxi, ciclopropila, morfolin-2-ila, -COzC^alquila, -CO2H, -CH2OH, -C(O)N(Ci. 4alquila)2, -CF3, -CN, -OH, -NO2, -N(Ci^alquila)2, fenila, furan-2-ila, tiofen-2- ila, 1 H-pirazol-4-ila, e pirrolidina-1-íla;B) piridina substituída com um ou dois membros selecionados _ independentemente do grupo consistindo em: halo, -Ci^alquila, -C1_4alcóxi, e -CF3;C) anel heteroarila de 9 membros selecionado do grupo consis tindo em: benzooxazol-2-ila, 6-fluoro-1,3-benzotiazol, 1,3-benzotiazol, 6- metóxi-1,3-benzotiazol, 6-metil-1,3-benzotiazol, 6-cloro-benzotiazol-2-ila e 4- metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;D) anel heteroarila de 10 membros selecionado do grupo consis- 20 tindo em: quinoxalin-2-ila, 3-metilquinoxalin-2-ila, 6,7-difluoroquinoxalin-2-ila, 3-(trifluorometil)quinoxalina, quinolina, 4-metilquinolina, e 6-fluoroquinazolin- 2-ila; eE) 4-metil-1,3,5-triazin-2-ila ou 2-metilpirimidin-4(3H)-ona.
Em outro aspecto geral, a invenção é direcionada para uma en- 25 tidade química de Fórmula (II):
Figure img0002
em queR3 é fenila substituída ou não substituída com um membro selecionado independentemente do grupo consistindo em: -C^alcóxi, e fenila; eR4 é um membro selecionado do grupo consistindo em" (5- trifluorometil)-piridin-2-ila, (5-trifluorometil)-pirimidin-2-ila, 4,6-dimetilpirimidin- 2-ila, e quinoxalin-2-ila.
Modalidades adicionais são fornecidas por sais farmaceutica- mente aceitáveis de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), profármacos 5 farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), e metabólitos farmaceuticamente ativos de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II).
Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) é um composto selecionado a partir daquelas espécies descritas ou e- 10 xemplificadas na descrição detalhada abaixo.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a composições farmacêuticas para tratar uma doença, distúrbio, ou condição médica mediada por atividade de receptor de orexina, que compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada a partir de compos- -15 tos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), profármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), e metabólitos farmaceuticamente ativos de Fórmula (I) ou Fórmula (II).
Composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, podem 20 compreender, adicionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Em outro aspecto, as modalidades químicas da presente invenção são úteis como moduladores de receptor de orexina. Deste modo, a invenção é direcionada a um método para modular a atividade de receptor de 25 orexina, incluindo quando tal receptor está em um indivíduo, que compreende expor o receptor de orexina a uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada a partir dos compostos de Fórmula (I) ou Fór-mula (II), sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos 30 de Fórmula (I) ou Fórmula (II), e metabólitos farmaceuticamente ativos dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II).
Em outro aspecto, a invenção é direcionada a um método para tratar um indivíduo que sofre de ou é diagnosticado com uma doença, dis-túrbio, ou condição médica mediada pela atividade de receptor de orexina que compreende a administração ao indivíduo precisando de tal tratamento de uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada a partir dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), e metabólitos farmaceuticamente ativos dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II). Modalidades adicionais de métodos de tratamento são apresen- tadas na descrição detalhada.
Em um outro aspecto, o método de estudo de compostos marcados isotopicamente em estudos metabólicos (de preferência com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou formação de imagens [como tomografia por emissão de positrons •15 (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT)], incluindo ensaios de distribuição de fármaco ou tecido de substrato, ou em tratamento radioativo de pacientes. Por exemplo, um composto marcado 18F ou 11C pode ser particularmente preferencial para PET ou um I123 para estudos SPECT.
Um objeto da presente invenção é superar ou atenuar pelo me nos uma das desvantagens das metodologias convencionais e/ou técnica anterior, ou para fornecer uma alternativa útil às mesmas. Modalidades, características, e vantagens adicionais da invenção serão aparentes a partir da seguinte descrição detalhada e através da prática da invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 é uma difração de raios X de pó de um composto e- xemplificado X.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A invenção pode ser mais completamente apreciada por refe- rência à descrição a seguir, incluindo o seguinte glossário de termos e os exemplos conclusivos. Para fins de brevidade, as descrições das publicações, incluindo patentes, citadas nesse relatório descritivo estão aqui incor- poradas por referência.
Para uso na presente invenção, os termos "incluindo", "contendo" e "compreendendo" são usados na presente invenção em seu sentido aberto e não-limitador.
O termo "alquila"se refere a um grupo alquila de cadeia normal ou ramificada que tem de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Exemplos de grupos alquila incluem metila (Me, que pode, também, ser estruturalmente demonstrado pelo símbolo,etila (Et), n-propila, isopropila, butila, isobuti- la, sec-butila, ter-butila (tBu), pentila, isopentila, terc-pentila, hexil, isoexila, e grupos que, à luz da habilidade comum na técnica e dos ensinamentos fornecidos no presente documento seriam considerados como equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriores.
O termo "alcóxi" inclui uma grupo alquila de cadeia normal ou ramificado com um oxigênio terminal ligando o grupo alquila ao resto da molécula. Alcóxi inclui metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, t-butóxi, pentóxi e daí por diante. "Aminoalquila", "tioalquila", e "sulfonilalquila" são análogos a alcóxi, substituindo o átomo de oxigênio terminal de alcóxi com, respectivamente, NH (ou NR), S, e SO2.
O termo "ciano" refere-se ao grupo -CN.
O termo "cicloalqulia" refere-se a um carbociclo espiro policícli- co, policíclico fundido, monocíclico, saturado ou parcialmente saturado que tem de 3 a 12 átomos de anel por carbociclo. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquila incluem as seguintes entidades, na forma de porções químicas adequadamente ligadas:
Figure img0003
Uma "heterocicloalquila" refere-se a uma estrutura de anel monocíclico que é saturado ou parcialmente saturado e tem de 4 a 7 átomos de anel por estrutura de anel selecionada a partir de átomos de carbono e até dois heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. A estrutura de anel pode, opcionalmente, conter até dois grupos oxo em membros de anel de enxofre. Entidades ilustrativas, na forma de porções químicas ligâras apropriadamente, incluem:
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O termo "heteroarila" refere-se a um heterociclo aromático mo-nocíclico, bicíclico fundido, ou policíclico fundido (estrutura de anel que tem átomos de anel selecionada a partir de átomos de carbono e até quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre) tendo de 3 a 12 átomos de anel por heterociclo. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem as seguintes entidades, na forma de porções químicas apropriadamente ligadas:
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O termo "heteroarila" refere-se a um heterociclo aromático mo-nocíclico, bicíclico fundido, ou policíclico fundido (estrutura de anel que tem átomos de anel selecionada a partir de átomos de carbono e até quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre) tendo de 3 a 12 átomos de anel por heterociclo. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem as seguintes entidades, na forma de porções químicas apropriadamente ligadas:
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Aqueles versados na técnica reconhecerão que as espécies de grupos heteroarila, cicloalquila, arila e heterocicloalquila listados ou ilustrados acima não são exaustivas, e que espécies adicionais no escopo desses termos definidos também podem ser selecionadas.
O termo "halogênio"representa cloro, flúor, bromo ou iodo. O termo "halo" representa cloro, fluoro, bromo ou iodo.
O termo "substituído" significa que o grupo ou porção química especificada porta um ou mais substituintes. O termo "não-substituído" significa que o grupo especificado não porta nenhum substituinte. O termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo especificado é não-substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Onde o termo "substituído" é usado para descrever um sistema estrutural, a substituição é pretendida para ocorrer em qualquer posição de valência permitida no sistema. Em casos em que uma porção química ou grupo especificado não é expressamente indicado como sendo opcionalmente substituído ou substituído por qualquer substituinte especificado, compreende-se que tal porção química ou grupo é destinado a ser não-substituído.
Os termos "para", "meta", e "orto" têm os significados conforme compreendido na técnica. Deste modo, por exemplo, um grupo fenila totalmente substituído tem substituintes em ambas as posições "orto"(o) adjacentes ao ponto de ligação do anel de fenila, ambas as posições "meta"(m), e a uma posição "para" (p) oposta ao ponto de fixação, conforme ilustrado abaixo.
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Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas fornecidas no presente documento não sã qualificadas com o termo "cerca de". Compreende-se que, se o termo "cerca de" por u- sado explicitamente ou não, toda quantidade fornecida no presente doeu- mento é destinada a se referir ao valor dado real, e também é destinado a se referir à aproximação a tal valor dado que seria inferido de maneira razoável com base na habilidade comum da técnica, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para tal valor 5 dado. Quando um rendimento é dado como uma porcentagem, tal rendimento se refere a uma massa da entidade para a qual o rendimento é dado em relação à quantidade máxima da mesma entidade que poderia ser obtida sob as condições estequiométricas particulares. As concentrações que são dadas como porcentagens referem-se às razões de massa, a não ser que se 10 indique diferentemente.
Os termos solução "tamponada" ou solução "tampão" são usados na presente invenção de maneira intercambiável, de acordo com sua acepção convencional. As soluções tamponadas são usadas para controlar o pH de um meio, e sua escolha, uso e função são conhecidos aos versados d5 na técnica. Consulte, por exemplo, G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Enciclopédia of Chemistry, página 261, 5a edição (2005), que descreve, entre outros, soluções tampão e como as concentrações dos constituintes de tampão se referem ao pH do tampão. Veja também Handbook of Chemistry e Physics, 84a edição, páginas 8-37 a 8-44. Por exemplo, uma solução com 20 tampão é obtida pela adição de MgSO4 e NaHCOs a uma solução em uma razão de 10:1, em peso, para manter o pH da solução a cerca de 7,5.
Qualquer fórmula dada da presente invenção é destinada a representar compostos que têm estruturas mostradas pela fórmula estrutural, assim como certas variações ou formas. Em particular, os compostos de 25 qualquer fórmula fornecida na presente invenção podem ter centros assimétricos e, portanto, existem em formas enantioméricas diferentes. Todos os isômeros e estereoisômeros ópticos dos compostos da fórmula geral, e misturas dos mesmos, são considerados no escopo da fórmula. Deste modo, qualquer fórmula dada na presente invenção é destinada a representar um 30 racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diaste- reoméricas, uma ou mais formas atropisoméricas, e misturas dos mesmos. Ademais, certas estruturas podem existir como isômeros geométricos (isto é, isômeros cise trans),como tautômeros, ou como atropisômeros.
Os símbolos e —são usados como significando a mesma disposição espacial em estruturas químicas mostradas no presente documento. De maneira análoga, os símbolos 111 e 11111 são usado como significando a mesma disposição espacial em estruturas químicas mostradas no presente documento.
Adicionalmente, qualquer fórmula dada no presente documento tem por objetivo se referir, também, a hidratos, solvatos, e polimorfos de tais compostos, e misturas dos mesmos, mesmo que tais formas não estejam 10 listadas explicitamente. Certos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) podem ser obtidos como solvatos. Os solvatos incluem aqueles formados a partir da interação ou complexação dos compostos da invenção com um ou mais solventes, ou em solução ou como um sólido ou forma cristalina. Em ■15 algumas modalidades, o solvente é água e, então, os solvatos são hidratos. Além disso, certas formas cristalinas de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) podem ser obtidas como cocristais. Em certas modalidades da invenção, os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) foram obtidos em 20 uma forma cristalina. Em outras modalidades, as formas cristalinas dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) eram cúbicas em natureza. Em outras modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) foram obtidos em uma forma cristalina, em ainda outras modalidades, os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) foram obti- 25 dos em uma de diversas formas polimórficas, como uma mistura de formas cristalinas, como uma forma polimórfica, ou como uma forma amorfa. Em outras modalidades, os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) convertem para a solução entre uma ou mais formas cristalinas e/ou formas polimórficas.
Referência a uma entidade química no presente documento cor responde a uma referência a um dentre: (a) a forma realmente referida de tal entidade química, e (b) qualquer uma das formas de tal entidade química no meio em que o composto está sendo considerado quando nomeado. Por exemplo, referência no presente documento a um composto, como R- COOH, abrange referência a qualquer um de, por exemplo, R-COOH(S), R- COOH(soi), e R-COO (soi). Nesse exemplo, R-COOH(S) refere-se ao composto 5 sólido, conforme poderia ser, por exemplo, em um tablete ou algum outro tipo de composição ou preparação farmacêutica; R-COOH(S0i) refere-se à forma indissociada do composto em um solvente; e R-COO (SOi) refere-se à forma dissociada do composto em um solvente, como a forma dissociada do composto em um ambiente aquoso, se tal forma dissociada derivar de R- COOH, de um sal do mesmo, ou de qualquer outra entidade que rende R- COO" mediante a dissociação no meio que está sendo considerado. Em outro exemplo, uma expressão, como "expondo uma entidade ao composto de Fórmula R-COOH" refere-se à exposição de tal entidade a à forma, ou formas, do composto R-COOH que existe, ou existe, no meio em que tal expo- sição ocorre. Em ainda outro exemplo, uma expressão como "que reage uma entidade com um composto de Fórmula R-COOH" refere-se à reação de (a) tal entidade na forma quimicamente relevante, ou formas, de tal entidade que existe, ou existem, no meio em que tal reação ocorre, com (b) a forma quimicamente relevante, ou formas, do composto R-COOH que existe, ou existem, no meio em que tal reação ocorre. A esse respeito, se tal entidade estiver, por exemplo, em um ambiente aquoso, compreende-se que o composto R-COOH está no mesmo meio, e, portanto, a entidade está sendo exposta às espécies como R-COOH(aq) e/ou R-COO (aq), em que o subscrito "(aq)" representa "aquoso"de acordo com seu significado convencional em química e bioquímica. Um grupo funcional de ácido carboxílico foi escolhido nesses exemplos de nomenclatura; essa escolha não é pretendida, entretanto, como uma limitação, mas é meramente uma ilustração. Compreende-se que exemplos análogos podem ser fornecidos em termos de outros grupos funcionais, incluindo, mas sem limitação, a hidroxila, membros de nitrogênio básicos, como aqueles em aminas, e qualquer outro grupo que interaja ou transforme de acordo com maneiras conhecidas no meio que contenha o composto. Tais interações e transformações incluem, mas sem limitação, dissociação, associação, tautomerismo, solvólise, incluindo hidrólise, solva- tação, incluindo hidratação, protonação, e desprotonação. Não são fornecidos na presente invenção exemplos adicionais nesse sentido, pois essas interações e transformações em um dado meio são conhecidas pelo versado 5 na técnica.
Em outro exemplo, um composto zwiteriônico é abrangido na presente invenção ao se referir a um composto que é conhecido por formar um zwiteríon, mesmo se não por explicitamente nomeado em sua forma zwi- teriônica. Os termos como zwiteríon, zwiteríons, e seus composto(s) zwiteri- ônico(s) sinônimo(s) são nomes padrão endossados pela lUPAC que são bem conhecidos e parte de conjuntos convencionais de nomes científicos definidos. Em relação a isso, o nome zwiteríon é designado à identificação de nome CHEBI:27369 pelo dicionário de Entidades Químicas de Interesse Biológico (ChEBI) de entidades moleculares. Conforme geralmente bem co- '15 nhecido, um zwiteríon ou composto zwiteriônico é um composto neutro que tem cargas de unidade formal de sinal oposto. Algumas vezes, esses compostos são chamados pelo termo "sais internos". Outras fontes referem-se a esses compostos como "íons dipolares", embora o último termo seja percebido por ainda outras fontes como um nome inapropriado. Como um exem- pio específico, ácido aminoetanoico (a glicina de aminoácido) tem a Fórmula H2NCH2COOH, e existe em alguns meios (nesse caso, em meio neutro) na forma do zwiteríon +H3NCH2COO'. Zwiteríons, compostos zwiteriônicos, sais internos e íons dipolares nos significados conhecidos e bem estabelecidos desses termos estão no escopo dessa invenção, como seriam, de qualquer forma, apreciados como tais por aqueles de habilidade comum na técnica. Porque não há necessidade de nomear toda e qualquer modalidade que seria reconhecida por aqueles versados na técnica, nenhuma estrutura dos compostos zwiteriônicos que está associada aos compostos dessa invenção é dada explicitamente no presente documento. São, entretanto, parte das modalidades dessa invenção. Nenhum exemplo adicional a esse respeito é fornecido no presente documento porque as interações e as transformações em um dado meio que leva ás várias formas de um dado composto são co- nhecidas por um indivíduo de habilidade comum na técnica.
Qualquer fórmula dada no presente documento também é destinada a representar formas não marcadas assim como formas marcadas iso- topicamente dos compostos. Compostos marcados isotopicamente têm es- 5 truturas mostradas pelas fórmulas dadas no presente documento, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, e cloro, como 10 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36CI, 125l, respectiva mente. Tais compostos marcados isotopicamente são úteis em estudos metabólicos (de preferência com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo 2H ou 3H), técnicas de detecção ou formação de imagens [como tomografia por emissão de positrons (PET) ou tomografia computadorizada '15 por emissão de fóton único (SPECT)], incluindo ensaios de distribuição de tecido de substrato ou fármaco, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto marcado de 18F ou 11C pode ser particularmente preferencial para PET ou um I123 para estudos de SPECT. Ademais, a substituição por isótopos mais pesados, como deutério (isto é, 2H) pode ter certas 20 vantagens terapêuticas, resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas. Compostos marcados isotopicamente dessa invenção e profármacos dos mesmos podem, em geral, ser preparados ao realizar os procedimentos a- presentados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abai- 25 xo ao substituir um reagente marcado de maneira isotópica prontamente disponível por um reagente não marcado isotopicamente.
Ao se referir a qualquer fórmula dada no presente documento, a seleção de uma porção química particular a partir de uma lista de possíveis espécies para uma variável especificada não é destinada a definir a mesma 30 escolha da espécie para a variável que aparece em outros locais. Em outras palavras, onde uma variável aparece mais que uma vez, a escolha da espécie a partir de uma lista especificada é independente da escolha das espé cies para a mesma variável em outros locais na fórmula, a não ser que se declare de outra forma.
A titulo de um primeiro exemplo sobre terminologia substituinte, se o substituinte S1exempio for um dentre Si e S2, e o substituinte S2eXempio por 5 um dentre S3 e S4, então essas designações referem-se a modalidades dessa invenção dadas de acordo com as escolhas S1exempio é Si e S2exempio é S3; S exemplo θ Si β S exemplo θ S4, S exemplo θ θ2 θ S exemplo θ S3, S exemplo θ S2 θ S2exempio θ S4; e equivalentes de cada uma de tais escolhas. A terminologia mais curta "S1exempio θ um dentre Si e S2, θ S2exempio é um dentre S3 e S4" é, 10 em conformidade, usada no presente documento para fins de brevidade, mas não a título de limitação. O primeiro exemplo supracitado sobre terminologia de substituinte, que é indicado em termos genéricos, é destinado a ilustrar as várias designações de substituinte descritas no presente documento. A convenção supracitada oferecida no presente documento para substituin- -15 tes se estende, quando aplicável, a membros como R1, R2, R3, R4, A, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R9, Rh, R', Rj, e Rk, e qualquer outro símbolo de substituinte genérico usado na presente invenção.
Ademais, quando mais que uma designação é dada para qualquer membro ou substituinte, as modalidades dessa invenção compreendem 20 os vários agrupamentos que podem ser feitos a partir das designações listadas, tomadas independentemente, e equivalentes às mesmas. A título de um segundo exemplo em terminologia substituinte, se por descrito no presente documento que o substituinte Sexempio θ um dentre Si, S2, e S3, essa listagem se refere a modalidades dessa invenção para as quais SeXempio θ Si; Sexempio 25 é S2; Sexempio é S3; SeXemPio é um dentre Si e S2; SexemPio é um dentre Si e S3; Sexempio θ UIT) dentre S2 e S3, Sexempio θ UIT1 dentre Si, S2 e S3, e Sexempio θ qualquer um dentre essas escolhas. A terminologia mais curta "Sexempio é um dentre Si, S2, e S3" é, em conformidade, usada no presente documento para fins de brevidade, mas não a título de limitação. O segundo exemplo supraci- 30 tado sobre terminologia de substituinte, que é declarada em termos genéricos, é destinado a ilustrar as várias designações de substituinte descritos no presente documento. A convenção supracitada dada no presente documento para substitutes se estende, quando aplicável, a membros como R1, R2, R3, R4, A, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R9, Rh, R', RJ, e Rk, e qualquer outro símbolo de substituinte genérico usado no presente documento.
A nomenclatura "Cj.j" com j > i, quando aplicada no presente do- 5 cumento a uma classe de substituintes, é destinada a se referir a modalidades dessa invenção para as quais cada um dentre o número de membros de carbono, a partir de i a j, incluindo i e j, é, independentemente, realizada. A título de exemplo, o termo C1.3 se refere, independentemente, a modalidades que têm um membro de carbono (Ci), modalidades que têm dois membros 10 de carbono (C2), e modalidades que têm três membros de carbono (C3).
O termo Cn.malquila refere-se a uma cadeia alifática, seja normal ou ramificada, com um número total N de membros de carbono na cadeia que satisfaz n < N < m, com m > n. Qualquer dissubstituinte referido no presente documento é destinado a abranger as várias possibilidades de anexa- '15 ção quando mais que uma das tais possibilidades são permitidas. Por exemplo, referência ao dissubstituinte -A-B-, em que A # B, refere-se a tal dissubstituinte com A anexado a um primeiro membro substituído e B anexado a um segundo membro substituído, e também se refere a tal dissubstituinte com A anexado ao segundo membro substituído e B anexado ao primeiro 20 membro substituído.
De acordo com as considerações interpretativas anteriormente mencionadas quanto a atribuições e nomenclatura, deve-se compreender que a referência explícita na presente invenção a um conjunto implica, quando por quimicamente significativo e exceto onde indicado em contrário, 25 referência independente a modalidades desse conjunto, e faz referência a toda e qualquer das possíveis modalidades dos subconjuntos do conjunto explicitamente referenciado.
Algumas modalidades são dadas por compostos de Fórmula (I) em que R1 é fenila substituída por Ra, em que Ra é -F, -I, -Cl, -OCH3, - 30 OCH2CH3, -CH3I -CH(CH3)2, -C(CH3)3 OU -NO2.
Em algumas dessas modalidades, R1 é fenila substituída em que Rb é uma -Br, -F, -I, -C^alquila, -OCH3, -OCH2CH3, -CN, -CF3, ou -OCF3.
Em algumas dessas modalidades, R1 é fenila substituída por Ra, em que Ra é -H, -F, -Cl, -CH3, -C(CH3)3, -OCH3, ou -OCH2CH3, e Rb é -Br, -F, -I, -C^alquila, -OCH3, -OCH2CH3, -CN, -CF3, ou -OCF3.
Em algumas dessas modalidades, R1 é fenila substituída em que Rb é 2-tiofen-2-ila ou 2-furan-2-ila.
Em algumas dessas modalidades, R1 é fenila substituída em que Rb é fenila, 3-clorofenila, 4-fluorofenila, 3-fluoro fenila 4-metilfenila, ou 4- trifluorometilfenila.
Em algumas dessas modalidades, R1 é fenila substituída, em que Rb é 1 H-pirrol-1-ila, 1H-pirazol-1-ila, 1 H-pirazol-5-ila, 1 H-imidazol-2-ila, 1-metil-1H-imidazol-2-ila, 1H-1,2,3-triazol-1-ila, 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 2H- 1,2,3-triazol-1-ila, 1 H-1,2,4-triazol-5-ila, 2H-1,2,4-triazol-1 -ila, 2H-1,2,4- triazol-3-ila, 4H-1,2,4-triazol-3-ila, 4H-1,2,4-triazol-4-ila, 1-metil-1H-1,2,4- triazol-3-ila, 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-ila ou 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-ila)-1H- pirazol-5-ila.
Em algumas dessas modalidades, R1 é fenila substituída, em que Rb é piridin-2-ila, 3-cloropiridin-2-ila, 3-fluoropiridin-2-ila, 3-metilpiridin-2- ila, 4-metilpiridin-2-ila, 5-metilpiridin-2-ila, 6-metilpiridin-2-ila, 2-piridin-3-ila, ou 2-pirimidin-2-ila.
Em algumas dessas modalidades, R1 é fenila substituída, em que Rb é 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila ou oxazol-2-ila.
Em algumas dessas modalidades, R1 é fenila substituída por Ra, em que Ra é halo, -Ci^alquila, ou -C^alcoxi, e Rb é triazol ou pirimidina substituída ou não por halo ou -C-i^alquila.
Em algumas dessas modalidades, R1 é (1-metiletil)-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenila, 2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)fenila, 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 3- fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 3-fluoro-2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)fenila, 3- metóxi-2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)fenila, 3-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 3-metil-2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)fenila, 4- fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 4- metóxi-2-(1 H-1,2,3-triazol-2-i l)fen ila, 4,5-dimetóxi-2-[1,2,3]triazol-1 -il-fenila, 4,5-dimetóxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenila, 5-[1,2,3]triazol-2-il-benzo[1,3]dioxol-4- ila, 5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenila, 5-iodo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenila, 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 1-[1,2,3]triazol-2-il-naftalen-2- 5 ila, 2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenila, 2-(1 H-1,2,4-triazol-5-il)fenila, 2-(1-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)fenila, 2-(1-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenila, 2-(4H-1,2,4- triazol-3-il)fenila, 2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenila, 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenila, 3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenila, 2-fluoro-6-(3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)fenila, 4,5-difluoro-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil), 2-fluoro- 6-pirimidin-2-ilfenila, 2-(pirimidin-2-il)piridin-3-ila, 3-fluoro-2-pirimidin-2- ilfenila, 4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenila, 4-metóxi-2-(pirimidin-2-il)fenila, 5- fluoro-2-pirimidin-2-ilfenila, ou 5-metil-2-pirimidin-2-ilfenila.
Algumas modalidades são dadas por compostos de Fórmula (I) em que R1 é piridina substituída, em que Rd é -CF3, -Br, ou -OCH2CH2CH3.
Em algumas dessas modalidades, em que R1 é piridina substitu ída, Rd é 1H-pirazol-5-ila, 2H-1,2,3-triazol-1-ila, 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4H- 1,2,3-triazol-1 -ila, 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-ila, 3-metilpiridin- 2-ila, ou 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila.
Em algumas dessas modalidades, em que R1 é piridina substitu- ida, Rd é 1 H-pirazol-5-ila, 2H-1,2,3-triazol-1 -ila, ou 2H-1,2,3-triazol-2-ila.
Em algumas dessas modalidades, em que R1 é 1-fenil-1H- pirazol-5-ila, 3-feniltiofen-2-ila, 3-fenilfuran-2-ila, 5-fenil-1,3-oxazol-4-ila, 5- fenilisoxazol-4-ila, 5-(2-fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-ila, 2-metil-5-fenil- tiazol-4-ila, ou 5-(4-fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-ila.
Algumas modalidades são dadas pelos compostos de Fórmula (I), em que R1 é 3-metilfuran-2-ila, 9H-fluoreno, quinolina, cinolina; 3-(1H- pirrol-1 -il)tiofen-2-ila, 8-[1,2,3]-triazol-2-il-naftalen-1 -ila, 2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-5-ila, 1H-indol-7-ila, 4-fluoronaftalen-1-ila, e naftalen-1-ila e R2 é selecionado do grupo consistindo em 4,6-dimetilpirimidin-2-ila, 4-fenil- pirimidin-2-ila, quinoxalina, ou 4-metoxipirimidin-2-ila.
Algumas modalidades são dadas por compostos de Fórmula (I), em que R2 é pirimidina substituída por -F, -Cl, -D, -CD3, -CH3, etil, isopropil, propil, terc-butil, -CF3, -OCH3, -N(CH3)2, -CN, -OH, -CH2OH, -NO2, -CO2CH3, -CO2H, -C(O)N(CH3)2, fenila, furan-2-ila, tiofen-2-ila, 1 H-pirazol-4-ila, ciclo- propil, pirrolidin-1 -ila, ou morfolin-4-ila.
Em algumas dessas modalidades, R2é 4,6-dimetilpirimidin-2-ila, 5 4,5-dimetilpirimidin-2-ila,4,6-dimetoxipirimidin-2-ila,4-fenil-pirimidin-2-ila, 4- furan-2-ilpirimidin-2-ila, 4-metilpirimidin-2-ila, 4-metoxipirimidin-2-ila, 4-tiofen- 2-ilpirimidin-2-ila, N,N,6-trimetil-pirimidin-4-amina, 4-(trifluorometil)pirimidin-2- ila, 4,5,6-trimetilpirimidin-2-ila, 4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato, ácido 4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilico, 5-nitro-pirimidin-2-ila, ácido 6- metilpirimidina-4-carboxílico, N,N-dimetiM-(triflouorometil)pirimidina-5- carboxamida, N,N,6-trimetilpirimidina-carboxamida, 6-metilpirimidina-4- carbonitrila, 4,6-bis(trifluorometil)pirimidin-2-ila, 6-metil-pirimidin-4-ol, 4- (furan-2-il)-6-metilpirimidin-2-ila, 5-fluoro-4-metilpirimidin-2-ila, 5- fluoropirimidin-2-ila, 4-metóxi-6-metilpirimidin-2-ila, 4-etil-6-metilpirimidin-2- -15 ila, 4-isopropil-6-metilpirimidin-2-ila, 4-tertbutil-6-metilpirimidin-2-ila, 4- ciclopropil-6-metilpirimidin-2-ila, 4-metil-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-ila, 5-cloro- 4-metilpirimidin-2-ila, 5-cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-ila, 5-fluoro-4,6- dimetilpirimidin-2-ila, 5-trifluorometilpirimidin-2-ila, 4,6- bis[(2H3)metil](2H)pirimidin-2-ila, ou 5-etil-4,6-dimetilpirimidin-2-ila.
Em algumas dessas modalidades, R2é pirimidina substituída por um ou mais dentre -Cl, -F, -CH3, -CF3, -N(CH3)2, -D, ou -CD3.
Em algumas dessas modalidades, R2 é 4,6-dimetilpirimidin-2-ila, 4,5-dimetilpirimidin-2-ila,4,6-dimetoxipirimidin-2-ila, 4-metilpirimidin-2-ila, 4- metoxipirimidin-2-ila, N,N,6-trimetil-pirimidin-4-amina, 4- (trifluorometil)pirimidin-2-ila, 4,5,6-trimetilpirimidin-2-ila, 4,6- bis(trifluorometil)pirimidin-2-ila, 6-metil-pirimidin-4-ol, 5-fluoro-4- metilpirimidin-2-ila, 5-fluoropirimidin-2-ila, 4-metóxi-6-metilpirimidin-2-ila, 5- cloro-4-metilpirimidin-2-ila, 5-cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-ila, 5-fluoro-4,6- dimetilpirimidin-2-ila, 5-trifluorometilpirimidin-2-ila, ou 4,6- 30 bis[(2H3)metil](2H)pirimidin-2-ila.
Algumas modalidades são dadas por compostos de Fórmula (I) em que R2 é pirazina ou triazina substituída por um ou mais -CH3.
Algumas modalidades são dadas por compostos de Fórmula (I) em que R2 é piridina substituída por um ou mais dentre -F, -OCH3, - OCH2CH3, -CH3I OU -CF3.
Em algumas dessas modalidades, R2 é benzooxazol-2-ila, 2- metilpirimidin-4(3H)-ona e 4-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina e R1 é fenila, substituída na posição orto com Rb, em que Rb é 2H-1,2,3-triazol-2- ila, 2H-1,2,3-triazol-1-ila, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila ou 2-pirimidin-2-ila.
Algumas modalidades são dadas por compostos de Fórmula (I) em que R2 é quinoxalin-2-ila, 3-metilquinoxalin-2-ila, 6,7-difluoroquinoxalin-2- ila, 3-(trifluorometil)quinoxalina, 4-metilquinolina, ou 6-fluoroquinazolin-2-ila e R1 é fenila substituída na posição orto por Rb, em que Rb é 2H-1,2,3-triazol- 2-ila, 2H-1,2,3-triazol-1-ila, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila ou 2-pirimidin-2-ila.
Algumas modalidades são dadas por compostos de Fórmula (II) em que R3 é bifenil ou 2-metoxifenil e R4 é (5-trifluorometil)-piridin-2-ila, (5- trifluorometil)-pirimidin-2-ila, 4,6-dimetilpirimidin-2-ila, ou quinoxalin-2-ila.
Algumas modalidades são dadas por compostos de Fórmula (I) em que R1 é 2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)fenila, 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 2- f luoro-6-(2 H-1,2,3-triazol-2-il)fen ila, fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, metóxi-2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)fenila, 2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 3-fluoro-2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)fenila, 3-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 3-metil-2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)fenila, 4- fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 4- metóxi-2-(1 H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 4,5-d imetóxi-2-[ 1,2,3]t ri azo I-2-i l-fen ila, 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 4,5-d imetóxi-2-[ 1,2,3]triazol-1 -il-fen i la, 5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fen i la, 2-(1 H- 2-(1-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)fenila, 2-(1-metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)fenila, 1,2,4-triazol-3-il)fenila, il)fenila, 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenila, 2-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenila, 2-(4H-1,2,4-triazol-4- 3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4- 4,5- 2- oxadiazol-5-il)fenila, 2-fluoro-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenila, difluoro-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil), 2-fluoro-6-pirimidin-2-ilfenila, (pirimidin-2-il)piridin-3-ila, 3-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenila, 4-fluoro-2-(pirimidin- 2-il)fenila, 4-metóxi-2-(pirimidin-2-il)fenila, 5-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenila, ou 5- metil-2-pirimidin-2-ilfenila e R2é 4,6-dimetilpirimidin-2-ila, 4,5-dimetilpirimidin- 2-ila,4,6-dimetoxipirimidin-2-ila, 4-metilpirimidin-2-ila, 4-metoxipirimidin-2-ila, A/,A/,6-trimetil-pirimidin-4-amina, 4-(trifluorometil)pirimidin-2-ila, 4,5,6- 5 trimetilpirimidin-2-ila, 4,6-bis(trifluorometil)pirimidin-2-ila, 6-metil-pirimidin-4- ol, 5-fluoro-4-metilpirimidin-2-ila, 5-fluoropirimidin-2-ila, 4-metóxi-6- metilpirimidin-2-ila, 5-cloro-4-metilpirimidin-2-ila, 5-cloro-4,6-dimetilpirimidin- 2-ila, 5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-ila, 5-trifluorometilpirimidin-2-ila, ou 4,6- bis[(2H3)metil](2H)pirimidin-2-ila.
Algumas modalidades são dadas por compostos de Fórmula (I) em que R1 é 3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenila, 6-fluoro-2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenila, 4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, ou 3- [1,2,3]triazol-2-il-piridin-2-ila e R2 é 4,6-dimetilpirimidin-2-ila, 5-fluoro-4,6- dimetilpirimidin-2-ila, ou 5-fluoro-4-metilpirimidin-2-ila.-Os compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II) e sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos são usados, sozinhos ou em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais, para formar composições farmacêuticas. Uma composição farmacêutica, portanto, compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) e Fórmula (II) 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II), de preferência aqueles descritos acima e dos compostos específicos exemplificados na presente invenção, e métodos de tratamento com o uso de tais sais.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" é destinado a significar um sal de um ácido ou base livre de um composto representado pela Fórmula (I) e Fórmula (II) que é não-tóxico, biologicamente tolerável, ou, de outra maneira, biologicamente adequado para a administração ao indivíduo. Consulte, em geral, G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical In- gredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, etal., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1 a 19, e Handbook of Pharmaceutical Salts, Properti es, Selection, e Use, Stahl e Wermuth, Eds., Wiley-VCH e VHCA, Zurique, 2002. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são farmacologicamente eficazes e adequados para contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade, irritação ou reação alérgica desnecessárias. Um 5 composto de Fórmula (I) e Fórmula (II) pode possuir um grupo suficientemente ácido, um grupo suficientemente básico, ou ambos os tipos de grupos funcionais, e, em conformidade, reagir com um número de bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável.
Bases, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável.
Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, monoidrogeno- fosfatos, di-hidrogeno-fosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brome- ■15 tos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formia- tos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitroben- zoatos, hidróxi benzoatos, metóxi benzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossul- 20 fonatos, fenil acetatos, fenil propionatos, fenil butiratos, citratos, lactatos, y- hidróxi butiratos, glicolatos, tartaratos, metano-sulfonatos, propano- sulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos.
Quando o composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) contém um nitrogênio básico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser pre- 25 parado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido as- 30 córbico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido isetiônico, ácido succíni- co, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxá- lico, ácido glicólico ácido salicílico, ácido oléico, ácido palmítico, ácido láuri- co, um ácido piranosidílico, como ácido glicurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfa-hidróxi, como ácido mandélico, ácido cítrico, ou ácido tartárico, um aminoácido, como ácido aspártico, ácido glutárico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 5 naftoico, ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, como ácido laurilsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etano sulfônico, qualquer mistura compatível de ácidos, como aquelas dadas como exemplos no presente documento, e qualquer outro ácido e misturas desses materiais que sejam tidas como equivalentes ou substituintes aceitáveis à luz do nível 10 ordinário de habilidade nessa tecnologia.
Quando o composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) é um ácido, como um ácido carboxílico ou ácido sulfônico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por um método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base orgânica ou inorgânica, como uma -15 amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino-terroso, qualquer mistura compatível de bases, como aquelas dadas como exemplos no presente documento, e qualquer outra base e mistura dos mesmos que seja vista como substituinte equivalente ou aceitável à luz do nível de habilidade comum nessa técnica. Exem- 20 pios ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de a- minoácidos, como N-metil-D-glucamina, lisina, colina, glicina e arginina, a- mônia, carbonatos, bicarbonatos, aminas primárias, secundárias, e terciárias, e aminas cíclicas, como trometamina, benzilaminas, pirrolidinas, piperidine, morfolina, e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, 25 potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio, e lítio.
A invenção também se refere a profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) e Fórmula (II), e métodos de tratamento que empregam tais profármacos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "profármaco" significa um precursor de um composto designado que, 30 seguindo a administração a um indivíduo, rende o composto in vivo através de um processo químico ou fisiológico, como solvólise ou divagem enzimáti- ca, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, um profármaco ao ser trazi- do para o pH fisiológico é convertido no composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II)). Um "profármaco farmaceuticamente aceitável" é um profármaco que é não-tóxica, biologicamente tolerável, e, de outro modo, biologicamente aceitável para a administração ao indivíduo. Procedimentos ilustrativos para a 5 seleção e preparação de derivados de profármaco adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs",ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Pró-fármacos exemplificadores incluem compostos que têm um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido, unidos covalente- 10 mente através de uma ligação amida ou éster a um amino livre, hidróxi, ou grupo de ácido carboxílico de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II). Exemplos de resíduos de aminoácido incluem os vinte aminoácidos de ocorrência natural, comumente designados por três símbolos de letra, assim como 4-hidróxi prolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, -15 norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, homocisteína de citrulina, homoserina, ornitina e sulfona de metionina.
Tipos adicionais de profármacos podem ser produzidos, por e- xemplo, ao derivatizar grupos carboxila livres de estruturas de Fórmula (I) ou Fórmula (II) como ésteres de alquila ou amidas. Exemplos de amidas inclu- 20 em aquelas derivadas de amónia, Ci_6alquil aminas primárias e di(Ci-6alquil) aminas secundárias. Aminas secundárias incluem porções químicas de anel de hetercicloalquila ou heteroarila de 5 ou 6 membros. Exemplos de amidas incluem aquelas que são derivadas de amónia, C1.3alquil aminas primárias, e di(Ci-2alquil)aminas. Exemplos de ésteres da invenção incluem ésteres de 25 Ci.7alquila, C5.7cicloalquila, fenila, e feniKC^alquila). Ésteres preferenciais incluem ésteres metílicos. Pró-fármacos também podem ser preparados ao derivatizar grupos hidróxi livres com o uso de grupos que incluem hemisuc- cinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos, e fosforiloximetiloxicarboni- las, seguindo os procedimentos, como aqueles delineados em Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev.1996, 19, 115 a 130. Derivados de carbamato de grupos hidróxi e amino também podem render profármacos. Derivados de carbonato, ésteres de sulfonato, e ésteres de sulfato de grupos hidróxi tam- bém podem fornecer profármacos. A derivatização de grupos hidróxi como ésteres (acilóxi)metílico e (acilóxi)etílico, em que o grupo acila pode ser um éster alquílico, opcionalmente substituída por um ou mais dentre funcionalidades de éter, amina, ou ácido carboxílico, ou em que o gripo acila é um 5 éster de aminoácido conforme descrito acima, também é útil para render pro fármacos. Os profármacos desse tipo podem ser preparados conforme descrito em Robinson et al., J Med Chem. 1996, 39(l),10 a 18. Aminas livres também podem ser derivatizadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonami- das. Todas essas porções de profármaco podem incorporar grupos que in- 10 cluem funcionalidades de éter, amina, e ácido carboxílico.
A presente invenção também se refere a metabólitos farmaceuti-camente ativos dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), que também podem ser usados nos métodos da invenção. Um "metabólito farmaceuticamente ativo" significa um produto farmacologicamente ativo de metabolismo -15 no corpo de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou sal do mesmo.
Pró-fármacos e metabólitos ativos de um composto podem ser determinados com o uso de técnicas de rotina conhecidas ou disponíveis na técnica. Consulte, por exemplo, Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011 a 2016; Shan, et al., J Pharm Sei. 1997, 86 (7), 765 a 767; Bagshawe, Drug Dev 20 Res. 1995, 34, 220 a 230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224 a 331; Bund- gaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); e Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) e seus sais farma- 25 ceuticamente aceitáveis, profármacos farmaceuticamente aceitáveis, e metabólitos farmaceuticamente ativos da presente invenção são úteis como moduladores do receptor de orexina nos métodos da invenção. Como tais moduladores, os compostos podem agir como antagonistas, agonistas, ou agonistas inversos. O termo "moduladores" incluem ambos inibidores e ati- 30 vadores, em que "inibidores" se referem a compostos que diminuem, evitam, inativam, dessensibilizam ou regulam negativamente a expressão ou atividade do receptor de orexina, e "ativadores" são compostos que aumentam, ativam, facilitam, sensibilizam, ou regulam positivamente a expressão ou atividade de receptor de orexina.
O termo "tratar" ou "tratamento", para uso na presente invenção, é destinado a referir a administração de um agente ativo ou composição da 5 invenção a um indivíduo para os fins de efetuar um benefício terapêutico ou profilático através da modulação da atividade do receptor de orexina. O tratamento inclui reverter, amenizar, atenuar, inibir o progresso de, diminuir a gravidade de, ou evitar uma doença, distúrbio, ou condição, ou um ou mais sintomas de tais doenças, distúrbios ou condições mediadas pela modulação 10 de atividade de receptor de orexina. O termo "indivíduo"refere-se a um pa-ciente mamífero em necessidade de tal tratamento, como um ser humano.
Consequentemente, a invenção refere-se a métodos de uso dos compostos descritos na presente invenção para tratar indivíduos diagnosticados com ou que sofrem de uma doença, distúrbio, ou condição mediada ■15 pela atividade de receptor de orexina, como: distúrbios do ciclo sono- vigilância, distúrbios metabólicos, distúrbios neurológicos e outros distúrbios (por exemplo, alimentação, ingestão de líquidos, excitação, estresse, vício, metabolismo e reprodução). Os sintomas ou estados doentios são destina-dos a serem incluídos no escopo de "condições, distúrbios ou doenças mé- 20 dicas."
Os distúrbios do sono incluem, mas sem limitação, distúrbios de transição do sono para vigilância, insônia, síndrome das pernas inquietas, diferença no fuso horário (jet-lag), sono perturbado, e distúrbios do sono secundários a distúrbios neurológicos (por exemplo, manias, depressões, de- 25 pressão maníaca, esquizofrenia, e síndromes de dor (por exemplo, fibromi- algia, neuropática).
Os distúrbios metabólicos incluem, mas sem limitação, condições de sobrepeso ou obesidade e condições relacionadas ao sobrepeso ou obesidade, como resistência à insulina, diabetes tipo II, hiperlipidemia, cálcu- 30 lo biliar, angina, hipertensão, falta de ar, taquicardia, infertilidade, apnéia do sono, dor nas articulações e nas costas, varizes e osteoartrite.
Os distúrbios neurológicos incluem, mas não se limitam a, doen- ça de Parkinson, doença de Alzheimer, síndrome de Tourette, catatonia, ansiedade, delírio e demências.
Outros distúrbios incluem, mas sem limitação, úlceras, síndrome do intestino irritável, diarréia e refluxo gastroesofágico.
Em métodos de tratamento de acordo com a invenção, uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico, de acordo com a invenção, é administrada a um indivíduo que sofre de ou foi diagnosticado como tendo tal doença, distúrbio, ou condição. Uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade ou dose o suficiente para causar, em geral, o benefício terapêuti- 10 co ou profilático em pacientes precisando de tal tratamento para a doença, distúrbio, ou condição designada. Quantidades ou doses eficazes dos compostos da presente invenção podem ser certificadas por métodos de rotina, como modelagem, estudos ou ensaios clínicos de intensificação de dose, e ao levar em consideração fatores de rotina, por exemplo, o modo ou via de -15 administração ou aplicação de medicamentos, a farmacocinética do composto, a gravidade e o curso da doença, distúrbio, ou condicionamento, a terapia anterior ou em curso do indivíduo, a situação de saúde do indivíduo e reação aos fármacos, e o julgamento do profissional médico responsável pelo tratamento. Um exemplo de uma dose está na faixa de cerca de 0,001 a cerca 20 de 200 mg de composto por kg do peso corporal do indivíduo por dia, de preferência cerca de 0,05 a 100 mg/kg/dia, ou cerca de 1 a 35 mg/kg/dia, em unidades de dosagem únicas ou divididas (por exemplo, BID, TID, QID). Pa-ra um ser humano de 70 kg, uma faixa ilustrativa para uma quantidade de dosagem adequada é de cerca de 0,05 a cerca de 7 g/dia, ou cerca de 0,2 a 25 cerca de 2,5 g/dia.
Uma vez que a melhoria da doença, distúrbio ou condição do paciente ocorreu, a dose pode ser ajustada para tratamento de prevenção ou manutenção. Por exemplo, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambos, pode ser reduzida como uma função dos sintomas, a um nível em 30 que o efeito terapêutico ou profilático desejado é mantido. Claro, se os sintomas foram atenuados a um nível apropriado, o tratamento pode cessar. Os pacientes podem, entretanto, exigir o tratamento intermitente em uma base a longo prazo mediante qualquer ressurgimento de sintomas.
Além disso, os agentes ativos da invenção podem ser usados em combinação com ingredientes ativos adicionais no tratamento das condições acima. Os ingredientes ativos adicionais podem ser coadministrados separadamente com um agente ativo de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), ou incluídos como um agente em uma composição farmacêutica de acordo com a invenção. Em uma modalidade exemplificadora, ingredientes ativos adicionais são aqueles que são conhecidos ou descobertos como eficazes no tratamento de condições, distúrbios ou doenças mediadas por atividade de orexina, como outro modulador de orexina ou um composto ativo contra outro alvo associado à condição, distúrbio, ou doença particular. A combinação pode servir para aumentar a eficácia (por exemplo, ao incluir na combinação um composto que potencializa a potência ou efetividade de um agente ativo, de acordo com a invenção), diminuir um ou mais efeitos colaterais, ou diminuir a dose exigida do agente ativo, de acordo com a invenção.
Os agentes ativos da invenção são usados, sozinhos ou em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais, para formular composições farmacêuticas da invenção. Uma composição farmacêutica da invenção compreende: (a) uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo de acordo com a invenção; e (b) um excipiente farmaceuticamente a- ceitável.
Um "excipiente farmaceuticamente aceitável"refere-se a uma substância que é não-tóxica, biologicamente tolerável, e, de outra maneira, biologicamente adequada para a administração a um indivíduo, como uma substância inerte, adicionada a uma composição farmacológica ou, de outro modo, usada como um veículo, carreador, ou diluente para facilitar a admi-nistração de um agente e que é compatível com os mesmos. Exemplos de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açucares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais, e polietileno glicóis.
As formas de entrega das composições farmacêuticas que contêm uma ou mais unidades de dosagem dos agentes ativos podem ser pre- paradas com o uso de excipientes farmacêuticos adequados e técnicas de formação de composto conhecidas ou que se tornaram disponíveis àqueles versados na técnica. As composições podem ser administradas nos métodos inventivos por uma via adequada de entrega, por exemplo, vias oral, paren- 5 teral, retal, tópico, ou ocular, ou por inalação.
A preparação pode estar na forma de tabletes, cápsulas, saché, drágeas, pós, grânulos, pastilhas, pós para a reconstituição, preparações líquidas, ou supositórios. De preferência, as composições são formuladas para a infusão intravenosa, administração tópica, ou administração oral.
Para a administração oral, os compostos da invenção podem ser fornecidos na forma de tabletes ou cápsulas, ou como uma solução, emulsão, ou suspensão. Para preparar as composições bucais, os compostos podem ser formulados para render uma dosagem de, por exemplo, de cerca de 0,05 a cerca de 100 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,05 a cerca de •15 35 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg diariamente.
Por exemplo, uma dosagem total diária de cerca de 5 mg a 5 g diariamente pode ser alcançada por dosagem de uma, duas, três ou quatro vezes por dia.
Tabletes orais podem incluir um composto, de acordo com a in- venção misturada com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como dilu- entes inertes, agentes de desintegração, agentes de ligação, agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes preservativos. Cargas inertes adequadas incluem carbonato de sódio e cálcio, fosfato de sódio e cálcio, lactose, amido, açúcar, glicose, metil celulo- se, estearato de magnésio, manitol, sorbitol, e similares. Excipientes líquidos orais exemplificadores incluem etanol, glicerol, água, e similares. Amido, po- livinil-pirrolidona (PVP), glicolato de amido de sódio, celulose microcristalina, e ácido algínico são adequados como agentes de desintegração. Agentes de ligação podem incluir amido e gelatina. Agentes de lubrificação, se presente, podem ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se for desejado, os tabletes podem ser revestidos com um material como monoestearato de glicerila ou disestearato de glicerila para atrasar a absorção no trato gastro intestinal, ou podem ser revestidos com um revestimento entérico.
Cápsulas para a administração oral incluem cápsulas de gelatina macias e rígidas. Para preparar cápsulas de gelatina rígidas, os compostos da invenção podem ser misturados com um diluente sólido, semiissólido, ou líquido. Cápsulas de gelatina macias podem ser preparadas ao misturar o composto da invenção com água, um óleo, como óleo de amendoim ou óleo de oliva, parafina líquida, uma mistura de mono e di-glicerídeos de ácidos graxos de cadeia curta, polietileno glicol 400, ou propileno glicol.
Líquidos para a administração oral podem estar na forma de 10 suspensões, soluções, emulsões ou xaropes ou podem ser liofilizados ou apresentados como um produto seco para a reconstituição com água ou outro veículo adequado anteriormente ao uso. Tais composições líquidas podem, opcionalmente, conter: excipientes farmaceuticamente aceitável, como agentes de suspensão (for exemplo, sorbitol, metil celulose, alginato de só- dio, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, estearato de alumínio gel e similares); veículos não-aquosos, por exemplo, óleo (por exemplo, óleo de amêndoa ou óleo de coco fracionado), propileno glicol, álcool etílico, ou água; preservativos (por exemplo, metil ou propil p-hidróxi benzoato ou ácido ascórbico); agentes umectantes como lecitina; e, se for desejado, agentes 20 flavorizantes ou corantes.
Os agentes ativos dessa invenção também podem ser administrados por vias não orais. Por exemplo, as composições podem ser formuladas para a administração por via retal como um supositório. Para uso parenteral, incluindo vias intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, ou subcutâ- 25 nea, os compostos da invenção podem ser fornecidos em soluções aquosas ou suspensões estéreis, tamponadas a um pH e isotonicidade apropriados ou em óleo parenteralmente aceitável. Veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Tais formas serão apresentadas em forma de dose unitária, como ampolas ou dispositivos de injeção descartáveis, em formas de múltiplas doses, como frascos a partir dos quais a dose apropriada pode ser retirada, ou em uma forma sólida ou pré- concentrada que pode ser usada para preparar uma formulação injetável.
Doses de infusão ilustrativas podem variar de cerca de 1 a 1.000 μ- g/kg/minuto de composto, misturadas a um carreador farmacêutico por um período de tempo que varia de diversos minutos a diversos dias.
Para a administração tópica, os compostos podem ser mistura- 5 dos com um carreador farmacêutico a uma concentração de cerca de 0,1 % a cerca de 10% de fármaco para veículo. Outro modo de administração dos compostos da invenção pode utilizar uma formulação de emplastro para afetar a entrega transdérmica.
Os compostos da presente invenção podem, alternativamente, 10 ser administrados em métodos desta invenção por meio de inalação, através das rotas nasal ou oral, por exemplo em uma formulação para aspersão também contendo um carreador adequado.
Compostos exemplificadores úteis nos métodos da invenção serão agora descritos abaixo a título de referência em relação aos esquemas ■15 sintéticos ilustrativos para sua preparação geral e os exemplos específicos que seguem. Os elementos versados constatarão que, para obter os vários compostos da presente invenção, os materiais de partida podem ser adequadamente selecionados de modo que os substituintes por fim desejados sejam carregados pelo esquema de reação com ou sem proteção, conforme apropriado, para render o produto desejado. Alternativamente, pode ser que seja necessário ou desejável empregar, no lugar o substituinte por fim desejado, um grupo adequado que possa ser carregado pelo esquema de reação e substituído conforme apropriado pelo substituinte desejado. A não ser que seja especificado de outra forma, as variáveis são conforme definido acima com referência à Fórmula (I). As reações podem ser realizadas entre o ponto de fusão e a temperatura de refluxo do solvente, e, de preferência, entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente. As reações podem ser aquecidas com o emprego de aquecimento convencional ou aquecimento por micro- ondas. As reações também podem ser conduzidas em vasos vedados por pressão acima da temperatura de refluxo normal do solvente.
Abreviações e acrônimos usados no presente documento incluem o seguinte:
Figure img0009
Esquema A
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Compostos intermediários de Fórmulas (Via) e (Vlb) são prontamente preparados conforme exposto no Esquema A a partir de um composto comercialmente disponível ou sinteticamente acessível de Fórmula (IV). Os compostos de Fórmula (Via) são obtidos através da reação de um composto de Fórmula (IV), em que Ra2 é -H, halo, -Ci^alquila, -Ci^alcóxi, - NO2, -NHCOCH3, ou dois membros Ra2 podem se unir para formar um anel arila de 6 membros, em que X é C ou N (com a condição de que apenas um membro X pode ser N), com compostos HET de Fórmula (V) comercialmente disponíveis, em que HET é um anel de heteroarila de 5 a 6 membros que contém de um a três membros de nitrogênio, na presença de cobre(l)iodeto, CS2CO3 e N,N'-dimetilcicloexano-1,2-diamina; em um solvente como DMF ou dioxano, a temperaturas que variam de 60 °C a 100 °C (com ouso de aquecimento convencional ou por micro-ondas). Um indivíduo versado na técnica constatará que 1,2,3-triazol pode existir em duas formas tautoméricas definidas como 2H-[1,2,3]triazol e 1H-[1,2,3]triazol, explicando, assim, a formação de dois regioisômeros.
Alternativamente, os compostos de Fórmula (Vlb) são preparados pela reação de compostos de halobenzonitrila de Fórmula (VII) com HET, em que HET é um anel de heteroarila de 5 membros selecionado do grupo consistindo em triazol ou pirazol, em um solvente como DMF e similares, na presença de uma base inorgânica, como K2CO3 e similares, a temperaturas que variam de 100 °C a 130 °C. A hidrólise subsequente da nitrila com o uso de uma base como NaOH aquoso e similares, em um solvente 5 como metanol, fornece compostos de Fórmula (Vlb).
Os compostos de Fórmula (Vlb) também são preparados pela reação de compostos de halobenzonitrila de Fórmula (VII) com HET- Sn(alquila)3, em que HET-Sn(alquila)3 é um composto de trialquiltinheteroari- la comercial ou sinteticamente acessível, em um solvente como DME, na 10 presença de um catalisador de paládio, como Pd(RPh3)4, na presença ou ausência de uma quantidade catalítica de iodeto de cobre, a temperaturas na faixa de 100 °C a 160 °C, com o uso de aquecimento convencional ou de micro-ondas. A hidrólise subsequente da nitrila com o uso de uma base como NaOH aquoso e similares, em um solvente como metanol, fornece com- '15 postos de Fórmula (Vlb).
Os compostos de Fórmula (Vlb) também são preparados pela reação de compostos de halobenzonitrila de Fórmula (VII) com ácido HET- borônico, em que ácido HET-borônico é um ácido heteroarilborônico comercialmente disponível ou sinteticamente acessível, em um solvente como 20 DME, na presença de uma base como NaHCO3, um catalisador de paládio, como Pd(PPh3)4, a temperaturas na faixa de 80 °C à temperatura de refluxo do solvente. A hidrólise subsequente com o uso de uma base, como NaOH aquoso e similares, em um solvente como metanol, fornece compostos de Fórmula (Vlb).
Compostos de Fórmula (I), em que Rb2 é -I, são adicionalmente elaborados para compostos de Fórmula (I), em que Rb2 é HET, em que HET é um anel de heteroarila de 5 a 6 membros que contém um a três átomos de nitrogênio que contém, opcionalmente, um membro de oxigênio. A reação de compostos de Fórmula (I), em que Rb2 é -I, com HET-Sn(alquila)3, em que 30 HET-Sn(alquila)3 é um composto de trialquiltinheteroaila comercialmente disponível ou sinteticamente acessível, em um solvente como DME, na presença de um catalisador de paládio como Pd(PPh3)4, na presença ou ausên- cia de uma quantidade catalítica de iodeto de cobre, a temperaturas que variam de 100 °C a 160 °C, com o uso de aquecimento convencional ou por micro-ondas, fornece os compostos de Fórmula (I).Esquema B
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De acordo com o Esquema B, os compostos de Fórmula (Vlc) são obtidos a partir de compostos de Fórmula (IV), ao, primeiramente, converter um composto comercialmente disponível ou sinteticamente acessível de Fórmula (IV), em que Ra2 é -H, halo, -C^alquila, -C^alcóxi, -CF3, ou - NO2, e em que X é C ou N (com a condição de que apenas um X possa ser N) em um de Fórmula (IX) sob condições de esterificação, por exemplo, ao tratar uma solução de álcool de um composto de Fórmula (IV) com um ácido. Em um método preferencial, o composto de Fórmula (IV) é dissolvido em um solvente como MeOH e tratado com H2SO4 para render um composto de Fórmula (IX). Um composto de Fórmula (X) é obtido pela reação de um composto adequado de Fórmula (IX) com borano de pinacol na presença de uma fosfina e um catalisador de paládio, na presença de uma base amina, em um solvente como THF, a temperaturas que variam de temperatura am-biente a 70 °C. em um método preferencial, a fosfina é tri(o-tolil)fosfina, o catalisador de paládio é Pd(OAc)2 e a base amina é trietilamina.
Um composto de Fórmula (Vlc) é obtido ao reagir um composto de Fórmula (X) com um composto Rb2-CI, em que Rb2-CI é um composto de heteroarila substituída por cloro de 6 membros adequado comercialmente disponível ou sinteticamente acessível, na presença de um catalisador de paládio, uma base como Na2CO3, e similares, em um solvente como 2-metil- tetra-hidrofurano (2-metil-THF), e similares, a temperaturas que variam de temperatura ambiente a 80 °C. Em um método preferencial, o catalisador de paládio é aduto de PdCl2(dppf)-dcm, a base é Na2COs e o solvente é 2-metil- THF. Um composto de Fórmula (Vlc) é obtido a partir de um composto de Fórmula (XI) através da hidrólise de éster. Em um método de hidrólise preferencial, um composto de Fórmula (XI) em metil-THF é tratado com NaOH aquoso para render um composto de Fórmula (Vlc). Esquema C
Figure img0012
De acordo com o Esquema C, compostos de heteroarila substituídos R2CI de Fórmula (XlVa) e (XVIb) são preparados a partir de compostos de Fórmula (Xllla) ou (Xlllb) comercialmente disponíveis ou sinteticamente acessíveis. Os pirimidóis de Fórmula (Xllla) ou Fórmula (Xlllb) estão comercialmente disponíveis ou são preparados ao reagir malonatos de alquila substituídos de Fórmula (XII), em que Re é halo, com ureia na presença de uma base como etóxido de sódio e similares; em um solvente adequado como etanol, a temperaturas entre temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. A cloração de pirimidinóis comercialmente disponíveis de Fórmula (Xlllb) ou compostos de Fórmula (Xllla) sinteticamente acessíveis com o uso de um agente de clorinação, como cloreto de oxalila e similares; em um solvente como CH2CI2, na presença de uma base como N,N- dimetilanilina e similares; a temperaturas que variam entre temperatura am-biente e a temperatura de refluxo do solvente fornece cloropirimidinas de Fórmula (XlVa) ou (XlVb). Adicionalmente, as cloropirimidinas de Fórmula (XlVa) ou (XlVb) são adicionalmente elaboradas. As cloropirimidinas de Fórmula (XlVa) ou (XlVb) são reagidas com reagentes de Grignard (R9MgBr) de Fórmula (XV); na presença de uma quantidade catalítica de Fe(acac)s, em um solvente como Et2Ü a 0 °C, fornece cloropirimidinas de alquila de Fórmula (XVIa) ou (XVIb).Esquema D
Figure img0013
De acordo com o Esquema D, os compostos de Fórmula (XX) são obtidos a partir de 2-benzil-octa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol sinteticamente acessível ou comercialmente disponível ao proteger, primeiro, o nitrogênio secundário de 2-benzil-octa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol como um carbamato. Em uma modalidade preferida, o carbamato é o terc-butilcarbamato (boc) que é introduzido ao tratar 2-benzil-octa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol com di-terc- butil-dicarbonato, em um solvente como DCM, produzindo o composto (XVI- I). O composto (XVIII) é obtido a partir do tratamento do composto (XVII) com gás hidrogênio, na presença de um catalisador. Em uma modalidade particularmente preferível, o catalisador é Pd em carbono, em um solvente como MeOH na presença de AcOH. Um composto de Fórmula (XIX) é obtido pelo tratamento do composto (XVIII) com um composto de Fórmula R2CI, em que R2 é conforme definido na Fórmula (I). Compostos de Fórmula R2CI de heteroarila apropriadamente que são comercialmente disponíveis ou sinteticamente acessíveis são reagidos com o composto (XVIII) na presença de uma base inorgânica ou orgânica terciária selecionada, como CS2CO3, Na2COs, TEA, e similares; em um solvente como DMF, diclorometano, THF, n-butanol, e similares; a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, com o uso de aquecimento convencional ou por micro-ondas, para render compostos de Fórmula (XIX). Em uma modalidade preferencial, a base é Cs2CO3 e o solvente é DMF. A remoção de terc-butilcarbamato (boc) em compostos de Fórmula (XIX) é realizada como uso de métodos conhecidos a um indivíduo versado na técnica, como HCI, TFA, ou ácido p-toluenossulfônico, em um solvente como CH3OH, dioxano, ou CH2CI2. Em uma modalidade preferida, um composto de Fórmula (XIX) é 5 tratado com TFA em DCM ou HCI para render um composto de Fórmula (XX).
Os compostos de Fórmula (XX) também são obtidos a partir de 2-benzil-octa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol. Com referência ao Esquema D, 2- benzil-octa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol é tratado com R2CI, em que R2 é confor- 10 me definido em um composto de Fórmula (I). Compostos de Fórmula R2CI de heteroarila adequadamente substituídos comercialmente disponíveis ou sinteticamente acessíveis são reagidos com o composto 2-benzil-octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol na presença de uma base terciária orgânica ou inorgânica, como CS2CO3, Na2CO3, TEA, e similares; em um solvente como DMF, diclo- '15 rometano, THF, e similares; a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente para render um composto de Fórmula (XXI). Em uma modalidade preferida, a base é CS2CO3 e o solvente é DMF. Um composto de Fórmula (XX) é obtido ao tratar um composto de Fórmula (XXI) com gás hidrogênio, na presença de um catalisador, em um 20 solvente como AcOH. Em uma modalidade preferida, o catalisador é Pd em carbono.Esquema E
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Com referência ao Esquema E, um composto de Fórmula (I) é obtido a partir de um composto de Fórmula (XIX), (XX), ou (XXI) ao reagir um composto de Fórmula (XIX), (XX), ou (XXI) com um composto de Fórmula R1CO2H sob condições de formação de amida. Os compostos de Fórmula R1CO2H, em que R1 é conforme definido na Fórmula (I), são ácidos carboxí- licos de heteroarila ou arila apropriadamente substituídas comercialmente disponíveis, conforme descrito, ou sinteticamente acessíveis. Em uma modalidade preferida, um composto de Fórmula (XIX), (XX), ou (XXI), ou como uma base livre ou como um sal de ácido, é reagido com um composto de Fórmula R1CO2H, na presença de um agente de desidratação como HOBt/EDAC, CDI, HATU, HOAT; uma base selecionada adequadamente, como DIPEA, TEA, e similares; em um solvente orgânico ou mistura do mesmo, como tolueno, acetonitrila, acetato de etila, DMF, THF, cloreto de metileno, e similares; para render um composto de Fórmula (XXII), (XXIII) ou (I). Em uma modalidade particularmente preferida, o agente de desidratação é HATU, e a base é DIPEA.
Em uma modalidade alternativa, um composto de Fórmula R1CO2H (conforme descrito acima) pode ser primeiramente convertido em um composto de Fórmula R1COCI, ou composto de Fórmula R1COCI é um cloreto de arila sulfonila substituído porerciamente disponível. Em uma modalidade preferencial, um composto de Fórmula R1CÜ2H é tratado com cloreto de tionila em um solvente como tolueno para render um composto de Fórmula R1COCI. Um composto de Fórmula (I) é obtido a tratar um composto de Fórmula R1COCI com um composto de Fórmula (XIX), (XX), ou (XXI), uma base orgânica terciária adequadamente selecionada, como TEA, e similares, em um solvente como diclorometano, THF, e similares, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Um composto de Fórmula (II) é obtido ao tratar um composto de Fórmula R1SO2CI com um composto de Fórmula (XIX), (XXI), ou (XXV), em que R4 é (5-trifluorometil)-piridin-2-ila, (5-trifluorometil)-pirimidin-2-ila, 4,6- dimetilpirimidin-2-ila, ou quinoxalin-2-ila; uma base orgânica terciária adequadamente selecionada, como TEA, e similares, em um solvente como di
Com referência ao Esquema E, um composto de Fórmula (I) é obtido a partir de um composto de Fórmula (XIX), (XX), ou (XXI) ao reagir um composto de Fórmula (XIX), (XX), ou (XXI) com um composto de Fórmula R1CO2H sob condições de formação de amida. Os compostos de Fórmula R1CO2H, em que R1 é conforme definido na Fórmula (I), são ácidos carboxí- licos de heteroarila ou arila apropriadamente substituídas comercialmente disponíveis, conforme descrito, ou sinteticamente acessíveis. Em uma modalidade preferida, um composto de Fórmula (XIX), (XX), ou (XXI), ou como uma base livre ou como um sal de ácido, é reagido com um composto de Fórmula R1CO2H, na presença de um agente de desidratação como HOBt/EDAC, CDI, HATU, HOAT; uma base selecionada adequadamente, como DIPEA, TEA, e similares; em um solvente orgânico ou mistura do mesmo, como tolueno, acetonitrila, acetato de etila, DMF, THF, cloreto de metileno, e similares; para render um composto de Fórmula (XXII), (XXIII) ou (I). Em uma modalidade particularmente preferida, o agente de desidratação é HATU, e a base é DIPEA.Esquema F
Figure img0015
Ácido 3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico e ácido 2- fluoro-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico são preparados de acordo com o Esquema H. Anidrido 3-fluoroftálico foi dissolvido em um solvente como MeOH, a temperaturas que variam de temperatura ambiente à temperatura de refluxo do solvente, para fornecer ésteres ácidos (XXVIIa) e (XXIIb). A conversão do ácido em cloreto de ácido é realizada sob condições de clo- rinação padrão. Em um método preferencial, o ácido é aquecido com cloreto de oxalila em um solvente como DCM. A reação subsequente do cloreto de ácido com /V-hidroxiacetamida em um solvente como CH2CI2 fornece uma mistura de ésteres (XXVIIIa) e (XXVIIIb). Finalmente, os ésteres (XXVIIIa) e (XXVIIIb) são convertidos em uma mistura de ésteres (XXIXa) e (XXIXb) e ácidos (XXXa) e (XXXb) por tratamento com uma base, de preferência ace- tato de sódio, na presença de um solvente, de preferência t-BuOH.
Alternativamente, ácido (XXXa) é preparado ao primeiramente converter ácido 2-fluoro-6-iodobenzoico no cloreto de ácido por reação com um agente clorinante como cloreto de oxalila, em um solvente como DCM, 5 com uma quantidade catalítica de DMF, a uma temperatura de 0 °C. A reação subsequente do cloreto de ácido com N-hidroxiacetamida em um solvente como CH2CI2 fornece (Z)-N'-((2-fluoro-6-iodobenzoil)oxi)acetimidamida. 5- (2-Fluoro-6-iodofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol é preparado pela reação de (Z)- N'-((2-fluoro-6-iodobenzoil)oxi)acetimidamida com acetato de sódio, em um 10 solvente como terc-butanol, a temperaturas que variam de 100 °C a 110 °C. Ácido 3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico (XXXa) é preparado ao reagir 5-(2-fluoro-6-iodofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol com um reagente de Grignard como i-PrMgCI, em um solvente adequado, como THF e similares, a uma temperatura de -78 °C. A adição subsequente de gás CO2, a uma temperatura de -78 °C fornece ácido 3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)benzoico (XXXa).Esquema H
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Compostos de pirimidina de Fórmula (XXXII) deuterados são 20 preparados de acordo com o Esquema H. A acetilacetona é reagida com uma base inorgânica como K2CO3 em água deuterada, a temperaturas que variam de 100 °C a 120 °C para fornecer 1,1,1,3,3,3,5,5- octadeuteriopentano-2,4-diona. 1,1,1,3,3,3,5,5-Octadeuteriopentano2,4- diona é subsequentemente reagida com ureia deuterada, em um solvente 25 como etanol deuterado, 35% em peso de DCI em D2O, a temperaturas na faixa de 90 °C a 100 °C para fornecer pirimidinois deuterados de Fórmula (XXXI). A clorinação sob condições de clorinação padrão fornece compostos de clorodetuteratedpirimidina de Fórmula (XXXII).
Compostos de Fórmula (I) podem ser convertidos para seus sais correspondentes com o uso de métodos conhecidos para aqueles versados na técnica. Por exemplo, aminas de Fórmula (I) podem ser tratadas com ácido trifluoroacético (TFA), HCI, ácido maléico, ou ácido cítrico em um solvente como éter dietílico (Et2O), CH2CI2, tetra-hidrofurano (THF), ou metanol (Me- OH) para fornecer as formas de sal correspondentes. Em uma modalidade particularmente preferida, o ácido é HCI e o solvente é isopropanol.
Compostos preparados de acordo com os esquemas descritos acima podem ser obtidos como enantiômeros, diastereômeros, ou regioisô- meros únicos, por síntese enântio, diastero, ou regioespecífica, ou por resolução. Os compostos preparados de acordo com os esquemas acima podem, alternativamente, ser obtidos como misturas racêmicas (1:1) ou não racêmicas (não 1:1) ou como misturas de diastereômeros ou regioisômeros. Onde misturas racêmicas e não racêmicas de enantiômeros são obtidas, enantiômeros únicos podem ser isolados com o uso de métodos de separação convencional conhecidos a um indivíduo versado na técnica, como cromatografia quiral, recristalização, formação de sal diaestereomérico, deriva- tização em adutos diastereoméricos, biotransformação, ou transformação enzimática. Onde as misturas regioisoméricas ou diastereoméricas são obtidas, isômeros únicos podem ser separados com o uso de métodos conven-cionais, como cromatografia ou cristalização.
Os exemplos apresentados a seguir são fornecidos para ilustrar adicionalmente a invenção e as várias modalidades preferenciais.
Exemplos Química:
Para a obtenção dos compostos descritos nos exemplos abaixo, bem como dos dados analíticos correspondentes, foram seguidos os protocolos experimentais e analíticos apresentados a seguir, exceto onde indicado em contrário.
Exceto onde especificado em contrário, misturas de reação foram magneticamente agitadas à temperatura ambiente (rt) sob uma atmosfera de nitrogênio. Onde as soluções foram "secas", as mesmas foram secas, em geral, através de um agente de secagem como Na2SO4 ou MgSO4. Onde misturas, soluções e extratos foram "concentrados", os mesmos foram tipicamente concentrados em um evaporador giratório sob pressão reduzida. As reações sob condições de irradiação de micro-ondas foram executadas em um instrumento Biotage Initiator ou CEM Discover.
A cromatografia de coluna rápida de fase normal (FCC) foi reali zada em gel de sílica (SÍO2) com o uso de cartuchos pré-embalados, eluindo com os solventes indicados. A cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa preparatória (HPLC) foi realizada em uma HPLC Gilson com uma coluna Xterra Prep RP18 ou uma XBridge C18 OBD (5 μm, 30 x 100 mm, ou 50 X 150 mm), e um gradiente de 10 a 99% de acetonitrila/água (20 mM NH4OH) por 12 a 18 minutos, e uma taxa de vazão de 30 ml/minuto. Os espectros de massa (MS) foram obtidos em uma série Agilent 1100 MSD com 0 uso de ionização por eletroaspersão (ESI) em modo positivo a não ser que seja indicado de outra forma. A massa calculada (calcd.) corresponde à ■15 massa exata.
Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram obtidos em espectômetros DRX modelo Bruker. O formato dos dados de RMN1H abaixo é: deslocamento químico em ppm a jusante da referência de tetrametilsilano (multiplicidade, constante de acoplamento J em Hz, integra- 20 ção).
Os nomes químicos foram gerados com o uso de ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) ou ACD/Name Versão 9 (Advanced Chemistry Development, Toronto, Ontario, Canadá).
Intermediário 1: Ácido 5-fluoro-2-[1,2,3ltriazol-2-il-benzoico.
Figure img0017
Ácido 5-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico. A uma solução de ácido 5-fluoro-2-iodo-benzoico (3,86 g, 14,65 mmoles), 2H-[1,2,3]triazol (2,5 g, 36,2 mmoles), CS2CO3 (8,62 g, 24,5 mmoles), trans-N,N'-dimetil- cicloexano-1,2-diamina (0,4 ml), Cul (244 mg) e DMF (13 ml) foram adicio nados a um vão pronto para micro-ondas e aquecidos a 100 °C pro 10 minutos. A mistura foi resfriada, diluída com água, e extraída com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada. A cromatografia (DCM a 10% de Me- OH/1% de HOAc/DCM) produziu o produto como um pó branco (2,14 g, 71%). RMN1H (400 MHz, CD3OD): 7,91 (s, 2H), 7,76 (dd, J = 8,9, 4,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 7,49 e 7,42 (m, 1H).
Os intermediários 2 a 12 foram preparados de maneira análoga ao Intermediário 1.Intermediário 2: Ácido 2-[1,2,3ltriazol-2-il-benzoico.
Figure img0018
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 1, que usa ácido 2-iodobenzoico em lugar de ácido 5-fluoro2- iodo-benzoico. Dois produtos foram formados nessa reação, ácido 2- [1,2,3]triazol-2-il-benzoico e ácido 2-[1,2,3]triazol-1-il-benzoico, como resultado das formas tautoméricas de 1,2,3-triazol. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 7,91 (s, 2H), 7,85 e 7,82 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,69 (td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,60 e 7,55 (m, 1H).Intermediário 3: Ácido 2-[1,2,3ltriazol-1-il-benzoico.
Figure img0019
O composto do título foi isolado da síntese do Intermediário 2. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 6,70 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,24 e 6,18 (m, 1H), 6,17 e 6,11(m, 1H), 6,01 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 1H).Intermediário 4: Ácido 4-fluoro-2-í1,2,31triazol-2-il-benzoico.
Figure img0020
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 1, que usa ácido 4-fluoro-2-iodo-benzoico em lugar de ácido 5- fluoro2-iodo-benzoico na Etapa A. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 7,93 (s, 2H), 5 7,88 (dd, J = 8,7, 5,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H), 7,38 e 7,30 (m, 1H).Intermediário 5: Ácido 3-fluoro-2-f1,2,3ltriazol-2-il-benzoico.
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O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 1, que usa ácido 3-fluoro-2-iodo-benzoico em lugar de ácido 5- fluoro2-iodo-benzoico na Etapa A. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 7,93 (s, 2H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 e 7,58 (m, 1H), 7,29 (td, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H). Intermediário 6: Ácido 4-cloro-2-n,2,31triazol-2-il-benzoico. Cr
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O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 1, que usa ácido 4-cloro-2-iodo-benzoico em lugar de ácido 5- fluoro2-iodo-benzoico na Etapa A. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 7,93 (s, 2H), 7,84 a 7,78 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H).Intermediário 7: Ácido 5-iodo-2-n,2,31triazol-2-il-benzoico.
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O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 1, que usa ácido 2-bromo-5-iodobenzoico em lugar de ácido 5- fluoro2-iodo-benzoico na Etapa A. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 8,09 (d, J = 2,0, 1H), 8,03 e 7,97 (m, 1H), 7,95 e 7,86 (m, 3H), 7,53 (d, J =8,4, 1H). Intermediário 8: Ácido 5-metil-2-[1,2,3ltriazol-2-il-benzoico.
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O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 1, que usa ácido 2-iodo-5-metil benzoico em lugar de ácido 5- fluoro2-iodo-benzoico na Etapa A. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 7,87 (s 2H), 7,66 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 e 7,46 (m, 1H), 2,45 (s, 3H). Intermediário 9: Ácido 5-cloro-2-ri,2,31triazol-2-il-benzoico.
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O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 1, que usa ácido 5-cloro-2-iodo-benzoico em lugar de ácido 5- fluoro2-iodo-benzoico na Etapa A. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 7,91 (s, 2H), 15 7,82 a 7,74 (m, 2H), 7,71 a 7,66 (m, 1H).Intermediário 10: Ácido 5-metóxi-2-[1,2,3ltriazol-2-il-benzoico.
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O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 1, que usa ácido 2-iodo-5-metóxi benzoico em lugar de ácido 20 5-fluoro2-iodo-benzoico na Etapa A. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 7,81 (s, J = 6,4, 2H), 7,55 (d, J = 8,8, 1H), 7,33 (d, J = 2,9, 1H), 7,18 (dd, J = 8,8, 2,9, 1H), 3,85 (s, 3H).Intermediário 11: Ácido 2-metil-6-ri,2,3ltriazol-2-il-benzoico.
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O composto do título foi preparado de uma maneira análoga a Intermediário 1, que usa ácido 2-iodo-6-metil benzoico em lugar de ácido 5- fluoro2-iodo-benzoico na Etapa A. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 7,89 (s, 2H), 5 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H).Intermediário 12: Ácido 2-Fluoro-6-f1,2,3ltriazol-2-il-benzoico.
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Método A: O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 1, que usa ácido 2-fluoro-6-iodo-benzoico em lugar de ácido 5-fluoro2-iodo-benzoico. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 7,96 (s, 2H), 7,87 e 7,82 (m, 1H), 7,70 (td, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 7,59 (ddd, J = 9,7, 8,4, 1,4 Hz, 1H).
Método B: ácido 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico. A um fras- co de 2 I, de 3 gargalos, de fundo redondo, equipado com um agitador mecânico suspenso, sonda de termopar, camisa de aquecimento, condensador de refluxo, e entrada nitrogênio, foram adicionados ácido 2-fluoro-6- iodobenzoico (127,6 g, 480 mmoles), iodeto de cobre (4,57 g, 24 mmoles), e Cs2CO3 (312,6 g, 959 mmoles). A esses sólidos foram acrescentados dioxa- no (640 ml), então, água (2,6 ml, 144 mmoles), então 1H-1,2,3-triazol (55,6 ml, 959 mmoles), e, finalmente, trans-1,2-dimetilcicloexano-1,2-diamina (15,1 ml, 96 mmoles). A mistura foi, então, aquecida a 60 °C por 30 minutos, estão, a 83 °C por 30 minutos e, então, a 100 °C por 3 horas. Após as 3 horas a 100 °C, a mistura foi resfriada e, então, 1 L de MTBE e 1 L de água foram acrescentados. Após uma mistura vigorosa, as camadas foram separadas e a camada de fundo aquoso foi acidificada a um pH 1,72 com -148 ml de á- cido clorídrico concentrado. A parte aquosa foi, então, extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas para fornecer um óleo escuro. O óleo foi agitado de um dia para o outro em EtOAc (450 ml) e o precipitado resultante foi removido por filtração. Os líquidos mãe foram concentrados em um sólido marrom 5 (106,21 g, 75% em peso por HPLC quantitativa, 79,7 g, 80%). RMN1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,22 e 8,13 (bs, 2H), 7,84 e 7,80 (m, 1H), 7,74 e 7,65 (m, 1H), 7,50 e 7,41 (m, 1H).Intermediário 13: Ácido 5-fluoro-2-pirimidin-2-il-benzoico.
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Etapa A: Éster metílico de ácido 5-fluoro2-iodo-benzoico. A um frasco de fundo redondo de 500 ml foi adicionado ácido 5-fluoro2-iodo- benzoico (23 g, 86,5 mmoles) em metanol (230 ml). À solução resultante foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (2,3 ml, 43,2 mmoles). A mistura de reação foi aquecida a 65 °C e agitada por 15 horas. A mistura resultante foi 15 concentrada sob pressão reduzida para produzir produto bruto, que foi, então, particionado entre EtOAc (250 ml) e meia solução saturada de Na2CO3(aQ) (250 ml). As camadas foram cuidadosamente misturadas e, então, separadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para render um óleo amarelo (23 20 g, 95% de rendimento). RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,94 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 9,0, 3,1 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 3,94 (s, 3H).
Etapa B: Éster metílico de ácido 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico. A um frasco de fundo redondo de 1 L e- quipado com um condensador de refluxo, sonda de temperatura, e linha de 25 nitrogênio, foi adicionado éster metílico de ácido 5-fluoro2-iodo-benzoico (23 g, 82 mmoles) em THF anidro (250 ml). Trietilamina anidra (34 ml, 246,4 mmoles) foi acrescentada e a mistura resultante foi desgaseificada com uma difusão de nitrogênio por 5 minutos. Borano de pinacol (17,9 ml, 123,2 mmoles) foi acrescentado e a mistura de reação foi desgaseificada mais uma vez por 5 minutos. Finalmente, tri(o-tolil)fosfina (1,25 g, 4,1 mmoles) e acetato de paládio (461 mg, 2,053 mmoles) foram acrescentados. Novamente, a mistura de reação foi desgaseificada com uma difusão de nitrogênio. A mistura foi aquecida a 65 °C e agitada por 1 hora. Após resfriar à temperatura ambien- 5 te, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com meia solução de cloreto de amónio saturada (250 ml), e as camadas resultantes foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional (250 ml) e os produtos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio. Após a filtração e concentração, o produto cru foi obtida como um óleo ama- 10 relo (23 g). O produto cru foi, então, formado em uma pasta fluida em 25% de EtOAc Zhexanos (250 ml). Os sólidos resultantes não eram o produto desejado e foram removidos por filtração. A solução resultante foi, então, concentrada para um óleo amarelo (21 g, 75% em peso desejado, 16,1 g de produto real, 70% de rendimento), que foi usado diretamente na etapa se- ■15 guinte. Por 1H-RMN, encontrou-se, também, que o produto cru contém 14% em peso de pinacol, 6,5% em peso de ligante, e 4% em peso de material de partida de des-iodo. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,61 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,52 e 7,45 (m, 1H), 7,21 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,41 (s, 12H).
Etapa C: Éster metílico de ácido 5-fluoro-2-pirimidin-2-il- benzoico. A um frasco de fundo redondo de 250 ml, foi acrescentado éster metílico de ácido 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- benzoico (5,9 g, 21,06 mmoles) em 2-metil-THF (50 ml), à solução resultante foi acrescentado 2-cloropirimidina (2,9 g, 25,28 mmoles), carbonato de sódio (6,7 g, 63,19 mmoles), e água (17 ml). A mistura foi desgaseificada por 30 minutos. Aduto de pdCl2(dppf)-dcm (CAS#72287-26-4) (0,688 g, 0,843 mmol) foi acrescentado e a mistura de reação foi desgaseificada mais uma vez por 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida para 74 °C e agitada de um dia para o outro. À solução resultante foi acrescentado dietil éter (100 ml) e água (100 ml). As camadas foram cuidadosamente misturadas, então, separadas. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico adicional (100 ml). Os produtos orgânicos combinados foram sexos sobre sulfato de mag nésio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para um material bruto marrom (5,85 g, 49% desejado, 2,87 de produto real). O produto cru foi adicionalmente purificado através de recristalização em 10% de EtOAc /hexanos. A mistura foi aquecida a 70 °C e resfriada lentamente à tempera- 5 tura ambiente. Após a filtração, o produto desejado foi obtido como um sólido marrom (1,72 g de produto real, 35% de rendimento geral após a recristalização.) RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,78 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,09 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J= 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,30 e 7,20 (m, 2H), 3,77 (s, 3H).
Etapa D: Ácido 5-fluoro-2-pirimidin-2-il-benzoico. A uma solução de éster metílico de ácido 5-fluoro-2-pirimidin-2-ilbenzoico (1,72 g, 7,407 mmoles) em 2-metil-THF (20 ml) foi acrescentado hidróxido de sódio (0,74 g, 18,517 mmoles) e água (20 ml). A mistura foi aquecida a 72 °C e agitada por 2 horas. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com •15 MTBE adicional. Uma solução de 50% de HCI(aQ) foi, então, gotejada na camada aquosa até que um pH de 1 foi alcançado. Os sólidos resultantes foram filtrados para fornecer o produto desejado como um sólido branco-sujo (1,34 g, 83% de rendimento). RMN1H (400 MHz, CD3OD): 8,82 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H).Intermediário 14: Ácido 2-Fluoro-6-pirimidin-2-il-benzoico.
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Etapa A: Éster metílico de ácido 2-fluoro-6-iodo-benzoico. A um frasco de fundo redondo de 200 ml foi adicionado ácido 2-fluoro-6-iodo- 25 benzoico (7,5 g, 28,2 mmoles), LiOH*H2O (1,42 g, 33,8 mmoles), e THF (100 ml). A mistura resultante foi aquecida a 50 °C e agitada por 2 horas. Sulfato de dimetila (4,03 ml, 42,3 mmoles) foi, então, adicionado e a mistura foi aquecida até 65 °C. Após 2 horas, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e NH4CI(aq) (50 ml, 13% em peso de solução) foi acrescentado. As duas camadas resultantes foram cuidadosamente misturadas e, então, separadas. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida até um óleo marrom claro (7,79 g, 99% de rendimento). RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,68 e 7,60 (m, 1H), 7,15 e 7,06 (m, 2H), 3,98 5 (s, 3H).
Etapa B: Éster metílico de ácido 2-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico. A um frasco de fundo redondo de 500 ml foram acrescentados éster metílico de ácido 2-fluoro-6-iodo-benzoico (7,29, 26,0 mmoles) e THF anidro (150 ml). Essa mistura foi resfriada a 0 °C e i- 10 PrMgCI (13,7 ml, 2 M em THF, 27,3 mmoles) foi acrescentado por goteja- mento. Após 10 minutos, 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (5,58 ml, 27,3 mmoles) foram acrescentados. Permitiu-se que a mistura a- quecesse à temperatura ambiente, e, após 30 minutos, NH4CI(aq) (150 ml, 13% em peso de solução) foi acrescentado. As camadas foram misturadas ■15 e, então, separadas, e a camada aquosa foi extraída com 100 ml de MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas a uma massa final de 6,07 g (90% em peso, 75% de rendimento). RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,47 e 7,38 (m, 2H), 7,17 e 7,11 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,36 (s, 12H).
Etapa C: Éster metílico de ácido 2-fluoro-6-pirimidin-2-il- benzoico. A um frasco de fundo redondo de 250 ml sob nitrogênio foram a- crescentados éster metílico de ácido 2-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (5,46 g, 19,5 mmoles) em 2-metil-THF (50 ml), 2-cloropirimidina (2,68 g, 23,4 mmoles), e carbonato de sódio (6,2 g, 25 58,5 mmoles) em água (17 ml). Aduto de pdCl2(dppf)-dcm (CAS#72287-26- 4) (1,27 g, 1,56 mmoles) foi, então, acrescentado e a mistura de reação foi aquecida até 74 °C e agitada por 2,5 horas. Após o resfriamento, a mistura foi diluída com MTBE (50 ml) e água (80 ml). As camadas foram cuidadosamente misturadas, então, separadas. A camada aquosa foi extraída com MTBE adicional (100 ml). Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, concentrados e, então, purificados por cromatografia de média pressão (flash) (0 a 25% de EA/hexanos) para for necer o composto do título (1,72 g, 72% em peso, 30% de rendimento). RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,79 (d, J = 4,9 Hz,2H), 8,15 (d, J = 7,9 Hz,1H), 7,51 (td, J= 8,1, 5,6 Hz,1H), 7,28 a 7,20 (m, 2H), 3,92 (s, 3H).
Etapa D: Ácido 2-fluoro-6-pirimidin-2-il-benzoico. A uma solução 5 de éster metílico de ácido 2-fluoro-6-pirimidin-2-il-benzoico (1,36 g, 5,85 mmoles) em 2-metil-THF (20 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (2 M em água, 9,3 ml, 18,6 mmoles). A mistura foi aquecida até 72 °C e agitada por 9 horas. As camadas foram separadas e a camada aquosa acidificada a um pH 2 por adição por gotejamento de 50% HCI(ag) (3,1 ml). Os sólidos resul- 10 tantes foram agitados por 1 hora, filtrados, lavados com água, MTBE, e hep- tanos, e, então, secos para fornecer o produto desejado como um sólido branco (1,12 g, 88% de rendimento). RMN1H (400 MHz, CD3OD): 8,83 (d, J = 4,9 Hz,2H), 8,03 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz,1H), 7,59 (td, J = 8,1, 5,6 Hz,1H), 7,40 (t, J = 4,9 Hz,1H), 7,34 (ddd, J = 9,4, 8,4, 1,0 Hz,1H).Intermediário 15: Éster terc-butílico de ácido hexa-hidro-pirroloí3,4-clpirrol-2- carboxílico.
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Etapa A. Éster terc-butílico de ácido 5-benzil-hexa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico. A uma solução de 2-benzil-octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol (5,62 g, 27,8 mmoles) em DCM (100 ml) foi adicionado (BOC)2O (6,16 g, 28,2 mmoles). A mistura de reação foi agitada por 24 horas a 23 °C. O solvente foi removido a vácuo em o produto resultante foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) massa calculada para C18H26N2O2, 302,41; m/z encontrado, 303,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CD- Cl3): 7,36 e 7,20 (m, 5H), 3,61 e 3,46 (m, 4H), 3,24 (br s, 2H), 2,85 e 2,72 (m, 2H), 2,70 e 2,63 (m, 2H), 2,43 e 2,30 (m, 2H), 1,50 e 1,42 (s, 9H).
Etapa B: Éster terc-butílico de ácido hexa-hidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-carboxílico. Éster terc-butílico de ácido 5-benzil-hexa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico (19,85 g, 65,6 mmoles), MeOH (200 ml), HOAc (3 ml) e 10% de Pd/C do tipo Degussa (400 mg) foram carregados em um frasco agitador Parr e agitados por 3 dias a 482,6 kPa (70 psi) em gás hidrogênio. O material resultante foi filtrada através de Celite® e concentrado. A mistura crua foi purificada por cromatografia de coluna rápida (FCC), DCM a 10% de MeOH/DCM contendo 1% de NH4OH, para produzir o produto. MS (ESI) massa calculado para CHH20N2O2, 212,29; m/z encontrado, 213,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 3,60 e 3,55 (m, 2H), 3,38 e 3,25 (m, 4H), 2,95 e 2,86 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).Intermediário 16: (2-Fluoro-6-[1 ,2,31triazol-2-il-fenil)-(hexa-hidro-pirroloí3,4- clpirrol-2-il)-metanona.
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Método A:
Etapa A: Éster terc-butílico de ácido 5-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2- il-benzoil)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico. A um frasco de 100 ml de fundo redondo de 3 gargalos foi acrescentado tolueno (8,5 ml), carbonato de sódio aquoso (1,42 g em 10,7 ml de água), e o Intermediário 15 (0,905 mg, 4,26 mmoles). A mistura bifásica foi resfriada a 0 °C. Após o resfriamento a 0 °C, cloreto de 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoíla foi vertido sobre a mistura bifásica em agitação de amina e carbonato de sódio aquoso. Um exoterma foi observado. Permitiu-se que a mistura aquecesse à temperatura ambiente. Após 1 hora, uma amostra da camada orgânica foi bruscamente arrefecida em metanol e determinou-se que uma pequena quantidade de cloreto de ácido permanecesse (observada como seu éster metílico). Amina adicional (~50 mg) foi acrescentada e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Ao final desse período, as camadas foram separadas e 100 ml de metanol foram acrescentados à camada orgânica. O produto orgânico foi concentrado e purificado com o uso de cromatografia de coluna rápida (FCC), gradiente de 5 a 50% de uma solução de 10% de Me- OH, 0,1% de NH4OH em DCM/DCM. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para fornecer um sólido espumoso branco (1,327 g, 76,8%). MS (ESI): massa calculada para C20H24FN5O3, 401,44, m/z encontrado 346,2 [M+H-56]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7,91 e 7,73 (m, 3H), 7,53 e 7,39 (m, 1H), 7,18 e 7,06 (m, 1H), 4,00 e 2,76 (m, 10H), 1,52 e 1,33 (m, 9H).
Etapa B: (2-Fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-(hexa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona. Éster terc-butílico de ácido 5-(2-fluoro-6- 5 [1,2,3]triazol-2-il-benzoil)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilico (1,3 g, 3,21 mmoles) foi absorvido em DCM (6,0 ml) e TFA (3,0 ml) foi acrescentado. Permitiu-se que a mistura fosse agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido e, então, absorvido novamente em DCM e ba- sificado com 1N de NaOH aquoso. As camadas foram separadas. A fase 10 aquosa foi extraída mais 2 vezes com DCM (e uma pequena quantidade de MeOH). Os produtos orgânicos foram combinados, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para fornecer o produto de base livre desejado, (2-fluoro-6- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona, como um resíduo viscoso/espumoso sobre o qual constatou-se ser muito hidros- •15 cópico (950,6 mg, 93,3%). MS (ESI): massa calculada para C15H16FN5O, 301,32, m/z encontrado 302,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7,90 e 7,73 (m, 3H), 7,54 e 7,42 (m, 1H), 7,19 e 7,10 (m, 1H), 3,85 e 2,65 (m, 10H).
Método B:
Etapa A: Ácido 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico (0,97 g, 4,71 20 mmoles), éster terc-butílico de ácido hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2- carboxílico (Intermediário 15, 1,0 g, 4,71 mmoles), HATU (2,68 g, 7,06 mmoles), em DMF (18,8 ml) foi adicionado DIEA (2,43 ml, 14,13 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, as 25 camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para fornecer o produto cru. A purificação (FCC) (5 a 50% de uma solução de 10% de MeOH, 0,1% NH4OH em DCM/EtOAc por 25 minutos, e 50 a 100% de 25 a 35 minutos) forneceu éster terc-butílico de ácido 5-(2- fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoil)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico 30 (0,376 g, 19,5%).
Etapa B: (2-Fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-(hexa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona. O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 16, Método A, Etapa B. Intermediário 17: Bifenil-2-il-(hexa-hidro-pirrolof3,4-clpirrol-2-il)-metanona.
Figure img0033
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao 5 Intermediário 16, Método B, que usa ácido bifenil-2-carboxílico em lugar de ácido 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico na Etapa A. Intermediário 18: [5-(2-Fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-in-(hexa-hidro-pirroloí3,4- c1pirrol-2-il)-metanona.
Figure img0034
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 16, Método B, que usa ácido 5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4- carboxílico em lugar de ácido 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C17H18FN3OS, 331,41, m/z encontrado 332,1 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7,54 e 7,45 (m, 1H), 7,40 e 7,32 (m, 1H), 7,21 e 7,10 (m, 2H), 3,79 e 3,70 (m, 1H), 3,61 e 3,50 (m, 2H), 3,22 e 3,13 (m, 1H), 3,12 e 3,05 (m, 1H), 3,03 e 2,94 (m, 1H), 2,85 e 2,45 (m, 8H).Intermediário 19: (Hexa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol-2-il)-(5-metil-2-[1,2,31triazol- 2-il-fenil)-metanona.
Figure img0035
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 16, Método B, que usa ácido 5-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il- benzoico em lugar de ácido 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C17H19N5O, 297,36, m/z encontrado 298,2 [M+1]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,88 e 7,76 (m, 3H), 7,36 e 7,29 (m, 1H), 7,22 e 7,18 (m, 1H), 3,81 e 2,59 (m, 10H), 2,42 (s, 3H). Intermediário 20: 2(Hexa-hidro-pirrolof3,4-clpirrol-2-il)-(2-[1,2,3]triazol-2-il- feniD-metanona.
Figure img0036
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 16, Método B, que usa ácido 2-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico em lugar de ácido 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C15H17N5O, 283,33, m/z encontrado 284,1 [M+1]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,99 (d, J = 8,2, 1H), 7,55 e 7,51 (m, 1H), 7,48 e 7,36 (m, 2H), 3,99 e 2,42 (m, 11H).Intermediário 21: (5-Fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-(hexa-hídro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il)-metanona.
Figure img0037
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 16, Método B, que usa ácido 5-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il- benzoico (Intermediário 97) em lugar de ácido 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il- benzoico na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C15H16FN5O, 301,32, m/z encontrado 302,0 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7,96 (dd, J = 9,0, 4,8, 1H), 7,85 e 7,74 (m, 2H), 7,25 e 7,17 (m, 1H), 7,16 e 7,10 (m, 1H), 3,78 e 2,48 (m, 10H).
Intermediário 22: (4-Fluoro-2-[1,2,31triazol-2-il-fenil)-(hexa-hidro-pirrolo[3,4- clpirrol-2-il)-metanona.
Figure img0038
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 16, Método B, que usa ácido 4-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il- benzoico em lugar de ácido 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C15H16FN5O, 301,32, m/z encontrado 302,0 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7,90 e 7,72 (m, 3H), 7,43 e 7,35 (m, 1H), 7,17 e 7,08 (m, 1H), 3,81 e 3,62 (m, 2H), 3,39 e 2,56 (m, 8H).
Intermediário 23: 2-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-octa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0039
Método A:
Etapa A: Éster terc-butílico de ácido 5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)- hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico. Éster terc-butílico de ácido hexa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico (1,20 g, 5,6 mmoles), 2-cloro-4,6- dimetil-pirimidina (1,03 g, 7,2 mmoles), Cs2CO3 (2,12 g, 6,5 mmoles) e DMF (15 ml) foram combinados e aquecidos até 100 °C por 24 horas. Permitiu-se, então, que a reação resfriasse e água e EtOAc foram acrescentados. Os produtos foram extraídos em EtOAc, secos sobre Na2SO4, e concentrados. A mistura cru resultante foi purificada por cromatografia de coluna rápida (E- A/hex) para produzir o composto do título (1,27 g, 71%). MS (ESI) massa calculada para C17H26N4O2, 318,42; m/z encontrado, 319,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 6,25 (s, 1H), 3,85 e 3,75 (m, 2H), 3,69 e 3,46 (m, 4H), 3,38 e 3,20 (m, 2H), 2,94 (br s, 2H), 2,29 (s, 6H), 1,44 (s, 9H).
Etapa B: 2-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-octa-hidro-pirrolo[3,4- cjpirrol. Éster terc-butílico de ácido 5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico (0,92 g, 2,9 mmoles), DCM (10 ml) e TFA (5 ml) foram agitados a 23 °C por 2 horas. A mistura foi concentrada para remover os produtos voláteis, diluída com EtOAc e 1N aq. NaOH, e extraída com EtOAc (3X). As frações orgânicas foram secas e concentradas para produzir 0 composto do título (0,61 g, 96%) que continha uma pequena quantidade de DCM e foi usado como é. MS (ESI) massa calculada para CI2H18N4, 218,30; m/z encontrado, 219,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 6,27 (s, 1H), 3,81 e 3,70 (m, 2H), 3,55 e 3,48 (m, 2H), 3,16 e 3,07 (m, 2H), 2,94 e 2,78 (m, 4H), 2,29 (s, 6H).
Método B:
Etapa A: 2-Benzil-5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol. A um frasco de fundo redondo de 3 gargalos, de 3 I, equi- 5 pado com agitador mecânico, condensador de refluxo, sonda de temperatura, e entrada de nitrogênio, foi acrescentado 2-benzil-octa-hidro-pirrolo[3,4- c]pirrol (109 g, 538,8 mmoles) em DMF (1,6 L). À solução resultante foram acrescentados 2-cloro-4,6-metilpirimidina (76,8 g, 538,8 mmoles) e CS2CO3 (351,1 g, 1,08 moles). A mistura heterogênea foi aquecida até 100 °C e agi- 10 tada por 15 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (1,5 L) e água (1,5 L). As camadas foram cuidadosamente misturadas e separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional (1,5 L). Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida a um •15 sólido castanho (160 g, 96% de rendimento). MS (ESI) massa calculada para C19H24N4, 308,20; m/z encontrado 309 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): 7,32 e 7,26 (m, 4H), 7,25 e 7,20 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,81 e 3,73 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,54 (dd, J= 11,4, 3,5 Hz, 2H), 2,95 e 2,86 (m, 2H), 2,80 e 2,68 (m, 2H), 2,47 e 2,40 (m, 2H), 2,35 e 2,24 (s, 6H).
Etapa B: 2-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-octa-hidro-pirrolo[3,4- cjpirrohHOAc. A uma autoclave de alta pressão de 4 L equipado com agitação mecânica, sonda de temperatura, camisa de aquecimento, e entrada de gás foram adicionados 5% de Pd/C (66,9 g, Johnson Matthey 5R338, 56,8% H2O, 3,45% em mol) e uma solução de 2-benzil-5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)- 25 octa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (160 g, 519 mmoles) e ácido acético (30 ml, 519 mmoles) em etanol (3,2 L). A mistura foi agitada a 50 °C sob 344,7 kPa (50 psi) de H2(g) por 4 horas. O catalisador foi removido e a solução resultante foi, então, concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado como um sólido branco (144 g, rendimento quantitativo) como o sal 30 de HOAc. MS (ESI): massa calculada para C12H18N4, 218,15; m/z encontrado 219 [M+H]+. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 6,30 (s, 1H), 3,79 e 3,59 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,09 e 2,88 (m, 4H), 2,29 (s, 6H), 1,93 (s, 3H).
Intermediário 24: r4-(Hexa-hidro-pirrolor3,4-c|pirrol-2-il)-6-metóxi-pirimidin-2- ill-dimetil-amina.
Figure img0040
Etapa A: O Intermediário 24 foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 23, Método A, que usa (4-cloro-6-metóxi-pirimidin-2-il)- dimetil-amina em lugar de 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina na Etapa A para produzir éster terc-butílico de ácido 5-(2-dimetilamino-6-metóxi-pirimidin-4-il)- hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico.
Etapa B: [4-(Hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-6-metóxi- pirimidin-2-il]-dimetil-amina. Uma mistura de éster terc-butílico de ácido 5-(2- dimetilamino-6-metóxi-pirimidin-4-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2- carboxílico (700 mg) e TFA (10 ml) foi agitada em dioxano (30 ml) à temperatura ambiente por 18 horas. Então, o ácido e os solventes foram removidos para render o sl de ácido trifluoro acético bruto do composto do título (1,3 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (FCC) com o uso de 0 a 10 % de MeOH (2 M NH3) e DCM (gradiente) para render o composto do título puro (155 mg, 30,4 %). MS (ESI) massa calculada para C13H21N5O, 263,34; m/z encontrado 264,1 [M+H]+. O Intermediário foi usado sem purificação adicional.
Intermediário 25: [6-(Hexa-hidro-pirroloí3,4-clpirrol-2-il)-2-trifluorometil- pirimidin-4-ill-dimetil-amina.
Figure img0041
Etapa A: O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 23, Método A, que usa (6-cloro-2-trifluorometil- pirimidin-4-il)-dimetil-amina em lugar de 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina na Etapa A para produzir éster terc-butílico de ácido 5-(6-dimetilamino-2- trifluorometil-pirimidin-4-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico.
Etapa B: [6-(Hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2-trifluorometil- pirimidin-4-il]-dimetil-amina. Uma mistura de éster terc-butílico de ácido 5-(6- dimetilamino-2-trifluorometil-pirimidin-4-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2- carboxilico (600 mg) e TFA (10,0 ml) foi agitada em dioxano (30,0 ml) à temperatura ambiente por 18 horas. Então, o ácido e os solventes foram removidos para render o sal de ácido trifluoro acético bruto do composto do título (800 mg, 165 %). O produto puro foi purificado por cromatografia de coluna rápida (FCC) com o uso de 0 a 10 % de MeOH (2M NH3) e DCM (gradiente) para render o composto do título puro (260 mg, 53,5 %). MS (ESI) massa calculada para CI3HI8 F3N5, 301,32; m/z encontrado 302,2 [M+H]+. O Intermediário foi usado conforme nas reações subsequentes.
Intermediário 26: 2-(4-Fenil-pirimidin-2-il)-octa-hidro-pirroloí3,4-clpirrol
Figure img0042
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 23, Método A, que usa 2-cloro-4-fenil-pirimidina em lugar de 2- cloro-4,6-dimetil-pirimidina na Etapa A. MS (ESI) massa calculada para C29H26N4O, 266,35; m/z encontrado, 267,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 6,78 e 6,70 (m, 1H), 6,55 e 6,49 (m, 2H), 5,97 e 5,82 (m, 3H), 5,60 e 5,47 (m, 1H), 2,30 e 2,20 (m, 2H), 2,02 (dd, J= 11,6, 2,6 Hz, 2H), 1,58 (br s, 2H), 1,42 (br s, 2H), 1,23 (br s, 2H).
Intermediário 27: 2-(4-Metil-pirimidin-2-il)-octa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol
Figure img0043
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 23, Método A, que usa 2-cloro-4-metil-pirimidina em lugar de 2- cloro-4,6-dimetil-pirimidina na Etapa A. MS (ESI) massa calculada para CnHieNU, 204,28; m/z encontrado, 205,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,20 e 8,12 (m, 1H), 8,16 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,43 e 6,33 (m, 1H), 6,38 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,81 e 3,69 (m, 2H), 3,52 (dd, J = 11,6, 3,2 Hz, 2H), 3,16 (dd, J = 11,1, 6,5 Hz, 2H), 2,97 e 2,77 (m, 5H), 2,33 (s, 3H).
Intermediário 28: 2-(Hexa-hidro-pirrolof3,4-clpirrol-2-il)-benzooxazol.
Figure img0044
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 23, Método A, que usa 2-cloro-benzooxazol em lugar de 2- cloro-4,6-dimetil-pirimidina na Etapa A. MS (ESI) massa calculada para CIIH16N4, 229,28; m/z encontrado, 230,15 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CD- Cl3): 7,43 e 7,33 (m, 1H), 7,29 e 7,22 (m, 1H), 7,120 e 7,13(m, 1H), 7,05 e 6,98 (m, 1H), 3,89 e 3,77 (m, 2H), 3,55 (dd, J = 10,9, 3,2 Hz, 2H), 3,25 e 3,15(m, 2H), 3,02 e 2,90 (m, 2H), 2,88 e 2,79 (m, 2H).
Intermediário 29: 2-(Hexa-hidro-pirrolof3,4-c]pirrol-2-il)-3-metil-quinoxalina.
Figure img0045
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 23, que usa 2-cloro-3-metil-quinoxalina em lugar de 2-cloro- 4,6-dimetil-pirimidina na Etapa A. MS (ESI) massa calculada para Ci5Hi8N4, 254,34; m/z encontrado, 255,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 7,78 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 7,59 e 7,54 (m, 1H), 7,48 e 7,43 (m, 1H), 3,78-3,69 (m, 2H), 3,58 (dd, J = 11,0, 3,1 Hz, 2H), 3,18 e 3,12 (m, 2H), 2,99 e 2,90 (m, 2H), 2,81 (dd, J = 11,6, 4,0 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H).
Intermediário 30: 2-(Hexa-hidro-pirrolof3,4-clpirrol-2-il)-3-trifluorometil-
Figure img0046
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 23, que usa 2-cloro-3-trifluorometil-quinoxalina em lugar de 2- cloro-4,6-dimetil-pirimidina na Etapa A. MS (ESI) massa calculada para C15Hi5F3N4, 308,31; m/z encontrado, 309,2 [M+Hf. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 8,00 e 7,89 (m, 1H), 7,83 e 7,70 (m, 2H), 7,60 e 7,52(m, 1H), 3,81 e 3,73(m, 2H), 3,61 (dd, J= 11,3, 3,0 Hz, 2H), 3,18 e 3,13 (m, 2H), 2,99 e 2,92 (m, 2H), 2,78 (dd, J = 11,6, 4,1 Hz, 2H).
Intermediário 31: 2-(6-Metil-2-trifluorometil-pirimidin-4-il)-octa-hidro- pirrolo[3,4-c1pirrol
Figure img0047
O composto do título foi preparado de maneira análoga ao In termediário 23, que usa 4-cloro-6-metil-2-trifluorometil-pirimidina em lugar de 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina na Etapa A. MS (ESI) massa calculada para C12H-15F3N4, 272,27; m/z encontrado, 273,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 6,48 (s, 1H), 3,90 e 3,24 (m, 4H), 3,20 e 3,10 (m, 2H), 3,00 (br s, 2H), 2,82 e 2,75 (m, 2H), 2,39 (s, 3 H).
Intermediário 32: 2-(4-Metóxi-pirimidin-2-il)-octa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0048
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 23, que usa 2-cloro-4-metóxi-pirimidina em lugar de 2-cloro- 4,6-dimetil-pirimidina na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para CHH16N4O, 220,27, m/z encontrado 221,2 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,00 (d, J = 6,0, 1H), 6,12 (d, J = 6,0, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,84 e 3,75 (m, 2H), 3,70 e 3,59 (m, 4H), 3,28 e 3,15 (m, 4H).
Intermediário 33: 2-(4-Trifluorometil-pirimidin-2-il)-octa-hidro-pirrolo[3,4- clpirrol
Figure img0049
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 24, que usa 2-cloro-4-trifluorometil-pirimidina em lugar de 2- cloro-4,6-dimetil-pirimidina na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C11H13F3N4, 258,25, m/z encontrado 259,1 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, CD- Cl3): 8,52 (d, J = 4,9, 1H), 6,88 e 6,83 (m, 1H), 3,94 e 3,54 (m, 6H), 3,29 e 3,11 (m, 4H).
Intermediário 34: 2-(3,6-Dimetil-pirazin-2-il)-octa-hidro-pirrolo[314-c1pirrol
Figure img0050
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 23, que usa 3-cloro-2,5-dimetil-pirazina em lugar de 2-cloro- 5 4,6-dimetil-pirimidina na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para Ci2H18N4, 218,30, m/z encontrado 219,2 [M+1]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 10,13 e 9,85 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 3,71 e 3,40 (m, 6H), 3,17 (s, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Intermediário 35: 2-(Hexa-hidro-pirrolof3.4-clpirrol-2-il)-quinoxalina
Figure img0051
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 23, que usa 2-cloro-quinoxalina em lugar de 2-cloro-4,6-dimetil- pirimidina na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C14H16N4, 240,31, m/z encontrado 241,2 [M+1]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,39 e 8,34 (m, 1H), 7,91 e 7,84 (m, 1H), 7,72 e 7,66 (m, 1H), 7,60 e 7,53 (m, 1H), 7,40 e 7,32 (m, 1H), 3,95 e 3,80 (m, 2H), 3,65 e 3,52 (m, 2H), 3,27 e 3,11 (m, 2H), 3,08 e 2,94 (m, 2H), 2,92 e 2,82 (m, 2H).
Intermediário 36: [4-(Hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-6-trifluorometil- pirimidin-2-ill-dimetil-amina
Figure img0052
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 23, que usa (4-cloro-6-trifluorometil-pirimidin-2-il)-dimetil-amina em lugar de 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C34H18F3N5, 301,32, m/z encontrado 302,1 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5,92 (s, 1H), 3,91 e 3,54 (m, 2H), 3,50 e 3,24 (m, 2H), 3,21 e 3,05 (m, 9H), 2,99 e 2,75 (m, 4H).
Intermediário 37: (Hexa-hidro-pirrolo[3,4-c1pirrol-2-il)-(2-tiofen-2-il-fenil)- metanona.
Figure img0053
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 16, Método B, que usa ácido 2-tiofen-2-il-benzoico em lugar de ácido 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C17H18N2OS, 298,41, m/z encontrado 299,1 [M+1]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7,55 e 7,50 (m, 1H), 7,48 e 7,31 (m, 4H), 7,22 e 7,11 (m, 1H), 7,08 e 7,03 (m, 1H), 4,06 e 1,63 (m, 10H).
Intermediário 38: (2,4-Dimetóxi-fenil)-(hexa-hidro-pirrolof3,4-clpirrol-2-il)- metanona.
Figure img0054
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 16, Método B, que usa ácido 2,4-dimetoxibenzoico em lugar de ácido 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico e que usa EDCI em lugar de HATU na Etapa A.
Intermediário 39: 2-(4,6-Dimetóxi-pirimidin-2-il)-octa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0055
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 23 com o uso do 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina e éster terc- butílico de ácido hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico como materiais de partida.
Intermediário 40: 6-Cloro-2-(hexa-hidro-pirroloí3,4-clpirrol-2-il)-benzotiazol.
Figure img0056
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 23 com o uso do 2,6-dicloro-benzotiazol e éster terc-butílico de ácido hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico como materiais de partida.
Intermediário 41: (2,6-Dimetóxi-fenil)-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol-2-il)- metanona.
Figure img0057
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 16, Método B, que usa ácido 2,6-dimetoxibenzoico em lugar de ácido 2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico na Etapa A.
Intermediário 42: 2-(4,5,6-Trimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0058
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 23, que usa 2-cloro-4,5,6-trimetilpirimidina (Intermediário 56) em lugar de 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C24H25FN6O, 232,17; m/z encontrado 233,1 [M+H]+.
Intermediário 43:6-Fluoro-2-(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- iDquinazolina.
Figure img0059
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 23, que usa 2-cloro-6-fluoroquinazoline em lugar de 2-cloro- 4,6-dimetilpirimidina na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C24H25FN6O, 258,13; m/z encontrado 259,1 [M+H]+.
Intermediário 44: 6,7-Difluoro-2-(hexa-hidropirrolof3,4-clpirrol-2(1 H)- íDquinoxalina.
Figure img0060
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 23, que usa 2-cloro-6,7-difluoroquinoxalina em lugar de 2- cloro-4,6-dimetilpirimidina na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C24H25FN6O, 276,12; m/z encontrado 277,1 [M+H]+.
Intermediário 45: 2-(4,6-Dimetoxipirimidín-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0061
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 23, que usa 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina em lugar de 2-cloro- 4,6-dimetilpirimidina na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C12H18N4O2, 250,14; m/z encontrado 251,2 [M+H]+.
Intermediário 46: 2-(5-Nitropirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol
Figure img0062
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 23, que usa 2-cloro-5-nitropirimidina em lugar de 2-cloro-4,6- dimetilpirimidina na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C10H13N5O2, 235,11; m/z encontrado 236,2 [M+H]+.
Intermediário 47:2-(hexa-hidropirrolof3,4-clpirrol-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de metila.
Figure img0063
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 23, que usa 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de metila em lugar de 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C13H15F3N4O2, 316,11; m/z encontrado 317,2 [M+H]+.
Intermediário 48: (5-(4-Fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)(hexa-hidropirroloí3,4- c]pirrol-2(1 H)-il)metanona.
Figure img0064
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 16, Método B, que usa ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4- carboxílico em lugar de ácido 3-Fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico na última 5 etapa. MS (ESI): massa calculada para C12H18N4, 218,30, m/z encontrado 219,2 [M+1]+
Intermediário 49: 2-(Hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)-6-metilpirimidina- 4-carbonitrila.
Figure img0065
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 23, que usa metil 2-cloro-6-metilpirimidina-4-carbonitrila em lugar de 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C12H15N5, 229,3; m/z encontrado 230,2 [M+H]+.
Intermediário 50: Ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico.
Figure img0066
Etapa A: 3-Fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzonitrila. 2-lodo-3- fluorobenzonitrila (2,5 g, 10,3 mmoles) e 2-tributilstanano pirimidina (3,7 g, 10,0 mmoles) foram combinados e dissolvidos em DME desgaseificado (18 ml), então, purgados com N2 borbulhante por 5 minutos. A reação foi tratada 20 com Pd(PPhs)4 (577 mg, 0,5 mmol) e, então, purgada com borbulhamento por 5 minutos em um vaso vedado e, então, aquecida em micro-ondas a 160 °C por 90 minutos. A reação foi resfriada e filtrada através de celite e concentrada a um volume mínimo e o ppt que formou foi diluído com hexanos (40 ml) e resfriado a 0 °C, então, filtrado. O sólido foi purificado (FCC) (20 a 25 100% EA /hex) para render 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzonitrila. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,93 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,14 (dd, J = 9,6, 2,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,6, 5,3 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,32 e 7,24 (m, 1H).
Etapa B: Ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico. 3-Fluoro-2- (pirimidin-2-il)benzonitrila (98 mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em MeOH (3 ml) e 5 2M NaOH (aq, 1 ml). A reação foi aquecida a refluxo por 15 horas, então, resfriada a 23 °C, acidificada com 1N HCI aquoso para pH=1 e extraída com EtOAc (2 X). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre sulfato de sódio para render o composto do título. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,89 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 10 7,63 (td, J = 8,0, 5,5 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,52 (t, J = 4,9 Hz, 1H).
Intermediário 51: Ácido 5-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)benzoico.
Figure img0067
Etapa A: 2-Bromo-5-fluorobenzoato de metila (1,0 g, 4,2 mmoles) e ácido (1H-pirazol-5-il)borônico (485 mg, 4,6 mmoles) foram 15 combinados e dissolvidos em DME desgaseificado (15 ml), então, tratados com NaHCOs (706 mg, 8,4 mmoles) em água e a reação foi purgada com N2 borbulhante por 5 minutos. A reação foi tratada com Rd(RPh3)4 (243 mg (0,2 mmol) e, então, purgada com borbulhamento por 5 minutos em um vaso ve-dado e, então, aquecida ao refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi res- 20 friada a 23 °C, filtrada, e o sólido foi enxaguado com EtOAc. As camadas orgânicas foram separadas, secas e concentradas. A purificação através de FCC (acetato de etila/hexanos, 0 a 30%) produziu 5-fluoro-2-(1 H-pirazol-5- il)benzoato de metila (415 mg, 44%).
Etapa B: Uma solução de 5-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)benzoato de 25 metila (415 mg, 1,9 mmol) em EtOH (10 ml) foi tratada com 4,0 eq de LiOH e agitada e monitorada por duas horas até que a reação estivesse completa. A mistura de reação foi, então, tornada pH = 5, e, então, a solução foi concentrada sob pressão reduzida, durante cujo período de tempo um ppt formou. A solução foi concentrada a volume mínimo e resfriada em gelo, filtrada e la- vada com água gelada para produzir ácido 5-fluoro-2-(1H-pirazol-5- il)benzoico (172 mg, 44%). RMN1H (400 MHz, DMSO-d6): 13,03 (s, 1H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3, 5,6 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 8,6, 2,9 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 2,2Hz, 1H).
Intermediário 52: Ácido 3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico.
Figure img0068
Etapa A: 3-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitrila e 3-fluoro- 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzonitrila. Uma mistura de 2,3-difluorobenzonitrila (4,0 g, 28,8 mmoles), 2H-1,2,3-triazol (1,9 g, 28,8 mmoles) em DMF (85,0 ml) e K2CO3 (7,9 g, 57,5 mmoles) foi aquecida até 125 °C por 1,5 hora. Após resfriar à temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (2 X). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos (Na2SO4). A purioficação através de FCC (10 a 100% E- tOAc em hexanos) rendeu dois produtos. 3-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)benzonitrila (1,6 g, 29%), RMN1H (CDCI3): 7,99 (s, J = 6,6 Hz, 2H), 7,67 e 7,63 (m, 1H), 7,61 e 7,53 (m, 2H), 7,26 (s, 6 H) e 3-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol- 1-il)benzonitrila (2,0 g, 38%) RMN1H (CDCI3): 7,97 (dd, J = 4,4, 2,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,70 (tt, J = 5,7, 2,8 Hz, 1H), 7,65 (td, J = 8,1, 4,9 Hz, 1H), 7,62 e 7,57 (m, 1H).
Etapa B: Ácido 3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. A 3- fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitrila (1,5 g, 8,0 mmoles) em MeOH (30 ml) foi adicionado 2M NaOH aquoso (10 ml). A reação foi aquecida a refluxo por 15 horas, então, resfriada à temperatura ambiente, acidificada com 1N HCI aquoso a pH=1 e extraída com DCM (2X). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos (Na2SO4). A purificação através de Agilente (HPLC de fase reversa, condições básicas) produziu o composto do título (290 mg, 18%). RMN1H (CDCI3): 7,90 (s, 2H), 7,89 e 7,85 (m, 1H), 7,63 e 7,56 (m, 1H), 7,50 e 7,44 (m, 1H) e ácido 3-metóxi-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico (Intermediário 53, 140 mg, 8%).
Intermediário 53: Ácido 3-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico.
Figure img0069
O composto do título foi obtido durante a síntese do Intermediário 52, Etapa B. RMN1H (CDCI3): 7,92 e 7,83 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,61 e 7,54 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H).
Intermediário 54: Ácido 4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico.
Figure img0070
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 12, que usa ácido 2-bromo-4-metoxibenzoico em lugar de ácido 5-fluoro2-iodo-benzoico na Etapa A. Mediante a purificação, duas frações foram obtidas, uma contendo ácido 4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico puro (RMN1H (CDCI3): 7,99 e 7,90 (m, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 3,89 (s, J = 17,6 Hz, 3H), e a outra contendo uma mistura de ácido 4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico e ácido 4-metóxi-2-(1 H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico.
Intermediário 55: 2-Cloro-5-fluoro-4-metilpirimidina.
Figure img0071
A uma solução de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (1,02 g, 6,08 mmoles) em THF/NMP (38 ml/3 ml) foi adicionado Fe(acac)3 (215 mg, 0,61 mmol) e a mistura foi resfriada a 0 °C. 3,0 M de brometo de metilmag- nésio em Et2O (3,04 ml, 9,12 mmoles) foi adicionado por gotejamento. Após 30 minutos a 0 °C, a reação estava completa e bruscamente arrefecida com solução de NH4CI saturada aquosa. Et2O foi adicionado e as camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com diversas porções de Et2O. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. Cromatografia (hexanos para 10% de EtOAc/Hexanos) produziu o produto desejado como um sólido bran co ceroso (430 mg, 48%). RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,35 (s, 1H), 2,55 (d, J = 2,5 Hz, 3H).
Intermediário 56: 2-Cloro-4,5,6-trimetilpirimidina.
Figure img0072
A 4,5,6-trimetilpirimidin-2-ol (3,69 g, 26,7 mmoles) foi acrescen tado POCI3 (21,7 ml, 26,7 mmoles) seguidos por Et2NPh (2,17 ml, 13,6 mmoles) por gotejamento. A mistura foi aquecida a refluxo por 48 horas e, então, adicionada ao gelo por gotejamento. A camada aquosa foi extraída com E- tOAc (2x). A extração foi difícil devido à grande quantidade de precipitado. O 10 pH da camada aquosa foi ajustado para pH 4-5 com 28% NH4OH e foi filtrado através de Celite®. A camada aquosa foi, então, extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados secaram sobre Na2SO4, foram filtrados e concentrados a vácuo para um sólido amarelo. Cromatografia (FCC) (0 a 30% de EtOAc/Hex) produziu 2-cloro-4,5,6-trimetilpirimidina (4,26 g, 100%).
Intermediário 57: 2-Cloro-415-dimetilpirimidina.
Figure img0073
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 55, que usa 2,4-dicloro-5-metilpirimidina em lugar de 2,4- dicloro-5-fluoropirimidina. MS (ESI): massa calculada para C6H7CIN2, 142,03, 20 m/z encontrado 143,1 [M+1]+. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 8,32 a 8,25 (m, 1H), 2,52 a 2,46 (m, 3H), 2,28 a 2,22 (m, 3H).
Intermediário 58: Trifluorometanosulfonato de 2-(5-(2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoil)hexa-hidro-pirrolo[3,4-c1pirrol-2(1H)-il)-6-metilpirimidin-4-
Figure img0074
A uma solução de 2-[5-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonila} hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-6-metilpirimidin-4-ol (1,02 g, 2,5 mmoles) em THF (12 ml) foi adicionado 1,0 M KOtBu em THF (5 ml, 5 mmoles) seguido por N-fenilbis(trifluorometanossulfonimida) (0,893 g, 2,5 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e, então, diluída com 2 M de solução de K2CO3 aquosa e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Cromatografia (FCC, Hexanos para 100% de EtOAc) produziu o produto desejado (1,07 g, 79%) mais uma pequena quantia de 2- {[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-(4-metóxi-6-metilpirimidin-2- il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol (55 mg, 5%) devido ao MeOH residual no material de partida de pirimidina. MS (ESI): massa calculada para C21H19F4N7O4S, 541,12, m/z encontrado 542,1 [M+1]+.
Intermediário 59: 5-{[2-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenincarbonil)hexaidrhexa- hidropirrolof3,4-clpirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila.
Figure img0075
A uma solução de Intermediário 15 (1,0 g, 4,73 mmoles) em DCM (24 ml) foi adicionado ácido 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzoico (895 mg, 4,73 mmoles) seguido por EDCI (1,36 g, 7,09 mmoles), HOBt (959 mg, 7,09 mmoles) e TEA (1,97 ml, 14,19 mmoles). A mistura foi agitada por 14 hora à temperatura ambiente e, então, lavada 2x com solução de NH4CI saturada aquosa. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. A cromatografia (DCM a 8% de 2M NH3 em MeOH/DCM) produziu o produto desejado como uma espuma amarelo pálido (1,36 g, 75%). MS (ESI): massa calculada para C20H25N5O3, 383,45, m/z encontrado 384,1 [M+1]+. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 12,62 (s, 1H), 8,19 e 8,03 (m, 2H), 7,56 e 7,44 (m, 2H), 7,39 e 7,32 (m, 1H), 3,96 e 2,72 (m, 10H), 1,53 e 1,35 (m, 9H).
Intermediário 60: 5-n2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil1carbonil}hexa- hidropirrolof3,4-c1pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila.
Figure img0076
A uma mistura heterogênea de NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 80 mg, 2 mmoles) em DMF (4 ml) foi adicionado o Intermediário 59 (641 mg, 1,67 mmol) em DMF (4 ml). 30 minutos após a evolução do gás ter encerrado, metiliodeto (0,115 ml, 1,84 mmoles) foi adicionado por goteja- mento. A mistura foi diluída com H2O e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. Cromatografia (DCM para 8% de 2 M NH3 em MeOH/DCM) produziu dois produtos, terc-butil 5-{[2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato (120 mg, 18%) e 5-{[2-(1-metil-1H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil]carbonil}hexaidrhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- carboxilato de terc-butila (454 mg, 68%) devido à natureza tautomérica da porção química de 1,2,4-triazol. MS (ESI): massa calculada para C21H27N5O3, 397,21, m/z encontrado 398,2 [M+1]+. RMN1H (500 MHz, CD- Cl3): 7,90 (s, 1H), 7,61 e 7,41 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,74 e 3,36 (m, 5H), 3,29 e 3,12 (m, 3H), 2,88 e 2,75 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Intermediário 61:5-{í2-(1-metil-1 H-1,2,4-triazol-3- il)fenillcarbonil}hexaidrhexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 H)-carboxilato de terc- butila .
Figure img0077
O composto do título foi isolado da síntese do Intermediário 60. MS (ESI): massa calculada para C21H27N5O3, 397,21, m/z encontrado 398,2 [M+1]+. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 8,15 e 8,07 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,49 e 7,40 (m, 2H), 7,37 e 7,29 (m, 1H), 3,97 e 3,86 (m, 3H), 3,86 e 3,27 (m, 6H), 3,18 e 2,73 (m, 4H), 1,54 e 1,36 (m, 9H).
Intermediário 62: 5-{[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenillcarbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila.
Figure img0078
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 59 que usa o ácido 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico em lugar de ácido 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzoico. MS (ESI) massa calculada para C21H26N4O4, 398,20; m/z encontrado, 399,2. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (td, J = 7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,55 (td, J = 7,7 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,97 e 3,86 (m, 1H), 3,76 e 3,61 (m, 2H), 3,56 e 3,33 (m, 3H), 3,29 e 3,15 (m, 1H), 3,08 e 2,93 (m, 2H), 2,90 e 2,82 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,51 e 1,41 (m, 9H).
Intermediário 63: Ácido 3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico.
Figure img0079
Método A:
Etapa A: Ácido 2-fluoro-6-(metoxicarbonil)benzoico. Anidrido 3- fluoroftálico (377 mg, 2,27 mmoles) foi dissolvido em MeOH (6 ml) e aquecido ao refluxo por 15 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e os dois produtos (400 mg, 89%), ácido 2-fluoro-6-(metoxicarbonil)benzoico e ácido 3- fluoro-2-(metoxicarbonil)benzoico, foram levados à próxima etapa sem purificação.
Etapa B: 2-((((1-aminoetilideno)amino)oxi)carbonil)-3- fluorobenzoato de (Z)-metila. A uma mistura heterogênea dos dois ácidos da Etapa A (400 mg, 2 mmoles) a 0 °C em DCM (5 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,244 ml, 2,32 mmoles) seguido por DMF (0,05 ml). A emissão de gás começou imediatamente e após 5 minutos o banho de gelo foi removido. Quando a emissão de gás terminou e a mistura estava homogênea, uma alíquota foi removida e bruscamente arrefecida com MeOH. A formação do éster metílico foi confirmada por HPLC e a mistura foi concentrada a vácuo. O líquido viscoso foi dissolvido em DCM fresco (5 ml) e tratado com N- hidroxiacetamidina sólida (165 mg, 2,22 mmoles) em diversas porções seguido por TEA (0,351 ml, 2,52 mmoles). Após a agitação por 14 horas à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada a vácuo. Cromatografia (Hex para 100% de EtOAc/Hex) produziu dois produtos (477 mg, 94%), (Z)- metil 2-((((1-aminoetilideno)amino)oxi)carbonil)-3-fluorobenzoatp e (Z)-metil 2-((((1-aminoetilideno)amino)oxi)carbonil)-6-fluorobenzoato, que foram absorvidos para a próxima etapa como uma mistura. MS (ESI) massa calculada para C11H11FN2O4, 254,07; m/z encontrado, 255,0.
Etapa C: Ácido 3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico. À mistura dos produtos da Etapa B (477 mg, 1,88 mmol) em t-BuOH (9 ml) foi adicionado NaOAc (156 mg, 1,88 mmol). A mistura foi aquecida até 90 °C por 50 horas e, então, concentrada a vácuo. Isso resultou em quatro produtos. O resíduo foi dissolvido em 1M K2CO3 aquoso e extraído com DCM para isolar metil 2-fluoro-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoato e metil 3-fluoro- 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoato junto com (Z)-metil 2-((((1- aminoetilideno)amino)oxi)carbonil)-3-fluorobenzoato não reagido. A camada aquosa foi, então, acidificada com HCI concentrado e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas dessa extração foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. Os isômeros de ácido foram purificados em um sistema Prep Agilent com uma coluna XBridge C18 OBD 50x100 mm que elui com 5 a 99% de 0,05% NH4OH em H2O/ACN em 17 minutos para produzir o produto desejado (63 mg, 15%) como um sólido branco após a acidi- ficação com 1M HCI aquoso em Et2O. MS (ESI) massa calculada para C10H7FN2O3, 222,04; m/z encontrado, 223,0.
Método B:
Etapa A: (Z)-N'-((2-Fluoro-6-iodobenzoil)oxi)acetimidamida. A uma mistura heterogênea de ácido 2-fluoro-6-iodobenzoico (1,51 g, 5,66 mmoles) a 0 °C em DCM (28 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,635 ml, 7,36 mmoles) seguido por DMF (0,15 ml). A emissão de gás co- 30 meçou imediatamente e após 5 minutos, o banho de gelo foi removido. Quando a emissão de gás cessou e a mistura estava homogênea, uma alíquota foi removida e bruscamente arrefecidas com MeOH. A formação do éster metílico foi confirmada por HPLC e a mistura foi concentrada a vácuo. O líquido viscoso foi dissolvido em DCM fresco (28 ml) e tratado com N- hidroxiacetamidina sólida (503 mg, 6,79 mmoles) em diversas porções seguidas por TEA (1,2 ml, 8,49 mmoles) a 0 °C. Após a agitação por 14 horas 5 à temperatura ambiente, a mistura foi lavada com solução de NaHCOs saturada aquosa. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. A cromatografia (Hex para 100% de EtO- Ac/Hex) produziu o produto desejado como um óleo incolor (1,57 g, 86%). MS (ESI) massa calculada para C9H8FIN2O2, 321,96; m/z encontrado, 323,0. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7,70 e 7,65 (m, 1H), 7,15 e 7,11 (m, 2H), 4,87 (brs, 2H), 2,06 (s, 3H).
Etapa B: 5-(2-Fluoro-6-iodofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol. A uma mistura heterogênea do produto da Etapa A em t-BuOH (24 ml) foi adicionado NaOAc(603 mg, 7,27 mmoles) em H2O (0,9 ml). A mistura foi, então, a- - '15 quecida a 110 °C por 12 dias. A reação foi concentrada a vácuo e, então, dissolvida em tolueno. O tolueno foi, então, filtrado para remover NaOAc e, então, concentrado a vácuo. A cromatografia (Hex para 40% de EtOAc/Hex) produziu o produto desejado como um óleo incolor (1,21 g, 82%). MS (ESI) massa calculada para C9H6FIN2O, 303,95; m/z encontrado, 304,9. 1H RMN 20 (500 MHz, CDCI3): 7,82 e 7,77 (m, 1H), 7,29 e 7,20 (m, 2H), 2,55 (s, 3H).
Etapa C: Ácido 3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico. A THF (15 ml) foi acrescentado 2 M i-PrMgCI em THF (2,2 ml, 4,47 mmoles). Essa mistura foi resfriada a -78 °C e o produto da Etapa B (1,09 g, 3,58 mmoles) foi adicionado por gotejamento em THF (20 ml). A mistura foi 25 agitada por 30 minutos a -78 °C e, então, CO2 a partir de uma garrafa com conferidor foi borbulhado na solução por 3 horas, enquanto permitia-se que a temperatura lentamente aumentasse. Quando a temperatura alcançou - 20 °C, o banho de gelo seco foi substituído por um banho de gelo, o borbu- Ihamento de CO2 cessou e permitiu-se que a mistura alcançasse a tempera- 30 tura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi bruscamente arrefecida pela adição de H2O e uma pequena quantidade de Et2O. A camada orgânica foi lavada 2x com 2N NaOH aquoso e as camadas aquosas combinadas fo- ram, então, lavadas 3x com Et2θ. A camada aquosa foi, então, acidificada com HCI concentrado e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para render o produto desejado como um sólido branco (661 mg, 83%). MS (ESI) massa calculada para C10H7FN2O3, 222,04; m/z encontrado, 223,0. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7,96 (d, J= 7,8, 1H), 7,72 e 7,64 (m, 1H), 7,50 e 7,44 (m, 1H), 2,56 e 2,48 (m, 3H).
Intermediário 64: Ácido 2-fluoro-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico.
Figure img0080
O composto do título foi isolado da síntese do Intermediário 63, Método A. MS (ESI) massa calculada para C10H7FN2O3, 222,04; m/z encontrado, 223,0. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 7,89 (d, J= 7,7, 1H), 7,65 e 7,59 (m, 1H), 7,44 e 7,38 (m, 1H), 2,50 (s, 3H).
Intermediário 65: 2,5-Dicloro-4-metilpirimidina.
Figure img0081
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 55, que usa 2,4,5-tricloropirimidina em lugar de 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 8,47 (s, 1H), 2,61 (s, 3H).
Intermediário 66: 2,5-Dicloro-4,6-dimetilpirimidina.
Figure img0082
A 5-cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-ol (992 mg, 6,26 mmoles) foi adicionado POCI3 (2,22 ml, 23,77 mmoles) seguido de Et2NPh (0,75 ml, 4,69 mmoles) por gotejamento. A mistura foi aquecida até 125°C por 2 horas. Em aproximadamente 2 horas, a reação se tornou homogêneo e foi verificada por HPLC e mostrou que todo o material de partida havia sido consumido. Permitiu-se que a mistura resfriasse à temperatura e foi, então, adicionada por gotejamento a gelo. Após o gelo derreter, havia um sólido branco em um líquido rosa. A camada aquosa foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. Cromatografia (Hex para 10% EtOAc/Hex) produziu o produto desejado com um sólido branco (915 mg, 83%). RMN1H (500 MHz, CDCI3): 2,57 (s, 6H).
Intermediário 67: 2-Cloro-5-etil-4,6-dimetilpirimidina.
Figure img0083
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 56, que usa 5-etil-4,6-dimetilpirimidin-2-ol por 4,5,6- trimetilpirimidin-2-ol. MS (ESI): massa calculada para C8HnCIN2, 170,06, m/z encontrado 171,1 [M+1]+. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,50 (s, 6H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Intermediário 68: (3-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)piridin-2-il)(hexa-hidropirrolo[3,4- dpirrol-2(1 H)-il)metanona.
Figure img0084
Etapa A : 5-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)picolinoil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila. 5-(3-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)picolinoil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 59, que usa ácido 3- [1,2,3]triazol-2-il-piridina-2-carboxílico (Intermediário 72) em lugar de ácido 2- (4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzoico. MS (ESI) massa calculada para CI9H24N6O3, 384,19; m/z encontrado, 385,1.
Etapa B : (3-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)piridin-2-il)(hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona. A 5-(3-(2H-1,2,3-triazol-2- il)picolinoil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butila (491 mg, 1,28 mmol) em DCM (6 ml) foi adicionado TFA (3 ml). Após a agitação por 2 horas à temperatura ambiente, a reação foi completa e concentrada a vácuo. O sal de TFA foi purificado em um sistema Prep Agilent com uma coluna XBridge Cie OBD de 50X100 mm eluindo com 5 a 99% de 0,05% NH4OH em H2O/ACN por 17 minutos para produzir (3-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-2-il)(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona como um sólido branco (306 mg, 84%). MS (ESI) massa calculada para Ci4Hi6N6O, 284,14; m/z encontrado, 285,0.
Intermediário 69: 2-Cloro-5-fluoro-4,6-dimetilpirimidina.
Figure img0085
Etapa A: 5-Fluoropirimidina-2,4,6-triol. A uma mistura heterogênea de ureia (641 mg, 10,67 mmoles) e dietilfluoromalonato (1,96 g, 10,67 mmoles) em EtOH (11 ml) foi adicionado 2,68 M NaOEt em EtOH (7,96 ml, 21,34 mmoles). A mistura foi aquecida ao refluxo por 60 horas e, então, permitiu-se que resfriasse até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e a torta foi, então, dissolvida em água morna e a solução resultante foi acidificada com HCI concentrado ao pH 2. Permitiu-se que a mistura resfriasse à temperatura ambiente e, então, resfriasse em um banho de gelo antes da filtragem. A torta foi lavada com água e seca para produzir 5-fluoropirimidina- 2,4,6-triol como um sólido levemente branco-sujo (1,45 g, 93%).
Etapa B: 2,4,6-Tricloro-5-fluoropirimidina. A POCI3 (4,49 ml, 48,15 mmoles) foi adicionado 5-fluoropirimidina-2,4,6-triol (1,41 g, 9,63 mmoles) em diversas porções. Houve um aumento de 2 °C na temperatura. A N,N-dimetilanilina (1,23 ml, 9,73 mmoles) foi, então, adicionada por goteja- mento e a mistura aquecida até 110 °C por 24 horas. Permitiu-se que a mistura de reação resfriasse apenas brevemente e, então, foi bruscamente arrefecida por adição por gotejamento sobre gelo. Quando o gelo foi derretido, a camada aquosa foi extraída diversas vezes com Et2O. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo para um sólido amarelo após o armazenamento no refrigerador de um dia para o outro. Esse material não foi adicionalmente purificado, mas levado para a próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa C: 2-Cloro-5-fluoro-4,6-dimetilpirimidina foi preparada de maneira análoga ao Intermediário 55, que usa 2,4,6-tricloro-5- fluoropirimidina em lugar de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina. RMN1H (500 MHz, CDCh): 2,50 (d, J = 2,7 Hz, 6H).
Intermediário 70: Ácido 6-metil-2-[1,2,3ltriazol-2-il-nicotínico.
Figure img0086
Ácido 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotínico. a um frasco de fundo redondo de 100 ml que contém ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (3 g, 17,4 mmoles), iodeto de cobre (0,16 g, 0,5% em mol), e carbonato de césio (11,4 g, 35 mmoles) foi adicionada uma mistura de dioxano (20 ml) e H2O (0,1 ml, 5,25 mmoles). A seguir, triazol (2,03 ml, 35 mmoles) e, finalmente, o ligante (R,R)-(-)-/\/,/\/,-dimetil-1,2-cicloexanediamina (0,56 ml, 3,5 mmoles) foram adicionados. A pasta fluida amarela grumosa resultante foi agitada até que dispersa de maneira uniforme. Mediante o aquecimento a 100 °C, a mistura de reação mudou de uma pasta fluida amarela para verde pálido. Conforme o aquecimento progredia, a pasta fluida se tornou menos espessa e foi agitada com maior facilidade. A pasta fluida verde claro foi agitada por 4 horas a 100 °C e deixou-se agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Nesse ponto, a mistura de reação apareceu como uma pasta fluida azul cobalto, que foi, então, diluída com 20 ml de éter e 20 ml de H2O. A solução resultante foi intensamente agitada e transferida para um funil separa- tório, então, o RBF foi subsequentemente enxaguado com 20 ml de éter e H2O, cada. A camada aquosa foi separada da camada orgânica e acidificada a pH 1 com 6 ml de HCI concentrado. A camada aquosa agora casta- nha/verde musgo foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas amarelo claro foram combinadas e secas com Na2SO4 e, então, concentradas em um pó amarelo sob pressão reduzida. Ao pó amarelo foi adicionado EtOAc para formar uma pasta fluida amarela. Os sólidos foram filtrados e lavados com EtOAc para produzir um pó amarelo muito pálido, que foi encontrado por RMN1H para ser o Intermediário 71 (25% de rendimento). O filtrato foi concentrado em um sólido amarelo e purificado (FCC, 0 a 5% de MeOH em DCM com 0,5% de AcOH) para produzir o produto título em um rendimento de 20%. MS (ESI): massa calculada para C9H8N4O2, 204,18; m/z encontrado 205,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 8,21 e 8,18 (m, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,51 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H).
Intermediário 71: Ácido 6-metil-2-[1,2,3ltriazol-1-il-nicotinico.
Figure img0087
O composto do título foi isolado como um subproduto do procedimento usado para preparar o Intermediário 70 com um rendimento de 25%. MS (ESI): massa calculada para C9H8N4O2, 204,18; m/z encontrado 205,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 8,48 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,9, 3,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H).
Intermediário 72: Ácido 3-ri,2,31triazol-2-il-piridina-2-carboxílico.
Figure img0088
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 70, que usa ácido 3-bromo-2-piridinacarboxílico em lugar de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico. MS (ESI): massa calculada para C8H6N4θ2, 190,10; m/z encontrado 191,1 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,77 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,26 (dt, J = 6,5, 3,3 Hz, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,65 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H).
Intermediário 73: Ácido 1-[1,2,3]triazol-2-íl-naftaleno-2-carboxílico.
Figure img0089
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 70, que usa ácido 1-bromo-2-naftoico em lugar de ácido 2- cloro-6-metilnicotínico. O composto do título foi obtido (484 mg, 50%). MS (ESI): massa calculada para C13H9N3O2, 239,23; m/z encontrado 240,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 8,19 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,09 e 8,03 (m, 4H), 7,70 e 7,66 (m, 1H), 7,58 (ddd, J = 8,2, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
Intermediário 74: Ácido 1-[1,2,3]triazol-1-il-naftaleno-2-carboxílico.
Figure img0090
O composto do título foi isolado como um subproduto da preparação do Intermediário 73 (25% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C13H9N3O2, 239,23; m/z encontrado 240,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 8,33 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,14 e 8,07 (m, 2H), 8,01 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 8,5 Hz, 1H).
Intermediário 75: Ácido 8-ri,2,31triazol-2-il-naftaleno-1-carboxílico.
Figure img0091
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 70 que usa ácido 8-bromo-2-naftoico em lugar de ácido 2- cloro-6-metilnicotínico. O ácido 8-[1,2,3]triazol-2-il-naftaleno-1-carboxílico desejado foi obtido (474 mg, 16%). MS (ESI): massa calculada para C1H9N3O2, 239,20; m/z encontrado 240,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 8,13 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,95 e 7,91 (m, 3H), 7,82 (dd, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,8, 5,8 Hz, 1H), 7,64 e 7,59 (m, 1H).
Intermediário 76: Ácido 5-[1,2,3]Triazol-2-il-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico.
Figure img0092
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 70 que usa ácido 5-bromobenzo[1,3]dioxol-4-carboxílico em lugar de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico. MS (ESI): massa calculada para CWH7N3O4, 233,18; m/z encontrado 234,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 7,85 (s, 2H), 7,23 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H).
Intermediário 77: Ácido 2,3-dimetóxi-6-[1,213ltriazol-2-il-benzoico.
Figure img0093
A um frasco de micro-ondas de 20 ml que continha ácido 2- bromo-4,5-dimetoxibenzoico (3 g, 11,5 mmoles), iodeto de cobre (0,04 g, 0,5% em mol), carbonato de césio (7,5 g, 23 mmoles), triazol (1,33 ml, 23 mmoles) e, finalmente, o ligante (R,R)-(-)-N,N'-dimetil-1,2- cicloexanediamina (0,36 ml, 2,3 mmoles) foi adicionado DMF (12 ml). A pasta fluida amarela grumosa resultante foi agitada até que ficasse dispersa de maneira uniforme, então foi aquecida até 120°C por 10 a 20 minutos com o uso de um micro-ondas. Nesse ponto, a mistura de reação apareceu como uma pasta fluida azul que foi, então, diluída com 20 ml de éter e 20 ml de H2O. A solução resultante foi intensamente agitada e transferida para um funil separador, então, o RBF foi subsequentemente enxaguado com 20 ml de éter e H2O, cada. A camada aquosa foi separada da camada orgânica e acidificada ao pH 1 com 6 ml de HCI concentrado. A camada aquosa agora castanha/verde musgo foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas or- gânicas amarelo claro foram combinadas e secas com Na2SO4 e, então, concentradas em um pó amarelo sob pressão reduzida, que foi purificada por FCC (0 a 5% de MeOH em DCM com 0,5% de AcOH) para produzir ácido 2,3-dimetóxi-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico (60%) e ácido 2,3-dimetóxi-6- [1,2,3]triazol-1-il-benzoico (20%). Os dados para ácido 2,3-dimetóxi-6- [1,2,3]triazol-2-il-benzoico, MS (ESI): massa calculada para C11HHN3O4, 249,23; m/z encontrado 250,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 7,87 (s, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H).
Intermediário 78: Ácido 2,3-dimetóxi-6-í1,2l31triazol-1-il-benzoico
Figure img0094
O composto do título foi isolado do procedimento usado para preparar o Intermediário 77 com um rendimento de 20%. MS (ESI): massa calculada para C11H11N3O4, 249,23; m/z encontrado 250,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 8,17 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H).
Intermediário 79: Ácido 5-acetilamino-2-[1,2,3ltriazol-2-il-benzoico.
Figure img0095
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 70 que usa ácido 5-acetamido-2-bromobenzoico em lugar de ácido 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoico. MS (ESI): massa calculada para C11H10N4O3, 246,22; m/z encontrado 247,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 8,09 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,92 e 7,86 (m, 3H), 7,66 (dd, J = 8,7, 3,3 Hz, 1H), 2,17 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 3H).
Intermediário 80: Ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)nicotínico.
Figure img0096
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 70 que usa ácido 4-cloronicotínico em lugar de ácido 2-cloro-6- metilnicotínico. MS (ESI): massa calculada para C11H10N4O3, 246,22; m/z encontrado 247,3 [M+Hf. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 8,09 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,92 e 7,86 (m, 3H), 7,66 (dd, J = 8,7, 3,3 Hz, 1H), 2,17 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 3H).
Intermediário 81: 3-Metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitrila.
Figure img0097
A uma mistura de 2-fluoro-3-metilbenzonitrila (4,0 g, 29,6 mmoles) e 2H-1,2,3-triazol (2,04 g, 29,6 mmoles) em DMF (80 ml) foi adicionado carbonato de potássio (8,26 g, 59,2 mmoles). A mistura resultante foi aquecida a 120 °C por 2 horas. A mistura foi resfriada, diluída em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por FCC (SiO2, acetato de etila/hexanos, gradiente 0 a 50%) para render o composto do título (1,5 g, 26%). MS (ESI) massa calculada para CIOH8N4, 184,2; m/z encontrado, 185,1 [M+H]+. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 7,95 (s, 2H), 7,66 (d, J = 7,7, 0,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 9,8, 5,7 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H).
Intermediário 82: Ácido 3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico
Figure img0098
A uma solução de 3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitrila (1,4 g, 7,82 mmoles) em MeOH (15 ml) foi adicionado uma solução aquosa de 4N de NaOH (10 ml). A mistura resultante foi aquecida a 90 °C. Após 15 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, então, diluída com água (50 ml). A camada aquosa foi acidificada para pH2 e extraída com EtOAc (50 ml) três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por FCC (SiO2, gradiente DCM a 10% MeOH/1 %HOAc/DCM) para render o composto do título (1,3 g, 78%). RMN1H (500 MHz, CDCI3): 7,90 (d, J = 7,7, Hz, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,57 e 7,53 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 9,7, 5,8 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H).
Intermediário 83: Ácido 3-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)benzoico.
Figure img0099
Método A:
Etapa A: 2-Bromo-3-fluorobenzonitrila (1,0 g, 5,0 mmoles) e ácido (1H-pirazol-5-il)borônico (647 mg, 4,6 mmoles) foram combinados e dissolvidos em DME desgaseificado (15 ml), então, tratado com NaHCO3 (1260 mg, 8,4 mmoles) em água e a reação foi purgada com N2 borbulhante por 5 minutos. A reação foi tratada com Rd(RPh3)4 (288 mg, 0,2 mmol) e, então, purgada com borbulhamento por 5 minutos em um vaso selado e, então, aquecido ao refluxo por 2 horas. A reação foi, então, resfriada a 23 °C, filtrada e os sólidos foram enxaguados com EtOAc e as camadas separadas. As camadas orgânicas foram combinadas, secas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia (0 a 30% de acetato de etila/hexanos) produziu 3- fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)benzonitrila (178 mg, 19%).
Etapa B: A 3-Fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)benzonitrila em MeOH (3 ml) foi acrescentado 2M NaOH aquoso (1 ml). A reação foi aquecida a refluxo por 15 horas, então, resfriada à temperatura ambiente, acidificada com 1N HCI aquoso a pH=1 e extraída com EtOAc para produzir (210 mg, 99%) de ácido 3-fluoro-2-(1 H-pirazol-5-il)benzoico que foi usado bruto.
Método B:
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 51, que usa 2-iodo-3-fluorobenzoato de metila em lugar de 2- bromo-5-fluorobenzoato de metila na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para CWH7FN2O2, 206,05; m/z encontrado 207,0 [M+1]+.
Intermediário 84: Ácido 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-6-(trifluorometil)nicotínico.
Figure img0100
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 13, que usa ácido 2-cloro-6-(trifluorometil)nicotínico em lugar de ácido 5-fluoro2-iodo-benzoico na Etapa A, e que usa 1,4-dioxano em lugar de MeOH como o solvente, com 0,3 eq de água como um aditivo. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,64 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,11 (d, 5 J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H).
Intermediário 85: Ácido 5-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)benzoico.
Figure img0101
Etapa A: Metil-2-fluoro-bromobenzoato (1,0 grama, 4,2 mmoles) e ácido (1H-pirazol-5-il)borônico (485 mg, 4,6 mmoles) foram combinados e 10 dissolvidos em DME desgaseificado (15 ml), então, tratado com NaHCOs (706 mg, 8,4 mmoles) em água e a reação foi purgada com N2 borbulhante por 5 minutos. A reação foi tratada com Pd(PPh3)4 (243 mg (0,2 mmol) e, então, purgada com borbulhamento por 5 minutos em um vaso vedado e, então, aquecida ao refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada a 23 °C, filtrada, e o sólido foi enxaguado com EtOAc e as camadas separa das. As camadas orgânicas foram combinadas, secas e concentradas. Cromatografia (acetato de etila/hexanos, 0 a 30%) produziram 5-fluoro-2-(1H- pirazol-5-il)benzoato de metila (415 mg, 44%).
Etapa B: Uma solução de 5-fluoro-2-(1 H-pirazol-5-il)benzoato de 20 metila (415 mg, 1,9 mmol) em EtOH (10 ml) foi tratada com 4,0 eq de LiOH e agitada e monitorada por duas horas, a reação estava completa. A reação foi feita para pH = 5, e, então, a solução foi concentrada sob pressão reduzida, durante cujo tempo um ppt formou-se. As reações foram, então, concentradas a um volume mínimo e resfriadas em gelo, então, filtradas e lavadas com água gelada para produzir ácido 5-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)benzoico (172 mg, 44% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 13,03 (s, 1H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3, 5,6 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 8,6, 2,9 Hz, 2H), 6,44 (d, J= 2,2 Hz, 1H).
Intermediário 86: Ácido 3-metil-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico.
Figure img0102
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 82, que usa 3-metil-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzonitrila em lugar de 3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitrila. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 8,17 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 e 7,56 (m, 1H), 2,06 (s, 3H).
Intermediário 87: Ácido 4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico.
Figure img0103
Etapa A: 2-lodo-4-fluorobenzonitrila (2,54 g, 10,3 mmoles) e 2- tributilstanano pirimidina (3,69 g, 10,0 mmoles) foram dissolvidos em dome- toxietano (18 ml) e tratados com tetracistrifenilfosfina paládio (0) (578 mg, 0,5 mmol) e iodeto de cobre (I) (95 mg, 0,5 mmol). A reação foi, então, a- quecida a 160°C por 90 minutos no micro-ondas. A reação foi resfriada, concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia (20 a 100% EA em hexa- nos) produziu o produto desejado. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,93 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,14 (dd, J = 9,6, 2,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,6, 5,3 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,32 e 7,23 (m, 1H).
Etapa: 4-Fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzonitrila (85 mg, 0,4 mmol) foi hidrolizada ao ácido em água (1 ml) pela adição de 18 M H2SO4 (1 ml). A reação foi aquecida a 100°C por 10 minutos, então, resfriada a 23°C, e extraída com EtOAc (3x5 ml). Os produtos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. Esse material foi usado bruto em reações subsequentes.
Intermediário 88: Ácido 4-metóxi-2-(pirimidin-2-il)benzoico.
Figure img0104
Etapa A: 4-Metóxi-2-(pirimidin-2-il)benzonitrila foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 87. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,93 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,14 (dd, J = 9,6, 2,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,6, 5,3 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,32 e 7,23 (m, 1H).
Etapa B: 4-Metóxi -2-(pirimidin-2-il)benzonitrila (85 mg, 0,4 mmol) foi dissolvida em MeOH (20 ml), foi tratada com 2M NaOH aquoso (15 ml). A reação foi aquecida ao refluxo de um dia para o outro, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada para remover os sólidos e lavada com MeOH frio. O filtrate foi concentrado ao volume mínimo e, então, acidificado a pH=3 com 6 N HCI aquoso e resfriado a 0 °C, então, filtrada e lavada com água fria. Esse material foi usado bruto em reações subsequentes.
Intermediário 89: 2-Cloro-4,4,4,5,6,6,6-septadeuteriopirimidina.
Figure img0105
Etapa A: 1,1,1,3,3,3,5,5-Octadeuteriopentano-2,4-diona. A uma solução de acetilacetona (10 ml, 95,1 mmoles) em D2O (90 ml) foi adicionado K2CO3 (1,0 g, 7,29 mmoles). A mistura foi aquecida a 120 °C de um dia para o outro. A camada aquosa foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para um líquido laranja (Frediani et. al., Catalysis Comm.2, 2001, 125).
Etapa B: 2-Deuterioidróxi-4,4,4,5,6,6,6-septadeuteriopirimidina. A uma solução de 1,1,1,3,3,3,5,5-Octadeuteriopentano-2,4-diona (produto da Etapa A) (1,60 g, 14,82 mmoles) em EtOD (7 ml) foi adicionado ureia-d4 (0,95 g, 14,82 mmoles) seguido por 35% em peso de DCI em D2O (2 ml, 23,71 mmoles). A mistura foi aquecida a 90 °C por 36 horas, resfriada à temperatura ambiente e, então, resfriada em um banho de gelo antes da filtração e lavagem do sólido branco com EtOD frio para produzir o produto desejado como o sal de DCI (1,53 g, 61%).
Etapa C: 2-Cloro-4,4,4,5,6,6,6-septadeuteriopirimidina. A 2- deuterioidróxi-4,4,4,5,6,6,6-septadeuteriopirimidina (produto da Etapa B) (1,53 g, 9,04 mmoles) foi adicionado POCI3 (7,9 ml, 9,04 mmoles) e a mistura foi aquecida a refluxo por 16 horas. Permitiu-se que a mistura resfriasse à temperatura ambiente e, então, foi acrescentada ao gelo por gotejamento. A mistura aquosa foi neutralizada a um pH 6 em um banho de gelo com 5 N NaOH. A camada aquosa foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (1,3 g, 96%). (E- Sl): massa calculada para C6D7CIN2, 149,07; m/z encontrado, 150,1.
Intermediário 90: 5-{4,6-bis[(2H3)metin(2H)pirimidin-2-il}hexaidrhexa- hidropirrolof3,4-clpirrol-2(1 H)-carboxilato de terc-butila.
Figure img0106
Uma mistura do Intermediário 15 (294 mg, 1,38 mmol), Intermediário 89 (207 mg, 1,38 mmol) e DIPEA (0,48 ml, 2,77 mmoles) em ACN (3,5 ml) foi aquecida em um micro-ondas a 150°C por 2 horas. A mistura foi concentrada a vácuo. A mistura bruta foi purificada por FCC (Hex a 50% de E- tOAc/Hex) para render o composto do título (344 mg, 76%). MS (ESI): massa calculada para C17H19D7N4O2, 325,25; m/z encontrado 326,2 [M+1]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 3,86 e 3,76 (m, 2H), 3,67 e 3,50 (m, 4H), 3,37 e 3,24 (m, 2H), 2,98 e 2,90 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Intermediário 91: 5-{4,6-Bisr(2H3)metill(2H)pirimidin-2-il}hexa-hidropirrolof3,4- clpirrol.
Figure img0107
O Intermediário 90 (325 mg, 1 mmol), DCM (5 ml) e TFA (1 ml) foram agitados à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e foi usada como é. MS (ESI): massa calculada para C12HHD7N4, 225,25; m/z encontrado 225,2 [M+1]+.
Intermediário 92: Sal de 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolor3,4- clpirrol, bis-HCI.
Figure img0108
Um reator EasyMax de 150 ml foi ajustado com um agitador mecânico, um condensador de refluxo e uma sonda de temperatura e 2-cloro- 4,6-dimetil pirimidina (7,10 g, 49,8 mmoles), carbonato de potássio (9,77 g, 70,7 mmoles), N-boc-3,7diazabicylco[3.3.0]octano (10,03 g, 47,3 mmoles) e 2-propanol (54,2 g) foram adicionados. A reação foi transformada em pasta fluida a 20 °C por 5 minutos e, então, a temperatura foi aumentada para 80 °C por 30 minutos. A reação foi, então, agitada a 80 °C por 8 horas, resfriada a 20 °C em 30 minutos e permitiu-se que descansasse de um dia para o ou- ■ 15 tro. À mistura resultante foi adicionado tolueno (15,8 g) e a mistura foi agita da a 30 °C por 30 minutos anteriormente à remoção de todos os sais por filtração de sucção. O reator e torta de filtro foram, então, lavados com tolueno (20,2 g) e os filtratos resultantes (-115 ml) foram adicionados a um reator EasyMax de 150 ml mantido a uma temperatura de 20 °C. 5-6 N HCI em 20 2-propanol (25,90 g) foi, então, adicionado por gotejamento em um period de 30 minutos. A mistura foi, então, aquecida a 60 °C por 20 minutos e agitada por 4 horas. Após aproximadamente 1,5 horas, a cristalização do produto iniciou e a suspensão amarelada foi, então, resfriada a 0 a 5 °C e foi, então, agitada por mais 1,5 horas. O produto foi, então, isolado através de filtração por sucção e lavado com 2-propanol (25,0 g) em duas porções. A torta de produto molhado resultante foi seca a vácuo a 50 °C de um dia para o outro, então, a 70 °C por 4 horas para obter o composto do título (11,52 g, 77%) como um sólido cristalino branco-sujo. A pureza foi avaliada por HPLC (99,5%, 99,7%, e 99,5% em área, a 254, 235, e 280 nm, respectivamente). O teor de HCI foi determinado como sendo 25,26%.
Intermediário 93: Ácido 3-fluoro-2-(1H-pirazol-1-il)benzoico.
Figure img0109
Ácido 3-fluoro-2-(1H-pirazol-1-il)benzoico. A uma mistura de áci do 3-fluoro-2-iodobenzoico (1,4 g, 5,26 mmoles), 1 H-pirazole (0,72 g, 10,5 mmoles), trans-N,N'-dimetil-cicloexano-1,2-diamina (0,17 ml, 1,05 mmol), Cui (50,1 mg, 0,26 mmol), dioxano (50 ml) e água (0,028 ml) foi adicionado Cs2CO3 (3,43 g, 10,5 mmoles). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, então, diluída com água. A camada aquosa foi acidificada para pH2 e extraída com EtOAc (30 ml) três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. A purificação (FCC), (DCM a 10% de MeOH/1% de HOAC/DCM) produziu o composto do título como um óleo incolor (790 mg, 72%). RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,85 e 7,73 (m, 1H), 7,54 e 7,44 (m, 1H), 7,44 e 7,34 (m, 1H), 6,55 (s, 1H).
Intermediário 94: Ácido 3-metil-2-(1H-pirazol-1-il)benzoico.
Figure img0110
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 93, que usa ácido 3-metil-2-iodobenzoico em lugar de ácido 3- fluoro-2-iodobenzoico. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 7,79 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 2,07 (s, 3H).
Intermediário 95: Ácido 2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)benzoico.
Figure img0111
Etapa A: Éster metílico de ácido 2-fluoro-6-iodo-benzoico. A um frasco de fundo redondo de 200 ml foi adicionado ácido 2-fluoro-6-iodo- benzoico (7,5 g, 28,2 mmoles), LiOH*H2O (1,42 g, 33,8 mmoles), e THF (100 ml). A mistura resultante foi aquecida a 50 °C e agitada por 2 horas. Sulfato de dimetila (4,03 ml, 42,3 mmoles) foi, então, adicionado e a mistura foi a- quecida a 65 °C. Após 2 horas, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e NH4CI(aq) (50 ml, 13% em peso de solução) foi acrescentado. As duas camadas resultantes foram cuidadosamente misturadas e, então, sepa- 5 radas. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida até um óleo marrom claro (7,79 g, 99% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 7,68 e 7,60 (m, 1H), 7,15 e 7,06 (m, 2H), 3,98 (s, 3H).
Etapa B: Éster metílico de ácido 2-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil- 10 [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico. A um frasco de fundo redondo de 500 ml foram acrescentados éster metílico de ácido 2-fluoro-6-iodo-benzoico (7,29, 26,0 mmoles) e THF anidro (150 ml). Essa mistura foi resfriada a 0 °C e /- PrMgCI (13,7 ml, 2 M em THF, 27,3 mmoles) foi acrescentado por gotejamento. Após 10 minutos, 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano - 15 (5,58 ml, 27,3 mmoles) foram acrescentados. Permitiu-se que a mistura a- quecesse à temperatura ambiente, e, após 30 minutos, NH4CI(aq) (150 ml, 13% em peso de solução) foi acrescentado. As camadas foram misturadas e, então, separadas, e a camada aquosa foi extraída com 100 ml de MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e 20 concentradas a uma massa final de 6,07 g (90% em peso, 75% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 7,47 e 7,38 (m, 2H), 7,17 e 7,11 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,36 (s, 12H).
Etapa C: Éster metílico de ácido 2-fluoro-6-pirimidin-2-il- benzoico. A um frasco de fundo redondo de 250 ml sob nitrogênio foram adi- 25 cionados éster metílico de ácido 2-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (5,46 g, 19,5 mmoles) em 2-metil-THF (50 ml), 2-cloropirimidina (2,68 g, 23,4 mmoles), e carbonato de sódio (6,2 g, 58,5 mmoles) em água (17 ml). Aduto de PdCl2(dppf)-dcm (CAS n° 72287- 26-4) (1,27 g, 1,56 mmol) foi, então, adicionado e a mistura de reação foi 30 aquecida a 74 °C e agitado por 2,5 horas. Após o resfriamento, a mistura foi diluída com MTBE (50 ml) e água (80 ml). As camadas foram cuidadosamente misturadas separadas. A camada aquosa foi extraída com MTBE adi- cional (100 ml). Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, concentrados e, então, purificados por cromatografia rápida (0 a 25% EA/hexanos) para fornecer o composto do título (1,72 g, 72% e peso, 30% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8,79 (d, J = 5 4,9 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (td, J = 8,1, 5,6 Hz, 1H), 7,28 a 7,20 (m, 2H), 3,92 (s, 3H).
Etapa D: Ácido 2-fluoro-6-pirimidin-2-il-benzoico. A uma solução de éster metílico de ácido 2-fluoro-6-pirimidin-2-il-benzoico (1,36 g, 5,85 mmoles) em 2-metil-THF (20 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (2 M em 10 água, 9,3 ml, 18,6 mmoles). A mistura foi aquecida a 72 °C e agitada por 9 horas. As camadas foram separadas e a camada aquosa acidificada a um pH 2 por adição por gotejamento de 50% HCI(ag) (3,1 ml). Os sólidos resul-tantes foram agitados por 1 hora, filtrados, lavados com água, MTBE, e hep- tanos, e, então, secos para fornecer o produto desejado como um sólido 15 branco (1,12 g, 88% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8,83 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 8,1, 5,6 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 9,4, 8,4, 1,0 Hz, 1H).
Intermediário 96: 3-Metil-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzonitríla.
Figure img0112
O composto do título era um subproduto da síntese do Interme diário 81 (3,1 g, 56%). MS (ESI) massa calculada para CIOH8N4, 184,2; m/z encontrado, 185,1 [M+H]+. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 7,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 7,71 e 7,67 (m, 1H), 7,67 e 7,62 (m, 1H), 7,56 (dd, J= 9,7, 5,8 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H).
Intermediário 97: Ácido 5-fluoro-2-[1,2,3ltriazol-2-il-benzoico.
Figure img0113
Ácido 5-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico. A uma solução de ácido 5-fluoro2-iodo-benzoico (3,86 g, 14,65 mmoles), 2H-[1,2,3]triazol (2,5 g, 36,2 mmoles), CS2CO3 (8,62 g, 24,5 mmoles), trans-N,N'-dimetil- cicloexano-1,2-diamina (0,4 ml), Cul (244 mg) e DMF (13 ml) foram acrescentados a um vaso pronto para micro-ondas e aquecidos a 100 °C por 10 minutos. A mistura foi resfriada, diluída com água, e extraída com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por FCC (SÍO2, gradiente DCM a 10% de MeOH/1% de HOAc/DCM) e produziu o produto como um pó branco, (2,14 g, 71%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 7,91 (s, 2H), 7,76 (dd, J = 8,9, 4,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 7,49 e 7,42 (m, 1H).
Exemplo 1: 4-f5-fl2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenillcarbonil}hexa- hidropirroloí3,4-clpirrol-2(1H)-ill-6-metóxi-/V,/V-dimetilpirimidin-2-amina.
Figure img0114
Uma mistura de [4-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-6-metóxi- pirimidin-2-il]-dimetil-amina (60,0 mg, 0,23 mmol), ácido 2-fluoro-6- [1,2,3]triazol-2-il-benzoico (52,0 mg, 0,25 mmol), HATU (130,0 mg, 0,34 mmol) e DIPEA (0,12 ml, 0,68 mmol) foi agitada a DMF (4,0 ml) à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (60,0 ml) e lavada com água (2 X 100 ml), a fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada à secura para render composto do título bruto (354,0 mg, 343%). O produto bruto foi purificado com o uso de HPLC Agilent (sistema básico) para render composto do título puro (84,0 mg, 81,5 %). MS (ESI) massa calculada para C22H25FN8O2,452,49; m/z encontrado 453,3 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,88 e 7,79 (m, 2H), 7,72 (d, J = 6,7, 1H), 7,54 e 7,41 (m, 1H), 7,19 e 7,08 (m, 1H), 5,02 e 4,92 (m, 1H), 3,96 e 3,86 (m, 1H), 3,87 e 3,83 (m, 3H), 3,81 e 3,50 (m, 5H), 3,43 e 3,19 (m, 2H), 3,15 e 3,09 (m, 6H)), 3,09 e 2,91 (m, 2H).
Exemplo 2: A/,A/-Dimetil-6-í5-n2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenillcarbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-il1-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amina.
Figure img0115
Uma mistura de [6-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-ií)-2- trifluorometil-pirimidin-4-il]-dimetil-amina (50 mg, 0,17 mmol), ácido 2- [1,2,3]triazol-2-il-benzoico (34,5 mg, 0,18 mmol), HATU (94,6 mg, 0,25 mmol) e DIPEA (0,09 ml, 0,50 mmol) em DMF (4,0 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (60,0 ml) e lavada com água (2 X 100 ml). A fase orgânica foi seca (Na2SC>4), filtrada e concentrada à secura. O produto cru foi purificado com o uso de HPLC Agilent (sistema básico) para render composto do título puro (34,0 mg, 43,4 %). MS (ESI) massa calculada para C22H23F3N8O, 472,47; m/z encontrado 473,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,98 (d, J = 8,1, 1H), 7,70 e 7,69 (m, 2H), 7,56 e 7,49 (m, 1H), 7,45 e 7,37 (m, 2H), 5,20 e 5,10 (m, 1H), 3,90 e 3,66 (m, 4H), 3,60 e 3,28 (m, 4H), 3,08 (s, 6H), 3,02 e 2,89 (m, 2H).
Exemplo 3: 6-[5-{f2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-N,N-dimetil-2-(trifluorometil)pirimidin-4- amina.
Figure img0116
Uma mistura de [6-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2- trifluorometil-pirimidin-4-il]-dimetil-amina (50 mg, 0,17 mmol), ácido 2-fluoro- 6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico (37,8 mg, 0,18 mmol), HATU (94,6 mg, 0,25 mmol) e DIPEA (0,09 ml, 0,50 mmol) em DMF (4,0 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (60,0 ml) e lavada com água (2 X 100 ml). A fase orgânica foi seca (Na2SC>4), filtrada e concentrada à secura. O produto bruto foi purificado com o uso de HPLC Agilent (sistema básico) para render composto do título puro (19,0 mg, 23,4 %). MS (ESI) massa calculada para C22H22F4N8O, 490,46; m/z encontrado [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,89 e 7,79 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,55 e 7,37 (m, 1H), 7,21 e 7,05 (m, 1H), 5,25 e 5,09 (m, 1H), 4,25 e 3,51 (m, 6H), 3,50 e 2,95 (m, 10H).
Exemplo 4: 4-i5-{[5-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirrolor3,4-clpirrol-2(1H)-ill-6-metóxi-N,N-dimetilpirimidin-2-amina.
Figure img0117
Uma mistura de [4-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-6-metóxi- pirimidin-2-il]-dimetil-amina (60,0 mg, 0,23 mmol), ácido 5-fluoro-2- [1,2,3]triazol-2-il-benzoico (52,0 mg, 0,25 mmol), HATU (130,0 mg, 0,34 mmol) e DIPEA (0,12 ml, 0,68 mmol) foi agitada em DMF (4,0 ml) à tempera- tura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (60,0 ml) e lavada com água (2 X 100 ml). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada à secura. O produto cru foi purificado com o uso de HPLC Agilent (sistema básico) para render composto do título puro (160,0 mg, 54%). MS (ESI) massa calculada para C22H25FN8O2, 452,49; m/z 15 encontrado 453,3 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,95 (dd, J = 9,0, 4,8, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,25 e 7,17 (m, 1H), 7,16 e 7,10 (m, 1H), 5,00 e 4,90 (m, 1H), 3,92 e 3,78 (m, 4H), 3,76 e 3,25 (m, 6H), 3,18 e 3,07 (m, 6H), 3,05 e 2,86 (m, 3H).
Exemplo 5;4-Metóxi-N.N-dimetil-6-r5-([2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenillcarbonil}hexa-hidropirrolo-í3,4-clpirrol-2(1H)-il1pirimidin-2-amina.
Figure img0118
Uma mistura de [4-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-6-metóxi- pirimidin-2-il]-dimetil-amina (60,0 mg, 0,23 mmol), ácido 2-[1,2,3]triazol-2-il- benzoico (47,4 mg, 0,25 mmol), HATU (130,0 mg, 0,34 mmol) e DIPEA (0,12 ml, 0,68 mmol) foi agitada em DMF (4,0 ml) à temperatura ambiente por 30 25 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (60,0 ml) e lavada com água (2X 100 ml). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada à secura. O produto cru foi purificado com o uso de HPLC Agi- lent (sistema básico) para render composto do título puro (47,0 mg, 47,5 %). MS (ESI) massa calculada para C22H26N8O2, 434,5; m/z encontrado [M+Hf. RMN1H (CDCI3): 7,98 (d, J = 8,1, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,55 e 7,47 (m, 1H), 7,45 e 7,37 (m, 2H), 5,00 e 4,90 (m, 1H), 3,91 e 3,80 (m, 5H), 3,70 5 (dd, J = 12,5, 3,9, 2H), 3,60 e 3,29 (m, 4H), 3,19 e 3,04 (m, 8H).
Exemplo 6: 6-[5-IT4-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil1carbonil}hexa- hidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1H)-ill-N,N-dimetil-2-(trifluorometil)pirimidin-4- amina.
Figure img0119
Uma mistura de [6-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2- trifluorometil-pirimidin-4-il]-dimetil-amina (50 mg, 0,17 mmol), ácido 4-fluoro- 6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico (37,8 mg, 0,18 mmol), HATU (94,6 mg, 0,25 mmol) e DIPEA (0,09 ml, 0,50 mmol) em DMF (4,0 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (60,0 ml) e lavada com água (2X 100 ml). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada à secura. O produto bruto foi purificado com o uso de HPLC Agilent (sistema básico) para render composto do título puro (42,0 mg, 51,6%). MS (ESI) massa calculada para C22H22F4N8O, 490,46; m/z encontrado [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,90 e 7,65 (m, 3H), 7,57 e 7,35 (m, 1H), 7,18 e 7,02 (m, 1H), 5,23 e 5,05 (m, 1H), 4,02 e 3,20 (m, 7H), 3,16 e 2,84 (m, 9H).
Exemplo 7: 4-[5-{[4-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil1carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ill-6-metóxi-N,N-dimetilpirimidin-2-amina.
Figure img0120
Uma mistura de [4-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-6-metóxi- pirimidin-2-il]-dimetil-amina (60,0 mg, 0,23 mmol), ácido 4-fluoro-2- [1,2,3]triazol-2-il-benzoico (52,0 mg, 0,25 mmol), HATU (130,0 mg, 0,34 mmol) e DIPEA (0,12 ml, 0,68 mmol) foi agitada em DMF (4,0 ml) à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (60,0 ml) e lavada com água (2X 100 ml). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada à secura. O produto bruto foi purificado com o uso de HPLC Agilent (sistema básico) para render composto do título puro (52,0 mg, 50,5 %). MS (ESI) massa calculada para C22H25FN8O2, 452,49; m/z encontrado [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,83 e 7,66 (m, 3H), 7,42 e 7,36 (m, 1H), 7,16 e 7,08 (m, 1H), 5,00 e 4,89 (m, 1H), 3,90 e 3,78 (m, 4H), 3,77 e 3,19 (m, 6H), 3,17 e 2,82 (m, 9H).
Exemplo 8:2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-n3-(1H-pirrol-1-il)tiofen-2- illcarbonil}octa-hidro-pirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0121
Uma mistura de 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol (60,0 mg, 0,28 mmol), ácido 3-pirrol-1-il-tiofeno-2- carboxílico (58,4 mg, 0,30 mmol), HATU (156,8 mg, 0,41 mmol) e DIPEA (106,6 mg, 0,83 mmol) foi agitada em DMF (5,0 ml) à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (60,0 ml) e lavada com água (2X 100 ml). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada à secura. O produto bruto foi purificado com o uso de HPLC Agilent (sistema básico) para render composto do título puro (79,0 mg, 73%). MS (ESI) massa calculada para C21H23N5OS, 393,51; m/z encontrado [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,42 e 7,39 (m, 1H), 7,04 e 7,01 (m, 1H), 6,85 (t, J = 2,1, 2H), 6,29 (s, 1H), 6,14 (t, J= 2,1, 2H), 3,88 e 3,73 (m, 2H), 3,66 e 3,52 (m, 2H), 3,50 e 3,41 (m, 1H), 3,32 e 3,20 (m, 1H), 3,00 e 2,86 (m, 2H), 2,80 e 2,66 (m, 1H), 2,60 e 2,47 (m, 1H), 2,34 e 2,25 (m, 6H).
Exemplo 9: 6-[5-{[5-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenillcarbonil)hexa- hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-ill-N,N-dimetil-2-(trifluorometil)pirimidin-4- amina.
Figure img0122
Uma mistura de [6-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-2- trifluorometil-pirimidin-4-il]-dimetil-amina (50 mg, 0,17 mmol), ácido 5-fluoro- 2-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico (37,8 mg, 0,18 mmol), HATU (94,6 mg, 0,25 mmol) e DIPEA (0,09 ml, 0,50 mmol) em DMF (4,0 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (60,0 ml) e lavada com água (2X 100 ml). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada à secura. O produto bruto foi purificado com o uso de HPLC Agilent (sistema básico) para render composto do título puro (42,0 mg, 51,6 %). MS (ESI) massa calculada para C22H22F4N8O, 490,46; m/z encontrado [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,96 (dd, J = 9,0, 4,8, 1H), 7,80 e 7,66 (m, 2H), 7,25 e 7,18 (m, 1H), 7,16 e 7,10 (m, 1H), 5,22 e 5,11 (m, 1H), 3,90 e 3,30 (m, 8H), 3,13 e 3,06 (m, 7H), 3,00 (s, 6H).
Exemplo 10:2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-í(1 -fenil-1 H-pirazol-5- il)carbonil1octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0123
Uma mistura de 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol (60,0 mg, 0,28 mmol), ácido 2-fenil-2H-pirazol-3- carboxílico (56,9 mg, 0,30 mmol), HATU (156,8 mg, 0,41 mmol) e DIPEA (106,6 mg, 0,83 mmol) foi agitada em DMF (5,0 ml) à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (60,0 ml) e lavada com água (2X100 ml). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada à secura. O produto cru foi purificado com o uso de HPLC Agilent (sistema básico) para render composto do título puro (79,0 mg, 74 %). MS (ESI) massa calculada para C22H24N6O, 388,47; m/z encontrado 389,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,67 (d, J= 1,7, 1H), 7,50 (d, J= 7,4, 2H), 7,37 (t, J = 7,8, 2H), 7,29 e 7,23 (m, 1H), 6,56 (d, J = 1,7, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,86 e 3,71 (m, 2H), 3,70 e 3,51 (m, 2H), 3,43 e 3,22 (m, 3H), 3,05 e 2,77 (m, 3H), 2,29 (s, 6H).
Exemplo 11: 8-π5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolof3,4-clpirrol- 2(1 H)-illcarbonil}-quinolina.
Figure img0124
Uma mistura de 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol (60,0 mg, 0,28 mmol), ácido quinolina-8-carboxílico (52,4 mg, 0,30 mmol), HATU (156,8 mg, 0,41 mmol) e DIPEA (106,6 mg, 0,83 mmol) foi agitada em DMF (5,0 ml) à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (60,0 ml) e lavada com água (2X100 ml). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada à secura. O produto bruto foi purificado com o uso de HPLC Agilent (sistema básico) para render composto do título puro (68,0 mg, 66,2 %). MS (ESI) massa calculada para C22H23N5O, 373,46; m/z encontrado 374,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,95 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,9, 1H), 7,89 e 7,79 (m, 1H), 7,69 (d, J = 6,8, 1H), 7,61 e7,49 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,26 (d, J= 19,1, 1H), 4,29 e 4,03 (m, 1H), 3,96 e 3,59 (m, 4H), 3,65 e 3,29 (m, 2H), 3,21 e 2,84 (m, 3H), 2,37 e 2,18 (m, 6H).
Exemplo 12: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-feniltiofen-2-il)carbonillocta- hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0125
Uma mistura de 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol (60,0 mg, 0,28 mmol), ácido 3-fenil-tiofeno-2-carboxílico (61,8 mg, 0,30 mmol), HATU (156,8 mg, 0,41 mmol) e DIPEA (107,0 mg, 0,83 mmol) foi agitada em DMF (5,0 ml) à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (60,0 ml) e lavada com água (2X100 ml). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada à secura. O produto cru foi purificado com o uso de HPLC Agilent (sistema básico) para render composto do título puro (30,0 mg, 27,0%). MS (ESI) massa calculada para C23H24N4OS, 404,54; m/z encontrado 405,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,45 e 7,41 (m, 2H), 7,39-(d, J = 5,1, 1H), 7,34 e 7,27 (m, 2H), 7,18 e 7,14 (m, 1H), 7,13 (d, J= 5,0, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,88 e 3,66 (m, 2H), 3,61 e 3,49 (m, 2H), 3,30 (dd, J = 11,5, 5,1, 1H), 3,19 e 3,04 (m, 2H), 2,92 e 2,78 (m, 1H), 2,75 e 2,61 (m, 2H), 2,37 e 2,22 (m, 6H).
Exemplo 13: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-fenilfuran-2-il)carbonillocta- hidropirrolof3,4-c]pirrol.
Figure img0126
Uma mistura de 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol (60,0 mg, 0,28 mmol), ácido 3-fenil-furan-2-carboxílico (61,8 mg, 0,30 mmol), HATU (156,8 mg, 0,41 mmol) e DIPEA (107,0 mg, 0,83 mmol) foi agitada em DMF (5,0 ml) à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (60,0 ml) e lavada com água (2X100 ml). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada à secura. O produto bruto foi purificado com o uso de HPLC Dionex para render o composto do título puro (30,0 mg, 28,0 %). MS (ESI) massa calculada para C23H24N4O2, 388,47; m/z encontrado 389,2 [M+Hf. RMN1H (CDCI3): 7,56 e 7,50 (m, 2H), 7,46 (d, J = 1,8, 1H), 7,37 e 7,30 (m, 2H), 7,25 e 7,19 (m, 1H), 6,61 (d, J= 1,8, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,95 e 3,80 (m, 2H), 3,75 e 3,60 (m, 3H), 3,51 (dd, J = 11,6, 5,0 1H), 3,42 (dd, J = 11,6, 4,1, 1H), 3,33 (dd, J = 11,6, 5,4, 1H), 3,02 e 2,81 (m, 2H), 2,35 e 2,22 (m, 6H).
Exemplo14:2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1 H-1,2,4-triazol-5- iDfenillcarbonil} octa-hidro-pirroloí3,4-c]pirrol.
Figure img0127
Uma mistura de 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol (60,0 mg, 0,28 mmol), ácido 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)- benzoico (57,2 mg, 0,30 mmol), HATU (156,8 mg, 0,41 mmol) e DIPEA (107,0 mg, 0,83 mmol) foi agitada em DMF (5,0 ml) à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (60,0 ml) e lavada com água (2X100 ml). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada à secura. O produto bruto foi purificado com o uso de HPLC Agilent (sistema básico) para render composto do título puro (60,0 mg, 56%). MS (ESI) massa calculada para C21H23N7O, 389,46; m/z encontrado 390,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,12 (d, J = 7,5, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,53 e 7,39 (m, 2H), 7,37 e 7,31 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,95 e 3,77 (m, 2H), 3,76 e 3,55 (m, 3H), 3,48 e 3,33 (m, 2H), 3,19 e 3,03 (m, 1H), 3,02 e 2,95 (m, 1H), 2,91 e 2,82 (m, 1H), 2,36 e 2,19 (m, 6H).
Exemplo 15: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-n3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- iDfenillcarbonil) octa-hidropirrolo[3,4-c1pirrol.
Figure img0128
Uma mistura de 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol (437,3 mg, 2,0 mmoles), ácido 3-Fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il- benzoico (415 mg, 2,0 mmoles), HATU (1,14 g, 3,0 mmoles) e DIPEA (777 mg, 6,0 mmoles) foi agitada a DMF (20 ml) à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (250 ml) e lavada com água (2 X 500 ml). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada à secura. O produto cru foi purificado com o uso de HPLC Agilent (sistema básico) para render o composto do título puro (458,0 mg, 56%). MS (ESI) massa calculada para C2iH22FN7O, 407,45; m/z encontrado 408,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,79 (s, 2H), 7,52 e 7,45 (m, 1H), 7,36 e 7,28 (m, 1H), 7,25 e 7,22 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,82 (dd, J = 11,6, 7,5, 1H), 3,75 e 3,66 (m, 2H), 3,58 e 3,41 (m, 4H), 3,13 (dd, J = 10,9, 5,2, 1H), 3,02 e 2,87 (m, 2H), 2,36 e 2,24 (m, 6H).
Os exemplos 16 a 106, 108 a 214 foram preparados de maneira análoga ao Exemplo 15.
Exemplo 16: 2-{5-i(2,4-Dimetoxifenil)carbonillhexa-hidropirrolo[3,4-c1pirrol- 2( 1 H)-il}-6-fluoro-1,3-benzotiazol.
Figure img0129
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 38 e 2-cloro-6-fluoro-benzotiazol. MS (ESI) massa calculada para C22H22FN3O3S, 427,5; m/z encontrado, 428,2 [M+H]+.
Exemplo 17: 2-{5-[(2,4-Dimetoxifenil)carbonillhexa-hidropirrolof3,4-clpirrol- 2(1 H)-il}-1,3-benzotiazol.
Figure img0130
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 38 e 2-cloro-benzotiazol. MS (ESI) massa calculada para C22H23N3O3S, 409,51; m/z encontrado, 410,2 [M+H]+.
Exemplo 18: 245-{í2-(1H-Pirazol-1-il)fenil]carbonil}hexa-hidropirrolo[3,4- clpirrol-2(1 H)-il]quinoxalina.
Figure img0131
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 35 e ácido 2-pirazol-1-il-benzoico. MS (ESI) massa calculada para C24H22N6O, 410,48; m/z encontrado, 411,2 [M+H]+.
Exemplo 19: 2-{5-í(2-Tiofen-2-ilfenil)carbonil1hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol- 2(1H)-il)quinoxalina.
Figure img0132
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 35 e ácido 2-tiofen-2-il-benzoico. MS (ESI) massa calculada para C25H22N4OS, 426,54; m/z encontrado, 427,2 [M+H]+.
Exemplo 20: 2-{5-f(2-Metilnaftalen-1 -il)carbonil1hexa-hidropirrolof3,4-clpirrol- 2(1 H)-il}quinoxalina.
Figure img0133
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 35 e ácido 2-metil-naftaleno-1- carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C25H22N4OS, 426,54; m/z encontrado, 427,2 [M+H]+.
Exemplo 21: 2-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-5-ilcarbonil)-5-(4-fenilpirimidin- 2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0134
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 26 e ácido 2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C25H24N4O3, 428,50; m/z encontrado, 429,2 [M+H]+.
Exemplo 22: 2-(4-Fenilpirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonillocta-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0135
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 26 e ácido 2-tiofen-2-il-benzoico. MS (ESI) massa calculada para C27H24N4OS, 452,58; m/z encontrado, 453,2 [M+H]+.
Exemplo 23: 2-(4-Fenilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1 H-pirazol-1-il)fenil]carbonil}octa- 5 hidro-pirroloí3,4-clpirrol.
Figure img0136
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 26 e ácido 2-pirazol-1-il-benzoico. MS (ESI) massa calculada para C26H24N6, 436,52; m/z encontrado, 437,2 '10 [M+H]+.
Exemplo 24: 2-(4-Fenilpirimidin-2-il)-5-{í2-(1 H-pirrol-1-il)feniHcarbonil}octa- hidro-pirrolof3,4-c1pirrol.
Figure img0137
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com 0 uso do Intermediário 26 e ácido 2-pirrol-1-il-benzoico. MS (ESI) massa calculada para C27H25N5O, 435,53; m/z encontrado, 436,3 [M+H]+.
Exemplo 25: 2-[(2-Metilnaftalen-1-il)carbonill-5-(4-fenilpirimidin-2-il)octa- hidropirroloí3,4-clpirrol.
Figure img0138
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 26 e ácido 2-metil-naftaleno-1- carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C28H26N4O, 434,51; m/z encontrado, 435,3 [M+H]+.
Exemplo 26: 2-(5-Quinoxalin-2-il-hexa-hidro-pirrolof3,4-clpirrol-2-carbonil)- benzonitrila.
Figure img0139
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 35 e ácido 2-ciano-benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H19N5O, 369,43; m/z encontrado 370,3 [M+H]+.
Exemplo 27: 2-[5-([2-(1 H-Pirrol-1-il)fenillcarbonil}hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1 H)-illquinoxalina.
Figure img0140
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 35 e ácido 2-pirrol-1-il-benzoico. MS (ESI) massa calculada para C25H23N5O, 409,49; m/z encontrado, 410,2 [M+H]+.
Exemplo 28: 2-{5-[(4'-Fluorobifenil-2-il)carbonillhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il}quinoxalina.
Figure img0141
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 35 e ácido 4'-fluoro-bifenil-2- carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C27H23FN4O, 438,51; m/z encontrado, 439,2 [M+H]+.
Exemplo 29: 2-(5-[(3l-Fluorobifenil-2-il)carbonillhexa-hidropirroloF3.4-clpirrol- 2(1H)-il}quinoxalina.
Figure img0142
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 35 e ácido 3'-fluoro-bifenil-2- carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C27H23FN4O, 438,51; m/z encontrado, 439,2 [M+H]+.
Exemplo 30: 2-(5-[(2-Metilfenil)carbonil1hexa-hidropirrolof3,4-clpirrol-2(1 H)- iljquinoxalina.
Figure img0143
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 35 e ácido 2-metilbenzoico. MS (E- Sl) massa calculada para C22H22N4O, 358,45; m/z encontrado, 359,2 [M+H]+.
Exemplo 31: 2-(Bifenil-2-ilcarbonil)-5-(4-furan-2-ilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0144
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 17 e 2-cloro-4-furan-2-il-pirimidina. MS (ESI) massa calculada para C27H24N4O2, 436,52; m/z encontrado, 437,2 [M+H]+.
Exemplo 32: 2-(4-Metilpirimidin-2-il)-54(2-tiofen-2-ilfenil)carbonillocta-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0145
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 37 e 2-cloro-4-metil-pirimidina. MS (ESI) massa calculada para C22H22N4OS, 390,51; m/z encontrado, 391,2 5 [M+H]+.
Exemplo 33: 2-{5-K2-Tiofen-2-ilfenil)carbonillhexa-hidropirroloí3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)quinolina.
Figure img0146
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao - -10 Exemplo 15, com o uso do Intermediário 37 e 2-cloro-quinolina. MS (ESI) massa calculada para C26H23N3OS, 425,56; m/z encontrado, 426,2 [M+H]+.
Exemplo 34: 2-(4-Furan-2-ilpirimidin-2-il)-5-í(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil1octa- hidro-pirroloí3,4-c]pirrol.
Figure img0147
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 37 e 2-cloro-4-furan-2-il-pirimidina. MS (ESI) massa calculada para C25H22N4O2S, 442,50; m/z encontrado, 443,2 [M+H]+.
Exemplo 35: 2-{5-[(2-Etilfenil)carbonil1hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 H)- 20 illquinoxalina.
Figure img0148
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 35 e ácido 2-etilbenzoico. MS (ESI) massa calculada para C23H24N4O, 372,46; m/z encontrado, 373,2 [M+H]+.
Exemplo 36: 2-[5-(1 H-lndol-7-ilcarbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 H)- illquinoxalina.
Figure img0149
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 35 e ácido 1 H-indol-7-carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C23H21N5O, 383,45; m/z encontrado, 384,2 [M+H]+.
Exemplo 37: 2-[(2-Tiofen-2-ilfenil)carbonill-5-(4-tiofen-2-ilpirimidin-2-il)octa- hidro-pirrolo[3,4-c1pirrol.
Figure img0150
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 37 e 2-cloro-4-tiofen-2-il-pirimidina. MS (ESI) massa calculada para C25H22N4OS2, 458,60; m/z encontrado, 459,1 [M+H]+.
Exemplo 38: 2-(Bifenil-2-ilcarbonil)-5-(4-tiofen-2-ilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0151
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 17 e 2-cloro-4-tiofen-2-il-pirimidina. MS (ESI) massa calculada para C27H24N4OS, 452,57; m/z encontrado, 453,1 [M+H]+.
Exemplo 39: [5-(416-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[314-clpirrol-2-ill- [2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-fenil1-metanona.
Figure img0152
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 2-(1-metil-1H-imidazol-2- il)-benzoico. MS (ESI) massa calculada para C23H26N6O, 402,50; m/z encontrado, 403,2 [M+H]+.
Exemplo 40:2-K2-Bromofenil)carboniH-5-(4-fenilpirimidin-2-il)octa- hidropirroloí3,4-clpirrol.
Figure img0153
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 26 e ácido 2-bromobenzoico. MS (ESI) massa calculada para C23H2iBrN4O, 449,34; m/z encontrado, 449,1, 451,1 [M+H]+.
Exemplo 41: 2-{5-[(3,-Clorobifenil-2-il)carbonil1hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol- 2(1H)-il}quinoxalina.
Figure img0154
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 35 e ácido 3'-cloro-bifenil-2- carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C27H23CIN4O, 454,95; m/z encontrado, 455,1 [M+H]+.
Exemplo 42: 2-{5-r(2-Bromofenil)carbonillhexa-hidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(1 H)- ilkiuinoxalina.
Figure img0155
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 35 e ácido 2-bromobenzoico. MS (ESI) massa calculada para C2iH19BrN4O, 423,31; m/z encontrado, 423,0, 425,0 [M+H]+.
Exemplo 43: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-í(2-tiofen-2-ilfenil)carbonillocta- hidro-pirroloí3,4-clpirrol.
Figure img0156
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 37 e 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina. MS (ESI) massa calculada para C23H24N4OS, 404,53; m/z encontrado, 405,1 [M+H]+.
Exemplo 44:2-(Bifenil-2-ilcarbonil)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0157
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 17 e 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina. MS (ESI) massa calculada para C25H26N4O, 398,5; m/z encontrado, 399,2 [M+H]+.
Exemplo 45: 2-(4-Metoxipirimidin-2-il)-5-í(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil1octa-hidro- pirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0158
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 37 e 2-cloro-4-metóxi-pirimidina. MS (ESI) massa calculada para C22H22N4O2S, 406,50; m/z encontrado, 407, [M+H]+.
Exemplo 46: 6-Fluoro-2-{5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carboninhexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1 H)-il}-1,3-benzotiazol.
Figure img0159
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 37 e 2-cloro-6-fluoro-benzotiazol. MS (ESI) massa calculada para C24H20FN3OS2, 449,57; m/z encontrado, 450,0 [M+H]+.
Exemplo 47: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-metilnaftalen-1-il)carbonillocta- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0160
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 2-metil-naftaleno-1- carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C24H26N4O, 386,5; m/z encontrado, 387,3 [M+H]+.
Exemplo 48: 2-r(3'-Fluorobifenil-2-il)carbonill-5-(4-metilpirimidin-2-il)octa- hidro-pirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0161
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 27 e ácido 3'-fluoro-bifenil-2- carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C24H23FN4O, 402,46; m/z encon- trado, 403,1 [M+H]+.
Exemplo 49: 2-(4-Metoxipirimidin-2-il)-54(2-metilnaftalen-1-il)carbonil1octa- hidro-pirroloí3,4-clpirrol.
Figure img0162
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 32 e ácido 2-metil-naftaleno-1- carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C23H24N4O2, 388,46; m/z encontrado, 389,1 [M+H]+.
Exemplo 50: 2-í(2-Metilnaftalen-1 -il)carbonil]-5-(4-metilpirimidin-2-il)octa- hidro-pirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0163
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do e ácido 2-metil-naftaleno-1-carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C23H24N4O, 372,46; m/z encontrado, 373,1 [M+H]+.
Exemplo 51: 2-[(3'-Fluorobifenil-2-il)carbonill-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0164
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 32 e ácido 3'-fluoro-bifenil-2- carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C24H23FN4O2, 418,46; m/z encontrado, 419,1 [M+H]+.
Exemplo 52: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-í(3'-fluorobifenil-2-il)carbonillocta- hidro-pirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0165
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 3'-fluoro-bifenil-2- carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C25H25FN4O, 416,49; m/z encontrado, 417,1 [M+H]+.
Exemplo 53: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2-fluoro-fenil)-metanona.
Figure img0166
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com 0 uso do Intermediário 23 e ácido 2-fluorobenzoico. MS (ESI) massa calculada para C19H21FN4O, 340,4; m/z encontrado, 341,2 [M+H]+.
Exemplo 54: 2-(4-Metoxipirimidin-2-il)-5-f(4'-metilbifenil-2-il)carbonillocta- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0167
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário -32 e ácido 4'-metil-bifenil-2- carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C25H26N4O2, 414,50; m/z encontrado, 415,1 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,06 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,54 e 7,34 (m, 6H), 7,17 (s, 2H), 6,01 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,82 e 3,66 (m, 2H), 3,65 e 3,35 (m, 2H), 3,25 e 2,55 (m, 6H), 2,33 (s, 3H).
Exemplo 55: 2-[(3,-Clorobifenil-2-il)carbonill-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octa- hidro-pirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0168
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 32 e ácido 3'-cloro-bifenil-2- carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C24H23CIN4O2, 434,92; m/z en- contrado, 435,1 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,55 e 7,33 (m, 6H), 7,32 e 7,14 (m, 2H), 6,03 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,81 e 3,64 (m, 2H), 3,61 e 3,45 (m 2H), 3,14 (br s, 3H), 2,91 e 2,55 (m, 3H).
Exemplo 56: 2-[(2-Etoxinaftalen-1 -il)carbonill-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0169
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento usado pelo Exemplo 15, com o uso do Intermediário 32 e ácido 2- etóxi-naftaleno-1-carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C24H26N4O3, 418,49; m/z encontrado, 419,3 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): rotâmeros observa- 15 dos, 8,07 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,89 e 7,76 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 0,6H), 7,46 e 7,32 (m, 1,5H), 7,31 e 7,22 (m, 1H), 6,05 e 6,00 (m, 1H), 4,32 e 3,81 (m, 7,7H), 3,80 e 3,52 (m, 3,0H), 3,43 e 3,31 (m, 1H), 3,27 (dd, J = 11,1, 5,9 Hz, 0,6H), 3,19 e 3,07 (m, 1H), 3,05 e 2,92 (m 1,5H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 1,3H), 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 20 1,8H).
Exemplo 57: 2-[(4-Fluoronaftalen-1-il)carbonill-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octa- hidro-pirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0170
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 32 e ácido 4-fluoro-naftaleno-1- carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C22H21FN4O2, 392,43; m/z encontrado, 393,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,22 e 8,13 (m, 1H), 8,08 (d, J = 5 5,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66 e 7,53 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 7,8, 5,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 10,1, 7,9 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 12,8, 7,8 Hz, 1H), 4,00 e 3,80 (m, 5H), 3,80e 3,63 (m, 2H), 3,57 e 3,39 m, 2H), 3,22 e 3,08 (m, 2H), 3,04 e 2,92 (m, 1H).
Exemplo 58:2-(4-Metoxipirimidin-2-il)-5-(naftalen-1-ilcarbonil)octa- hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0171
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 32 e ácido naftaleno-1-carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C22H22N4O2, 374,44; m/z encontrado, 375,2 ' 15 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,08 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,95 e 7,81 (m, 3H), 7,59 e 7,46 (m, 4H), 6,04 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,13 (dd, J= 12,8, 7,9 Hz, 1H), 4,00 e 3,80 (m, 5H), 3,80 e 3,65 (m, 2H), 3,55 e 3,40 (m, 2H), 3,22 e 3,09 (m, 2H), 3,05 e 2,91 (m, 1H).
Exemplo 59: 2-[(2-Etoxifenil)carbonill-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c1pirrol.
Figure img0172
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento usado pelo Exemplo 15, com o uso do ácido 2-(4-metóxi-pirimidin-2- il)-octa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol e 2-etoxibenzoico. MS (ESI) massa calculada para C20H24N4O3, 368,44; m/z encontrado, 369,3 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,07 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,37 e 7,28 (m, 2H), 6,99 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,01 e 3,85 (m, 5H), 3,84 e 3,70 (m, 2H), 3,65 e 3,45 (m, 3H), 3,34 e 3,22 (m, 1H), 3,16 e 2,92 (m, 2H), 1,35 (t, J= 6,8 Hz, 3H).
Exemplo 60: 2-[(2-Metoxinaftalen-1 -il)carbonil]-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0173
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 32 e 2-metóxi-ácido naftaleno-1- carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C23H24N4O3, 404,46; m/z encontrado, 405,2 [M+H]+. RMN1H (rotâmeros observados) 8,12 e 8,00 (m, 1H), 7,88 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 0,6H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 0,4H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 0,6H), 7,45 e 7,23 (m, 3,4H), 6,06 e 5,97 (m, 1H), 4,16 e 4,02 (m, 1H), 3,99 e 3,79 (m, 7H), 3,80 e 3,62 (m, 2H), 3,61 e 3,47 (m, 1H), 3,41 e 3,28 (m, 1H), 3,25 e 3,06 (m, 2H), 2,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
Exemplo 61: 2-(Bifenil-2-ilcarbonil)-5-f4-(1 H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il]octa- hidro-pirroloF3,4-clpirrol.
Figure img0174
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com 0 uso do Intermediário 17 e 2-cloro-4-(1H-pirazol-3-il)- pirimidina. MS (ESI) massa calculada para C26H24N6O, 436,57; m/z encontrado, 437,2 [M+H]+.
Exemplo 62:2-r4-(1H-Rirazol-4-il)pirimidin-2-il]-5-f(2-tiofen-2- ilfenil)carbonillocta-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0175
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 37 e 2-cloro-4-(1 H-pirazol-3-il)- pirimidina. MS (ESI) massa calculada para C24H22N6OS, 442,54; m/z encontrado, 443,1 [M+H]+.
Exemplo 63: 2-(3,6-Dimetilpirazin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil1octa- hidro-pirrolo[3,4-c1pirrol.
Figure img0176
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 37 e 3-cloro-2,5-dimetil-pirazina. MS (ESI) massa calculada para C23H24N4OS, 404,54; m/z encontrado, 405,2 [M+H]+.
Exemplo 64:2-(Bifenil-2-ilcarbonil)-5-(3,5-dimetilpirazin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c1pirrol.
Figure img0177
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 17 e 2-cloro-3,5-dimetil-pirazina. MS (ESI) massa calculada para C25H26N4O, 398,50; m/z encontrado, 399,2 [M+H]+.
Exemplo 65: 2-Metil-3-í5-í(2-tiofen-2-ilfenil)carbonillhexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1 H)-il}quinoxalina.
Figure img0178
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 37 e 2-cloro-3-metil-quinoxalina. MS (ESI) massa calculada para C26H24N4OS, 440,56; m/z encontrado, 441,1 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): rotâmeros observados 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 e 7,40 (m, 2H), 7,40 e 7,25 (m, 4H), 7,20 e 7,14 (m, 2H), 6,93 (br s, 1H), 3,86 e 3,74 (m, 2H), 3,70 e 3,60 (br m, 1,3H), 3,58 e 3,40 (br m, 1,6H), 3,26 e 3,10 (m, 1,7H), 2,95 e 2,82 (br m, 1,7H), 2,76 (brm, 1,5H), 2,62 (s, 3H).
Exemplo 66: 2-[5-(Bifenil-2-ilcarbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il]-3- metilquinoxalina.
Figure img0179
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 17 e 2-cloro-3-metil-quinoxalina. MS (ESI) massa calculada para C28H26N4O, 434,53; m/z encontrado, 435,1 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,85 e 7,72 (m, 1H), 7,65 (br s, 1H), 7,53 e 7,30 (m, 9H), 7,21 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 3,80 e 3,54 (br m, 3,5H), 3,44 e 3,28 (br m, 1,5H), 3,15 e 2,90 amplo (m, 2,5H), 2,85 e 2,70 (br m, 1,5H), 2,65 e 2,50(m, 4H).
Exemplo 67:2-(416-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{f2-(1H-pirazol-1- il)fenil1carbonil}octa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0180
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 2-pirazol-1-il-benzoico. MS (ESI) massa calculada para C24H24N6O, 388,47; m/z encontrado, 389,1 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): rotâmeros observados, 7,73 (amplo d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,52 (amplo d, J = 7,9 Hz, 1,6H), 7,48 e 7,39 (m, 1,3H), 7,38 e 7,29 (m, 2H), 6,31 (br s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,75 e 3,64 (m, 2H), 3,46 (dd, J= 12,7, 4,4 Hz, 1.4H), 3,38 amplo (s, 7H), 3,27 (dd, J = 11,7, 4,2 Hz, 1,3H), 3,10 (br s, 1H), 2,90 e 2,65 (m, 3,3H), 2,23 (s, 6H).
Exemplo 68: 2-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-5-K2-fluoro-6-pirimidin-2- ilfenihcarbonill octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0181
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 14 e Intermediário 39, MS (ESI) massa calculada para C23H23FN6O3, 450,47; m/z encontrado, 451,1 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): rotâmeros observados, 8,75 e 8,65 (m, 2H), 8,12 e 8,01 (m, 1H), 7,45 e 7,38(m, 1H), 7,20 e 7,12 (m, 1H), 7,05 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,96 e 3,41 (m, 12,4H), 3,32 e 2,27 (m, 0,7H), 3,22 e 3,15 (m, 0,5H), 3,06 e 2,86 (m, 2,4H).
Exemplo 69: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-K2-piridin-2-ilfenil)carbonillocta- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0182
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 2-piridin-2-il-benzoico. MS (ESI) massa calculada para C24H25N5O, 399,49; m/z encontrado, 400,1 [M+H]+.
Exemplo 70: 2-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-5-i(2-piridin-2-ilfenil)carbonil1octa- hidro-pirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0183
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 39 e ácido 2-piridin-2-il-benzoico. MS (ESI) massa calculada para C24H25N5O3, 431,49; m/z encontrado, 432,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,49 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,69 e 7,49 (m, 3H), 7,48 e 7,29 (m, 3H), 7,15 e 7,04 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,92 e 3,61 (m, 8H), 3,60 e 3,40 (m, 2H), 3,35 e 3,15 (m, 3H), 2,98 e 2,65 (m, 3H).
Exemplo 71: 2-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-5-[(5-fluoro-2-pirimidin-2- ilfeniDcarbonil] octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0184
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 39 e Intermediário 13, MS (ESI) massa calculada para C23H23FN6O3, 450,18; m/z encontrado, 451,1 [M+Hf. RMN1H (CDCI3): 8,68 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,25 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 1H), 7,28 e 7,15 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,84 e 3,65 (m, 7H), 3,63 e 3,33 (m, 5H), 3,13 e 2,86 (m, 4H).
Exemplo 72: 2-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-5-{[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil1carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0185
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 39 e Intermediário 1, MS (ESI) massa calculada para C22H22FN7O3, 439,18; m/z encontrado, 440,1 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,89 (dd, J = 8,9, 4,7 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,25 e 7,01 (m, 2H), 5,32 (s, 1H), 3,77 (m, 8H), 3,67 e 3,54 (m, 2H), 3,52 e 3,26 (m, 3H), 3,01 e2,78 (m, 3H).
Exemplo 73:2-(416-Dimetilpirimidin-2-il)-5-r(2-fluoro-6-pirimidin-2- ilfenil)carbonillocta-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0186
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e Intermediário 14, MS (ESI) massa calculada para C23H23FN6O, 418,47; m/z encontrado, 419,1 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,75 e 8,65 (m, 2H), 8,10 e 7,96 (m, 1,2H), 7,40 (dd, J = 13,8, 8,0 Hz, 1,2H), 7,24 e 7,08 (m, 2,7H), 7,08 e 7,00 (m, 0,8H), 6,22 (s, 1H), 4,00 e 3,39 (m, 7H), 3,34 e 3,14 (m, 1H), 3,01 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,23 (s, 6H).
Exemplo 74:2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-54(5-fluoro-2-pirimidin-2- ilfenil)carbonillocta-hidropirrolo[3,4-c1pirrol.
Figure img0187
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e Intermediário 13, MS (ESI) massa calculada para C23H23FN6O, 418,47; m/z encontrado, 419,1 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,81 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,36 (dd, J= 8,8, 5,6 Hz, 1H), 7,44 e 7,14 (m, 3H), 6,44 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,98 e 3,75 (m, 2H), 3,76 e 3,48 (m, 5H), 3,24 e 2,97 (m, 3H), 2,32 (s, 6H).
Exemplo 75: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-f[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenillcarbonilk)cta-hidropirrolor3,4-clpirrol.
Figure img0188
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e Intermediário 1, MS (ESI): massa calculada para C21H22FN7O, 407,45, m/z encontrado 408,2 [M+1 ]+. 1H RMN (CDCI3) 7,97 e 7,92 (m, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,23 e 7,06 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 3,90 e 3,80 (m, Hz, 2H), 3,72 e 3,55 (m, 5,9 Hz, 4H), 3,53 e 3,46 (m, Hz, 1H), 3,39 (br s, 1H), 3,08 e 2,87 (m, 4H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 76: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-i(2-etilfenil)carbonil1octa- hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0189
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 2-etilbenzoico. MS (ESI) massa calculada para C21H26N4O, 350,47; m/z encontrado, 351,3 [M+H]+ RMN1H (CDCI3): 7,34 e 7,14 (m, 4H), 6,30 (s, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,77 (dd, J = 11,6, 7,3 Hz, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,51 e 3,41 (m, 2H), 3,16 e 3,02 (m, 2H), 3,01 e 2,90 (m, 1H), 2,69 e 2,57 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplo 77: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-í(2-etoxinaftalen-1-il)carbonillocta- hidro-pirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0190
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 2-etóxi-naftaleno-1- carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C25H28N4O2, 416,53; m/z encontrado, 417,2 [M+H]+.
Exemplo 78:2-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-5-n2-(1H-pirazol-1- il)fenil1carbonil)octa-hidro-pirrolo[3,4-c1pirrol.
Figure img0191
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 39 e ácido 2-pirazol-1-il-benzoico. MS (ESI) massa calculada para C22H24N6O3, 420,46; m/z encontrado, 421,1 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 e 7,29 (m, 5H), 6,31 (br s, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,90 e 3,64 (m, 7,8H), 3,61 e 3,41 (m, 2,2H), 3,40 e 3,05 (m, 3H), 2,95 e 2,65 (m, 3H).
Exemplo 79:2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-f(5-fenil-1,3-oxazol-4- il)carbonillocta-hidro-pirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0192
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 5-fenil-oxazol-4- carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C22H23N5O2, 389,46; m/z encontrado, 390,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,91 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,46 e 7,33 (m, 3H), 6,28 (s, 1H), 4,03 e 3,83 (m, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,64 e 3,47 (m, 3H), 3,08 e 2,98 (m, 2H), 2,29 (m, 6H).
Exemplo 80: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(5-fenilisoxazol-4-il)carbonillocta- hidro-pirroloí3,4-c]pirrol.
Figure img0193
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 5-fenil-isoxazol-4- carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C22H23N5O2, 389,46; m/z encontrado, 390,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,37 (s, 1H), 7,84 e 7,75 (m, 2H), 7,49 e 7,36 (m, 3H), 6,30 (s, 1H), 4,00 e 3,80 (m, 2H), 3,73 e 3,62 (m, 2H), 3,59- 3,42 (m, 2H), 3,36 (dd, J = 11,7, 4,5 Hz, 1H), 3,16 e 2,85 (m, 3H), 2,37 e 2,22 (s, 6H).
Exemplo 81: [5-(2-lsopropil-6-metil-pirimidin-4-il)-hexa-hidro-pirrolof3,4- clpirrol-2-il]-(2-π,2,31triazol-2-il-fenil)-metanona.
Figure img0194
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 20 e 4-cloro-2-isopropil-6-metil- pirimidina. MS (ESI): massa calculada para C23H27N7O, 417,51, m/z encontrado 418,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,59 e 7,38 (m, 3H), 5,92 (s, 1H), 3,97 e 2,85 (m, 10H), 2,35 (s, 3H), 1,33 e 1,21 (m, 6H).
Exemplo 82: 2-[(2-Bromofenil)carbonill-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolof3,4-c1pirrol.
Figure img0195
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 2-bromobenzoico. MS (ESI) massa calculada para Ci9H2iBrN4O, 401,31; m/z encontrado, 401,1, 403,1 [M+H]+.
Exemplo 83:2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-n2-(2H-1,2,3-triazol-2- iDfenillcarbonil} octa-hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0196
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e Intermediário 2, MS (ESI) massa calculada para C21H23N7O, 389,46; m/z encontrado, 374,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (br s, 2H), 7,55 e 7,48 (m, 1H), 7,42 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 6,29 (s, 1H), 3,93 e 3,81 (m, 2H), 3,64 (m, 3H), 3,48 (dd, J= 11,6, 4,2 Hz, 1H), 3,36 (br s, 1H), 3,08 e 2,86 (m, 3H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 84: 2-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-5-([2-(2H-1,2,3-triazol-2- iPfenillcarbonil) octa-hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0197
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 20 e 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina. MS (ESI) massa calculada para C21H23N7O3, 421,46; m/z encontrado, 422,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,05 e 7,95 (m, 2H), 7,75 (br s, 1H), 7,57 e 7,48 (m, 1H), 7,46 e 7,41 (m, 2H), 5,39 (s, 1H), 3,93 e 3,79 (m, 5H), 3,76 e 3,62 (m, 2H), 3,56 (dd, J = 11,8, 5,4 Hz, 1H), 3,49 e 3,33 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,89 (s, 3H).
Exemplo 85:2-í5-f[2-(4H-1,2,4-T riazol-3-il)fenillcarbonil}hexa- hidropirrolo[314-clpirrol-2(1H)-illquinoxalina.
Figure img0198
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 35 e ácido 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)- benzoico. MS (ESI) massa calculada para C23H2iN7O, 411,47; m/z encontrado, 412,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,28 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (brs, 1H), 7,89 (dd, J= 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,59 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,4 Hz, 1H), 7,55 e 7,43 (m, 2H), 7,42 e 7,33 (m, 2H), 3,89 e 4,00 (m, 2H), 3,82 e 3,72 (m, 2H), 3,71 e 3,64 (m, 1H), 3,55 e 3,42 (m, 2H), 3,20 e 2,98 (m, 3H).
Exemplo 86:2-[5-H2-(4H-1,2,4-T riazol-3-il)fenillcarbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(1H)-in-1,3-benzoxazol.
Figure img0199
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 28 e ácido 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)- benzoico. MS (ESI) massa calculada para C22H20N6O2, 400,43; m/z encontrado, 401,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,15 e 8,02 (m 2H), 7,56 e 7,40 (m, 2H), 7,347 e 7,30(m, 2H), 7,29 e 7,23 (m, 1H), 7,17 (td, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,05 e 6,98 (m, 1H), 3,98 e 3,42 (m, 7H), 3,26 e 2,93 (m, 3H).
Exemplo 87:2-(4-Metilpirimidin-2-il)-5-fl2-(4H-1,2,4-triazol-3- il)fenillcarbonil}octa-hidro-pirrolo|3,4-c]pirrol.
Figure img0200
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 27 e ácido 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)- benzoico. MS (ESI) massa calculada para C20H21N7O, 375,55; m/z encontrado, 376,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,18 e 8,04 (m, 3H), 7,55,7,42 (m, 2H), 7,39 e 7,33 (m, 1H), 6,39 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,96 e 3,79 (m, 2H), 3,77 e 3,63 (m, 2H), 3,62 e 3,55 (m, 1H), 3,46 e 3,37 (m, 2H), 3,15 e 3,06 (m, 1H), 3,05 e 2,98 (m, 1H), 2,95 e 2,90 (m, 1H), 2,33 (s, 3H).
Exemplo 88: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-f(2-etoxifenil)carbonillocta- hidropirroloF3,4-c1pirrol.
Figure img0201
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 2-etoxibenzoico. MS (E- Sl) massa calculada para C21H26N4O2, 366,46; m/z encontrado, 367,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,37 e 7,21 (m, 2H), 7,03 e 6,91 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,95 e 3,85 (m, 2H), 3,76 (dd, J= 11,5, 7,3 Hz, 1H), 3,69 e 3,59 (m, 2H), 3,57 e 3,45 (m, 2H), 3,29 e 3,20 (m, 1H), 3,12 e 2,89 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Exemplo 89:2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-n4-fluoro-2- (trifluorometil)fenillcarbonil} octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0202
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 2-trifluorometil-4- fluorobenzoico. MS (ESI) massa calculada para C20H20F4N4O, 408,4; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,46 e 7,27 (m, 3H), 6,37 e 6,25 (m, 1H), 4,01 e 3,87 (m, 2H), 3,82 e 3,76 (m 1H), 3,67 e 3,57 (m, 2H), 3,53 e 3,38 (m, 2H), 3,14 e 3,04 (m, 2H), 3,04 e 2,96 m, 1H), 2,31 (s 6H).
Exemplo 90:2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-r(4-fluoronaftalen-1- il)carbonil1octa-hidro-pirroloí3,4-clpirrol.
Figure img0203
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 4-fluoro-naftaleno-1- carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C23H23FN4O, 390,45; m/z encontrado, 391,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,16 e 8,10(m 1H), 7,92 e 7,82 (m, 1H), 7,63 e 7,53 (m, 2H), 7,403 e 7,36(m, 1H), 7,14 (dd, J = 10,2, 7,8 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,14 e 4,06 (m, 1H), 3,95 e 3,89 (m, 1H), 3,84 e 3,63 (m, 3H), 3,50 e 3,37 (m, 2H), 3,17 e 3,08 (m, 2H), 2,98 e 2,90 (m, 1H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 91: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-([2-(1-metiletil)fenillcarbonil}octa- hidro-pirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0204
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com 0 uso do Intermediário 23 e ácido 2-isopropil-benzoico. MS (ESI) massa calculada para C22H28N4O, 364,48; m/z encontrado, 365,3 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,37 e 7,30 (m, 2H), 7,23 e 7,10 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,00 e 3,86 (m, 2H), 3,79 e 3,73 (m, 1H), 3,71 e 3,58 (m, 2H), 3,51 e 3,40 (m, 2H), 3,19 e 2,89 (m, 4H), 2,30 (s, 6H), 1,29 e 1,17 (m, 6H).
Exemplo 92:2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-metóxi-2- metilfenil)carbonil]octa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0205
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 3-metóxi-2-metil- benzoico. MS (ESI) massa calculada para C21H26N4O2, 366,47; m/z encontrado, 367,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,19 (dd, J = 14,3, 6,5 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 14,3, 7,8 Hz, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,01 e 3,85 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 11,6, 7,3 Hz, 1H), 3,69 e 3,58 (m, 2H), 3,50 e 3,39 (m, 2H), 3,15 e 3,00 (m, 2H), 3,00 e 2,90 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,14 (s, 3H).
Exemplo 93: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-(naftalen-1 -ilcarboniDocta- hidropirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0206
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido naftaleno-1-carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C23H24N4O, 372,46; m/z encontrado, 373,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,91 e 7,79 (m, 3H), 7,54 e 7,40 (m, 4H), 6,30 (s, 1H), 4,11 (dd, J = 12,8, 7,9 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 11,6, 7,6 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 12,8, 4,9 Hz, 1H), 3,75 e 3,64 (m, 2H), 3,49 e 3,36 (m, 2H), 3,17 e 3,06 (m, 2H), 2,97 e 2,87 (m, 1H), 2,31 (s, 6H).
Exemplo 94:2-[5-{[2-(4H-1,2,4-T riazol-3-il)fenillcarbonil}hexa- hidropirrolor3,4-clpirrol-2(1H)-ill-3-(trifluorometil)quinoxalina.
Figure img0207
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 30 e ácido 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)- benzoico. MS (ESI) massa calculada para C24H20F4N7O, 479,47; m/z encontrado, 480,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,12 e 7,93 (m, 3H), 7,77 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 7,69 (ddd, J = 8,4, 6,8, 1,4 Hz, 1H), 7,52 e 7,41 (m, 3H), 7,38- 7,34 (m, 1H), 4,01 e 3,79 (m, 3H), 3,78 e 3,66 (m, 2H), 3,49 (dd, J = 23,0, 15,0 Hz, 2H), 3,16 e 2,88 (m, 3H).
Exemplo 95: 2-Metil-3-f5-{í2-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenillcarbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-illquinoxalina.
Figure img0208
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 29 e ácido 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)- benzoico. MS (ESI) massa calculada para C24H23N7O, 425,49; m/z encontrado, 426,3 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,59 e 7,35 (m, 5H), 4,00 e 3,65 (m, 5H), 3,47 (s, 2H), 3,22 e 2,89 (m, 3H), 2,70 (s, 3H).
Exemplo 96: 246-Metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-in-5-{[2-(4H-1,2,4-triazol-3- il)fenillcarbonil}octa-hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0209
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 31 e ácido 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)- benzoico. MS (ESI) massa calculada para C21H20F3N7O, 443,43; m/z encontrado, 444,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,11 e 7,99 (m, 2H), 7,55 e 7,42 (m, 5 2H), 7,37 e 7,29 (m, 1H), 6,17 (br s, 1H), 3,92 e 3,39 (m, 7H), 3,15 e 2,90 (m 3H), 2,42 (s, 3H).
Exemplo 97: 2-[6-Metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-ill-5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenillcarbonil}octa-hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0210
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 31 e Intermediário 2, MS (ESI) massa calculada para C21H20F3N7O, 443,43; m/z encontrado, 444,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,58 e 7,49 (m, 1H), 7,48 e 7,38 (m, 2H), 6,22 (br s, 1H), 4,05 e 3,33 (m, 7H), 3,24 e 2,91 (m, 3H), 15 2,45 (s,3H).
Exemplo 98: 2-{f2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-[6-metil-2- (trifluorometil)pirimidin-4-illocta-hidropirroloí3,4-c1pirrol.
Figure img0211
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao 20 Exemplo 15, com o uso do Intermediário 31 e Intermediário 12, MS (ESI) massa calculada para C21H19F4N7O, 461,42; m/z encontrado, 462,1 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,91 e 7,78 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,54 e 7,43 (m, 1H), 7,20 e 7,10 (m, 1H), 6,30 e 6,20 (br m, 1H), 4,07 e 3,52 (m, 6H), 3,42 e 3,02 (m, 4H), 2,47 (d, J=19,9 Hz, 3H).
Exemplo 99: 2-{[4-Fluoro-2-(2H-1,2.3-triazol-2-il)fenillcarbonil)-5-f6-metil-2- (trifluorometil)pirimidin-4-illocta-hidropirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0212
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 31 e Intermediário 4, MS (ESI) massa calculada para C2iH19F4N7O, 461,42; m/z encontrado, 462,2 [M+Hf. RMN1H (CDCI3): 7,76 (br s, 3H), 7,47 e 7,36 (m, 1H), 7,19 e 7,09 (m, 1H), 6,22 (br s, 1H), 4,05 e 3,32 (m, 7H), 2,98 (dd, J = 40,7, 34,8 Hz, 3H), 2,44 (s, 3H).
Exemplo 100: 2-(6-Metilpirazin-2-il)-5-fl5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2 iDfenillcarbonil} octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0213
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 8 e 2-cloro-6-metil-pirazina. MS (E- Sl): massa calculada para C21H23N7O, 389,46; m/z encontrado 390,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,87 e 7,81 (m, 1H), 7,75 e 7,53 (m, 4H), 7,35 e 7,29 (m, 1H), 7,24 e 7,18 (m, 1H), 3,94 e 3,83 (m, 1H), 3,80 e 3,66 (m, 2H), 3,64 e 3,54 (m, 1H), 3,50 e 3,30 (m, 3H), 3,12 e 2,90 (m, 3H), 2,41 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).
Exemplo 101: 2-(316-Dimetilpirazin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- iDfenillcarbonil) octa-hidropirrolo[3,4-c1pirrol.
Figure img0214
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 34 e Intermediário 12, MS (ESI): massa calculada para C21H22FN7O, 407,45; m/z encontrado 408,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,90 e 7,80 (m, 2H), 7,78 e 7,71 (m, 2H), 7,54 e 7,44 (m, 1H), 7,20 e 7,12 (m, 1H), 3,97 e 3,90 (m, 1H), 3,86 e 3,40 (m, 6H), 3,32 e 3,22 (m, 1H), 3,13 e 2,91 (m, 2H), 2,55 e 2,49 (m, 3H), 2,39 e 2,33 (m, 3H).
Exemplo 102:2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(5-metil-2-pirimidin-2- ilfeniDcarbonil] octa-hidropirroloi3,4-c]pirrol.
Figure img0215
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 5-metil-2-pirimidin-2-il- benzoico. MS (ESI): massa calculada para C24H26N6O, 414,51; m/z encontrado 415,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,74 (d, J = 4,9, 2H), 8,20 (d, J = 8,1, 1H), 7,34 e 7,28 (m, 1H), 7,17 e 7,15 (m, 1H), 7,10 e 7,03 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,95 e 3,79 (m, 2H), 3,76 e 3,61 (m, 3H), 3,59 e 3,40 (m, 2H), 3,18 e 3,10 (m, 1H), 3,09 e 2,87 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 103:2-(3,6-Dimetilpirazin-2-il)-5-f(5-metil-2-pirimidin-2- ilfeniDcarbonil] octa-hidropirrolo[3,4-c1pirrol.
Figure img0216
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 34 e ácido 5-metil-2-pirimidin-2-il- benzoico. MS (ESI): massa calculada para C24H26N6O, 414,51; m/z encontrado 415,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,77 (d, J = 4,9, 2H), 8,22 (d, J = 8,1, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,34 e 7,29 (m, 1H), 7,21 e7,16(m, 1H), 7,11 (t, J = 4,8, 1H), 3,96 e 3,89 (m, 1H), 3,86 e 3,79 (m, 1H), 3,74 e 3,61 (m, 2H), 3,57 e 3,51 (m, 1H), 3,49 e 3,38 (m, 2H), 3,18 e 3,12 (m, 1H), 3,08 e 2,98 (m, 1H), 2,96 e 2,86 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Exemplo 104: 2-(3,6-Dimetilpirazin-2-il)-5-fl4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- iDfenillcarbonil} octa-hidropirroloí3,4-c1pirrol.
Figure img0217
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 34 e Intermediário 4, MS (ESI): massa calculada para C21H22FN7O, 407,45; m/z encontrado 408,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3) 7,83 e 7,72 (m, 4H), 7,42 (dd, J = 8,5, 5,8, 1H), 7,14 (ddd, J = 8,5, 7,8, 2,5, 1H), 3,94 e 3,86 (m, 1H), 3,82 e 3,74 (m, 1H), 3,73 e 3,60 (m, 2H), 3,56 e 3,47 (m, 1H), 3,42 e 3,31 (m, 2H), 3,10 e 2,82 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Exemplo 105: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-íí5-iodo-2-(2H-1,2,3-triazol-2- iQfenil] carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0218
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e Intermediário 12, MS (ESI): massa calculada para C21H22IN7O, 515,36; m/z encontrado 516,1 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,87 e 7,80 (m, 1H), 7,79 e 7,67 (m, 4H), 6,30 (s, 1H), 3,94 e 3,82 (m, 2H), 3,74 e 3,56 (m, 3H), 3,53 e 3,30 (m, 2H), 3,13 e 2,85 (m, 3H), 2,29 (s, 6H).
Exemplo 106: 4-[5-n2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil1carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-ill-N,N-dimetil-6-(trifluorometil)pirimidin-2- amina.
Figure img0219
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 36 e Intermediário 12, MS (ESI): massa calculada para C22H22F4N8O, 490,47; m/z encontrado 491,0 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,89 e 7,64 (m, 3H), 7,56 e 7,44 (m, 1H), 7,19 e 7,10 (m, 1H), 6,01 e 5,74 (m, 1H), 4,10 e 2,86 (m, 16H).
Exemplo 107: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolof3,4-c]pirrol-2-ill- (2-fluoro-6-M,2,31triazol-2-il-fenil)-metanona.
Figure img0220
Método A:
[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona. A um frasco de fundo redondo de 3I e 3 gargalos equipado com uma linha de nitrogênio, sonda de temperatura, camisa de aquecimento, condensador de refluxo, agitador mecânico, e purificador de 1 N NaOH aquoso foram adicionados ácido 2-fluoro-6- [1,2,3]triazol-2-il-benzoico (Intermediário 12, 120,98 g, 75% em peso, 90,74 g real, 438 mmoles) e tolueno (1 L). A mistura foi aquecida a 50°C por 1 hora com agitação. A mistura foi, então, resfriada até 25°C e cloreto de tionila (47,9 ml, 657 mmoles) foi adicionado. A mistura foi aquecida novamente até 50°C e mantida por 1 hora. Durante esse tempo, em um reator encamisado de 5 L separado equipado com um agitador mecânico e sonda de temperatu- ra foram adicionados tolueno (600 ml), carbonato de sódio aquoso (185,7 g, 1,75 mol em 1,6 L de água), e 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol*HOAc (Intermediário 23, 122 g, 438 mmoles). Essa mistura bifásica foi resfriada a 0°C. Após o resfriamento a 0°C, a pasta fluida original foi vertida através de um filtro e sobre a mistura bifásica de agitação de amina e carbonato de sódio aquoso. Permitiu-se que a mistura aquecesse à temperatura ambiente. Após 2 horas, 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol*HOAc adicional (4 g, 14 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos adicionais. Ao final desse período, as camadas foram separadas e 100 ml de metanol foram adicionados à camada orgâni- ca. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrado a um sólido branco. Esse sólido foi absorvido em etanol (1,4 L) e aquecido a 77°C. A mistura foi, então, resfriada a 55°C e semeada com material anteriormente cristalizado. (Nota: As sementes foram geradas a partir da formação de pas- 5 ta fluida do produto inicial em 2-propanol à temperatura ambiente [100 mg/ml]). A mistura foi resfriada à temperatura ambiente a uma taxa de 5°C por hora. Após a agitação à temperatura ambiente por 14 horas, a mistura foi filtrada e seca para fornecer o produto final como um sólido cristalino branco (136,84 g, 74%). RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,88 e 7,78 (m, 1.78H), 7,75 e 10 7,69 (s, 1.22H), 7,51 e 7,43 (m, 1H), 7,17 e 7,11 (m, 1H), 6,30 e 6,28 (m, 1H), 4,03 e 3,48 (m, 7H), 3,29 e 3,21 (m, 1H), 3,15 e 2,92 (m, 2H), 2,30 (s, 6H). MS (ESI) massa calculada para C21H22FN7O, 407,19; m/z encontrado, 408 [M+H]+. Anal, calculada para C2IH22FN7O C, 61,90, H, 5,44, N, 24,06; encontrou C, 61,83, H, 5,42, N, 24,08,
Método B:
Etapa A: Um reator de peça única EasyMax foi equipado com um agitador mecânico, uma sonda de temperatura, um condensador de refluxo e um purificador de NaOH. Ao reator foi adicionado ácido 2-fluoro-6- triazol-2-ila benzoico (15,01 g, 72,5 mmoles) e tolueno (150,0 g), N, N dime- 20 tilformamida (0,06 g, 0,26 mmol) foi, então, adicionada, a reação foi mantida a 20°C anteriormente à adição de cloreto de tionila (11,31 g, 94,1 mmoles) através da bomba de seringa. A mistura de reação foi, então, aquecida a 50°C por 15 minutos e, então, foi agitada e àquela temperatura por 1,5 horas. A mistura foi, então, aquecida a 55°C e 20,4 g de solvente foram desti- 25 lados a vácuo para fornecer 139,4 g de solução de cloreto de ácido, que foi usada como é na Etapa C abaixo.
Etapa B. Um reator encamisado de 500 ml equipado com um a- gitador mecânico, termômetro e condensador de refluxo foi carregado com sal de 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol, bis-HCI (21,01 30 g, 72,1 mmol) e tolueno (60,1 g) e a pasta fluida foi agitada a 0°C. Carbonato de sódio (30,6 g, 288,7 mmoles) foi, então, dissolvido separadamente em água (151,5 g) e, então, adicionado à pasta fluida por 15 minutos para forne- cer a solução de amina bruta, que foi usada diretamente na Etapa C.
Etapa C. À solução de amina bruta da Etapa B em um reator de 500 ml mantido a 0°C foi adicionada a solução de cloreto de ácido bruta da Etapa 1 e a reação foi mantida a 0°C por mais 15 minutos, então, aquecida a 5 30°C por 30 minutos. Durante esse tempo, o produto começou a precipitar e a camada aquosa formou uma pasta fluida. A reação foi, então, resfriada a 20°C por 30 minutos e agitada a essa temperatura de um dia para o outro. A mistura foi, então, aquecida a 75°C por 40 minutos e agitada por 35 minutos. A agitação foi, então, terminada e após 30 minutos, a camada aquosa foi 10 removida. À camada orgânica foi, então, adicionada água (90,0 g) e a mistura foi agitada por 20 minutos a 75°C, então, o agitador foi novamente parado. Após 10 minutos, a camada aquosa foi removida. À camada orgânica remanescente foi adicionada água (90,0 g) e a mistura foi novamente agitada a 75°C por 15 minutos, antes que o agitador fosse parado novamente, e - 15 após 10 minutos, a camada aquosa foi novamente removida. A destilação da solução de tolueno remanescente foi, então, realizada (a 75°C, 35 kPa (350 mbar)) para remover 70 ml de solvente. A solução remanescente foi, então, resfriada a 50°C, e agitada por 20 minutos anteriormente à adição do Exemplo 107 (0,04 g, semear cristais para iniciar a cristalização). A reação foi, 20 então, agitada a 50°C por 1,5 hora, então, a suspensão fina foi resfriada a 30°C por 1 hora, então, resfriada a 0°C por 1 hora. Após 90 minutos, o produto foi isolado por filtração de sucção, a torta de filtro foi lavada com cicloe- xano (75 g), então, lavado com água (85,0 g) e a torta de produto molhado foi seca a vácuo a 55°C de um dia para o outro para produzir o composto do título (25,21 g, 83%). A pureza foi avaliada por HPLC (99,3%, 99,6%, e 99,3% em área (a 254, 235, e 280 nm, respectivamente).
Etapa D: O produto da Etapa C (20,0 g, 48,9 mmoles) foi adicionado a um reator de peça única EasyMax e carvão vegetal ativado (Norit CN1, 2,00 g), etanol (120,0 g) e 2-propanol (20,0 g) foram, então, adiciona- 30 dos. A mistura foi aquecida a 85 °C por 30 minutos, então, agitada por 45 minutos, então, resfriada a 75 °C por 15 minutos. A mistura foi, então, filtrada através de um filtro de fibra de vidro, o filtro foi lavado com 2-propanol (20,0 g) que foi previamente aquecido a 70 °C, os filtrates foram, então, colocados em um reator encamisado de 500 ml equipado com um agitador mecânico, condensador de refluxo e termômetro e aquecidos a 85 °C, agitados por 5 minutos, resfriados a 55 °C em 20 minutos e, após 10 minutos, a 55 °C, uma suspensão do Exemplo 107 (0,02 g) em 2-propanol (0,20 g) foi adicionada. A suspensão fina resultante foi agitada a 55 °C por 1 hora, então, foi resfriada a 45 em 1 hora e agitada por 30 minutos antes de ser resfriada a 0 °C em 3 horas e foi agitada àquela temperatura de um dia para o outro. Após 13 horas, o produto foi isolado por filtração por sucção, a torta de filtro foi lavada através do reator com 2-propanol (40,0 g, a 10 °C) para fornecer a torta do produto molhado, que foi seca a vácuo a 60°C de um dia para o outro para render o composto do título (18,18 g, 91,3%) como um sólido cristalino branco a branco-sujo. A pureza foi avaliada por HPLC (99,7%, 99,8%, e 99,6% em área (a 254, 235, e 280 nm, respectivamente)). Os ensaios para solven ts tes residuais mostraram o seguinte: etanol 1089 ppm, 2-propanol 348 ppm, tolueno 202 ppm, cicloexano <20 ppm.
Exemplo 108: N,N-Dimetil-4-{5-f(5-metil-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonil1hexa- hidropirrolo [3,4-clpirrol-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina.
Figure img0221
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 36 e ácido 5-metil-2-pirimidin-2-il- benzoico. MS (ESI): massa calculada para C25H26F3N7O, 497,53; m/z encontrado 498,0 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,67 (dd, J = 20,0, 4,9, 2H), 8,20 (d, J= 10,1, 1H), 7,34 e 7,30 (m, 1H), 7,19 e 7,15 (m, 1H), 7,13 e 7,03 (m, 1H), 5,85 (br s, 1H), 3,98 e 2,83 (m, 16H), 2,42 (s, 3H).
Exemplo 109:4-{5-í(5-Fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)carboniHhexa- hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-il}-N,N-dimetil-6-(trifluorometil)pirimidin-2- amina.
Figure img0222
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 36 e Intermediário 13, MS (ESI): massa calculada para C24H23F4N7O, 501,49; m/z encontrado 502,0 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,70 (d, J = 4,9, 2H), 8,38 e 8,31 (m, 1H), 7,24 e 7,17 (m, 1H), 7,14 e 7,02 (m, 2H), 5,86 (brs, 1H), 4,06 e 2,78 (m, 16H).
Exemplo 110: 4-[5-{T5-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil1carbonil}hexa- hidropirrolor3,4-clpirrol-2(1H)-ill-N,N-dimetil-6-(trifluorometil)pirimidin-2- amina.
Figure img0223
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 36 e Intermediário 1, MS (ESI): massa calculada para C22H22F4N8O, 490,46; m/z encontrado 490,9 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,00 e 7,92 (m, 1H), 7,78 e 7,64 (m, 2H), 7,26 e 7,20 (m, 1H), 7,17 e 7,11 (m, 1H), 5,87 (brs, 1H), 3,96 e 2,87 (m, 16H).
Exemplo 111: r5-(2-Dimetilamino-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-hexa-hidro- pirrolo[3,4-c1pirrol-2-ill-(4-fluoro-2-í1,213ltriazol-2-il-fenil)-metanona.
Figure img0224
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 36 e Intermediário 4, MS (ESI): massa calculada para C22H22F4N8O, 490,46; m/z encontrado 490,9 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,84 e 7,64 (m, 3H), 7,45 e 7,36 (m, 1H), 7,20 e 7,07 (m, 1H), 5,87 (br s, 1H), 4,04 e 2,79 (m, 16H).
Exemplo 112:2-[(5-Metil-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonill-5-f6-metil-2- (trifluorometil) pirimidin-4-illocta-hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0225
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 31 e ácido 5-metil-2-pirimidin-2-il- benzoico. MS (ESI): massa calculada para C24H23F3N6O, 468,48; m/z encontrado 469,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,80 e 8,68 (m, 2H), 8,27 e 8,13 (m, 1H), 7,35 e 7,29 (m, 1H), 7,20 e 7,03 (m, 2H), 6,31 e 6,04 (m, 1H), 4,15 e 2,80 (m, 10H), 2,56 e 2,30 (m, 6H).
Exemplo 113: 2-r(5-Fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonil1-5-(4-fenilpirimidin-2- il)octa-hidropirroloí3,4-clpirrol.
Figure img0226
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 26 e Intermediário 13, MS (ESI): massa calculada para C27H23FN6O, 466,52; m/z encontrado 467,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,72 e 8,66 (m, 2H), 8,44 e 8,29 (m, 2H), 8,16 e 8,02 (m, 2H), 7,53 e 7,45 (m, 3H), 7,21 e 7,14 (m, 1H), 7,10 e 7,06 (m, 1H), 7,01 e 6,98 (m, 1H), 6,87 (br s, 1H), 4,05 e 3,50 (m, 7H), 3,31 e 2,98 (m, 3H).
Exemplo 114: 2-fl5-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)feniricarbonil}-5-l'6-metil-2- (trifluorometil)pirimidin-4-il1octa-hidropirrolof3,4-c1pirrol.
Figure img0227
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 21 e 4-cloro-6-metil-2-trifluorometil- pirimidina. MS (ESI): massa calculada para C2iH19F4N7O, 461,42; m/z encontrado 462,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,04 e 7,87 (m, 1H), 7,81 e 7,63 (m, 1H), 7,29 e 7,18 (m, 1H), 7,17 e 7,08 (m, 1H), 6,31 e 6,03 (m, 1H), 4,13 e 2,84 (m, 10H), 2,44 (s, 3H).
Exemplo 115: [5-(2,6-Dimetil-pirimidin-4-il)-hexa-hidro-pirroloí3,4-c]pirrol-2-ill- (5-fluoro-241,2,31triazol-2-il-fenil)-metanona.
Figure img0228
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 21 e 4-cloro-2,6-dimetil-pirimidina. MS (ESI): massa calculada para C21H22FN7O, 407,45, m/z encontrado 408,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3) 7,97 (dd, J = 9,0, 4,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,25 e 7,19 (m, 1H), 7,16 e 7,10 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 3,95 e 2,88 (m, 10H), 2,50 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Exemplo 116: . 4-{5-f(2-Fluoro-6-pirimidin-2-ilfenil)carbonil1hexa- hidropirrolor3,4-clpirrol-2(1H)-il}-N,N-dimetil-6-(trifluorometil)pirimidin-2- amina.
Figure img0229
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 36 e Intermediário 14, MS (ESI): massa calculada para C24H23F4N7O, 501,49; m/z encontrado 502,0 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,86 e 8,63 (m, 2H), 8,22 e 8,05 (m, 1H), 7,56 e 7,40 (m, 1H), 7,29 e 7,18 (m, 1H), 7,12 (brs, 1H), 6,03 e 5,73 (m, 1H), 4,19 e 2,90 (m, 16H).
Exemplo 117: 2-í(2-Fluoro-6-pirimidin-2-ilfenil)carbonil1-5-[6-metil-2- (trifluorometil) pirimidin-4-illocta-hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0230
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 31 e Intermediário 14, MS (ESI): massa calculada para C23H20F4N6O, 472,45; m/z encontrado 473,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,81 e 8,72 (m, 2H), 8,21 e 8,01 (m, 1H), 7,54 e 7,42 (m, 1H), 7,27 e 7,20 (m, 1H), 7,18 e 7,10 (m, 1H), 6,36 e 6,04 (m, 1H), 4,19 e 2,93 (m, 10H), 2,60 e 2,29 (m, 3H).
Exemplo 118: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-n4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- iDfenil] carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0231
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e Intermediário 1. MS (ESI): massa calculada para C21H22FN7O, 408,45; m/z encontrado 408,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,81 e 7,69 (m, 3H), 7,43 e 7,36 (m, 1H), 7,16 e 7,08 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,93 e 3,81 (m, 2H), 3,75 e 3,56 (m, 3H), 3,52 e 3,30 (m, 2H), 3,10 e 2,87 (m, 3H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 119: N,N,6-Trimetil-2-[5-n2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil1carbonil}hexa- hidro pirrolof3,4-clpirrol-2(1 H)-illpirimidin-4-amina.
Figure img0232
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 20 e (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il)- dimetil-amina. MS (ESI): massa calculada para C22H26N8O, 418,50; m/z encontrado 419,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,02 e 7,94 (m, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,56 e 7,46 (m, 1H), 7,44 e 7,36 (m, 2H), 5,69 (s, 1H), 3,92 e 3,81 (m, 2H), 3,76 e 3,62 (m, 2H), 3,60 e 3,52 (m, 1H), 3,50 e 3,42 (m, 1H), 3,40 e 3,29 (m, 1H), 3,04 (s, 6H), 3,01 e 2,80 (m, 3H), 2,24 (s, 3H).
Exemplo 120: N,N,4-Trimetil-6-[5-n2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidro pirrolo[3,4-clpirrol-2(1 H)-il]pirimidin-2-amina.
Figure img0233
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 20 e (4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)- dimetil-amina. MS (ESI): massa calculada para C22H26N8O, 418,50; m/z encontrado 419,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,01 e 7,95 (m, 1H), 7,80 e 7,65 (m, 2H), 7,57 e 7,48 (m, 1H), 7,45 e 7,35 (m, 2H), 5,51 e 5,39 (m, 1H), 3,91 e 2,85 (m, 19H).
Exemplo 121: N,N-Dimetil-4-[5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirrolo í3,4-c]pirrol-2( 1 H)-il1-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina.
Figure img0234
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 20 e (4-cloro-6-trifluorometil- pirimidin-2-il)-dimetil-amina. MS (ESI): massa calculada para C22H23F3N8O, 472,47; m/z encontrado 473,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3: 8,02 e 7,95 (m, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,57 e 7,50 (m, 1H), 7,46 e 7,39 (m, 2H), 5,97 e 5,75 (m, 1H), 3,99 e 2,80 (m, 16H).
Exemplo 122: 2-(2,6-Dimetilpirimidin-4-il)-5-π2-(2H-1,2,3-triazol-2- iDfenillcarbonil} octa-hidropirrolof3,4-c1pirrol.
Figure img0235
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 20 e 4-cloro-2,6-dimetil-pirimidina. MS (ESI): massa calculada para C21H23N7O, 408,45; m/z encontrado 389,46 [M+H]+; m/z encontrado 390,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,01 e 7,95 (m, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,56 e 7,37 (m, 3H), 6,01 e 5,85 (m, 1H), 3,99 e 2,86 (m, 10H), 2,50 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Exemplo 123: í5-(3,6-Dimetil-pirazin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol-2-ill- (5-metil-2-[1,2,31triazol-2-il-fenil)-metanona.
Figure img0236
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 19 e 3-cloro-2,5-dimetil-pirazina. MS (ESI): massa calculada para C22H25N7O, 413,49, m/z encontrado 404,2 [M+H]+. RMN 1H (CDCI3) 7,85 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,78 e 7,70 (m, 3H), 7,35 e 7,29 (m, 1H), 7,25 e 7,21 (m, 1H), 3,92 e 3,85 (m, 1H), 3,80 e 3,72 (m, 1H), 3,70 e 3,59 (m, 2H), 3,53 e 3,47 (m, 1H), 3,45 e 3,23 (m, 1H), 3,04 e 2,78 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Exemplo 124: 2-[5-{[5-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-il1-N,N,6-trimetilpirimidin-4-amina.
Figure img0237
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 21 e (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il)- dimetil-amina. MS (ESI): massa calculada para C22H25FN8O, 435,49; m/z encontrado 437,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,99 e 7,93 (m, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,23 e 7,18 (m, 1H), 7,15 e 7,12 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,88 e 3,80 (m, 2H), 3,71 e 3,62 (m, 2H), 3,59 e 3,52 (m, 1H), 3,49 e 3,32 (m, 2H), 3,15 e 2,83 (m, 9H), 2,24 (s, 3H).
Exemplo 125: 2-(5-Metoxipiridin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonillocta- hidropirrolo [3,4-clpirrol.
Figure img0238
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 37 e 2-cloro-5-metóxi-piridina. MS (ESI): massa calculada para C23H23N3O2S, 405,52; m/z encontrado 406,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,88 (d, J = 2,7, 1H), 7,54 e 7,47 (m, 1H), 7,45 e 7,31 (m, 4H), 7,25 e 7,19 (m, 1H), 7,18 e 7,12 (m, 1H), 7,06 e 6,88 (m, 1H), 6,30 e 6,13 (m, 1H), 3,94 e 2,47 (m, 13H).
Exemplo 126: 2-[(2-Etoxinaftalen-1-il)carbonill-5-(4-fenilpirimidin-2-il)octa- hidro pirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0239
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 26 e ácido 2-etóxi-naftaleno-1- carboxílico. MS (ESI): massa calculada para C29H28N4O2, 464,57; m/z encon- trado 465,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,42 e 8,33 (m, 1H), 8,14 e 7,98 (m, 2H), 7,89 e 7,61 (m, 3H), 7,53 e 7,43 (m, 3H), 7,41 e 7,18 (m, 3H), 7,01 e 6,95 (m, 1H), 4,31 e 2,91 (m, 12H), 1,49 e 1,23 (m, 3H).
Exemplo 127: 2-f[5-Metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenillcarbonil}-5-(4- fenilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0240
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 19 e 2-cloro-4-fenil-pirimidina. MS (ESI): massa calculada para C26H25N7O, 451,53; m/z encontrado 452,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,43 e 8,32 (m, 1H), 8,15 e 7,99 (m, 2H), 7,88 e 7,80 (m, 1H), 7,78 e 7,57 (m, 2H), 7,55 e 7,39 (m, 3H), 7,34 e 7,28 (m, 1H), 7,25 e 7,21 (m, 1H), 7,01 e 6,96 (m, 1H), 4,09 e 2,87 (m, 10H), 2,41 (s, 3H).
Exemplo 128: (4-Cloro-2-[1 ^.Sltriazol^-il-feniD-iS-^.β-dimetil-pirimidin^-iD- hexa-hidro-pirroloiS^-cIpirrol-Z-ill-metanona.
Figure img0241
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 6 e 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina. MS (ESI): massa calculada para C21H22CIN7O, 423,91; m/z encontrado 424,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,03 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 7,76 (s, 2H), 7,41 e 7,29 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 3,92 e 3,79 (m, 2H), 3,74-3,58 (m, 3H), 3,53 e 3,29 (m, 2H), 3,10 e 2,86 (m, 3H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 129: 2-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-5-{[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2- iDfenil] carbonil}octa-hidropirrolof3,4-c1pirrol.
Figure img0242
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 19 e 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina. MS (ESI): massa calculada para C22H25N7O3, 435,49; m/z encontrado 436,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,85 (d, J = 8,3, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,34 e 7,29 (m, 1H), 7,24 e 7,21 (m, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,99 e 3,60 (m, 10H), 3,57 e 3,27 (m, 3H), 3,08 e 2,82 (m, 3H), 2,41 (s, 3H).
Exemplo 130: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-n5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2- iDfenil] carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0243
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 19 e 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina. MS (ESI): massa calculada para C22H25N7O, 403,49; m/z encontrado 404,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,84 (d, J= 8,3, 1H), 7,72 (brs, 2H), 7,33 e 7,29 (m, 1H), 7,23 e 7,20 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,91 e 3,80 (m, 2H), 3,73 e 3,54 (m, 3H), 3,50 e 3,24 (m, 2H), 3,07 e 2,81 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,29 (s, 6H).
Exemplo 131:2-(4-Fenilpirimidin-2-il)-5-{í2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil1carbonil}octa-hidro pirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0244
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 26 e Intermediário 2. MS (ESI): massa calculada para C25H23N7O, 437,50; m/z encontrado 438,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,46 e 8,31 (m, 1H), 8,21 e 7,91 (m, 3H), 7,82 e 7,59 (m, 2H), 7,58 e 7,39 (m, 6H), 7,01 e 6,97 (m, 1H), 4,04 e 3,31 (m, 7H), 3,17 e 2,86 (m, 3H).
Exemplo 132: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-metil-1,3- tiazol-4-iπcarbonil}octa-hidropirrolo(3,4-c1pirrol.
Figure img0245
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 18 e 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina. MS (ESI): massa calculada para C23H24FN5OS, 437,54; m/z encontrado 438,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,50 e 7,44 (m, 1H), 7,32 e 7,23 (m, 1H), 7,16 e 7,04 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 3,93 e 3,80 (m, 2H), 3,76 e 3,67 (m, 2H), 3,61 e 3,54 (m, 1H), 3,51 e 3,37 (m, 2H), 3,29 e 3,22 (m, 1H), 3,03 e 2,87 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 133: 2-[(2-Tiofen-2-ilfenil)carbonil1-5-[6-(trifluorometil)piridin-2- illocta-hidro pirrolo[3,4-c1pirrol.
Figure img0246
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 37 e 2-cloro-6-trifluorometil-piridina. MS (ESI): massa calculada para C23H2oF3N3OS, 443,49; m/z encontrado 444,1 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,62 e 7,33 (m, 5H), 7,29 e 7,05 (m, 2H), 7,04 e 6,80 (m, 2H), 6,37 (s, 1H), 4,01 e 2,47 (m, 10H).
Exemplo 134: 2-(6-Metilpiridin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonillocta- hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0247
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 37 e 2-cloro-6-metil-piridina. MS (E- Sl): massa calculada para C23H23N3OS, 389,52; m/z encontrado 390,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,56 e 7,47 (m, 1H), 7,45 e 7,10 (m, 6H), 7,07 e 6,91 (m, 1H), 6,43 (d, J = 7,2, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,96 e 2,57 (m, 10H), 2,38 (s, 3H).
Exemplo 135:2-(4-Metilpirimidin-2-il)-5-n2-(2H-1,2,3-triazol-2- iDfenillcarboniljocta-hidro pirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0248
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 20 e 2-cloro-4-metil-pirimidina. MS (ESI): massa calculada para C20H21N7O, 375,43; m/z encontrado 376,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,17 (d, J = 5,0, 1H), 7,98 (d, J = 8,1, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,56 e 7,48 (m, 1H), 7,44 e 7,40 (m, 2H), 6,40 (d, J = 5,0, 1H), 3,94 e 3,81 (m, 2H), 3,75 e 3,54 (m, 3H), 3,52 e 3,31 (m, 2H), 3,10 e 2,88 (m, 3H), 2,35 (s, 3H).
Exemplo 136: 2-(4-Metilpiridin-2-il)-5-f(2-tiofen-2-ilfenil)carbonillocta- hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0249
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 37 e 2-cloro-4-metil-piridina. MS (E- Sl): massa calculada para C23H2sN3OS, 389,52; m/z encontrado 390,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,00 (d, J = 5,2, 1H), 7,56 e 7,47 (m, 1H), 7,45 e 7,31 (m, 3H), 7,25 e 7,11 (m, 2H), 7,09 e 6,90 (m, 1H), 6,42 (d, J = 5,2, 1H), 6,06 (brs, 1H), 3,98 e 2,59 (m, 10H), 2,27 (s, 3H).
Exemplo 137: 2-(6-Metoxipindin-2-il)-5-f(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil1octa-hidro pirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0250
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 37 e 2-cloro-6-metóxi-piridina. MS (ESI): massa calculada para C23H23N3O2S, 405,52; m/z encontrado 406,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,56 e 7,47 (m, 1H), 7,46 e 7,30 (m, 4H), 7,25 e 7,12 (m, 2H), 7,09 e 6,90 (m, 1H), 6,01 (d, J = 7,6, 1H), 5,77 (br s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,71 e 2,59 (m, 10H).
Exemplo 138: 2-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-54(2-tiofen-2-ilfenil)carboniriocta- hidro pirrolo[3,4-c1pirrol.
Figure img0251
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 37 e 2-cloro-4,6-dimetóxi-piridina. MS (ESI): massa calculada para C23H24N4O3S, 436,54; m/z encontrado 437,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,52 (d, J = 7,5, 1H), 7,45 e 7,33 (m, 3H), 7,30 e 7,15 (m, 2H), 7,00 (br s, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,97 e 2,60 (m, 16H).
Exemplo 139: 2-{5-[(2-Tiofen-2-ilfenil)carbonillhexa-hidropirrolo[3,4-c1pirrol- 2(1 H)-il}-1,3-benzoxazol.
Figure img0252
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 37 e 2-cloro-benzooxazol. MS (ESI): massa calculada para C24H21N3O2S, 415,52; m/z encontrado 416,1 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,83 e 6,68 (m, 11H), 4,20 e 2,47 (m, 10H).
Exemplo 140: 2-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil1-5-r3-(trifluorometil)piridin-2-il]octa- hidro pirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0253
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 37 e 2-cloro-3-trifluorometil-piridina. MS (ESI): massa calculada para C23H20F3N3OS, 443,49; m/z encontrado 444,1 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,28 (dd, J = 4,7, 1,4, 1H), 7,79 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,55 e 7,49 (m, 1H), 7,46 e 7,33 (m, 3H), 7,30 e 7,19 (m, 2H), 7,01 (br s, 1H), 6,71 (dd, J = 7,7, 4,7, 1H), 3,98 e 2,54 (m, 10H).
Exemplo 141: r5-(4-Fenil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c1pirrol-2-in-í2- (4H-[1,2,41triazol-3-il)-fenil]-metanona.
Figure img0254
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 26 e ácido 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)- benzoico. MS (ESI): massa calculada para C25H23N7O, 437,50; m/z encontrado 438,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 12,43 (brs, 1H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,08 e 7,91 (m, 3H), 7,60 e 7,42 (m, 5H), 7,39 e 7,31 (m, 1H), 6,98 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,01 e 3,87 (m, 2H), 3,85 e 3,65 (m, 3H), 3,61 e 3,40 (m, 2H), 3,28 e 2,89 (m, 3H).
Exemplo 142: 2-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-metil-1,3- tiazol-4-il1carbonil)octa-hidropirroloí3,4-clpirrol.
Figure img0255
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 18 e 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina. MS (ESI): massa calculada para C23H24FN5O3S, 469,54; m/z encontrado 470,0 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,47 (td, J = 7,6, 1,7, 1H), 7,32 e 7,24 (m, 1H), 7,17 e 7,11 (m, 1H), 7,10 e 7,03 (m, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,94 e 3,78 (m, 8H), 3,75 e 3,65 (m, 2H), 3,61 (dd, J = 12,8, 4,3, 1H), 3,45 e 3,35 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 11,4, 5,4, 1H), 3,02 e 2,85 (m, 2H), 2,72 (s, 3H).
Exemplo 143: 2-(4-tiofen-2-ilpirimidin-2-il)-5-π2-(2H-1,2,3-triazol-2- iDfenillcarbonil} octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0256
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 20 e 2-cloro-4-tiofen-2-il-pirimidina. MS (ESI): massa calculada para C23H21N7OS, 443,53; m/z encontrado 444,1 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,35 e 8,25 (m, 1H), 7,98 (d, J= 8,1, 1H), 7,80 e 7,63 (m, 3H), 7,56 e 7,38 (m, 4H), 7,18 e 7,09 (m, 1H), 6,85 (d, J = 5,2, 1H), 4,00 e 3,35 (m, 7H), 3,13 e 2,89 (m, 3H).
Exemplo 144:2-[5-{[2-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)fenillcarbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-ill-1,3-benzoxazol.
Figure img0257
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 20 e 2-cloro-benzooxazol. MS (ESI): massa calculada para C22H20N6O2, 400,44; m/z encontrado 401,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,99 (d, J= 8,1, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,57 e 7,49 (m, 1H), 7,46 e 7,40 (m, 2H), 7,40 e 7,36 (m, 1H), 7,30 e 7,25 (m, 1H), 7,21 e 7,15 (m, 1H), 7,06 e 7,01 (m, 1H), 4,00 e 3,85 (m, 2H), 3,83 e 3,72 (m, 2H), 3,68 e 3,61 (m, 1H), 3,59 e 3,41 (m, 2H), 3,19 e 2,97 (m, 3H).
Exemplo 145: 2-{5-í(2-Etoxinaftalen-1-il)carbonillhexa-hidropirroloí3,4- c]pirrol-2(1 H)-il}quinoxalina.
Figure img0258
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso de 2-(hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-quinoxalina (Intermediário 35) e ácido 2-etóxi-naftaleno-1 -carboxílico. MS (ESI): massa calculada para C27H26N4O2, 438,53; m/z encontrado 439,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,32 (d, J = 16,4, 1H), 7,95 e 7,55 (m, 6H), 7,52 e 7,17 (m, 4H), 4,34 e 2,94 (m, 12H), 1,49 e 1,19 (m, 3H).
Exemplo146:2-{5-r(5-Fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonillhexa- hidropirrolor3,4-clpirrol-2(1H)-il}quinoxalina.
Figure img0259
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 35 e Intermediário 13. MS (ESI): massa calculada para C25H21FN6O, 440,48; m/z encontrado 441,2 [M+Hf. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,71 (d, J = 4,9, 2H), 8,37 e 8,30 (m, 2H), 7,92 e 7,88 (m, 1H), 7,72 e 7,69 (m, 1H), 7,63 e 7,57 (m, 1H), 7,43 e 7,37 (m, 1H), 7,23 e 7,17 (m, 1H), 7,11 e 7,05 (m, 2H), 4,03 e 3,93 (m, 2H), 3,87 e 3,70 (m, 3H), 3,67 e 3,56 (m, 2H), 3,26 e 3,03 (m, 3H).
Exemplo 147:2-(6-Etoxipiridin-2-il)-5-{[2-(2H-1.2,3-triazol-2- il)fenil1carbonil}octa-hidro pirroloi3,4-clpirrol.
Figure img0260
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 20 e 2-cloro-6-etoxipiridina. MS (E- Sl): massa calculada para C22H24N6O2, 404,47; m/z encontrado 405,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,98 (d, J = 8,1, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,56 e 7,49 (m, 1H), 7,46 e 7,33 (m, 3H), 6,00 (d, J = 7,7, 1H), 5,83 (d, J = 7,9, 1H), 4,33 e 4,23 (m, 2H), 3,93 e 3,82 (m, 1H), 3,79 e 3,67 (m, 2H), 3,59 e 3,49 (m, 1H), 3,47 e 3,33 (m, 2H), 3,32 e 3,25 (m, 1H), 3,11 e 2,86 (m, 3H), 1,38 (t, J = 7,1, 3H).
Exemplo 148:2-[(5-Fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonill-5-í4-(trifluorometil)pirimidn-2-ii]octa –hidropirrolo [3,4-c]pirrol,
Figure img0261
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 33 e Intermediário 13. MS (ESI): massa calculada para C22H18F4N6O, 459,42; m/z encontrado 459,1 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,74 (d, J = 4,9, 2H), 8,60 e 8,28 (m, 2H), 7,23 e 7,04 (m, 3H), 6,84 e 6,75 (m, 1H), 4,03 e 2,97 (m, 10H).
Exemplo 149:2-í5-n2-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)fenillcarbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(1H)-illquinoxalina.
Figure img0262
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 20 e 2-Cloroquinoxalina. MS (ESI): massa calculada para C23H21N7O, 411,47; m/z encontrado 412,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,31 (s, 1H), 8,01 e 7,95 (m, 1H), 7,92 e 7,88 (m, 1H), 7,79 e 7,65 (m, 3H), 7,62 e 7,32 (m, 5H), 4,01 e 3,35 (m, 7H), 3,22 e 2,98 (m, 3H).
Exemplo 150: 2-r(5-Fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonill-5-(4-metoxipirimidin- 2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0263
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com 0 uso do Intermediário 32 e do Intermediário 13. MS (ESI): massa calculada para C22H21FN6O2, 420,45; m/z encontrado 421,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,73 (d, J = 4,9, 2H), 8,35 (dd, J = 8,8, 5,6, 1H), 8,06 (d, J = 5,7, 1H), 7,23 e 7,02 (m, 3H), 6,01 (d, J = 5,7, 1H), 4,01 e 3,43 (m, 10H), 3,23 e 2,90 (m, 3H).
Exemplo 151: 2-(4-Furan-2-ilpirimidin-2-il)-5-{f2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil} octa-hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0264
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 20 e 2-cloro-4-furan-2-il-pirimidina. MS (ESI): massa calculada para C23H21N7OS, 427,47; m/z encontrado 428,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,37 e 8,30 (m, 1H), 7,98 (d, J= 8,1, 1H), 7,80 e 7,37 (m, 6H), 7,20 e 7,11 (m, 1H), 6,89 (d, J = 5,1, 1H), 6,59 e 6,50 (m, 1H), 3,99 e 3,30 (m, 7H), 3,12 e 2,91 (m, 3H).
Exemplo 152:2-(5-Fluoropiridin-2-il)-5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenillcarbonil}octa-hidro pirrolor3,4-c]pirrol.
Figure img0265
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 20 e 2,5-difluoropiridina. MS (ESI): massa calculada para C20H19FN6O, 378,41; m/z encontrado 379,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,03 (d, J = 3,0, 1H), 7,99 (d, J = 8,1, 1H), 7,73 (br s, 2H), 7,58 e 7,37 (m, 3H), 7,30 e 7,18 (m, 1H), 6,26 (dd, J = 9,1, 3,3, 1H), 3,95 e 3,84 (m, 1H), 3,77 e 3,24 (m, 6H), 3,13 e 2,89 (m, 3H).
Exemplo 153:2-{f2-(2H-1,2,3-T riazol-2-il)fenil]carbonil}-5-[4- (trifluorometil)pirimidin-2-illocta-hidropirrolo[3,4-c1pirrol.
Figure img0266
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 20 e 2-cloro-4-trifluorometil- pirimidina. MS (ESI): massa calculada para C2oHi8F3N70, 429,40; m/z encontrado 430,1 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,58 e 8,40 (m, 1H), 7,99 (d, J = 8,1, 1H), 7,75 (br s, 2H), 7,56 e 7,48 (m, 1H), 7,45 e 7,39 (m, 2H), 6,80 (d, J = 4,9, 1H), 3,99 e 3,29 (m, 7H), 3,19 e 2,91 (m, 3H).
Exemplo 154:2-(4-Metoxipirimidin-2-il)-5-π2-(1 H-1,2,4-triazol-5- iDfenillcarbonil) octa-hidropirrolo[3,4-c1pirrol.
Figure img0267
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 32 e ácido 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)- benzoico. MS (ESI): massa calculada para C20H21N7O, 391,44; m/z encontrado 392,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,16 e 7,92 (m, 3H), 7,55 e 7,44 (m, 2H), 7,39 e 7,34 (m, 1H), 6,00 (d, J = 5,8, 1H), 4,02 e 3,33 (m, 10H), 3,20 e 2,83 (m, 4H).
Exemplo 155:2-(3,6-Dimetilpirazin-2-il)-5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenillcarbonil}octa-hidropirrolof3,4-c1pirrol.
Figure img0268
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 20 e 3-cloro-2,5-dimetil-pirazina. MS (ESI): massa calculada para C20H21N7O2, 391,44; m/z encontrado 390,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,00 (d, J = 8,1, 1H), 7,88 e 7,67 (m, 3H), 7,62 e 7,39 (m, 3H), 3,90 (dd, J= 12,6, 7,6, 1H), 3,77 (dd, J= 10,7, 7,5, 1H), 3,72 e 3,60 (m, 2H), 3,52 (dd, J= 10,8, 5,1, 1H), 3,43 e 3,28 (m, 2H), 3,10 e 2,97 (m, 2H), 2,95 e 2,85 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Exemplo 156: 2-(4-Metoxipirimidin-2-il)-5-fl2-(2H-1, 2,3-triazol-2- il)fenillcarbonil}octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0269
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 20 e 2-cloro-4-metoxipirimidina. MS (ESI): massa calculada para C20H21N7O2, 391,43; m/z encontrado 392,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,08 e 8,03 (m, 1H), 7,99 (d, J= 8,1, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,57 e 7,48 (m, 1H), 7,44 e 7,41 (m, 2H), 6,00 (d, J = 5,7, 1H), 3,97 e 3,79 (m, 5H), 3,77 e 3,63 (m, 2H), 3,61 e 3,53 (m, 1H), 3,50 e 3,30 (m, 2H), 3,09 e 2,89, (m, 3H).
Exemplo 157: 2-fl5-Cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-(4,6- dirnetilpirirnidin-2-il)octa-hidropirrolor3,4-clpirrol.
Figure img0270
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 23 e Intermediário 9. MS (ESI): massa calculada para C21H22CIN7O, 423,91; m/z encontrado 424,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,95 (d, J = 8,7, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,48 (dd, J = 8,7, 2,3, 1H), 7,40 (d, J = 2,3, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,94 e 3,81 (m, 2H), 3,75 e 3,57 (m, 3H), 3,55 e 3,29 (m, 2H), 3,11 e 2,78 (m, 3H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 158: 2-{f4-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenillcarbonil}-5-(6- metilpirazin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0271
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 22 e 2-cloro-6-metil-pirazina. MS (ESI): massa calculada para C20H20FN7O, 393,43; m/z encontrado 394,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 7,82 e 7,69 (m, 4H), 7,64 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 8,5, 5,8, 1H), 7,17 e 7,10 (m, 1H), 3,97 e 3,83 (m, 1H), 3,81 e 3,68 (m, 2H), 3,65 e 3,55 (m, 1H), 3,53 e 3,29 (m, 3H), 3,18 e 2,88 (m, 3H), 2,38 (s, 3H).
Exemplo 159: 2-{[4-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-(4- metoxipirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c1pirrol.
Figure img0272
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 22 e 2-cloro-4-metoxipirimidina. MS (ESI): massa calculada para C20H20FN7O2, 409,43; m/z encontrado 388,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,06 (d, J = 5,7, 1H), 7,88 e 7,62 (m, 3H), 7,45 e 7,37 (m, 1H), 7,18 e 7,10 (m, 1H), 6,01 (d, J = 5,7, 1H), 4,00 e 3,81 (m, 5H), 3,70 (dd, J = 20,4, 8,4, 2H), 3,62 e 3,53 (m, 1H), 3,51 e 3,28 (m, 2H), 3,13 e 2,84 (m, 3H).
Exemplo 160: 2-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-5-{[4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- iDfenill carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0273
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 22 e 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina. MS (ESI): massa calculada para C21H22FN7O3, 439,45; m/z encontrado 440,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,86 e 7,66 (m, 3H), 7,47 e 7,34 (m, 1H), 7,17 e 7,06 (m, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,98 e 3,77 (m, 8H), 3,76 e 3,61 (m, 2H), 3,60 e 3,52 (m, 1H), 3,50 e 3,29 (m, 2H), 3,09 e 2,84 (m, 3H).
Exemplo 161: r5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolof3,4-clpirrol-2-il]- 25 (5-metóxi-2-[1,2,3ltriazol-2-il-fenil)-metanona.
Figure img0274
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 23 e do Intermediário 10. MS (ESI): massa calculada para C22H25N7O2, 419,49; m/z encontrado 420,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 7,85 (d, 1H), 7,74 e 7,64 (m, 2H), 7,07 e 6,99 (m, 1H), 6,94 e 6,88 (m, 1H), 6,27 (s, J = 20,0, 1H), 3,94 e 3,75 (m, 5H), 3,73 e 3,25 (m, 5H), 3,08 e 2,81 (m, 3H), 2,32 e 2,27 (m, 6H).
Exemplo 162: (2-Fluoro-6-[1,2,31triazol-2-il-fenil)-í5-(4-metóxi-pirimidin-2-il)- hexa-hidro-pirroloí3,4-clpirrol-2-il1-metanona.
Figure img0275
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 12 e 2-cloro-4-metoxipirimidina. MS (ESI): massa calculada para C20H20FN7O2, 409,42; m/z encontrado 410,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8,10 e 8,01 (m, 1H), 7,92 e 7,78 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,53 e 7,41 (m, 1H), 7,19 e 7,06 (m, 1H), 6,03 e 5,97 (m, 1H), 4,02 e 3,46 (m, 10H), 3,33 e 3,20 (m, 1H), 3,16 e 2,88 (m, 2H).
Exemplo 163: 6-Cloro-2-{5-[(2,4-dimetoxifenil)carboníl1hexa-hidropirroloí3,4- c]pirrol-2(1 H)-il}-1,3-benzotiazol.
Figure img0276
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 40 e ácido 2,4-dimetoxibenzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H22CIN3O3S, 443,96; m/z encontrado 444,2 [M+H]+.
Exemplo 164:2-(Bifenil-2-ilcarbonil)-5-(4-fenilpirimidin-2-il)octa- hidropirroloi3,4-clpirrol.
Figure img0277
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 26 e ácido bifenil-2-carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C29H26N4O, 446,56; m/z encontrado, 447,3 [M+H]+.
Exemplo 165: 2-{5-[(2,6-Dimetoxifenil)carbonillhexa-hidropirrolof3,4-clpirrol- 2(1H)-il}quinoxalina.
Figure img0278
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 35 e ácido 2,6-dimetoxibenzoico. MS (ESI) massa calculada para C23H24N4O3, 404,47; m/z encontrado, 405,3 [M+H]+.
Exemplo 166: 2-[(2,6-Dimetoxifenil)carbonill-5-(4-fenilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo í3,4-c]pirrol.
Figure img0279
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 26 e ácido 2,6-dimetoxibenzoico. MS (ESI) massa calculada para C25H26N4O3, 430,51; m/z encontrado, 431,2 [M+H]+.
Exemplo 167: 2-í(2,4-Dimetoxifenil)carbonill-5-(4-fenilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo [3,4-clPirrol.
Figure img0280
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 26 e ácido 2,4-dimetoxibenzoico. MS (ESI) massa calculada para C25H26N4O3, 430,51; m/z encontrado, 431,2 5 [M+H]+.
Exemplo 168: 245-(Bifenil-2-ilcarbonil)hexa-hidropirroloí3,4-clpirrol-2(1 H)- illquinoxalina.
Figure img0281
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao - 10 Exemplo 15 com o uso do Intermediário 35 e ácido bifenil-2-carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C27H24N4O, 420,52; m/z encontrado, 421,3 [M+H]+.
Exemplo 169: 2-[5-(Bifenil-2-ilcarbonil)hexa-hidropirrolof3,4-clpirrol-2(1 H)-il1- 1,3-benzotiazol.
Figure img0282
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 17 e 2-cloro-benzotiazol. MS (ESI) massa calculada para C26H23N3OS, 425,56; m/z encontrado, 426,2 [M+H]+.
Exemplo 170: 2-{5-r(2,4-Dimetoxifenil)carbonillhexa-hidropirrolof3,4-clpirrol- 20 2(1 H)-il)-4-metilquinolina.
Figure img0283
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 38 e 2-cloro-4-metil-quinolina. MS (ESI) massa calculada para C25H27N3O3, 417,51; m/z encontrado, 418,3 [M+H]+.
Exemplo 171: 2-{5-[(2,4-Dimetoxifenil)carbonillhexa-hidropirrolo[314-c]pirrol- 2(1 H)-il}-6-metóxi-1,3-benzotiazol.
Figure img0284
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 38 e 2-cloro-6-metóxi-benzotiazol. MS (ESI) massa calculada para C23H25N3O4S, 439,54; m/z encontrado, 440,2 [M+H]+.
Exemplo 172: 2-{5-[(2,4-Dimetoxifenil)carbonillhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-
Figure img0285
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 38 e 2-cloro-6-metil-benzotiazol. MS (ESI) massa calculada para C23H25N3O3S, 423,54; m/z encontrado, 424,2 [M+H]+.
Exemplo 173:2-(Bifenil-2-ilcarbonil)-5-(6-metilpiridin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c1pirrol.
Figure img0286
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 17 e 2-cloro-6-metil-piridina. MS (E- Sl) massa calculada para C25H25N43O, 383,5; m/z encontrado, 384,3 [M+H]+.
Exemplo174:2-(Bifenil-2-ilcarbonil)-5-(4-metilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0287
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 17 e 2-cloro-4-metil-pirimidina. MS (ESI) massa calculada para C24H24N4O, 384,49; m/z encontrado, 385,2 5 [M+H]+.
Exemplo 175: 245-(Bifenil-2-ilcarbonil)hexa-hidropirrolof3,4-clpirrol-2(1 H)- illquinolina.
Figure img0288
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao - 10 Exemplo 15 com o uso do Intermediário 17 e 2-cloro-quinolina. MS (ESI) massa calculada para C28H25N3O, 419,53; m/z encontrado, 420,3 [M+H]+.
Exemplo 176: 2-r5-(Bifenil-2-ilcarbonil)hexa-hidropirrolof3,4-clpirrol-2(1 H)-ill- 6-fluoro-1,3-benzotiazol.
Figure img0289
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 17 e 2-cloro-6-fluoro-benzotiazol. MS (ESI) massa calculada para C26H22FN3OS, 443,55; m/z encontrado, 444,2 [M+H]+.
Exemplo 177:2-(Bifenil-2-ilcarbonil)-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octa- hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0290
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 17 e 2-cloro-4-metoxipirimidina. MS (ESI) massa calculada para C24H24N4O2, 400,48; m/z encontrado, 401,2 [M+H]+.
Exemplo 178: 2-[5-(Bifenil-2-ilcarbonil)hexa-hidropirroloí3,4-c]pirrol-2( 1 H)-ill- 4-metilquinolina.
Figure img0291
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 17 e 2-cloro-4-metil-quinolina. MS (ESI) massa calculada para C29H27N3O, 433,56; m/z encontrado, 434,3 [M+H]+.
Exemplo 179: (2,4-Dimetóxi-fenil)-[5-(4-metóxi-pirimidin-2-il)-hexa-hidro- pirrolof3,4-clpirrol-2-ill-metanona.
Figure img0292
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 38 e 2-cloro-4-metoxipirimidina. MS (ESI): massa calculada para C20H24N4O4, 384,43; m/z encontrado 385,2 [M+H]+.
Exemplo 180: (5-Benzooxazol-2-il-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c1pirrol-2-il)-(2- metóxi-fenil)-metanona.
Figure img0293
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 28 e ácido 2-metoxibenzoico. MS (ESI): massa calculada para C21H21N3O3, 363,42; m/z encontrado 364,2 [M+H]+.
Exemplo 181: (2-Piridin-3-il-fenil)-(5-quinoxalin-2-il-hexa-hidro-pirrolo|3,4- c]pirrol-2-il)-metanona.
Figure img0294
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 35 e ácido 2-piridin-3-il-benzoico. MS (ESI): massa calculada para C26H23N5O, 421,51; m/z encontrado 422,3 [M+H]+.
Exemplo 182: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol-2-il]- f2-(1H-imidazol-2-il)-fenil1-metanona.
Figure img0295
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 23 e ácido 2-(1 H-imidazol-2-il)- benzoico. MS (ESI) massa calculada para C22H24N6O, 388,47; m/z encontrado, 398,2 [M+H]+.
Exemplo 183: (5-Benzooxazol-2-il-hexa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol-2-il)-(2,4- dimetóxi-fenil)-metanona.
Figure img0296
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 28 e ácido 2,4-dimetoxibenzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H23N3O4, 393,45; m/z encontrado 394,2 [M+H]+.
Exemplo 184: (5-Benzooxazol-2-il-hexa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol-2-il)-bifenil- 2-il-metanona.
Figure img0297
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 17 e 2-cloro-benzooxazol. MS (ESI): massa calculada para C26H23N3O2, 409,49; m/z encontrado 410,2 [M+H]+.
Exemplo 185: (2,4-Dimetóxi-fenil)-[5-(6-metil-piridin-2-il)-hexa-hidro- pirrolo|3,4-c]pírrol-2-ill-metanona.
Figure img0298
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 38 e 2-cloro-6-metil-piridina. MS (E- Sl): massa calculada para C21H25N3O3, 367,45; m/z encontrado 368,3 [M+H]+.
Exemplo 186: (2,4-Dimetóxi-fenil)-[5-(4-metil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro- pirrolo[3,4-clpirrol-2-il1-metanona.
Figure img0299
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 38 e 2-cloro-4-metilpirimidina. MS (ESI): massa calculada para C20H24FN4O3, 368,43; m/z encontrado 369,3 [M+H]+.
Exemplo 187: Bifenil-2-il-[5-(6-metóxi-benzotiazol-2-il)-hexa-hidro-pirroloí3,4- clpirrol-2-ill-metanona.
Figure img0300
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 17 e 2-cloro-6-metóxi-benzotiazol. MS (ESI): massa calculada para C27H25N3O2S, 455,57; m/z encontrado 5 456,2 [M+H]+.
Exemplo 188: Bifenil-2-il-[5-(6-metil-benzotiazol-2-il)-hexa-hidro-pirroloí3,4- clpirrol-2-ill-metanona.
Figure img0301
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 17 e 2-cloro-6-metil-benzotiazol. MS (ESI): massa calculada para C27H25N3OS, 439,57; m/z encontrado 440,2 [M+H]+.
Exemplo 189: [5-(6-Cloro-benzotiazol-2-il)-hexa-hidro-pirroloí3,4-clpirrol-2-il]- (2,6-dimetóxi-fenil)-metanona.
Figure img0302
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 40 e ácido 2,6-dimetoxibenzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H22CIN3O3S, 443,96; m/z encontrado 444,2 [M+H]+.
Exemplo 190: Bifenil-2-il-í5-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4- clpirrol-2-ill-metanona.
Figure img0303
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 40 e ácido bifenil-2-carboxílico. MS (ESI): massa calculada para C26H22CIN3O3S, 459,99; m/z encontrado 460,2 [M+H]+.
Exemplo 191: (2,4-Dimetóxi-fenil)-(5-quinoxalin-2-il-hexa-hidro-pirroloí3,4- c]pirrol-2-il)-metanona.
Figure img0304
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 35 e ácido 2,4-dimetoxibenzoico. MS (ESI): massa calculada para C23H24N4O3, 404,47; m/z encontrado 405,3 [M+H]+.
Exemplo 192: (5-Benzooxazol-2-il-hexa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol-2-il)-(2,6- dimetóxi-fenil)-metanona.
Figure img0305
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 41 e 2-cloro-benzooxazol. MS (ESI): massa calculada para C22H23N3O4, 393,45; m/z encontrado 394,2 [M+H]+.
Exemplo 193: (4'-Metil-bifenil-2-il)-(5-quinoxalin-2-il-hexa-hidro-pirrolof3,4- c1pirrol-2-il)-metanona.
Figure img0306
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 35 e ácido 4'-metil-bifenil-2- carboxílico. MS (ESI): massa calculada para C28H26N4O, 434,55; m/z encontrado 435,3 [M+H]+.
Exemplo 194: (5-Quinoxalin-2-il-hexa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol-2-il)-(4l- trifluorometil-bifenil-2-il)-metanona.
Figure img0307
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 35 e ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2- carboxílico. MS (ESI): massa calculada para C28H23F3N4O, 488,50; m/z encontrado 489,2 [M+H]+.
Exemplo 195: (4'-Metil-bifenil-2-il)-r5-(4-fenil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro- pirrolo[3,4-clpirrol-2-il1-metanona.
Figure img0308
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com 0 uso do Intermediário 26 e ácido 4'-metil-bifenil-2- carboxílico. MS (ESI): massa calculada para C30H28N4O, 460,58; m/z encontrado 461,3 [M+H]+.
Exemplo 196: r5-(4-Fenil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolor3,4-clpirrol-2-il1-(4'- trifluorometil-bifenil-2-il)-metanona.
Figure img0309
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 26 e ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2- carboxílico. MS (ESI): massa calculada para C30H53F3N4O, 514,56; m/z encontrado 515,3 [M+H]+.
Exemplo 197: (4-Metóxi-2-metil-fenil)-(5-quinoxalin-2-il-hexa-hidro- pirrolof3,4-clpirrol-2-il)-metanona.
Figure img0310
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 35 e ácido 4-metóxi-2-metil- benzoico. MS (ESI): massa calculada para C23H24N4O2, 388,47; m/z encontrado 389,2 [M+H]+.
Exemplo 198: (3l-Cloro-bifenil-2-il)-[5-(4-fenil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona.
Figure img0311
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 26 e ácido 3'-cloro-bifenil-2- carboxílico. MS (ESI): massa calculada para C29H25CIN4O, 480,99; m/z encontrado 481,2 [M+H]+.
Exemplo 199: (2-Met0xi-fenil)45-(4-met0xi-pirimidin-2-il)-hexa-hidro- pirroloí3,4-clpirrol-2-ill-metanona.
Figure img0312
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 32 e ácido 2-metoxibenzoico. MS (ESI): massa calculada para C19H22N4O3, 354,41; m/z encontrado 355,2 [M+H]+.
Exemplo 200: (2-Metóxi-fenil)-r5-(4-metil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4- clpirrol-2-ill-metanona.
Figure img0313
Exemplo 15 com o uso do Intermediário 27 e ácido 2-metoxibenzoico. MS (ESI): massa calculada para C19H22N4O2, 338,41; m/z encontrado 339,3 [M+H]+.
Exemplo 201: r5-(4.6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolof3,4-clpirrol-2-il1- (2-metóxi-fenil)-metanona.
Figure img0314
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 23 e ácido 2-metoxibenzoico. MS (ESI): massa calculada para C20H24N4O2, 352,44; m/z encontrado 353,3 [M+H]+.
Exemplo 202: 2-[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c1pirrol-2- carbonill-benzonitrila.
Figure img0315
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 23 e ácido 2-cianobenzoico. MS (E- Sl): massa calculada para C20H21N5O, 347,42; m/z encontrado 348,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,51 e 8,39 (m, 2H), 7,37 e 7,32 (m, 1H), 7,25 e 7,06 (m, 3H), 6,76 (t, J = 13,7 Hz, 1H), 4,18 e 3,96 (m, 3H), 3,48 e 3,33 (m, 1H), 3,05 (dd, J = 12,9, 6,4 Hz, 1H), 2,69 e 2,27 (m, 10H), 1,68 e 1,50 (m, 5H), 1,50 e 1,37 (m, 3H).
Exemplo 203: Cinolin-4-il-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirroloí3,4- clpirrol-2-ill-metanona.
Figure img0316
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 23 e ácido Cinolina-4-carboxílico. MS (ESI): massa calculada para C21H22N6O, 374,45; m/z encontrado 375,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 9,26 (s, 1H), 8,61 (dd, J= 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,96 e 7,85 (m, 2H), 7,83 e 7,74 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,13 e 4,07 (m, 1H), 3,92 (dd, J = 11,7, 7,5 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 13,0, 4,9 Hz, 1H), 3,78 e 3,68(m, 2H), 3,54 e 3,42 (m, 2H), 3,20 e 3,09 (m, 2H), 3,04 e 2,98(m, 1H), 2,29 (s, 6H).
Exemplo 204: (5-Fluoro-2-pirimidin-2-il-fenil)-[5-(6-metil-2-trifluorometil- pirimidin-4-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c1pirrol-2-ill-metanona.
Figure img0317
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 13 e Intermediário 31. MS (ESI): massa calculada para C23H20F4N6O, 472,45; m/z encontrado 473,2 [M+H]+.
Exemplo 205: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol-2-ill- (2-[ 1,2,31triazol-1 -il-fenil)-metanona.
Figure img0318
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 3 e Intermediário 15 como materiais de partida. Nesse caso, o Intermediário C foi acoplado ao Intermediário 15 primeiramente e, então, 0 t-butilcarboxilato foi removido antes da adição de 2-cloro-4,6-metilpirimidina. (ESI): massa calculada para C21H23N7O, 389,46; m/z encontrado 390,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,99 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,67 e 7,62 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 2H), 7,49 e 7,45 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,87 e 3,65 (m, 3H), 3,54 e 3,44 (m, 2H), 3,38 e 3,25 (m, 2H), 3,04 e 2,78 (m, 3H), 2,29 (s, 6H).
Exemplo 206: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il|- (2-f 1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-metanona.
Figure img0319
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 23 e ácido 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)- benzoico. MS (ESI) massa calculada para C21H23N7O, 389,46; m/z encontrado, 390,2 [M+H]+.
Exemplo 207: r5-(4,6-Dimetóxi-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolof3,4-clpirrol-2- ill-(3-fenil-piridin-2-il)-metanona.
Figure img0320
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 39 e ácido 3-fenil-piridina-2- carboxílico. MS (ESI): massa calculada para C24H25N5O3, 431,50; m/z encontrado 432,3 [M+Hf.
Exemplo 208: í5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolof3,4-c1pirrol-2-il1- (3-fenil-piridin-2-il)-metanona.
Figure img0321
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 23 e ácido 3-fenil-piridina-2- carboxílico. MS (ESI): massa calculada para C24H25N5O, 399,5; m/z encontrado 400,3 [M+H]+.
Exemplo 209: [5-(6-Metil-2-propil-pirimidin-4-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol- 2-il1-(2-[1,2l31triazol-2-il-fenil)-metanona.
Figure img0322
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 20 e 4-cloro-6-metil-2-propil- pirimidina. MS (ESI): massa calculada para C23H27N7O, 417,51; m/z encon- 5 trado 418,2 [M+H]+.
Exemplo 210: [5-(2-Metil-pírimidin-4-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2- ri,2,31triazol-2-il-fenil)-metanona.
Figure img0323
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao - 10 Exemplo 15 com o uso do Intermediário 20 e 4-cloro-2-metil-pirimidina. MS (ESI): massa calculada para C20H21N7O, 375,43; m/z encontrado 376,2 [M+H]+.
Exemplo 211: í5-(6-Metil-pirazin-2-il)-hexa-hidro-pirroloí3,4-clpirrol-2-iri-(2- [ 1,2,31triazol-2-il-fenil)-metanona.
Figure img0324
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 20 e 2-cloro-6-metil-pirazina. MS (ESI): massa calculada para C20H21N7O, 375,43; m/z encontrado 376,2 [M+H]+.
20 Exemplo 212: [5-(3,6-Dimetil-pirazin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c1pirrol-2-ill- (5-fluoro-2-pirimidin-2-il-fenil)-metanona.
Figure img0325
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 34 e do Intermediário 13. MS MS (ESI): massa calculada para C23H23FN6O, 418,47; m/z encontrado 419,2 [M+H]+.
Exemplo 213: [5-(3,6-Dimetil-pirazin-2-il)-hexa-hidro-pirrolof3,4-c]pirrol-2-iri- |2-(2H-[1,2,4ltriazol-3-il)-fenill-metanona.
Figure img0326
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 34 e ácido 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)- benzoico. MS (ESI): massa calculada para C21H23N7O, 389,46; m/z encontrado 390,2 [M+H]+.
Exemplo 214: í5-(2-Pirrolidin-1-il-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-hexa-hidro- pirrolof3,4-clpirrol-2-iri-(2-M,2,31triazol-2-il-fenil)-metanona.
Figure img0327
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 20 e ácido 4-cloro-2-pirrolidin-1-il-6- trifluorometil-pirimidina. MS (ESI): massa calculada para C24H25F3N8O, 498,51; m/z encontrado 499,2 [M+H]+.
Exemplo 215: 2-(2,6-Dimetilpirimidin-4-il)-5-n5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenillcarbonil}octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0328
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 23, que substitui (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (Intermediário 21) por éster terc- butílico de ácido hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico e 4-cloro-2,6- dimetilpirimidina por 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina na Etapa A. MS (ESI) massa calculada para C21H22FN7O, 407,19; m/z encontrado, 408,2 [M+H]+.
Os exemplos proféticos 216 a 218 podem ser sintetizados com o uso do esquema geral fornecido acima.
Exemplo 216: r5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol-2-in- (2-nitro-6-f1.213ltriazol-2-il-fenil)-metanona.
Figure img0329
MS (ESI) massa calculada para C21H22N8O3, 434,45.
Exemplo 217: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol-2-il]- (2-furan-2-il-fenil)-metanona.
Figure img0330
MS (ESI) massa calculada para C23H24N4O3, 388,46.
Exemplo 218: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolor3,4-clpirrol-2-ill- (2-metil-5-fenil-tiazol-4-il)-metanona.
Figure img0331
MS (ESI) massa calculada para C23H25N5OS, 419,54.
Exemplo 219: 2-í(2,3-Dimetilfenil)carboniri-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0332
Os exemplos proféticos 216 a 218 podem ser sintetizados com ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 23 e ácido 2,3-dimetilbenzoico. MS (ESI): massa calculada para C21H26N4O, 350,47; m/z encontrado 351,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,16 - 7,05 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,00 e 3,86 (m, 2H), 3,78 (dd, J= 11,6, 7,4 Hz, 1H), 3,70 e 3,58 (m, 2H), 3,49 e 3,38 (m, 2H), 3,17 e 3,02 (m, 2H), 2,99 e 2,92 (m, 1H), 2,35 e 2,28 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Exemplo 220:2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-fluoro-2- metilfenil)carbonillocta-hidropirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0333
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 23 e ácido 3-fluoro-2-metilbenzoico. MS (ESI): massa calculada para C20H23FN4O, 354,4; m/z encontrado 355,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,22 e 7,14 (m, 1H), 7,06 e 6,95 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,00-3,86 (m, 2H), 3,78 (dd, J= 11,6, 7,3 Hz, 1H), 3,70-3,58 (m, 2H), 3,52 e 3,39 (m, 2H), 3,19 e 3,02 (m, 2H), 3,02 e 2,92 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,21 (d, J= 2,0 Hz, 3H).
Exemplo 221:2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-n5-fluoro-2- (trifluorometil)fenillcarbonil}octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0334
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 23 e ácido 5-fluoro-2- (trifluorometil)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C20H20F4N4O, 408,4; m/z encontrado 409,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,71 (dd, J = 8,8, 5,0 Hz, 1H), 7,22 e 7,14 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,01 e 3,87 (m, 2H), 3,79 (dd, J= 11,7, 7,3 Hz, 1H), 3,69 e 3,56 (m, 2H), 3,53 e 3,41 (m, 2H), 3,19 e 3,04 (m, 2H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 222: 2-r(4-Cloro-2-metoxifenil)carbonill-5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)octa-hidropirrolof3,4-c]pirrol.
Figure img0335
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 23 e ácido 4-cloro-2- metoxibenzoico. MS (ESI): massa calculada para C20H23CIN4O2, 386,9; m/z encontrado 389,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,98 e 3,82 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,78 e 3,73 (m, 1H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,55 e 3,44 (m, 2H), 3,19 (dd, J = 11,1, 5,0 Hz, 1H), 3,13 e 2,90 (m, 2H), 2,29 (s, 6H).
Exemplo 223: 2-r(5-Cloro-2-metilfenil)carbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0336
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 23 e ácido 5-cloro-2-metilbenzoico. MS (ESI): massa calculada para C20H23CIN4O, 370,9; m/z encontrado 371,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,26 e 7,21 (m, 1H), 7,18 e 7,13 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 4,00 e 3,86 (m, 2H), 3,79 (dd, J= 11,6, 7,3 Hz, 1H), 3,68 e 3,57 (m, 2H), 3,51 e 3,42 (m, 2H), 3,17 e 2,94 (m, 3H), 2,30 (s, 6H), 2,26 (s, 3H).
Exemplo 224: 24(2,5-Dimetilfenil)carbonill-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0337
Exemplo 15 com o uso do Intermediário 23 e ácido 2,5-dimetilbenzoico. MS (ESI): massa calculada para C21H26N4O, 350,5; m/z encontrado 351,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,11 e 7,03 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,00 e 3,87 (m, 2H), 3,78 (dd, J = 11,5, 7,4 Hz, 1H), 3,70 e 3,58 (m, 2H), 5 3,50 e 3,42 (m, 2H), 3,15 e 2,90 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
Exemplo 225: 2-[(2,6-Dimetilfenil)carbonill-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0338
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 23 e ácido 2,6-dimetilbenzoico. MS (ESI): massa calculada para C21H26N4O, 350,5; m/z encontrado 351,3 * [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 e 7,00 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,15 e 3,87 (m, 2H), 3,85 e 3,75 (m, 1H), 3,73 e 3,67 (m, ’15 1H), 3,63 e 3,55 (m, 1H), 3,50 e 3,44 (m, 1H), 3,40 e 3,33 (m, 1H), 3,08 e 2,90 (m, 3H), 2,28 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,80 (s, 3H).
Exemplo 226:2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-í(5-fluoro-2- metilfenil)carbonil1octa-hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0339
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 23 e ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico. MS (ESI): massa calculada para C20H23FN4O, 354,4; m/z encontrado 355,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,16 (dd, J= 8,5, 5,4 Hz, 1H), 6,98 e 6,92 (m, 1H), 6,90 (dd, J= 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,98 e 3,87 (m 2H), 3,79 25 (dd, J = 11,6, 7,3 Hz, 1H), 3,68 e 3,57 (m, 2H), 3,50 e 3,43 (m, 2H), 3,16 e 2,94 (m, 3H), 2,30 (s, 6H), 2,26 (d, J = 8,6 Hz, 3H).
Exemplo T2.T. 2-[(2,4-Dimetilfenil)carboniH-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa- hidropirroloí3,4-clpirrol.
Figure img0340
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 23 e ácido 2,4-dimetilbenzoico. MS (ESI): massa calculada para C21H26N4O, 350,5; m/z encontrado 351,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,02 (s, 2H), 6,29 (s, OH), 3,92 (ddd, J = 19,2, 12,2, 7,7 Hz, 2H), 3,77 (dd, J= 11,6, 7,4 Hz, OH), 3,63 (ddd, J= 18,1, 12,2, 4,9 Hz, 1H), 3,52 e 3,39 (m, 1H), 3,06 (ddd, J = 50,9, 27,4, 6,2 Hz, 0H), 2,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,28 e 2,24 (m, 3H).
Exemplo 228: 2-í(2,5-Dietoxifenil)carbonil1-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c1pirrol.
Figure img0341
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 23 e ácido 2,5-dietoxibenzoico. MS 15 (ESI): massa calculada para C23H30N4O3, 410,5; m/z encontrado 411,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 6,89 e 6,77 (m, 3H), 6,28 (s, 1H), 4,04 e 3,83 (m, 6H), 3,80-3,74 (m, 1H), 3,70 e 3,44 (m, 4H), 3,27 (s, 1H), 3,13 e 2,90 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,44 e 1,23 (m, 6H).
Exemplo 229: 2-[(2,6-Dietoxifenil)carbonill-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa- 20 hidropirrolo[3,4-c1pirrol.
Figure img0342
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 23 e ácido 2,6-dietoxibenzoico. MS (ESI): massa calculada para C23H30N4O3, 410,5; m/z encontrado 411,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,19 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,55-6,46 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,94 e 3,82 (m, 2H), 3,79 e 3,65 (m, 2H), 3,61 (dd, J = 11,6, 5,0 Hz, 1H), 3,57 e 3,42 (m, 2H), 3,17 (dd, J = 11,0, 5,0 Hz, 1H), 3,11 e 2,87 (m, 2H), 2,31 e 2,27 (m, 6H), 1,44 e 1,25 (m, 6H).
Exemplo 230: 2-r(2-Cloro-6-metilfenil)carbonill-5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)octa-hidropirroloí3,4-clpirrol.
Figure img0343
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 23 e ácido 2-cloro-6-metilbenzoico. MS (ESI): massa calculada para C20H23CIN4O, 370,9; m/z encontrado 371,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): (rotâmeros observados) 7,24 e 7,14 (m, 2H), 7,15 e 7,07 (m, 1H), 6,31 e 6,28 (m, 1H), 4,06 e 3,85 (m, 2H), 3,85 e 3,75 (m, 1H), 3,74 e 3,36 (m, 1H), 3,65 e 3,52 (m, 2H), 3,45 e 3,51 (m, 1H), 3,37 e 3,30 (m, 1H), 3,25 e 3,14 (m, 1H), 3,14 e 2,94 (m, 2H), 2,37 e 2,23 (m, 9H).
Exemplo 231: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolof3,4-clpirrol-2(1H)- il)(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0344
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, que substitui o Intermediário 87 por ácido 3-fluoro-2- [1,2,3]triazol-2-il-benzoico. MS (ESI) massa calculada para C23H23FN6O, 418,47; m/z encontrado, 419,2 [M+H]+.
Exemplo 232: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 H)- il)(3-fluoro-2-iodofenil)metanona.
Figure img0345
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 que substitui ácido 2-iodo-3-fluorobenzoico por ácido 3-fluoro-2- [1,2,3]triazol-2-il-benzoico. MS (ESI) massa calculada para C19H20FIN4O, 466,3; m/z encontrado, 467,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,36 (ddd, J = 8,2, 7,5, 5,2 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 8,5, 7,7, 1,3 Hz, 2H), 6,30 (s, 1H), 3,94 (ddd, J = 20,9, 12,2, 7,6 Hz, 2H), 3,79 (dd, J = 11,7, 7,2 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 12,8, 4,6 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 11,7, 5,1 Hz, 1H), 3,58 e 3,51 (m, 1H), 3,47 (dd, J = 10,8, 7,4 Hz, 1H), 3,16 e 2,98 (m, 3H), 2,29 (s, 6H).
Exemplo 233: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-n2-(trifluorometil)piridin-3- il1carbonil}octa-hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0346
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 23 e ácido 2- (trifluorometil)nicotínico. MS (ESI): massa calculada para C19H20F3N5O, 391,4; m/z encontrado 392,9 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,77 (dd, J = 4,7, 1,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 12,4, 6,2 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,99 (dd, J= 12,8, 7,7 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 11,7, 7,6 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 11,6, 7,3 Hz, 1H), 3,71 e 3,57 (m, 2H), 3,50 e 3,41 (m, 2H), 3,16 e 3,06 (m, 2H), 3,06-2,97 (m, 1H), 2,34 (s, 5H).
Exemplo 234:2-Bromopiridin-3-il)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa- hidropirrolof3,4-c1pirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0347
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 1 com o uso do Intermediário 23 e ácido 2-bromopiridina-3- carboxílico. MS (ESI): massa calculada para C18H2oBrN50, 401,09; m/z en- contrado 402,9 [M+H]+. RMN1H (600 MHz, CDCI3): 8,41 (dd, J = 4,7, 1,8, 1H), 7,66 e 7,54 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 7,4, 4,8, 1H), 6,38 e 6,24 (m, 1H), 3,94 (dd, J = 12,1, 7,6, 2H), 3,80 (dd, J = 11,5, 7,3, 1H), 3,74 e 3,46 (m, 4H), 3,31 e 3,01 (m, 3H), 2,40 e 2,23 (m, 6H).
Exemplo 235: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1H)- il)(2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona.
Figure img0348
A uma solução de 2-bromopiridin-3-il)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (Exemplo 234) (50 mg, 0,14 mmol), 2-tributilstanilpirimidina (50 mg, 0,14 mmol), e iodeto de cobre (2,6 mg, 0,014 mmol) em 1,4 dioxano (1 ml) foi adicionado Rd(RPh3)4 (16 mg, 0,014 mmol). A reação foi irradiada em um reator de micro-ondas a 160°C por uma hora. A solução resultante foi filtrada através de Celite®, lavada com DCM, e concentrada. A purificação (FCC) (MeOH (NH3)/DCM) rendeu o composto do título (35 mg, 64%). MS (ESI): massa calculada para C22H23N7O, 401,20; m/z encontrado 402,2 [M+H]+. RMN1H (500 MHz, CD- Cl3): 8,85 (s, 3H), 7,70 (d, J = 6,7, 1H), 7,48 e 7,42 (m, 1H), 7,21 (d, J = 4,4, 1H), 6,32 e 6,24 (m, 1H), 3,93 e 3,79 (m, 2H), 3,75 e 3,61 (m, 3H), 3,52 (s, 1H), 3,52 e 3,42 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 10,8, 5,0, 1H), 3,09 e 2,88 (m, 2H), 2,37 e 2,22 (m, 6H).
Exemplo 236: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirroloí3,4-clpirrol-2(1 H)- il)(2-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanona.
Figure img0349
A uma solução de 2-bromopiridin-3-il)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (Exemplo 234) (50 mg, 0,12 mmol), pinacol éster de ácido 4-(tetra-hidropiran-2H-il)-1 H pirazol-5 bo- rônico (35 mg, 0,12 mmol), TBAB (4,0 mg, 0,012 mmol), e PdCI2(dppf) (10 mg, 0,012 mmol) em tolueno (0,6 ml) foi adicionado 2N de Na2CO3 a- quoso (0,12 ml, 0,25 mmol). A reação foi irradiada em um reator de microondas a 110°C por uma hora. A solução resultante foi filtrada através de Ce- lite®, lavada com DCM, e concentrada. A purificação (FCC) (MeOH (NH3)/DCM) rendeu o composto do título (52 mg, 88%). MS (ESI): massa calculada para C26H31N7O2, 473,25; m/z encontrado 474,2 [M+H]+. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 8,72 (dd, J = 4,7, 1,8, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,62 e 7,45 (m, 1H), 7,34 (ddd, J= 7,7, 4,8, 1,5, 1H), 6,56 (dd, J= 18,2, 9,1, 1H), 6,33 e 6,23 (m, 1H), 3,91 e 3,71 (m, 2H), 3,72 e 3,53 (m, 3H), 3,53 e 3,36 (m, 2H), 3,36 e 3,06 (m, 3H), 2,98 e 2,70 (m, 3H), 2,65 (d, J= 6,4, 1H), 2,51 (d, J=10,0, 1H), 2,28 (d, J = 9,8, 6H), 2,18 e 2,01 (m, 2H), 1,94 (s, 3H).
Exemplo 237: (2-(1 H-Pirazol-5-il)piridin-3-il)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0350
A uma solução de (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il) (2-( 1 -(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5- il)piridin-3-il)metanona (Exemplo 236) (210 mg, 0,43 mmol) em THF (10 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 4 N de HCI aquoso (1 ml). Permitiu-se que a reação fosse agitada por 2 horas, neutralizada com 3 N de NaOH aquoso, e extraída com DCM (3 x 20 ml). Os orgânicos foram combinados, secos com Na2SO4, e concentradas. A purificação (FCC) (MeOH (NH3)/DCM) rendeu o composto do título (128 mg, 73%) (MS (ESI): massa calculada para C21H23N7O, 389,20; m/z encontrado 390,2 [M+H]+. RMN1H (500 MHz, CD- Cl3): 8,68 e 8,59 (m, 1H), 7,63 (d, J = 9,1,2H), 7,32 e 7,20 (m, 1H), 6,80 (d, J = 2,2, 1H), 6,33 e 6,19 (m, 1H), 3,92 e 3,55 (m, 5H), 3,54 e 2,78 (m, 5H), 2,37 e 2,24 (m, 6H).
Exemplo 238: (2-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)piridin-3-iD(5-(4,6-dimetilpirimid in-2- il)hexa-hidropirroloí3,4-clpirrol-2( 1 H)-il)metanona.
Figure img0351
A uma solução de 2-bromopiridin-3-il)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (Exemplo 234) (150 mg, 0,37 mmol), IH-1,2,3 triazol (43 μl, 0,75 mmol), CSCO3 (247 mg, 0,75 mmol), em H2O (2 μl) e 1,4 dioxano (2 ml) foi adicionado (R,R)-(-)-/V,/V'-dimetil-1,2- cicloexildiamina (12 μl, 0,75 mmol) e Cul (3,5 mg, 0,86 mmol). A mistura de reação foi irradiada em um reator de micro-ondas a 160 °C por 2 horas. A solução resultante foi filtrada através de Celite®, lavada com DCM, e concentrada. A purificação (FCC)(MeOH (NH3)/DCM) rendeu o composto do título (8 mg, 6%). MS (ESI): massa calculada para C20H22N8O, 390,19; m/z 10 encontrado 391,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,65 (dd, J = 4,8, 1,8, 1H), 7,83 (dt, J = 13,3, 6,6, 2H), 7,43 (dt, J = 7,6, 4,5, 1H), 6,38 e 6,23 (m, 2H), 4,02 e 3,28 (m, 6H), 3,10 e 3,06 (m, 4H), 2,42 e 2,22 (m, 6H).
Exemplo 239: (3-Fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2- il)hexa-hidropirrolor3,4-clpirrol-2( 1 H)-il)metanona.
Figure img0352
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 42 e ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2- il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C24H25FN6O, 432,21; m/z encontrado 433,3 [M+H]+. RMN1H (600 MHz, CDCI3): 8,41 (dd, J = 4,7, 1,8, 20 2H), 7,66 e 7,54 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 7,4, 4,8, 2H), 3,94 (dd, J = 12,1, 7,6, 2H), 3,80 (dd, J = 11,5, 7,3, 1H), 3,74 e 3,46 (m, 4H), 3,31 e 3,01 (m, 3H), 2,40 e 2,13 (m, 9H).
Exemplo 240: (3-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin- 2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0353
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 42 e ácido 3-fluoro-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H24FN7O, 421,20; m/z encontrado 422,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 7,82 e 7,77 (m, 2H), 7,51 e 7,44 (m, 1H), 7,31 (ddd, J = 9,8, 8,4, 1,3, 1H), 7,25 e 7,20 (m, 1H), 3,86 e 3,60 (m, 3H), 3,59 e 3,42 (m, 4H), 3,14 (dd, J = 10,9, 5,3, 1H), 2,94 (dd, J = 10,9, 7,1, 2H), 2,38 e 2,27 (m, 6H), 2,07 (d, J = 7,2, 3H).
Exemplo 241: (5-Metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin- 2-il)hexa-hidropirrolof3,4-clpirrol-2(1 H)-il)metanona.
Figure img0354
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 42 e ácido 5-metóxi-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C23H27N7O2, 433,22; m/z encontrado 434,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 7,84 (d, J = 9,0, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,01 (dd, J = 9,0, 2,8, 1H), 6,91 (d, J = 2,8, 1H), 3,91 e 3,74 (m, 5H), 3,70 e 3,58 (m, 2H), 3,55 (dd, J = 11,4, 5,2, 1H), 3,47 e 3,28 (m, 2H), 3,04 e 2,82 (m, 3H), 2,41 e 2,25 (m, 5H), 2,13 e 2,01 (m, 4H).
Exemplo 242: (3-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(6-fluoroquinazolin-2- il)hexa-hidropirroloí3,4-clpirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0355
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 43 e ácido 3-fluoro-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C23H19F2N7O, 447,16; m/z encontrado 448,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 8,99 (s, 1H), 7,77 (d, J = 15,8, 2H), 7,61 (dd, J = 11,0, 5,5, 1H), 7,53 e 7,43 (m, 2H), 7,37 e 7,29 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 3,93 (d, J = 9,9, 1H), 3,79 (dd, J= 12,3, 7,4, 2H), 3,71 e 3,62 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,20 (dd, J= 11,0, 5,3, 1H), 3,12 e 2,98 (m, 2H).
Exemplo 243: (3-Fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(6-fluoroquinazolin-2-il)hexa- hidropirrolof3,4-clpirrol-2( 1 H)-il)metanona.
Figure img0356
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 43 e ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2- il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C25H20F2N6O, 458,17; m/z en-contrado 459,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 8,98 (d, J = 8,1, 1H), 8,82 e 8,74 (m, 2H), 7,61 (dt, J= 12,7, 6,4, 1H), 7,53 e 7,41 (m, 2H), 7,31 (td, J= 8,0, 2,7, 1H), 7,25 e 7,18 (m, 2H), 7,15 (t, J = 4,9, 1H), 4,00 e 3,88 (m, 1H), 3,89 e 3,69 (m, 3H), 3,68 e 3,52 (m, 3H), 3,36 (dd, J = 10,9, 4,6, 1H), 3,14 e 2,97 (m, 2H).
Exemplo 244: (5-(6,7-Difluoroquinoxalin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol- 2(1 H)-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
Figure img0357
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 44 e ácido 3-fluoro-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C23H18F3N7O, 465,15; m/z encontrado 466,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 8,28 (s, 1H), 7,75 (d, J = 20,8, 2H), 7,65 (dd, J= 10,6, 8,4, 1H), 7,50 (tt, J = 9,6, 4,8, 1H), 7,43 (dd, J= 11,4, 8,0, 1H), 7,39 e 7,31 (m, 1H), 7,25 (dd, J= 12,5, 4,9, 1H), 4,00 e 3,86 (m, 1H), 3,81 (dd, J= 10,0, 5,6, 2H), 3,66 e 3,49 (m, 4H), 3,32 e 3,16 (m, 3H).
Exemplo 245: (5-(6,7-Difluoroquinoxalin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c1pirrol- 2(1 H)-il)(5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
Figure img0358
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 44 e ácido 5-metóxi-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C24H21F2N7O2, 477,2; m/z encontrado 478,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 8,25 (s, 1H), 7,84 (t, J = 7,6, 1H), 7,64 (dt, J = 19,7, 10,8, 3H), 7,42 (dd, J = 11,4, 8,0, 1H), 7,03 (dd, J = 9,0, 2,8, 1H), 6,92 (d, J = 2,8, 1H), 3,97 e 3,84 (m, 5H), 3,64 (dd, J = 18,2, 14,6, 5H), 3,12 (dd, J= 19,8, 8,6, 3H).
Exemplo 246: (5-(6,7-Difluoroquinoxalin-2-il)hexa-hidropirrolof3,4-clpirrol- 2(1 H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
Figure img0359
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com 0 uso do Intermediário 44 e ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C23H18F3N7O, 465,2; m/z encontrado 466,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 8,32 e 8,24 (m, 1H), 7,90 e 7,79 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,65 (ddd, J= 10,7, 8,5, 4,2, 1H), 7,55 e 7,38 (m, 2H), 7,22 e 7,10 (m, 1H), 4,13 e 3,48 (m, 7H), 3,40 e 3,05 (m, 3H).
Exemplo 247: (2-Bromo-3-fluorofenil)(5-(6-fluoroquinazolin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0360
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 43 e ácido 2-bromo-3- fluorobenzoico. MS (ESI): massa calculada para C2iHi7BrF2N4O, 458,1; m/z encontrado 459,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8,95 (d, J = 19,8, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,59 (dt, J=13,3, 6,7, 1H), 7,52 e 7,40 (m, 1H), 7,40 e 7,28 (m, 1H), 7,18 e 7,05 (m, 2H), 4,01 (dt, J = 12,8, 8,4, 2H), 3,95 e 3,85 (m, 1H), 3,80 e 3,48 (m, 4H), 3,27 e 3,04 (m, 3H).
Exemplo 248: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 H)- il)(4-fluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0361
(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)- il)(4-fluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)fenil)metanona. O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 50, Etapa A, que substitui (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(4-fluoro-2- iodofenil)metanona por 2-iodo-3-fluorobenzonitrila, 5-metil-2- (tributilstanil)piridina por 2-tributilstanano pirimidina, dioxano por DME e a- quecimento a 130°C por 60 minutos. As reações foram filtradas através de celite, enxaguadas com EtOAc e, então, concentradas e purificadas em RP agilent HPLC e as frações foram liofilizadas. MS (ESI) massa calculada para C25H26FN5O, 431,21; encontrado 432,2 [M+H]+.
Exemplo 249: (2-Bromopiridin-3-il)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0362
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 1 com o uso do Intermediário 42 e ácido 2-bromopiridina-3- carboxílico. MS (ESI): massa calculada para Ci9H22BrN5O, 415,10; m/z encontrado 416,1 [M+H]+. RMN1H (600 MHz, CDCI3): 8,44 (dd, J = 4,7, 1,6, 1H), 7,33 (dd, J = 7,6, 4,7, 1H), 6,38 e 6,24 (m, 1H), 3,94 e 3,90 (m, 2H), 3,88 e 3,84 (m, 1H), 3,74 e 3,50 (m, 4H), 3,31 e 3,01 (m, 3H), 2,40 e 2,23 (m, 6H), 2,12 e 2,06 (m, 3H).
Exemplo 250: (2-(1-(Tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il)(5- (4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0363
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 236, utilizando o Exemplo 249 e pinacol éster de ácido 4-(tetra- hidropiran-2H-il)-1 H pirazol-5 borônico. MS (ESI): massa calculada para C27H33N7O2, 487,27; m/z encontrado 488,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CD- Cl3): 8,78 e 8,72 (m, 1H), 7,80 e 7,75 (m, 1H), 7,62 e 7,45 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H), 6,33 e 6,23 (m, 1H), 3,91 e 3,78 (m, 2H), 3,72 e 3,53 (m, 3H), 3,53 e 3,36 (m, 2H), 3,36 e 3,15 (m, 3H), 2,98 e 2,70 (m, 3H), 2,65 (d, J = 6,8, 1H), 2,38 e 2,27 (m, 6H), 2,10 e 2,06 (m, 3H), 2,18 e 2,01 (m, 2H), 1,94 (s, 3H).
Exemplo 251: (2-(1 H-Pirazol-5-il)piridin-3-il)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2- il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0364
O composto do título foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 237, que utiliza (2-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- il)piridin-3-il)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)- il)metanona (Exemplo 250). MS (ESI): massa calculada para C23H18F3N7O, 403,21; m/z encontrado 404,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 11,90 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 4,7, 1,5, 1H), 7,65 (dd, J = 7,7, 1,6, 1H), 7,50 (d, J = 7,0, 1H), 7,34 e 7,21 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,66-3,60 (m, 6H), 3,26 (s, 4H), 2,39 e 2,25 (m, 6H), 2,09 (d, J = 40,1, 3H).
Exemplo 252: 6-f5-n2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil1carbonil}hexa- hidropirrolor3,4-c]pirrol-2(1H)-ill-2-metilpirimidin-4(3H)-ona.
Figure img0365
A uma solução de Intermediário 16 (35,3 mg, 0,117 mmol) em n- butanol (0,5 ml) foi adicionado trietilamina (0,065 ml, 0,47 mmol) e 6-cloro-2- metilpirimidin-4-ol (33,9 mg, 0,234 mmol). A mistura foi aquecida a 150°C no micro-ondas por 18 minutos. A reação foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa para render o composto do título (21,4 mg, 45%). MS (ESI): massa calculada para C20H20FN7O2, 409,4; m/z encontrado [M+H]+ 410,2. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 7,91 e 7,76 (m, 3H), 7,54 e 7,42 (m, 1H), 7,15 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,07 e 2,94 (m, 11H), 2,37 (d, J = 8,8 Hz, 3H).
Exemplo 253: 2-(2,6-Dimetilpirimidin-4-il)-5-{[5-(4-fluorofenil)-2-metil-1,3- tiazol-4-illcarbonil}octa-hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0366
A uma solução de Intermediário 48 (15,8 mg, 0,048 mmol) foi a- dicionado DMF (0,4 ml), 4-cloro-2,6-dimetilpirimidina (8,2 mg, 0,057 mmol) e carbonato de césio (38,8 mg, 0,119 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C por 18 horas, diluído com água e extraído com acetato etílico. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para render o composto do título (12,9 mg, 62%). MS (ESI): massa calculada para C23H24FN5OS, 437,5; m/z encontrado [M+H]+ 438,2. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 7,51 e 7,41 (m, 2H), 7,06 e 6,95 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 3,892-3,76 (m, 2H), 3,73 e 3,51 (m, 3H), 3,44 (dd, J = 11,6, 5,0 Hz, 1H), 3,32 (dd, J= 11,6, 4,5 Hz, 1H), 3,10 (dd, J= 11,3, 5,3 Hz, 1H), 3,02 e 2,80 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,31 (d, J= 20,0 Hz, 6H).
Exemplo 254: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[5-(4-fluorofenil)-2-metil-1,3- tiazol-4-illcarbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0367
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 253 que substitui 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina por 4-cloro-2,6- dimetilpirimidina. MS (ESI): massa calculada para C23H24FN5OS, 437,5; m/z encontrado [M+H]+ 438,2. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 7,53 e 7,41 (m, 2H), 7,06 e 6,97 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 3,90 e 3,76 (m, 2H), 3,69 e 3,49 (m, 3H), 3,44 (dd, J= 11,6, 5,0 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 11,6, 4,5 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 11,3, 5,3 Hz, 1H), 3,02 e 2,82 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,29 (s, 6H).
Exemplo 255: 6-[5-fl5-(4-Fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-illcarbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-ill-2-metilpirimidin-4(3H)-ona.
Figure img0368
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 252 que substitui o Intermediário 48 pelo Intermediário 16. MS (E- Sl): massa calculada para C22H22FN5O2S, 439,5; m/z encontrado 440,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 12,77 (s, 1H), 7,50 e 7,43 (m, 2H), 7,09 e 7,02 (m, 2H), 3,90-3,82 (m, 2H), 3,66 e 3,49 (m, 4H), 3,29 e 2,82 (m, 5H), 2,71 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Exemplo 256:6-{5-í(5-Fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonil1hexa- hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-il}-2-metilpirimidin-4(3H)-ona.
Figure img0369
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 252, que substitui (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona pelo Intermediário 16. MS (ESI): massa calculada para C22H21FN6O2, 420,5; m/z encontrado 421,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 12,85 (s, 1H), 8,73 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,35 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 1H), 7,24 e 7,13 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 3,90 (dd, J= 12,6, 7,7 Hz, 1H), 3,76-3,65 (m, 3H), 3,55-3,48 (m, 2H), 3,24 e 2,90 (m, 4H), 2,36 (d, J = 8,7 Hz, 3H).
Exemplo 257: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1H)- il)(4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
Figure img0370
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e do Intermediário 4. MS (ESI): massa calculada para C23H24FN5O, 407,19; m/z encontrado 408,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 7,80 e 7,68 (m, 3H), 7,39 (dd, J = 8,4, 5,8, 1H), 7,17 e 7,09 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,17 (s, 2H), 3,89 (dd, J = 12,7, 7,6, 2H), 3,69 (dd, J = 12,8, 4,3, 2H), 3,61 e 3,48 (m, 2H), 3,45 e 3,32 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 9,5, 5,0, 2H), 1,25 (s, 6H).
Exemplo 258: (5-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol- 2( 1 H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
Figure img0371
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 45 e do Intermediário 12. MS (ESI): massa calculada para C21H22FN7O3, 439,18; m/z encontrado 440,2 [M+Hf. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 7,89 e 7,80 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,53 e 7,43 (m, 1H), 7,15 (tdd, J = 8,4, 3,7, 0,9, 1H), 5,39 (d, J = 2,4, 1H), 4,02 e 3,48 (m, 13H), 3,31 e 2,89 (m, 3H).
Exemplo 259: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 H)- il)(2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
Figure img0372
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e do Intermediário 11. MS (ESI): massa calculada para C22H25N7O, 403,21; m/z encontrado 404,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 7,84 e 7,75 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,38 (td, J = 7,9, 2,4, 1H), 7,25 e 7,22 (m, 1H), 6,29 (d, J = 3,8, 1H), 3,98 e 3,30 (m, 8H), 3,01 (dd, J = 11,5, 6,6, 2H), 2,30 (d, J = 3,6, 3H), 1,57 (s, 6H).
Exemplo 260: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 H)- il)(3-metil-2-(2H-1 ^S-triazol^-iDfeniDmetanona.
Figure img0373
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 3-metil-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico (Intermediário 82). MS (ESI): massa calculada para C22H25N7O, 403,21; m/z encontrado 404,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CD- Cl3): 7,76 (s, 1H), 7,44 e 7,34 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,24 (d, J = 1,9, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,88 e 3,40 (m, 8H), 3,23 (dd, J = 11,0, 4,9, 1H), 3,00 e 2,83 (m, 1H), 2,36 e 2,26 (m, 3H), 2,24 (d, J = 16,1, 3H), 1,63 (s, 3H).
Exemplo 261: (2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(5-nitropirimidin-2- il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0374
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 46 e do Intermediário 12. MS (ESI): massa calculada para C19H17FN8O3, 424,14; m/z encontrado 425,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 9,10 (ddd, J = 9,9, 5,7, 3,3, 2H), 7,90 e 7,79 (m, 2H), 7,74 (d, J = 6,6, 1H), 7,55 e 7,44 (m, 1H), 7,22 e 7,10 (m, 1H), 4,13 e 3,60 (m, 7H), 3,40 e 3,07 (m, 3H).
Exemplo 262: 2-(5-(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexaidrhexa- hidropirrolor3,4-c1pirrol-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de metila.
Figure img0375
Uma mistura de Intermediário 16 (30 mg, 0,9 mmol), 2-cloro-4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de metila (22 mg, 0,09 mmol), CS2CO3 (92,4 mg, 0,28 mmol), em DMA (1 ml) foi aquecida a 100°C por 72 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com H2O e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram combinados, secos e concentrados sob pressão reduzida. A purificação (FCC) (MeOH a 10%, NH4OH a 0,1% em DCM/DCM) proporcionou o composto do título (19 mg, 37%) MS (ESI): massa calculada para C22H19F4N7O3, 505,15; m/z encontrado 506,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,98 e 8,85 (m, 1H), 7,92 e 7,78 (m, 2H), 7,73 (d, J = 2,8, 1H), 7,54 e 7,42 (m, 1H), 7,15 (td, J = 8,4, 4,9, 1H), 4,15 e 3,45 (m, 11H), 3,41 e 2,95 (m, 3H). A camada aquosa foi acidificada com 1 N de HCI e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram combinados, secos e concentrados sob pressão reduzida. A purificação (FCC) (soln a 0 a 100% de MeOH a 5%, HOAc a 0,5% em DCM/DCM) para proporcionar ácido 2-(5-(2-fluoro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-4- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxílico (22 mg, 44%).
Exemplo 263: Ácido 2-(5-(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexa- hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxílico.
Figure img0376
O composto do título foi isolado da síntese do Exemplo 262. MS (ESI): massa calculada para C21H17F4N7O3, 491,13; m/z encontrado 492,1 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 8,90 (t, J = 11,7, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,94 e 7,79 (m, 2H), 7,69 e 7,58 (m, 1H), 7,29 (dt, J=25,1, 12,6, 1H), 4,05 e 3,50 (m, 7H), 3,18 (tdd, J = 19,6, 13,8, 6,8, 3H).
Exemplo 264: (2-Í4H-1,2,4-Triazol-4-il)fenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa- hidropirroloí3,4-clpirrol-2( 1 H)-il)metanona.
Figure img0377
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 2-(4H-1,2,4-triazol-4- il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H19F4N7O3, 505,15; m/z en- contrado 506,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,49 (s, 2H), 7,54 (dd, J = 7,6, 1,9, 3H), 7,45 e 7,37 (m, 1H), 6,31 (d, J = 11,3, 1H), 3,88 e 3,65 (m, 4H), 3,50 (dd, J= 12,0, 4,4, 2H), 3,33 (dt, J= 11,2, 5,6, 1H), 3,08 e 2,80 (m, 3H), 2,28 e 2,26 (m, 6H).
Exemplo 265: Ácido 2-(5-(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexa- hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-il)-6-metilpirimidina-4-carboxilico.
Figure img0378
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 262, que substitui metil 2-cloro-6-metilpirimidina-4-carboxilato por 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de metila. MS (ESI): massa calculada para C21H20FN7O3, 437,16; m/z encontrado 438,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CD3OD): 7,96 (d, J = 6,2, 1H), 7,92 e 7,79 (m, 2H), 7,67 e 7,57 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,4, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,01 e 3,53 (m, 7H), 3,28 e 2,99 (m, 3H), 2,40 e 2,36 (m, 3H).
Exemplo 266:(4,5-Difluoro-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)(5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolof3,4-clpirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0379
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 4,5-difluoro-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C21H21F2N7O, 425,18; m/z encontrado 425,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,86 (dd, J = 10,8, 7,0, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,26 e 7,19 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,86 (dd, J = 11,8, 7,6, 2H), 3,66-3,50 (m, 5H), 3,10 e 2,86 (m, 3H), 2,36 e 2,23 (m, 6H).
Exemplo 267: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 H)- il)(3-metil-2-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)metanona.
Figure img0380
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 3-metil-2-(1 H-1,2,3- triazol-1-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H25N7O, 403,21; m/z encontrado 404,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,87 e 7,77 (m, 1H), 7,52 e 7,38 (m, 2H), 7,25 (d, J = 4,7, 2H), 6,28 (s, 1H), 3,76 (dd, J = 11,6, 7,2, 2H), 3,65 e 3,29 (m, 6H), 3,12 (dd, J = 11,1, 4,9, 1H), 2,96 e 2,83 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,15 (d, J= 18,1, 3H).
Exemplo 268:2-(5-(2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexa- hidropirrolof3,4-c1pirrol-2(1H)-il)-N,N,6-trimetilpirimidina-4-carboxamida.
Figure img0381
O composto do título foi preparado com o uso do Exemplo 265 de uma maneira análoga ao Exemplo 15 que substitui dimetilamina por 2- (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol e EDO por HATU na última etapa. MS (ESI): massa calculada para C23H25FN8O2, 464,21; m/z encontrado 464,4[M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,90 e 7,79 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,53 e 7,41 (m, 1H), 7,18 e 7,09 (m, 1H), 6,57 (d, J=9,8, 1H), 4,05 e 3,48 (m, 8H), 3,31 e 2,91 (m, 10H), 2,38 (s, 4H), 1,60 (s, 3H).
Exemplo 269:2-(5-(2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexa- hidropirrolor3,4-clpirrol-2(1H)-il)-N,N-dimetil-4-(trifluorometil)pirimidina-5- carboxamida.
Figure img0382
O composto do título foi preparado com o uso do Exemplo 263 de uma maneira análoga ao Exemplo 15 que substitui dimetilamina por 2- (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol e EDCI por HATU na última etapa. MS (ESI): massa calculada para C23H22F4N8O2, 518,18; m/z encontrado 518,2 [M+H]+.
Exemplo 270: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirroloí3,4-clpirrol-2(1 H)- il)(mesityl)metanona.
Figure img0383
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 2,4,6-trimetilbenzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H28N4O, 364,23; m/z encontrado 365,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 6,82 (d, J = 8,5, 2H), 6,29 (s, 1H), 4,03 e 3,29 (m, 8H), 3,11e 2,89 (m, 2H), 2,35 e 2,11 (m, 15H).
Exemplo 271:(2,3-Difluorofenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0384
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 2,3-difluorobenzoico. MS (ESI): massa calculada para C19H20F2N4O, 358,16; m/z encontrado 358,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,26 e 7,08 (m, 3H), 6,30 (s, 1H), 4,03 e 3,73 (m, 3H), 3,71 e 3,57 (m, 3H), 3,39 (dd, J= 11,3, 5,0, 2H), 3,16 e 2,95 (m, 2H), 2,36 e 2,19 (m, 6H).
Exemplo 272: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirroloí3,4-clpirrol-2(1 H)- il)(4-metóxi-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0385
O composto do título foi preparado de uma maneira analoga ao Exemplo 15 que substitui o Intermediário 88 por ácido 3-fluoro-2- [1,2,3]triazol-2-il-benzoico. MS (ESI) massa calculada para C24H26N6O2, 430,5; m/z encontrado, 431,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,78 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,33 e 7,27 (m, 1H), 7,16 (q, J = 4,7 Hz, 5 1H), 7,05 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,91 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 3,85 (ddd, J = 11,7, 7,8, 3,4 Hz, 2H), 3,72 e 3,60 (m, 3H), 3,54 (dd, J= 11,6, 4,8 Hz, 1H), 3,47 (dd, J= 11,0, 7,3 Hz, 1H), 3,16 (dd, J= 11,1, 4,9 Hz, 1H), 3,00 e 2,87 (m, 2H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 273:(2,3-Dimetoxifenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0386
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 2,3-dimetoxibenzoico. MS (ESI): massa calculada para C21H26N4O3, 382,20; m/z encontrado 383,4 15 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,09 (dd, J= 17,8, 9,7, 1H), 6,89 (dd, J = 7,9, 1,4, 2H), 6,33 e 6,19 (m, 1H), 4,02 e 3,43 (m, 13H), 3,32 e 2,83 (m, 3H), 2,39 e 2,21 (m, 6H).
Exemplo 274: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolof3,4-clpirrol-2(1 H)- il)(2-(trifluorometoxi)fenil)metanona.
Figure img0387
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 2- (trifluorometoxi)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C20H21F3N4O2, 406,16; m/z encontrado 407,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,49 e 25 7,27 (m, 4H), 6,30 (s, 1H), 4,08 e 3,36 (m, 8H), 3,28 e 2,80 (m, 3H), 2,40 e 2,19 (m,6H).
Exemplo 275: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolof3,4-clpirrol-2-il1- (6-metil-2-[ 1,2,31triazol-2-il-piridin-3-il)-metanona.
Figure img0388
A uma solução amarelo pálido de 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol (Intermediário 23) (50 mg, 0,23 mmol) em 2 ml de DMF foi adicionado ácido 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotínico (Intermediário 70) (51 mg, 0,25 mmol) seguido por HATU (131 mg, 0,34 mmol) e DIPEA (0,118 ml, 0,69 mmol). Permitiu-se que a solução fosse agitada à temperatura ambiente por 1 hora e que a mesma adquirisse progressivamente uma coloração amarela mais intensa durante a continuação da reação. A reação foi monitorada através de LCMS e bruscamente arrefecida com H2O uma vez que os materiais de partida não foram mais observados. A mistura bifá- sica resultante foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas formando um óleo amarelo pálido sob pressão reduzida. O resíduo amarelo foi purificado através de FCC com o uso de 2M de NH3/ MeOH a 5 a 50% em DCM. Impurezas menores permaneceram, então, o material foi adicionalmente purificado através de HPLC CH3N a 0 a 99% para render o produto desejado. MS (ESI) massa calculada para C2IH24NSO, 404,47; m/z encontrado 405,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3) 7,80 (s, 2H), 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 e 7,24 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,90 e 3,80 (m, 2H), 3,73 e 3,63 (m, 2H), 3,59 (dd, J = 11,6, 5,3 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 11,6, 3,7 Hz, 1H), 3,33 (s, 1H), 3,00 (ddd, J= 38,4, 21,7, 7,2 Hz, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 276: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 H)- il)(2-metóxi-4-metilfenil)metanona.
Figure img0389
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 2-metóxi-4- metilbenzoico. MS (ESI): massa calculada para C2iH2eN4O2, 366,21; m/z encontrado 367,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,13 (d, J= 7,6, 1H), 6,77 (d, J= 7,6, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,00 e 3,40 (m, 11H), 3,27 e 2,85 (m, 3H), 2,41 e 2,19 (m, 9H).
Exemplo 277: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-
Figure img0390
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 4-metóxi-2- metilbenzoico. MS (ESI): massa calculada para C21H26N4O2, 366,21; m/z encontrado 367,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,11 (d, J = 7,9, 1H), 6,77 e 6,67 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 4,01 e 3,83 (m, 2H), 3,83 e 3,72 (m, 4H), 3,72 e 3,55 (m, 2H), 3,46 (dt, J = 11,9, 6,0, 2H), 3,21 e 2,89 (m, 3H), 2,37 e 2,25 (m, 9H).
Exemplo 278:(2,6-Difluorofenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0391
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 2,6-difluorobenzoico. MS (ESI): massa calculada para C19H20F2N4O, 358,16; m/z encontrado 359,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,34 (tt, J = 8,4, 6,4, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,12 e 3,76 (m, 3H), 3,75 e 3,45 (m, 4H), 3,36 e 2,88 (m, 3H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 279: 2-[5-{f2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil1carbonil}hexa- hidropirrolor3,4-clpirrol-2(1H)-ill-6-metilpirimidina-4-carbonitrila.
Figure img0392
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 12 e do Intermediário 49. MS (ESI): massa calculada para C21H19F2N8O, 418,44; m/z encontrado 419,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,91 e 7,80 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,55 e 7,42 (m, 1H), 7,15 (ddd, J= 8,4, 6,6, 4,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 4,07 e 3,46 (m, 7H), 3,35-3,20 (m, 1H), 3,19 e 2,94 (m, 2H), 2,40 (s, 3H).
Exemplo 280: 2-[4,6-Bis(trifluorometil)pirimidin-2-ill-5-fl2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenillcarbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0393
Etapa A: Intermediário 16 (100 mg, 0,332 mmol) foi diluído com DCM (10 ml) e foi tratado com 1,3-di-boc-2-(trifluorometilsulfonil)guanidina (118,2 mg, 0,302 mmol) e trietil amina (0,046 ml, 0,332 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, então, foi diluída com DCM e água, extraída e concentrada a fim de fornecer terc-butil (((terc- butoxicarbonil)imino)(5-(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metil)carbamato bruto (165 mg) que foi usado como na Etapa B. MS (ESI): massa calculada para C26H34FN7O5, 543,60; m/z encontrado 544,3 [M+H]+.
Etapa B: terc-Butil (((terc-butoxicarbonil)imino)(5-(2-fluoro-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metil)carbamato bruto foi dissolvido em dioxina (8 ml) e TFA (3 ml) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro para formar 5-(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboximidamida bruta (214 mg) como um sal TFA que foi usado diretamente na Etapa C.
Etapa C: 5-(2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboximidamida bruta e sal TFA (66 mg) foi diluído com n-butanol (4 ml) e tratado com metóxido de sódio (51,9 mg, 0,961 mmol). A reação é aquecida por 1 hora, então, resfriada e 1,1,1,5,5,5- hexafluoropentano-2,4-diona (400 mg, 1,92 mmol) é adicionada antes de aquecer novamente a reação até o refluxo por 19 horas. A mistura foi, então, resfriada e concentrada, então, diluída com DCM e bicarbonato de sódio saturado. Extraída com DCM e concentrada. HPLC de fase reversa rendeu o composto do título (4,6 mg). MS (ESI): massa calculada para C2iHi6F7N7O, 515,39; m/z encontrado 416,2 [M+H]+. Rotâmetros observados em RMN1H.
Exemplo 281: 2-í5-{í2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)feniricarbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-ill-6-metilpirimidin-4-ol.
Figure img0394
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 280, que substitui acetoacetato de metila por 1,1,1,5,5,5- hexafluoropentano-2,4-diona na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C2OH2OFN702, 409,42; m/z encontrado 410,2 [M+H]+. Rotâmetros observados em RMN1H.
Exemplo 282: (2-Fluoro-6-(2H-1,2.3-triazol-2-il)fenil)(5-(4-(furan-2-il)-6- metilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolof3,4-clpirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0395
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 280, que substitui 1-(furan-2-il)butano-1,3-diona por 1,1,1,5,5,5- hexafluoropentano-2,4-diona na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C24H22FN7O2, 459,49; m/z encontrado 460,2 [M+H]+. RMN1H tem picos muito amplos devido aos rotâmeros.
Exemplo 283: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-fluoro-2-pirimidin-2- ilfenil)carbonillocta-hidropirroloí3,4-clpirrol.
Figure img0396
A uma mistura de 2-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol (1,4 g, 6,5 mmoles), ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2- il)benzoico (1,4 g, 6,5 mmoles) e TEA (1,3 ml, 9,7 mmoles) em DMF (32,0 ml) foi adicionado HATU (2,7 g, 7,1 mmoles).
Após 1 hora, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada aquosa foi, então, extraída com EtOAc (1X). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas até a secura. O produto bruto foi purificado com o uso de cromatografia em gel de sílica (MeOH 0 a 5% em EtOAc) para render o composto do título puro (1,2 g, 44%). MS (ESI) massa calculada para C23H23FN6O, 418,48; m/z encontrado 419,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,91 e 8,56 (m, 2H), 7,47 e 7,42 (m, 1H), 7,24 e 7,14 (m, 3H), 6,30 (s, 1H), 3,81 (dd, J = 11,6, 7,2 Hz, 1H), 3,72 (ddd, J = 9,0, 7,2, 2,2 Hz, 2H), 3,68 e 3,47 (m, 4H), 3,31 (dd, J = 11,0, 4,8 Hz, 1H), 3,05 e 2,89 (m, 2H), 2,31 (s, 6H).
Exemplo 284: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-n3-fluoro-2-( 1 H-pirazol-5- il)fenil1carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0397
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 283, que substitui o Intermediário 86 por ácido 3-fluoro-2-(pirimidin- 2-il)benzoico. MS (ESI) massa calculada C22H23FN6O, 406,47; m/z encontrado 407,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 11,33 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,35 e 7,31 (m, 1H), 7,21 e 7,08 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,82 e 2,71 (m, 10H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 285: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-lí3-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenillcarbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c1pirrol.
Figure img0398
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 283, que substitui ácido 3-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico por ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico. MS (ESI) massa calculada C22H25N7O2, 419,49; m/z encontrado 420,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,74 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,51 e 7,45 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,87 e 3,76 (m, 4H), 3,66 (ddd, J = 19,8, 12,1, 7,0 Hz, 2H), 3,58 e 3,50 (m, 2H), 3,47 e 3,37 (m, 2H), 3,22 (dd, J = 11,0, 5,1 Hz, 1H), 2,97 e 2,86 (m, 2H), 2,28 (s, J = 20,1 Hz, 6H).
Exemplo 286: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-n3-metóxi-2-(1 H-1,2,3-triazol-1- il)fenillcarbonil}octa-hidropirrolo|3,4-c1pirrol.
Figure img0399
Etapa A: 3-Fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzonitrila (2,1 g, 11,2 mmoles) em MeOH (30 ml) foi adicionado 2 M de NaOH aquoso (10 ml). A reação foi aquecida em refluxo até determinada por completo por H- PLC, então, resfriada à temperatura ambiente, acidificada com 1 N de HCI aquoso a pH=1 e extraída com DCM (2X). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secas (Na2SO4) resultando em uma mistura de dois produtos, ácido 3-metóxi-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico e ácido 3-fluoro-2- (1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico, que foram usados sem purificação adicional na próxima etapa.
Etapa B: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-metóxi-2-(1 H-1,2,3- triazol-1-il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol. O Exemplo 286 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 283, que utiliza uma mistura de ácido 3-metóxi-2-(1 H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico e ácido 3-fluoro-2-(1H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico no lugar de ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico que rendeu 2 produtos, o Exemplo 286 e o Exemplo 287. Para o Exemplo 286: MS (ESI) massa calculada C22H23N7O2, 419,49; m/z encontrado 420,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,87 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,52 e 7,45 (m, 1H), 7,09 (dd, J =8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J =7,7, 1,1 Hz, 1H), 6,29 (s, J = 5,2 Hz, 1H), 3,89 e 3,81 (m, 4H), 3,79 e 3,65 (m, 3H), 3,54 e 3,46 (m, 2H), 3,43 e 3,36 (m, 1H), 3,24 (dt, J= 12,4, 6,1 Hz, 1H), 3,02 e 2,91 5 (m, 2H), 2,29 (s, 6H).
Exemplo 287: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-π3-fluoro-2-(1 H-1,2,3-triazol-1- il)fenillcarbonil}octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0400
O composto do título foi isolado da Etapa B no Exemplo 286. MS 10 (ESI) massa calculada C21H22FN7O, 407,45; m/z encontrado 408,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,96 e 7,91 (m, 1H), 7,84 e 7,80 (m, 1H), 7,58 e 7,49 (m, 1H), 7,37 e 7,30 (m, 1H), 7,26 e 7,23 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,88 e 3,85 (m, 1H), 3,80 e 3,71 (m, 2H), 3,71 e 3,64 (m, 1H), 3,57 e 3,42 (m, 3H), 3,23 (dd, J = 11,0, 5,0 Hz, 1H), 3,04 e 2,94 (m, 2H), 2,29 (s, 6H).
Exemplo 288: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-fl4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0401
Etapa A: (5-Benzilhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(4- metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona. A uma mistura de 2- 20 Benzilocta-hidropirrolo[3,4-c]pirrol (282 mg, 1,4 mmol), ácido 4-metóxi-2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)benzoico (306 mg, 1,4 mmol), e TEA (0,21 ml, 1,5 mmol) em DMF (7,5 ml) foi adicionado HATU (583 mg, 1,5 mmol). Após 1 hora, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada aquosa foi, então, extraída com EtOAc (1X). As camadas orgânicas foram secas 25 (Na2SO4) e concentradas para render um resíduo. A purificação através do sistema de preparação Agilent (Basic) rendeu 327 mg (58%) do composto do título como um óleo límpido. RMN1H (CDCI3): 7,79 (s, J = 6,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 e 7,21 (m, 5H), 6,95 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,86 e 3,72 (m, 1H), 3,65 e 3,46 (m, 3H), 3,13 (s, 1H), 2,90 e 2,74 (m, 2H), 2,74 e 2,59 (m, 2H), 2,57 e 2,39 (m, 2H), 2,16 (dd, J =9,2, 4,2 Hz, 1H).
Etapa B: (Hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-metóxi-2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona. (5-Benzilhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)- il)(4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona em EtOH (20 ml) e AcOH (1 ml) fluiu continuamente através de um cartucho de Pd(OH)2/C de 20% em peso, a uma taxa de 1 ml/min por 2 horas a 50°C e 5.000 kPa (50 bar) com o uso de um aparelho de cubo H. Então, a reação foi concentrada e neutralizada com Na2CO3(aquoso) a 5%, e extraída com CH2CI2 (3X). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) para render (hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona como um óleo límpido que foi usado sem purificação adi-cional. 1H RMN (CDCI3):7,83 e 7,80 (m, 2H), 7,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,75 e 3,63 (m, 2H), 3,27 (s, 1H), 3,08 (dd, J= 11,9, 8,1 Hz, 1H), 2,94 (dt, J= 11,4, 5,7 Hz, 2H), 2,88 e 2,75 (m, 2H), 2,69 (dd, J = 17,8, 14,3 Hz, 1H), 2,56 (dd, J = 11,4, 3,9 Hz, 1H).
Etapa C: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-metóxi-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol. A (hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (185 mg, 0,4 mmol) em DMF (2,2 ml) foi adicionado 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina (61 mg, 0,4 mmol). O frasco foi aquecido a 120°C por 18 horas. Permitiu-se que o frasco fosse resfriado a temperatura ambiente, diluído com EtOAc e lavado com H2O. A solução aquosa foi retro-extraída com EtOAc (1X). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secas (Na2SO4) para render um óleo. A purificação através de gel de sílica (EtOAc a 15 a 75% em hexanos) rendeu 175 mg (97%) do composto do título. MS (ESI) massa calculada C22H25N7O2, 419,49; m/z encontrado 420,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,73 (s, 2H), 7,49 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, J= 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,93 e 3,80 (m, 5H), 3,72 e 3,63 (m, 2H), 3,58 (dd, J = 11,6, 5,2 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 11,6, 4,3 Hz, 1H), 3,39 e 3,28 (m, 1H), 3,05 e 2,84 (m, 3H), 2,33 (s, 6H).
Exemplo 289: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-metóxi-2-(1 H-1,2,3-triazol-2- il)fenillcarbonil}octa-hidropirroloi3,4-clpirrol.
Figure img0402
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 283, que utiliza uma mistura de ácido 4-metóxi-2-(1H-1,2,3-triazol- 1-il)benzoico e ácido 4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico obtida da síntese do Intermediário 54. A purificação dos compostos finais rendeu o composto do título como um óleo. MS (ESI) massa calculada C22H25N7O2, 419,49; m/z encontrado 420,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,98 (s, J = 2,9 Hz, 1H), 7,77 (s, J = 4,1 Hz, 1H), 7,42 e 7,36 (m, 1H), 7,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,90 (s, J = 7,6 Hz, 3H), 3,83 e 3,66 (m, 3H), 3,50 e 3,42 (m, 2H), 3,30 (dd, J= 11,6, 4,7 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 11,1, 7,3 Hz, 1H), 2,99 e 2,76 (m, 3H), 2,28 (d, J= 16,2 Hz, 6H).
Exemplo 290: 2-(5-Fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil1carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0403
Uma mistura do Intermediário 20 (86 mg, 0,30 mmol), do Intermediário 55 (44 mg, 0,3 mmol) e de DIPEA (0,16 ml, 0,91 mmol) em ACN (1 ml) foi aquecida no micro-ondas a 200°C por 2 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e cromatografia (Hex a 100% EtOAc/Hex) proporcionou o composto do título (82 mg, 69%). MS (ESI): massa calculada para C20H20FN7O, 393,17, m/z encontrado 394,2 [M+1]+. RMN1H (400 MHz, CD- Cl3): 8,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,57 e 7,48 (m, 1H), 7,43 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,93 e 3,77 (m, 2H), 3,74 e 3,60 (m, 2H), 3,59 e 3,51 (m, 1H), 3,46 e 3,33 (m, 2H), 3,09 e 2,88 (m, 3H), 2,37 (d, J = 2,5 Hz, 3H).
Exemplo 291: 2-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-f[2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenillcarbonil}octa-hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0404
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 290 com o uso do Intermediário 20 e que substitui 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina pelo Intermediário 55. MS (ESI) massa calculada para CI9H17CIFN7O, 413,85; m/z encontrado, 414,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,01 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,58 e 7,51 (m, 1H), 7,48 e 7,39 (m, 2H), 4,04 e 3,93 (m, 1H), 3,92 e 3,70 (m, 4H), 3,68 e 3,59 (m, 1H), 3,46 (br s, 1H), 3,13 e 2,88 (m, 3H).
Exemplo 292: 2-(5-Fluoropirimidin-2-il)-5-n2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil1carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c1pirrol.
Figure img0405
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 290 que substitui o Intermediário 16 pelo Intermediário 20 e 2-cloro- 5-fluoropirimidina pelo Intermediário 55. MS (ESI) massa calculada para CI9HI7F2N7O, 397,39; m/z encontrado, 398,2. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,26 e 8,17 (m, 2H), 7,89 e 7,78 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,53 e 7,44 (m, 1H), 7,19 e 7,10 (m, 1H), 4,02 e 3,45 (m, 7H), 3,30 e 3,23 (m, 1H), 3,17 e 2,97 (m, 2H).
Exemplo 293: 2-(5-Fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-n2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenillcarbonil}octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0406
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 290 que substitui o Intermediário 16 pelo Intermediário 20. MS (E- SI) massa calculada para C20H19F2N7O, 411,42; m/z encontrado, 412,2. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,09 e 8,03 (m, 1H), 7,88 e 7,79 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,51 e 7,43 (m, 1H), 7,18 e 7,10 (m, 1H), 4,01 e 3,45 (m, 7H), 3,30 e 3,21 (m, 1H), 3,15 e 2,95 (m, 2H), 2,37 (d, J=2,4 Hz, 3H).
Exemplo 294: 2-H2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-tríazol-2-il)fenil]carbonil}-5-(4,5,6- trimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0407
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 290 que substitui o Intermediário 16 pelo Intermediário 20 e o Intermediário 56 pelo Intermediário 55. MS (ESI) massa calculada para C22H24FN7O, 421,48; m/z encontrado, 422,2. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 7,88 e 7,79 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,50 e 7,43 (m, 1H), 7,17 e 7,10 (m, 1H), 3,93 e 3,47 (m, 7H), 3,28 e 3,21 (m, 1H), 3,11 e 2,93 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,07 (s, 3H).
Exemplo 295: 2-(4,5-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil1carbonil}octa-hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0408
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 290 que substitui o Intermediário 16 pelo Intermediário 20 e o Intermediário 57 pelo Intermediário 55. MS (ESI) massa calculada para C2IH22FN7O, 407,45; m/z encontrado, 408,2. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,99 (s, 1H), 7,89 e 7,78 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,53 e 7,42 (m, 1H), 7,19 e 7,08 (m, 1H), 4,02 e 3,46 (m, 7H), 3,31 e 3,21 (m, 1H), 3,15 e 2,95 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
Exemplo 296: 2-(T2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil1carbonil}-5-(4-metóxi- e-metilpirimidin^-iDocta-hidropirroloíS^-clpirrol.
Figure img0409
O composto do título foi isolado da síntese do Intermediário 58. MS (ESI) massa calculada para C21H22FN7O2, 423,45; m/z encontrado, 424,0. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 7,88 e 7,80 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,52 e 7,44 (m, 1H), 7,18 e 7,11 (m, 1H), 5,87 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,00 e 3,50 (m, 10H), 3,30 e 3,22 (m, 1H), 3,13 e 2,93 (m, 2H), 2,28 (s, 3H).
Exemplo 297: 2-(4-Etil-6-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil1carbonil}octa-hidropirroloi3,4-clpirrol.
Figure img0410
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 55 que substitui o Intermediário 58 por 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 1,0 M de EtMgBr em THF por 3,0 M de MeMgBr em Et2O. MS (ESI) massa calculada para C22H24FN7O, 421,48; m/z encontrado, 422,0. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 7,88 e 7,79 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,51 e 7,43 (m, 1H), 7,18 e 7,11 (m, 1H), 6,29 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,01 e 3,50 (m, 7H), 3,31 e 3,22 (m, 1H), 3,13 e 2,94 (m, 2H), 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,31 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 1,27 e 1,21 (m, 3H).
Exemplo 298: 2-fl2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenillcarbonil}-5-[4-metil-6- (1-metiletil)pirimidin-2-inocta-hidropirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0411
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 55 que substitui o Intermediário 58 por 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 2,0 M de iPrMgBr em THF por 3,0 M de MeMgBr em Et2θ. Três produtos foram formados nessa reação, 2-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)fenil]carbonil}-5-[4-metil-6-(1-metiletil)pirimidin-2-il]octa-hidropirrolo[3,4- c]p irrol, 2-[4-metil-6-( 1 -metileti I) p irim id i n-2-i l]-5-{[2-(2 H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol e 2-{[5-(1-Meti letil)-2-(2 H-1,2,3- triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-[4-metil-6-(1-metiletil)pirimidin-2-il]octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol. MS (ESI) massa calculada para C23H26FN7O, 435,51; m/z encontrado, 436,2. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,89 e 7,79 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,52 e 7,43 (m, 1H), 7,18 e 7,10 (m, 1H), 6,32 e 6,25 (m, 1H), 4,01 e 3,49 (m, 7H), 3,31 e 3,21 (m, 1H), 3,13 e 2,93 (m, 2H), 2,82 e 2,70 (m, 1H), 2,32 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1,27 e 1,20 (m, 6H).
Exemplo 299: 2-[4-Metil-6-(1-metiletil)pirimidin-2-ill-5-π2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenillcarbonil}octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0412
O composto do título foi isolado da síntese do Exemplo 298. MS (ESI) massa calculada para C23H27N7O, 417,52; m/z encontrado, 418,2. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,55 e 7,48 (m, 1H), 7,45 e 7,39 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 3,91 e 3,83 (m, 2H), 3,74 e 3,64 (m, 2H), 3,63 e 3,57 (m, 1H), 3,50 e 3,44 (m, 1H), 3,42 e 3,27 (m, 1H), 3,07 e 2,88 (m, 3H), 2,81 e 2,59 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,25 e 1,21 (m, 6H).
Exemplo 300: 2-{i5-(1-Metiletil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenillcarbonil}-5-r4- metil-6-(1-metiletil)pirimidin-2-illocta-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0413
O composto do título foi isolado da síntese do Exemplo 298. MS (ESI) massa calculada para C26H33N7O, 459,6; m/z encontrado, 460,3. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,84 e 7,72 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,51 e 7,32 (m, 2H), 6,32 e 6,25 (m, 1H), 3,92 e 3,31 (m, 7H), 3,16 e 2,70 (m, 5H), 2,31 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 1,28 e 1,14 (m, 12H).
Exemplo 301: 2-(4-terc-Butil-6-metilpirimidin-2-il)-5-π2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenil1carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0414
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 55 que substitui o Intermediário 58 por 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 1,0 M de tBuMgBr em THF por 3,0 M de MeMgBr em EÍ2O. MS (ESI) massa calculada para C24H28FN7O, 449,54; m/z encontrado, 450,3. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 7,93 e 7,72 (m, 3H), 7,54 e 7,45 (m, 1H), 7,20 e 7,11 (m, 1H), 6,66 e 6,59 (m, 1H), 4,23 e 3,60 (m, 7H), 3,38 e 3,06 (m, 3H), 2,67 e 2,43 (m, 3H), 1,29 (s, 9H).
Exemplo 302: 2-(4-Ciclopropil-6-metilpirimidin-2-il)-5-{r2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenil1carbonil}octa-hidropirrolof3,4-c1pirrol.
Figure img0415
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 55 que substitui o Intermediário 58 por 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina e 0,5 M de brometo de Ciclopropilmagnésio em THF por 3,0 M de MeMgBr em Et20. MS (ESI) massa calculada para C23H24FNO, 433,49; m/z encontrado, 434,2. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 7,87 e 7,80 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,51 e 7,43 (m, 1H), 7,18 e 7,11 (m, 1H), 6,31 e 6,26 (m, 1H), 3,99 e 3,79 (m, 2H), 3,79 e 3,72 (m, 1H), 3,69 e 3,45 (m, 4H), 3,27 e 3,20 (m, 1H), 3,10 e 2,91 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,82 e 1,74 (m, 1H), 1,10 e 1,00 (m, 2H), 0,95 e 0,88 (m, 2H).
Exemplo 303: 2-{[2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenillcarbonil}-5-(4-metil- I.S.S-triazin^-iDocta-hidropirroloíS^-clpirrol.
Figure img0416
Etapa A: 5-(4-Metil-1,3,5-triazin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1 H)-carboxilato terc hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato. A uma solução de 2,4-dicloro- 1,3,5-triazina (150 mg, 0,953 mmol) em ACN(5 ml) foi adicionada uma solu ção do Intermediário 15 (202 mg, 0,953 mmol) e DIPEA (0,33 ml, 1,91 mmol) em ACN (5 ml) a 0°C por gotejamento. Após 10 minutos, a mistura foi diluída com solução de NH4CI aquoso saturado. A camada aquosa foi, então, extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SC>4, filtrados e concentrados a vácuo. A cromatografia (hexanos a 80% EtOAc/hexanos) proporcionaram o produto desejado como um sólido branco (137 mg, 44%). MS (ESI) massa calculada para C14H20CIN5O2, 325,13; m/z encontrado, 326,1.
Etapa B: 5-(4-Metil-1,3,5-triazin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1 H)-carboxilato terc-butílico. 5-(4-metil-1,3,5-triazin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato terc-butílico foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 55 que substitui o produto da Etapa A por 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina. MS (ESI) massa calculada para C15H23N5O2, 305,18; m/z encontrado, 306,0.
Etapa C: 2-(4-Metil-1,3,5-triazin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol. 5-(4-metil-1,3,5-triazin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato terc-butílico (43 mg, 0,142 mmol), DCM (1,4 ml) e TFA (0,71 ml) foram agitados à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e tomada para a próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa D: 2-0{[2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-(4- metil-1,3,5-triazin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol. Exemplo 303 foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 59 que substitui o produto da Etapa C pelo Intermediário 15 e o Intermediário 12 pelo ácido 2-(4H- [1,2,4]triazol-3-il)-benzoico. MS (ESI) massa calculada para Ci9Hi9FN8O, 394,41; m/z encontrado, 395,0. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 8,51 e 8,42 (m, 1H), 7,89 e 7,81 (m, 2H), 7,75 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,54 e 7,45 (m, 1H), 7,20 e 7,11 (m, 1H), 4,02 e 3,51 (m, 8H), 3,32 e 3,23 (m, 1H), 3,17 e 3,00 (m, 2H), 2,50 e 2,40 (m, 3H).
Exemplo 304: 2-{í2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil1carbonil}-5-(4-metil-6- morfolin-4-ilpirimidin-2-il)octa-hidropirroloí3,4-c]pirrol.
Figure img0417
Uma mistura de Intermediário 58 (137 mg, 0,254 mmol) e morfo- lina (1,3 ml) foi agitada por 14 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a vácuo. A cromatografia (DCM a 8% 2 M de NH3 em Me- OH/DCM) proporcionou o produto desejado como uma espuma amarelo pálido (95 mg, 78%). MS (ESI) massa calculada para C24H27FN8O2, 478,53; m/z encontrado, 479,3. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 7,86 e 7,78 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,51 e 7,44 (m, 1H), 7,18 e 7,10 (m, 1H), 5,77 e 5,72 (m, 1H), 3,99 e 3,47 (m, 13H), 3,28 e 3,21 (m, 1H), 3,09 e 2,91 (m, 2H), 2,90 e 2,86 (m, 2H), 2,25 (s, 3H).
Exemplo 305:2-{r2-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil]carbonil}-5-(4,5,6- trimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0418
Etapa A: (2-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)(hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1 H)-il)metanona. (2-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)(hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona foi preparada de uma maneira análoga ao Exemplo 303, que substitui o Intermediário 59 pelo produto do Exemplo 303 na Etapa C. MS (ESI) massa calculada para CI5H17NO, 283,14; m/z encontrado, 284,2.
Etapa B: 2-{[2-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil]carbonil}-5-(4,5,6- trimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol. O produto da Etapa A (167 mg, 0,421 mmol), o Intermediário 56 (66 mg, 0,421 mmol) e DIPEA (0,29 ml, 1,68 mmol) foram aquecidos por 2 horas a 200°C em ACN (1,4 ml) no micro-ondas. A mistura foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado com o uso de HPLC Agilent (sistema básico) para render material impuro. Esse material foi subsequentemente purificado com o uso de cromatografia de fase normal (DCM a 8% 2M de NH3 em MeOH/DCM) para propor cionar o composto do título (49 mg, 29%). MS (ESI) massa calculada para C22H25N7O, 403,49; m/z encontrado, 404,2. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,54 e 7,49 (m, 1H), 7,48 e 7,44 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,96 e 3,89 (m, 1H), 3,85 e 3,77 (m, 1H), 3,74 e 3,68 (m, 1H), 3,68 e 3,55 (m, 2H), 3,42 (br s, 2H), 3,16 (br s, 1H), 3,04 e 2,96 (m, 1H), 2,89 (br s, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,05 (s, 3H).
Exemplo 306: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenillcarbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0419
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 59 que substitui o Intermediário 23 pelo Intermediário 15 e ácido 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico por ácido 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)- benzoico. MS (ESI) massa calculada para C22H24N6O2, 404,48; m/z encontrado, 405,2. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 8,10 (dd, J = 7,9 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,62 (td, J= 7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,53 (td, J = 7,7 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,6 Hz, 1,0 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,99 e 3,88 (m, 2H), 3,80 e 3,75 (m, 1H), 3,74 e 3,65 (m, 2H), 3,53 e 3,48 (m, 1H), 3,46 e 3,40 (m, 1H), 3,12 e 3,04 (m, 2H), 3,01 e 2,93 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (s, 6H).
Exemplo 307: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5- il)fenillcarbonil}octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0420
Etapa A: (Hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(2-(1 -metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)fenil)metanona. Intermediário 60 (100 mg, 0,252 mmol), DCM (2,5 ml), TFA (0,5 ml) foram agitados à temperatura ambiente por 2 horas e, então, concentrados a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e tratado com resina Dowex 550 A. Após agitação por 2 horas, a resina foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo até que um óleo incolor fosse tomado para a próxima etapa sem purificação adicional. MS (E- SI) massa calculada para C16H19N5O, 297,16; m/z encontrado, 298,0.
Etapa B: 2-(4,6-Dimetilpi rim id in-2-il)-5-{[2-( 1 -metil-1 H-1,2,4- triazol-5-il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol. O Exemplo 307 foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 290 que substitui o produto da Etapa A pelo Intermediário 20 e 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina pelo Intermediário 55. MS (ESI) massa calculada para C22H25N7O, 403,21; m/z encontrado, 404,2. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 7,83 (s, 1H), 7,58 e 7,49 (m, 2H), 7,47 e 7,42 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 3,85 e 3,80 (m, 4H), 3,75 e 3,69 (m, 2H), 3,55 e 3,45 (m, 4H), 3,24 e 3,19 (m, 1H), 2,99 e 2,88 (m, 2H), 2,29 (s, 6H).
Exemplo 308: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1-metil-1 H-1,2,4-triazol-3- il)fenillcarbonil)octa-hidropirrolof3,4-c]pirrol.
Figure img0421
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 307 que substitui o Intermediário 61 pelo Intermediário 60 na Etapa A. MS (ESI) massa calculada para C22H25N7O, 403,21; m/z encontrado, 404,2. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 8,12 e 8,06 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,49 e 7,38 (m, 2H), 7,37 e 7,29 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,95 e 3,83 (m, 5H), 3,78 e 3,60 (m, 3H), 3,47 e 3,38 (m, 2H), 3,08 e 2,98 (m, 2H), 2,95 e 2,86 (m, 1H), 2,29 (s, 6H).
Exemplo 309: 2-ff2-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenillcarbonil}-5-(4,5,6- trimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0422
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 307 que substitui 0 Intermediário 62 pelo Intermediário 60 na Etapa A, e Intermediário 56 por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina na Etapa B. MS (ESI) massa calculada para C23H26N6O2, 418,21; m/z encontrado, 419,3. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 8,09 (dd, J = 7,9 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,60 (td, J= 7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,52 (td, J= 7,7 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,6 Hz, 1,0 Hz, 1H), 3,98 e 3,93 (m, 1H), 3,90 e 3,84 (m, 1H), 3,79 e 3,73 (m, 1H), 3,70 e 3,61 (m, 2H), 3,50 e 3,44 (m, 1H), 3,44 e 3,38 (m, 1H), 3,10 e 3,02 (m, 2H), 2,98 e 2,91 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 2,06 (s, 3H).
Exemplo 310: 2-(5-Fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-π2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)fenil1carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0423
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 307 que substitui o Intermediário 62 pelo Intermediário 60 na Etapa A, e Intermediário 55 por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina na Etapa B. MS (ESI) massa calculada para C2iH2iFN6O2, 408,17; m/z encontrado, 409,2. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 8,10 (dd, J = 7,9 Hz, 0,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,61 (td, J = 7,6 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,53 (td, J = 7,7 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,6 Hz, 1,0 Hz, 1H), 4,00 e 3,94 (m, 1H), 3,90 e 3,83 (m, 1H), 3,79 e 3,74 (m, 1H), 3,71 e 3,60 (m, 2H), 3,47 e 3,41 (m, 2H), 3,13 e 3,06 (m, 2H), 3,02 e 2,94 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,35 (d, J= 2,5 Hz, 3H).
Exemplo 311: 2-fí2-(1-Metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenillcarbonil}-5-(4,5,6- trimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0424
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 307 que substitui 0 Intermediário 61 pelo Intermediário 60 na Etapa A, e Intermediário 56 por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina na Etapa B. MS (ESI) massa calculada para C23H27N7O, 417,23; m/z encontrado, 418,2. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 8,11 e 8,04 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,47 e 7,38 (m, 2H), 7,34 e 7,30 (m, 1H), 3,94 e 3,79 (m, 5H), 3,75 e 3,69 (m, 1H), 3,66 e 3,56 (m, 2H), 3,43 e 3,36 (m, 2H), 3,07 e 2,97 (m, 2H), 2,92 e 2,85 (m, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,06 (s, 3H).
Exemplo 312: 2-(5-Fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol- 3-il)fenillcarbonil}octa-hidropirroloí3,4-clpirrol.
Figure img0425
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 307 que substitui o Intermediário 61 pelo Intermediário 60 na Etapa A, e Intermediário 55 por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina na Etapa B. MS (ESI) massa calculada para C21H22FN7O, 407,19; m/z encontrado, 408,2. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 8,09 (dd, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,47 e 7,39 (m, 2H), 7,34 e 7,30 (m, 1H), 3,97 e 3,85 (m, 4H), 3,85 e 3,78 (m, 1H), 3,76 e 3,70 (m, 1H), 3,66 e 3,55 (m, 2H), 3,45 e 3,36 (m, 2H), 3,09 e 3,00 (m, 2H), 2,97 e 2,88 (m, 1H), 2,35 (d, J = 2,5 Hz, 3H).
Exemplo 313: 2-[5-{[2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirroloí3,4-clpirrol-2(1H)-ill-4-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopentafdlpirimidina.
Figure img0426
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 290 que substitui o Intermediário 16 pelo Intermediário 20 e 2-cloro- 4-metil-6,7-di-hidro-5/-/-ciclopenta[d]pirimidina pelo Intermediário 55. MS (E- Sl) massa calculada para C23H24FN7O, 433,20; m/z encontrado, 434,2. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 7,87 - 7,78 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,49 e 7,42 (m, 1H), 7,17 e 7,09 (m, 1H), 4,01 e 3,84 (m, 2H), 3,82 e 3,49 (m, 5H), 3,29 e 3,22 (m, 1H), 3,13 e 2,93 (m, 2H), 2,86 e 2,79 (m, 2H), 2,78 e 2,72 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,09 e 2,00 (m, 2H).
Exemplo 314: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)fenillcarbonil}octa-hidropirroloí3,4-clpirrol.
Figure img0427
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 59 que substitui o Intermediário 23 pelo Intermediário 15 e o Intermediário 63 por ácido 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzoico. MS (ESI) massa calculada para C22H23FN6O2, 422,19; m/z encontrado, 423,2. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 7,62 e 7,56 (m, 1H), 7,31 e 7,26 (m, 1H), 7,24 e 7,20 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,93 e 3,86 (m, 2H), 3,77 e 3,62 (m, 3H), 3,57 e 3,47 (m, 2H), 3,21 e 3,16 (m, 1H), 3,10 e 2,96 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,28 (s, 6H).
Exemplo 315: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)fenillcarbonil}octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0428
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 59 que substitui o Intermediário 23 pelo Intermediário 15 e o Intermediário 64 por ácido 2-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzoico. MS (ESI) massa calculada para C22H23FN6O2, 422,19; m/z encontrado, 423,2. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 7,96 e 7,86 (m, 1H), 7,55 e 7,47 (m, 1H), 7,38 e 7,29 (m, 1H), 6,32 e 6,23 (m, 1H), 3,99 e 3,46 (m, 7H), 3,27 e 2,95 (m, 3H), 2,49 e 2,37 (m, 3H), 2,36 e 2,21 (m, 6H).
Exemplo 316: 2-(5-Cloro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)fenillcarbonil)octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0429
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 290 que substitui 0 Intermediário 16 pelo Intermediário 20 e o Intermediário 65 pelo Intermediário 55. MS (ESI) massa calculada para C2OH19CIFN70, 427,13; m/z encontrado, 428,1. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 8,13 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,87 e 7,79 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,51 e 7,43 (m, 1H), 7,17 e 7,11 (m, 1H), 4,00 e 3,54 (m, 7H), 3,28 e 3,23 (m, 1H), 3,14 e 2,97 (m, 2H), 2,43 (s, 3H).
Exemplo 317: 2-(5-Cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{í2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenillcarbonilk>cta-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0430
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 290 que substitui o Intermediário 16 pelo Intermediário 20 e o Intermediário 66 pelo Intermediário 55. MS (ESI) massa calculada para C2IH2ICIFN7O, 441,15; m/z encontrado, 442,1. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 7,87 e 7,79 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,50 e 7,44 (m, 1H), 7,17 e 7,11 (m, 1H), 4,00 e 3,73 (m, 3H), 3,70 e 3,46 (m, 4H), 3,27 e 3,22 (m, 1H), 3,12 e 2,94 (m, 2H), 2,42 (s, 6H).
Exemplo 318: 2-(5-Cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-n2-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)fenil]carbonil}octa-hidropirroloí3,4-clpirrol.
Figure img0431
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 307 que substitui o Intermediário 62 pelo Intermediário 60 na Etapa A, e o Intermediário 66 por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina na Etapa B. MS (ESI) massa calculada para C22H23CIN6O2, 438,16; m/z encontrado, 439,2. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 8,11 (dd, J= 7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,62 (td, J= 7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,54 (td, J = 7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 3,99 e 3,92 (m, 1H), 3,90 e 3,84 (m, 1H), 3,80 e 3,74 (m, 1H), 3,70 e 3,61 (m, 2H), 3,50 e 3,41 (m, 2H), 3,12 e 3,04 (m, 2H), 3,02 e 2,94 (m, 1H), 2,46 e 2,36 (m, 9H).
Exemplo 319: 4-Metil-2-í5-{í2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil1carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(1H)-ill-6,7-di-hidro-5H-ciclopentafdlpirimidina.
Figure img0432
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 307 que substitui o Intermediário 62 pelo Intermediário 60 na Etapa A, e 2-cloro-4-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina por 2-cloro-4,6- dimetilpirimidina na Etapa B. MS (ESI) massa calculada para C24H26N6O2, 430,21; m/z encontrado, 431,2. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 8,10 (dd, J= 7,9 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,61 (td, J= 7,6 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,53 (td, J= 7,6 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,6 Hz, 1,0 Hz, 1H), 3,99 e 3,87 (m, 2H), 3,80 e 3,74 (m, 1H), 3,73 e 3,65 (m, 2H), 3,52 e 3,47 (m, 1H), 3,45 e 3,39 (m, 1H), 3,11 e 3,05 (m, 2H), 3,01 e 2,93 (m, 1H), 2,83 e 2,72 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,08 e 2,00 (m, 2H).
Exemplo 320: 2-(5-Cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-fl2-(1-metil-1H-1,2,4- triazol-3-il)fenil1carbonil}octa-hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0433
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 307 que substitui o Intermediário 61 pelo Intermediário 60 na Etapa A, e o Intermediário 66 por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina na Etapa B. MS (ESI) massa calculada para C22H24CIN7O, 437,17; m/z encontrado, 438,2. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 8,12 e 8,06 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,47 e 7,40 (m, 2H), 7,34 e 7,31 (m, 1H), 3,96 e 3,85 (m, 4H), 3,85 e 3,78 (m, 1H), 3,77 e 3,70 (m, 1H), 3,65 e 3,57 (m, 2H), 3,45 e 3,38 (m, 2H), 3,08 e 3,00 (m, 2H), 2,95 e 2,87 (m, 1H), 2,41 (s, 6H).
Exemplo 321: 2-(5-Cloro-4-metilpirimidin-2-il)-5-n2-(1-metil-1 H-1,2,4-triazol- 3-il)fenillcarbonil}octa-hidropirrolor3,4-c]pirrol.
Figure img0434
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 307 que substitui o Intermediário 61 pelo Intermediário 60 na Etapa A, e o Intermediário 65 por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina na Etapa B. MS (ESI) massa calculada para C21H22CIN7O, 423,16; m/z encontrado, 424,2. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 8,15 e 8,06 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,48 e 7,40 (m, 2H), 7,36 e 7,30 (m, 1H), 3,96 e 3,80 (m, 5H), 3,79 e 3,70 (m, 1H), 3,67 e 3,55 (m, 2H), 3,47 e 3,37 (m, 2H), 3,10 e 3,01 (m, 2H), 2,99 e 2,90 (m, 1H), 2,41 (s, 3H).
Exemplo 322: 2-(5-Etil-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{f2-(1-metil-1 H-1,2,4-triazol- 3-il)fenillcarbonil}octa-hidropirroloí3,4-c]pirrol.
Figure img0435
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 307 que substitui o Intermediário 61 pelo Intermediário 60 na Etapa A, e o Intermediário 67 por 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina na Etapa B. MS (ESI) massa calculada para C24H29N7O, 431,24; m/z encontrado, 432,2. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 8,11 e 8,05 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,48 e 7,39 (m, 2H), 7,35 e 7,30 (m, 1H), 3,96 e 3,79 (m, 5H), 3,77 e 3,70 (m, 1H), 3,66 e 3,55 (m, 2H), 3,43 e 3,35 (m, 2H), 3,08 e 2,97 (m, 2H), 2,94 e 2,86 (m, 1H), 2,52 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,34 (s, 6H), 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Exemplo 323: 2-fl3-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)piridin-2-il]carbonil}-5-(4,5,6- trimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolof3,4-c1pirrol.
Figure img0436
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 290 que substitui o Intermediário 68 pelo Intermediário 20 e o Intermediário 56 pelo Intermediário 55. MS (ESI) massa calculada para C21H24N8O, 404,21; m/z encontrado, 405,2. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 8,62 (dd, J = 4,7 Hz, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,3 Hz, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,48 (dd, J = 8,3 Hz, 4,7 Hz, 1H), 3,96 e 3,84 (m, 2H), 3,78 e 3,63 (m, 4H), 3,60 e 3,54 (m, 1H), 3,29 e 3,23 (m, 1H), 3,12 e 2,98 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,07 (s, 3H).
Exemplo 324: 2-(5-Cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-íí3-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-2-illcarbonil}octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0437
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 290 que substitui o Intermediário 68 pelo Intermediário 20 e o Intermediário 66 pelo Intermediário 55. MS (ESI) massa calculada para C20H2ICIN8O, 424,15; m/z encontrado, 425,1. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 8,62 (dd, J = 4,7 Hz, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,3 Hz, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,48 (dd, J = 8,3 Hz, 4,7 Hz, 1H), 3,95 e 3,89 (m, 1H), 3,89 e 3,83 (m, 1H), 3,79 e 3,74 (m, 1H), 3,73 e 3,64 (m, 3H), 3,60 e 3,53 (m, 1H), 3,28 e 3,23 (m, 1H), 3,13 e 2,98 (m, 2H), 2,42 (s, 6H).
Exemplo 325: 2-(5-Fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-ff3-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-2-illcarbonil}octa-hidropirroloí3,4-clpirrol.
Figure img0438
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 290 que substitui o Intermediário 68 pelo Intermediário 20 e o Intermediário 69 pelo Intermediário 55. MS (ESI) massa calculada para C2OH2IFN80, 408,18; m/z encontrado, 409,1. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 8,62 (dd, J = 4,7 Hz, 1,4 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,3 Hz, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,48 (dd, J = 8,3 Hz, 4,7 Hz, 1H), 3,97 e 3,89 (m, 1H), 3,88 e 3,82 (m, 1H), 3,78 e 3,73 (m, 1H), 3,72 e 3,62 (m, 3H), 3,57 e 3,51 (m, 1H), 3,29 e 3,23 (m, 1H), 3,12 e 2,99 (m, 2H), 2,33 (d, J = 2,6 Hz, 6H).
Exemplo 326: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-(9H-fluoren-4-ilcarbonil)octa- hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0439
O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 15 que substitui ácido 9H-fluoreno-4-carboxílico por ácido 3-fluoro-2- [1,2,3]triazol-2-il-benzoico. MS (ESI) massa calculada para C2oH2iFN80, 410,52; m/z encontrado, 411,2. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,68 e 7,61 (m, 1H), 7,58 e 7,51 (m, 2H), 7,35 e 7,23 (m, 4H), 6,28 (s, 1H), 4,13 (dd, J = 12,8, 7,9 Hz, 1H), 3,94 e 3,87 (m, 3H), 3,80 (dd, J = 12,8, 5,0 Hz, 1H), 3,73 e 3,64 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,11 (dtd, J = 12,5, 7,5, 4,9 Hz, 2H), 2,97 e 2,86 (m, 1H), 2,28 (s, 6H).
Exemplo 327: F5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol-2-il]- (541,2,3]triazol-2-il-benzo[1,31dioxol-4-il)-metanona.
Figure img0440
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 275 que substitui ácido 541,2,3]triazol-2-il-benzo[1,3]dioxol-4- carboxílico (Intermediário 76) por ácido 6-metil-2-[1,2,3]triazol-24l-nicotínico. MS (ESI) massa calculada para C22H23N7O3, 433,47; m/z encontrado 434,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,75 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,42 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,13 e 5,99 (m, 2H), 3,95 e 3,75 (m, 3H), 3,74 e 3,50 (m, 5H), 3,26 (ddd, J = 43,0, 10,7, 5,1 Hz, 1H), 3,09 e 2,92 (m, 2H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 328: (5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolof3,4-clpirrol-2-il1- (841,2,31triazol-2-il-naftalen-1-il)-metanona.
Figure img0441
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 275 que substitui ácido 8-[1,2,3]triazol-2-il-naftaleno-1-carboxílico (Intermediário 75) pelo ácido 6-metil-241,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) massa calculada para C2H25N7O, 439,41; m/z encontrado 440,3 [M+Hf. RMN1H (400 MHz, CDCI3) 8,00 (m, J = 11,0, 7,1, 2,7 Hz, 2H), 7,80 (m, J = 51,6 Hz, 2H), 7,69 e 7,49 (m, 4H), 6,31 (m, J = 12,7 Hz, 1H), 3,91 (m, J = 11,6, 7,7 Hz, 1H), 3,85 e 3,62 (m, 4H), 3,57 e 3,47 (m, 2H), 3,38 e 3,28 (m, 1H), 3,18 (m, J= 10,9, 5,9 Hz, 1H), 3,06 e 2,93 (m, 2H), 2,30 (m, J= 8,3 Hz, 6H).
Exemplo 329: r5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolof3,4-clpirrol-2-il1- (4-π,2,3ltriazol-1-il-piridin-3-il)-metanona.
Figure img0442
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 275 que substitui ácido 4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)nicotínico (Intermediário 81) por ácido 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) massa calculada para C20H22N8O, 390,40; m/z encontrado 391,4 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,83 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,10 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,86 (ddd, J = 16,6, 12,3, 7,7 Hz, 2H), 3,75 e 3,67 (m, 1H), 3,56 (ddd, J = 16,5, 12,3, 4,8 Hz, 2H), 3,35 (dt, J = 14,9, 7,7 Hz, 2H), 3,04 e 2,86 (m, 3H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 330: (5-terc-Butil-2-metóxi-fenil)-f5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexa- hidro-pirrolo[3,4-clpirrol-2-ill-metanona.
Figure img0443
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 275 que substitui ácido 5-terc-butil-2-metoxibenzoico por ácido 6- metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) massa calculada para C24H32N4O2, 408,54; m/z encontrado 409,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CD- Cl3): 7,34 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,27 e 7,24 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,96 (dd, J = 12,7, 7,9 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 11,6, 7,4 Hz, 1H), 3,80 e 3,73 (m, 4H), 3,67 e 3,60 (m, 2H), 3,57 e 3,45 (m, 2H), 3,21 (dd, J = 11,0, 4,7 Hz, 1H), 3,09 e 3,00 (m, 1H), 2,99 e 2,91 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 1,28 (s, 9H).
Exemplo 331: r5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol-2-il1- (l-n^Sltriazol^-il-naftalen^-iD-metanona.
Figure img0444
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 275 que substitui ácido 1-[1,2,3]triazol-2-il-naftaleno-2-carboxílico (Intermediário 73) por ácido 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) massa calculada para C25H25N7O, 439,52; m/z encontrado 440,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 e 7,91 (m, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (dddd, J = 14,9, 8,2, 6,9, 1,3 Hz, 2H), 7,52 e 7,48 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,83 (dd, J = 11,6, 7,5 Hz, 1H), 3,72 (ddd, J = 14,6, 12,2, 7,1 Hz, 2H), 3,56 e 3,45 (m, 4H), 3,19 (dd, J = 11,0, 5,4 Hz, 1H), 3,00 e 2,87 (m, 3H), 2,31 (s, 6H).
Exemplo 332: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolof3,4-clpirrol-2-ill- (3-n,2,31triazol-2-il-piridin-2-il)-metanona.
Figure img0445
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 275 que substitui ácido 3-[1,2,3]triazol-2-il-piridina-2-carboxílico (Intermediário 72) por ácido 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotínico. Quantidades excessivas de ácido acético da purificação do ácido (nas etapas anteriores) ainda permaneceram e permitiram que a acetamida fosse formada em quantidades significativas como um subproduto, que foi isolado além do composto do título. MS (ESI) massa calculada para C20H22N8O, 390,44; m/z encontrado 391,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,62 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J= 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,48 (dd, J= 8,3, 4,7 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,92 (td, J = 12,5, 7,4 Hz, 2H), 3,80 e 3,57 (m, 5H), 3,26 (dd, J= 10,8, 5,3 Hz, 1H), 3,12 e 2,98 (m, 2H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 333: (2-Bromo-4,5-dimetóxi-fenil)-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexa- hidro-pirrolo[3,4-clpirrol-2-il]-metanona.
Figure img0446
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 275 que substitui ácido 5-acetamido-2-bromobenzoico por ácido 6- metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) massa calculada para C2iH25BrN4O3, 461,35; m/z encontrado 463,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 6,98 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,98 e 3,89 (m, 2H), 3,86 (d, J = 9,2 Hz, 6H), 3,79 (dd, J = 11,6, 7,2 Hz, 1H), 3,67 e 3,59 (m, 2H), 3,53 (dd, J= 11,5, 4,4 Hz, 2H), 3,22 (s, 1H), 3,12 e 2,96 (m, 2H), 2,29 (s, 6H).
Exemplo 334: (3,4-Di-hidro-2H-benzo[bK1,41dioxepin-6-il)-í5-(4,6-dimetil- pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirroloí3,4-clpirrol-2-ill-metanona.
Figure img0447
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 275 que substitui ácido 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepina-6- carboxílico por ácido 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) massa calculada para C22H26N4O3, 394,47; m/z encontrado 395,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 6,99 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (dd, J= 7,4, 1,9 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,90 (ddd, J= 19,1, 12,1, 7,6 Hz, 2H), 3,81 e 3,73 (m, 1H), 3,68 e 3,58 (m, 2H), 3,57 e 3,45 (m, 2H), 3,23 (dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 3,09 e 2,90 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,14 (d, J=5,9 Hz, 2H).
Exemplo 335: (5-(4,6-Dimetilpirirnidin-2-il)hexa-hidropirroloí3,4-clpirrol-2(1 H)- il)(4-fluoro-2-(6-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0448
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 248, que substitui 6-metil-2-(tributilstanil)piridina por 5-metil-2- (tributilstanil)piridina. MS (ESI) massa calculada para C25H26FN5O, 431,21; encontrado 432,2 [M+Hf.
Exemplo 336: r5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolof3,4-clpirrol-2-ill- (6-metil-2-ri.2,3ltriazol-1-il-piridin-3-il)-metanona.
Figure img0449
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 275 que substitui ácido 6-metil-2-[1,2,3]triazol-1-il-nicotínico (Intermediário 71) por ácido 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) massa calculada para C21H24N8O, 404,47; m/z encontrado 405,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,45 (d, J= 0,7 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,01 (dd, J = 12,6, 7,7 Hz, 1H), 3,91 (dd, J= 11,6, 7,7 Hz, 1H), 3,76 (dd, J= 11,6, 7,2 Hz, 1H), 3,65 e 3,58 (m, 2H), 3,51 (ddd, J = 16,0, 11,1, 5,9 Hz, 2H), 3,15 (dt, J = 10,1, 5,1 Hz, 1H), 3,12 e 2,95 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 337: (1-Bromo-naftalen-2-il)-í5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexa- hidro-pirroloí3,4-clpirrol-2-in-metanona.
Figure img0450
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 275 que substitui ácido 5-acetamido-2-bromobenzoico por ácido 6- metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) massa calculada para C23H23BrN4O, 451,36; m/z encontrado 451,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,64 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,60 e 7,54 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,77 (dt, J = 14,9, 7,4 Hz, 2H), 3,66 (dd, J = 11,6, 5,0 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 52,5 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 65,6 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 338: r5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol-2-ill- (3-metóxi-naftalen-2-il)-metanona.
Figure img0451
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 275 que substitui ácido 3-metóxi-2-naftóico por ácido 6-metil-2- [1,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) massa calculada para C24H26N4O2, 402,49; m/z encontrado 403,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,78 e 7,70 (m, 3H), 7,49 e 7,43 (m, 1H), 7,39 e 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,99 (dd, J = 12,7, 7,9 Hz, 1H), 3,93 e 3,85 (m, 4H), 3,79 e 3,62 (m, 3H), 10 3,56 e 3,45 (m, 2H), 3,21 (dd, J = 11,1, 4,9 Hz, 1H), 3,11 e 3,02 (m, 1H), 2,99 e 2,90 (m, 1H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 339: r5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirroloí3,4-clpirrol-2-ill- (8-í 1,2,31triazol-2-il-naftalen-1 -il)-metanona.
Figure img0452
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 275 que substitui ácido 1-[1,2,3]triazol-1-il-naftaleno-2-carboxílico (Intermediário 74) por ácido 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) massa calculada para C25H25N7O, 439,52; m/z encontrado 440,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 20 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,65 e 7,59 (m, 1H), 7,56 (ddd, J= 8,1, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,51 e 7,47 (m, 1H), 7,36 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,82 (dd, J= 11,6, 7,3 Hz, 1H), 3,76 e 3,63 (m, 2H), 3,56 (dd, J = 11,2, 7,1 Hz, 1H), 3,49 (dd, J= 11,5, 3,8 Hz, 1H), 3,45 e 3,36 (m, 2H), 3,14 (dd, J = 11,2, 4,9 Hz, 1H), 2,96 e 2,84 (m, 2H), 2,29 (s, 6H).
Exemplo 340: [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol-2-ill- (1 -metóxi-naftalen-2-il)-metanona.
Figure img0453
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 275 que substitui ácido 1-metóxi-2-naftóico por ácido 6-metil-2- [1,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) massa calculada para C24H26N4O2, 402,49; m/z encontrado 403,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,19 e 8,12 (m, 1H), 7,84 (dt, J = 6,2, 2,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 e 7,49 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,07 e 3,97 (m, 4H), 3,91 (dd, J = 11,5, 7,5 Hz, 1H), 3,80 e 3,55 (m, 4H), 3,48 (dd, J = 11,5, 4,6 Hz, 1H), 3,33 (s, 1H), 3,13 e 3,04 (m, 1H), 3,01 e 2,92 (m, 1H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 341: (4,5-Dimetóxi-2-H,2,3ltriazol-1-il-fenil)-f5-(4,6-dimetil-pirimidin- 2-il)-hexa-hidro-pirrolof3,4-clpirrol-2-in-metanona.
Figure img0454
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 275 que substitui ácido 2,3-dimetóxi-6-[1,2,3]triazol-1-il-benzoico (Intermediário 78) por ácido 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) massa calculada para C23H27N7O3, 449,51; m/z encontrado 450,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,93 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,95 (d, J= 1,6 Hz, 6H), 3,74 (ddd, J = 29,3, 15,1, 7,9 Hz, 3H), 3,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 2,89 (s, 2H), 2,77 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 6H).
Exemplo 342: (4,5-Dimetóxi-241,2,31triazol-2-il-fenil)45-(4,6-dimetil-pirimidin- 2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-clpirrol-2-ill-metanona.
Figure img0455
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 275 que substitui ácido 2,3-dimetóxi-6-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico (Intermediário 77) por ácido 6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-nicotínico. MS (ESI) massa calculada para C23H27N7O3, 449,51; m/z encontrado 450,3 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 7,70 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,84 (dt, J= 11,6, 7,6 Hz, 2H), 3,65 (dd, J = 12,5, 4,1 Hz, 2H), 3,55 (dd, J= 11,5, 5,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J= 11,6, 3,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 1H), 3,03 e 2,93 (m, 1H), 2,85 (d, J = 24,5 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 343: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)- il)(4-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0456
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 248 que substitui 4-metil-2-(tributilstanil)piridina por 5-metil-2- (tributilstanil)piridina. MS (ESI) massa calculada para C25H26FN5O, 431,21; m/z encontrado 432,2 [M+H]+.
Exemplo 344: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)- il)(3-propoxipiridin-2-il)metanona.
Figure img0457
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 2-propoxinicotínico. MS (ESI) massa calculada C21H27N5O2, 381,48; m/z encontrado 382,0 [M+H]+. RMN1H (CD3OD): 8,47 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 8,06 (dd, J= 8,9, 5,5 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,36-4,24 (m, 2H), 4,10-3,97 (m, 3H), 3,81- 3,67 (m, 4H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3,39-3,33 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 1H), 2,54 (s, 6H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
O exemplo profético a seguir pode ser preparado com o uso dos procedimentos descritos nos exemplos anteriores.
Exemplo 345: (3-Propoxipiridin-2-il)(5-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0458
MS (ESI) massa calculada para C20H23F3N5O2, 421,17.
Exemplo 346: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolof3,4-clpirrol-2(1 H)- il)(4-fluoro-2-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0459
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 248, que substitui 3-fluoro-2-(tributilstanil)piridina por 5-metil-2- (tributilstanil)piridina. MS (ESI) massa calculada para C24H23F2N5O, 435,19; encontrado 436,2 [M+H]+.
Os exemplos proféticos 347a 348 podem ser preparados com o uso dos procedimentos descritos nos exemplos anteriores.
Exemplo 347: (3-Propoxipiridin-2-il)(5-(quinoxalin-2-il)hexa-hidropirrolof3,4- c1pirrol-2(1 H)-il)metanona.
Figure img0460
MS (ESI) massa calculada para C23H25N5O2, 403,20.
Exemplo 348: 2-(5-(í1 ,r-Bifenill-2-ilsulfonil)hexa-hidropirroloí3,4-clpirrol- 2(1H)-il)quinoxalina.
Figure img0461
O composto profético titular pode ser sintetizado com o uso de cloreto de bifenilsulfonila e Intermediário 35. MS (ESI) massa calculada para C26H24N4O2S, 456,16.
Exemplo 349: 2-[(2,6-Dimetoxifenil)carbonill-5-[5-(trifluorometil)piridin-2- inocta-hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0462
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, que utiliza 5-(trifluorometil)piridin-2-il]octa-hidropirrolo[3,4- cjpirrol e ácido 2,6-dimetoxibenzoico. MS (ESI) massa calculada C2iH22F3N3O3, 421,42; m/z encontrado 422,0 [M+H]+. RMN1H (CD3OD): 8,23 (s, 1H), 8,12 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,34 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 6,72-6,66 (m, 2H), 4,03-3,48 (m, 14H), 3,28 e 3,22 (m, 2H).
Exemplo 350: (2,6-Dimetoxifenil)(5-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hexa- hidropirrolof3,4-clpirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0463
O composto profético titular pode ser sintetizado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 que utiliza 5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol e ácido 2,6-dimetoxibenzoico. MS (ESI) massa calculada para C2oH2iF3N403, 422,16.
Exemplo 351:(2,6-Dimetoxifenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0464
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 que utiliza uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 23 e ácido 2,6-dimetoxibenzoico. MS (ESI) massa calculada C2IH26N4O3, 382,47; m/z encontrado 383,1 [M+H]+. RMN1H (CD3OD): 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,81-6,70 (m, 2H), 4,04-3,89 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,76-3,55 (m, 4H), 3,27-3,13 (m, 3H), 2,53 (s, 6H).
Exemplo 352: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 H)- il)(3-metilfuran-2-il)metanona.
Figure img0465
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, que substitui ácido 3-metilfuran-2-carboxílico por ácido 3-fluoro- 2-[1,2,3]triazol-2-il-benzoico. MS (ESI) massa calculada para C18H22N4O2, 326,17. m/z encontrado 327,2 [M+H]+.
Exemplo 353: 24(3-Metilfuran-2-il)carbonill-545-(trifluorometil)piridin-2- il1octa-hidropirrolo[3,4-c1pirrol.
Figure img0466
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, que utiliza 2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4- cjpirrol e ácido 3-metilfuran-2-carboxílico. MS (ESI) massa calculada C18H18F3N3O2, 365,36; m/z encontrado 366,0 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,39 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,17 (brs, 1H), 3,94 (brs, 1H), 3,81 (brs, 3H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,50 (brs, 2H), 3,11 (brs, 2H), 2,37 (s, 3H).
Exemplo 354: (3-Metilfuran-2-il)(5-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0467
O composto profético titular pode ser preparado de maneira análoga ao Exemplo 15, que utiliza 5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol e ácido 3-metilfuran-2-carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C17H17F3N4O2, 366,13.
Exemplo 355: (3-Metilfuran-2-il)(5-(quinoxalin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-
Figure img0468
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15 com o uso do Intermediário 35 e ácido 3-metilfuran-2- carboxílico. MS (ESI) massa calculada para C20H20N4O2, 348,16; m/z encontrado 349,0 [M+H]+.
Exemplo 356: 2-([1 ,T-Bifenil1-2-ilsulfonil)-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)octa- hidropirroloí3.4-c]pirrol.
Figure img0469
O composto do título pode ser preparado com o uso de cloreto de bifenilsulfonila e 5-(trifluorometil)piridin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol. MS (ESI) massa calculada para C24H22F3N3O2S, 473,14; m/z encontrado 474,1 [M+H]+.
Exemplo 357: 2-([1 ,r-Bifenil1-2-ilsulfonil)-5-(5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0470
O composto profético titular pode ser preparado com o uso de cloreto de bifenilsulfonila e 5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol MS (ESI) massa calculada para C23H21F3N4O2S, 474,13.
Exemplo 358: 2-([ 1,1 '-Bifenill-2-ilsulfonil)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0471
O composto do título foi preparado com o uso de cloreto de bife- nilsulfonila e 4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol. MS (ESI) massa calculada para C24H26N4O2S, 434,18; m/z encontrado 435,2 [M+H]+.
Exemplo 359: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-((2-metoxifenil)sulfonil)octa- hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0472
O composto do título foi preparado com o uso de cloreto de 2- metoxifenil)sulfonila e Intermediário 23. MS (ESI) massa calculada para C19H24N4O3S, 388,16; m/z encontrado 389,2 [M+H]+.
Exemplo 360: 2-((2-Metoxifenil)sulfonil)-5-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)octa- hidropirrolof3,4-c1pirrol.
Figure img0473
O composto profético titular pode ser preparado com o uso de cloreto de 2-metoxifenil)sulfonila e 5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol. MS (ESI) massa calculada para C18H19F3N4O3S, 428,11.
Exemplo 361: 2-((2-Metoxifenil)sulfonil)-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c1pirrol.
Figure img0474
O composto do título foi preparado com o uso de cloreto de 2- metoxifenil)sulfonila e 5-(trifluorometil)piridin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol. MS (ESI) massa calculada para C19H20F3N3O3S, 427,12; m/z encontrado 428,2 [M+H]+.
Exemplo 362: 2-(5-((2-Metoxifenil)sulfonil)hexa-hidropirroloí3,4-clpirrol- 2(1H)-il)quinoxalina.
Figure img0475
O composto do título foi preparado com o uso de cloreto de 2- metoxifenil)sulfonila e Intermediário 35. MS (ESI) massa calculada para C2IH22N4O3S, 410,14; m/z encontrado 411,1 [M+H]+.
Os exemplos proféticos 363 a 365 podem ser preparados conforme anteriormente descrito.
Exemplo 363: (3,6'-Dimetil-í2,3'-bipiridin1-2'-il)(5-(quinoxalin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0476
MS (ESI) massa calculada para C^H^NeO, 450,22.
Exemplo 364: (3,6,-Dimetil-[2,3'-bipiridinl-2l-il)(5-(5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)hexa-hidropirroloí3,4-clpirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0477
MS (ESI) massa calculada para C27H23F3N6O, 468,19.
Exemplo 365: (3,6'-Dimetil42,3'-bipiridinl-2'-il)(5-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)hexa-hidropirrolof3,4-c1pirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0478
MS (ESI) massa calculada para C25H24F3N5O, 467,19.
Exemplo 366: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirroloí3,4-clpirrol-2( 1H)- il)(4-fluoro-2-(piridin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0479
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 367 que substitui (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1 H)-il)(4-fluoro-2-iodofenil)metanona por (5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(3-fluoro-2-iodofenil)metanona, com a adição de Cul catalítico, que substitui dioxano por DME, aquecimento a 130°C em micro-ondas por 60 minutos. A reação foi filtrada através de celite, enxaguada com EtOAc e, então, concentrada e purificada em HPLC RP agi- lent e as frações foram liofilizadas. MS (ESI) massa calculada para C24H24FN5O, 417,20; m/z encontrado, 418,2 [M+H]+.
Exemplo 367: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 H)- il)(3-fluoro-2-(piridin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0480
(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(3-fluoro-2-(piridin-2-il)fenil)metanona. (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(3-fluoro-2-iodofenil)metanona (51 mg, 0,11 mmol) e 2-tributilstanano piridina (57 mg, 0,13 mmol) foram combinados e dissolvidos em DME desgaseificado, então, purgados com N2 borbulhante por 5 minutos. A reação foi tratada com Pd(PPh3)4 e, então, purgada com borbulhas por 5 minutos em um vaso vedado e, então, aquecida a 160°C em micro-ondas por 90 minutos. A reação foi filtrada através de celite, concentrada e purificada em 16 g de SÍO2 com NH3 MeOH / CH2CI2 a 0 a 3,5 %. MS (ESI) massa calculada para C24H24FN5O, 417,49; m/z encontrado, 418,2 [M+H]+. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 7,71 e 7,64 (m, 1H), 7,57 e 7,52 (m, 1H), 7,46 (dddd, J = 8,2, 5,6, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 7,9, 5,5 Hz, 1H), 7,30 e 7,24 (m, 2H), 7,20 (ddd, J = 9,0, 2,5, 1,5 Hz, 1H), 7,11 (tdd, J = 8,4, 2,6, 1,0 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,97 (dd, J = 12,7, 7,8 Hz, 1H), 3,89 (dd, J= 11,5, 7,7 Hz, 1H), 3,82 e 3,70 (m, 2H), 3,70 e 3,60 (m, 2H), 3,50 (dd, J= 11,5, 4,6 Hz, 1H), 3,40 (dd, J= 10,9, 5,4 Hz, 1H), 3,07 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 3,03 e 2,94 (m, 1H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 368:[2,3'-Bipiridin]-2'-il(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa- hidropirrolof3,4-clpirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0481
O exemplo profético título pode ser sintetizado de acordo com um procedimento conforme anteriormente descrito. MS (ESI) massa calculada para C23H24N6O, 400,48
Exemplo 369: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 H)- il)(4-fluoro-2-(oxazol-2-il)fenil)metanona.
Figure img0482
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 248, que substitui 2-(tri-N-butilstanil)oxazol por 2-tributilstanano pirimidina. MS (ESI) massa calculada para C22H22FN5O2, 407,18; encontrado 408,2 [M+H]+.
Exemplo 370: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolof3,4-clpirrol-2(1 H)- il)(3-fluoro-2-(6-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0483
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 367, que substitui 6-metil-2-(tributilstanil)piridina por 2- tributilstanano piridina. MS (ESI) massa calculada para C25H26FN5O, 431,51; m/z encontrado, 432,2 [M+H]+. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 e 7,35 (m, 2H), 7,21 e 7,15 (m, J = 13,8, 4,5 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,84 e 3,73 (m, J = 20,1, 12,0, 7,6 Hz, 2H), 3,67 (dd, J = 11,5, 7,0 Hz, 1H), 3,63 e 3,53 (m, 1H), 3,40 (t, J = 13,3 Hz, 2H), 3,30 e 3,20 (m, 1H), 3,10 (dd, J = 10,8, 5,7 Hz, 1H), 2,98 e 2,84 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 371: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1H)- il)(3-fluoro-2-(3-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0484
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 367. MS (ESI) massa calculada para C25H26FN5O, 431,51; m/z en-contrado, 432,2 [M+H]+. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 8,37 (d, J = 40,0 Hz, 1H), 7,56 e 7,49 (m, 1H), 7,41 (td, J = 7,9, 5,3 Hz, 1H), 7,23 e 7,04 (m, J = 19,5, 9,7 Hz, 3H), 6,30 (s, 1H), 3,96 e 3,45 (m, 6H), 3,46 e 3,19 (m, J= 11,6, 7,6 Hz, 2H), 3,01 e 2,85 (m, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,23 (s, 3H).
Exemplo 372: (2-(3-Cloropiridin-2-il)-3-fluorofenil)(5-(416-dimetilpirimidin-2- il)hexa-hidropirrolof3,4-c1pirrol-2( 1 H)-il)metanona.
Figure img0485
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 367. MS (ESI) massa calculada para C24H23CIFN5O, 451,93; m/z encontrado, 452,1 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,51 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 28,1, 8,0 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 7,9, 5,3 Hz, 1H), 7,25 e 7,14 (m, J = 10,6, 7,7 Hz, 3H), 6,30 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,72 e 3,59 (m, J = 23,3, 9,8 Hz, 2H), 3,59 e 3,53 (m, 1H), 3,45 (dd, J = 33,2, 12,0 Hz, 2H), 3,37 e 3,11 (m, J = 59,6 Hz, 1H), 3,02 e 2,88 (m, 2H), 2,31 (s, 6H).
Exemplo 373: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(1 H)- il)(3-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0486
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 367. MS (ESI) massa calculada para C25H26FN5O, 431,51; m/z en-contrado, 432,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,44 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,43 e 7,40 (m, 1H), 7,40 e 7,34 (m, 1H), 7,21 e 7,14 (m, J = 2,7, 1,1 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,79 (dd, J = 11,5, 7,3 Hz, 1H), 3,69 (ddd, J = 8,7, 7,1, 2,1 Hz, 2H), 3,58 e 3,50 (m, 2H), 3,46 (dd, J = 12,6, 4,3 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,9, 4,2 Hz, 1H), 3,25 (dd, J= 11,0, 5,1 Hz, 1H), 2,99 e 2,85 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 6H).
Exemplo 374: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)- il)(3-fluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0487
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 367. MS (ESI) massa calculada para C25H26FN5O, 431,51; m/z en-contrado, 432,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,42 (s, 1H), 7,53 e 7,48 (m, 2H), 7,42 e 7,33 (m, 1H), 7,21 e 7,12 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 3,81 (dd, J = 11,5, 7,3 Hz, 1H), 3,76 e 3,67 (m, J = 11,3, 7,2, 4,3 Hz, 2H), 3,58 e 3,39 (m, 4H), 3,28 (dd, J=10,9, 4,8 Hz, 1H), 3,01 e2,86 (m, 2H), 2,31 (s, 9H).
Exemplo 375: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolof3,4-c1pirrol-2(1 H)- il)(3-fluoro-2-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0488
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 367 que substitui 3-fluoro-2-(tributilstanil)piridina por 2- tributilstanano piridina. MS (ESI) massa calculada para C24H23F2N5O, 435,48; m/z encontrado, 436,2 [M+H]+. RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,45 (dt, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,49 e 7,39 (m, 2H), 7,29 e 7,16 (m, 3H), 6,30 (s, 1H), 3,85 e 3,60 (m, 5H), 3,53 e 3,42 (m, 2H), 3,38 (dd, J = 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,03 e 2,91 (m, 2H), 2,31 (s, 6H).
Exemplo 376: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)- il)(3-fluoro-2-(oxazol-2-il)fenil)metanona.
Figure img0489
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 367 que substitui 2-(tri-N-butilstanil)oxazol por 2-tributilstanano piridina. MS (ESI) massa calculada para C22H22FN5O2, 407,45; m/z encontrado, 408,2 [M+H]+. RMN1H (500 MHz, CDCI3): 7,73 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,51 e 7,44 (m, 1H), 7,25 e 7,20 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,90 e 3,83 (m, 2H), 3,74 e 3,60 (m, 3H), 3,52 (dd, J = 11,6, 4,4 Hz, 1H), 3,45 (dd, J= 10,9, 7,5 Hz, 1H), 3,11 (dd, J= 10,9, 5,4 Hz, 1H), 3,08 e 3,00 (m, 1H), 3,00 e 2,93 (m, 1H), 2,30 (s, 6H).
Exemplo 377: 2-(5-Fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-n4-metóxi-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenillcarbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol.
Figure img0490
(hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(4-metóxi-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenil)metanona (Exemplo 288 - Etapa B, 33 mg, 0,10 mmol), 2- cloro-5-fluoro-4-metilpirimidina (Intermediário 55, 15 mg, 0,10 mmol) e Dl- PEA (54 μl, 0,3 mmol) em ACN (1 ml) foram aquecidos em um reator de micro-ondas por 2 horas a 200°C. Então, a mistura de reação foi concentrada e purificada através de HPLC preparatória (Agilent, básica) e rendeu o composto do título como um óleo límpido. MS (ESI) massa calculada C2iH22FN7O2, 423,45; m/z encontrado 424,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,06 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,50 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 3,93 e 3,76 (m, 5H), 3,71 e 3,59 (m, 2H), 3,53 (dd, J = 11,4, 5,2 Hz, 1H), 3,44 e 3,30 (m, 2H), 3,07 e 2,87 (m, 3H), 2,37 (t, J = 4,9 Hz, 3H).
Exemplo 378: 2-(5-Cloro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[4-metóxi-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenillcarbonil}octa-hidropirrolo[3,4-clpirrol.
Figure img0491
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 377, que utiliza 2,5-dicloro-4-metilpirimidina (Intermediário 65) no lugar de 2-cloro-5-fluoro-4-metilpirimidina. MS (ESI) massa calculada C21H22CIN7O2, 439,91; m/z encontrado 440,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 8,13 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,51 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 20,6, 10,3 Hz, 1H), 3,93 e 3,78 (m, 5H), 3,73 e 3,60 (m, 2H), 3,59 e 3,50 (m, 1H), 3,47 e 3,30 (m, 2H), 3,08 e 2,87 (m, 3H), 2,44 (s, J= 11,6 Hz, 3H).
Exemplo 379: 2-(5-Fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{f4-metóxi-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenillcarbonil}octa-hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0492
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 377, que utiliza 2-cloro-5-fluoro-4,6-dimetilpirimidina (Intermediário 69) no lugar de 2-cloro-5-fluoro-4-metilpirimidina. MS (ESI) massa calculada C22H24FN7O2, 437,48; m/z encontrado 438,2 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,74 (s, 2H), 7,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,35 e 7,30 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 3,92 e 3,75 (m, 5H), 3,70 e 3,58 (m, 2H), 3,53 (dd, J = 11,5, 5,2 Hz, 1H), 3,43 e 3,29 (m, 2H), 3,04 e 2,84 (m, 3H), 2,32 (d, J = 6,7 Hz,
Exemplo 380: 2-(4,5-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{f4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenillcarbonil}octa-hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0493
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 377, que utiliza 2-cloro-4,5-dimetilpirimidina (Intermediário 57) no lugar de 2-cloro-5-fluoro-4-metilpirimidina. MS (ESI) massa calculada C22H25N7O2, 419,49; m/z encontrado 420,1 [M+H]+. RMN1H (CDCI3): 7,99 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,49 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 3,92 e 3,78 (m, 5H), 3,72 e 3,61 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 11,4, 5,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 11,4, 4,2 Hz, 1H), 3,34 (s, 1H), 3,07 e 2,85 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
Exemplo 381: 2-í(3-propoxipiridin-2-il)carbonil1-5-[5-(trifluorometil)piridin-2- il1octa-hidropirrolo[3,4-c1pirrol.
Figure img0494
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, que utiliza 5-(trifluorometil)piridin-2-il]octa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol e ácido 2-propoxinicotínico. MS (ESI) massa calculada C21H23F3N4O2, 420,40; m/z encontrado 421,1 [M+H]+. RMN1H (CD3OD): 8,31 (s, 2H), 8,19 (dd, J= 9,6, 2,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,26 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 4,22-4,17 (m, 2H), 4,07 e 3,93 (m, 3H), 3,79 e 3,60 (m, 4H), 3,44 e 3,35 (m, 3H), 1,88 e 1,77 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Exemplo 382: 2-{4,6-Bisí(2H3)metin(2H)pirimidin-2-il}-5-{r2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenillcarbonil}octa-hidropirroloí3,4-clpirrol.
Figure img0495
A uma solução de Intermediário 91 (150 mg, 0,26 mmol) em DCM (2,6 ml) foi adicionado Intermediário 12 (55 mg, 0,26 mmol) seguido por EDCI (76 mg, 0,4 mmol), HOBt (54 mg, 0,4 mmol) e TEA (0,15 ml, 1,06 mmol). A mistura foi agitada por 14 horas à temperatura ambiente e uma quantidade adicional de EDCI (76 mg, 0,4 mmol) e TEA (0,15 ml, 1,06 mmol) foi adicionada. Após um período adicional de 24 horas à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada a vácuo e a cromatografia (Hex to 100% EtOAc/Hex) proporcionou o produto desejado como uma espuma incolor (63 mg, 58%). MS (ESI): massa calculada para C2iH15D7FN7O, 414,23; m/z encontrado 415,2 [M+1]+. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 7,87 e 7,80 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,51 e 7,44 (m, 1H), 7,18 e 7,10 (m, 1H), 4,01 e 3,50 (m, 7H), 3,32 e 3,21 (m, 1H), 3,12 e 2,94 (m, 2H).
Exemplo 383: 2-{4,6-Bisf(2H3)metin(2H)pirimidin-2-il}-5-{T3-fluoro-2-(3-metil- I^Aoxadiazol-δ-ibfenillcarbonillocta-hidropirrolofSAclpirrol.
Figure img0496
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 382 que substitui o Intermediário 63 pelo Intermediário 12. MS (E- Sl): massa calculada para C22Hi6D7FN6O2, 429,23; m/z encontrado 430,2 [M+1]+. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 7,63 e 7,57 (m, 1H), 7,31 e 7,27 (m, 1H), 7,24 e 7,21 (m, 1H), 3,94 e 3,87 (m, 2H), 3,78 e 3,62 (m, 3H), 3,58 e 3,48 (m, 2H), 3,22 e 3,15 (m, 1H), 3,12 e 2,96 (m, 2H), 2,43 (s, 3H).
Exemplo 384: 2-{4,6-Bis[(2H3)metil1(2H)pirimidin-2-il}-5-n4-metóxi-2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenillcarbonil}octa-hidropirroloí3,4-clpirrol.
Figure img0497
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 382 que substitui o Intermediário 54 pelo Intermediário 12. MS (E- Sl): massa calculada para C22H18D7N7O2, 426,25; m/z encontrado 427,3 [M+1]+. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 7,73 (s, 2H), 7,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz, 1H), 3,94 e 3,80 (m, 5H), 3,71 e 3,63 (m, 2H), 3,61 e 3,55 (m, 1H), 3,49 e 3,43 (m, 1H), 3,38 e 3,29 (m, 1H), 3,05 e 2,86 (m, 3H).
Exemplo 385: 2-(5-Etil-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-(r3-(2H-1,2,3-triazol-2- il)pirídin-2-illcarbonil}octa-hidropirrolof3,4-clpirrol.
Figure img0498
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 290 que substitui o Intermediário 68 pelo Intermediário 20 e o Intermediário 67 pelo Intermediário 55. MS (ESI) massa calculada para C22H26N8O, 418,22; m/z encontrado, 419,2. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 8,62 (dd, J = 4,7 Hz, 1,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J= 8,3 Hz, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,48 (dd, J = 8,3 Hz, 4,7 Hz, 1H), 3,97 e 3,84 (m, 2H), 3,78 e 3,63 (m, 4H), 3,59 e 3,55 (m, 1H), 3,29 e 3,23 (m, 1H), 3,13 e 2,98 (m, 2H), 2,52 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,38 (s, 6H), 1,08 (t, J= 7,5 Hz, 3H).
Exemplo 386: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)piridin-2-il]carbonil'!-octa-hidropirroloí314-c]pirrol.
Figure img0499
Etapa A: Ácido 2-(metoxicarbonil)nicotínico. 2,3- piridinacarboxílico anidrido (2,32 g, 15,55 mmoles) foi dissolvido em MeOH (11 ml) e aquecido até refluxo por 14 horas. A mistura foi concentrada a vácuo em um sólido branco que era uma mistura de ácido 2- (Metoxicarbonil)nicotínico e ácido 3-(metoxicarbonil)picolínico. Essa mistura foi usada como é. MS (ESI) massa calculada para CsH7NO4, 181,04; m/z encontrado, 181,9.
Etapa B: (E)-Metil 3-((((1- aminoetilideno)amino)oxi)carbonil)picolinato. Ao produto da Etapa A (250 mg, 1,38 mmol) em THF (7 ml) a 0°C foi adicionado Cloroformato de etila (0,17 ml, 1,38 mmol) seguido por TEA (0,29 ml, 2,07 mmoles). Após 10 minutos, o banho de gelo foi removido e, após 2 horas, N- hidroxiacetamidina (102 mg, 1,38 mmol) foi adicionada em uma porção. A- pós 14 horas à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada a vácuo e a cromatografia (Hex a 100% EtOAc/Hex) proporcionou o (E)-metil 3-((((1- aminoetilideno)amino)oxi)carbonil)picolinato (200 mg, 70%) e o (E)-metil 2- ((((1-aminoetilideno)amino)oxi)carbonil)nicotinato (60 mg, 18%) desejados. MS (ESI) massa calculada para C10H11N3O4, 237,08; m/z encontrado, 238,1. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 8,79 (dd, J = 4,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,58 e 7,51 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
Etapa C: Ácido 3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)picolínico. Ao produto da Etapa B (180 mg, 0,76 mmol) foi adicionado t-BuOH (4 ml) seguido por NaOAc (94 mg, 1,14 mmol) e a mistura foi aquecida a 100°C por 14 horas. permitiu-se que a mistura fosse resfriada à temperatura ambiente e filtrada para proporcionar ácido 3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)picolínico (60 mg, 39%) como um sólido branco.
Etapa D: 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)piridin-2-il]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol. A uma solução do produto da Etapa C (60 mg, 0,30 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado Intermediário 23 (65 mg, 0,30 mmol) seguido por EDCI (85mg, 0,44 mmol), HOBt (60 mg, 0,44 mmol) e TEA (0,08 ml, 0,59 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas e, então, concentrada a vácuo. A cromatografia (DCM to 8% 2 M NH3 em MeOH/DCM) proporcionou o composto desejado como uma espuma incolor (49 mg, 41%). MS (ESI) massa calcula- da para C21H23N7O2, 405,19; m/z encontrado, 406,2. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 8,82 e 8,75 (m, 1H), 8,42 e 8,36 (m, 1H), 7,52 e 7,47 (m, 1H), 6,31 e 6,26 (m, 1H), 4,02 e 3,90 (m, 2H), 3,86 e 3,79 (m, 1H), 3,76 e 3,69 (m, 2H), 3,66 e 3,54 (m, 2H), 3,24 e 3,18 (m, 1H), 3,14 e 2,99 (m, 2H), 2,48 e 2,42 (m, 5 3H), 2,33 e 2,24 (m, 6H).
Exemplo 387: (5-(6,7-Difluoroquinoxalin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol- 2(1H)-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0500
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao 10 Exemplo 15, com o uso do Intermediário 44 e do Intermediário 50 na última etapa MS (ESI): massa calculada para C25H19F3N6O, 476,16; m/z encontrado 477,2 [M+H]+. RMN1H (500 MHz, CDCI3) 8,74 (t, J = 12,5, 2H), 8,25 (d, J = 20,5, 1H), 7,65 (dd, J = 10,5, 8,4, 1H), 7,52 e 7,40 (m, 2H), 7,26 e 7,12 (m, 3H), 3,97 e 3,74 (m, 3H), 3,73 e 3,52 (m, 4H), 3,38 (dd, J = 11,1, 4,6, 1H), 15 3,22 e 3,02 (m, 2H).
Exemplo 388: (5-(6,7-Difluoroquinoxalin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0501
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao 20 Exemplo 15, com o uso do Intermediário 43 e do Intermediário 54 na última etapa MS (ESI): massa calculada para C24H22FN7O2, 459,18; m/z encontrado 460,2 [M+H]+. RMN1H (500 MHz, CDCI3) 8,97 (s, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,59 (dd, J = 9,0, 4,7, 1H), 7,47 (ddd, J = 17,7, 9,5, 2,6, 2H), 7,37 e 7,28 (m, 2H), 6,95 (dd, J= 8,5, 2,5, 1H), 4,01 e 3,85 (m, 5H), 3,74 (ddt, J= 17,0, 11,6, 8,8, 3H), 25 3,64 e 3,33 (m, 2H), 3,12 e 2,93 (m, 3H).
Exemplo 389: (5-(6,7-Difluoroquinoxalin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol- 2(1 H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
Figure img0502
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 15, com o uso do Intermediário 44 e do Intermediário 54 na última etapa MS (ESI): massa-calculada para C24H21F2N7O2, 477,17; m/z encontrado 478,1 [M+H]+. RMN1H (500 MHz, CDCI3) 8,26 (d, J = 14,7, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,63 (dd, J= 10,6, 8,5, 1H), 7,49 (t, J= 7,1, 1H), 7,41 (dd, J= 11,4, 8,0, 1H), 7,33 (t, J = 6,7, 1H), 6,95 (dt, J = 8,4, 4,2, 1H), 3,99 e 3,85 (m, 5H), 3,83 e 3,69 (m, 2H), 3,70 e 3,57 (m, 1H), 3,52 (dd, J = 11,0, 3,5, 1H), 3,44 (s, 1H), 3,19 e 3,09 (m, 1H), 3,09 e 2,97 (m, 2H).
Exemplo 390: (5-(6-(Dimetilamino)pirimidin-4-il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol- 2(1 H)-il)(4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
Figure img0503
O composto do título foi preparado com o uso de (hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona (Exemplo 288, produto da Etapa B) e 6-cloro-N,N- dimetilpirimidin-4-amina. MS (ESI) massa calculada C22H26N8O2, 434,49; m/z encontrado 435,2 [M+H]+.
Exemplo 391: (5-(6-(Dimetilamino)-2-metilpirimidin-4-il)hexa-hidropirrolof3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
Figure img0504
O composto do título foi preparado com o uso de (hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil)metanona (Exemplo 288, produto da Etapa B) e 6-cloro-N,N,2- trimetilpirimidin-4-amina. MS (ESI) massa calculada C23H28N8O2, 448,52; m/z encontrado 449,2 [M+H]+.
Os exemplos proféticos 392 a 398 podem ser feitos com o uso dos procedimentos anteriormente descritos.
Exemplo 392: (5-(6-(Dimetilamino)-2-metilpirimidin-4-il)hexa-hidropirrolof3,4- clpirrol-2(1H)-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0505
O composto profético titular pode ser sintetizado com o uso de 6- cloro-N,N,2-trimetilpirimidin-4-amina e MS (ESI) massa calculada C24H26FN7O, 447,51.
Exemplo 393: (5-(6-(Dimetilamino)pirimidin-4-il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol- 2(1H)-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0506
O composto profético titular pode ser sintetizado com o uso de ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico e 6-cloro-N,N-dimetilpirimidin-4- amina. MS (ESI) massa calculada C23H24FN7O, 433,48
Exemplo 394: (3-Fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin- 2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2( 1 H)-il)metanona.
Figure img0507
O composto profético titular pode ser sintetizado com o uso de ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico e 2-cloro-5-fluoro-4,6- dimetilpirimidina. MS (ESI) massa calculada C23H22F2N6O, 436,46.
Exemplo 395: (5-(5-Cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4- clpirrol-2(1H)-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0508
O composto profético titular pode ser sintetizado com o uso de ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico e 2,5-dicloro-4,6-dimetilpirimidina. MS (ESI) massa calculada C23H22CIFN6O2, 452,91.
Exemplo 396: (5-(5-Cloro-4-metilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0509
O composto profético titular pode ser sintetizado com o uso de ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico e 2,5-dicloro-4-metilpirimidina. MS (ESI) massa calculada C22H20CIFN6O, 438,89.
Exemplo 397: (3-Fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2- il)hexa-hidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0510
O composto profético titular pode ser sintetizado com o uso de ácido 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico e 2-cloro-5-fluoro-4-metilpirimidina. MS (ESI) massa calculada C22H20F2N6O, 434,49.
Exemplo 398: (5-(415-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolof3,4-c1pirrol-2(1 H)- il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0511
MS (ESI) massa calculada C23H23FN6O, 418,47
Exemplo 399: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)- il)(5-fluoro-2-(6-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0512
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 248, que substitui (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1 H)-il)(5-fluoro-2-iodofenil)metanona por (5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-fluoro-2-iodofenil)metanona e 6- metil-2-(tributilstanil)piridina por 2-tributilstanano pirimidina, com a adição de Cul. MS (ESI) massa calculada para C25H26FN5O, 431,21; m/z encontrado 432,2 [M+1]+.
Exemplo 400: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)- il)(5-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0513
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 399, que substitui 4-metil-2-(tributilstanil)piridina por 6-metil-2- (tributilstanil)piridina. MS (ESI) massa calculada para C25H26FN5O, 431,21; m/z encontrado 432,2 [M+1]+.
Exemplo 401: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)- il)(5-fluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0514
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 399, que substitui 5-metil-2-(tributilstanil)piridina por 6-metil-2- (tributilstanil)piridina. MS (ESI) massa calculada para C25H26FN5O, 431,21; m/z encontrado 432,2 [M+1]+.
Exemplo 402: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 H)- il)(5-fluoro-2-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0515
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 399, que substitui 3-fluoro-2-(tributilstanil)piridina por 6-metil-2- (tributilstanil)piridina. MS (ESI) massa calculada para C24H23F2N5O, 435,19; m/z encontrado 436,2 [M+1]+.
Exemplo 403: (5-(4,6-Dimetilpirirnidin-2-il)hexa-hidropirroloí3,4-clpirrol-2(1 H)- il)(5-fluoro-2-(piridin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0516
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 399, que substitui 2-tri-N-butilstanilpiridina por 6-metil-2- (tributilstanil)piridina. MS (ESI) massa calculada para C24H24FN5O, 417,20; m/z encontrado 418,2 [M+1]+.
Exemplo 404: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)- il)(5-fluoro-2-(oxazol-2-il)fenil)metanona.
Figure img0517
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 399, que substitui 2-(tri-N-butilstanil)oxazol por 6-metil-2- (tributilstanil)piridina. MS (ESI) massa calculada para C22H22FN5O2, 407,18; 1H RMN1H (400 MHz, CDCI3): 8,04 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,20 e 7,13 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,95 (dd, J = 12,6, 7,6 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 11,6, 7,6 Hz, 1H), 3,78 e 3,63 (m, 3H), 3,51 e 3,45 (m, 1H), 3,41 (dd, J = 10,8, 7,5 Hz, 1H), 3,11 e 3,02 (m, 2H), 3,00 e 2,90 (m, 1H), 2,29 (s, 6H).
Os exemplos proféticos 405 a 410 podem ser feitos com o uso dos procedimentos anteriormente descritos.
Exemplo 405: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolof3,4-clpirrol-2(1 H)- il)(6-fluoro-2-(6-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0518
MS (ESI) massa calculada para C25H26FN5O, 431,21;
Exemplo 406: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 H)- il)(6-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0519
MS (ESI) massa calculada para C25H26FN5O, 431,21;
Exemplo 407: (5-(4l6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)- il)(6-fluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0520
MS (ESI) massa calculada para C25H26FN5O, 431,21;
Exemplo 408: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolof3,4-c1pirrol-2(1 H)- il)(6-fluoro-2-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0521
MS (ESI) massa calculada para C24H23F2N5O, 435,19;
Exemplo 409: (5-(4,6-Dimetilpirirnidin-2-il)hexa-hidropirrolor3,4-c]pirrol-2(1 H)- il)(6-fluoro-2-(piridin-2-il)fenil)metanona.
Figure img0522
MS (ESI) massa calculada para C24H24FN5O, 417,20;
Exemplo 410: (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-clpirrol-2(1 H)- il)(6-fluoro-2-(oxazol-2-il)fenil)metanona.
Figure img0523
MS (ESI) massa calculada para C22H22FN5O2, 407,18;
Exemplo411:(3.6'-Dimetil-[2,3'-bÍDÍridin1-2'-il)(5-(auinoxalin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(1H)-il)metanona.
Figure img0524
MS (ESI) massa calculada para C27H26N6O, 450,22.
Exemplo 412: r5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirroloí3,4-c1pirrol-2-ill- (2-fluoro-6-[1,2,3ltriazol-2-il-fenil)-metanona,HCI»1,65H?O.
Figure img0525
A uma mistura de [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona (200 mg, 0,47 mmol) e IPA (1,5 ml) à temperatura ambiente foi adicionado 6 M de H- Cl(aq) (83 μl, 0,5 mmol). A mistura foi amornada a 75°C e, então, lentamente resfriada a 35°C. A mistura foi, então, semeada com sólidos formados anteriormente. As sementes foram formadas da seguinte forma: a uma mistura de [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-6- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona (200 mg, 0,47 mmol) e IPA (2 ml) à temperatura ambiente foi adicionado 5 M de HCI em IPA (100 μl, 0,5 mmol). A mistura se torna homogênea e foi agitada à temperatura ambiente durante 3 semanas. Os sólidos foram formados quando foi permitido que o solvente evaporasse sob uma atmosfera ambiente. Uma vez semeada, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e agitada por 3 dias. Os sólidos resultantes foram filtrados e lavados com IPA (0,5 ml). Os sólidos foram, então, secos em um forno a vácuo por 2 horas a 45°C para render o composto do título como um sólido branco (201,9 mg, 91%). RMN1H (600 MHz, DMSO-d6): 8,16 (s, 0,8H), 8,05 (s, 1,2H), 7,83 (d, J = 8,2, 0,4H), 7,79 (d, J = 8,2, 0,6H), 7,70 e 7,64 (m, 1H), 7,48 e 7,41 (m, 1H), 6,71 (bs, 1H), 4,0e3,4 (m, 7H), 3,25 e 2,96 (m, 3H), 2,48 e 2,33 (m, 6H). Anal. Calculada para C2iH22FN7θ-HCh1,65H2O C, 53,25; H, 5,60; N, 20,70; Cl, 7,49; encontrado C, 53,54; H, 5,64; N, 21,04; Cl, 7,10. água calculada, 6,28%; encontrado por titulação Karl-Fisher, 6,32%.
Ensaios Biológicos
A afinidade in vitro dos compostos para os receptores de orexi- na-1 e orexina-2 humana foi determinada por ligação de radioligante competitiva com o uso de [3H]SB SB674042 (1-(5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il)- 1-((S)-2-(5-fenil-(1,3,4)oxadiazol-2-ilmetil)-pirrolidin-1-il)-metanona) (Lang- mead et al., British Journal of Pharmacology2004, 141: 340 a 346.) e [3H]EMPA (N-etil-2[(6-metóxi-piridin-3-il)-(tolueno-2-sulfonil)-amino]-N-piridin- 3-ilmetil acetamida) (Malherbe et al., British Journal of Pharmacology,2009, 156(8), 1.326 a 1.341), respectivamente.
O antagonismo funcional in vitro dos compostos dos receptores de orexina-1 e orexina-2 humana foi determinado com o uso de ensaios de cálcio baseados em leitor de placa de formação de imagens flurométrico (FLIPR).
Estudos de ligação de radioligante de receptor de orexina 1 humana
As células de ovário de hamster chinês (CHO) que expressam de maneira estável receptor de orexina 1 humana (número de acesso ao Genebank NM 001526) foram cultivadas até a confluência em DMEM/F12 (Gibco, Cat. n°11039), FBS a 10%, 1X Pen/Strep, meio G418 com 600 μg/ml em placas de cultura de tecido de 150 cm2, lavadas com 5 mM de EDTA em PBS (Solução Salina Tamponada com Fosfato da HyClone Dulbecco 1X com Cálcio e Magnésio, Cat n° SH30264,01, doravante denominada simplesmente como PBS) e raspadas para tubos de 50 ml. Após centrifugação (2K xG, 10 minutos a 4°C), o sobrenadante foi aspirado e os péletes conge-lados e armazenados a -80°C. As células foram ressuspensas em PBS na presença de 1 tablete de coquetel inibidor de protease (Roche, Cat. n° 11836145001) por 50 ml. Cada pélete de célula de uma placa de 15 cm foi ressuspenso em 10 ml, armazenado em gelo, e vortexado por 45 segundos antes da adição às reações. Os experimentos de ligação de competição em placas de polipropileno com 96 cavidades foram realizados com o uso de [3H]-SB674042 (Moravek Corporation, atividade específica = 35,3 Ci/mmol), diluído a uma concentração de 10 nM em PBS (4 nM final). Os compostos foram solubilizados em DMSO a 100% (Acros Organics, Cat. n° 61042-1000) e testados em uma faixa de 7 concentrações (de 0,1 nM a 10 μM). A concentração final de DMSO nas reações é igual a ou menor que 0,1%. A ligação total e não específica foi determinada na ausência e na presença de 10 μM (1 -(6,8-difluoro-2-metilquinolin-4-il)-3-[4-(dimetilamino)fenil]ureia, Registro CAS n° 288150-92-5). O volume total de cada reação é 200 pl (20 pl de compostos diluídos, 80 pl de [3H]-SB674042 diluído em PBS e 100 pl da suspensão de células). As reações foram executadas por 60 minutos à temperatura ambiente e com terminação mediante filtração através de placas de filtro de GF/C (PerkinElmer, Cat. n° 6005174) previamente embebidas em polietilenimina a 0,3% com o uso do removedor de célula (PerkinElmer Filtermate). As placas foram lavadas 3 vezes através da aspiração de 30 ml de PBS através das placas. As placas foram secas em um forno com 55°C por 60 minutos, o fluido de cintilação foi adicionado, e a radioatividade foi contato em um Topcount (Packard).
Valores IC50 (isto é, concentração de composto não marcado necessária para competir por 50% de ligação específica ao radioligante) fo ram calculados com o uso do software GraphPad Prism (GraphPad Prism Software Inc., San Diego, CA, EUA) com um ajuste a uma curva de resposta de dose sigmoidal. Os valores K aparentes foram calculados como Kj = IC5o/(1+C/Kd), onde C é concentração de radioligante e FQ = 4 nM.
Estudos de ligação de radioliqante de receptor de orexina 2 humana
HEK293 que expressam de maneira estável receptor de orexina- 2 humana (número de acesso ao Genebank NM_001526) foram cultivados até a confluência em DMEM/F12 (Gibco, Cat n°11039), em DMEM, FBS a 10%, 1X Pen/Strep, 1X NaPiruvato, 1X HEPES, meio G418 com 600 ug/ml em placas de cultura de tecido de 150 cm2, lavadas com 5 mM de EDTA em PBS (Solução Salina Tamponada com Fosfato da HyClone Dulbecco 1X com Cálcio e Magnésio, Cat n° SH30264,01, doravante denominada simplesmente como PBS) e raspadas para tubos de 50 ml. Após centrifugação (2K xG, 10 min at 4°C), o sobrenadante foi aspirado e os péletes congelados e armazenados a -80°C. As células foram ressuspensas em PBS na presença de 1 tablete de coquetel inibidor de protease (Roche, Cat. n° 11836145001) por 50 ml. Cada pélete de célula de uma placa de 15 cm foi ressuspenso em 10 ml, armazenado em gelo, e vortexado por 45 segundos antes da adição às reações. Os experimentos de ligação de competição em placas de polipropileno com 96 cavidades foram realizados com o uso de [3H]-EMPA (Moravek Corporation, atividade específica = 27 Ci/mmol), diluído a uma concentração de 20 nM emn PBS (5 nM de concentração final). Os compostos foram solubilizados em DMSO a 100% (Acros Organics, Cat. n°61042-1000) e testados em uma faixa de 7 concentrações (de 0,1 nM a 10 μM). A concentração final de DMSO nas reações é igual a ou menor que 0,1%. A ligação total e não específica foi determinada na ausência e na presença de 10μM (N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-N-metilnaftaleno-1-carboxamida, CAS Registry n° 1089563-88-1). O volume total de cada reação é 200 μl (20 μl de compostos diluídos, 80 μl de [3H]-EMPA diluído em PBS e 100 μl da suspensão de células). As reações foram executadas por 60 minutos à temperatura ambiente e com terminação mediante filtração através de placas de filtro de GF/C (PerkinElmer, Cat. n°6005174) previamente embebidas em polietilenimina a 0,3% com o uso do removedor de célula (PerkinElmer Filtermate). As placas foram lavadas 3 vezes através da aspiração de 30 ml de PBS através das placas. As placas foram secas em um forno com 55°C por 60 minutos, o fluido de cintilação foi adicionado, e a radioatividade foi contato em um Topcount (Packard). Valores IC5o (isto é, concentração de composto não marcado necessária para competir por 50% de ligação específica ao radioligante) foram calculados com o uso do software GraphPad Prism (Gra- phPad Prism Software Inc., San Diego, CA, EUA) com um ajuste a uma curva de resposte de dose sigmoidal. Os valores K, aparentes foram calculados como Kj = IC5o/(1+C/Kd), onde C é concentração de radioligante e Kd = 2 nM.
Ensaio de mobilização de Ca2+de receptor de orexina 1 humana
As células de CHO transfectadas de maneira estável com o receptor de orexina-1 humana (número de acesso ao Genebank NM 001526) foram cultivadas até a confluência em DMEM/F12, FBS a 10%, 1X Na Piru- vato, 1X pen-strep, G418 400 μg/ml. As células foram semeadas em placas de visualização Packard com 96 cavidades a uma densidade de 50.000 célu- las/cavidade e incubadas de um dia para o outro a 37°C, CC^a 5%. As células foram carregadas em corante com 4 μM de corante Ca2+ Fluo-3AM em DMEM/F-12 livre de soro com 2,5 mM de probenecid e incubadas a 37°C, CO2a 5% por uma hora. As células foram pré-incubadas com compostos (diluídas em DMEM/F-12) durante 30 minutos antes da estimulação de ago- nista (orexina A, 10 nM). A liberação de Ca2+ induzida por ligante foi medida com o uso de um Leitor de PLaca de Formação de Imagem Fluorométrico (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EUA). As respostas funcionais foram medidas como intensidade de fluorescência pico menos basal. A concentração de agonista que produziu uma resposta meio máxima é representada pelo valor EC50. Os valores de potência antagonística foram convertidos em valores pKB aparentes com o uso de uma correção Cheng-Prusoff modificada. pKBaparente = - log ICso/1+tconc agonista/EC50]. Os dados foram expressos como ± EPM(erro padrão da média).
Ensaio de mobilização de Ca2+ de receptor de orexina 2 humana
As células PFSK que expressam de maneira endógena o recep- tor de orexina 2 humana foram cultivadas até a confluência em RPMI1640, FBS a10%, 1X pen-strep. As células foram semeadas em placas de visualização Packard com 96 cavidades a uma densidade de 50.000 célu- las/cavidade e incubadas de um dia para o outro a 37°C, CO2 a 5%. As célu- 5 las foram carregadas em corante com 4 μM de corante Ca2+ Fluo-3AM em DMEM/F-12 livre de soro com 2,5 mM de probenecid e incubadas a 37°C, CC>2a 5% por uma hora. As células foram pré-incubadas com compostos (diluídas em DMEM/F-12) por 30 minutos antes da estimulação de agonista (orexina B, 100 nM). A liberação de Ca2+induzida por ligante foi medida com 10 o uso de um Leitor de Placa de Formação de Imagem Fluorométrico (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). As respostas funcionais foram medidas como uma intensidade de fluorescência pico menos basal. A concentração de agonista que produziu uma resposta meio máxima é representada pelo valor EC50. Os valores de potência antagonística foram convertidos em valo- res pKB aparentes com o uso de uma correção Cheng-Prusoff modificada. pKB aparente = - log IC5o/1+[conc agonista/ECso]. Os dados são expressos como ± EPM, a designação de NT significa não testado.
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Difração de Raios X de Pó [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-ill-(2-fluoro-6- [1,2,31triazol-2-il-fenil)-metanona.
Difração de Raios X de Pó do composto de referência foi reali- 5 zada em um X'PERT PRO Philips comm detector de Cu X'Celerator equipado com uma tecnologia de detecção de raio X de múltiplas tiras em tempo real para obter os padrões de pó de raios X na Figura 1. As amostras foram varridas de 4o ao 40° 20, a um tamanho de passo de 0,0167° 20 e um tempo por passo de 29.8450 segundos. A tensão de tubo e corrente foram 45 kV e 40 mA, respectivamente. As amostras foram colocadas em retentores de fundo zero e analisadas em um estágio giratório.

Claims (52)

1. Entidade química, caracterizada pelo fato de que é um composto da Fórmula (I) ou Fórmula (II):
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em que:R1 é um membro selecionado do grupo consistindo em:A) fenila substituída ou não substituída com um ou dois membros Ra e substituída com Rb na posição orto;Ra é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -H, halo, -C1-4alquila, -C1-4alcóxi, e -NO2, ou dois membros adjacentes Ra podem estar juntos para formar um anel aromático de seis membros;Rb é um membro selecionado do grupo consistindo em:a) anel de heteroarila de 5 membros contendo membro de um oxigênio ou um enxofre;b) anel heteroarila de 5-6 contendo membros de um, dois ou três nitrogênios, contendo opcionalmente um membro de oxigênio, substituída ou não substituída com halo ou -C1-4alquila; ec) fenila substituída ou não substituída com halo, -CH3, ou -CF3;B) piridina substituída ou não substituída com um ou dois membros Rc e substituída com Rd, em que Rd é posicionado adjacente ao ponto de ligação por R1;Rc é C1-4alquila;Rd é um membro selecionado do grupo consistindo em:a) anel heteroarila de 5-6 membros selecionados do grupo consistindo em: 1H-1,2,3-triazol-1-ila, 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 1H-pirazol-5-ila, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila, piridinila, 3-metil-piridin-2-ila; 1-(tetra-hidro-2H- pirano-2-il)-1H-pirazol-5-ila), e pirimidin-2-ila;b) fenila; e c) -CF3, -Br, e -C1-4alcóxi;C) anel heteroarila de 5 membros selecionados do grupo consistindo em: 2-metil-1,3-tiazol-ila, 1H-pirazol-5-ila, oxazol, isoxazolila, tiofen-2-ila, e furan-2-ila, cada um substituído com fenila substituída ou não substituída com -F; eD) anel arila ou heteroarila de 5-13 membros selecionados do grupo consistindo em: 3-metilfuran-2-ila, 9H-fluoreno, quinolina, cinolina; 3- (1H-pirrol-1-il)tiofen-2-ila, 8-[1,2,3]-triazol-2-il-naftalen-1-ila, 2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-5-ila, 1H-indol-7-ila, 4-fluoronaftalen-1-ila, e naftalen-1-ila;R2é um membro selecionado do grupo consistindo em:A) anel heteroarila de 6 membros contendo dois membros de nitrogênio substituídos com um ou mais membros selecionados independentemente do grupo consistindo em: halo, -C1-4alquila, -CD3, -D, - C1-4alcóxi, ciclopropila, morfolin-2-ila, -CO2C1-4alquila, -CO2H, -CH2OH, - C(O)N(C1-4alquila)2, -CF3, -CN, -OH, -NO2, -N(C1-4alquila)2, fenila, furan-2-ila, tiofen-2-ila, 1H-pirazol-4-ila, e pirrolidin-1-ila;B) piridina substituída com um ou dois membros selecionados independentemente do grupo consistindo em: halo, -C1-4alquila, -C1-4alcóxi, e -CF3;C) anel heteroarila de 9 membros selecionados do grupo consistindo em benzooxazol-2-ila, 6-fluoro-1,3-benzotiazol, 1,3-benzotiazol, 6-metóxi-1,3-benzotiazol, 6-metil-1,3-benzotiazol, 6-cloro-benzotiazol-2-ila, e 4-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;D) anel heteroarila de 10 membros selecionados do grupo consistindo em quinoxalin-2-ila, 3-metilquinoxalin-2-ila, 6,7-difluoroquinoxalin-2-ila, 3-(trifluorometil)quinoxalina, quinolina, 4-metilquinolina, e 6-fluoroquinazolin-2-ila; eE) 4-metil-1,3,5-triazino-2-ila ou 2-metilpirimidin-4(3H)-ona;F) é fenila não substituída ou substituída com um membro selecionado independentemente do grupo consistindo em: -C1-4alcóxi, e fenila; eG) é um membro selecionado do grupo consistindo em (5- trifluorometil)-piridin-2-ila, (5-trifluorometil)-pirimidin-2-ila, 4,6-dimetilpirimidin- 2-ila, e quinoxalin-2-ila;ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Entidade química, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que é sal de HCl de [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)- hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)- metanona.
4. Entidade química, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que é [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona.
5. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-metóxi-2- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Entidade química, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que é 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-metóxi-2- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol.
7. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que R1é fenila, onde Raé um membroselecionado independentemente do grupo consistindo em -F, -I, -Cl, -OCH3, - OCH2CH3, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 e -NO2.
8. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que R1é fenila.
9. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que R1é fenila, onde Raé selecionado do grupo que consiste em -H, -F, -Cl, -CH3, -C(CH3)3, -OCH3, e -OCH2CH3, e Rbé selecionado do grupo que consiste em -Br, -F, -I, -C1-4alquila, -OCH3, - OCH2CH3, -CN, -CF3, e -OCF3.
10. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R1é fenila, onde Rbé 2-tiofen-2-ila ou 2- furan-2-ila.
11. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R1é fenila, ondeRbé selecionado do grupo que consiste em fenila, 3-clorofenila, 4-fluorofenila, 3-fluoro fenila, 4-metilfenila, e 4-trifluorometilfenila.
12. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R1é fenila, ondeRbé um membro selecionado do grupo consistindo em 1H-pirrol- 1-ila, 1H-pirazol-1-ila, 1H-pirazol-5-ila, 1H-imidazol-2-ila, 1-metil-1H-imidazol- 2-ila, 1H-1,2,3-triazol-1-ila, 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 2H-1,2,3-triazol-1-ila, 1H-1,2,4-triazol-5-ila, 2H-1,2,4-triazol-1-ila, 2H-1,2,4-triazol-3-ila, 4H-1,2,4-triazol-3-ila, 4H-1,2,4-triazol-4-ila, 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ila e 1-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-ila.
13. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R1é fenila, ondeRbé um membro selecionado do grupo consistindo em piridin-2- ila, 3-cloropiridin-2-ila, 3-fluoropiridin-2-ila, 3-metilpiridin-2-ila, 4-metilpiridin-2- ila, 5-metilpiridin-2-ila, 6-metilpiridin-2-ila, 2-piridin-3-ila, e 2-pirimidin-2-ila.
14. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R1é fenila, ondeRbé um membro selecionado do grupo consistindo em 3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-ila e oxazol-2-ila.
15. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R1é fenila, ondeRaé halo, -C1-4alquila, ou -C1-4alcóxi, e Rbé triazol ou pirimidina não substituída ou substituída com halo ou -C1-4alquila.
16. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R1é (1-metil etil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenila, 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 2-fluoro-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenila, 2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 3-fluoro-2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenila, 3-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenila, 3-dimetóxi-2- (1H-1,2,3-triazol-1- il)fenila, 3-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 3-metil-2- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 3-metil-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenila, 4-fluoro-2- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 4-metóxi- 2-(1H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 4,5-dimetóxi-2-[1,2,3]triazol-1-il-fenila, 4,5-dimetóxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenila, 5-[1,2,3]triazol-2-il-benzo[1,3]dioxol-4-ila, 5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 5- iodo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 5- metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 1-[1,2,3]triazol-2-il-naftalen-2-ila, 2-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)fenila, 2-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenila 2-(1-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)fenila, 2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenila, 2-(4H-1,2,4-triazol-3- il)fenila, 2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenila, 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenila, 3- fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenila, 2-fluoro-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenila, 4,5-difluoro-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenila), 2-fluoro-6- pirimidin-2-ilfenila 2-(pirimidin-2-il)piridin-3-ila, 3-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenila, 4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenila, 4-metóxi-2-(pirimidin-2-il)fenila, 5-fluoro-2- pirimidin-2-ilfenila, e 5-metil-2-pirimidin-2-ilfenila.
17. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R1é piridina, ondeRdé um membro selecionado do grupo consistindo em -CF3, -Br, e -OCH2CH2CH3.
18. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R1é piridina, ondeRdé um membro selecionado do grupo consistindo em 1H- pirazol-5-ila, 2H-1,2,3-triazol-1-ila, 1-(tetra-hidro-2H-pirano-2-il)-1H-pirazol-5- ila, 3-metilpiridin-2-ila, e 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila.
19. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R1é piridina, ondeRdé um membro selecionado do grupo consistindo em 1H- pirazol-5-ila, 2H-1,2,3-triazol-1-ila, e 2H-1,2,3-triazol-2-ila.
20. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R1é 1-fenil-1H-pirazol-5-ila, 3-feniltiofen-2-ila, 3-fenilfuran-2-ila, 5-fenil-1,3-oxazol-4-ila, 5-fenilisoxazol-4-ila, 5-(2- fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-ila, 2-metil-5-fenil-tiazol-4-ila, ou 5-(4- fluorofenil)-2-metil-1,3-tiazol-4-ila.
21. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R1é selecionado do grupo que consiste em 3- metilfuran-2-ila, 9H-fluoreno, quinolina, cinolina; 3-(1H-pirrol-1-il)tiofen-2-ila, 8-[1,2,3]-triazol-2-il-naftalen-1-ila, 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-5-ila, 1H-indol-7-ila, 4-fluoronaftalen-1-ila, e naftalen-1-ila e R2é selecionado do grupo que consiste em 4,6-dimetilpirimidin-2-ila, 4-fenil-pirimidin-2-ila, quinoxalina, e 4-metoxipirimidin-2-ila.
22. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R2é pirimidina substituída com um ou mais membros selecionados independentemente do grupo consistindo em -F, -Cl, -D, -CD3, -CH3, etila, isopropila, propila, ter-butila, -CF3, -OCH3, -N(CH3)2, - CN, -OH, -CH2OH, -NO2, -CO2CH3, -CO2H, -C(O)N(CH3)2, fenila, furan-2-ila, tiofen-2-ila, 1H-pirazol-4-ila, ciclopropila, e pirrolidin-1-ila.
23. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R2 is 4,6-dimetilpirimidin-2-ila, 4,5- dimetilpirimidin-2-ila,4,6-dimetoxipirimidin-2-ila,4-fenil-pirimidin-2-ila, 4-furan-2- ilpirimidin-2-ila, 4-metilpirimidin-2-ila, 4-metoxipirimidin-2-ila, 4-tiofen-2- ilpirimidin-2-ila, ,4- dimetilamino-6-metil-pirimidin -2-ila, 4-(trifluorometil)pirimidin- 2-ila, 4,5,6-trimetilpirimidin-2-ila, 4-(trifluorometil)-5-metilformato-pirimidin-2-ila, 4-(trifluorometil) -5-ácido metanoico-pirimidin-2-ila, 5-nitro-pirimidin-2-ila, 4-ácido metanoico- 6-metilpirimidin-2-ila, 4-(triflouorometil)-5-dimetilformamida-pirimidin-2-ila, 4-dimetilformamidametilpirimidina-2-ila, 4-ciano-6-metilpirimidina- 2-ila, 4,6-bis(trifluorometil)pirimidin-2-ila, 4-hidroxi-6-metil-pirimidin-2-ila, 4- (furan-2-il)-6-metilpirimidin-2-ila, 5-fluoro-4-metilpirimidin-2-ila, 5-fluoropirimidin- 2-ila, 4-metóxi-6-metilpirimidin-2-ila, 4-etil-6-metilpirimidin-2-ila, 4-isopropil-6- metilpirimidin-2-ila, 4-tertbutil-6-metilpirimidin-2-ila, 4-ciclopropil-6-metilpirimidin- 2-ila, , 5-cloro-4-metilpirimidin-2-ila, 5-cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-ila, 5-fluoro- 4,6-dimetilpirimidin-2-ila, 5-trifluorometilpirimidin-2-ila, 4,6-bis[(2H3)metil](2H)pirimidin-2-ila, e 5-etil-4,6-dimetilpirimidin-2-ila.
24. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R2é pirimidina substituída com um ou mais membros selecionados independentemente do grupo consistindo em -Cl, -F, -CH3, -CF3, -N(CH3)2, -D, e -CD3.
25. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R2é 4,6-dimetilpirimidin-2-ila, 4,5- dimetilpirimidin-2-ila,4,6-dimetoxipirimidin-2-ila, 4-metilpirimidin-2-ila, 4- metoxipirimidin-2-ila, 4-dimetilamino-6-metilpirimidin-2-ila, 4-(trifluorometil) pirimidin-2-ila, 4,5,6-trimetilpirimidin-2-ila, 4,6-bis(trifluorometil)pirimidin-2-ila, 4-hidroxi-6-metil-pirimidin-2-ila, 5-flúor-4-metilpirimidin-2-ila, 5-fluoropirimidin- 2-ila, 4-metóxi-6-metilpirimidin-2-ila, 5-cloro-4-metilpirimidin-2-ila, 5-cloro-4,6- dimetilpirimidin-2-ila, 5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-ila, 5-trifluorometilpirimidin-2-ila, e 4,6-bis[(2H3)metil](2H)pirimidin-2-ila.
26. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R2é pirazina substituída com um ou mais - CH3 ou 4-metil-1,3,5-triazin-2-ila.
27. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R2é piridina substituída com um ou mais membros selecionados independentemente do grupo consistindo em -F, - OCH3, -OCH2CH3, -CH3, e -CF3.
28. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R2é um membro selecionado do grupo consistindo em benzooxazol-2-ila, 2-metilpirimidin-4(3H)-ona e 4-metil-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina e R1é fenila, substituída na posição orto com Rb, onde Rbé 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 2H-1,2,3-triazol-1-ila, 3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-ila ou 2-pirimidin-2-ila.
29. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R2é um membro selecionado do grupo consistindo em quinoxalin-2-ila, 3-metilquinoxalin-2-ila, 6,7-difluoroquinoxalin-2- ila, 3-(trifluorometil)quinoxalina, 4-metilquinolina, e 6-fluoroquinazolin-2-ila e R1 é fenila substituída na posição orto com Rb, onde Rb is 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 2H-1,2,3-triazol-1-ila, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila ou 2-pirimidin-2-ila.
30. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R3é bifenila ou 2-metoxifenila e R4é (5- trifluorometil)-piridin-2-ila, (5-trifluorometil)-pirimidin-2-ila, 4,6-dimetilpirimidin- 2-ila, ou quinoxalin-2-ila.
31. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R1é um membro selecionado do grupo consistindo em 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenila, 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 2- fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 3- fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 3-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenila, 3- metóxi-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenila, 3-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 3-metil-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenila, 4- fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 4- metóxi-2-(1H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 4,5-dimetóxi-2-[1,2,3]triazol-1-il-fenila, 4,5-dimetóxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenila, 5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenila, 2-(1H- 1,2,4-triazol-5-il)fenila, 2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenila, 2-(1-metil-1H- 1,2,4-triazol-3-il)fenila, 2-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenila, 2-(4H-1,2,4-triazol-4- il)fenila, 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenila, 3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenila, 2-fluoro-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenila, 4,5-difluoro-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenila), 2-fluoro-6-pirimidin-2-ilfenila, 2- (pirimidin-2-il)piridin-3-ila, 3-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenila, 4-fluoro-2-(pirimidin- 2-il)fenila, 4-metóxi-2-(pirimidin-2-il)fenila, 5-fluoro-2-pirimidin-2-ilfenila, e 5- metil-2-pirimidin-2-ilfenila e R2é um membro selecionado do grupo que consistem em 4,6-dimetilpirimidin-2-ila, 4,5-dimetilpirimidin-2-ila,4,6- dimetoxipirimidin-2-ila, 4-metilpirimidin-2-ila, 4-metoxipirimidin-2-ila, , 4-dimetilamino-6-metil-pirimidin-2-ila, 4-(trifluorometil)pirimidin-2-ila, 4,5,6- trimetilpirimidin-2-ila, 4,6-bis(trifluorometil)pirimidin-2-ila, 4-hidróxi-6-metil- pirimidin-il, 5-fluoro-4-metilpirimidin-2-ila, 5-fluoropirimidin-2-ila, 4-metóxi-6- metilpirimidin-2-ila, 5-cloro-4-metilpirimidin-2-ila, 5-cloro-4,6-dimetilpirimidin- 2-ila, 5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-ila, 5-trifluorometilpirimidin-2-ila, e 4,6- bis[(2H3)metil](2H)pirimidin-2-ila.
32. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R1é um membro selecionado do grupo consistindo em 3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenila, 6-fluoro-2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenila, 4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenila, e 3- [1,2,3]triazol-2-il-piridin-2-ila e R2é um membro selecionado do grupo consistindo em 4,6-dimetilpirimidin-2-ila, 5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-ila, e 5-fluoro-4-metilpirimidin-2-ila.
33. Entidade química, caracterizada pelo fato de que é selecionada do grupo consistindo em:4-[5-{[2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-6-metóxi-N,N-dimetilpirimidin-2-amina;N,N-Dimetil-6-[5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ila]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amina;6-[5-{[2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-N,N-dimetil-2-(trifluorometil)pirimidin-4- amina;4-[5-{[5-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-6-metóxi-N,N-dimetilpirimidin-2-amina;4-Metóxi-N,N-dimetil-6-[5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa-hidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidin-2-amina;6-[5-{[4-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-N,N-dimetil-2-(trifluorometil)pirimidin-4- amina;4-[5-{[4-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-6-metóxi-N,N-dimetilpirimidin-2-amina;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-(1H-pirrol-1-il)tiofen-2- il]carbonil}octa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;6-[5-{[5-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-N,N-dimetil-2-(trifluorometil)pirimidin-4- amina;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(1-fenil-1H-pirazol-5- il)carbonil]octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol; 8-{[5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il]carbonil}-quinolina;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-feniltiofen-2-il)carbonil]octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-fenilfuran-2-il)carbonil]octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1H-1,2,4-triazol-5- il)fenil]carbonil} octa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil} octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-{5-[(2,4-Dimetoxifenil)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il}-6-fluoro-1,3-benzotiazol;2-{5-[(2,4-Dimetoxifenil)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il}-1,3-benzotiazol;2-[5-{[2-(1H-Pirazol-1-il)fenil]carbonil}hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il]quinoxalina;2-{5-[(2-Tiofen-2-ilfenil)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il}quinoxalina;2-{5-[(2-Metilnaftalen-1-il)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il}quinoxalina;2-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-5-ilcarbonil)-5-(4-fenilpirimidin-2- il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4-Fenilpirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4-Fenilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1H-pirazol-1-il)fenil]carbonil}octa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4-Fenilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1H-pirrol-1-il)fenil]carbonil}octa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-[(2-Metilnaftalen-1-il)carbonil]-5-(4-fenilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(5-Quinoxalin-2-il-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;-2-carbonil)- benzonitrila; 2-[5-{[2-(1H-Pirrol-1-il)fenil]carbonil}hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il]quinoxalina;2-{5-[(4'-Fluorobifenil-2-il)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il}quinoxalina;2-{5-[(3'-Fluorobifenil-2-il)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il}quinoxalina;2-{5-[(2-Metilfenil)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il}quinoxalina;2-(Bifenil-2-ilcarbonil)-5-(4-furan-2-ilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4-Metilpirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol;2-{5-[(2-Tiofen-2-ilfenil)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il}quinolina;2-(4-Furan-2-ilpirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]octa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-{5-[(2-Etilfenil)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il}quinoxalina;2-[5-(1H-Indol-7-ilcarbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il]quinoxalina;2-[(2-Tiofen-2-ilfenil)carbonil]-5-(4-tiofen-2-ilpirimidin-2-il)octa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(Bifenil-2-ilcarbonil)-5-(4-tiofen-2-ilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- [2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-metanona;2-[(2-Bromofenil)carbonil]-5-(4-fenilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-{5-[(3'-Clorobifenil-2-il)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il}quinoxalina;2-{5-[(2-Bromofenil)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il}quinoxalina; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]octa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(Bifenil-2-ilcarbonil)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4-Metoxipirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol;6-Fluoro-2-{5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il}-1,3-benzotiazol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-metilnaftalen-1-il)carbonil]octa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-[(3'-Fluorobifenil-2-il)carbonil]-5-(4-metilpirimidin-2-il)octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4-Metoxipirimidin-2-il)-5-[(2-metilnaftalen-1-il)carbonil]octa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-[(2-Metilnaftalen-1-il)carbonil]-5-(4-metilpirimidin-2-il)octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol;2-[(3'-Fluorobifenil-2-il)carbonil]-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3'-fluorobifenil-2-il)carbonil]octa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2-fluoro-fenil)-metanona;2-(4-Metoxipirimidin-2-il)-5-[(4'-metilbifenil-2-il)carbonil]octa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-[(3'-Clorobifenil-2-il)carbonil]-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-[(2-Etoxinaftalen-1-il)carbonil]-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[(4-Fluoronaftalen-1-il)carbonil]-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4-Metoxipirimidin-2-il)-5-(naftalen-1-ilcarbonil)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-[(2-Etoxifenil)carbonil]-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[(2-Metoxinaftalen-1-il)carbonil]-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(Bifenil-2-ilcarbonil)-5-[4-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il]octa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-[4-(1H-Pirazol-4-il)pirimidin-2-il]-5-[(2-tiofen-2- ilfenil)carbonil]octa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(3,6-Dimetilpirazin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]octa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(Bifenil-2-ilcarbonil)-5-(3,5-dimetilpirazin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-Metil-3-{5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il}quinoxalina;2-[5-(Bifenil-2-ilcarbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-3- metilquinoxalina;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1H-pirazol-1- il)fenil]carbonil}octa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-5-[(2-fluoro-6-pirimidin-2- ilfenil)carbonil] octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-piridin-2-ilfenil)carbonil]octa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-5-[(2-piridin-2-ilfenil)carbonil]octa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-5-[(5-fluoro-2-pirimidin-2- ilfenil)carbonil] octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-5-{[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-fluoro-6-pirimidin-2- ilfenil)carbonil]octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(5-fluoro-2-pirimidin-2- ilfenil)carbonil]octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-etilfenil)carbonil]octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-etoxinaftalen-1-il)carbonil]octa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-5-{[2-(1H-pirazol-1- il)fenil]carbonil}octa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(5-fenil-1,3-oxazol-4- il)carbonil]octa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(5-fenilisoxazol-4-il)carbonil]octa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;[5-(2-Isopropil-6-metil-pirimidin-4-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona;2-[(2-Bromofenil)carbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil} octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil} octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[5-{[2-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil]carbonil}hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il]quinoxalina;2-[5-{[2-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil]carbonil}hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il]-1,3-benzoxazol;2-(4-Metilpirimidin-2-il)-5-{[2-(4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil]carbonil}octa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(2-etoxifenil)carbonil]octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]carbonil} octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(4-fluoronaftalen-1-il)carbonil]octa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol; 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1-metiletil)fenil]carbonil}octa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-metóxi-2-metilfenil)carbonil]octa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-(naftalen-1-ilcarbonil)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[5-{[2-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil]carbonil}hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il]-3-(trifluorometil)quinoxalina;2-Metil-3-[5-{[2-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]quinoxalina;2-[6-Metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-5-{[2-(4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[6-Metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-{[2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-[6-metil-2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-{[4-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-[6-metil-2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(6-Metilpirazin-2-il)-5-{[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2 il)fenil]carbonil} octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(3,6-Dimetilpirazin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil} octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(5-metil-2-pirimidin-2- ilfenil)carbonil] octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(3,6-Dimetilpirazin-2-il)-5-[(5-metil-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonil] octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(3,6-Dimetilpirazin-2-il)-5-{[4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil} octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[5-iodo-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil] carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;4-[5-{[2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-N,N-dimetil-6-(trifluorometil)pirimidin-2- amina;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil] carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;N,N-Dimetil-4-{5-[(5-metil-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonil]hexa- hidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-il}-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina;4-{5-[(5-Fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il}-N,N-dimetil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina;4-[5-{[5-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-N,N-dimetil-6-(trifluorometil)pirimidin-2- amina;4-[5-{[4-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-N,N-dimetil-6-(trifluorometil)pirimidin-2- amina;2-[(5-Metil-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonil]-5-[6-metil-2-(trifluorometil) pirimidin-4-il]octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[(5-Fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonil]-5-(4-fenilpirimidin-2- il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-{[5-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-[6-metil-2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;[5-(2,6-Dimetil-pirimidin-4-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (5-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona;4-{5-[(2-Fluoro-6-pirimidin-2-ilfenil)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il}-N,N-dimetil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina 2-[(2-Fluoro-6-pirimidin-2-ilfenil)carbonil]-5-[6-metil-2- (trifluorometil) pirimidin-4-il]octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil] carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;N,N,6-Trimetil-2-[5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidro pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidin-4-amina;N,N,4-Trimetil-6-[5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidro pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidin-2-amina;N,N-Dimetil-4-[5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina;2-(2,6-Dimetilpirimidin-4-il)-5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil} octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;[5-(3,6-Dimetil-pirazin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(5- metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona;2-[5-{[5-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-N,N,6-trimetilpirimidin-4-amina;2-(5-Metoxipiridin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]octa- hidropirrolo [3,4-c]pirrol;2-[(2-Etoxinaftalen-1-il)carbonil]-5-(4-fenilpirimidin-2-il)octa-hidro pirrolo[3,4-c]pirrol;2-{[5-Metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-(4- fenilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;(4-Cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)- hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona;2-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-5-{[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil] carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil] carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4-fenilpirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidro pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-metil-1,3- thiazol-4-il]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[(2-Tiofen-2-ilfenil)carbonil]-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]octa- hidro pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(6-Metilpiridin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4-Metilpirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidro pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4-Metilpiridin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(6-Metoxipiridin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]octa-hidro pirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-5-[(2-tiofen-2-ilfenil)carbonil]octa- hidro pirrolo[3,4-c]pirrol;2-{5-[(2-Tiofen-2-ilfenil)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il}-1,3-benzoxazol;2-[(2-Tiofen-2-ilfenil)carbonil]-5-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]octa- hidro pirrolo[3,4-c]pirrol;[5-(4-Fenil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-[2- (4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-metanona;2-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-5-{[5-(2-fluorofenil)-2-metil-1,3- thiazol-4-il]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4-Tiofen-2-ilpirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil} octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[5-{[2-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il]-1,3-benzoxazol;2-{5-[(2-Etoxinaftalen-1-il)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il}quinoxalina;2-{5-[(5-Fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il}quinoxalina;2-(6-Etoxipiridin-2-il)-5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidro pirrolo[3,4-c]pirrol;2-[(5-Fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonil]-5-[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[5-{[2-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il]quinoxalina2-[(5-Fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonil]-5-(4-metoxipirimidin-2- il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4-Furan-2-ilpirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil} octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(5-Fluoropiridin-2-il)-5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-{[2-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4-Metoxipirimidin-2-il)-5-{[2-(1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil]carbonil} octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(3,6-Dimetilpirazin-2-il)-5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4-Metoxipirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-{[5-Cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-(4,6- dimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-{[4-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-(6- metilpirazin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-{[4-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-(4- metoxipirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-5-{[4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil] carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (5-metóxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona;(2-Fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[5-(4-metóxi-pirimidin-2-il)- hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona;6-Cloro-2-{5-[(2,4-dimetoxifenil)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il}-1,3-benzotiazol;2-(Bifenil-2-ilcarbonil)-5-(4-fenilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol;2-{5-[(2,6-Dimetoxifenil)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il}quinoxalina;2-[(2,6-Dimetoxifenil)carbonil]-5-(4-fenilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo [3,4-c]pirrol;2-[(2,4-Dimetoxifenil)carbonil]-5-(4-fenilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo [3,4-c]pirrol;2-[5-(Bifenil-2-ilcarbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il]quinoxalina;2-[5-(Bifenil-2-ilcarbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]- 1,3-benzotiazol;2-{5-[(2,4-Dimetoxifenil)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il}-4-metilquinolina;2-{5-[(2,4-Dimetoxifenil)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il}-6-metóxi-1,3-benzotiazol;2-{5-[(2,4-Dimetoxifenil)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il}-6-metil-1,3-benzotiazol;2-(Bifenil-2-ilcarbonil)-5-(6-metilpiridin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol;2-(Bifenil-2-ilcarbonil)-5-(4-metilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[5-(Bifenil-2-ilcarbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il]quinolina;2-[5-(Bifenil-2-ilcarbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-6- fluoro-1,3-benzotiazol;2-(Bifenil-2-ilcarbonil)-5-(4-metoxipirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[5-(Bifenil-2-ilcarbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-4- metilquinolina;(2,4-Dimetóxi-fenil)-[5-(4-metóxi-pirimidin-2-il)-hexa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona;(5-Benzooxazol-2-il-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(2-metóxi- fenil)-metanona;(2-Piridin-3-il-fenil)-(5-quinoxalin-2-il-hexa-hidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il)-metanona;[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- [2-(1H-imidazol-2-il)-fenil]-metanona;(5-Benzooxazol-2-il-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(2,4- dimetóxi-fenil)-metanona;(5-Benzooxazol-2-il-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-bifenil-2-il- metanona;(2,4-Dimetóxi-fenil)-[5-(6-metil-piridin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il]-metanona;(2,4-Dimetóxi-fenil)-[5-(4-metil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona;Bifenil-2-il-[5-(6-metóxi-benzothiazol-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il]-metanona;Bifenil-2-il-[5-(6-metil-benzothiazol-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il]-metanona;[5-(6-Cloro-benzothiazol-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2,6-dimetóxi-fenil)-metanona;Bifenil-2-il-[5-(6-cloro-benzothiazol-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il]-metanona;(2,4-Dimetóxi-fenil)-(5-quinoxalin-2-il-hexa-hidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il)-metanona;(5-Benzooxazol-2-il-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(2,6- dimetóxi-fenil)-metanona;(4'-Metil-bifenil-2-il)-(5-quinoxalin-2-il-hexa-hidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il)-metanona;(5-Quinoxalin-2-il-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-(4'- trifluorometil-bifenil-2-il)-metanona;(4'-Metil-bifenil-2-il)-[5-(4-fenil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona;[5-(4-fenil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(4'- trifluorometil-bifenil-2-il)-metanona;(4-Metóxi-2-metil-fenil)-(5-quinoxalin-2-il-hexa-hidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il)-metanona;(3'-Cloro-bifenil-2-il)-[5-(4-fenil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona;(2-Metóxi-fenil)-[5-(4-metóxi-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il]-metanona;(2-Metóxi-fenil)-[5-(4-metil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il]-metanona;[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2-metóxi-fenil)-metanona;2-[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol;-2- carbonil]-benzonitrila;Cinnolin-4-il-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4- c]pirrol-2-il]-metanona;(5-Fluoro-2-pirimidin-2-il-fenil)-[5-(6-metil-2-trifluorometil- pirimidin-4-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona;[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-metanona;[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-metanona;[5-(4,6-Dimetóxi-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (3-fenil-piridin-2-il)-metanona;[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (3-fenil-piridin-2-il)-metanona;[5-(6-Metil-2-propil-pirimidin-4-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2- il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona;[5-(2-Metil-pirimidin-4-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona;[5-(6-Metil-pirazin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona;[5-(3,6-Dimetil-pirazin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(5- fluoro-2-pirimidin-2-il-fenil)-metanona;[5-(3,6-Dimetil-pirazin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-[2- (2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-metanona;[5-(2-Pirrolidin-1-il-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-hexa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona;2-(2,6-Dimetilpirimidin-4-il)-5-{[5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2-nitro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona;[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2-furan-2-il-fenil)-metanona;[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2-metil-5-fenil-thiazol-4-il)-metanona;2-[(2,3-Dimetilfenil)carbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-fluoro-2-metilfenil)carbonil]octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[(4-Cloro-2-metoxifenil)carbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[(5-Cloro-2-metilfenil)carbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[(2,5-Dimetilfenil)carbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[(2,6-Dimetilfenil)carbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(5-fluoro-2-metilfenil)carbonil]octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[(2,4-Dimetilfenil)carbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[(2,5-Dietoxifenil)carbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[(2,6-Dietoxifenil)carbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[(2-Cloro-6-metilfenil)carbonil]-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona;(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(3-fluoro-2-iodofenil)metanona;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(trifluorometil)piridin-3- il]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-Bromopiridin-3-il)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(2-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metanona;(2-(1H-Pirazol-5-il)piridin-3-il)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(2-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)piridin-3-il)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(3-Fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(3-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2- il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(5-Metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2- il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(3-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(6-fluoroquinazolin-2- il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(3-Fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(6-fluoroquinazolin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(5-(6,7-Difluoroquinoxalin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona;(5-(6,7-Difluoroquinoxalin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona;(5-(6,7-Difluoroquinoxalin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona;(2-Bromo-3-fluorofenil)(5-(6-fluoroquinazolin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(4-fluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)fenil)metanona;(2-Bromopiridin-3-il)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(2-(1-(Tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)(5- (4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(2-(1H-Pirazol-5-il)piridin-3-il)(5-(4,5,6-trimetilpirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;6-[5-{[2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-ona;2-(2,6-Dimetilpirimidin-4-il)-5-{[5-(4-fluorofenil)-2-metil-1,3- thiazol-4-il]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[5-(4-fluorofenil)-2-metil-1,3- thiazol-4-il]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;6-[5-{[5-(4-Fluorofenil)-2-metil-1,3-thiazol-4-il]carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-ona;6-{5-[(5-Fluoro-2-pirimidin-2-ilfenil)carbonil]hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il}-2-metilpirimidin-4(3H)-ona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona;(5-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona;(2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(5-nitropirimidin-2- il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;2-(5-(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexaidrhexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de metila;Ácido 2-(5-(2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxílico;(2-(4H-1,2,4-Triazol-4-il)fenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona; Ácido 2-(5-(2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-6-metilpirimidina-4-carboxílico;(4,5-Difluoro-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin- 2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(3-metil-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)metanona;2-(5-(2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N,N,6-trimetilpirimidina-4-carboxamida;2-(5-(2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-N,N-dimetil-4-(trifluorometil)pirimidina-5- carboxamida;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(mesitil)metanona;(2,3-Difluorofenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(4-metóxi-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona;(2,3-Dimetoxifenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(2-(trifluorometoxi)fenil)metanona;[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (6-metil-2-[1,2,3]triazol-2-il-piridin-3-il)-metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(2-metóxi-4-metilfenil)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(4-metóxi-2-metilfenil)metanona;(2,6-Difluorofenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;2-[5-{[2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-6-metilpirimidina-4-carbonitrila;2-[4,6-Bis(trifluorometil)pirimidin-2-il]-5-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[5-{[2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-6-metilpirimidin-4-ol;(2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(4-(furan-2-il)-6-metilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-[(3-fluoro-2-pirimidin-2- ilfenil)carbonil]octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-fluoro-2-(1H-pirazol-5- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-metóxi-2-(1H-1,2,3-triazol-1- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-metóxi-2-(1H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(5-Fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(5-Fluoropirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(5-Fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-{[2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-(4,5,6- trimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,5-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-{[2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-(4-metóxi-6- metilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4-Etil-6-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-{[2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-[4-metil-6-(1- metiletil)pirimidin-2-il]octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[4-Metil-6-(1-metiletil)pirimidin-2-il]-5-{[2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-{[5-(1-Metiletil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-[4-metil- 6-(1-metiletil)pirimidin-2-il]octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4-terc-Butil-6-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4-Ciclopropil-6-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-{[2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-(4-metil-1,3,5-triazin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-{[2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}-5-(4-metil-6- morfolin-4-ilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-{[2-(4H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil]carbonil}-5-(4,5,6- trimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-{[2-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]carbonil}-5-(4,5,6- trimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(5-Fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-{[2-(1-Metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]carbonil}-5-(4,5,6- trimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(5-Fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[5-{[2-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-4-metil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(5-Cloro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(5-Cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(5-Cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;4-Metil-2-[5-{[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]carbonil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina;2-(5-Cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol- 3-il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(5-Cloro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(5-etil-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-{[3-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)piridin-2-il]carbonil}-5-(4,5,6- trimetilpirimidin-2-il)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(5-Cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-2-il]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(5-Fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-(9H-fluoren-4-ilcarbonil)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (5-[1,2,3]triazol-2-il-benzo[1,3]dioxol-4-il)-metanona; [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (8-[1,2,3]triazol-2-il-naftalen-1-il)-metanona;[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (4-[1,2,3]triazol-1-il-piridin-3-il)-metanona;(5-terc-Butil-2-metóxi-fenil)-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona;[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (1-[1,2,3]triazol-2-il-naftalen-2-il)-metanona;[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (3-[1,2,3]triazol-2-il-piridin-2-il)-metanona;(2-Bromo-4,5-dimetóxi-fenil)-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexa- hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona;(3,4-Di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-6-il)-[5-(4,6-dimetil- pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(4-fluoro-2-(6-metilpiridin-2-il)fenil)metanona;[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (6-metil-2-[1,2,3]triazol-1-il-piridin-3-il)-metanona;(1-Bromo-naftalen-2-il)-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro- pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona;[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (3-metóxi-naftalen-2-il)-metanona;[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (8-[1,2,3]triazol-2-il-naftalen-1-il)-metanona;[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (1-metóxi-naftalen-2-il)-metanona;(4,5-Dimetóxi-2-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2- il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona;(4,5-Dimetóxi-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-[5-(4,6-dimetil-pirimidin-2- il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(4-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(3-propoxipiridin-2-il)metanona;(3-Propoxipiridin-2-il)(5-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(4-fluoro-2-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)metanona;(3-Propoxipiridin-2-il)(5-(quinoxalin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)metanona;2-(5-([1,1'-Bifenil]-2-ilsulfonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)quinoxalina;2-[(2,6-Dimetoxifenil)carbonil]-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;(2,6-Dimetoxifenil)(5-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(2,6-Dimetoxifenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(3-metilfuran-2-il)metanona;2-[(3-Metilfuran-2-il)carbonil]-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;(3-Metilfuran-2-il)(5-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(3-Metilfuran-2-il)(5-(quinoxalin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)metanona;2-([1,1'-Bifenil]-2-ilsulfonil)-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-([1,1'-Bifenil]-2-ilsulfonil)-5-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-([1,1'-Bifenil]-2-ilsulfonil)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-((2-metoxifenil)sulfonil)octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol; 2-((2-Metoxifenil)sulfonil)-5-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-((2-Metoxifenil)sulfonil)-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)octa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(5-((2-Metoxifenil)sulfonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)quinoxalina;(3,6'-Dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)(5-(quinoxalin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(3,6'-Dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)(5-(5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(3,6'-Dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)(5-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(4-fluoro-2-(piridin-2-il)fenil)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(3-fluoro-2-(piridin-2-il)fenil)metanona;[2,3'-Bipiridin]-2'-il(5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(4-fluoro-2-(oxazol-2-il)fenil)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(3-fluoro-2-(6-metilpiridin-2-il)fenil)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(3-fluoro-2-(3-metilpiridin-2-il)fenil)metanona;(2-(3-Cloropiridin-2-il)-3-fluorofenil)(5-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(3-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-il)fenil)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(3-fluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)fenil)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(3-fluoro-2-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(3-fluoro-2-(oxazol-2-il)fenil)metanona;2-(5-Fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(5-Cloro-4-metilpirimidin-2-il)-5-{[4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(5-Fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-metóxi-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,5-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2- il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-[(3-Propoxipiridin-2-il)carbonil]-5-[5-(trifluorometil)piridin-2- il]octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-{4,6-Bis[(2H3)metil](2H)pirimidin-2-il}-5-{[2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-{4,6-Bis[(2H3)metil](2H)pirimidin-2-il}-5-{[3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-{4,6-Bis[(2H3)metil](2H)pirimidin-2-il}-5-{[4-metóxi-2-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(5-Etil-4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-2-il]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)-5-{[3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)piridin-2-il]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol;(5-(6,7-Difluoroquinoxalin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona;(5-(6,7-Difluoroquinoxalin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona;(5-(6,7-Difluoroquinoxalin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona;(5-(6-(Dimetilamino)pirimidin-4-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)(4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona;(5-(6-(Dimetilamino)-2-metilpirimidin-4-il)hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona; (5-(6-(Dimetilamino)-2-metilpirimidin-4-il)hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona;(5-(6-(Dimetilamino)pirimidin-4-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona;(3-Fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(5-fluoro-4,6-dimetilpirimidin-2- il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(5-(5-Cloro-4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona;(5-(5-Cloro-4-metilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona;(3-Fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2- il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(5-(4,5-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(5-fluoro-2-(6-metilpiridin-2-il)fenil)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(5-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-il)fenil)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(5-fluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)fenil)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(5-fluoro-2-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(5-fluoro-2-(piridin-2-il)fenil)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(4-fluoro-2-(oxazol-2-il)fenil)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(6-fluoro-2-(6-metilpiridin-2-il)fenil)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(6-fluoro-2-(4-metilpiridin-2-il)fenil)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(6-fluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)fenil)metanona; (5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(6-fluoro-2-(3-fluoropiridin-2-il)fenil)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(6-fluoro-2-(piridin-2-il)fenil)metanona;(5-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)(6-fluoro-2-(oxazol-2-il)fenil)metanona;(3,6'-Dimetil-[2,3'-bipiridin]-2'-il)(5-(quinoxalin-2-il)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona; e[5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]- (2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona‘HCl‘1.65H2O.
34. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos uma entidade química, como definida na reivindicação 33, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
35. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende:(a) uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química do composto da Fórmula (I) como definido na reivindicação 1:ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e(b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
36. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizada pelo fato de que o composto é [5-(4,6-Dimetil- pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il- fenil)-metanona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
37. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que o composto é um sal de HCl de [5-(4,6- Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-6- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona.
38. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que o composto é [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)- hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona.
39. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizada pelo fato de que o composto é 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2- il)-5-{[4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c] pirrol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
40. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que o composto é 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)- 5-{[4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol.
41. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado por ser para preparar uma composição farmacêutica para tratamento de um indivíduo que sofre de, ou que tenha sido diagnosticado com uma doença, distúrbio, ou condição médica mediada pela atividade do receptor de orexina, que é distúrbio do sono (tal como distúrbio do ciclo vigília-sono, insônia, síndrome das pernas irrequietas, jetlag, sono perturbado, distúrbio do sono secundário a distúrbio neurológico (por exemplo, mania, depressão, depressão maníaca ou esquizofrenia), síndromes da dor (por exemplo, fibromialgia ou dor neuropática), distúrbio neurológico (por exemplo, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, síndrome de Tourette, catatonia, ansiedade, delírio ou demência), distúrbio metabólico (por exemplo, sobrepeso, obesidade, resistência à insulina, diabetes tipo II, hiperlipidemia, cálculos biliares, angina, hipertensão, dificuldade de respiração, taquicardia, infertilidade, apnéia do sono, dor nas costas e juntas, varizes ou osteoartrite), arritmias, angina pectoris, insuficiência cardíaca aguda, úlceras, síndrome do intestino irritável, diarréia e refluxo gastresofágico.
42. Uso, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio, ou condição médica é distúrbio do ciclo vigília-sono, insônia, síndrome das pernas irrequietas, jet-lag, distúrbio do sono, ou distúrbio do sono secundário a distúrbio neurológico.
43. Uso, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio, ou condição médica é insônia.
44. Uso, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio, ou condição médica é distúrbio do sono secundário a distúrbio neurológico.
45. Uso, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio, ou condição médica é distúrbio do sono secundário a depressão.
46. Uso, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio, ou condição médica é distúrbio do sono secundário a demência.
47. Uso, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio, ou condição médica é distúrbio do sono secundário a doença de Alzheimer.
48. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 47, caracterizado pelo fato de que o composto é [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2- il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)- metanona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
49. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 47, caracterizado pelo fato de que o composto é um sal de HCl de [5-(4,6- Dimetil-pirimidin-2-il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-6- [1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona.
50. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 47, caracterizado pelo fato de que o composto é [5-(4,6-Dimetil-pirimidin-2- il)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)- metanona.
51. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 47, caracterizado pelo fato de que o composto é 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)- 5-{[4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
52. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 47, caracterizado pelo fato de que o composto é 2-(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)- 5-{[4-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]carbonil}octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol.
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