BR112014014315B1

BR112014014315B1 - Composição aquosa de higiene oral e uso da mesma

Info

Publication number: BR112014014315B1
Application number: BR112014014315-3A
Authority: BR
Inventors: Pimenta Paloma; Miksa Davide; Pilch Shira; Rege Aarti; Sullivan Richard
Original assignee: Colgate-Palmolive Company
Priority date: 2011-12-15
Filing date: 2011-12-15
Publication date: 2018-07-03
Also published as: RU2014128848A; CA2855732A1; AU2011383326B2; AR089268A1; CN107648070A; EP2790656B1; TW201338798A; AU2011383326A1; PH12014501213B1; ZA201404188B; US20140305461A1; BR112014014315A2; SG11201402061UA; PH12014501213A1; TWI478728B; CA2855732C; MX2014007143A; MX342833B; JP2015504040A; CN103974691A

Abstract

resumo composições aquosas de higiene oral são aqui descritas composições aquosas para higiene oral compreendendo (a) uma quantidade eficaz de um aminoácido básico, em forma livre ou de sal oralmente aceitável; e (b) um sistema de polímero que compreende (i) um polímero celulósico, (ii) um polímero de goma, e (iii) um polímero ou copolímero de poliacrilato; e métodos de preparação e utilização das mesmas.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO AQUOSA DE HIGIENE ORAL E USO DA MESMA (51) Int.CI.: A61K 8/43; A61K 8/44; A61K 8/73; A61K 8/81; A61K 8/21; A61Q 11/00 (73) Titular(es): COLGATE-PALMOLIVE COMPANY (72) Inventor(es): SHIRA PILCH; PALOMA PIMENTA; DAVIDE MIKSA; AARTI REGE; RICHARD SULLIVAN

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COMPOSIÇÃO AQUOSA DE HIGIENE ORAL E USO DA MESMA

FUNDAMENTOS [001] Produtos convencionais de antisséptico bucal podem conter agentes antibacterianos e/ou fluoreto, mas eles geralmente não previnem ou reparam os canais de ácido, ou melhoram a liberação e retenção de agentes ativos. Proteção eficaz contra tais ataques de ácido para a superfície do dente deve idealmente proporcionar uma barreira física contra o ataque de ácido, bem como melhorar a liberação e retenção de um agente ativo que pode neutralizar o ácido e/ou reforçar o esmalte dos dentes.

SUMÁRIO [002] Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona uma composição aquosa de higiene oral que compreende uma quantidade eficaz de um aminoácido básico, em forma de sal livre ou oralmente aceitável, e um sistema de polímero que compreende (i) um polímero celulósico, (ii) um polímero de goma, e (iii) um polímero ou copolímero de poliacrilato, por exemplo, em que o antisséptico bucal mostra (i) um grau mensurável de viscoelasticidade com uma razão de elasticidade para componentes viscosos, G'/G, maior do que 0,5 e (ii) O comportamento de pseudoplasticidade com um índice de taxa de fluxo, n, de menos do que 0,85. Em algumas modalidades, a composição é um antisséptico bucal viscoelástico. Em algumas modalidades, o antisséptico bucal opcionalmente compreende ainda uma quantidade eficaz de uma fonte de fluoreto.

[003] A elevada viscoelasticidade da formulação (G'/G > 0,5) favorece a formação de uma película de polímero sobre a superfície do dente e uma maior retenção de agentes

2/25 ativos, tais como fluoreto, arginina ou agentes tamponantes sobre a superfície do esmalte. A propriedade de pseudoplasticidade (n < 0,85) caracteriza ainda mais o antisséptico bucal como viscoelástico e não newtoniano e ajuda a impulsionar a aceitabilidade do consumidor do antisséptico bucal.

[004] Tal como demonstrado pelos exemplos a seguir, as composições da presente invenção proporcionam uma melhor resistência à erosão do esmalte. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que a utilização de polímeros mucoadesivos em concentrações suficientes para os polímeros se sobreporem significativamente e formarem uma rede em solução resultam na deposição de uma película de polímero sobre os tecidos duros e moles da cavidade oral, em utilização. Esta película de polímero serve como uma barreira física contra ácidos erosivos, bem como um veículo para melhorar a liberação e retenção do fluoreto e/ou de aminoácidos básicos, tais como arginina em superfícies de esmalte, o que proporciona proteção superior ao esmalte contra a erosão e desmineralização induzida por ácido. Além disso, acredita-se que a absorção do aminoácido básico, por exemplo, arginina, é reforçada porque os aminoácidos básicos tais como a arginina são positivamente carregados. Na presença de uma rede de polímero que é largamente negativamente carregada, a carga e interação de carga aumenta a deposição do aminoácido básico para as superfícies orais.

[005] Outras áreas de aplicação da presente invenção irão tornar-se evidentes a partir da descrição detalhada fornecida daqui em diante. Deve ser entendido que a

3/25 descrição detalhada e exemplos específicos, embora indicando a modalidade preferida da invenção, se destinam a fins de ilustração apenas e não se destinam a limitar o âmbito da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA [006] A seguinte descrição da(s) modalidade(s) preferida(s) é meramente exemplar na natureza e é, de forma alguma a intenção de limitar a invenção, a sua aplicação ou utilizações.

[007] Algumas modalidades da presente invenção proporcionam uma composição aquosa de higiene oral que compreende uma quantidade eficaz de um aminoácido básico, em forma livre ou de sal oralmente aceitável; um sistema de polímero que compreende (i) um polímero celulósico, (ii) um polímero de goma, e (iii) um polímero ou copolímero de poliacrilato, em que a composição tem um índice de taxa de fluxo inferior a 0,85.

[008] Algumas modalidades ainda compreendem uma fonte de fluoreto; em que a fonte de fluoreto. Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto está presente numa quantidade eficaz para fornecer desde cerca de 90 a cerca de 500 ppm de fluoreto. Em outras modalidades, a fonte de fluoreto está presente numa quantidade eficaz para fornecer cerca de 225 ppm de fluoreto.

[009] Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é selecionada a partir de fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de amina (por exemplo, N'octadeciltrimetilendiamina-N,N,N'-tris(2-etanol)4/25 difluoridrato), fluoreto de amônio, fluoreto de titânio, hexafluorossulfato, e uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

[010] Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto é selecionada a partir de fluoreto de sódio, monofluorofosfato de sódio, e uma combinação dos mesmos. Em outras modalidades, a fonte de fluoreto compreende fluoreto de sódio.

[011] Em algumas modalidades, o aminoácido básico é composto por L-arginina na forma livre ou de sal oralmente aceitável. Em algumas modalidades, o aminoácido básico é selecionado a partir de base livre de arginina, cloridrato de arginina, fosfato de arginina, bicarbonato de arginina, e suas combinações. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz do aminoácido básico na forma livre ou de sal oralmente aceitável, compreende 0,05 a 2% em peso da formulação (medido como o peso de base livre equivalente, quando em forma de sal oralmente aceitável).

[012] Algumas modalidades incluem ainda um agente de tamponamento. Em algumas modalidades, o agente de tamponamento é um tampão de fosfato de sódio (por exemplo, fosfato de sódio monobásico e fosfato de dissódio).

[013] Outras modalidades ainda compreendem um umectante, por exemplo, selecionado a partir de glicerina, sorbitol, propileno glicol, e uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

[014] Ainda noutras modalidades ainda compreendem um agente antibacteriano, por exemplo, triclosan ou cloreto de cetilpiridínio.

[015] A composição de qualquer uma das reivindicações

5/25 precedentes em que o polímero celulósico é selecionado a partir de uma hidroxialquil metil celulose, uma carboxialquil metil celulose, uma hidroxialquil celulose, uma alquil celulose, uma carboxialquil celulose, e uma combinação de duas ou mais das mesmas.

[016] Algumas modalidades proporcionam uma composição aquosa de higiene oral contendo: entre cerca de 0,5% a cerca de 2% em peso, de um aminoácido básico, em forma livre ou de sal oralmente aceitável, um sistema de polímero que compreende (i) um polímero celulósico, (ii) um polímero de goma, e (iii) um polímero copolímero de poliacrilato; e de cerca de 0,01 a cerca de 0,5% em peso, de uma fonte de fluoreto; em que a composição tem um índice de taxa de fluxo inferior a 0,85; e em que a composição libera uma quantidade de fluoreto eficaz para proporcionar uma diferença de altura do passo de menos de 0,25 mícron, quando avaliado usando o protocolo de Hooper.

[017] Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto está presente numa quantidade de cerca de 0,02% a cerca de 0,2% em peso, da composição. Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto está presente numa quantidade de cerca de 0,03% a cerca de 0,08% em peso, da composição. Outras modalidades proporcionam uma composição em que a fonte de fluoreto está presente na quantidade de cerca de 0,05% em peso, da composição. Em algumas modalidades, a fonte de fluoreto está presente na quantidade de 0,5% em peso, da composição.

[018] Algumas modalidades da presente invenção proporcionam um método de redução da erosão do esmalte dental compreendendo a administração de qualquer uma das composições aqui descritas para a cavidade oral do

6/25 indivíduo com essa necessidade. Em algumas modalidades, a administração compreende o enxágue de cerca de 15 a cerca de 60 segundos. Em algumas modalidades, a administração compreende o enxágue durante cerca de 30 segundos.

[019] Algumas modalidades da presente invenção, portanto, fornece um antisséptico bucal viscoelástico (antisséptico bucal 1) compreendendo (a) uma quantidade eficaz de um aminoácido básico em forma livre ou de sal oralmente aceitável e (b) um sistema de polímero que compreende (i) um polímero celulósico, (ii) um polímero de goma, e (iii) um polímero ou copolímero de poliacrilato.

[020] Em algumas modalidades, o polímero celulósico é selecionado a partir de hidroxialquil metil celuloses (tais como hidroxipropil metil celulose, hidroxibutil metil celulose, hidroxietil metil celulose, hidroximetil metil celulose e hidroxietilpropil metil celulose); carboxialquil metil celuloses (tal como carboxipropil metil celulose, carboxibutil metil celulose, carboxietil metil celulose, carboxi metil celulose e carboxietilpropil metil celulose); hidroxialquil celuloses (tais como hidroxipropil celulose, hidroxibutil celulose, hidroxietil celulose, hidroximetil celulose e hidroxietilpropil celulose); alquil celuloses (tais como a propil celulose, butil celulose, etil celulose, metil celulose); carboxialquil celuloses (tais como carboxipropil celulose, carboxibutil celulose, carboxietil celulose, carboximetil celulose e carboxietilpropil celulose), e suas combinações.

[021] Em algumas modalidades, o polímero celulósico compreende carboximetil celulose.

[022] Em algumas modalidades, o polímero é selecionado

7/25 a partir de goma carragenana, goma xantana, e suas combinações. Em algumas modalidades, o polímero de goma compreende goma xantana. Em algumas modalidades, o polímero ou copolímero de poliacrilato é um carbômero. Em alguns modalidades, o polímero ou copolímero de poliacrilato é selecionado a partir de homo- e copolímeros de ácido acrílico reticulado com um poliéter de polialquenila.

[023] Em algumas modalidades, as composições compreendem os ingredientes nas faixas de concentração fornecidas na tabela 1 (abaixo).

Tabela 1

Ingrediente	Variação da conc. % peso/peso
Água	50,0-90,0
Umectantes	1,0-25,0
Tensoativo	0,01-10,0
Fosfato de sódio monobásico	0,01-5,0
Fosfato de dissódio	0,01-5,0
Conservante	0,01-1,0
Sabor	0,01-1,0
Polímero celulósico	0,01-0,5
Polímero de goma	0,01-0,5
Polímero ou copolímero de poliacrilato	0,01-0,5
Fluoreto de sódio	0-0,05
Arginina (na forma livre ou de sal, em peso da base livre)	0,05-2,0
Edulcorante	0,001-0,5
Cloreto de cetilpiridínio	0,001-1,0

8/25 [024] As formulações viscoelásticas de antisséptico bucal são descritas nos seguintes pedidos de patente copendentes PCT/US2010/061962, PCT/US2010/061956, e PCT/US2010/061959, todos depositados em 23 de dezembro de 2010, os conteúdos dos quais são incorporados aqui por referência na sua totalidade.

[025] As composições da presente invenção são cuidadosamente adaptadas com a combinação adequada e concentração de polímeros para formar uma solução aquosa viscoelástica de baixa viscosidade que possui reologia única, mas ainda se assemelha a fluidez de um antisséptico bucal típico.

[026] Tal como aqui utilizado, o termo fluido viscoelástico refere-se a um fluido complexo que apresenta propriedades mecânicas que são tanto elástica (tipo sólido, por exemplo, borracha) e viscosa (semelhante a líquido, escoável, por exemplo, água). A composição do fluido viscoelástico se deforma e flui sob a influência de uma tensão de corte aplicada (por exemplo, agitação ou balançando na boca), mas quando a tensão é removida a composição irá recuperar da deformação. A parte elástica do comportamento viscoelástico é quantificada pelo módulo de elasticidade (G'), enquanto que a porção viscosa é quantificada pelo módulo viscoso (G).

[027] Tal como aqui utilizado, o termo pseudoplástico refere-se a uma propriedade em que a viscosidade diminui com o aumento da taxa de tensão de cisalhamento. Os materiais que exibem propriedades de pseudoplasticidade são chamados pseudoplásticos.

[028] Tal como aqui utilizado, fluido estruturado e

9/25 composição estruturada podem ser usados indiferentemente, e referem-se a um fluido que apresenta um valor de G' maior do que o valor de G (isto é, a razão de G' para G é > 0,5) dentro da região viscoelástica linear de uma medição de varrimento de tensão. A razão de G' para G foi identificada como o parâmetro estrutural.

[029] Os aminoácidos básicos que podem ser utilizados nas composições da presente invenção incluem não apenas os aminoácidos básicos que ocorrem naturalmente, tais como arginina, lisina e histidina, mas também todos os aminoácidos básicos possuindo um grupo carboxila e um grupo amino na molécula. Consequentemente, os aminoácidos básicos incluem, mas não estão limitados a, arginina, lisina, citrulina, ornitina, creatina, histidina, ácido diaminobutanoico, ácido diaminopropriônico, seus sais ou suas combinações. Em uma modalidade particular, os aminoácidos básicos são selecionados a partir de arginina, citrulina, e ornitina, de preferência, a arginina, por exemplo, L-arginina.

[030] As composições da invenção destinam-se a utilização tópica na boca e assim os sais para utilização na presente invenção devem ser oralmente aceitáveis, isto é, seguros para utilização tópica na boca, em quantidades e concentrações previstas. Os sais adequados incluem sais conhecidos na técnica como sendo sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais são geralmente considerados como sendo oralmente aceitáveis para essa finalidade em quantidades e concentrações previstas. Sais oralmente aceitáveis incluem os derivados de ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais de adição

10/25 de ácido formados por ácidos que formam um ânion fisiologicamente aceitável, por exemplo, sal de cloridrato, e os sais de adição de base formados por bases que formam um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo, os derivados de metais alcalinos tais como potássio e de sódio ou de metais alcalino-terrosos, tais como cálcio e magnésio. Os sais fisiologicamente aceitáveis podem ser obtidos utilizando procedimentos padrão conhecidos na técnica, por exemplo, por reação de um composto suficientemente básico tal como uma amina com um ácido adequado obtendo-se um ânion fisiologicamente aceitável.

[031] Em algumas modalidades, as composições compreendem adicionalmente um ou mais componentes selecionados a partir de uma fonte de íons fluoreto, um agente de controle de tártaro, um agente de tamponamento, um abrasivo, e uma combinação de dois ou mais dos mesmos. Em algumas modalidades, pelo menos, um dos um ou mais componentes de uma fonte de íon fluoreto selecionado a partir de: fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de amina, fluoreto de amônio, e uma combinação de dois ou mais dos mesmos.

[032] Os polímeros sintéticos de alto peso molecular de ácido acrílico conhecidos como carbômeros podem ser homopolímeros de ácido acrílico com ligações cruzadas com um éter alílico de pentaeritritol, éter alílico de sacarose ou éter de alílico de propileno. Carbômero tem uma classificação USP de homopolímero de carbômero Tipo A. Carbômeros têm a capacidade de adsorver, reter água e

11/25 inchar a muitas vezes o seu volume original. Códigos de carbômeros (910, 934, 940, 941, 971, 974 e 934P) são uma indicação de peso molecular e os componentes específicos do polímero. Carbômeros encontram-se comercialmente disponíveis, sob o nome comercial Carbopol® da Lubrizol e outras companhias.

[033] Os umectantes úteis para esta invenção incluem álcoois poli-hídricos, tais como glicerina, sorbitol, xilitol ou PEGs de baixo peso molecular, alquileno glicol tais como polietileno glicol ou propileno glicol. Em várias modalidades, umectantes são operáveis para prevenir o endurecimento das composições de pasta ou de gel com a exposição ao ar. Em várias modalidades, umectantes também funcionam como adoçantes. Em algumas modalidades, o umectante está presente numa quantidade de cerca de 1 a cerca de 40% em peso, cada. Em algumas modalidades, o umectante é o sorbitol. Em algumas modalidades, sorbitol presente em uma concentração de cerca de 5 a cerca de 25% em peso. Em algumas modalidades, sorbitol presente em uma

concentração	de	cerca	de	5 a cerca de 15% em peso.	Em
algumas modalidades,	o	sorbitol está presente	numa
concentração	de	cerca	de	10% em peso. Referência	ao
sorbitol aqui	se	refere	ao	material normalmente disponível

comercialmente como em soluções aquosas de 70%. Em algumas modalidades, a concentração total de umectante varia entre cerca de 1 a cerca de 60% em peso. Em algumas modalidades, o umectante é glicerina. Em algumas modalidades, a glicerina está presente numa concentração de cerca de 5 a cerca de 15% em peso. Em algumas modalidades, a glicerina presente está numa concentração de cerca de 7,5% em peso.

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Em algumas modalidades, o umectante é o propileno glicol. Em algumas modalidades, o propilenoglicol está presente numa concentração de cerca de 5 a cerca de 15% em peso. Em algumas modalidades, o propilenoglicol está presente numa concentração de cerca de 7% em peso.

[034] Algumas modalidades proporcionam uma composição em que está presente um conservante. Em algumas modalidades, o conservante é selecionado de parabenos, sorbato de potássio, álcool benzílico, fenoxietanol, poliaminopropril biguanida, ácido caprílico, benzoato de sódio e cloreto de cetilpiridínio. Em algumas modalidades, o conservante está presente numa concentração de cerca de 0,0001 a cerca de 1% em peso. Em algumas modalidades, o conservante está presente numa concentração de cerca de 0,01 a cerca de 1% em peso. Em algumas modalidades, o conservante está presente numa concentração de cerca de 0,5% em peso.

[035] Colorantes tais como corantes podem ser aditivos de cor de alimentos atualmente certificados sob a Food Drug & Cosmetic Act para uso em alimentos e medicamentos ingeridos, incluindo corantes como FD & C Red No. 3 (sal de sódio de tetraiodofluoresceína), Food Red 17, sal dissódico de ácido 6-hidroxi-5-{(2-metoxi-5-metil-4- sulfofenil)azo}2-naftalenossulfônico, Food Yellow 13, sal de sódio de uma mistura de ácidos mono e dissulfônicos de quinoftalona ou 2-(2-quinolil)indanodiona, FD & C Yellow No. 5 (sal de sódio de ácido 4-p-sulfofenilazo-lp-sulfofenil-5hidroxipirazol-3 carboxílico), FD & C Yellow No. 6 (sal de sódio de p-sulfofenilazo-B-naftol-6- monossulfonato), FD & C Verde No. 3 (sal dissódico de 4-{[4 -(N-etil-p13/25 sulfobenzilamino)-fenil]-(4-hidroxi-2-sulfonium fenil)metileno}-[l-(N-etil-N-p-sulfobenzil)-.DELTA.-3,5-ciclohexadienimina], FD & C Blue No. 1 (sal dissódico de anidrido de ácido dibenzildietil-diamino-trifenilcarbinol trissulfônico), FD & C Blue No. 2 (sal de sódio do ácido disulfônico de indigotina) e misturas destes compostos em várias proporções. Tipicamente, os colorantes se incluídos estão presentes em quantidades muito pequenas.

[036] Os agentes de flavor são conhecidos, como por exemplo, flavores naturais e artificiais. Estes flavorizantes podem ser escolhidos entre óleos flavorizantes sintéticos e aromáticos flavorizantes, e/ou óleos, resinas de óleos e extratos derivados de plantas, folhas, flores, frutos e assim por diante, e suas combinações. Óleos flavorizantes representativos incluem: óleo de hortelã, óleo de canela, óleo de hortelã-pimenta, óleo de cravo, óleo de baía, óleo de tomilho, óleo de folha de cedro, óleo de noz-moscada, óleo de sálvia, e óleo de amêndoas amargas. Estes agentes flavorizantes podem ser utilizados individualmente ou em mistura. Os flavores vulgarmente utilizados incluem hortelãs, tais como hortelãpimenta, baunilha artificial, derivados de canela, e vários flavores de frutos, se utilizados individualmente ou em mistura. Geralmente, qualquer flavorizante ou aditivo alimentar, tais como os descritos em Chemicals Used in Food Processing, publicação 1274 pela National Academy of Sciences, páginas 63-258, pode ser utilizado. Tipicamente, flavorizantes, se incluídos estão presentes em 0,01-1% em peso. Em algumas modalidades, flavorizante pode estar presente em cerca de 0,2% em peso.

14/25 [037] Os edulcorantes incluem ambos os edulcorantes naturais e artificiais. Edulcorante adequado inclui agentes edulcorantes solúveis em água tais como monossacarídeos, dissacarídeos e polissacarídeos tais como xilose, ribose, glicose (dextrose), manose, galactose, frutose (levulose), sacarose (açúcar), maltose, edulcorantes artificiais solúveis em água, tais como sais de sacarina solúveis, tais como, sais de sacarina de sódio ou cálcio, edulcorante a base de dipeptídeo de sais de ciclamato, tais como edulcorantes derivados de ácido L- aspártico, tais como éster metílico de L-aspartil-L- fenilalaína (aspartame). Em geral, a quantidade eficaz de edulcorante é utilizada para proporcionar o nível de doçura desejado para uma composição particular, irá variar com o edulcorante escolhido. Esta quantidade será normalmente de cerca de 0,001% a cerca de 5% em peso da composição. Em algumas modalidades, o edulcorante é sacarina de sódio e presente em cerca de 0,01% em peso da composição.

[038] Agentes opcionais que refrescam o hálito podem ser fornecidos. Qualquer agente que refresca o hálito oralmente aceitável pode ser utilizado, incluindo, sem limitação de sais de zinco, tais como o gluconato de zinco, citrato de zinco e cloreto de zinco, alfa-ionona e suas misturas. Um ou mais agentes que refrescam o hálito estão opcionalmente presentes em uma quantidade total eficaz que refrescam o hálito.

[039] Opcionalmente, a composição pode incluir um agente de controle de tártaro (anticálculos). Agentes de controle do tártaro, entre os que são úteis neste contexto incluem os fosfatos e polifosfatos (por exemplo,

15/25 pirofosfatos), ácido poliaminopropano sulfônico (AMPS), sulfonatos de poliolefina, fosfatos de poliolefina, difosfonatos tais como azacicloalcano-2,2-difosfonatos (por exemplo, ácido azaciclo-heptano-2,2-difosfônico), ácido Nmetil-azaciclopentano-2,3-difosfônico, ácido etano-1hidroxi-1,1-difosfônico (EHDP) e etano-1-amino-1,1difosfonato, ácidos carboxílicos fosfonoalcano e os sais de todos destes agentes, por exemplo, os seus sais de metal alcalino e de amônio. Os sais de fosfato e polifosfato inorgânicos úteis incluem fosfato de sódio monobásico, dibásico e tribásico, tripolifosfato de sódio, tetrapolifosfato, pirofosfatos mono-, di-, tri- e tetrassódio, trimetafosfato de sódio, hexametafosfato de sódio e suas misturas, em que o sódio pode opcionalmente ser substituído por potássio ou amônio. Outros agentes anticálculos úteis incluem polímeros de policarboxilato e copolímeros de éter metil polivinílico/anidrido maleico (PVME/MA), tais como os disponíveis sob a marca GantrezTM da ISP, Wayne , N.J.

[040] Em algumas modalidades, o agente de controle do tártaro está presente a uma concentração de cerca de 0,01 a 10% em peso. Em algumas modalidades, o agente de controle do tártaro está presente numa concentração de cerca de 1% em peso. Em algumas modalidades, o agente de controle do tártaro, também atua como um tampão. Por exemplo, num sistema de tampão de fosfato, fosfato de sódio monobásico está presente numa concentração de cerca de 0,01 a cerca de 5% em peso, e fosfato dissódio está presente numa concentração de cerca de 0,01 a cerca de 5% em peso, a razão precisa dependendo dos outros excipientes na

16/25 formulação e o pH desejado.

[041] Outros aditivos opcionais incluem agentes antimicrobianos (por exemplo, (antibacterianos). Qualquer agente antimicrobiano aceitável por via oral pode ser utilizado, incluindo o triclosan (5-cloro-2-(2,4diclorofenoxi)-fenol); fontes de íons de estanho e zinco; compostos de amônio quaternário tal como o cloreto de cetilpiridínio (CPC); bisguanidas como a clorexidina; e cloreto de benzalcônio. Uma outra lista ilustrativa de agentes antibacterianos úteis é fornecida na patente US No. 5.776.435 de Gaffar et al. Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano está presente numa concentração de cerca de 0,001 a cerca de 1% em peso. Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano é o cloreto de cetilpiridínio. Em algumas modalidades, o cloreto de cetilpiridínio está presente numa concentração de cerca de 0,05% em peso.

[042] Os antioxidantes são uma outra classe de aditivos opcionais. Qualquer antioxidante oralmente aceitável pode ser utilizado, incluindo o hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), vitamina A, carotenoides, vitamina E, flavonoides, polifenóis, ácido ascórbico, antioxidantes à base de plantas, clorofila, melatonina, e suas misturas.

[043] Além disso, o agente opcional estimulador de saliva, útil, por exemplo, na melhoria da boca seca pode ser incluído. Qualquer agente estimulante da saliva oralmente aceitável pode ser utilizado, incluindo, sem limitação de alimentos ácidos, tais como ácido cítrico, láctico, málico, succínico, ascórbico, adípico, fumárico, e ácido tartárico, e suas misturas. Um ou mais agentes

17/25 estimulantes de saliva estão opcionalmente presentes numa quantidade total eficaz de estimulante de saliva.

[044] Opcionalmente, um agente antiplaca (por exemplo, rompimento da placa), pode ser incluído. Qualquer agente antiplaca oralmente aceitáveis podem ser utilizados, incluindo, sem limitação de sais de estanho, cobre, magnésio e estrôncio, copolióis de dimeticona, tal como o copoliol de cetil dimeticona, papaína, glucoamilase, glicose oxidase, ureia, lactato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, poliacrilatos de estrôncio e suas misturas.

[045] Os agentes dessensibilizantes opcionais incluem citrato de potássio, cloreto de potássio, tartarato de potássio, bicarbonato de potássio, oxalato de potássio, nitrato de potássio, sais de estrôncio e suas misturas. Em algumas modalidades, um analgésico local ou sistémico, tais como aspirina, codeína, acetaminofeno, salicilato de sódio ou salicilato de trietanolamina pode ser usado.

[046] Em algumas modalidades, os métodos compreendem a etapa de enxágue da cavidade oral com uma composição tal como aqui descrito. Em algumas modalidades, as propriedades de pseudoplasticidade da composição aumentam o fluxo e, assim, a área coberta quando agitada dentro da cavidade oral. Em algumas modalidades, uma película de polímero se forma sobre a superfície da cavidade bucal a seguir a descarga da composição que resulta no alívio dos sintomas de boca seca. Em algumas modalidades, 5 ml ou mais da composição é gargarejada. Em algumas modalidades, 10 ml ou mais é usado. Em alguns modalidades, 10 a 50 ml é usado. Em algumas modalidades, 15 a 25 ml ou mais é usado. Em algumas modalidades, a 15 ml ou mais é usado. Em algumas

18/25 modalidades, o indivíduo gargareja com a composição várias vezes por dia. Em algumas modalidades, o indivíduo gargareja com a composição em vários dias. Em algumas modalidades, o indivíduo gargareja com a composição a cada 4 a 6 horas, até 6 vezes por dia.

[047] Tal como é utilizado ao longo, são utilizados intervalos como abreviatura para descrever cada e todos os valores que se encontram dentro do intervalo. Qualquer valor dentro do intervalo pode ser selecionado como o término do intervalo. Além disso, todas as referências aqui citadas são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.

[048] No caso de um conflito em uma definição na presente divulgação e aquela de uma referência citada, a presente divulgação controla.

[049] Salvo indicação em contrário, todas as percentagens e quantidades aqui e noutros locais expressos no relatório descritivo deve ser entendido como referindose a percentagens em peso. As quantidades indicadas são baseadas no peso do material ativo.

EXEMPLOS

Exemplo 1 [050] O objetivo é o de proporcionar um antisséptico bucal viscoelástico que contém um sistema de polímero mais um ativo (arginina, de preferência com fluoreto), para proteção superior do esmalte contra desmineralização induzida por ácido. Formulações de antisséptico bucal são preparadas com os seguintes ingredientes:

Tabela 2

Antisséptico bucal 1: Ingredientes

Concentração (%

19/25

	peso/peso)
Água	71,05
Umectantes	17,5
Tensoativo	1
Fosfato de sódio monobásico	1
Fosfato de dissódio	0,15
Conservante	0,5
Flavor	0,2
Carboximetil celulose	0,083
Goma xantana	0,083
Copolímero de acrilato	0,05
Fluoreto de sódio	0,02
Arginina (ArgHCO₃)	1,3
Edulcorante	0,01
Cloreto de cetilpriridínio	0,05

Tabela 3

Antisséptico bucal 2: Ingredientes	Concentração (% peso/peso)
Água	71,35
Umectantes	17,5
Tensoativo	1
Fosfato de sódio monobásico	1
Fosfato de dissódio	0,15
Conservante	0,5
Flavor	0,2
Carboximetil celulose	0,083
Goma xantana	0,083
Copolímero de acrilato	0,05
Fluoreto de sódio	0,05

20/25

Arginina (ArgHCO₃)	0,8
Edulcorante	0,01
Cloreto de cetilpriridínio	0,05

Tabela 4

Antisséptico bucal 3: Ingredientes	Peso teórico (%)
Água	71,22
Sorbitol (Sol. 70%)	10
Glicerina	7,5
Propileno glicol	7
L-Arginina	0,8
Poloxâmero 407	1
Fosfato de sódio monobásico	1
FD&C Green N° 3	0,000375
Cloreto de cetilpriridínio	0,05
Benzoato de sódio	0,5
Flavor	0,2
Fosfato de sódio dibásico	0,15
Sacarina de sódio	0,01
Goma xantana	0,083
CMC de sódio	0,083
Copolímero de poliacrilato	0,05
Trimetil glicina	0,3
Fluoreto de sódio	0,05

Exemplo 2 [051] Como exemplos de composições da presente invenção podem ser preparados de acordo com o seguinte procedimento:

Adicionar aproximadamente 1/3 da água a um pequeno recipiente e adicionar lentamente no copolímero de acrilato com forte mistura.

21/25

Adicionar a água restante para o principal tanque de mistura.

Adicionar o Poloxômero 407 e misture até dissolver completamente.

Adicionar a quantidade adequada de sorbitol.

Adicionar o fosfato de sódio monobásico, benzoato de sódio, fosfato de sódio dibásico anidro, sacarina de sódio, Betafin BP20, e L-Arginina e misturar cada um antes da adição ao seguinte.

Adicionar o CPC e corante. Misturar durante 10 minutos para assegurar a totalidade do lote está completamente solubilizada.

Suspender a goma de xantana e CMC no propileno glicol.

Adicionar copolímero de acrilato e mistura aquosa para o tanque principal de mistura.

Adicionar a goma xantana e suspensão de CMC para o tanque de mistura e misturar durante 15 minutos.

Adicionar flavor e misturar por 5 minutos.

Exemplo 3 [052] As formulações de antisséptico bucal de tripolímero do Exemplo 1 são avaliados quanto à suas propriedades reológicas, em comparação com água, saliva e três antissépticos bucais comerciais. Os três antissépticos bucais comerciais são um antisséptico bucal simples do tipo de enxágue de fluoreto (formulação comparativa 1), um antisséptico bucal de elevado fluoreto a base de polímero (formulação comparativa 2), e um antisséptico bucal tendo um sistema de polímero convencional diferente daquele descrito neste caso (antisséptico bucal 3). As propriedades reológicas de formulações são quantificados usando um

22/25 reômetro de tensão controlada AR2000ex (TA Instruments) e uma geometria tipo cuette. A curva de fluxo é gerada e apta para um modelo de lei de potência para quantificar o índice da taxa de fluxo, n. Um varrimento de tensão é conduzido para quantificar o módulo de elasticidade, G' e o módulo de perda, G. Os resultados estão descritos na tabela 5 (abaixo).

Tabela 5

Nome da amostra	Ingredientes chave	G' (din/ cm2)	G (din/ cm2)	G'/G	K (cps)	n
Exemplo de	Água		0,02	0,23	0,09	1,1	1,0
fluido
newtoniano
Exemplo de	Saliva		21,24	4,79	4,43	88,30	0,41
fluido	natural
viscoelás-
tico
Antissépti-	Rede	de	8,25	5,57	1,48	163,5	0,50
co bucal 1	polímero	+
tripolímero	fluoreto	90
	ppm	+
	Arginina
Antissépti-	Rede	de	3,38	5,04	0,67	153,7	0,60
co bucal 2	polímero	+
tripolímero	fluoreto	225
	ppm	+
	Arginina
Exemplo	Fluoreto	225	0,06	0,69	0,09	5,35	1,00
comparativo	PP^m

23/25

1
Exemplo	Polímero	+	0,22	1,62	0,14	20,84	0,92
comparativo	fluoreto	400
2	pp^m
Exemplo	Polímero	+	0,52	3,16	0,17	19,92	1,00
comparativo	fluoreto	225
3	ppm	+
	Arginina

[053] Os dados descritos na tabela 5 (acima) demonstram que as composições da presente invenção são viscoelásticas (mais como a saliva), enquanto que os exemplos comparativos são newtonianos (mais como água).

Exemplo 4 [054] Os antissépticos bucais tripolímero são então comparados com os antissépticos bucais comerciais para a sua capacidade de proteger contra a perda de esmalte. Perda de esmalte para os protótipos de antissépticos bucais tripolímero são comparados com a água e os três exemplos comerciais utilizando uma metodologia in vitro, com base no protocolo publicado por S.M. Hooper, RG Newcomb, R. Faller,

S. Eversole, M. Addy, N.X. West, Journal of Dentistry, 35 (2007), 476-481. Cada formulação é testada com 4 a 6 repetições para obter resultados estatisticamente significativos.

[055] Incisivos bovinos são limpos e esterilizados com álcool 70%. Cada amostra é embebida na resina epóxi usando um molde de Teflon para formar um bloco de 20 mm x 10 mm x 5 mm. A superfície do esmalte é moída usando papel carbeto de silício de 600 e 1200 grãos consecutivamente para conseguir uma superfície brilhante, lisa. Cada superfície

24/25 do esmalte é mascarada com fita, deixando apenas a área do centro (~0,5 mm de largura) exposto. Os blocos de esmalte mascarados são pré-condicionados com uma solução de ácido cítrico a 5% durante 30 segundos para criar uma lesão préexistente (incipiente). Todas as amostras de esmalte são mantidas em saliva artificial, a 37°C durante pelo menos 12 horas antes da experimentação. A saliva artificial continha os seguintes ingredientes em 1000 ml de água desionizada: 25 g de mucina de estômago de porcino, 466 mg de NH₄C1, 420 mg de CaCl₂.H₂O, 86 mg de MgCl₂.6H₂O, 2314 mg de KC1, 708 mg de KH2PO4, 444 mg de KCNS, 1070 mg de NaHCO3, 750 mg de NaH2PO4, 26 mg de citrato de sódio.2H2O, 50 mg de albumina (BSA), 346 mg de ureia e 900 mg de glicina.

[056] O estudo da erosão é realizado através de um procedimento desmineralização e remineralização cíclica. Cada substrato de esmalte é tratado com a formulação atribuída MW ou controle de H2O sem tratamento durante 1 min na manhã, e depois desmineralizado duas vezes durante 2 minutos utilizando uma solução de ácido cítrico a 1% titulada para pH 3,8 com NaOH. O mesmo procedimento é repetido na parte da tarde e este regime de tratamento é repetido diariamente durante 5 dias. Exceto durante desmineralizações e tratamentos MW, os substratos de esmalte são sempre armazenados em saliva artificial a 37°C. A perfilometria é utilizada para quantificar a perda de esmalte induzida por exposição do ácido através da medição das alturas do passo do centro desmascarado relativos às regiões mascaradas. Perda do esmalte é calculada usando a diferença de altura do passo antes e após o estudo do ciclo.

25/25 [057] O uso de protótipos a base de tripolímero viscoelástico resulta em uma diminuição substancial e surpreendente na perda de esmalte em comparação com o observado utilizando as formulações de comparação comerciais, como pode ser visto na tabela 6 (abaixo).

Tabela 6

Nome da amostra	Ingredientes chave	Perda de esmalte
Água	Água	0,4443
Antisséptico bucal	Rede de polímero +	0,2258
1 tripolímero	fluoreto 90 ppm + Arginina
Antisséptico bucal	Rede de polímero +	0,2165
3 tripolímero	fluoreto 225 ppm + Arginina
Exemplo comparativo 1	Fluoreto 225 ppm	0,3885
Exemplo	Polímero +	0,4969
comparativo 2	fluoreto 400 ppm
Exemplo	Polímero +	0,3877
comparativo 3	fluoreto 225 ppm + Arginina

[058] Os dados descritos na tabela 6 (acima) demonstra que as composições da presente invenção inesperadamente proporcionam uma diferença de altura de passo de menos de 0,25 mícron, quando avaliado usando o protocolo de Hooper aqui descrito; enquanto composições semelhantes formuladas que não contêm as combinações inventivas aqui descritas são incapazes de fornecer o mesmo nível de proteção contra a perda de esmalte.

1/3

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição aquosa de higiene oral, caracterizada pelo fato de que compreende:

a) uma quantidade eficaz de um aminoácido básico em forma livre ou de sal oralmente aceitável; e

b) um sistema de polímero que compreende (i) um polímero celulósico, (ii) um polímero de goma, e (iii) um polímero ou copolímero de poliacrilato;

c) uma fonte de fluoreto, em que a quantidade eficaz de aminoácido básico na forma livre ou de sal oralmente aceitável compreende 0,05 a 2% em peso da formulação, medida como o peso da base livre equivalente quando estiver na forma de sal oralmente aceitável, e a fonte de fluoreto está presente em uma quantidade de 0,02% a 0,2% em peso, da composição, e em que o polímero ou copolímero de poliacrilato é um carbômero, e/ou em que o polímero ou copolímero de poliacrilato é selecionado a partir de homo- e copolímeros de ácido acrílico reticulado com um poliéter de polialquenila.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a fonte de fluoreto está presente em uma quantidade eficaz para fornecer de 90 a 500 ppm de fluoreto, preferivelmente em que a fonte de fluoreto está presente em uma quantidade eficaz para fornecer 225 ppm de fluoreto.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a fonte de fluoreto é selecionada a partir de fluoreto de sódio, monofluorofosfato de sódio, e uma combinação dos mesmos.

Petição 870180025108, de 28/03/2018, pág. 42/44

2/3
4. Composição, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que a fonte de fluoreto compreende fluoreto de sódio.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o aminoácido básico compreende L-arginina na forma livre ou de sal oralmente aceitável.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente de tamponamento.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um umectante.
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente antibacteriano.
9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o polímero celulósico é selecionado a partir de uma hidroxialquil metil celulose, uma carboxialquil metil celulose, uma hidroxialquil celulose, uma alquil celulose, uma carboxialquil celulose, e uma combinação de duas ou mais das mesmas.
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o polímero celulósico compreende carboximetil celulose.
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o polímero de goma é selecionado a partir de goma carragenana, goma xantana, e combinações das mesmas.

Petição 870180025108, de 28/03/2018, pág. 43/44

3/3
12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a fonte de fluoreto está presente na quantidade de 0,05% em peso da composição.
13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a composição tem um índice de taxa de fluxo inferior a 0,85; e tem uma razão G'/G superior ou igual a 0,5.
14. Uso da composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para preparar um antisséptico bucal para reduzir a erosão dentária do esmalte.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a administração compreende o enxágue de 15 a 60 segundos.
16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de ser para uso em um método de redução da erosão dentária do esmalte.

Petição 870180025108, de 28/03/2018, pág. 44/44