[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

BG108004A - Карбамидни производни като интегрин алфа 4 антагонисти - Google Patents

Карбамидни производни като интегрин алфа 4 антагонисти Download PDF

Info

Publication number
BG108004A
BG108004A BG108004A BG10800403A BG108004A BG 108004 A BG108004 A BG 108004A BG 108004 A BG108004 A BG 108004A BG 10800403 A BG10800403 A BG 10800403A BG 108004 A BG108004 A BG 108004A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
propionic acid
ureido
alkyl
dichlorobenzoylamino
Prior art date
Application number
BG108004A
Other languages
English (en)
Inventor
Juan M. Jimenez Mayorga
Jordi Bach Tana
Jesus M. Ontoria Ontoria
Eloisa Navarro Romero
Original Assignee
Almirall Prodesfarma,S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Prodesfarma,S.A. filed Critical Almirall Prodesfarma,S.A.
Publication of BG108004A publication Critical patent/BG108004A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Description

КАРБАМИДНИ ПРОИЗВОДНИ КАТО ИНТЕГРИН а4 АНТАГОНИСТИ
Карбамидните производни, съгласно изобретението, са антагонисти на ос4 интегрините, по-специално на α4β1 интегрина / VLA-4, “Very Lste Antigen-4” или CD49d/CD29/ и/или на α4β7 интегрина /LPAM-1 и α4βρ/, при което блокират свързването на α4β1 към различни лиганди, такива като VCAM-1, остеопонтин и области на фибронектин и/или свързването на α4β7 към неговите различни лиганди, такива като MadCAM-1, VCAM-1 и фибронектин.
Посредством този механизъм на действие съединенията, съгласно изобретението, инхибират клетъчната / например левкоцитна/ адхезия, активиране, миграция, пролиферация и диференциация и затова са полезни при лечението, профилактиката и потискането на имунни и възпалителни заболявания и други болести, предавани посредством α4β1 и/или α4β7 свързване и/или посредством клетъчна адхезия и активиране, такива като мултиплетна склероза, астма, алергични ринити, алергични конюнктивити, възпалителни белодробни заболявания, ревматоидни артрити, септични артрити, тип I диабети, органна трансплантация, рестеноза, автологична трасплантация на костен мозък, възпаления при вирусни инфекции, повърхностни дерматити, миокардити, възпалително заболяване на червата включително улцерозен колит и болестта на Крон, някои типове токсични нефрити и нефрити на имунна база, кожна контактна свръхчувствителност, псориазис, туморни метастази, атеросклероза и церебрална исхемия.
Изобретението също се отнася до състави, съдържащи такива съединения, до методи за тяхното получаване и до методи за лечение при използване на такива съединения. Съгласно един аспект на изобретението се осигурява специална група съединения, които са мощни инхибитори на свързването на α4β1 и/или α4β7 интегрините към техните лиганди.
Много физиологични процеси изискват тези клетки да влизат в тесен контакт с други клетки и/или с външноклетъчни матрици. Такива случаи на адхезия могат да бъдат необходими за клетъчно активиране, миграция, пролиферация и диференциация. Взаимодействията клетка-клетка и клеткаматрица се предават посредством няколко фамилии Молекули на клетъчна адхезия / CAMs/ включително селектините, интегрините, кадерините и имуноглобулиновата суперфамилия. CAMs играе съществена роля както при нормалните така и при патофизиологичните процеси. Затова, насочването към специфични и релевантни CAMs при някои болестни състояния без намесване на нормалните клетъчни функции е от съществено значение за ефективно и безопасно лекарствено с».
средство, което инхибира взаимодействията клетка-клетка и клетка-матрица. Една фамилия адхезионни молекули, която се предполага, че играе особено значителна роля в регулирането на имунните и възпалителни отговори е фамилията на интегрина. фамилията на интегрина е съставена от структурно и функционално свързани гликопротеини, състоящи се от а и β хетеродимерни, трансмембранни рецепторни молекули, намирани в различни комбинации в почти всеки клетъчен тип при бозайниците./ За сведение виж: Е.С. Butcher, Cell, 67, 1033 /1991/; J.A. Springer, Cell, 76, 301 /1994/; D. Cox et al., “The Pharmacology of Integrins”, Medicinal Research Rev., 14,195, /1995/ и V.W. Engleman et al., “Cell Adhesion Integrins as Pharmaceutical Targets” in Ann. Repts. In Medicinal Chemistry, Vol. 31, J. A. Bristol, Ed.; Acad. Press, N.Y, 1996, p.191/ . Идентифицирани са поне 14 различни интегрин а вериги и 8 различни интегрин β вериги/А. Sinnemberg, Current Topics in Microbiology and Immunology, 184, 7, /1993//. Членовете на фамилията обикновено са наименовани в съответствие с техния хетеродимерен състав макар, че тривиалната номенклатура е широко разпространена в тази област. Така интегринът наименован α4β7 се състои от интегрин ос4 верига, свързана с интегрин β7 верига. Не всички потенциални двойки на интегрин а и β вериги са наблюдавани в природата и фамилията на интегрина е подразделена на база на двойките, които са разпознати. /А.Sonnenberg, ibid; S.A. Mousa et al., Drugs Discovery Today, 2,187 /1997//.
Една особена подгрупа интегрини, която представлява интерес, включва ос4 верига, която може да образува двойка с две различни β вериги, β1 и β7. α4β1 / VLA-4, “Very Lste Antigen-4” или CD49d/CD29/ е един интегрин, експресиран върху всички левкоцити, с изключение на пластинчестите, включващ дендритични клетки и макрофаг-подобни клетки и е ключов медиатор на взаимодействията клетка-клетка и клетка-матрица на тези клетъчни типове./ виж М.Е. “VLA Proteins in the Integrin Family: Strucyures, Functions , and their Role on Leukocytes.” Ann. Rev. Immunol., 8, 365 /1990//. Лигандите за α4β1 включват васкуларна клетъчна адхезионна молекула-1 /VCAM-1/, CS-1 областта на.фибронектина /FN/ и остеопонтина. VCAM-1 е член на lg суперфамилията и е експресиран in vivo върху ендотелиални клетки при местата на възпаление./ Виж R. Lobb et al., “Vascular Cell Adhesion Molecule-1” in Cellular and Molecular Mechanisms of Inflammation, C.G. Cochrane and M.A. Gimbrone, Eds.; Acad. Press, San Diego, 1993, p. 151/. VCAM-1 е продуциран от васкуларни ендотелиални клетки в отговор но провъзпалителни цитокини / виж A.J. Н. Gearing and W. Newman, “Circulating adhesion molecules in disease.”, Immunol. Today, 14, 506 /1993//. CS-1 областта е последователност от 25 аминокиселини, която възниква посредством алтернативно w съединяване с област на фибронектина. /Виж например, R.O.
Hynes “Fibronectines”, Springer-Verlag, NY. 1990/. Предложена е роля за α4β1 /CS-1 взаимодействия при възпалителни състояния / виж M.J. Elices, “ The integrin α4β1 /VLA-4/ as thera,eutic target” in Cell Adhesion and Human disease, Ciba Found. Symp., Johm Wiley & Sons, NY, 1995 p. 79/. Остеопонтин e експресиран от редица клетъчни типове включително остеокласти, остеобласти, макрофаги, активирани Т-клетки, клетки на гладки мускули и епителни клетки / С. М. Giachelli et al., “Molecular and cellular biology of osteopontin: Potential role in cardiovascular desease”, Trends Card. Med., 5, 88 /1995//.
α4β7 /отбелязван също като LPAM-1 и α4βρ / е интегрин, експресиран върху левкоцити, и е ключов медиатор на преноса на левкоцити и насочването им в стомашно-чревния тракт.С.М. Parker et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 89, 1924 /1992//. Лигандите за α4β7 включват му коза адресираща клетъчна адхезионна молекула-1 /MadCAM-1/ и, при активиране на α.4β7, VCAM-1 и фибронектин /Fn/. MadCAM-1 е член на lg суперфамилия и се експресира in vivo върху ендотелиални клетки на свързаните с вътрешностите, мукозни тъкани на тънкото и дебелото черво /’’Peyer’s Patches”/ / М.J. Briskin et al., Nature, 363, 461 /1993/; A. Hammann et al., J. Immunol., 152, 3282 /1994//. MadCAM-1 може да бъде индуциран in Vitro посредствм про-възпалителни стимули/ виж Е.Е. Sikarosky et al., J. Immunol., 151, 5239 /1993//. MadCAM-1 се експресира селективно върху места на лимфоцитна екстравазация и специфично се свързва към интегрин α4β7. Неутрализирането на анти-а4 антитела или блокирането на пептиди, които инхибират взаимодействието между α4β1 и/или α4β и техните лиганди бе доказано, че е ефективно както за профилактика, така и за лечение при някои животински модели на възпаление и при хора /Х.-D. Yang et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 90,10494 /1993/, P. L. Chisholm et al., Eur. J. Immunol., 23, 682 /1993/, T.A. Yedmock et al., Nature, 356, 63 /1992/. R.R. Lobb et al., J. Clin. Invest., 94, 1722 /1994/, J. Relton, Drug News Perspect., 14, 346 /2001/, N. Turbridy et al., Neurology, 53, 466 /1999//. Основният механизъм на такива антитела изглежда е инхибирането на взаимодействията на лимфоцити и моноцити с CAMs, свързани с компоненти на извънклетъчната матрица и ендотелиума на кръвоносните съдове, при което ограничават левкоцитната миграция към местата извън кръвоносните съдове на нараняване или възпаление и/или ограничават прайминга и/или активирането на левкоцити.
От времето на откритието на тяхната ключова роля при предаване на възпалителната патофизиология, α4β1 и α4β7 получиха значително внимание като планирани лекарствени проекти. Значителен напредък бе постигнат в идентифицирането на мощни и селективни кандидати за понататъшно строго обсъждане на факта, че α4β1 и α4β7 биха били послушни малки целеви молекули /S.P. Adams et al., “Inhibitors of Integrin Alfa 4 Beta 1 /VLA-4/” Ann. Repts. In Medical Chemistry, vol. 34, W.K. Hagmann, Ed.; Acad. Press, NY, 1999, p.179/.
Все още съществува необходимост от специфични инхибитори с ниско молекулно тегло, на α4β1 и α4β7-33ΒποπΜ3Τ3 клетъчна адхезия, които да притежават подобрени фармакокинетични и фармакодинамични свойства, такива като орална бионаличност и достатъчна продължителност на действието. Такива съединения * биха доказали, че са полезни за лечението, профилактиката или потискането на редица патологии, предавани посредством α4β1 и α4β7 свързване и клетъчна адхезия и активиране.
Съединения с подобна структура са описани като калцитонинови миметици и протеин тирозин фосфатазни инхибитори в два патента.
В заявка за патент VVO 9937604 /US99/01151/ са описани карбамидни производни, които са представени със следната обща формула:
където
R1 означава заместен арил и заместен алкиларил, пит могат да бъдат Ο,
Ζ и X независимо един от друг са избрани от групата на : ΝΗ, О, S или NR.
R3 е 2,5-дизаместен арил, където заместителите независимо един от друг са алкил или арил.
Тези съединения ясно се отличават от съединенията, съгласно изобретението, по отношение на дефинициите на R3 и R1 и по механизма на действие и индикациите, за които се претендира.
В допълнение, друга заявка за патент WO9911606 /US98/17327/ описва съединения, представени с формулата:
където
G1 може да бъде-NR8R9
G2 означава CONHR3, Н, СН2ОН, CH=CHR3
R8 е заместен фенил, нафтил и хетероцикличен пръстен.
Тези съедиенния също се отличават от съединенията, съгласно изобретението, тъй като G2 винаги е амид, водород, първичен алкохол или алкен.
WO 00/67746, WO 00/51974, WO 00/43415, WO 00/73260, WO 98/58902, WO 98/04247, WO 99/26921, WO 98/53818 и WO 00/71572 описват съединения, които инхибират свързването на α4β1 и/или α4β7 интегрини към техните рецептори и тяхното използване при лечението или профилактиката на болести, предавани посредством α4β1 и/или α4β7 свързване и/или посредством клетъчна адхезия и активиране, такива като множествена склероза, астма, алергични ринити, алергични конюнктивити, възпалителни белодробни заболявания, ревматоидни артрити, тип 2 диабети, органна трансплантация, рестеноза, автологична трансплантация на костен мозък, възпаления при вирусни инфекции, повърхностни дерматити, миокардити, възпалително заболяване на червата включително улцерозен колит и болестта на Крон, някои типове токсични нефрити и нефрити на имунна база, кожна контактна свръхчувствителност, псориазис, туморни метастази, атеросклероза и церебрална исхемия.
Изобретението осигурява съединение с формула I:
или негова фармацевтично приемлива сол, където:
R1 означава С3.10 алкил, С3.10 алкенил , С3.10 алкинил, циклоалкил, циклоалкил- С^о алкил, циклоалкил- С2.10 алкенил, циклоалкил- С2.
10 алкинил, хетероциклил, хетероциклил- Ονιο алкил, хетероциклил- С2.10 алкенил, хетероциклил- С2.10 алкинил, арил, арил- С-|.1О .алкил, арил- С2.10 алкенил, арил- С2.10 алкинил, хетероарил, хетероарил- С^о алкил, хетероарил- С2.10 алкенил, или хетероарил- С2.10 алкинил; където споменатите алкилни, алкенилни и алкинилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Ra; и където споменатите циклоалкилни, хетероциклилни, арилни и хетероарилни групи са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Rb;
R2 означава водород, С16 алкил, С0.2алкилциклоалкил, Со. 2алкиларил, С0.2алкилхетероарил , циклоалкил-С0.2алкил, арил- Со. 2алкил или хетероарил- С0.2алкил, където споменатите арилни и w хетероарилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Ra;
R3 и R4 независимо един от друг означават водород или Cj. 4алкил;
R3 и R4 заедно с атомите към които са прикрепени, могат да образуват 4-8 членен пръстен;
R5 означава CV6 алкил, циклоалкил, циклоалкил- CV4 алкил, хетероциклил, хетероциклил- С1Ч алкил, арил, арил- См алкил, хетероарил или хетероарил- См алкил; където споменатите алкилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Ra; и където споменатите циклоалкилни, хетероциклилни, арилни и хетероарилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Rb;
Ц означава -S-, -S/O/-, -S/O/2-, -С/О/-, -С/О/О-, -C/S/-, -N/Rc/-, -CH2, -CH2N/Rc/-, -CON/Rc/-, -CSN/Rc/-, -N/Rc/CO-, -Ν/Rc/CS-, S/O/2N/Rc/- или -N/Rc/S/O/2-;
l_2 означава ковалентна връзка , -Ο-, -S-, -S/O/-, -S/O/2-, -С/О/-, C/O/O-, -OC/O/-, -C/S/-, -N/Rc/-, -CON/Rc/-, -OC/O/N/Rc/-, CSN/Rc/-, -Ν/Rc/CO-, -N/Rc/C/O/O-, -Ν/Rc/CS-, -S/O/2N/Rc/- N/Rc/S/O/2-, -N/Rc/CON/Rc/- или -N/Rc/CSN/Rc/-, където ако присъстват два заместителя Rc те могат да бъдат еднакви или различни.
W означава 0, S, NH, N/Rc/ или NCN;
X означава -/СН2/П арил или -/СН2/п-хетероарил; където споменатите арилни и хетероарилни части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Rb;
Y означава моноцикличен арил, или моноцикличен хетероарил, съдържащ един или два хетероатома, избрани от N,0 и S, където споменатите арилни и хетероарилни части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Rb;
Z означава -C/O/ORd, -P/O/2ORd, -S/O/2ORd, -S/O/2N/Rd//Rd/, C/O/NH2, -C/O/N/Re/S/O/2Rd, -S/O/2N/Re/C/O/Rd, -5-тетразолил или -C/O/Rd; където ако присъстват две Rd групи, те могат да бъдат еднакви или различни ;
Ra означава -OH, -ORe, -NO2, халоген, -S/O/Re, -S/O/2Re, -SRe, S/O/2ORe, -S/O/NReRe,, -S/O/2NReRe, -NReRe, -O/CReRe/mNReRe, -C/O/Re, -CO2Re, -CO2/CReRe/mCONReRe, -OC/O/Re, -CN, С/О/NReRe, NReC/O/Re, -OC/O/NReRe, NReC/O/ORe, NReC/Oz
NReRe, -CRe/N-ORe/, -CFH2, -CF2H или -CF3; където ако присъстват две Re групи, те могат да бъдат еднакви или различни;
Rb означава група, избрана от -OH, -ORe, -NO2, халоген, S/O/Re, -S/O/2Re, -SRe, -S/O/2ORe, -S/O/NReRe, , -S/O/2NReRe, NReRe, -O/CReRe/mNReRe, -C/O/Re, -CO2Re, CO2/CReRe/mCONReRe, -OC/O/Re, -CN, -C/O/NReRe, NReC/O/Re, -OC/O/NReRe, NReC/O/ORe, NReC/Oz NReRe, -CRe/N-ORe/, CFH2, -CF2H или -CF3, CV6 алкил, С2.4алкенил, С2.4алкинил, циклоалкил, циклоалкил- CV4 алкил, хетероциклил, хетероциклилСм алкил, арил, арил- СЬ4 алкил, хетероарил или хетероарил- См алкил; където споменатите алкилни, алкенилни, алкинилни, циклоалкилни, хетероциклилни, арилни и хетероарилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Ra ;
Rc означава водород, Ο1Ί0 алкил или циклоалкил; където споменатите алкилни и циклоалкилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Ra;
Rd означава водород, CV6 алкил, циклоалкил, циклоалкил- СЬ4 алкил, хетероциклил, хетероциклил- СГ4 алкил, арил, арил- См алкил, хетероарил или хетероарил- CV4 алкил; където споменатите алкилни, алкенилни, алкинилни, циклоалкилни, хетероциклилни, арилни и хетероарилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Ra;
Re означава водород, или Смалкил;
η е цяло число от 0 до 2; m е цяло число от 0 до 6.
Както е използвано тук, алкилна група или част, означава група с права или разклонена верига, която ако не е споменато друго, съдържа от 1 до 10 въглеродни атом. СГ10 алкилна група или част обикновено е С^алкилна група или част. CV6 алкилна група или част обикновено е С^алкилна група или част, такава като метил, етил, н.-пропил, изо-пропил, н.-бутил и трет.-бутил. С3.10 алкилна група или част обикновено е С3.6алкилна група или част, например пропил, бутил, пентил или хексил. С0.2 алкилна група или част може да бъде връзка, метилна група или етилна група. Алкилната група или част може да бъде незаместена или заместена с един до четири заместителя, заместителите, ако не е посочено друго, са избрани от Ra. Когато присъстват два или повече заместителя те могат да бъдат еднакви или различни.
Както е използвано тук, алкенилна група или част, означава група с права или разклонена верига, която ако не е споменато друго, съдържа от 2 до 10 въглеродни атом. Една или повече двойни връзки могат да присъстват в алкенилната група или част, обикновено една двойна връзка. С2.10 алкенилна група или част обикновено е етенил или С3.10алкенилна група или част. С3.10 алкенилна група или част обикновено е С3.6алкенилна група или част, например пропенил, бутенил , пентенил или хексенил. С2.4 алкенилна група или част е етенил, пропенил или бутенил.
Както е използвано тук, алкинилна група или част, означава група с права или разклонена верига, която ако не е споменато друго, съдържа от 2 до 10 въглеродни атом. Една или повече тройни връзки,и по желание една или повече двойни връзки могат да присъстват в алкинилната група или част, обикновено една тройна връзка. С2.10 алкинилна група или част обикновено е етинил или С3.10алкинилна група или част. С3.10 алкинилна група или част обикновено е С3.6алкинилна група или част, например пропинил, бутинил , пентинил или хексинил. С2.4 алкинилна група или част е етинил, пропинил или бутинил.
Както е използвано тук циклоалкилна група или част обикновено е 3- до 10-членна група или част, за предпочитане 3до 6-членна група или част, която може да бъде моноцикличен пръстен или която може да се състои от два или повече кондензирани пръстени. Примери за циклоалкилни групи или части включват циклопропил, циклопентил и циклохексил.
4- до 8-членният пръстен, който може да се образува от R2 и R3 е наситен или ненаситен, ароматен или неароматен пръстен, който обикновено е 5- или 6-членен пръстен. Обикновено, единствените хетероатоми, които присъстват са двата азотни атома, прикрепени към R2 и R3. Пръстенът може да бъде незаместен или заместен в което и да е положение с един до четири заместителя, които са еднакви или различни и са избрани от Ra.
Както е използвано тук, хетероциклична група или част обикновено е не-ароматна наситена или ненаситена, 3- до 10членна група или част, по-специално 5- или 6-членна група или част, съдържаща един или повече хетероатоми, например 1,2 или хетероатома, избрани измежду N, О и S. За предпочитане е ненаситена. Хетероциклилната група или част може да бъде моноцикличен пръстен или може да се състои от два или повече кондензирани пръстени, като поне един от тях съдържа хетероатом, избран от N, О и S. Примери за хетероциклилни групи или части включват пиперидил, пиперазинил, азетидинил, азиридил, морфолинил, тиоморфолинил, имидазолидинил, хинуклидинил, тиоксалил, тиазолидинил, тетрахидрофуранил, тетрахидротиофенил, 1,3-диоксанил и 1,4-диоксанил.
Предпочитана хетероциклилна група или част е пиперазинил.
Както е използвано тук арилна група или част обикновено съдържа от 6 до 10 въглеродни атома. Арилна група или част може да бъде моноцикличен пръстен, например фенил, или, ако не е споменато друго, може да се състои от два или повече кондензирани пръстени, например нафтил. Арилна група или част обикновено е незаместена или заместена с един или два заместителя. Предпочитани заместители за арилна група или част обикновено включват нитро, хлоро, метил и метокси групи. Както е използвано тук, хетероарилна група или част обикновено е 5- до 10- членна група или част, такава като 5- или 6-членна група или част, съдържаща един или два, или ако не е споменато друго, три или повече хетероатоми, избрани измежду N, О и S. Хетероарилна група може да бъде моноцикличен пръстен, такъв като пиридил, тиенил, фуранил, пиролил, имидазолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил или триазолил, или, ако не е споменато друго, може да съдържа два или повече кондензирани пръстени, като поне един от тях съдържа хетероатом, избран от N, 0 и S. Примери за кондензирани хетероарилни групи включват бензотиазолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил и хинолинил. Предпочитани хетероарилни групи или части включват пиридил и тиенил. Хетероарилната група може да бъде незаместена или заместена с един или два заместителя. Предпочитани заместители за хетероарилна група или част обикновено включват нитро, хлоро, метил и метокси групи.
Както е използавн тук обикновено халоген означава флуор, хлор или бром.
За предпочитане, R1 означава С3.6 алкил, циклоалкил, циклоалкил- См алкил, хетероциклил, хетероциклил- См алкил, арил, арил- алкил, хетероарил, хетероарил- См алкил, където споменатите алкилни групи или части са незаместени; и където споменатите циклоалкилни, хетероциклилни, арилни и хетероарилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Rb; По-специално, R1 означава циклохексил, циклохексилметил, фенил, бензил, пиперидинил, пиперидинилметил, пиперазинил, пиперазинилметил, тиенил, тиенилметил, трет.-бутил или циклопентил, където R1 или не е заместен или е заместен с една или две групи Rb, освен ако R1 означава трет.-бутил, в който случай той е незаместен или заместен с една или две групи Ra .Най-предпочитаните групи Rb, които могат да присъстват като заместители при R1 включват Смалкил, нитро, халоген и -ОС^ 4алкил, по-специално метил, нитро, хлоро или метокси.
За предпочитане,Ц означава -СН2-, -S-, -S/O/-, -S/O/2-, -СЮ1-, NH-, -CON/Rc/- или S/O/2N/Rc/-, като въглеродният и серният атоми са прикрепени към групата Y в последните две части. Обикновено, тези предпочитани Ц части са избрани от -СН2-, S/O/-, -S/O/2-, -С/О/-, -NH-, -CON/Rc/- или S/O/2N/Rc/-. Поспециално Ц означава -СН2-, -S/O/-, -S/O/2-, -CON/Rc/- или S/O/2N/Rc/-, където Rc за предпочитане означава водород или 4 алкил, по-специално водород. Обикновено, тези попредпочитани Ц части са избрани от -S/O/-, -S/O/2-, -CON/Rc/или S/O/2N/Rc/-, където Rc за предпочитане означава водород или См алкил, по-специално водород.
Когато Y означава моноцикличен арил, той за предпочитане е фенил. Когато Y означава моноцикличен хетероарил, той за предпочитане е тиенил или пиридил, където тиенилните и пиридилни групи са обикновено прикрепени в положение-3. Найпредпочитано значение за Y е моноцикличен арил. Заместителят Ц-R1 може да бъде във всяко положение на пръстена, обикновено във 2, 4 или 6-то положение. Y , в допълнение на това, че е заместен с групата Ц-R1, може да бъде също заместен с една или повече групи Rb. Y обикновено е заместен с една или две групи Rb , по-специално с нито една или с една група Rb . Групата/ите/ Rb, ако присъстват, могат да бъдат във всяко' положение на пръстена. За предпочитане заместителят Rb при групата Y е представен от група Ra , поспециално от халоген или група -ORe, -ОН, или -CF3, най-вече от хлор, бром или метокси група.
Обикновено, R2 означава водород, Ον6 алкил, , циклоалкил-С0. 2алкил, арил- С0.2алкил или хетероарил- С0.2алкил, където споменатите арилни и хетероарилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Ra; , R2 за предпочитане означава водород, CV5 алкил, циклохексилметил, бензил или циклопропилметил, по-специално водород, Ον5 алкил или циклопропилметил. Обикновено тези предпочитани R2 заместители са избрани от водород и С1.4 алкил, по-специално от водород и метил. R3 за предпочитане означава водород или метил, по-специално водород. R4 за предпочитане означава водород или метил, по-специално водород.W е за педпочитане 0 или S.
Обикновено, Ζ означава -C/O/ORd, -C/O/NH2, -C/O/N/Re/S/O/2Rd, -5-тетразолил или -С/О/Rd; където ако присъстват две Rd групи, те могат да бъдат еднакви или различни . Z означава за предпочитане -C/O/ORd, -P/O/2ORd, -S/O/2ORd, -S/O/2N/Rd//Rd/, S/O/2N/Re/C/O/Rd, -5-тетразолил или -С/О/Rd, по-специално C/O/Rd, където Rd за предпочитане означава водород или Οή.6 алкил. Най-предпочитани групи Ζ са С/О/ОН и -С/О/ОСН3.
X за предпочитане означава -/СН2/П арил или -/СН2/п-хетероарил, w по-специално бензилна група. Заместителят Ц-R1 може да бъде във всяко положение на пръстена, обикновено във 2, 4 или 6-то положение. Υ , в допълнение на това, че е заместен с групата ЦR1, може да бъде също заместен с една или повече групи Rb. Y обикновено е заместен с една или две групи Rb , по-специално с нито една или с една група Rb . Групата/ите/ Rb, ако присъстват, могат да бъдат във всяко положение на пръстена. За предпочитане заместителят Rb при групата Y е представен от група Ra , по- специално от халоген или група -ORe, -OH, или -CF3 , най-вече от хлор, бром или метокси група.
Заместителят L2-R5 може да бъде във всяко положение на пръстена, обикновено във 2, 4 или 6-то положение. X , в допълнение на това, че е заместен с групата L2-R5, може да бъде също заместен с една или повече групи Rb. Групата/ите/ Rb, ако присъстват, могат да бъдат във всяко положение на пръстена. Обикновено X не е заместен с група Rb , но ако такава присъства, тя обикновено е халоген, -С^алкил, -OH, -ORe или CF3, най-вече от хлор, бром , метил или метокси група.
L2 за предпочитане означава ковалентна връзка или група: Ν/Rc/CO-, -OC/O/N/Rc/-, -N/Rc/- или-Ο-, като азотният и кислородният атоми са прикрепени към групата X в първите две части. Обикновено, тези предпочитани значения за 1_2 са избрани от ковалентна връзка и -Ν/Rc/CO-, -OC/O/N/Rc/- и-Ο-, където Rc обикновено означава водород или См алкил. По-специално, 1_2 за предпочитане означава група: -Ν/Rc/CO-, -OC/O/N/Rc/-, -N/Rc/или-Ο-, където Rc за предпочитане означава водород или 0Μ алкил, по-специално водород. R5 за предпочитане означава арил, арил-Ст.4 алкил, хетероарил или хетероарил-С1.4алкилна група, по-специално арилна или хетероарилна група, такава като фенил, пиридил или нафтиридинил, където арилната или хетероарилната група е заместена с един или два заместителя Rb . Обикновено арилната или хетероарилната група е заместена с два заместителя Rb, които могат да бъдат във всяко положения на пръстена, такова като 2- и 6-то положение. Заместителите Rb , прикрепени към R5, са за предпочитане халоген, С^алкил, -ОН, -ORe или -CF3, най-вече хлор, бром , метил или метокси група.
Най-предпочитаните групи R5 включват 2,6-дихлорофенил, 2,6диметоксифенил, 3,5-дихлоропиридил, метил, 4-метилпиперазин, 2-цианофенил, 2-метосифенил, [2,6]нафтиридинил, [2.7] нафтиридинил, 3-циано [1,6]нафтиридинил. Обикновено, найпредпочитаните групи R5 са избрани от 2,6-дихлорофенил, 2,6диметоксифенил и 3,5-дихлоропиридил.
Предпочитани примери на групата -L2-R5 включват 2,6дихлорофенил, 2,6-диметоксифенил , 3,5-дихлоропиридил, 2,6дихлорофенокси, 2,6-диметоксифенокси,3,5дихлоропиридилокси, 2,6-дихлоробензоиламино,2,6диметоксибензоиламино, 3,5-дихлоропиридин-4-карбониламино, Ν,Ν-диметилкарбамоил, 4-метилпиперазинкарбамоил,2,6дихлоробензиламино, 3,5-дихлоропиридин-4-метиленамино, 2цианофенил; 2-метосифенил, [2,6]нафтиридинилокси, [ 2,6] нафтиридиниламино, [ 2,7] нафтиридинилокси, [2.7] нафтиридиниламино и 3-циано[ 1,6]нафтиридиниламино, по- специално 2,6-дихлоробензоиламино, 2,6-диметоксибензоил амино, 3,5-дихлоропиридин-4-карбониламино, 2,6дихлоробензиламино, 3,5-дихлоропиридин-4-метиленамино, [ 2,6] нафтиридинилокси, [ 2,6] нафтиридиниламино, [2.7] нафтиридинилокси и [2,7]нафтиридиниламино. Обикновено, тези предпочитани примери са избрани от 2,6-дихлорофенил, 2,6-диметоксифенил , 3,5-дихлоропиридил, 2,6-дихлорофенокси,
2,6-диметоксифенокси, 3,5-дихлоропиридилокси, 2,6дихлоробензоиламино, 2,6-диметоксибензоиламино и 3,5дихлоропиридин-4-карбониламино, по-специално 2,6дихлоробензоиламино, 2,6-диметоксибензоиламино и 3,5дихлоропиридин-4-карбониламино.
Съединенията с формула I, съгласно изобретението, могат да включват енантиомери в зависимост от тяхната асиметрия или диастереоизомери.
Предпочитаните съединения с формула I имат S- конфигурация при алфа въглеродния атом на групата Z.
Най-предпочитаните съединения с формула I,които се използват съгласно изобретението, са съединенията с формула 1а , посочена по долу, и техните фармацевтично приемливи соли:
1а където R1, R2, R5, L1, L2, Rb, W и Z имат посочените по-горе в текста значения, предпочитаните значения на всеки от тези заместители също са посочени по-горе, А означава -СН- група или азотен атом, и р означава от 0 до 4, за предпочитане 0,1 или 2.
Особено предпочитани съединения от формула la включват:
Метилов естер на /8/-2-{3-[2-/циклохексилметилкарбамоил/ фенил]уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил] пропионова киселина /8/-2-{3-[2-/Циклохексилметилкарбамоил/ фенил]уреидо}-3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/фенил] пропионова киселина
Метилов естер на /8/-2-{3-[2-/циклохексилметилкарбамоил/-6метоксифенил]уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил] пропионова киселина /8/-2-{3-[2-/Циклохексилметилкарбамоил/-6-метоксифенил] уреидо}-3-[ 4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил] пропионова киселина
Метилов естер на /8/-3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]-2-{3[2-/метилфенилкарбамоил/фенил]уреидо}пропионова киселина /8/-3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]-2-{3-[2/метилфенилкарбамоил/фенил]уреидо} пропионова киселина Метилов естер на /8/-3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]-2-{3[2-/пиперидин-1-карбонил/фенил]уреидо}пропионова киселина /8/-3-[4/2,6-Дихлоробензоиламино/ фенил]-2-{3-[2-/пиперидин-1карбонил/фенил] уреидо} пропионова киселина
Метилов естер на /8/-3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]-2-{3[5-метокси-2-/пиперидин-1-карбонил/фенил]уреидо} -пропионова киселина /8/-3-[4/2,6-Дихлоробензоиламино/ фенил]-2-{3-[5-метокси-2/пиперидин-1-карбонил/фенил]уреидо} -пропионова киселина Метилов естер на /8/-2-{3-[2-/циклохексилизопропил карбамоил/5-метоксифенил]уреидо}-3-[ 4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил] пропионова киселина /8/-2-{3-[2-/Циклохексилизопропилкарбамоил/-5метоксифенил]уреидо}-3-[ 4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил] пропионова киселина
Метилов естер на /8/-3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]-2-[3/2-фениламинофенил/ уреидо] -пропионова киселина /S/-3-[ 4/2,6-Дихлоробензоиламино/фенил]-2-[ 3-/2фениламинофенил/уреидо] -пропионова киселина
Метилов естер на /8/-2-[3-/4-бензенсулфонилфенил/ уреидо] -3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]- пропионова киселина /8/-2-[3-/4-Бензенсулфонилфенил/ уреидо] -3-[ 4-/2,6дихлоробензоиламино/ фенил]- пропионова киселина
Метилов естер на /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил] -2{3-[4-/4-нитробензенсулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина /8/-3-[4-/2,6-Дихлоробензоиламино/фенил]-2-{3-[4-/4нитробензенсулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил] -2-{3-[2-/4метилпиперазин-1-карбонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина /8/-2-{3-[2-/Бутилтиофен-2-илметилсулфамоил//фенил]уреидо}-3[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина /8/-3-[4-/2,6-Дихлоробензоиламино/фенил]-2-/3-{2-[/тиофен-2илметил/сулфамоил/фенил]уреидо}-пропионова киселина /S/-3-[ 4-/2,6-Дихлоробензоиламино/фенил]-2-[ 3-/2фенилсулфамоилфенил/ уреидо] -пропионова киселина /8/-2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/-3-метил уреидо ]-3-[4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина /8/-2-[3-/2-Бензилкарбамоилфенил/уреидо]-3-[ 4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина /8/-2-[3-/2-Циклохексилкарбамоилфенил/уреидо]-3-[ 4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина /S/-3-[ 4-/2,6-Дихлоробензоиламино/фенил]-2-[ 3-/2фенилкарбамоилфенил/уреидо]- пропионова киселина /8/-2-{3-[2-/Циклохексилметилкарбамоил/фенил]уреидо}-3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина /8/-2-[3-/2-трет.Бутилкарбамоилфенил/уреидо]-3-[ 4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина /S/-3-[ 4-/2,6-Дихлоробензоиламино/фенил]-2-{3-[2,4-дихлоро-6/циклохексилметилкарбамоил/фенил]уреидо}-пропионова киселина /в/-2-{3-[2-/Циклохексилметилкарбамоил/-6-метилфенил] уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]-пропионова киселина
Метилов естер на /8/-2-{3-[2-/циклохексилметилкарбамоил/ фенил]-3-метилуреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]пропионова киселина /8/-2-{3-[2-/Циклохексилметилкарбамоил/фенил]-3-метилуреидо} -3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/ уреидо ]-3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/ уреидо ]-3-[ 4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина
Метилов естер на /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]-2-{3[2-/пиперидин-1-сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]-2-{3-[2-/пиперидин-1сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина
Метилов естер на /8/-2-{3-[2-/циклохексилметилсулфамоил/ фенил]уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]пропионова киселина /8/-2-{3-[2-/циклохексилметилсулфамоил/ фенил]уреидо}-3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензилфенил/ уреидо ]-3-[4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина /8/-2-[3-/2-Бензилфенил/уреидо]-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино / фенил]- пропионова киселина
Метилов естер на /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]-2-[3/2-фенилсулфанилфенил/уреидо]- пропионова киселина /S/-3-[ 4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]-2-[ 3-/2фенилсулфанилфенил/уреидо]- пропионова киселина
Метилов естер на /в/-2-{3-[5-хлоро-2-/4-хлоробензенсулфонил/ фенил]уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]пропионова киселина /S/-2-{3-[5-хлоро-2-/4-хлоробензенсулфонил/ фенил]уреидо}-3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензенсулфонил-5-хлорофенил/ w уреидо ]-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина /8/-2-[3-/2-бензенсулфонил-5-хлорофенил/ уреидо ]-3-[4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина
Метилов естер на/8/-2-{3-[2,4-дибромо-6/циклохексилметилкарбамоил/фенил]уреидо}-3-[ 4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина /8/-2-{3-[2,4-дибромо-6-/циклохексилметилкарбамоил/ фенил]уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]С пропионова киселина
Метилов естер на /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]-2-{3[2-/толуен-4-сулфонил/-5-трифлуорометилфенил]-уреидо}пропионова киселина /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]-2-{3-[2-/толуен-4сулфонил/-5-трифлуорометилфенил]-уреидо}-пропионова киселина
Метилов естер на /S/-2- {3-[2- хлоро-5-/толуен-4-сулфонил/фенил ]уреидо }-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил ]пропионова киселина /S/-2- {3-[2- хлоро-5-/толуен-4-сулфонил/фенил ]уреидо }-3-[ 4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил ]пропионова киселина
Метилов естер на /S/-2- {3-[5- хлоро-2-/2,5диметоксибензенсулфонил/фенил]уреидо}-3-[4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил ] пропионова киселина /S/-2- {3-[5- хлоро-2-/2,5-диметоксибензенсулфонил/ фенил] уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил ]пропионова ** киселина
Метилов естер на /в/-2-[3-/2-бензенсулфонилпиридин-3-ил/ уреидо ]-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина /в/-2-[3-/2-Бензенсулфонилпиридин-3-ил/ уреидо ]-3-[4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/ уреидо ]-3/2’,6’-диметоксибифинил-4-ил/пропионова киселина /в/-2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/ уреидо ]-3-/2’,6’диметоксибифинил-4-ил/пропионова киселина
Метилов естер на /8/-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4карбонил/амино ]фенил }-2-{3-[2-/пиперидин-1-сулфонил/фенил ]уреидо }пропионова киселина /8/-3-{4-[/3,5-Дихлоропиридин-4-карбонил/амино ]фенил }-2-{3-[2/пиперидин-1-сулфонил/фенил ]уреидо }пропионова киселина
Метилов естер на /8/-2-{3-[5-хлоро-2-/2,5-диметоксибензен сулфонил/фенил]уреидо}3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4карбонил/амино ] фенил }-пропионова киселина /8/-2-{3-[5-Хлоро-2-/2,5-диметоксибензенсулфонил/фенил] уреидо}-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил/амино ]фенил }пропионова киселина
Метилов естер на /8/-2-{3-[2-/Циклохексилметилсулфамоил/ фенил]уреидо}3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил/амино ]фенил }-пропионова киселина /S/-2- { 3-[ 2-/Циклохексилметилсулфамоил/ фенил]у реидо}3-{4[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил/амино ] фенил }-пропионова киселина w Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензенсулфонил-5-хлоро фенил/ уреидо ]-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил/амино ]фенил }пропионова киселина /8/-2-[3-/2-Бензенсулфонил-5-хлоро фенил/ уреидо ]-3-{4-[/3,5дихлоропиридин-4-карбонил/амино]фенил}-пропионова киселина Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/ уреидо ]-3{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил/амино ]фенил }-пропионова киселина /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/ уреидо ]-3-{4-[/3,5дихлоропиридин-4-карбонил/амино ] фенил }-пропионова киселина
Метилов естер на /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил ] -2{3-[2-/толуен-4-сулфонил/ пиридин-3-ил]- уреидо }-пропионова киселина /8/-3-[4-/2,6-Дихлоробензоиламино/ фенил ] -2-{3-[2-/толуен-4сулфонил/ пиридин-3-ил]- уреидо }-пропионова киселина
Метилов естер на /8/-2-{3-[2-/4-хлоробензенсулфонил/пиридин-3ил]-уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил] пропионова киселина /в/-2-{3-[2-/4-хлоробензенсулфонил/пиридин-3-ил]-уреидо}-3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/фенил] пропионова киселина Метилов естер на /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил ] -2{3-метил-3-[2-/пиперидин-1-сулфонил/фенил]-уреидо}пропионова киселина /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил ] -2-{3-метил-3-[2/пиперидин-1-сулфонил/фенил]-уреидо}-пропионова киселина /8/-3-/4-{[1-/3,5-Дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино} фенил / -
2-{3-[3-/1-фенилметаноил/фенил]-уреидо}-пропионова киселина
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензилфенил/-3-метилуреидо]-3-/4{[ 1 -/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/ пропионова киселина /8/-2-[3-/2-бензилфенил/-3-метилуреидо]-3-/4-{[ 1-/3,5дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/ пропионова киселина /8/-2-{3-[2-/Циклохексилметилкарбамоил/фенил]уреидо}-3-/4-{[1*** /3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/ пропионова киселина /8/-2-{3-[2-/Циклохексилметилкарбамоил/фенил]-3-метилуреидо} -3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/ пропионова киселина /8/-2-{3-[2-/Циклохексилметилкарбамоил/фенил]-3пропилуреидо}-3-/4-{[ 1 -/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил] амино}фенил/ пропионова киселина ч»*»· /8/-2-{3-[2-/Циклохексилметилкарбамоил/фенил]-3циклопропилметилуреидо}-3-/4-{[ 1 -/3,5-дихлоропиридин-4ил/метаноил]амино}фенил/ пропионова киселина /8/-2-{3-[2-/Циклохексилметилкарбамоил/фенил]-3пентилуреидо}-3-/4-{[ 1 -/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил] амино}фенил/ пропионова киселина /8/-2-{3-Бензил-3-[ 2-/циклохексилметилкарбамоил /фенил] уреидо}-3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино} фенил/ пропионова киселина /8/-2-{3-Циклохексилметил-3-[ 2/циклохексилметилкарбамоил/фенил]уреидо}-3-/4-{[1-/3,5дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/пропионова киселина
Метилов естер на /8/3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4ил/метаноил]амино}фенил/-2-{3-метил-3-[2-пиперидин-1сулфонил /фенил] уреидо}-пропионова киселина /S/3-/4-{[ 1 -/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/-2{3-метил-3-[2-пиперидин-1-сулфонил /фенил] уреидо}-пропионова киселина
Метилов естер на /S/3-/4-{[ 1-/3,5- дихлоропиридин-4ил/метаноил]амино}фенил/-2-{3-[2-/4-метилпиперазин-1сулфонил /фенил] уреидо}-пропионова киселина /8/3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/-2{3-[2-/4-метилпиперазин-1-сулфонил /фенил] уреидо}-пропионова киселина
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-/циклопентансулфонилфенил/ уреидо]-3-/4-{[ 1 -/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино} фенил/пропионова киселина /8/-2-[3-/2-/циклопентансулфонилфенил/ у реидо]-3-/4-{[ 1-/3,5дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино} фенил/пропионова киселина
Метилов естер на /в/3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4ил/метаноил]амино}фенил/-2-{3-[2-/2-метилпропан-2-сулфонил /фенил] уреидо}-пропионова киселина /S/3-/4-{[ 1 -/3,5-Дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/-2{3-[2-/2-метилпропан-2-сулфонил /фенил] уреидо}-пропионова киселина
Метилов естер на /в/3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4w ил/метаноил]амино}фенил/-2-{3-[2-/7-метилтиено[2,3-Ь]пиразин-
3-илсулфанил /фенил] уреидо}-пропионова киселина /S/3-/4- {[ 1 -/3,5-Дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/-2{3-[ 2-/7-метилтиено[ 2,З-b] пиразин-3-илсулфанил /фенил] уреидо}-пропионова киселина
Метилонв естер на /в/3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4ил/метаноил]амино}фенил/-2-{3-[2-/3,5-дихлоропиридин-4илсулфанил /фенил] уреидо}-пропионова киселина /S/3-/4-{[ 1 -/3,5-Д ихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/-2ч- {3-[2-/3,5-дихлоропиридин-4-илсулфанил /фенил] уреидо}пропионова киселина
Метилов естер на /8/3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4ил/метаноил]амино}фенил/-2-{3-[2-/пиперидин-1-сулфонил /фенил] уреидо}-пропионова киселина /S/3-/4-{[ 1 -/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/-2{3-[2-/пиперидин-1-сулфонил /фенил] уреидо}-пропионова киселина
Метилов естер на /8/3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4ил/метаноил]амино}фенил/-2-{3-метил-3-[2-/пиперазин-1сулфонил /фенил] уреидо}-пропионова киселина /S/3-/4-{[ 1 -/3,5-Дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/-2{3-метил-3-[2-/пиперазин-1-сулфонил /фенил] уреидо}пропионова киселина /в/2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]3-/4-{[1-/2-хлоро-6метилпиридин-3-ил/метаноил]амино}фенил/-пропионова киселина /в/2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-/4-{[1-/2,6дихлоропиридин-3-ил/метаноил]амино}фенил/--пропионова киселина /Б/2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-/4-{[ 1-/3,5диметоксипиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/-пропионова киселина /Б/2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-/4-{[1-/3,5дибромопиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/--пропионова киселина
Метилов естер на /Б/2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-[4/2,6-дихлоробензиламино/фенил] пропионова киселина /Б/2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-[4-/2,6дихлоробензиламино/фенил] пропионова киселина
Метилов есетр на /Б/2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-{4[/3,5-дихлоропиридин-4-илметил/амино]фенил}-пропионова киселина /Б/2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-{4-[/3,5дихлоропиридин-4-илметил/амино] фенил}—пропионова киселина
Метилов естер на /8/2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-/4диметилкарбамоилоксифенил/-пропионова киселина /в/2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-/4диметилкарбамоилоксифенил/-пропионова киселина фенилов естер на 4-{/в/2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]- 2-метоксикарбонилетил}-4-метилпиперазин-1-карбоксилова киселина
Фенилов естер на 4-{/8/2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]- 2-карбоксиетил}-4-метилпиперазин-1 -карбоксилова киселина Фенилов естер на 4-{/8/2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]- 2-метоксикарбонилетил}-3,5-дихлороизоникотинова киселина
Фенилов естер на 4-{/8/2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]- 2-карбоксиетил}-3,5-дихлороизоникотинова киселина
Метилов естер на /8/-3-/2’-цианобифенил-4-ил/-2-{3-[2/пиперидин-1-сулфонил/фенил ]уеидо }пропионова киселина /8/-3-/2’-цианобифенил-4-ил/-2-{3-[ 2-/пиперидин-1 -сулфонил/ фенил ]уеидо }пропионова киселина
Метилов естер на /8/-3-/2’-метоксибифенил-4-ил/-2-{3-[2/пиперидин-1-сулфонил/фенил ]уеидо }пропионова киселина /8/-3-/2’-Метоксибифенил-4-ил/-2-{3-[ 2-/пиперидин-1 -сулфонил/ фенил ]уеидо }пропионова киселина
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-[4/[2,6]нафтиридин-1-иламино/фенил ]пропионова киселина /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-[4-/[2,6]нафтиридин1-иламино/фенил ]пропионова киселина
Метилов естер на /8/-3-[4-/[2,6]нафтиридин-1-иламино/фенил ]-2{3-[2-/пиперидин-1-сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина /S/-3-[4-/[2,6]нафтиридин-1 -иламино/фенил ]-2-{3-[2-/пиперидин-1 сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензилфенил/-3-метилуреидо]-3-[4/[2,6]нафтиридин-1-иламино/фенил ]пропионова киселина /8/-2-[3-/2-бензилфенил/-3-метилуреидо]-3-[4-/[2,6]нафтиридин-1иламино/фенил ]пропионова киселина
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-[4/[2,7]нафтиридин-1-иламино/фенил ]пропионова киселина /S/-2-[ 3-/2-бензенсулфонилфенил/у реидо] -3-[ 4-/[ 2,7] нафтиридин1-иламино/фенил ]пропионова киселина
Метилов естер на /S/-3-[4-/[2,7]нафтиридин-1-иламино/фенил ]-2{3-[2-/пиперидин-1-сулфонил/фенил]уреидо}пропионова киселина /S/-3-[ 4-/[ 2,7] нафтиридин-1 -иламино/фенил ]-2-{3-[ 2-/пиперидин-1 сулфонил/фенил]уреидо}пропионова киселина
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензилфенил/-3-метилуреидо]-3-[4/[2,7]нафтиридин-1-иламино/фенил ]пропионова киселина /8/-2-[3-/2-бензилфенил/-3-метилу реидо]-3-[4-/[ 2,7] нафтиридин-1 иламино/фенил ]пропионова киселина
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-[4/[2,6] нафтиридин-1-илокси/фенил ]пропионова киселина /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-[4-/[2,6]нафтиридин1-илокси/фенил ]пропионова киселина
Метилов естер на /S/-3-[4-/[2,6]нафтиридин-1-илокси/фенил ]-2{3-[2-/пиперидин-1-сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина /S/-3-[ 4-/[ 2,6] нафтиридин-1 -илокси/фенил ]-2-{3-[ 2-/пиперидин-1 сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-[4/[2,7]нафтиридин-1-илокси/фенил ]пропионова киселина /S/-2-[ 3-/2-бензенсулфонилфенил/у реидо] -3-[ 4-/[ 2,7] нафтиридин1-илокси/фенил ]пропионова киселина
Метилов естер на /в/-3-[4-/[2,7]нафтиридин-1-илокси/фенил ]-2{3-[ 2-/пиперидин-1 -сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина /S/-3-[ 4-/[ 2,7] нафтиридин-1 -илокси/фенил ]-2-{3-[ 2-/пиперидин-1 сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензилфенил/-3-метилуреидо]-3-[4** /[2,7]нафтиридин-1-илокси/фенил ]пропионова киселина /8/-2-[3-/2-бензилфенил/-3-метилуреидо]-3-[ 4-/(2,7] нафтиридин-1илокси/фениА ]пропионова киселина
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензилфенил/-3-метилтиоуреидо]-3/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/ пропионова киселина /8/-2-(3-/2-бензилфенил/-3-метилтиоуреидо]-3-/4-{( 1-/3,5дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/ пропионова киселина w Метилов естер на /8/-2-{3-[2-/циклохексилметилкарбамоил/ фенил]-3-метилтиоуреидо}-3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4ил/метаноил] амино} фенил/ пропионова киселина /8/-2-{3-[2-/циклохексилметилкарбамоил/фенил]-3метилтиоуреидо}-3-/4-{[ 1 -/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил] амино}фенил/ пропионова киселина /S/3-/4-{[ 1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/ -2{3-[ 2-/пиперидин-1 -сулфонил/фенил]тиоуреидо}-пропионова киселина и техните фармацевтично приемливи соли.
При една от реализациите на изобретението, R1, R2, R3, R4, R5, L1, L2, W, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, n и m имат посочените погоре в текста, значения, при условието, че или:
А/ i/ когато Y означава 2,5 дизаместен арил, тогава L2 е различно от ковалентна връзка, -0-, -N/Rc/, -/О/СО- -ОС/О/- ; \\/ когато Y означава 2,5 дизаместен арил и L2 е -C/0/-, R5 може да не бъде Ον6 алкил, циклоалкил или циклоалкил- CV4 алкил; или
Б/ Z означава -С/0/ORd, когато Rd има посочените по-горе значения; или
В/ когато Y е заместен с един или повече заместители, различни от L1-R1, споменатият /ите/ заместител/и/, които могат да са еднакви или различни, са избрани от Ra; или
Г/ когато Y е фенил или пиридил, частта R1-L1 е различна от алкил, и - CO2R , където R означава правоверижен, разклонен или цикличен алкил от 1 до 7 въглеродни атома.
За предпочитане, при условиено А, посочено по-горе, когато Y означава 2,5 дизаместен арил, тогава L2 е различно от ковалентна връзка, -0-, -N/Rc/, -/О/СО- -ОС/О/- или -С/О/-. Найпредпочитаните групи L2 при условието А от по-горе, когато Y означава 2,5 дизаместен арил, са -N/Rc/CO- и -ОС/О/N/Rc/- , където Rc за предпочитане е водород или С14алкил, поспециално водород. Най -предпочитаните съединения съгласно усровието А са онези, при които Y е различно от 2,5-дизаместен арил. Съгласно условието А също е за предпочитане Y или да носи две групи Rb, една група Rb , която е в положение 3, 4 или 6, или Y да няма нито един заместител Rb.
При условие Б, посочено по-горе, Z за предпочитане означава С/О/ОН или -С/О/ОСН3.
При условието В от по-горе, заместителят/ите/ при група Y , различни от заместителя L1-R1, са за предпочитане халоген или група -ORe, -ОН или CF3, по-специално хлор, бром или -ОСН3. Съединенията, съгласно условие Г са, например, полезни за лечението и профилактиката на възпалителни заболявания на червата.
При това изпълнение, съединенията, съгласно изобретението, могат да изпълняват някои или всички изисквания от А до Г.
Така, при това изпълнение, съединенията,съгласно изобретението, могат да изпълняват изискванията на А и Б, А и В, А и Г, Б и В, Б и Г, В и Г, и Г, А, Б и В, А, Б и Г, В, Б или А, Б, В и Г.
Изобретението също осигурява методи за получаването на съединение, съгласно изобретението. Така съединение с формула I , в която Z означава -СООН група, може да бъде получено посредством хидролиза на естер с формула /II:
COORd
W R4 X Ι_2 \r5 /II/ където Rd има посочените по-горе значение с изключението, че
Rd не е водород.
Хидролизата може да се осъществи при използване или на киселина или на база в зависимост от природата на Rd , например база, такава като литиев, натриев или калиев хидроксид във водно- органична разтворителна смес, такава като метанол, етанол, тетрахидрофуран, диетилов етер, диоксан при температура от 20°С до 100°С. В случай на кисела хидролиза с киселина, такава като трифлуорооцетна, реакцията се осъществява при стайна температура.
Естерите с формула /II/, в която R2 и R3 означават Н, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съответния амин с w формула /III/:
или негова сол със съответния изоцианат, където W е 0 или изотиоцианат, където W е S с формула /IV/:
Реакцията може да се осъществи при стандартните условия за този тип реакция. Реакцията за предпочитане се осъществява в инертен органичен разтворител, такъв като дихлорометан, ацетонитрил, толуен, диоксан, тетрахидрофуран, диетилов етер при температура от стайна до 50°С.
Когато изоцианатът или изотиоцианатът с формула /IV/ не търговски достъпен, тези съединения могат да се получат при стандартни условия чрез третиране на съответния амин с формула /V/:
/V/ с трифосген, дифосген, фосген или тиофосген, в присъствието на база, такава като триетиламин, диизопропилетиламин, натриев бикарбонат, например в инертен органичен разтворител, такъв като дихлорометан, тетрахидрофуран, диоксан, диетилов етер, например или водна смес на халогениран разтворител, такъв ** като хлороформ, например при температура от 0°С до 80°С.
Естерите с формула /II/ където R2 има посочените по-горе значения и R3 означава водород, могат да бъдат получени посредством взаимодействие на съответния амин с формула / VI/:
с изоцианати, където W означана О или изотиоцианати, където
W означава S с формула /VII/:
Взаимодействието между амина с формула /VI/ и изоцианата или изотиоцианата с формула /VII/ може да се осъществи в инертен органичен разтворител , такъв като дихлорометан, ацетонитрил, диоксан, тетрахидрофуран, толуен, например, при температура от стайна температура до 130°С.
Изоцианатът или изотиоцианатът с формула /VII/ могат да се получат при взаимодействие на съответния амин с формула /III/: с трифосген, дифосген, фосген или тиофосген, в присъствието на база, такава като триетиламин, диизопропилетиламин, DBU, например в инертен органичен разтворител, такъв като дихлорометан, тетрахидрофуран, диоксан, при температура от 0°С до стайна температура. Съответно, изотиоцианатът може да бъде получен при взаимодействие на съответния амин с формула /III/ с тиофосген в присъствието на база, такава като натриев бикарбонат, триетиламин, например, във водна смес на разтворители, такива като хлороформ, диоксан, тетрахидрофуран, например , при температура от 0°С до стайна температура.
Съответно, естерите с формула /II/ където R2 и R3 имат посочените по-горе значения, могат да бъдат получени посредством взаимодействие на съответния амин с формула / VIII/:
със съответния амин с формула /VI/ в присъствието на трифосген, дифосген, тиофосген или карбонил диимидазол и база, такава като триетиламин, диизопропилетиламин, DBU, натриев бикарбонат, например, при използване на инертен органичен разтворител, такъв като дихлорометан, тетрахидрофуран, диоксан, диетилов етер, толуен, например, при температура от 0° до 100°С.
Допълнително, амин с формула /VI/ може също да бъде обработен до образуване на карбамид чрез взаимодействие на амин с формула /VI/ с 4-нитрофенил хлороформиат в инертен разтворител, такъв като дихлорометан, при температура от -25°С до около 0°С. Обработката на получения в резултат карбамат с излишък от база, такава като триетиламин, последвана от прибавянето на амин с формула /VIII/ осигурява получаването на съответния естер с формула /II/.
Съответно, при друг метод за получаване на карбамиди, амин с формула /VIII/ се прибавя към карбамил хлорид с формула /IX/:
/IX/ в инертен органичен разтворител, такъв като дихлорометан, ацетонитрил, тетрахидрофуран, например, при температура от стайна температура до 70°С.
Карбамил хлориди с формула /IX/ могат да бъдат получени посредством взаимодействие на съответния амин с формула /VI/, където R2 е различно от Н, с трифосген, дифосген или фосген в присъствието на база, такава като триетиламин, диизопропилетиламин, DBU, например, в инертен органичен разтворител, такъв като дихлорометан, тетрахидрофуран, диоксан, при температура от 0° до 80°С.
Амини с формули /VI/ и /VIII/, където R2 и R3 са различни от водород, могат да бъдат получени от съответните амини с формули /V/ и /III/ съответно чрез алкилиране при използване на съответното халидно, сулфонатно , сулфатно производно, например, за предпочитане в инертен органичен разтворител, такъв като толуен, диокасн, тетрахидрофуран, ацетон, метил изобутил кетон, диметилформамид, например, в присъствието на база, такава като триетиламин, диизопропилетиламин, DBU, калиев карбонат, натриев хидроксид, цедиев хидроксид, например, при температура от стайна температура до 130°С. Съответно, може да бъде приложен метод на редуктивно алкилиране при използване на съответния алдехид и борохидрид; например натриев триацетоксиборохидрид или натриев цианоборохидрид, в разтворител, такъв като дихлорометан, ацетон, етанол, метанол, триметилортоформиат, в присъствието на киселина, където е необходимо, такава като оцетна киселина, при температура от стайна температура до 80°С.
Амини с формула / V/ , които не са търговски достъпни, могат да бъдат получени чрез редукция на съответното нитро производно с формула /X/:
/X/ например чрез каталитично хидрогениране при използване на водород в присъствието на метален катализатор, например, паладий върху въглен, Raney-Ni®, в разтворител, такъв като метанол, етанол, етил ацетат, тетрахидрофуран, например, или чрез химична редукция при използване на метал, такъв като калай, желязо, цинк, в присъствието, в някои случаи, на киселина, такава като например, солна киселина, амониев хлорид.
Нитро производните с формула /X/ са или търговски достъпни или са известни съединения или могат да бъдат получени от известни изходни продукти чрез използване на методи, аналогични на онези, използвани за получаването на известните съединения.
Така в Пример, съединение с формула /XI/:
г /XI/ може да се получи чрез взаимодействие на съответното халогенопроизводно с формула /XII/:
където Ха означава -CO- или -SO2-, със съответния амин с формула /XIII/:
където R1 и Rc имат посочените по-горе значения.
Това взаимодействие може да се осъществи при условия , стандартни за този тип реакция. За предпочитане реакцията се осъществява в инертен органичен разтворител, такъв като дихлорометан, пиридин, тетрахидрофуран, в присъствието на база, такава като триетиламин, диизопропилетиламин.ОВи, пиридин, калиев карбонат, натриев хидроксид, например, при температура от 0°С до 50°С.
Съответно, съединения с формула I , в която Z означава C/O/NH2 група, могат да се получат при стандартни условия. За илюстрация, естер с формула /II/ може да се обработи с наситен разтвор на амоняк в метанол, етанол или диоксан, например при стайна температура, до получаването на съответния първичен амид.
Допълнително, съединения с формула I, в която Z означава тетразолна група, могат да се получат при стандартните условия чрез третиране на съответното нитрилно производно с формула/XIV/:
/XIV/ \r5 с натриев азид или трибутилкалаеназид в инертен органичен разтворител, такъв като диметилформамид, толуен, ксилен, тетрахидрофуран, например в присъствието, в някои случаи, на киселина, такава като амониев хлорид, например, при температура от стайна температура до 140°С.
Нитрилите с формула / XIV/ могат да бъдат получени от съответните първични амиди по известни, сами по себе си методи, например Z. Groznka, et al. Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum /1971/, 45, 967.
Съединения c формула I, в която Z означава -C/O/N/Re/SO2/Rd група .където Rd и Re имат посочените по-горе значения, могат да се получат чрез присъединяване на карбоксилова киселина с формула I, в която Rd означава Н, със сулфонамидно производно с формула/XV/:
I
Re /XV/ където Rd и Re имат посочените по-горе значения, при обичайните условията на присъединяване.
Тази реакция на присъединяване обикновено се провежда при използване на добре-познати средства за присъединеняване, такива като карбодиимиди, ВОР реагент / бензотриазол-1илокситрис/диметиламино/фосфониев хексафлуорофосфонат/ и други подобни. Подходящи карбодиимиди включват, за илюстрация. например, дициклохексилкарбодиимид /DCC/, 1-/3диметиламинопропил/-3-етилкарбодиимид /EDC/ и други подобни. Допълнително, добре познати промотори на присъединяване, такива като N-хидроксисукцинимид, 1 хидроксибензотриазол и други подобни, могат да бъдат използвани За улесняване на реакцията на присъединяване. Тази реакция обикновено се провежда чрез взаимодействие на киселина с формула I , където Rd е Н, със средство за присъединяване и сулфонамида с формула /XV/в инертен органичен разтворител, такъв като дихлорометан, хлороформ, ацетонитрил, тетрахидрофуран, диметилформамид, например, в присъствието на база, такава като триетиламин, диизопропилетиламин, например, при температура от 0°С до стайна температура.
Съответно, киселини с формула I, където Rd е Н, могат да се превърнат в киселинни халиди при използване на известни сами по себе си методи, които халиди след това се присъединяват към сулфонамидно производно с формула /XV/. Тази реакция се осъществява в присъствието на подходяща база, за илюстрация например, триетиламин, диизопропилетиламин, Nметилморфолин, натриев хидрид, натриев хидроксид в разтворител, такъв като дихлорометан, тетрахидрофуран, диоксан, вода, при температура от 0°С до 100°С.
Съединения с формула I, в която Z означава -С/О/Rd група, където Rd има посочените по-горе значения, могат да бъдат получени посредством взаимодействие на Weinreb тип амид с формула /XVI/:
/XVI/ с органометално средство, такова като Гринярдов реактив или органометален реактив с формула RdMgX или RdLi съответно, където Rd има посочените по-горе значения. Подходящи разтворители за реакцията са апротни органични разтворители, такива като диетилов етер, тетрахидрофуран, например, и при температура от -78°С до стайна температура. Гринярдовият реагент и органолитиевият реагент или са търговски достъпни или могат да бъдат получени по методи, известни в нивото на техниката. Напирмер, RdLi може да бъде получен чрез третиране на органичен халид с формула RdX , където X означава хало група, с органична база, такава като бутиллитий. Weinreb тип амид с формула /XIV/ може да бъде получен чрез присъединеняване на съответната киселина с формула /I/ , където Rd означава Н, с М-метокси-N -метиламин по известните методи за присъединяване.
Съединенията с формула I, в която W означава NCN група, могат да бъдат получени от съответния тиокарбамид с формула /XVII/:
чрез взаимодействие с CNNH2 в присъствието на карбодиимиди. Подходящи карбодиимиди включват, за илюстрация например, дициклохексилкарбодиимид /DCC/, 1-/3-диметиламинопропил/-3етилкарбодиимид /EDC/ и други подобни. Реакцията се осъществява в инертен органичен разтворител, такъв като дихлорометан, хлороформ, ацетонитрил, тетрахидрофуран, диметилформамид, например в присъствието на база, такава като триетиламин, диизопропилетиламин, например, при температура от 00С до стайна температура.
В допълнение, съединения с формула I, в която W означава N/Rc/ трупа, където Rc има посочените по-горе значения, могат да бъдат получени от съответния карбодиимид с формула /XVIII/:
/XVIII/
R и амин с формула NH/Rc/, където
Rc има посочените по-горе значения, при използване на известни сами по себе си методи, например N. Yamamoto, et al. Chem. Lett. /1994/ , 12, 2299. Карбодиимидите c формула /XVIll/могат да бъдат получени от съответното карбамидно или тиокарбамидно производно по методи, известни сами по себе си, например R. Appel, et al. Chem. Ber. /1971/, 104,1335.
Съединение c формула I, в която R2 и R3 образуват пръстен, w могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съответния карбамид с формула I , където R2 и R3 означават Н, с двойно алкилиращо средство, такова като 1,2-дибромоетан, 1,3дибромопопан, например. Реакцията за предпочитане се осъществява в инертен органичен разтворител, такъв като тетрахидрофуран, диметилформамид, диоксан, например, в присъствието на база, такава като натриев хидрид, например, при температура от стайна температура до 100°С.
Междинните продукти с формула / III/ са известни съединения или могат да бъдат получени от известни изходни материали по добре известни от литературата, методи / WO 98/58902, WO 99/10312, WO 99/10313, WO 99/36393, WO 00/43372/.
Във всяко от посочените по-горе общо описание на синтеза на съединения с формула I, междинните съединения ва всеки етап могат да съдържат защитни гупи за защита на функционални групи, които при друг случай биха реагирали при описаните условия. Такива защитни групи се прибавят и отстраняват на подходящите етапи по време на синтеза на съединенията с формула I и химията на такива защити и отцепване на защитни групи е описана в предшестващото състояние на техниката/например, T.W. Green and P.G.M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis”; John Wiley and Sons, Inc.; Third Edition, 1999/.
Където се желае да се получи даден енантиомер на съединение с формула I, това може да се постигне от съответната смес на енантиомери при използване на подходяща стандартна методика за разделяне на енантиомери. Така например, диастереомерни производни, например соли, могат да бъдат получени посредством взаимодействие на смес от енантиомери с формула I, например рацемат, и подходящо хирално съединение,например хирална база. Диастереомерите могат след това да бъдат разделени по всеки от обичайните начини, например посредством кристализация и извличане на желания енантиомер, например чрез третиране с киселина в случая, когато диастереомерът е сол. При друг метод на разделяне iiL
W рацематс формула I може да бъде разделен при използване на хирална Високо Ефективна Течна Хроматография.
Съответно, ако се желае, даден енантиомер може да бъде получен чрез използване на подходящо хирално междинно съединения в един от описаните по-горе методи.
Съединенията с формула I по известни сами по себе си методи могат да бъдат превърнати във фармацевтично приемливи соли, за предпочитане в присъединителни соли с киселини посредством третиране с органични или неорганични киселини, такива като фумарова, винена, лимонена, янтарна или солна киселина. Също съединенията с формула I, в които присъства кисела група могат да се превърнат във фармацевтично приемливи соли чрез взаимодействие с хидроксид на алкален метал, такъв като натриев или калиев хидроксид или с органична база. Така получените присъединенителни соли с киселина или с база могат да встъпят в заместителни реакции с подходящи фармацевтично приемливи вещества по познати сами по себе си методи.
Фармакологично действие
Изобретението също се отнася до метод за лечение на субект, засегнат от състояние, податливо на подобряване чрез антагонизма на α4β1 и/или α4β7 интегрини, който включва предписване на субекта на ефективно количество съединение, съгласно изобретението, или на негова фармацевтично приемлива сол, както и използването на съединение, съгласно изобретението, при производството на препарат за лечение на патологично състояние, податливо на подобряване или профилактика чрез антагонизма на α4β1 и/или α4β7 интегрини.
Специалистите в дадената област на техниката са добре запознати с патологичните състояния, податливи на подобряване чрез антагонизма на α4β1 и/или α4β7 интегрини.Такива състояния включват, например, състояния, податливи на подобряване чрез предписване на анти- ос4 антитяло.
Съединенията, съгласно изобретението, затова могат да бъдат използвани за подобряване на патологично състояние, податливо на подобряване посредством анти- а4 антитяло. Следните опити илюстрират активността на съединенията.
Адхезия на U-937 клетки към човешки VCAM-1/ анализ на α4β1 свързване/
Рекомбинантен човешки разтворим VCAM-1 /R&D System Ltd., UK/ 2цд/т1 се имобилизира в PBS в продължение на една нощ върху микротитърни блюда. Несвързаният VCAM-1 се промива и покритите с VCAM-1 блюда се блокират с говежди серумен албумин /BSA/ 2,5% в PBS в продължение на 2 ч при стайна температура. U-937 клетките се бележат с 5карбоксифлуоресцеин диацетат /5-CFDA, за да се открият свързаните към блюдата, клетки. Изследваните съединения се прибавят към блюдата, последвани от U-937 клетките и адхезионният анализ се осъществява в продължение на 1 ч при 37°С. След инкубиране, блюдата се изпразват и промиват. Инхибирането на свързването се измерва посредством количеството на флуорисцентно свързване към блюдото за всяка отделна концентрация на изследваното съединение, както и за контроли, които не съдържат изследвано съединение, със система за измерване на флуорисценция- Cytofluor 2300.
Адхезия на RPMI 8866 клетки към миши MAdCAM-1 / анализ на α4β7 свързване/
Приготвя се покритие от рекомбинантен миши MadCAM-1 върху 96-ямково блюдо. Несвързаният MAdCAM-1 се промива и блюдото се блокира с 0.5% BSA . Клетките се бележат с BCECFАМ и се прибавят към покритите с лиганд ямки. Изследваните съединения се прибавят към ямките, последвани от RPMI 8866 и азхезионният анализ се осъществява в продължение на 45 мин при стайна температура. След инкубиране, блюдата се изпразват и промиват. Инхибирането на свързването се измерва посредством количеството на флуорисцентно свързване към блюдото за всяка отделна концентрация на изследваното съединение, както и за контроли, които не съдържат изследвано съединение, със система за измерване на флуорисценцияCytofluor 2300.
След инкубиране, блюдата се изпразват и промиват. Инхибирането на свързването се измерва посредством количеството на флуорисцентно свързване към блюдото за всяка отделна концентрация на изследваното съединение, както и за контроли, които не съдържат изследвано съединение, със система за измерване на флуорисценция- Cytofluor 2300.
Съединенията1 съгласно изобретението, обикновено пригежават 1С50 стойности при α4β1 и/или α4β7 анализа от 1 μΜ и по-ниски. Най-предпочитаните съединения, съгласно изобретението, имат 1С50 стойности по-ниски от 100пМ при единия или и при двата анализа.
Съединенията от следните примери притежават 1С50 стойности при α4β1 анализа между 1μΜ и 100пМ: 6, 8, 14, 19, 24, 25, 26, 27,
28, 29, 30, 34, 46, 50, 52, 56, 60, 100, 104, 108, 112, 114, 118, 120, 126, 132, 138,142.
Съединенията от следните примери притежават 1С50 стойности при οι4β1 анализа по-ниски отЮОпМ: 2, 20, 21, 22, 23, 32, 36, 38, 40, 42, 44, 48, 54, 58, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 77, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 102, 103, 105, 106, 110, 116, 122, 124,128,130,134,136,140,144,146,147.
Съединенията от следните примери притежават 1С50 стойности при α4β7 анализа между 10μΜ и 1μΜ: 23, 38, 40, 74, 76,114.
Съединенията от следните примери притежават 1С50 стойности при α4β7 анализа между 1μΜ и 100пМ: 62, 64, 66, 68, 70, 88,106.
Съединенията от следните примери притежават 1С50 стойности при α4β7 анализа по-ниски от ЮОпМ: 82, 83, 90.
Способността на съединенията с формула I да антагонизират действията на α4β1 и/или α4β7 интегрини ги прави полезни за инхибиране на клетъчния / например левкоцитен/ адхезионен процес, включително клетъчно активиране, миграция, пролиферация и диференциация, като по този начин предпазват или лекуват симптомите на имунни и възпалителни заболявания и на други патологични състояния, известни, че се предават посредством свързването на α4β1 и/или α4β7 към техните съответно различни лиганди. Субектът, който се нуждзае от такова лечение обикновено е бозайник, по-специално човек.
За предпочитане, споменатото патологично състояние, заболяване или разстройство е избрано от мултиплетна склероза, астма, алергични ринити, алергични конюнктивити, възпалителни белодробни заболявания, ревматоидни артрити, септични артрити, тип I диабети, органна трансплантация, рестеноза, автологична трасплантация на костен мозък, възпаления при вирусни инфекции, повърхностни дерматити, миокардити, възпалително заболяване на червата включително улцерозен колит и болестта на Крон, някои типове токсични нефрити и нефрити на имунна база, кожна контактна свръхчувствителност, псориазис, туморни метастази, атеросклероза и церебрална исхемия.
Големината на профилактичната или лечебната доза от съединение с формула I, разбира се, варира в зависимост от естеството и сериозността на състоянието, което трябва да бъде лекувано и от природата на съединението с формула I и от начините на приложение. Тя също варира в зависимост от възрастта, теглото и отговора на отделния пациент. Общо, дневната доза лежи в границите от около 0.001 мг до около 100 мг/кг телесно тегло на бозайника, за предпочитане от 0.01 до около 50 мг/кг, и най-вече от 0.1 до 10 мг/кг, в единична или разделени дози. От друга страна, може в някои случаи да бъде необходимо да се използват дози извън посочените граници.
Всеки подходящ начин на приложение може да бъде използван w за осигуряването на нуждаещия се бозайник, по-специално човек, с ефективна доза от съединението, съгласно изобретението. Например, може да бъде прилагано орално, ректално, локално, парентерално, вътреочно, пулмонарно, назално и други подобни начини на приложение.
Друг аспект на изобретението, осигурява фармацевтични състави, съдържащи съединение, съгласно изобретението, или негова фармацевтично приемлива сол. Съответно, методът на лечение или използване, съгласно изобретението, също може да включва фармацевтични състави, които съдържат което и да е съединение, съгласно изобретението или негова фармацевтично приемлива сол.
Терминът “състав”, като един фармацевтичен състав, е предназначен да обхваща активния /ите/ инградиент/и/, и инертен /и/ инградиент/и/ / фармацевтично приемливи помощни средства/, което включва носител, както и всеки продукт, който директно или индиректно е резултат, от комбиниране, превръщане в комплекс или агрегиране на които и да е два или повече инградиента. Съответно, фармацевтичните състави, съгласно изобретението, обхващат всеки състав, приготвен посредством смесване на съединение, съгласно изобретението, с допълнител/и/ активен/и/ инградиент/и/ и фармацевтично приемливи помощни средства.
Изразът “ фармацевтично приемливи соли” се отнася до соли, получени от фармацевтично приемливи не-токсични бази или киселини, включващи неорганични бази или киселини и органични бази или киселини.
Съставите включват състави, подходящи за орално, ректално, локално, парентерално / включително подкожно, мускулно и венозно/, очно / офталмогично/, пулмонарно / аерозолна инхалация/, или назално приложение, макар,че най-подходящият начин в даден отделен случай ще зависи от естеството и сероизността на състоянието, което се третира и от естеството на активния инградиент. Те могат да бъдат удобно предложени в единични дозажни форми и приготвени по който и да е от добре познатите във фармацията, методи.
При използване на практика, съединенията, съгласно изобретението, могат да бъдат комбинирани като активен инградиент в интимна смес с фармацевтичен носител по обичайните за фармацията .методики. Носителят може да бъде избран от голямото множество материали в зависимост от желаната галенична форма за приложение, например орално или парентерално / включително венозно/. При приготвяне на съставите за галенични форми за орално приложение, може да бъде използвана всяка от обичайните фармацевтични среди, такава като, например, вода, гликоли, масла, алкохоли, ароматизиращи средства, консерванти, оцветяващи средства и други подобни при случая на течни препарати за пиене, такива като, например, суспензии, елексири и разтвори; или носители, такива като нишесте, захари, микрокристална целулоза, разредители, гранулиращи средства, омасляващи средства, свързващи средства, диспергиращи средства и други подобни в случая на твърди препарати, такива като например, прахове, капсули и таблетки, като твърдите галенични форми са предпочитани пред течните препарати. Поради лекотата на приложение, таблетките и капсулите представляват найпредпочитаните форми за орално приложение, при който случай очевидно се използват твърдите фармацевтични носители. По желание, таблетките могат да бъдат покрити посредством обичайните водни или неводни методики.
Състави за парентерално приложение могат да бъдат приготвени от разтворими соли, които могат да бъдат или да не бъдат изсушени чрез замразяване и които могат да бъдат разтворени в свободна от пироген водна среда или друг подходящ за парентерална инжекция, флуид.
За приложение чрез инхалация, съединенията, съгласно изобретението, обикновено се предлагат под формата на аерозолен спрей в подходящи опаковки. Съединенията могат също да се прилагат под формата на прахове, които могат да бъдат инхалирани при използване на устройство за инхалиране на прахове. Предпочитаните системи за инхалиране са дозираните аерозоли за инхалиране /MDI/, които могат да бъдат под формута на суспензия или разтвор на съединение от формула I в подходящи пропеланти, такива като флуоровъглеводороди или въглеводороди и сухи прахообразни аерозоли за инхалиране /DPI/, които могат да бъдат приготвени като сух прах от съединение с формула I с или без допълнителни помощни средства.
Подходящите форми за локално приложение на съединение, съгласно изобретението, включват трансдермални системи, аерозоли, кремове, мехлеми, лосиони, разпрашаващи се прахове и други подобни.
ПРИМЕРИ
Синтезите на съединенията, съгласно изобретението и на междинните продукти за тяхното получаване са илюстрирани със следните Примери, включително Подготвителни примери / Подготвителни примери 1-28/, които по никакъв начин не ограничават обхвата на изобретението.
1Н Ядрено магнитните резонансни спектри, са записани на спектрометър Varian Gemini 2000 / 300 MHz/. Ниско разделителните мас спектри /m/z / са записани на Micromass
ZMD мас спектрометър при използване на ESI. Точките на топене са снети при използване на апарат Perkin Elmer DSC-7 . Хроматографските разделяния се осъществяват при използване на Waters 2690 система, снабдена със Symmetry С18 /2.1 х 10 nm, 3.5 тМ/ колона. Подвижната фаза е мравчена киселина /0.46 мл/, амоняк /0.115 мл/ вода /1000 мл/ /А/ и мравчена киселина / 0.4 мл/, амоняк /0.1 мл/, метанол /500мл/ и ацетонитрил / 500 мл / /Б/: първоначално от 0% до 95% от Б в продължение на 20 минути и след това 4 минути с 95% Б.Времето за възстановяване на равновесието между две инжекции е 5 мин. Скоростта на потока е 0.4 мл/мин. Обемът на инжекцията е 5μΙ . Хроматограмите се снемат при 210 nm.
Подготвителен пример 1
Метилов естер на /в/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино / фенил]-2-изоцианатпропионова киселина
При разбъркване към разтвор на трифосген / 0.24 г, 0.83 ммола/ в дихлорометан / 10 мл/ при 0°С бавно се прибавя разтвор на хидрохлорид на метиловия естер на /Б/-2-амино-3-[4-/2,6дихлоробензоиламино / фенил]пропионова киселина /1 г, 2.43 ммола/ и триетиламин / 0.24 г, 2.43 ммола/. Получената в резултат смес се разбърква при 0°С в продължение на 15 мин. След това при 0°С се прибавя триетиламин / 0.49 г, 4.86 ммола/ и реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на още 30 мин. След разбъркване в продължение на 3 ч при стайна температура, разтворителят се отстранява при понижено налягане без външно нагряване. Полученият в резултат суров продукт се обработва с етил ацетат и твърдото вещество се филтрува. филтратът се изпарява при понижено налягане и полученото в резултат сурово масло / 0.9 г, 90% / се използва при следващата реакция без допълнително пречистване.
Подготвителен пример 2
2-Amhho-N -циклохексил-N -метилбензенсулфонамид
При разбъркване към разтвор на циклохексилметиламин / 0.57 г, 5 ммола/ в пиридин /8мл/ при 0°С бавно се прибавя 2нитробензенсулфонил хлорид / 1.10 г, 5 ммола/ и реакционната смес се оставя да се затопли до тайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. Пиридинът се отстранява при понижено налягане и получената сурова смес се разрежда с етил ацетат и се промива с разтвор на солна киселина / 25 мл/, вода / 25 мл/, наситен разтвор на натриев хлорид / 25мл/ и се суши над натрив сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане е полученото в резултат сурово масло /1.40 г/ се разтваря в етанол и се хидрогенира в присъствието на каталитично количество Raney-Ni®. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през Celite® и разтворителят се отстранява при понижено налягане до получаването на жълто твърдо вещество / 0.80г, 60%/.
δ /DMSO-dg/: 7.45 /d, 1Н/, 6.26 /t, 1Н/, 6.82 /d, 1Н/, 6.60 /t, 1Н/, 3.64/т, 1Н/, 2.68/s, ЗН/, 1.70/т,2Н/, 1.38 /т, 8Н/.
Подготвителен пример 3
2-/Пиперидин-1 -сулфонил/фениламин
Посоченото в наименованието съединение / 0.59 г, 58%/ се получава под формата на кафяво твърдо вещество от пиперидин и 2-нитробензенсулфонил хлорид следвайки същата процедура, описана в подготвителен пример 2.
δ /DMSO-de/: 7.40 /d, 1Н/, 7.35 /t, 1Н/, 6.82 /d, 1Н/, 6.64 /t, 1Н/, 2.90 /гп, 4Н/, 1.43 /т, 6Н/.
Подготвителен пример 4
Метил [2-/пиперидин-1 -сулфонил/фенил]амин
Смес на съединението, получено в подготвителен пример 3, / 0. 5 г, 2.08 ммола/, диметил сулфат /0.31 г, 2.49 ммола/ и калив карбонат / 4.16 г, 4.16 ммола/ в ацетон / 4мл/ се нагрява на обратен хладник в продължение на една нощ. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и суровата смес се разпределя между вода и етил ацетат. Органичният слой се суши над натриев сулфат и разтворителите се отстраняват при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства посредством мигновена хроматография / хексани:етил ацетат, 1:1/ до получаването на посоченото в наименованието, съединение / 0.26г, 50%/ под формата ная жълто твърдо вещество.
δ /DMSO-de/: 7.42 /d, 2Н/, 6.75 /т, 1Н/, 6.26 т, 1Н/, 3.05 /т, 4Н/, 2.81 /т, ЗН/, 1.50/т,6Н/.
Подготвителен пример 5 /2-Бензенсулфонилфенил/метиламин
Посоченото в наименованието съединение / 0.07 г, 32%/ се получава под формата на жълто твърдо вещество от 2бензенсулфонилфениламин следвайки същата процедура, описана в подготвителен пример 4.
δ /DMSO-de/: 7.98 /d, 2Н/, 7.80 /d, 1Н/, 7.65 /т, ЗН/, 7.42 /t, 1Н/, 6.75 /т, 2Н/, 6.34 /т, 1Н/, 2.80 /d, ЗН/.
Подготвителен пример 6
2-Amhho-N -циклохексил-N -метилбензамид
Разтвор на 2-нитробензоил хлорид / 1.0 г, 5.4 ммола/ в дихлорометан / 1 мл/ се прибавя на капки при разбъркване към разтвор на циклохексилметиламин / 0.068 г, 6 ммола/, триетиламин /1.12 мл, 8 ммола/ и каталитично количество 4диметиламинопиридин в дихлорометан / 4 мл/ при 0°С. След 1 ч при 0°С, реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се разрежда с дихлорометан и се промива със солна киселина 1N /10 мл/1 натриев хидроксид 2N /10 мл/ и наситен разтвор на натриев хлорид /10 мл/. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане до получаването на N-циклохексил- М-метил-2нитробензамид / 1.05 г, 74% /, който се използва в следващия етап без понататъшно пречистване.
Разтвор на суровия N-циклохексил - М-метил-2-нитробензамид / 1.05 г, 4 ммола/ и каталитично количество Raney-Ni® в метанол / 25 мл/ се разбърква в продължение на една нощ под водород при стайна температура. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се концентрира при понижено налягане. Полученият в резултат суров продукт се разтваря в дихлорометан и се промива с наситен воден разтвор на натриев биекарбонат. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и разтворителите се отстраняват при понижено налягане до получаването на / 0.89 г, 96%/ от посоченото в наименованието, съединение под формата на бяло твърдо вещество.
δ/CDCIg/: 7.11 /т, 2Н/, 6.64 /т, 2Н/, 2.89/s, ЗН/, 1.80-0.90/т, 11Н/.
Подготвителен пример 7
N -циклохексил-И-метил -2-метиламинобензамид
Смес на N -циклохексил-N -метиламин /0.17 г, 0.62 ммола/ и 1метил-1Н-бензо[с1][1,3]оксазин-2,4-дион / 0.25 , 0-56 ммола/ в диоксан / 7.5 мл/ се нагрява при 100° С в продължение на една нощ. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и суровият материал се пречиства чрез мигновена хроматография / хексани:етил ацетат, 1:1/ до получаването на посоченото в наименованието съединение / 0.28 г, 97% / под формата на оранжево твърдо вещество.
δ/CDCI3/: 7.34/т, 1Н/, 7.05/d, 1Н/, 6.64 /т, 2Н/, 4.90/bs, 1Н/, 2.92/s, ЗН/, 2.90/т, 1Н/, 2.80 /s, ЗН/, 1.80-1.00/т, 10Н/.
Подготвителен пример 8
2-/4-Метилпиперазин-1 -сулфонил/фениламин
Посоченото в наименованието съединение /2.1 г, 80%/ се получава под формата на бяло твърдо вещество от Nметилпиперазин и 2-нитробензенсулфонил хлорид, следвайки същата процедура, описана в подготвителен пример 2.
δ/DMSO-de/: 7.38/т, 2Н/, 6.84/d, 1Н/, 6.64/t, 1Н/, 6.04 /bs, 2Н/, 2.94/т,4Н/, 2.36 /т, 4Н/, 2.14 /s, ЗН/.
Подготвителен пример 9
Трет.-бутил естер на 4-/2-Аминобензенсулфонил/ пиперазин-1 -карбоксилова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 2г, 82%/ се получава под формата на бяло твърдо вещество от трет.-бутил естер на пиперазин-1-карбоксилова киселина и 2-нитробензенсулфонил хлорид, следвайки същата процедура, описана в подготвителен пример 2.
δ /DMSO-de/: 7.34 /т, 2Н/, 6.80 /d, 1Н/, 6.58 /t, 1Н/, 6.04 /bs, 2Н/, 3.29/т,4Н/, 2.82 /т, 4Н/, 1.30 / s, 9Н/.
Подготвителен пример 10
Трет.-бутил естер на 4-/2-Метиламинобензенсулфонил/ пиперазин-1 -карбоксилова киселина
Посоченото в наименованието съединение /0.24г, 20%/ се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението, получено в подготвителен пример 9 следвайки същата процедура, описана в подготвителен пример 4.
δ /DMSO-de/: 7.44 /т, 2Н/, 6.72 /т, 2Н/, 6.24 /т, 1Н/, 3.39 /т, 4Н/, 2.92 /т, 4Н/, 2.80 /d, ЗН/, 1.30 /s, 9Н/.
Подготвителен пример 11 /2-Бензилфенил/метиламин
Посоченото в наименованието съединение / 0.15 г, 28%/ се получава под формата на бяло твърдо вещество от 2-бензиламин следвайки същата процедура, описана в подготвителен пример 4.
δ /DMSO-de/: 7.18 /т, 6Н/, 6.58 /d, 1Н/, 6.44 /т, 2Н/, 5.04 /т, 1Н/, 3.74 /s, 2Н/, 2.65 /d, ЗН/.
Подготвителен пример 12
N -циклохексил-И-метил -2-пропиламинобензамид
Посоченото в наименованието съединение / 0.24 г, 73% / се получава под формата на жълто твърдо вещество от N циклохексил-N -метиламин и 1-пропил-1Н-бензо[Ь][1,3]оксазин-
2,4-дион следвайки същата процедура, описана в подготвителен пример 7.
δ /DMSO-de/: 7.20 /t, 1Н/, 6.95 /d, 1Н/, 6.60 /m, 2Н/, 5.80 /m, 1Н/, 5.00 /m, 1Н/, 3.00/m, 2Н/, 2.80 /s, ЗН/, 1.60 /m, 10Н/, 1.05 /m,
2Н/, 0.90 /m, ЗН/.
Подготвителен пример 13 М-циклохексил-2-/циклопропилметиламино/-М-метил бензамид
Посоченото в наименованието съединение / 0.29 г, 75% / се получава под формата на жълто твърдо вещество от N циклохексил-N -метиламин и 1-циклопропилметил-1Н6eH3o[d][1,3]okca3HH-2,4-flnoH следвайки същата процедура, описана в подготвителен пример 7.
δ /DMSO-de/: 7.20 /t, 1Н/, 7.00 /d, 1Н/, 6.64 /т, 2Н/, 5.10 /т, 1Н/, 2.95 /т, ЗН/, 2.80 /s, ЗН/, 1.70 /т, 8Н/, 1.15 /т, ЗН/, 0.44 /т, 2Н/, 0.18 /т, 2Н/.
Подготвителен пример 14
N -циклохексил-И-метил -2-пентиламинобензамид
Посоченото в наименованието съединение / 1 г, 67% / се получава под формата на жълто твърдо вещество от N циклохексил-N -метиламин и 1-пентил-1Н-бензо^][1,3]оксазин-
2,4-дион следвайки същата процедура, описана в подготвителен пример 7.
δ /DMSO-de/: 7.20 /t, 1Н/, 6.95 /d, 1Н/, 6.60/т, 2Н/, 5.00 Is, 1Н/, 3.05/т, 2Н/, 2.80 /s, ЗН/, 1.65 /т, 10Н/, 1.30/т,4Н/, 1.10 /т,
2Н/, 0.90 /т, ЗН/.
Подготвителен пример 15 М-циклохексил-2-/циклохексилметиламино/-М-метил бензамид
Посоченото в наименованието съединение / 0.3 г, 67% / се получава под формата на оранжево твърдо вещество от N циклохексил-N -метиламин и 1-циклохексилметил-1Нбензо[б][1,3]оксазин-2,4-дион следвайки същата процедура, описана в подготвителен пример 7.
δ /DMSO-dg/: 7.18 /t, 1Н/, 6.94 /d, 1Н/, 6.58 /т, 2Н/, 5.20 /т, 1Н/, 3.04 /т, 2Н/, 2.84 /т, 2Н/, 2.80 /s, ЗН/, 1.64 /т, 12Н/, 1.14 /т,
8Н/.
Подготвителен пример 16
2-Бензиламино-М-циклохексил-М-метил бензамид
Посоченото в наименованието съединение / 0.35 г, 82% / се получава под формата на бяло твърдо вещество от N циклохексил-И-метиламин и 1-бензил-1Н-бензо|^][1,3]оксазин-
2,4-дион следвайки същата процедура, описана в подготвителен пример 7.
δ /DMSO-de/: 7.32 /т, 5Н/, 7.15 /t, 1Н/, 7.00 /d, 1Н/, 6.58 /т, 2Н/, 5.74 /т, 1Н/, 4.34 /d, 2Н/, 2.82 /т, 1Н/, 2.80 /s, ЗН/, 1.62 /т,
8Н/, 1.02 /т, 2Н/.
Подготвителен пример 17
2-Циклопентансулфонилфениламин
Разтвор на циклопентил меркаптан /0.36 г, 3.54 ммола/ в тетрахидрофуран / 4 мл/ се прибавя на капки при разбъркване и температура 0°С към разтвор на натриев хидрид / 0.14 г, 4.29 ммола/ в тетрхидрофуран / 2мл/. След 30 мин. при 0°С, се прибавя разтвор на флуоронитробензен / 0.5 г, 3.54 ммола/ и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на още 5 ч. Реакционната смес се излива в наситен разтвор на амониев хлорид, екстрахира се с етил ацетат /100 мл/ и се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид /10 мл/. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане до получаването на 1циклопентилсулфанил-2-нитробензен / 0.79 г, 100%/, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
Разтвор на суровия 1-циклопентилсулфанил-2-нитробензен / 0.79 г, 3.54 ммола/ и магнезиев монопероксифталат в смес от дихлорометан / 41 мл/ и метанол / 8 мл/ се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и полученият в резултат суров продукт се разтваря в дихлорометан / 100 мл/ и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат / 10 мл/ и с наситен воден разтвор на натриев хлорид / 10 мл/. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и разтворителите се отстраняват при понижено налягане. Суровият материал се пречиства чрез мигновена хроматография / хексани : диетилов етер, 1:1 / до получаването на 1-циклопентансулфонил-2-нитробензен / 0.66 г, 80% / под формата на бяло твърдо вещество.
0/DMSO-d6/: 8.24 /т, 2Н/, 4.14/т, 1Н/, 1.92/т, 4Н/, 1.62/т,4Н/.
Разтвор на 1-циклопентансулфонил-2-нитробензен / 0.66 г, 2.6 w ммола/ и калаен двухлорид / 2.4 г, 10.34 ммола/ в етанол /10 мл/ се нагрява на обратен хладник в продължение на 2 ч. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и полученият в резултат суров продукт се разтваря в етилацетат / 100 мл/ и се промиве с натриев хидроксид 2 N / 30 мл/ и наситен воден разтвор на натриев хлорид /10 мл/. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и разтворителите се отстраняват при понижено налягане до получаването на посоченото в наименованието съединение / 0.38 г, 66% / под формата на бяло твърдо вещество.
δ /DMSO-d6/: 7.42 /d, 1Н/, 7.36 /t, 1Н/, 6.82 /d, 1Н/, 6.64 /t, 1Н/, 3.72/т,1Н/, 1.92/т, 4Н/, 1.60/т,4Н/.
Подготвителен пример 18
2-/2-Метилпропан-2-сулфонил/фениламин
Посоченото в наименованието съединение / 0.2 г, 95%/ се получава под формата на бяло твърдо вещество от трет.-бутил меркаптан и флуоронитробензен, следвайки същата процедура, описана в подготвителен пример 17.
δ /DMSO-dg/: 7.28 /т, 2Н/, 6.74 /d, 1Н/, 6.58 Л, 1Н/, 6.16 /bs, 2Н/, 1.18 /т, 9Н/.
Подготвителен пример 19 Хидрохлорид на метилов естер на /8/-2-амино-3-[4-/3циано[1,6]нафтиридин-2-иламино/фенил]пропионова киселина
Разтвор на метилов естер на /8/-3-/4-аминофенил/-2трет.бутоксикарбонил аминопропионова киселина /0.25 г, 0.84 ммола/, 2-хлоро[1,6]нафтиридин-3-карбонитрил / 0.15 г, 0.77 ммола/ /получен по метода на Е.М. Haves et al., J. Med. Chem. 1973, 16, 849/ и диизопропилетиламин / 0.11 г, 0.84 ммола/ в етанол / 1мл/ се нагрява на обратен хладник в продължение на 3 ч. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и полученият в резултат суров продукт се пречиства чрез мигновена хроматография / дихлорометан: етилацетат, 1:1 / до получаването на метилов естер на /8/-2-трет.бутоксикарбониламино-3-[ 4-/3-циано[ 1,6] нафтиридин-2иламино/фенил]пропионова киселина /0.12 г, 34% / под формата на жълто твърдо вещество.
Метиловият естер на /8/-2-трет.-бутоксикарбониламино-3-[4-/3циано[ 1,6] нафтиридин-2-иламино/фенил] пропионова киселина /0.12 г/ се разтваря в диоксан / 2 мл/ и се обработва с наситен разтвор на хлороводород в диоксан / 2мл / в продължение на 2 ч при стайна температура. Разтворителят се отстранява при понижено налягане до получаването на посоченото в наименованието съединение /0.1 г, 96 % / под формата на бяло твърдо вещество.
δ /DMSO-d6/: 9.92 /bs, 1Н/, 9.29 Is, 1Н/, 9.16 Is, 1Н/, 8.62 /d, 1Н/, 8.56/m, 2Н/, 7.80 /d, 2Н/, 7.62 /d, 1Н/, 7.26 Id, 2Н/, 4.38 /m, 1Н/, 3.75 Is, ЗН/, 3.15 /m, 2Н/.
Подготвителен пример 20
Метилов естер на /8/-3-/4-аминофенил/-2-[3-/2бензенсулфонилфенил/уреидо]пропионова киселина
Смес на 2-бензенсулфонилфенил амин /1.88 г, 8.04 ммола/ и дифосген / 0.48 мл, 4.02 ммола/ в диоксан /25 мл/ се нагрява при 60°С в продължение на 16 ч. Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Разтвор на суровия изоцианат / 8.04 ммола/ в дихлорометан / 14 мл/ бавно се прибавя към разтвор на хидрохлорид на метилов естер на /в/-4-нитрофенилаланин / 2.31 г, 8.84 ммола/ и триетиламин / 3.7 мл , 26л52 ммола / в дихлорометан /14 мл/ и получената в резултат реакционна смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се разрежда с дихлорометан /100 мл / и се пормива със солна киселина 1N / 3 х 50 мл /, снаситенводен разтвор на натриев бикарбонат / 3 х 50 мл/ и с наситен воден разтвор на натриев хлорид / 1 х 50 мл /. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане до получаването на метилов естер на /в/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/ у реидо]-3-/4нитрофенил/ пропионова киселина /3.64 г , 94 % /, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
δ/CDCIg/: 8.82 /s, 1Н/, 8.11 / m, ЗН/, 7.95 /d, 1Н/, 7.83 /d, 2Н/, 7.50 /т, 4Н/, 7.35 /d, 2Н/, 7.18 /t, 1Н/, 5.58 /d, 1Н/, 4.82 /т,
1Н/, 3.77 /s, ЗН/, 3.23 /т, 2Н/.
Разтвор на метилов естер на /в/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/ уреидо] -3-/4-нитрофенил/пропионова киселина /3.64 г , 7.53 ммола/ в етанол / 70 мл/ се хидрогенира в присъствието на каталитично количество Raney-Ni® Катализаторът се отстранява чрез филтруване през Celite® и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Суровият продукт се разтваря в дихлорометан /100 мл / и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат / 3 х 50 мл /. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане до получаването на посоченото в наименованието съединение /3.1 г, 91% / под формата на жълто твърдо вещество. δ/DMSO-dg/: 8.41 /s, 1Н/, 8.01 / d, 1Н/, 7.88 /т, ЗН/, 7.76 /d, 1Н/, 7.61 /т, 1Н/, 7.50 /т, ЗН/, 7.18 /t, 1Н/, 6.84 /d, 2Н/, 6.43 /d, 2Н/, 4.89 /bs, 2Н/, 4.19 /т, 1Н/, 3.58/s, ЗН/, 2 .73 /т, 2Н/.
Подготвителен пример 21
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/ уреидо]-3-/4-хидроксифенил/ пропионова киселина
Разтвор на 2-бензенсулфонил фенил изоцианат / 600 мг, 2.31 ммола/, получен по описания в Подготвителен пример 20 начин, в дихлорометан / 4 мл/ бавно се прибавя към разтво на хидрохлорида на метилов естер на !_тирозин / 589 мг, 2.54 ммола/ и триетиламин / 0.64 мл, 4.62 ммола/ в дихлорометан / 4 мл/ и получената в резултат реакционна смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се разрежда с дихлорометан / 50 мл / и се промива със солна киселина 1N / 2 х 20 мл/, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат / 2 х 20 мл/ и с наситен воден разтвор на натриев хлорид / 2 х 20 мл/ . Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане до получаването на посоченото в наименованието съединение / 930 мг, 89 % / под формата на вискозно масло.
δ /CDCIg/: 8.78 /s, 1Н/, 8.08 / d, 1Н/, 7.98/d, 1Н/, 7.82/d, 2Н/, 7.45/т, 4Н/, 7.15 /t, 1Н/, 6.98 /d, 2Н/, 6.70 /d, 2Н/, 5.43/d, 1Н/, 4.77 /т, 1Н/, 3.78 /s, ЗН/, 3.02 /т, 2Н/.
Подготвителен пример 22
3,5-Диметоксиизоникотинова киселина
Разтвор на 3,5-диметоксипиридин / 600 мг, 4.3 ммола/ / получен по метода на Testaferri, L et al. Tetrahedron, 1985, 41, 1373/ в тетрахидрофуран / 2.6 мл / се прибавя към разтвор на LDA [ приготвен от н.-бутиллитий /1.9 мл, 2.5 М в хексан, 4.73 ммола/ и диизопропиламин / 0.6 мл, 5.16 ммола/ ] в тетрахидрофуран / 2.6 мл / при температура -78°С в азотна атмосфера. Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 мин. при -78°С, прехвърля се via cannula към суспензия на счукан твърд въглероден диоксид / 30 г/ в толуен / 100 мл / при енергично разбъркване и се затопля до стайна температура. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на вода / 20 мл / и 1М-ен натриев хидроксид /10 мл / и водният слой се отделя, подкислява се до pH 4 с ледена оцетна киселина и се екстрахира с 10%-ен метанол в дихлорометан / 3 х 50 мл/. Комбинираните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на посоченото в наименованието съединение / 502 мг, 63% / под формата на бяло твърдо вещество.
δ/DMSO-dg/: 7.90 /s, 1Н/, 3.75 /s, 6Н/.
Подготвителен пример 23
Хидрохлорид на метилов естер на /8/-2-амино-3-/2’цианобифенил-4-ил/пропионова киселина
Трифлуорометансулфонов анхидрид / 3.27 мл, 19.47 ммола/ бавно се прибавя към разтвор на метилов естер на Boc-L-тирозин / 5.0 г, 16.93 ммола/ и пиридин / 4.11 мл,50.79 ммола/ в дихлорометан / 145 мл/ при 0°С и полученият в резултат оранжев разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 4 ч. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на разтвор на натриев бикарбонат /150 мл 8 и органичният слой се отделя, промива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат / 2 х 100 мл/ и наситен воден разтвор на натриев хлорид /1 х 100 мл / и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се концентрира при w понижено налягане до получаването на метилов естер на /S/-2трет.-бутоксикарбониламино-3-/4трифлуорометансулфонилоксифенил]пропионова киселина / 6.52 г, 90 % /, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
δ /CDCIg/: 7.23 /т, 4Н/, 5.02 /т, 1Н/, 4.60 /т, 1Н/, 3.71 /s, ЗН/, 3.07 /т, 2Н/, 1.40 /т, 2Н/.
В суха стомилилитрова облодънна колба, снабдена с обратен хладник , вентилирана през трипътен кран, прикрепен към източник на вакуум и газообразен азот, се прибавя метилов естер на /в/-2-трет.-бутоксикарбониламино-3-/4трифлуорометансулфонилоксифенил]пропионова киселина /3.26 г, 7.63 ммола/, литиев хлорид / 3.56 г, 83.93 ммола/ и паладиев трифенилфосфин / 0.44 г, 0.38 ммо ла / , последвани от 36 мл сух диоксан. Сместа се разбърква в продължение на 5 мин. и след това се прибавя дикалаен хексаметил / 5.0 г, 15.26 ммола/. Реакционната смес се обезвъздушава и се нагрява при 80°С в продължение на 20 ч. Сместа след това се охлажда до стайна температура, разрежда се с 75 мл хексан и се разбърква до получаването на утайка. Суспензията се филтрува през Celite® и се концентрира във вакуум до получаването на смола. Остатъкът се пречиства чрез мигновена хроматография /15:1 до 3:1 хексани /етилацетат/ до получаването на 1.23 г / 36% / метилов естер на /в/-2-трет.-бутоксикарбониламино-3-/4триметилкалаенфенил] пропионова киселина.
δ /CDCIg/: 7.48 /d, 2Н/, 7.10 /d, 2Н/, 5.00 /d, 1Н/, 4.60 /т, 1Н/, 3.63 /s, ЗН/, 3.10 /т, 2Н/, 1.45 /т, 9Н/, 0.30 /s, 9Н/.
В суха двадесет и пет милилитрова облодънна колба, снабдена с обратен хладник , вентилирана през трипътен кран, прикрепен към източник на вакуум и газообразен азот, се прибавят 2бромобензонитрил / 557 мг, 3.06 ммола/, дипаладиев трие /дибензилиденацетон/ /0/, /51 мг, 0.056 ммола/, литиев хлорид /353 мг, 8.34 ммола/ и трифениларсен / 68 мг, 0.22 ммола/, последвани от 13 мл N-метилпиролидинон. Сместа се обезвъздушава и се разбърква в продължение на 10 мин. След това се прибавя разтвор на метилов естер на /в/-2-трет.бутоксикарбониламино-3-/4-триметилкалаенфенил]пропионова киселина /1.23 г, 2.78 ммола/ в N-метилпиролидинон / 4.5 мл / и реакционната смес се нагрява при 80°С в продължение на 5 ч и се оставя при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се разрежда с етилацетат / 25 мл / , реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 10 мл наситен разтвор на калиев флуорид и се разбърква в продължение на 20 мин. Реакционната смес се разпределя между вода / 40 мл/ и етил ацетат /100 мл/. Органичният слой се отделя, промива се с вода / 6 х 40 мл / и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителите се отстраняват при понижено налягане и полученият суров продукт се пречиства чрез мигновена хроматография / 9:1 до 7:3, хексани/етилацетат/ до получаването на метилов естер на /S/-2трет.-бутоксикарбониламино-3-/2’-цианобифенил-4ил/пропионова киселина / 570мг, 54% / под формата на бяло твърдо вещество.
δ/CDCI3/: 7.78/d, 1Н/, 7.63 /d, 1Н/, 7.50 /т, 4Н/, 7.24 /d, 2Н/, 5.04 /d, 1Н/, 4.63 /т, 1Н/, 3.75 /s, ЗН/, 3.18/т, 2Н/, 1.42 /s, 9Н/.
мл наситен разтвор на хлороводород в диоксан се прибавя към w разтвор на метилов естер на /8/-2-трет.-бутоксикарбониламино-
3-/2’-цианобифенил-4-ил/пропионова киселина / 513 мг, 1.35 ммола/ в диоксан/ 4 мл / и получената в резултат смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 ч. Разтворителят се концентрира във вакуум до получаването на посоченото в наименованието съединение / 425 мг, 99 % /, което се използва в следващия етап без допълнително пречистване. δ/DMSO-dg/: 8.75 /bs, ЗН/, 7.98 / d, 1Н/, 7.80 /t, 1Н/, 7.60/т, 4Н/, 7.40 /в, 2Н/, 4.36 /t, 1Н/, 3.71/S, ЗН/, 3.23 /т, 2Н/.
Подготвителен пример 24
Хидрохлорид на метилов естер на /8/-2-амино-3-/2’метоксибифенил-4-ил/пропионова киселина
Метилов естер на /в/-2-трет.-бутоксикарбониламино-3-/4трифлуорометансулфонилоксифенил]пропионова киселина /1.88 г , 4.39 ммола, получен в Подготвителния пример 23/, се разтваря в глим / 58 мл/ и вода / 4мл/. Към този разтвор се прибавят 2-метоксифенилборна киселина / 2.0 г, 13.16 ммола/, паладиев тетракистрифенилфосфин /0/ /2.79 г, 2.41 ммола/ и калиев карбонат / 2.12 г, 15.37 ммола/.Реакционната смес се обезвъздушава и след това се нагрява при 80°С в продължение на 6 ч. Сместа се разрежда с етилацетат /100 мл/, промива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат / 100 мл/ и с наситен воден разтвор на натриев хлорид /100 мл/ и се суши над магнезиев сулфат. Сместа се филтрува и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез мигновена хроматография върху силикагел / 9:1 до 4: 1, хексани/етилацетат/ до получаването на метилов естер на /S/-2трет.бутоксикарбониламино-3-/2’-метоксибифенил-4-ил/ пропионова киселина /1.1 г, 65 % / под формата на бяло твърдо вещество.
δ/CDCIs/: 7.48/d, 2Н/, 7.30 /d, 2Н/, 7.15 /т, 2Н/, 7.00/т, 2Н/, 5.00 /bs, 1Н/, 4.60 /т, 1Н/, 3.90 /s, ЗН/, 3.80 /d, 2Н/,
3.10 /в, 2Н/, 1.43 /s, 9Н/.
мл наситен разтвор на хлороводород в диоксан се прибавя към разтвор на метилов естер на /в/-2-трет.-бутоксикарбониламино-
3-/2’-метоксибифенил-4-ил/пропионова киселина /1.1 г, 2.83 ммола/ в диоксан/ 4.5 мл / и получената в резултат смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 ч.
Разтворителят се концентрира във вакуум до получаването на посоченото в наименованието съединение / 898 мг, 99 % /, което се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
Подготвителен пример 25
Метилов естер на /8/-2-амино-3-[4-/[2,6]нафтиридин-1иламино/фенил]пропионова киселина
Метилов естер на /8/-3-/4-аминофенил/-2-трет.бутоксикарбонил аминопропионова киселина /574 мг, 1.95 ммола/, 1хлоро[2,6]нафтиридин / 350 мг, 2.13 ммола/ /получен по метода на Van der Plas,H. С. et al., J. Heterocyclic Chem. 1981,18, 1349/ и DIPEA /372 μΙ,2.13 ммола/ в 2-етоксиетанол 10.5 мл/ се разбърква при 130°С в азотна атмосфера в продължение на една нощ. Реакционната смес се разпределя между етилацетат / 70 мл/ и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /30 мл/.Фазите се разделят и водният слой се екстрахира отново с етилацетат / 3 х 30 мл/. Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум.
Остатъкът се пречиства чрез мигновена хроматография /5:1 до 1:1 хексани/ етилацетат / до получаването на метилов естер на w /8/-2-трет.-бутоксикарбониламино-3-[ 4-/[ 2,6] нафтиридин-1 иламино/фенил]пропионова киселина /385 мг, 47% / под формата на оранжева пяна.
δ/CDCI3/: 9.20 /s, 1Н/, 8.64 /d, 1Н/, 8.21 /d, 2Н/, 7.63 /т, ЗН/, 7.18 /т, 4Н/, 5.00 /d, 1Н/, 4.60 /т, 1Н/, 3.70 /s, ЗН/, 3.08 /т, 2Н/, 1.41 /s, 9Н/.
Разтвор на метилов естер на /8/-2-трет.-бутоксикарбониламино-
3-[ 4-/[ 2,6] нафтиридин-1 -иламино/фенил] пропионова киселина /405 мг, 0.96 ммола/ в дихлорометан /11.5 мл/ се обработва с трифлуорооцетна киселина /11.5 мл / и се разбърква при стайна температура в продължение на 2 ч. Летливите се отстраняват във вакуум и остатъкът се разпределя между етилацетат / 80 мл / и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат / 3 х 30 мл /. Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват във вакуум до получаване на посоченото в наименованието съединение / 308 мг, 100% / под формата на тъмно вискозно масло.
δ /CDCI3/: 9.20 /s, 1Н/, 8.64 /d, 1Н/, 8.22 /d, 1Н/, 7.70/т, ЗН/, 7.20 /т, 4Н/, 3.78 /s, ЗН/, 3.70 /т, 1Н/, 3.10 /т, 1Н/, 2.85 /т, 1Н/.
Подготвителен пример 26
Метилов естер на /8/-2-амино-3-[4-/[2,7]нафтиридин-1иламино/фенил]пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на оранжево вискозно масло /42 % / от метилов естер на /в/-3-/4-аминофенил/-2-трет.бутоксикарбонил амино пропионова киселина и 1-хлоро-2,7-нафтиридин /получен съгласно метода на Failli, А.А., US Р 4,859,671/ следвайки същата методика както в Подготвителен пример 25.
δ /DMSO-d6/: 9.81 /s, 1Н/, 9.55/s, 1Н/, 8.63 /d, 1Н/, 8.16 / d, 1Н/, 7.72 /т, ЗН/, 7.17 /т, ЗН/, 3.64/s, ЗН/, 3.60 /т, 1Н/, 2.80 /т, 2Н/.
Подготвителен пример 27
Метилов естер на /8/-2-амино-3-[4-/[2,6]нафтиридин-1илокси/фенил]пропионова киселина
Към разтвор на метилов естер на Ν-/τρβτ.бутоксикарбонил/тирозин / 359 мг, 1.22 ммола/ в ДМФ /2.5 мл/ се прибавят 1-хлоро-2,6-нафтиридин / 200 мг, 1.22 ммола/ и цезиев карбонат / 416 мг, 1.28 ммола/ и сместа се разбърква при 45°С в азотна атмосфера в продължение на 48 ч. Реакционната смес се разпределя между дихлорометан / 50 мл / и вода / 50 мл/ и органичният слой се отделя, промива се с вода / 3 х 50 мл/, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез мигновена хроматография / 7:3 до 1:1 хексани / етил ацетат/ до получаването на метилов естер на /8/-2-трет.-бутоксикарбониламино-3-[4/[2,6]нафтиридин-1-илокси/ фенил] пропионова киселина / 280 мг, 54%/.
δ /CDCIg/: 9.20(5 /s, 1Н/, 8.77 /d, 1Н/, 8.15 /d, 1Н/, 8.09 /d, 1Н/, 7.42 /d, 1Н/, 7.20 /т, 4Н/, 5.04 /d, 1Н/, 4.60 /т, 1Н/, 3.76 /s, ЗН/, 3.12 /т, 2Н/, 1.42 /т, 9Н/.
Разтвор на на метилов естер на /в/-2-трет.бутоксикарбониламино-3-[ 4-/[ 2,6] нафтиридин-1 -илокси/ фенил] пропионова киселина / 271 мг, 0.64 ммола/ в дихлорометан / 7.5 мл/ се обработва с трифлуорооцетна киселина / 7.5 мл / и се разбърква при стайна температура в продължение на 2 ч. Летливите се отстраняват във вакуум и остатъкът се разпределя между етил ацетат / 60 мл / и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат / 25 мл /. фазите се разделят и водната фаза се реекстрахира с етил ацетат / 3 х 15 мл/. Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват във вакуум до получаването на посоченото в наименованието съединение / 206 мг, 100 % / под формата на масло, което се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
Подготвителен пример 28
Метилов естер на /8/-2-амино-3-[4-/[2,7]нафтиридин-1илокси/фенил]пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на вискозно масло 176% / от метилов естер на 1\1-/трет.бутоксикарбонил/тирозин и 1-хлоро-2,6-нафтиридин следвайки същата методика, описана в Подготвителен пример 27.
ПРИМЕР1
Метилов естер на /8/-2-{3-[2-/циклохексилметил карбамоил/фенил]уреидо}-3-[4-/2,6дихлоробензоиламино/ фенил]пропионова киселина
Разтвор на 2-амино-1\1-циклохексил -N-метилбензамид / 0.3 г, 1.27 ммола/ и изоцианата от Подготвителен пример 1 / 0.5 г, 1.27 ммола/ в дихлорометан / 20 мл/ се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Летливите се отстраняват във вакуум и остатъкът се разпределя между етил ацетат/ 50 мл/ и вода / 100 мл/. Фазите се разделят и водната фаза се реекстрахира с етил ацетат / 2 х 50 мл/. Събраните органични екстракти се промиват последователно с наситен разтвор на натриев бикарбонат / 50 мл/, наситен разтвор на С натриев хлорид / 50 мл/, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се изпаряват при понижено налягане. Полученото сурово масло се пречиства чрез мигновена хроматография / хексани: етил ацетат 1:1/ до получаването на посоченото в наименованието съединение / 0.4 г, 50%/ под формата на бяло твърдо вещество.
δ/DMSO-de/: 10.72 /s, 1Н/, 7.90 /т, ЗН/, 7.57 /т, 5Н/, 7.20/т, 5Н/, 4.47 /т, 1Н/, 3.65/s, ЗН/, 3.40 /т, 1Н/, 2.90/т, 2Н/, 2.83/s, ЗН/, 1.60 /т, 8Н/, 0.90 /т, 2Н/.
η
ПРИМЕР 2 /S/-2-{3-[2-/циклохексилметилкарбамоил/фенил]уреидо} -
3-(4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]пропионова киселина
Разтвор на полученото по-горе твърдо вещество / 0.4 г , 0.64 ммола/ и литиев хидроксид монохидрат / 0.06 г, 1.54 ммола/ в тетрахидрофуран / 5 мл / и вода / 5 мл / се разбърква при стайна температура в продължение на 2ч. Органичният разтворител се отстранява при понижено налягане и полученият в резултат воден разтвор се подкислява с 5%-тна лимонена киселина до pH ** 6. Утайката се събира чрез филтруване до получаването на посоченото в наименованието съединение / 0.30 г, 77%/ под формата на бледо жълто твърдо вещество. Т.т. 183°С.
δ/DMSO-de/: 12.75 /bs, 1Н/, 10.68 /s, 1Н/, 7.90/т, ЗН/, 7.58 /т, 5Н/, 7.18/т, 5Н/, 4.40/т,1Н/, 3.38/т, 1Н/, 2.90/т, 2Н/, 2.86/s, ЗН/, 1.54 /т, 8Н/, 0.90 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 3
Метилов естер на /8/-2-{3-[2-/циклохексилметил карбамоил/фенил]уреидо}-3-[4-/2,6С дихлоробензоиламино/ фенил]пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от
Подготвителен пример 1 и 2-амино-М-циклохексил-З-метокси- Nметилбензамид като се следва методиката, описана в Пример 1.
δ /DMSO-d6, смес на ротамери/: 10.70 /s, 1Н/, 7.50/т,6Н/, 7.05 /т, 4Н/, 6.60 /т, 2Н/, 4.35 и 4.15 /bs, 1H,major/minor/, 3.75 и
3.70 /s, ЗН, major/minor/, 3.47 /s, ЗН/, 3.20 /т, 1Н/, 2.83/т, 2Н/,
2.70 и 2.60 /s, ЗН, major/minor/, 1.40 /т, 8Н/, 0.90 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 4 /8/-2-{3-[2-/циклохексилметил карбамоил/фенил]уреидо}-
3-(4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /40%/ се получава от съединението от пример 3 чрез хидролиза по методика, аналогична на описаната в Пример 2. Т.т. 175°С.
δ /DMSO-d6, смес на ротамери/: 12.80 /bs, 1Н/, 10.71 /s, 1Н/, 7.47 /т, 6Н/, 7.16 /т, ЗН/, 7.01 /d, 1Н/, 6.54 и 6.45 /т, 1Н, major/minor/, 4.34 и 4.21 /bs, 1Н, major/minor/, 3.79 и 3.77 /s, ЗН, major/minor/, 2.95/т, 2Н/, 2.80 и 2.65 / s, ЗН, major/minor/, 1.50 /т, 8Н/, 1.00 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 5
Метилов естер на /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]-2-{3-[2-/метилфенилкарбамоил/фенил]уреидо}пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 1 и 2-амино-М-метил- N-фенилбензамид С като се следва методиката, описана в Пример 1.
6/CDCI3/: 8.62 /s, 1Н/, 8.10/d, 1Н/, 7.56/d, 2Н/, 7.32 /т, 4Н/, 7.20 /т,6Н/, 7.05/d, 2Н/, 6.80 /d, 1Н/, 6.65 /t, 1Н/, 5.45/d, 1Н/, 4.84 /т, 1Н/, 3.79 /s, ЗН/, 3.48 /s, ЗН/, 3.18/т,2Н/.
ПРИМЕР 6 /8/-3-[4-/2,6-Дихлоробензоиламино/фенил]-2-{3-[2/метилфенилкарбамоил/фенил]уреидо}-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /62%/ се получава от съединението от пример 5 чрез хидролиза по методика, аналогична на описаната в Пример 2. Т.т. 178°С.
δ/DMSO-dg/: 10.66 /s, 1Н/, 8.23 /s, 1Н/, 7.78 /d, 1Н/, 7.52 /т,
6Н/, 7.05/т,7Н/, 6.70 /в, 1Н/, 6.55 /d, 1Н/, 6.20/t, 1Н/, 4.30 /т, 1Н/, 3.32 /s, ЗН/, 3.05/т, 2Н/.
ПРИМЕР 7
Метилов естер на /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]-2-{3-[2-/пиперидин-1-карбонил/фенил]уреидо}пропионова киселина ** Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 1 и/2-аминофенил/пиперидин-1-илметанон като се следва методиката, описана в Пример 1.
G/CDCIa/: 8.10 /s, 1Н/, 8.00/d, 1Н/, 7.55/d, 2Н/, 7.30 /т, ЗН/, 7.08 /т, 5Н/, 6.70 /т, 1Н/, 5.54 / d, 1Н/, 4.80 /т, 1Н/, 3.75 /s, ЗН/, 3.52 /т, 4Н/, 3.12 /т, 2Н/, 1.60 /т, 6Н/.
ПРИМЕР 8 /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]-2-{3-[2С /пиперидин-1 -карбонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /45%/ се получава от съединението от пример 7 чрез хидролиза по методика, аналогична на описаната в Пример 2. Т.т. 191°С.
δ/DMSO-dg/: 10.64 /s, 1Н/, 8.10 /s, 1Н/, 7.84 /d, 2Н/, 7.54/т,
5Н/, 7.14 /т, 4Н/, 6.98 / t, 1Н/, 6.60 /т, 1Н /,
4.30 /т, 1Н/, 3.40 /т, 4Н/, 2.95 /т, 2Н/, 1.45 /т, 6Н/.
ПРИМЕР 9
Метилов естер на /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]-2-{3-[5-метокси-2-/пиперидин-1 -карбонил/фенил] уреидо}-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 1 и /2-амино-3-метоксифенил/пиперидин-1илметанон като се следва методиката, описана в Пример 1.
δ/DMSO-dg/: 10.70 /s, 1Н/, 7.60/т, 5Н/, 7.19/т, ЗН/, 6.75/ d,1H/,6.68/m,1 Н/,
4.42 /т, 1Н/, 3.80 /s , ЗН/, 3.65 /s, ЗН/, 3.43 /т, 2Н/, 3.10/т, *” 2Н/.2.95 /т, 2Н/, 1.40 /т, 6Н/.
ПРИМЕР 10 /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]-2-{3-[5метокси-2-/пиперидин-1-карбонил/фенил]уреидо}пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /25%/ се получава от съединението от пример 9 чрез хидролиза по методика, аналогична на описаната в Пример 2. Т.т. 176°С.
δ/DMSO-dg/: 12.80 /bs, 1Н/, 10.70 /s, 1Н/, 7.35/т, 5Н/, 7.14 С /m,3H/,7.05/d,1H/,6.72/d,1H/,6.50/m,1H/, 4.34 /т, 1Н/, 3.80 Is,
ЗН/, 3.53 /т, 2Н/, 3.05/т, 2Н/, 1.45 /т, 6Н/.
ПРИМЕРИ
Метилов естер на /8/-2-{3-[2-/циклохексилизопропил карбамоил/-5-метоксифенил]уреидо}-3-[4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 1 и 2-амино-М-циклохексил- N-изопропил81
3-метоксибензамид като се следва методиката, описана в Пример 1.
δ /DMSO-dg/: 10.70 /s, 1Н/, 7.59 /т, 6Н/, 5.15 /т, ЗН/, 6.98 /в, 1Н/, 2.65 /т, 2Н/, 4.45 /т, 1Н/, 3.70 /s, ЗН/, 3.62/s, ЗН/, 3.46 /т, 1Н/, 3.25 /т, 1Н/, 2.90 /т, 2Н/, 1.37 /т, 11Н/, 0.90 /т, 5Н/.
ПРИМЕР 12 /8/-2-{3-[2-/циклохексилизопропилкарбамоил/-5-метокси фенил]уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /40%/ се получава от w съединението от пример 11 чрез хидролиза по методика, аналогична на описаната в Пример 2. Т.т. 181°С.
6/DMSO-d6/:10.70/s,1H/,7.57/m,6H/,7.17/m,3H/, 6.98 /d,1H/, 6.69 /т,1Н/,6.51/т,1Н/, 4.35/т, 1Н/, 3.45 /т, 1Н/, 2.95/т, ЗН/, 1.50 /т, 11Н/, 1.02/т,5Н/.
ПРИМЕР 13
Метилов естер на /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]-2-[3-/2-фениламинофенил/уреидо]-пропионова киселина
С Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 1 и М-фенилбензен-1,2-диамин като се следва методиката, описана в Пример 1.
6/DMSO-d6/:10.70/s,1H/, 8.21 / s, 1Н/, 7.95 /d, 1Н/, 7.60 /т,4Н/, 7.50 /т, 1Н/, 7.35 /s, 1Н/, 7.22 /d, 1Н/, 7.15 /т, 5Н/, 7.20 /t, 1Н/, 6.90 Л,1Н/, 6.70 /т,ЗН/, 4.52 /т, 1Н/, 3.65 /s, ЗН/, З.ОО/dd, 1Н/, 2.90/ dd, 1Н/.
ПРИМЕР 14 /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]-2-[3-/2фениламинофенил/уреидо]-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /52%/ се получава от съединението от пример 13 чрез хидролиза по методика, аналогична на описаната в Пример 2. Т.т. 174°С.
δ/DMSO-de/: 10.65 /s,1H/, 8.60 /bs, 1Н/, 7.90 /d, 1Н/, 7.50 / m, 6Н/, 7.15/т,6Н/, 6.90/т,2Н/, 6.75/т,ЗН/, 4.25/т, 1Н/, 2.94/т,2Н/. ПРИМЕР 15
Метилов естер на /8/-2-[3-/4-бензенсулфонилфенил/ уреидо]-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]** пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 1 и 4-бензенсулфонилфениламин като се следва методиката, описана в Пример 1.
6/DMSO-de/:10.70/s,1H/, 9.27 / s, 1Н/, 7.90 /d, 2Н/, 7.82 /d, 2Н/, 7.59 /т, 10Н/, 7.18 /d, 2Н/, 6.61 /d, 1Н/, 4.52 /т, 1Н/, 3.70 /s, ЗН/, 3.10 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 16
С /8/-2-[3-/4-бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-[4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /30%/ се получава от съединението от пример 15 чрез хидролиза по методика, аналогична на описаната в Пример 2. Т.т. 222°С.
6/DMSO-de/:10.62 /s,1H/, 7.90 /d, 2Н/, 7.75 /d, 2Н/, 7.54 / m, 12Н/, 7.18/d,2H/, 4.25/m, 1Н/, 3.00 /m, 2Н/.
ПРИМЕР 17
Метилов естер на /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]-2-{3-[4-/4-нитробензенсулфонил/фенил]уреидо}пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 1 и 4-/4-нитробензенсулфонил/ фениламин като се следва методиката, описана в Пример 1.
δ/DMSO-de/: 10.72/S.1 Н/, 9.38 / s, 1Н/, 8.40 / d, 2Н/, 8.14 /d, 2Н/, 7.85 /d, 2Н/, 7.58 /т, 7Н/, 7.20 /d, 2Н/, 6.64 /d, 1Н/, 4.56 /т, 1Н/, 3.65 /s, ЗН/, 3.00 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 18 /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]-2-{3-[4-/4нитробензенсулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /45%/ се получава от съединението от пример 17 чрез хидролиза по методика, аналогична на описаната в Пример 2. Т.т. 223°С.
6/DMSO-de/:10.71/s,1H/, 9.52 /s, 1Н/, 8.40 /d, 2Н/, 8.16/d, 2Н/, 7.85 /d, 2Н/, 7.60 /т, 7Н/, 7.20 /d, 2Н/, 6.52 /d, 1Н/, 4.38 /т, 1Н/, 3.00
С /т, 2Н/.
ПРИМЕРИ 19-23
Тези съединения са синтезирани от съединението от Подготвителен пример 1 и при използване на съответния реагент, като се следва методиката, описана в Пример 1 и Пример 2. Данните за ESI/MS , HPLC времена на задължане и добивите са събрани в таблица 1.
ESI/М Време доби
S на
Прим Y ер
Мол.формула m/e задър /%/ [Μ+Η жане ]+ /мин/
θ29429θΙ2Ν5Ο5
648 16.8 32
О^НадС^^Овв
599 13.4 40
628 16.8 60
627 10.1 43
ПРИМЕР 24 /8/-2-[3-/2-Бензилкарбамоилфенил/уреидо]-3-[4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина а/ Към разтвор на 2-амино -N-бензилбензамид /0.23 г, 1 ммол/ в дихлорометан /2 мл/ се прибавя разтвор на изоцианата от Подготвителен пример 1 / 0.39 г, 1 ммол/ в дихлорометан / 4мл/ при стайна температура. След 48ч реакционната смес се филтрува и полученото твърдо вещество се разтваря в дихлорометан / 50 мл/, промива се с 1М-ен разтвор на солна киселина и наситен воден разтвор на натриев хлорид / 2 х 50 мл/, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум.
б/ Суровият материал от а/ се разтваря в тетрахидрофуран / 6 мл/ и вода / бмл/. След това се прибавя литиев хидроксид / 0.024 г, 1ммол/ и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на Зч.След отстраняване на тетрахидрофурана при понижено налягане и добавяне на w концентрирана солна киселина / 0.3 мл/, суровата киселина се получава под формата на бяло твърдо вещество, филтруването и пречистването чрез мигновена хроматография / хлороформ:метанол ,10:1 / води до получаването на посоченото в наименованието съединение / 0.25 г, 41 %/ под формата на бяло твърдо вещество. Т.т. 165°С.
5/DMSO-d6/: 12.60 /bs, 1Н/, 10.69/s,1H/, 10.03 /s, 1Н/, 9.20/t, 1Н/, 8.18 /d, 1Н/, 7.52 /т, 7Н/, 7.28 /т, 8Н/, 6.94 /1, 1Н/, 4.49 /d, 2Н/, 4.27/т, 1Н/, 3.01/т, 1Н/, 2.88/т, 1Н/.
С ПРИМЕР 25 /8/-2-[3-/2-Циклохексилкарбамоилфенил/уреидо]-3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 1 и 2-амино-1М-циклохексилбензамид като се следва методиката, описана в Пример 24. Т.т. 178°С.
δ/DMSO-dg/: 10.67 /s,1H/, 9.86 /s, 1Н/, 8.37 /d, 1Н/, 8.13 /d, 1Н/,
7.52 /m, 7Н/, 7.29 /m, ЗН/, 6.93 /t, 1Н/, 4.25 /m, 1Н/, 3.75 /m, 1Н/, 3.04 /m, 1Н/, 2.84 /m, 1Н/, 1.78 /m, 4Н/, 1.59 /m, 1Н/, 1.29 /m, 5Н/.
ПРИМЕР 26 /8/3-[4-/2,6-Дихлоробензоиламино/фенил]-2-[3-/2-фенил карбамоилфенил/уреидо]- пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 1 и 2-амино-М-фенилбензамид като се следва методиката, описана в Пример 24. Т.т. 184°С.
δ/DMSO-dg/: 10.66 /s,1 Н/, 10.40 /s, 1Н/, 9.26 /s, 1Н/, 8.12 /d, 1Н/,
7.72 /т, 2Н/, 7.61 /т, 1Н/, 7.55 /т, 4Н/, 7.45 /т, 1Н/, 7.34 /т, 4Н/,
7.22 /т, 2Н/, 7.10 /1, 1Н/, 7.02 /t, 1Н/, 4.26 /т, 1Н/, 3.03 /т, 1Н/, 2.83 /т, 1Н/.
ПРИМЕР 27 /8/-2-{3-[2-/Циклохексилметилкарбамоил/фенил]уреидо}-
3-(4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под *·* формата на бяло твърдо вещество от съединението от
Подготвителен пример 1 и 2-амино-М-циклохексилметилбензамид като се следва методиката, описана в Пример 24. Т.т. 201°С. δ/DMSO-dg/: 10.65 /s,1H/, 9.99 /s, 1Н/, 8.59 /т, 1Н/, 8.15 /d, 1Н/, 7.48 /т, 6Н/, 7.31 /t, 2Н/, 7.21 /т, 2Н/, 6.92 /1, 1Н/, 4.19 /т, 1Н/, 3.06 /т, ЗН/, 2.86 /т, 1Н/, 1.65 /т, 6Н/, 1.13 /т, ЗН/, 0.92 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 28 /8/-2-[3-/2-трет.-Бутилкарбамоилфенил/уреидо]-3-[4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 1 и 2-амино-1\1-трет.бутилбензамид като се следва методиката, описана в Пример 24. Т.т. 191 °C.
δ/DMSO-dg/: 10.66 /s,1H/, 9.57 /s, 1Н/, 7.99/d, 1Н/, 7.92/s, 1Н/, 7.55 /т, 7Н/, 7.29 /t, 1Н/, 7.23 /т, 2Н/, 6.92 / t, 1Н/, 4.23 /т, 1Н/, 3.02 /т, 1Н/, 2.83 /т, 1Н/, 1.37/s, 9Н/.
ПРИМЕР 29 /8/3-[4-/2,6-Дихлоробензоиламино/фенил]-2-{3-[2,4дихлоро-6/циклохексилметилкарбамоил/фенил]уреидо}пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 1 и 2-амино-3,5-дихлоро-М-циклохексил-Мметилбензамид като се следва методиката, описана в Пример 24. Т.т. 202°С.
6/DMSO-d6, смес на ротамери/: 12.85 /bs, 1Н/, 10.68 и 10.65 /s,1H, minor/major/, 8.24/т, 1Н/, 7.66/s, 1Н/, 7.51 /т, 5Н/, 7.28/т, 1Н/, 7.17 /т, 2Н/, 6.56 /т, 1Н/, 4.21/т, 1Н/, 3.59/т, 1Н/, 2.90/т, 2Н/, W 2.80 и 2.65 /s, ЗН, minor/major/, 1.80-0.80/т, 10Н/.
ПРИМЕР 30 /8/-2-{3-[2-/Циклохексилметилкарбамоил/-6-метилфенил] уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 1 и 2-амино-М-циклохексил-3,Мдиметилбензамид като се следва методиката, описана в Пример 24. Т.т. 193°С.
0/DMSO-d61 смес на ротамери/: 12.70 /bs, 1Н/, 10.69 /s,1 Н/, 7.56 /т, 5Н/, 7.18/т,4Н/, 6.95 / т, 1Н/, 6.49 / т, 1Н/, 4.35/т, 1Н/, 3.36 /т, 1Н/, 3.00 /т, 2Н/, 2.82 и 2.75 /s, ЗН, minor/major/, 2.12 /s, ЗН/, 1.75-0.70 /т, 10Н/.
ПРИМЕР 31
Метилов естер на /8/2-{3-[2-/циклохексилметилкарбамоил /фенил]-3-метилуреидо}- 3-(4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]- пропионова киселина
Разтвор на съединението от Подготвителен пример 7 /0.15 г, 0.63 ммола/ и изоцианата от Подготвителен пример 1 / 0.25 г, 0.63 ммола/ в ацетонитрил / 5 мл/ се нагрява при 70°С в продължение на 4 ч. Летливите се отстраняват във вакуум и остатъкът се разпределя между етил ацетат /10 мл/ и вода / 25 мл/. фазите се разделят и водният слой се реекстрахира с етил ацетат /2x10 мл/. Събраните органични екстракти се промиват последователно с наситен разтвор на натриев бикарбонат /10 мл/, с наситен разтвор на натриев хлорид /10 мл/, суши се с натриев сулфат, филтрува се и се изпарява при понижено налягане. Полученото сурово масло се пречиства посредством мигновена хроматография / хексани:етил ацетат 1:1/ до получаването на посоченото в наименованието съединение под формата на жълто твърдо вещество /0.1 г, 25% /.
δ/DMSO-dg/: 10.70/s,1H/, 7.59 /т, 5Н/, 7.18/т, 7Н/, 4.30/т,
2Н/, З.Ю/s, ЗН/, 2.98 /s, ЗН/, 2.95 /т, 2Н/, 1.55/т,8Н/, 0.85 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 32 /8/2-{3-[2-/Циклохексилметилкарбамоил /фенил]-3метилуреидо}- 3-(4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 0.06 г, 62%/ се получава от съединението от Пример 31 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 201°С.
δ/DMSO-dg/: 10.67/s,1H/, 7.60 /т, 5Н/, 7.40 /т, 2Н/, 7.25 /т, 5Н/, 4.28/т, 2Н/, 3.00/т, 8Н/, 1.76/т,2Н/, 1.16 /т, ЗН/, 1.35 /т, ЗН/, 1.00 /т,2Н/.
ПРИМЕР 33
Метилов естер на /8/2-{3-[4-/хлоробензенсулфонил/ тиофен-3-ил]уреидо}- 3-(4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]- пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 1 и 4-/4-хлоробензенсулфонил/тиофен-3иламин като се следва методиката, описана в Пример 31.
б/СОС1з/: 8.15 /s,1 Н/, 8.07 /d, 1Н/, 7.77 /d, 2Н/, 7.72 /d, 1Н/, 7.60 /т, 2Н/, 7.40 /т, 6Н/, 7.18 /d, 2Н/, 5.55/d, 1Н/, 4.82 /т, 1Н/, 3.79 /S, ЗН/, 3.17/т,2Н/.
ПРИМЕР 34 /8/2-{3-[4-/Хлоробензенсулфонил/ тиофен-3-ил]уреидо} -
3-(4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]- пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 40%/ се получава от съединението от Пример 33 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 202°С.
δ/DMSO-de/: 10.70 /s,1H/, 8.45 /d, 1Н/, 8.23 /s, 1Н/, 8.07 /d, 2Н/, 7.89 /d, 1Н/, 7.56 /т, 8Н/, 7.23/d, 2Н/, 4.32/т, 1Н/, 3.05 /т,
1Н/, 2.86 /т, 1Н/.
ПРИМЕР 35
Метилов естер на /8/2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/ уреидо]-3-[4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]пропионова киселина
При разбъркване към разтвор на трифосген / 0.084 г, 0.28 ммола/ в дихлорометан / 1 мл/ при 0°С бавно се прибавя разтвор на 2бензенсулфонилфениламин / 0.2 г, 0.87 ммола/ в дихлорометан /1 мл/ и сместа се разбърква при 0°С в продължение на 15 минути. След това, на капки се прибавя триетиламин / 0.17 г, 1.74 ммола/ в дихлорометан / 2 мл/ при 0°С и реакцията се разбърква при стайна температура в подължение на 3 ч. Към този разтвор ί бавно се прибавя смес на хидрохлорид на метилов естер на /S/-2амино-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил ] пропионова киселина / 0.35 г, 0.87 ммола/ и триетиламин /0.9 г, 0.87 ммола/ в дихлорометан / 2 мл/ и получената в резултат реакционна смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Летливите се отстраняват при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография /Flash Biotage, дихлорометан : етил ацетат 3:1/ до получаването на посоченото в наименованието съединение / 0.26 г, 50% / под формата на бяло твърдо вещество.
6/DMSO-d6/: 10.75/s,1H/, 8.50 /s, 1Н/, 8.16 /d, 1Н/, 7.92 /т, 4Н/, 7.60 /т, 9Н/, 7.25/т, ЗН/, 4.40/т, 1Н/, 3.70/s, ЗН/, 3.08/dd, 1Н/, 2.90 /dd, 1Н/.
ПРИМЕР 36 /8/2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/ уреидо]-3-[4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 0.15 г, 58%/ се получава от съединението от Пример 35 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 227°С.
δ/DMSO-de/: 10.75/s,1H/, 8.49 /s, 1Н/, 8.06/d, 1Н/, 7.99 /d, 2Н/, 7.92 /d, 1Н/, 7.83 /d, 1Н/, 7.59 /m, 9Н/, 7.28/d, 2Н/, 7.22/t, 1Н/, 4.31/m, 1Н/, 3.06/dd, 1Н/, 2.86/dd, 1Н/.
ПРИМЕР 37
Метилов естер на /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]- 2-{3-[2-/пиперидин-1 -сулфонил/фенил]уреидо}пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 3 и хидрохлорид на метилов естер на /S/2-амино-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил ] пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 35.
δ/DMSO-de/: 10.75/s,1H/, 8.46 Is, 1Н/, 8.05/d, 1Н/, 7.92 /d, 1Н/, 7.55 /т, 7Н/, 7.20 /т, ЗН/, 4.42 /т, 1Н/, 3.68 /s, ЗН/, 3.10 /dd, 1Н/, 2.90 /т, 5Н/, 1.40/т,6Н/.
ПРИМЕР 38 /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]- 2-{3-[2/пиперидин-1 -сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 20%/ се получава от съединението от Пример 37 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 225°С.
δ/DMSO-de/: 12.72/bs, 1Н/, 10.71/s,1H/, 7.92 /d, 2Н/, 7.55 /т,
7Н/, 7.25/d, 2Н/, 7.16/t, 1Н/,4.33/т, 1Н/, 3.07/dd, 1Н/, 2.87/т,
5Н/, 1.43/т,4Н/, 1.35 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 39
Метилов естер на /8/2-{3-[2-циклохексилметилсулфамоил/ фенил]уреидо}- 3-(4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 2 и хидрохлорид на метилов естер на /S/2-амино-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил ] пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 35. δ/DMSO-dg/: 10.70/s,1H/, 8.35 /s, 1Н/, 8.06/d, 1Н/, 7.90 /d, 1Н/, 7.70 /d, 1Н/, 7.52 /т, 6Н/, 7.22 /в, 2Н/, 7.10 /t, 2Н/, 4.45 /т, 1Н/, 3.68 /s, ЗН/, 3.52 /т, 1Н/, З.Ю/dd, 1Н/, 2.85 /dd, 1Н/, 2.60 /s, ЗН/, 1.52/т,4Н/, 1.15 /т, 6Н/.
ПРИМЕР 40 /8/2-{3-[2-циклохексилметилсулфамоил/ фенил]уреидо}> 3[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]- пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 52%/ се получава от съединението от Пример 39 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 185°С.
δ/DMSO-dg/: 10.70/S.1H/, 8.32 /s, 1Н/, 7.89/d, 2Н/, 7.71 /d, 1Н/,
7.56 /т, 4Н/, 7.49/т,2Н/, 7.24/d, 2Н/, 7.11/t, 2Н/, 4.34/т, 1Н/, 3.47/т,1Н/, 3.07/dd, 1Н/, 2.82 /dd, 1Н/, 2.52 /s, ЗН/, 1.45 /т, ЗН/, 1.20 /т, 4Н/, 1.02 /т, ЗН/.
ПРИМЕР 41
Метилов естер на /8/2-[3/2-бензилфенил/ уреидо] -3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]- пропионова киселина Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от 2бензилфениламин и хидрохлорид на метилов естер на /S/-2амино-3-[ 4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил ] пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 35.
δ/DMSO-de/: 10.72/s,1H/, 8.10/s, 1Н/, 8.06/d, 1Н/, 7.65 /m, 6Н/, 7.19 /m, 7Н/, 6.95 /m, 4Н/, 4.55 /m, 1Н/, 3.91 /s, 2Н/, 3.68 /s, ЗН/, 3.00 /m, 2Н/.
ПРИМЕР 42 /8/2-[3/2-Бензилфенил/уреидо]-3-[4-/2,6-дихлоробензоил амино/фенил]- пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 43%/ се получава от съединението от Пример 41 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 232°С.
δ/DMSO-dg/: 10.68/s,1H/, 8.18/s, 1Н/, 7.74/d, 1Н/, 7.54 /т, 6Н/,
7.15/т,8Н/, 6.92/т,1Н/, 6.70 /d, 1Н/, 4.30/т, 1Н/, 3.92/dd, 2Н/, 3.00 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 43
Метилов естер на /8/3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]-2-[3/2-фенилсулфанилфенил/ уреидо] -пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от 2фенилсулфанилфениламин и хидрохлорид на метилов естер на /8/-2-амино-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил ] пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 35.
δ/DMSO-de/: 10.71/s,1H/, 8.45/s, 1Н/, 8.10/d, 1Н/, 7.60 /т, 6Н/,
7.32 /т, 5Н/, 7.15 /т, 4Н/, 7.00 Л, 1Н/, 4.45 /т, 1Н/, 3.64 /s, ЗН/, 3.00 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 44 /8/3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]-2-[3/2фенилсулфанилфенил/уреидо] -пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 60%/ се получава от съединението от Пример 43 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 220°С.
δ/DMSO-dg/: 10.70/s,1H/, 8.42/s, 1Н/, 8.15/d, 1Н/, 7.58 /т, 6Н/,
7.32 /т,5Н/, 7.12 /т, 4Н/, 7.00 /t, 1Н/, 4.28/т, 1Н/, З.ОО/dd, 1Н/, 2.86 /dd, 1Н/.
ПРИМЕР 45
Метилов естер на /Б/2-{3-[5-хлоро-2-/4-хлоробензен сулфонил/фенил]уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]- пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението 5-хлоро-2/4-хлоробензенсулфонил/фениламин и хидрохлорид на метилов естер на /8/-2-амино-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил ]пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 35.
δ/DMSO-dg/: 10.72/s,1H/, 7.33/bs, 1Н/, 8.48/s, 1Н/, 8.25/s, 1Н/, 7.95 /т, 4Н/, 7.60 /т, 5Н/, 7.28/т, 4Н/, 4.32/т, 1Н/, 3.70 /s, ЗН/, 3.02/dd, 1Н/, 2.90/dd, 1Н/.
*** ПРИМЕР 46 /8/2-{3-[5-хлоро-2-/4-хлоробензенсулфонил/фенил] уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 80%/ се получава от съединението от Пример 45 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 239°С.
δ/DMSO-dg/: 10.70/s,1H/, 8.60/s, 1Н/, 8.12/m, 6Н/, 7.61 /т, 7Н/, 7.25/т,ЗН/, 4.21/т, 1Н/, 3.10/dd, 1Н/, 2.85/dd, 1Н/.
ПРИМЕР 47
Метилов естер на /8/2-[3/2-бензенсулфонил-5хлорофенил/уреидо]-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]- пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от 2бензенсулфонил-5-хлорофениламин и хидрохлорид на метилов естер на /8/-2-амино-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил ]пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 35.
w δ/DMSO-dg/: 10.74/s,1H/, 8.60/s, 1Н/, 8.35/d, 1Н/, 7.92 /т, 4Н/,
7.60 /т, 7Н/, 7.26 /т, 4Н/, 4.40 /т, 1Н/, 3.70 /s, ЗН/, 3.10 /dd, 1Н/, 2.90/dd, 1Н/.
ПРИМЕР 48 /8/2-[3/2-бензенсулфонил-5-хлорофенил/уреидо]-3-[4-/2,6дихлоробензоиламино/ фенил]- пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 25%/ се получава от съединението от Пример 47 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 242°С.
С δ/DMSO-dg/: 10.72/s,1H/, 8.58/s, 1Н/, 7.80 /т, 4Н/, 7.53/т,7Н/,
7.15/т,4Н/, 4.30/т, 1Н/, 3.00/т,2Н/.
ПРИМЕР 49
Метилов естер на /8/2-{3-[2,4-Дибромо-6-/циклохексил метилкарбамоил/фенил]уреидо}-3-[4-/2,6дихлоробензоиламино/ фенил]- пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението 2-амино-
3,5-дибромо-М-циклохексил- N-метил-бензамид и хидрохлорид на метилов естер на /8/-2-амино-3-[4-/2,6-дихлоробензоил амино/фенил ] пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 35.
δ/CDCIg, смес на ротамери/: 7.98/т,1Н/, 7.67/т,1Н/, 7.24 /т,
7Н/, 6.76 /т, 1Н/, 4.32/т, 1Н/, 3.67 3.53 /s, ЗН, major/minor/, 3.49 /т, 1Н/, 3.04 /т, 2Н/, 2.86 2.58 /s, ЗН, major/minor/, 1.80- 0.80 /т, 10Н/.
ПРИМЕР 50 /8/2-{3-[2,4-дибромо-6-/циклохексилметилкарбамоил/ фенил]уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 65%/ се получава от съединението от Пример 49 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 193°С.
5/DMSO-d6, смес на ротамери/: 12.85 /bs, 1Н/, 10.70/s, 1H/m, 8.19 8.13 /s, 1Н, major/minor/, 7.91 / s, 1Н/, 7.57 /m, 6Н/, 7.18 /m, 2Н/, 6.62/т,1Н/, 4.40/т,1Н/, 4.19/т, 1Н/, 2.98/т, 2Н/, 2.76 2.64/s, ЗН, major/minor/, 1.80-0.80 /т, 10Н/.
ПРИМЕР 51
Метилов естер на /8/3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]-2-{3[2-/толуен-4-сулфонил/-5-трифлуорометил фенил] уреидо} -пропионова киселина
Смес на 2-/толуен-4-сулфонил/-5-трифлуорометилфениламин / 0.2 г, 0.63 ммола/ и дифосген / 0.061 г, 0.31 ммола/ в диоксан / 2 мл/ се нагрява при 60°С в продължение на 16 ч. Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Суровият изоцианат бавно се прибавя към разтвор на хидрохлорид на метилов естер на /S/2-амино-3-[4-/2,6-дихлоробензоил амино/фенил ] пропионова киселина / 0.25 г, 0.63 ммола/ и триетиламин / 0.063 г, 0.63 ммола/ в дихлорометан / 2 мл/ и получената в резултат реакционна смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Получената утайка се събира чрез филтруване, промива се няколко пъти с дихлорометан и се суши във вакуум до получаването на посоченото в наименованието, съединение / 0.36 г, 82% / под формата на бяло твърдо вещество.
δ/DMSO-de/: 10.74/s,1H/, 8.65/s, 1Н/, 8.42/d, 1Н/, 8.30 /d, 1Н/, 8.20 /d, 1Н/, 7.86 /d, 2Н/, 7.65 /d, 2Н/, 7.58 /т, 6Н/, 7.30/т, 4Н/, 4.40/т, 1Н/, 3.70 /s, ЗН/, 3.00/т,2Н/, 2.39 /s, ЗН/.
ПРИМЕР 52 /Б/3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]-2-{3[2-/толуен-
4-сулфонил/-5-трифлуорометил фенил] уреидо} пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 60%/ се получава от съединението от Пример 51 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 233°С.
δ/DMSO-de/: 10.72/s,1H/, 8.65/s, 1Н/, 8.32/s, 1Н/, 8.20/d, 1Н/,
7.88 /d, 2Н/, 7.56 /т, 7Н/, 7.32/d, 2Н/, 4.20/т, 1Н/, 3.10/dd,
1Н/, 2.90 /dd,1H/, 2.37 /s, ЗН/.
ПРИМЕР 53
Метилов естер на /Б/2-{3-[2-хлоро-5-/толуен-4-сулфонил/фенил] уреидо} 3-(4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]- пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението 2-хлоро-5/толуен-4-сулфонил/фениламин и хидрохлорид на метилов естер на /в/-2-амино-3-[4-/2,6-дихлоробензоил амино/фенил ]пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 51.
δ/DMSO-dg/: 10.78/s,1H/, 8.61 /s, 1Н/, 8.40/d, 1Н/, 7.95/m, 2Н/, 7.82 /m, 2Н/, 7.70 /d, 2Н/, 7.60 /m, ЗН/, 7.30 /m, 5Н/, 4.35 /m,
1Н/, 3.70/s, ЗН/, 3.10/dd, 1Н/, 2.90/ddJH/, 2.40 /s, ЗН/.
ПРИМЕР 54 /8/2-{3-[2-хлоро-5-/толуен-4-сулфонил/-фенил] уреидо} 3[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]- -пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 60%/ се получава от съединението от Пример 51 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 233°С.
δ/DMSO-dg/: 10.72/s,1H/, 8.65/s, 1Н/, 8.32/s, 1Н/, 8.20/d, 1Н/,
7.88 /d, 2Н/, 7.56 /т, 7Н/, 7.32 /d, 2Н/, 4.20/т, 1Н/, 3.10/dd,
1Н/, 2.90 /dd,1H/, 2.37 /s, ЗН/.
Посоченото в наименованието съединение / 32%/ се получава от съединението от Пример 53 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 241°С.
δ/DMSO-dg/: 10.70/s,1H/, 8.59/s, 1Н/, 8.19/bs, 1Н/, 7.92/d, 2Н/, 7.60 /т, 5Н/, 7.28/т,5Н/, 4.18/т, 1Н/, 3.10/dd, 1Н/, 2.90 /dd,1H/, 2.40 /s, ЗН/.
ПРИМЕР 55
Метилов естер на /8/2-{3-[5-хлоро-2-/2,5-диметокси бензенсулфонил/-фенил]уреидо}-3-[4-/2,6дихлоробензоиламино/ фенил] -пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението 5-хлоро-2/2,5-диметоксибензенсулфонил/фениламин и хидрохлорид на метилов естер на /в/-2-амино-3-[4-/2,6-дихлоробензоил амино/фенил ] пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 51.
δ/DMSO-dg/: 10.68/s,1H/, 8.65/s, 1Н/, 8.34/d, 1Н/, 8.18 /s, 1Н/, 7.90/d,1H/, 7.73 /s, 1Н/, 7.52 /m, 5Н/, 7.20 /m, 5Н/, 4.38/m, 1Н/,
3.89 /s, ЗН/, 3.62 /s, ЗН/, 3.58 /s, ЗН/, 2.95 /m, 2Н/.
ПРИМЕР 56 /8/2-{3-[5-хлоро-2-/2,5-диметоксибензенсулфонил/-фенил] уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 43%/ се получава от съединението от Пример 55 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 180°С.
W δ/DMSO-dg/: 10.65/s,1H/, 8.57/s, 1Н/, 8.34/s, 1Н/, 7.95/bs, 1Н/,
7.85 /d, 1Н/, 7.75 /s, 1Н/, 7.45/т,5Н/, 7.15/т,5Н/, 4.24/т, 1Н/, 3.73 /S, ЗН/, 3.62 /S, ЗН/, 2.90 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 57
Метилов естер на /8/2-[3-/2-бензенсулфонилпиридин-3-ил/ уреидо] -3-(4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил] пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението 2w бензенсулфонилпиридин-3-иламин и хидрохлорид на метилов естер на /в/-2-амино-3-[4-/2,6-дихлоробензоил амино/фенил ] пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 51.
δ/DMSO-dg/: 10.75/s,1H/, 8.92/s, 1Н/, 8.48/d, 1Н/, 8.35 /d, 1Н/,
8.22 /s, 1НЛ 7.98/т,2Н/, 7.60/т, 9Н/, 7.23/т, 2Н/, 4.44/т,
1Н/, 3.68 /S, ЗН/, 3.00/т,2Н/.
ПРИМЕР 58 /8/2-[3-/2-бензенсулфонилпиридин-3-ил/ уреидо] -3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил] -пропионова киселина
100
Посоченото в наименованието съединение / 71 %/ се получава от съединението от Пример 57 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 181°С.
δ/DMSO-de/: 10.69/s,1H/, 8.94/s, 1Н/, 8.43/d, 1Н/,8.19 /s, 1Н/, 8.03 /т, ЗН/, 7.68 /т, 9Н/, 7.27 /d, 2Н/, 4.30 /т, 1Н/, 3.00 /т,
2Н/.
ПРИМЕР 59
Метилов естер на /8/2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/ уреидо] -3-/2’,6’-диметоксибифенил-4-ил/ -пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението 2бензенсулфонилфениламин и хидрохлорид на метилов естер на /в/-2-амино-3-/2’,6’-диметоксибифенил-4-ил/пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 51.
6/CDCI3/: 8.68 /s, 1Н/, 8.04 /dd, 1Н/, 7.81 /d, 1Н/, 7.46 /т, 4Н/, 7.27 /т, 6Н/, 6.63 /в, 2Н/, 5.53/d, 1Н/, 4.81/т, 1Н/, 3.78 /s, ЗН/, 3.72 /S, 6Н/, 3.19 /d, 2Н/.
ПРИМЕР 60 w /8/2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/ уреидо] -3-/2’,6’диметоксибифенил-4-ил/ -пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 92 %/ се получава от съединението от Пример 59 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 119°С.
δ/DMSO-de/: 12.70 /bs, 1Н/, 8.55/s, 1Н/, 8.15/d, 1Н/, 8.00/т, ЗН/, 7.82 /d, 1Н/, 7.56/т,4Н/, 7.24 /т, 6Н/, 4.34/т, 1Н/, 3.68 /s, 6Н/, 3.17 /т, 1Н/, 2.93/т, 1Н/.
ПРИМЕР 61
101
Метилов естер на /8/-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4карбонил /амино ]фенил }-2-{3-[2-/пиперидин-1-сулфонил /фенил ]уреидо }-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 3 и трифлуороацетат на метилов естер на /в/-2-амино-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил/амино ]фенил }-пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 51.
δ/DMSO-de/: 10.82 /s, 1Н/, 8.81 /s, 2Н/, 8.42 /s, 1Н/, 8.08 /d, 1Н/, 7.92 /d, 1Н/, 7.63 /т, 4Н/, 7.28 /т, ЗН/, 4.42 /т, 1Н/, 3.68 /s, ЗН/, 2.98 /т, 6Н/, 1.43 /т, 6Н/.
ПРИМЕР 62 /8/-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил /амино ]фенил }-2-{3-[2-/пиперидин-1-сулфонил /фенил ]уреидо }пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 92 %/ се получава от съединението от Пример 61 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 223°С.
δ/DMSO-de/: 10.84 /s, 1Н/, 8.80 /s, 2Н/, 8.39 /s, 1Н/, 7.90 /в, 2Н/, 7.56 /т, 4Н/, 7.20 /т, ЗН/, 4.38 /т, 1Н/, 2.95 /т, 6Н/, 1.42 /т, 6Н/.
ПРИМЕР 63
Метилов естер на /8/-2-{3-[5-хлоро-2-/2,5диметоксибензенсулфонил/фенил]уреидо}-3-{4-[/3,5дихлоропиридин-4-карбонил /амино ]фенил }-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от 5-хлоро-2-/2,5
102 диметоксибензенсулфонил/фениламин и трифлуороацетат на метилов естер на /8/-2-амино-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4карбонил/амино ]фенил }-пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 51.
5/DMSO-d6/: 10.85 /s, 1Н/, 8.82 /s, 2Н/, 8.62 /s, 1Н/, 8.36 /d, 1Н/, 8.12/s, 1Н/, 7.84 /d, 1Н/, 7.70 /s, 1Н/, 7.56/d, 2Н/, 7.23 /т, 5Н/, 4.38 /т, 1Н/, 8.83 /т, 1Н/, 3.60 /s, ЗН/, 3.56 /s, ЗН/, 2.85/т, 2Н/.
ПРИМЕР 64 /8/-2-{3-[5-хлоро-2-/2,5-диметоксибензенсулфонил/ фенил]уреидо}-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил /амино ]фенил }-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 91 %/ се получава от съединението от Пример 63 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 168°С.
δ/DMSO-dg/: 10.82 /s, 1Н/, 8.78 /s, 2Н/, 8.58 /s, 1Н/, 8.18 /s, 1Н/, 7.89/d, 1Н/, 7.72/S, 1Н/, 7.50 /d, 2Н/, 7.15 /т, 5Н/, 4.28 /т, 1Н/, 3.80 /s, 1Н/, 3.65 /S, ЗН/, 2.94 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 65
G Метилов естер на /8/-2-{3-[2-/циклохексилметил сулфамоил/фенил]уреидо}-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4карбонил /амино ]фенил }-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 2 и трифлуороацетат на метилов естер на /8/-2-амино-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил/амино ]фенил }-пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 51.
103 δ/DMSO-dg/: 10.90 /s, 1Н/, 8.60 /s, 2Н/, 8.39 /s, 1Н/, 8.15/d, 1Н/, 7.86 /d, 1Н/, 7.70 /d, 1Н/, 7.56 /m, ЗН/, 7.24 /d, 2Н/, 4.43 /m, 1Н/, 3.66 /s, ЗН/, 3.62 /m, 1Н/, 3.00 /m, 2Н/, 2.62 /s, ЗН/, 1.50 /m, 4Н/, 1.20 /m, 6Н/.
ПРИМЕР 66 /8/-2-{3-[2-/циклохексилметилсулфамоил/фенил]уреидо}-
3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил /амино ]фенил }пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 85 %/ се получава от съединението от Пример 65 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 214°С.
δ/DMSO-dg/: 10.90 /s, 1Н/, 8.68 /s, 2Н/, 8.30 /s, 1Н/, 7.90 /т,
2Н/, 7.64 /d, 1Н/, 7.56 /т, ЗН/, 7.24 /d, 2Н/, 7.15 /t, 1Н/, 4.3 8 /т, 1Н/, 3.60 /т, 1Н/, 3.00 /т, 2Н/, 3.60 /т, 2Н/, 2.64 /s, ЗН/, 1.52 /т,4Н/, 1.20 /т, 6Н/.
ПРИМЕР 67
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензенсулфонил-5хлорофенил/уреидо]-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4карбонил /амино ]фенил }-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от 2-бензенсулфонил-5хлорофениламин и трифлуороацетат на метилов естер на /S/-2амино-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил/амино ] фенил }пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 51.
δ/DMSO-dg/: 10.90 /s, 1Н/, 9.40 /bs, 1Н/, 8.82 /s, 2Н/, 8.60 /s, 1Н/, 8.38 /d, 1Н/, 8.00 /т,4Н/, 7.62 /т, 5Н/, 7.30 /т, ЗН/, 4.42 /т,
1Н/, 3.70 /s, ЗН/, 3.00 /т, 2Н/.
104
ПРИМЕР 68 /8/-2-[3-/2-бензенсулфонил-5-хлорофенил/уреидо]-3-{4[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил /амино ]фенил }пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 73 %/ се получава от съединението от Пример 67 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 204°С.
0/DMSO-d6/: 12.80 /bs, 1Н/, 10.90 /s, 1Н/, 8.80 /s, 2Н/, 8.58 /s, 1Н/, 8.25 /d, 1Н/, 8.00 /т, 4Н/, 7.64 /т, 5Н/, 7.28 /т, ЗН/, 4.3 8 /s, 1Н/, 3.00 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 69
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/ уреидо]-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил/амино ]фенил }-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от 2бензенсулфонилфениламин и трифлуороацетат на метилов естер на /в/-2-амино-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4карбонил/амино ]фенил }-пропионова киселина като се следва С методиката, описана в Пример 51.
δ/DMSO-de/: 10.90 /s, 1Н/, 8.84 /d, 2Н/, 8.52 /s, 1Н/, 8.20 /d,
1Н/, 7.90 /т, 4Н/, 7.60/т,6Н/, 7.26 /т, ЗН/, 4.40 /т, 1Н/, 3.70 Is, ЗН/, 3.00 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 70 /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/ уреидо]-3-{4-[/3,5дихлоропиридин-4-карбонил/амино ]фенил }-пропионова киселина
105
Посоченото в наименованието съединение / 56 %/ се получава от съединението от Пример 69 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 214°С.
δ/DMSO-de/: 10.90 /s, 1Н/, 8.80 /d, 2Н/, 8.48 Is, 1Н/, 7.92 /т, 5Н/, 7.50 /т, 6Н/, 7.26 /т, ЗН/, 4.30 /т, 1Н/, 3.00 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 71
Метилов естер на /S/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]-2-{3-[2-/толуен-4-сулфонил/пиридин-3-ил]уреидо }пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от 2-/толуен-4сулфонил/пиридин-3-иламин и хидрохлорид на метилов естер на /3/-2-амино-3-{4-[/2,6-дихлоробензоиламино/фенил] пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 51.
6/CDCI3/: 9.32 Is, 1Н/, 8.78 /d, 1Н/, 7.96 /d, 2Н/, 7.58 /т, 4Н/, 7.30 /т, 7Н/, 5.43/d, 1Н/, 4.81/т,1Н/, 3.79 Is, ЗН/, 3.18 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 72 /S/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]-2-{3-[2/толуен-4-сулфонил/пиридин-3-ил]уреидо }-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 75 %/ се получава от съединението от Пример 71 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 180°С.
6/DMSO-d6/: 10.71 Is, 1Н/, 8.91 Is, 1Н/, 8.44 Id, 1Н/, 8.19 Is, 1Н/, 8.11/т,1Н/, 7.97 /т, 2Н/, 7.57 /т, 8Н/, 7.26 /в, 2Н/, 4.35 /т, 1Н/, 3.08/т, 1Н/, 2.93/т,1Н/.
ПРИМЕР 73
106
Метилов естер на /8/2-{3-[2-/4-хлоробензен сулфонил/ пиридин-3-ил]уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]- пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от 2-/4хлоробензенсулфонил/пиридин-3-иламин и хидрохлорид на метилов естер на /в/-2-амино-3-{4-[/2,6-дихлоробензоил амино/фенил] пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 51.
δ/CDCIg/: 9.42 /s, 1Н/, 8.77 /d, 1Н/, 8.20 /d, 1Н/, 7.88 /d, 2Н/, W 7.62 /d, 2Н/, 7.27/т, 9Н/, 5.40 /в, 1Н/, 4.83/т,1Н/, 3.79 /s, ЗН/,
3.19/т,2Н/, 2.41 /s, ЗН/.
ПРИМЕР 74 /8/2-{3-[2-/4-хлоробензен сулфонил/ пиридин-3ил]уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 84 %/ се получава от съединението от Пример 73 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 181 °C.
С δ/DMSO-dg/: 10.85 /s, 1Н/, 9.07 /s, 1Н/, 8.58 /d, 1Н/, 8.32 /s, 1Н/,
8.25 /s, 1Н/, 8.00 /d, 2Н/, 7.62 /т, 8Н/, 7.41 /d, 2Н/, 4.45 /т,
1Н/, 3.25 /т, 1Н/, 3.05 /т, 1Н/, 2.51 /s, ЗН/.
ПРИМЕР 75
Метилов естер на /8/3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]-2-{3-метил-3-[2-/пиперидин-1 -илсулфонил/ фенил] уреидо}-пропионова киселина
Трифосген /0.04 г, 0.13 ммола/ се прибавя при 0°С към разтвор на съединението от Подготвителен пример 4 /0.11 г, 0.42 ммола/ в дихлорометан / 2мл/ и диизопропилетиламин / 0.16г, 1.26 ммола/.
107
След разбъркване в продължение на 30 мин. при 0°С се прибавя разтвор на хидрохлорид на метилов естер на /в/-2-амино-3-{4[/2,6-дихлоробензоиламино/фенил] пропионова киселина /0.17 г, 0.42 ммола/ и диизопропилетиламин /0.22 г, 1.68 ммола/ в дихлорометан / 2мл/. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се разрежда с етил ацетат и се промива с 5% лимонена киселина /10 мл/, вода /10 мл/ и наситен разтвор на натриев хлорид /10 мл/; суши се с натриев сулфат , филтрува се и се изпарява при понижено налягане. Полученото сурово масло се пречиства чрез мигновена хроматография / хексани: етил ацетат 1:3/ до получаването на посоченото в наименованието съединение /0.11 г, 43% / под формата на бяло твърдо вещество.
0/CDCI3/: 8.32 /d, 1Н/, 7.95 /d, 1Н/, 7.55/т, 4Н/, 7.38 /т, 4Н/, 6.93 /т, ЗН/, 4.63 /т, 1Н/, 4.42 /d, 1Н/, 3.72 /s, ЗН/, 3.15 /s, ЗН/, 3.10 /т,6Н/, 1.60 /т,4Н/, 1.22/т,2Н/.
ПРИМЕР 76 /8/3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]-2-{3-метил-3[2-/пиперидин-1 -илсулфонил/фенил] уреидо}-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /0.06 г, 55 %/ се получава от съединението от Пример 75 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2.
δ/DMSO-dg/: 10.72 /s, 1Н/, 7.94 /d, 1Н/, 7.58 /т, 8Н/, 7.15 /т, ЗН/, 4.25 /s, 1Н/, 3.08 /s, ЗН/, 2.93 /т, 6Н/, 1.37/т,4Н/, 1.10 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 77
108 /8/3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино} фенил/-2-{3-[3-/1-фенилметаноил/фенил]уреидо} пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от 1-/3-аминофенил/-1фенилметанон и хидрохлорид на метилов естер на /8/-2-амино-3{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил/амино]фенил} пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 24.
δ/DMSO-dg/: 10.95 /s, 1Н/, 9.00 /s, 1Н/, 8.80 /s, 2Н/, 7.70 /т, 10Н/, 7.25 /т, ЗН/, 6.50/d, 1Н/, 4.50/т,1Н/, 3.00/т,2Н/.
W ПРИМЕР 78
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензилфенил/-3-метил уреидо]-3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил] амино} фенил/-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 11 и хидрохлорид на метилов естер на /в/-2-амино-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил/амино]фенил} пропионова киселина като се следва методиката, описана в С Пример 31.
δ/DMSO-de/: 10.79 /s, 1Н/, 8.74 /s, 2Н/, 7.44/d, 2Н/, 7.32 -6.82 /т, 12Н/, 4.36/т,1Н/, 3.68/т, 2Н/, 3.56 /s, ЗН/, 2.84 /т, 2Н/, 2.72 Is, ЗН/.
ПРИМЕР 79 /8/-2-[3-/2-бензилфенил/-3-метил уреидо]-3-/4-{[1 -/3,5дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино} фенил/пропионова киселина
109
Посоченото в наименованието съединение /14 %/ се получава от съединението от Пример 78 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 153°С.
δ/DMSO-dg/: 10.89 /s, 1Н/, 8.80 /s, 2Н/, 7.52/d, 2Н/, 7.29 -7.02 /т, 12Н/, 4.30/т,1Н/, 3.76/т,2Н/, 2.95 /т, 2Н/, 2.81 /s, ЗН/.
ПРИМЕРИ 80-86
Тези съединения са синтезирани от съединения от Подготвителни примери 6, 7, 12, 13, 14, 15 и 16 и от хидрохлорид на метилов естер на /8/-2-амино-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4карбонил/амино] фенил} пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 31 и Пример 32. Данните за ESI/MS , HPLC време на задържане и добив са сумирани в Таблица 2.
ТАБЛИЦА 2
Прим. R2 Мод.ф-да ESI/MS Време доби
m/e за в /%/
[M+H]+ задърж
ане
/мин/
80 Н C30H31CI2N5O5 613 16 30
81 сн3 627 16 21
82 С3Н7 G33H37CI2N5O5 655 15 15
83 ^34Η37ΟΙ2Ν5Ο5 657 14.9 10
84 Рп 683 10.6 20
85 Вп Сз7Н37С121\15О5 703 10.2 16
86 θ37^43θ'2Νδθ5 109 10.9 14
ПРИМЕР 87
110
Метилов естер на /8/-3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4ил/метаноил]амино}фенил/-2-{3-метил-3-[2-/пиперидин-1 сулфонил/фенил] уреидо}- пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 4 и хидрохлорид на метилов естер на /S/2-амино-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил/амино]фенил} пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 51.
δ/DMSO-de/: 10.92 /s, 1Н/, 8.82 /s, 2Н/, 7.86 /d, 2Н/, 7.58/т, 5Н/, /»·»· w 7.18 /т, ЗН/, 4.34/т, 1Н/, 3.64 /s, ЗН/, 3.15 /s, ЗН/, 2.94 /т, 6Н/,
1.40 /т, 6Н/.
ПРИМЕР 88 /8/-3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино} фенил/-2-{3-метил-3-[2-/пиперидин-1-сулфонил/фенил] уреидо}- пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /20 %/ се получава от съединението от Пример 87 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 167°С.
С δ/DMSO-de/: 10.88 /s, 1Н/, 8.80 /s, 2Н/, 7.86 /d, 2Н/, 7.58/т, 5Н/,
7.16 /т, ЗН/, 4.24/т,1Н/, 3.15 /s, ЗН/, 2.98 /т, 6Н/, 1.44 /т, 6Н/.
ПРИМЕР 89
Метилов естер на /8/-3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4ил/метаноил]амино}фенил/-2-{3-[2-/4-метилпиперазин-1сулфонил/фенил] уреидо}- пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 8 и хидрохлорид на метилов естер на /S/
Ill
2-амино-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил/амино]фенил} пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 51.
δ/DMSO-de/: 10.94 /s, 1Н/, 8.82 /s, 2Н/, 8.38 /s, 1Н/, 8.05 /d, 1Н/, 7.86 /d, 2Н/, 7.64 /т, 4Н/, 7.22 /т, ЗН/, 4.42/т,1Н/, 3.64 /s, ЗН/, 2.95 /т, 6Н/, 2.26 /т, 4Н/, 2.12 /s, ЗН/..
ПРИМЕР 90 /8/-3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино} фенил/-2-{3-[2-/4-метилпиперазин-1-сулфонил/фенил] уреидо}- пропионова киселина w Посоченото в наименованието съединение /46 %/ се получава от съединението от Пример 89 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 189°С.
δ/DMSO-de/: 10.94 /s, 1Н/, 8.78 /s, 2Н/, 8.38 /s, 1Н/, 7.94 /d, 2Н/, 7.58 /т, 5Н/, 7.18 /т, ЗН/, 4.02/т,1Н/, 2.90/т, 6Н/, 2.26 /т, 4Н/, 2.14 /s, ЗН/.
ПРИМЕР 91
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-циклопентансулфонил фенил/уреидо]-3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/
С метаноил]амино}фенил/пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 17 и хидрохлорид на метилов естер на /8/-2-амино-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил/амино]фенил} пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 51.
δ/DMSO-de/: 10.90 Is, 1Н/, 8.80 /s, 2Н/, 8.48 /s, 1Н/, 8.12 /d, 1Н/, 7.88 /d, 1Н/, 7.72 /d, 1Н/, 7.58 /т, ЗН/, 7.22 /т, ЗН/, 4.42/т,1Н/, 3.62 Is, ЗН/, 3.66 /т,1Н/, 2.96/т, 2Н/, 1.90-1.42 /т, 8Н/.
112
ПРИМЕР 92 /8/-2-[3-/2-циклопентансулфонил фенил/уреидо]-3-/4-{[1/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/ пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /35 %/ се получава от съединението от Пример 91 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 233°С.
δ/DMSO-dg/: 10.88 /s, 1Н/, 8.82 /s, 2Н/, 8.44 /s, 1Н/, 7.94 /d, 1Н/,
7.74 /d, 1Н/, 7.58 /т, 4Н/, 7.20 /т, ЗН/, 4.26/т,1Н/, 3.66/т, 1Н/, 2.96/т, 2Н/, 1.96-1.42 /т, 8Н/.
ПРИМЕР 93
Метилов естер на /8/-3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/ метаноил]амино}фенил/-2-{3-[2-/2-метилпропан-2сулфонил/ фенил]уреидо}- пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 18 и хидрохлорид на метилов естер на /8/-2-амино-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил/амино]фенил} пропионова киселина като се следва методиката, описана в С Пример 51.
δ/DMSO-dg/: 10.82 /s, 1Н/, 8.74 /s, 2Н/, 8.68 /s, 1Н/, 8.18 /d, 1Н/,
7.84 /d, 1Н/, 7.56 /т, 4Н/, 7.18 /т, ЗН/, 4.38/т,1Н/, 3.58 /s, ЗН/, 2.94 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 94 /8/-3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино} фенил/-2-{3-[2-/2-метилпропан-2-сулфонил/фенил] уреидо} - пропионова киселина
113
Посоченото в наименованието съединение /38 %/ се получава от съединението от Пример 93 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 228°С.
0/DMSO-d6/: 10.90 /s, 1Н/, 8.80 /s, 2Н/, 8.72 /s, 1Н/, 8.02 /d, 1Н/, 7.96/т,1Н/, 7.62 /т, 4Н/, 7.22 /т, ЗН/, 4.38/т,1Н/, 2.94/т,
2Н/.
ПРИМЕР 95
Метилов естер на /8/-3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/ метаноил]амино}фенил/-2-{3-[2-/7-метилтиено[2,3-Ь] пиразин-3-илсулфанил/фенил]уреидо}-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от 2-/7метилтиено[2,3-Ь] пиразин-3-илсулфанил/фениламин и хидрохлорид на метилов естер на /3/-2-амино-3-{4-[/3,5дихлоропиридин-4-карбонил/амино]фенил}пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 51.
6/DMSO-d6/: 10.94 /s, 1Н/, 8.82 /s, 2Н/, 8.58 /s, 1Н/, 8.18 /т, ЗН/, 7.54 /т, 5Н/, 7.10 /т, ЗН/, 4.52/т,1Н/, 3.62 /s, ЗН/, 3.00 /т, W 2Н/, 2.82 /S, ЗН/.
ПРИМЕР 96 /S/-3-/4-{[1 -/3,5-дихлоропиридин-4-ил/ метаноил]амино} фенил/-2-{3-[2-/7-метилтиено[2,3-Ь]пиразин-3илсулфанил/ фенил]уреидо}-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /60 %/ се получава от съединението от Пример 95 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 193°С.
114
0/DMSO-d6/: 10.94 /s, 1Н/, 8.81/s, 2Н/, 8.58 /s, 1Н/, 8.16 /m, ЗН/,
7.56 /m, 4Н/, 7.20 /m, 4Н/, 4.42/m, 1Н/, 2.94 /m, 2Н/, 2.78 /s, ЗН/.
ПРИМЕР 97
Метилов естер на /8/-3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/ метаноил]амино}фенил/-2-{3-[2-/3,5-дихлоропиридин-4илсулфанил/фенил]уреидо}-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от 2-/3,5дихлоропиридин-4-илсулфанил/фениламин и хидрохлорид на /и-*· метилов естер на /8/-2-амино-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4карбонил/амино]фенил}пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 51.
δ/DMSO-de/: 10.96 /s, 1Н/, 8.80 /s, 2Н/, 8.70 /s, 2Н/, 8.52 /s, 1Н/,
7.72 /d, 1Н/, 7.60/d, 2Н/, 7.24 /т, 4Н/, 6.92 /т, 2Н/, 4.54/т, 1Н/,
3.68 /s, ЗН/, 3.00 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 98 /8/-3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино} фенил/-2-{3-[2-/3,5-дихлоропиридин-4-илсулфанил/ W фенил]уреидо}-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /40 %/ се получава от съединението от Пример 97 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 211°С.
δ/DMSO-de/: 10.94 /s, 1Н/, 8.78 /s, 2Н/, 8.64 /s, 2Н/, 8.50 /s, 1Н/,
7.70 /d, 1Н/, 7.58 /d, 2Н/, 7.18 /т,4Н/, 6.86 /т, 2Н/, 4.46 /т, 1Н/, 3.02 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 99
115
Метилов естер на /8/-3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/ метаноил]амино}фенил/-2-{3-[2-/пиперидин-1 сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бяло твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 3 и съединението от Подготвителен пример 19 като се следва методиката, описана в Пример 51. δ/DMSO-dg/: 8.46 /s, 1Н/, 8.82 /d, 2Н/, 8.54 /d, 1Н/, 8.42 /s, 1Н/,
8.12/d, 1Н/, 7.89 /d, 1Н/, 7.58/т, 5Н/, 7.25 /т, ЗН/, 4.45/т, 1Н/, 3.64 /s, ЗН/, 3.00 /т, 6Н/, 1.40 /т, 6Н/.
if**'*’
ПРИМЕР 100 /S/-3-/4-{[1 -/3,5-дихлоропиридин-4-ил/ метаноил]амино} фенил/-2-{3-[2-/пиперидин-1-сулфонил/фенил]уреидо}пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /23 %/ се получава от съединението от Пример 99 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. > 300°С.
δ/DMSO-dg/: 11.32 /s, 1Н/, 9.00 /s, 1Н/, 8.78 /s, 1Н/, 8.62 /bs, 1Н/, 8.52 /d, 1Н/, 8.40 /s, 1Н/, 8.02 /d, 2Н/, 7.72 /d, 2Н/, 7.58 /т,
G ЗН/, 7.14 /т, ЗН/, 4.05/т,1Н/, 3.00 /т, 6Н/, 1.38 /т, 6Н/.
ПРИМЕР 101
Метилов естер на /8/-3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/ метаноил]амино}фенил/-2-{3-метил-3-[2-/пиперазин-1сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина
Смес на съединението от Подготвителен пример 10 /0.24 г, 0.62 ммола/ и дифосген /0.061 г, 0.31 ммола/ в диоксан / 2мл/ се нагрява при 60°С в продължение на 16 ч. Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Суровият изоцианат бавно се прибавя към разтвор на хидрохлорид на метилов естер на IS/
116
2-амино-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил/амино]фенил} пропионова киселина /0.25 г, 0.63 ммола/ и триетиламин / 0.063 г, 0.63 ммола/ в дихлорометан / 2мл/ и получената в резултат реакционна смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Получената утайка се събира чрез филтруване, промива се няколко пъто с дихлорометан и се суши във вакуум. Полученото в резултат твърдо вещество се обработва с наситен разтвор на хлороводород в диоксан / 2мл/ в продължение на 2 ч при стайна температура. Разтворителят се отстранява при понижено налягане до получаването на посоченото в наименованието съединение /0.1 г , 25%/ под формата на бяло твърдо вещество.
0/DMSO-d6/: 10.82 /s, 1Н/, 8.78/s, 2Н/, 7.45/т, 4Н/, 7.16 /d, 2Н/, 6.90/d, 1Н/, 6.64/т, 2Н/, 6.35 /т, 1Н/, 4.18/т,1Н/, 3.45/s, ЗН/, 3.23/т,4Н/, 2.78 /т, 9Н/.
ПРИМЕР 102 /в/-3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино} фенил/-2-{3-метил-3-[2-/пиперазин-1сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /10 %/ се получава от съединението от Пример 101 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 171°С.
δ/DMSO-dg/: 10.78 /s, 1Н/, 8.78/s, 2Н/, 7.44/т, 4Н/, 6.98/d, 2Н/,
6.74 /т,2Н/, 6.28 /т, 1Н/, 6.10/d, 1Н/, 3.80 /т, 1Н/, 3.25/т,4Н/,
2.74 /т, 9Н/.
ПРИМЕР 103 /8/-2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-/4-{[1-/2хлоро-6-мегилпиридин-3-ил/метаноил]амино}фенил/ пропионова киселина
117
Към суспензия на 2-хлоро-6-метилникотинова киселина / 75 г, 0.44 ммола/ в дихлорометан /1.5 мл/ се прибавя оксалил хлорид / 42 μΙ, 0.484 ммола/ и капка ДМф и полученият в резултат разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 4 ч. Летливите се отстраняват във вакуум до получаване на твърдо вещество, което се разтваря в дихлорометан / 2 мл/. Този разтвор бавно се прибавя при разбъркване към разтвор на амина от Подготвителен пример 20 / 200 мг, 0.44 ммола/, триетиламин / 0.18 мл, 1.32 ммола/ и каталитично количество 4DMAP в дихлорометан / 3 мл/ и реакционната смес се разбърква w в продължение на една нощ при стайна температура.След това реакционната смес се разрежда с дихлорометан / 50 мл/ и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат / 2 х 30 мл/ и с наситен воден разтвор на натриев хлорид / 30 мл/.
Органичният слой се суши с магнезиев сулфат и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез мигновена хроматография / 8:2 до 7:3 DCM/етил ацетат/ до получаването на метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-/4{[ 1 -/2-хлоро-6-метилпиридин-3Q ил/метаноил]амино}фенил/пропионова киселина /147 мг, 55%/.
Разтвор на полученото по-горе търдо вещество / 147 мг, 0.242 ммола/ и литиев хидроксид / 7.0 мг, 0.30 ммола/ в тетрахидрофуран / 2.5 мл/ и вода / 2.5 мл/ се разбърква при стайна температура в продължение на 2 ч. Органичният разтворител се отстранява при понижено налягане и полученият в резултат воден разтвор се подкислява с оцетна киселина до pH 4. Утайката се събира чрез филтруване до получаването на
118 посоченото в наименованието съединение / 120 мг, 84%/. Т.т. 210°С.
8/DMSO-d6/: 12.85 /bs, 1Н/, 10.57 /s, 1Н/, 8.50 /s, 1Н/, 8.08/d, 1Н/, 7.92 /т, 4Н/, 7.84 /d, 1Н/, 7.59 /т, 6Н/, 7.41 /d, 1Н/, 7.26 /т, ЗН/, 4.30/т, 1Н/, 3.07 /т, 1Н/, 2.86/т,1Н/, 2.52 /s, ЗН/.
ПРИМЕР 104 /8/-2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-/4-{[1-/2,6дихлоропиридин-3-ил/метаноил]амино}фенил/ пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /37 %/ се получава от
2,6-дихлороникотинова киселина и амина от Подготвителен пример 20 по начин, аналогичен на описания в Пример 103. Т.т. 207°С.
δ/DMSO-de/: 12.90 /bs, 1Н/, 10.67 /s, 1Н/, 8.49 /s, 1Н/, 8.17/d, 1Н/, 8.05 /d, 1Н/, 7.95 /т, 4Н/, 7.84 /d, 1Н/, 7.73 /d, 1Н/, 7.62 /т, ЗН/, 7.53 /т, ЗН/, 7.24 /т, ЗН/, 4.28 /т, 1Н/, 3.06 /dd, 1Н/, 2.87 /dd, 1Н/.
ПРИМЕР 105 /8/-2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-/4-{[1-/3,5диметоксипиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/ пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /39 %/ се получава от киселината от Подготвителен пример 22 и амина от Подготвителен пример 20 по начин, аналогичен на описания в Пример 103. Т.т. 196°С.
δ/DMSO-de/: 12.80 /bs, 1Н/, 10.41 /s, 1Н/, 8.48 /s, 1Н/, 8.21 /s, 2Н/, 7.92 /т, 4Н/, 7.85 /d, 1Н/, 7.61 /т, 6Н/, 7.23 /т, ЗН/, 4.29 /т, 1Н/, 3.88 /т, 1Н/, 3.06 /т, 1Н/, 2.82/т, 1Н/.
119
ПРИМЕР 106 /8/-2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-/4-{[1-/3,5дибромопиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/ пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение се получава 3,5дибромоизоникотинова киселината / получена съгласно метода на Gu, Y. G. and Bayburt, Е.К. Tetrahedron Lett., 1996, 37, 2565/ и амина от Подготвителен пример 20 по начин, аналогичен на описания в Пример 103. Т.т. 231°С.
δ/DMSO-dg/: 12.90 /bs, 1Н/, 10.87 /s, 1Н/, 8.88 /s, 2Н/, 8.49/s, 1Н/, 8.08 /d, 1Н/, 7.92 /т, ЗН/, 7.85 /d, 1Н/, 7.59 /т, 6Н/, 7.30 /т, ЗН/, 4.31 /т, 1Н/, 3.05 /т, 1Н/, 2.87/т, 1Н/.
ПРИМЕР 107
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/ уреидо]-3-[4-/2,6-дихлоробензиламино/фенил] пропионова киселина
Разтвор на 2,6-дихлоробензалдехид /112 мг, 0.64 ммола/ и амина от Подготвителен пример 20 / 300 мг, 0.66 ммола/ в етанол / 2мл/ се нагрява при 50°С в продължение на един час. След това реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавя NaBH3CN /166 мг, 2.64 ммола/. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2ч преди да се разпредели между DCM /50 мл/ и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат / 30 мл/. Органичният слой се отделя, промива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат / 2 х 30 мл/ и наситен воден разтвор на натриев хлорид / 30 мл/ и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства с помощта на мигновена
120 хроматография / 4:1 до 1:1 хексани/ етил ацетат/ до получаване на посоченото в наименованието съединение / 280 мг, 71% /.
δ/CDCIg/: 8.70 /d, 1Н/, 8.04/d, 1Н/, 7.98 /d, 1Н/, 7.81 /d, 2Н/, 7.46 /т,5Н/, 7.20 /т, 4Н/, 6.98 /d, 2Н/, 6.75 /d, 2Н/, 5.23 /d, 1Н/, 4.68 /т, 1Н/, 4.58 /s, 2Н/, 3.77 Is, ЗН/, 3.02 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 108 /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-[4-/2,6дихлоробензиламино/фенил] пропионова киселина Посоченото в наименованието съединение /78 %/ се получава от съединението от Пример 107 чрез хидролиза по начин, w аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 116°С.
δ/DMSO-dg/: 12.72 /bs, 1Н/, 8.47 /s, 1Н/, 7.94 /т, 4Н/, 7.81 /d, 1Н/, 7.52 /т, 6Н/, 7.39 /т, 1Н/, 7.21/t, 1Н/, 7.03 /d, 2Н/, 6.66/d, 2Н/, 5.67/т, 1Н/, 4.37/d,2H/, 4.18/т, 1Н/, 2.94/dd, 1Н/, 2.71/dd, 1Н/.
ПРИМЕР 109
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/ уреидо]-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-илметил/амино] фенил}пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 50%/ се получава от С 3,5-дихлоропиридин-4-карбоксалдехид / получен съгласно метода на Stewart А. О. et al. WO 99/62908/ и амина от Подготвителен пример 20 по начин, аналогичен на описания в Пример 107.
δ/CDCIg/: 8.78 /s, 1Н/, 8.46 /s, 2Н/, 8.08/d, 1Н/, 7.96 /d, 1Н/, 7.83 /d, 2Н/, 7.45 /т, 4Н/, 7.22 /d, 1Н/, 7.16 /t, 1Н/, 7.00 /d, 2Н/, 6.69 /d, 2Н/, 5.22 /d, 1Н/, 4.71 /т, 1Н/, 4.59 /s, 2Н/, 3.76 /s, ЗН/, 3.01 /d, 2Н/.
ПРИМЕР 110
121 /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-{4-[/3,5дихлоропиридин-4-илметил/амино]фенил}пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /80 %/ се получава от съединението от Пример 109 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т. 116°С.
δ/DMSO-dg/: 12.75 /bs, 1Н/, 8.64 /s, 1Н/, 8.47 /s, 1Н/, 7.97 /т, 4Н/, 7.81 /d, 1Н/, 7.52 /т, 4Н/, 7.21 /t, 1Н/, 7.04 /d, 2Н/, 6.64/d, 2Н/, 5.90 /t, 1Н/, 4.39 /d, 2Н/, 4.18/т,1Н/, 2.96 /т, 1Н/, 2.73 /т, 1Н/. ПРИМЕР 111
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/ уреидо]-3-/4-диметилкарбамоилоксифенил/пропионова киселина
Разтвор на съединението от Подготвителен пример 21 / 300 мг, 0.66 ммола/, диметилкарбамил хлорид / 0.12 мл, 1.32 ммола/ и каталитично количество 4-DMAP в пиридин / 1мл/ се нагрява в продължение на една нощ при 70°С. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разтваря в дихлорометан / 40 мл/, промива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат / 3 х 30 мл/ и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и полученият в резултат суров продукт се пречиства чрез мигновена хроматография /1:1 до 3:7 хексани/етил ацетат/ до получаването на посоченото в наименованието съединение / 281 мг, 81 %/ под формата на масло.
δ/CDCIg/: 8.72 /s, 1Н/, 8.07/d, 1Н/, 7.96 /d, 1Н/, 7.82 /в, 2Н/, 7.50 /т, 4Н/, 7.10 /т, 5Н/, 5.50 /d, 1Н/, 4.79 /т, 1Н/, 3.74 /s, ЗН/, 3.07 /bs, 5Н/, 2.97 /s, ЗН/.
122
ПРИМЕР 112 /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-/4диметилкарбамоилоксифенил/пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /77 %/ се получава от съединението от Пример 111 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т .115° С.
δ/DMSO-de/: 12.86 /bs, 1Н/, 8.49 /s, 1Н/, 8.08 /d, 1Н/, 8.00 /d, 1Н/,
7.97 /d, 2Н/, 7.82 /d, 1Н/, 7.66/т, 1Н/, 7.48 /т, ЗН/, 7.28 /d, 2Н/,
7.20 /т, 1Н/, 7.07 /d, 2Н/, 4.31 /т, 1Н/, 3.07 /т, 1Н/, 3.04 /s, ЗН/, 2.91 /s, ЗН/, 2.88/т,1Н/.
С ПРИМЕР 113
4-{/8/-2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]-2метоксикарбонилетил}фенилов естер на 4-метилпиперазин -1-карбоксилова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 83%/ се получава от
4-метил-1-пиперазинкарбонил хлорид хидрохлорид и съединението от Подготвителен пример 21 като се следва методиката, описана в Пример 111.
δ/ΟϋΟΙ^: 8.71 /s, 1Н/, 8.07/s, 1Н/, 7.98 /s, 1Н/, 7.83 /d, 2Н/, 7.50 С /т, 4Н/, 7.10 /т, 5Н/, 5.55 /d, 1Н/, 4.79 /т, 1Н/, 3.79 /s, ЗН/, 3.70 /bs, 4Н/, 3.12 /т, 2Н/, 2.60 /bs, 4Н/, 2.42 /s, ЗН/.
ПРИМЕР 114
4-{/8/-2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]-2карбоксиетил}фенилов естер на 4-метилпиперазин -1карбоксилова киселина
Посоченото в наименованието съединение /42 %/ се получава от съединението от Пример 113 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т .160° С.
123 δ/DMSO-dg/: 8.46/s, 1Н/, 8.06 /d, 1Н/, 7.89 /m, ЗН/, 7.79 /d, 1Н/, 7.62 /d, 1Н/, 7.38 /m, ЗН/, 7.23/m, ЗН/, 7.05 /m, 2Н/, 4.28 /m, 1Н/, 3.55/т,2Н/, 3.41/т, 2Н/, 3.05 /т, 1Н/, 2.87 /т, 1Н/, 2.39 /bs, 4Н/, 2.22 /s, ЗН/.
ПРИМЕР 115
4-{/8/-2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]-2метоксикарбонилетил}фенилов естер на 3,5дихлороизоникотинова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 82%/ се получава от 3,5-дихлороизоникотиноил хлорид и съединението от Подготвителен пример 21 като се следва методиката, описана в Пример 111.
δ/CDCI3/: 8.82 /s, 1Н/, 8.63 /S, 2Н/, 8.08/d, 1Н/, 7.96 /d, 1Н/, 7.82 /d, 2Н/, 7.50 /т, 4Н/, 7.20/т, 5Н/, 5.43 /в, 1Н/, 4.81 /т, 1Н/, 3.78 /S, ЗН/, 3.18 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 116
4-{/8/-2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]-2карбоксиетил}фенилов естер на 3,5-дихлороизоникотинова киселина
Посоченото в наименованието съединение /44 %/ се получава от съединението от Пример 115 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т .186° С.
δ/DMSO-dg/: 8.91 /s, 2Н/, 8.50 /s, 1Н/, 7.96 /т, 4Н/, 7.83 /d, 1Н/, 7.54 /т, 6Н/, 7.28 /т, ЗН/, 4.31 /т, 1Н/, 3.16/т, 1Н/, 2.93 /т, 1Н/.
ПРИМЕР 117
Метилов естер на /8/-3-/2’-цианобифенил-4-ил/-2-{3-[2/пиперидин-1 -сулфонил/фенил]уреидо}пропионова киселина
124
Разтвор на съединението от Подготвителен пример 3/72 мг, 0.30 ммола/ и дифосген /18 μΙ, 0.15 ммола/ в диоксан /1 мл/ се нагрява при 60°С в продължение на 16 ч. Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Суровият изоцианат се разтваря в дихлорометан / 1мл/ и този разтвор бавно се прибавя към разтвор на съединението от Подготвителен пример 23 / 95 мг, 0.30 ммола/ и триетиламин /0.10 мл, 0.7 ммола/ в дихлорометан / 1мл/ и получената в резултат реакционна смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се разпределя между дихлорометан / 25 мл/ и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат / 20 мл/. Органичният слой се отделя и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат / 2 х 20 мл/ и с наситен воден разтвор на натриев хлорид / 20 мл/. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез мигновена хроматография / 8:2 до 6:4 хексани /етил ацетат/ до получаването на посоченото в наименованието съединение /129 мг, 79%/.
δ /CDCI3/: 8.70 /s, 1Н/, 8.18/d, 1Н/, 7.70/т, ЗН/, 7.50 /т, 5Н/, 7.30/d, 2Н/, 7.14 /t, 1Н/, 5.38 /d, 1Н/, 4.84/т, 1Н/, 3.78 /s, ЗН/, 3.20 /т, 2Н/, 3.02 /т, 4Н/, 1.63 /т, 4Н/, 1.44/т,2Н/.
ПРИМЕР 118 /8/-3-/2’-цианобифенил-4-ил/-2-{3-[2-/пиперидин-1сулфонил/фенил]уреидо}пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /80 %/ се получава от съединението от Пример 117 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т .140° С.
125 δ/DMSO-de/: 12.95 /bs, 1Н/, 8.43 /d, 1Н/, 8.01 /d, 1Н/, 7.95/m, 2Н/, 7.79/t, 1Н/, 7.60 /m, 6Н/, 7.44 /m, 2Н/, 7.16 /t, 1Н/, 4.43 /m, 1Н/, 3.21/m, 2Н/, 2.94 /m, 4Н/, 1.42 /m, 4Н/, 1.30 /m, 2Н/.
ПРИМЕР 119
Метилов естер на /8/-3-/2’-метоксибифенил-4-ил/-2-{3-[2/пиперидин-1-сулфонил/фенил]уреидо}пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 34%/ се получава от съединението от Подготвителен пример 24 като се следва методиката, описана в Пример 117.
· 1 δ/ΟΟΟΙ/. 8.63/s, 1Н/, 8.17/d, 1Н/, 7.68 /d, 1Н/, 7.50 /т, ЗН/, 7.30 /т, 2Н/, 7.10 /т, 5Н/, 5.25 /в, 1Н/, 4.83/т,1Н/, 3.81 /s, ЗН/, 3.77 /S, ЗН/, 3.20 /т, 2Н/, 2.98 /т, 4Н/, 1.60 /т, 4Н/, 1.40/т,2Н/. ПРИМЕР 120 /8/-3-/2’-метоксибифенил-4-ил/-2-{3-[2-/пиперидин-1сулфонил/фенил]уреидо}пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /82 %/ се получава от съединението от Пример 119 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т .177° С.
δ/DMSO-de/: 12.89 /bs, 1Н/, 8.43 /S, 1Н/, 7.94 /т, 2Н/, 7.64 /d, 1Н/, 7.54 /t, 1Н/, 7.34 /т, 2Н/, 7.25/т,4Н/, 7.18 /т,2Н/, 7.01 Л, 1Н/, 4.38/т,1Н/, 3.74 /s, ЗН/, 3.35/bs, 4Н/, 3.11/т, 1Н/, 2.83 /т, 1Н/, 1.43 /bs, 4Н/, 1.32 /bs, 2Н/.
ПРИМЕР 121
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-/бензенсулфонилфенил/ уреидо]-3-[4/[2,6]нафтиридин-1 -иламино/фенил] пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 73%/ се получава от съединението от Подготвителен пример 25 и 2
126 бензенсулфонилфенилизоцианат / получен, както е описано в Подготвителен пример 20/ като се следва методиката, описана в Пример 117.
δ/CDCIg/: 9.18/S, 1Н/, 8.81 /s, 1Н/, 8.64/d, 1Н/, 8.18 /т, 2Н/, 7.94 /d, 1Н/, 7.85 /d, 2Н/, 7.68 /т, ЗН/, 7.50 /т, 4Н/, 7.20/т, 5Н/, 5.43 /d, 1Н/, 5.61 /d, 1Н/, 4.85 /т, 1Н/, 3.78 /s, ЗН/, 3.16 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 122 /8/-2-[3-/2-/бензенсулфонилфенил/уреидо]-3[4/[2,6]нафтиридин-1 -иламино/фенил]пропионова киселина w Посоченото в наименованието съединение /89 %/ се получава от съединението от Пример 121 чрез хидролиза по начин, >
аналогичен на описания в Пример 2. Т.т .192° С.
δ /DMSO-dg/: 12.85 /bs, 1Н/, 9.37 /s, 1Н/, 9.24 /s, 1Н/, 8.69 /d,
1Н/, 8.53 Is, 1Н/, 8.42 /d, 1Н/, 8.12 /т, 2Н/, 7.98/т, ЗН/, 7.87 /т, ЗН/, 7.58 /т, 4Н/, 7.30 /т, 4Н/, 4.33/т,1Н/, 3.08/dd, 1Н/, 2.88 /dd, 1Н/.
ПРИМЕР 123
Метилов естер на /8/3-[4/[2,6]нафтиридин-1w иламино/фенил] -2-{3-[2-/пиперидин-1-сулфонил/фенил] уреидо}- пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 57%/ се получава от съединението от Подготвителен пример 25 и 2-/пиперидин-1сулфонил/фенилизоцианат като се следва методиката, описана в Пример 117.
e/CDCIg/: 9.35 /s, 1Н/, 9.22 /s, 1Н/, 8.70 /d, 1Н/, 8.42/т, 2Н/, 8.10 /т, 2Н/, 7.98 /d, 1Н/, 7.86 /d, 2Н/, 7.65 /d, 1Н/, 7.59 Л, 1Н/, 7.20 /т, 4Н/, 4.44/т, 1Н/, 3.67 /s, ЗН/, 2.95 /т, 6Н/, 1.42 /т, ЗН/, 1.30 /т, ЗН/.
127
ПРИМЕР 124 /8/3-[4/[2,6]нафтиридин-1-иламино/фенил]-2-{3-[2/пиперидин-1 -сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /87 %/ се получава от съединението от Пример 123 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т .207° С.
δ / DMSO-dg/: 9.33 /s, 1Н/, 9.22 /s, 1Н/, 8.67 /d, 1Н/, 8.43 /т,2Н/,
8.14 /d, 1Н/, 7.93 /т, 2Н/, 7.83/т,2Н/, 7.65 /d, 1Н/, 7.54 /t, 1Н/, 7.30 /т, ЗН/, 7.15 /t, 1Н/, 4.35/т,1Н/, 3.08/dd, 1Н/, 2.95 /т, 5Н/, W 1.45 /т, ЗН/, 1.26 /т, ЗН/.
ПРИМЕР 125
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-/бензилфенил/-3-метил уреидо]-3-[4/[2,6]нафтиридин-1-иламино/фенил] пропионова киселина
Разтвор на съединението от Подготвителен пример 11 / 123 мг, 0.622 ммола/ и дифосген / 38 μΙ, 0.311 ммола/ в диоксан / 2мл/ се нагрява при 60°С в продължение на 16 ч. Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Суровият продукт се w разтваря в ACN / 2мл/, прибавя се към разтвор на съединението от Подготвителен пример 25/182 мг, 0.566 ммола/ и триетиламин / 196 μΙ, 1.42 ммола/ в ACN / 2мл/ и получената в резултат реакционна смес се нагрява при 70°С в продължение на 3 ч. Реакционната смес се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства чрез мигновена хроматография / 30% до 100% етил ацетат/ хексани/ до получаването на посоченото в наименованието съединение / 48 мг, 16%/.
128 δ/DMSO-dg/: 9.19 /s, 1Н/, 8.63 /d, 1Н/, 8.22 /т,1Н/, 7.69 /d, 1Н/, 7.58/t, 1Н/, 7.21 /т, 11Н/, 6.93/t, 1Н/, 4.68/т,1Н/, 4.49 /d, 1Н/, 3.93 /т, 1Н/, 3.72/т,1Н/, 3.70 /s, ЗН/, 2.95 /s, ЗН/, 2.85 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 126 /8/-2-[3-/2-/бензилфенил/-3-метилуреидо]-3[4/[2,6]нафтиридин-1-иламино/фенил]пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /72 %/ се получава от съединението от Пример 125 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т .141° С.
W δ/DMSO-dg/': 12.85 /bs, 1Н/, 9.31 /s, 1Н/, 9.24 /s, 1Н/, 8.68 /d, 1Н/, 8.40 /d, 1 Н/, 8.15 /d, 1Н/, 7.95 /т, 2Н/, 7.21 /т, 12Н/, 5.24 /т, 1Н/, 4.29/т,1Н/, 3.75 /т, 2Н/, 3.00/т,2Н/, 2.83 /s, ЗН/.
ПРИМЕР 127
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-/бензенсулфонил фенил/уреидо]-3-[4/[2,7]нафтиридин-1 -иламино/фенил] пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 86%/ се получава от съединението от Подготвителен пример 26 и 2w бензенсулфонилфенилизоцианат /получен както е описано в
Подготвителен пример 20/ като се следва методиката, описана в Пример 117.
δ/CDCIg/: 9.83 /s, 1Н/, 9.58 /d, 1Н/, 8.66 /d, 1Н/, 8.52 /s, 1Н/, 8.21 /т, 2Н/, 7.91 /т, 6Н/, 7.72 /в, 2Н/, 7.60 /т, 4Н/, 7.27 /т, ЗН/,
7.15 /d, 1Н/, 4.39 /т, 1Н/, 3.65 /s, ЗН/, 3.00 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 128 /8/-2-[3-/2-/бензенсулфонилфенил/уреидо]-3[4/[2,7]нафтиридин-1-иламино/фенил]пропионова киселина
129
Посоченото в наименованието съединение /84 %/ се получава от съединението от Пример 127 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т .184° С.
δ/DMSO-dg/: 9.85 /s, 1Н/, 9.59 /s, 1Н/, 8.66 /в, 1Н/, 8.53 /s, 1Н/, 8.17 /в, 1 Н/, 8.09 /в, 1Н/, 7.98 /т, ЗН/, 7.84 /т, ЗН/, 7.69 /d, 1Н/, 7.58 /т, 4Н/, 7.27/т, ЗН/, 7.13 /в, 1Н/, 5.24/т,1Н/, 4.32/т,1Н/, 3.08 /т, 1Н/, 2.88/т,1Н/.
ПРИМЕР 129
Метилов естер на /8/-3-[4/[2,7]нафтиридин-1-иламино/ фенил]-2-{3-[2-/пиперидин-1 -сулфонил/фенил]уреидо}пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 78%/ се получава от съединението от Подготвителен пример 25 и 2-/пиперидин-1сулфонил/фенилизоцианат като се следва методиката, описана в Пример 117.
δ /CDCIg/: 9.97 /s, 1Н/, 8.65 /d, 1Н/, 8.60 /d, 1Н/, 8.28 /d, 1Н/, 8.17 /в, 1Н/, 7.77 Id, 2Н/, 7.70 Id, 1Н/, 7.60/d, 1Н/, 7.51 /t, 1Н/, 7.22 /т, ЗН/, 7.17 Id, 1Н/, 7.08 Id, 1Н/, 5.65 /d, 1Н/, 4.82/d, 1Н/, 3.78 /s, ЗН/, 3.17 /т, 2Н/, 2.95/т,4Н/, 1.60 /т, ЗН/, 1.32/т, ЗН/.
ПРИМЕР 130 /8/-3-[4/[2,7]нафтиридин-1-иламино/фенил]-2-{3-[2/пиперидин-1 -сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /90 %/ се получава от съединението от Пример 129 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т .179° С.
δ/DMSO-dg/: 9.83 /s, 1Н/, 9.56 /s, 1Н/, 8.65 /d, 1Н/, 8.44 /s, 1Н/,
8.16 Id, 1 Н/, 7.93 /т, 2Н/, 7.76 /т, 2Н/, 7.66 /т, 2Н/, 7.54 /t, 1Н/,
130
7.24/d,2H/, 7.14 /m, 2Н/, 4.34/т,1Н/, 3.11 /т, 1Н/, 2.93/т,5Н/,
1.45 /т,4Н/, 1.30 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 131
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-/бензилфенил/-3метилуреидо]-3-[4/[2,7]нафтиридин-1 -иламино/фенил] пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /14%/ се получава от съединението от Подготвителен пример 26 като се следва методиката, описана в Пример 125.
δ/CDCIg/: 9.42/s, 1H/,8.63/d, 1Н/, 8.21 /т, 1Н/, 7.55/т,4Н/, 7.20 /т, 10Н/, 6.90/t, 1Н/, 4.68 /т, 1Н/, 4.49 /в, 1Н/, 3.92 /т,1Н/, 3.72 /т, 1Н/, 3.71 /s, ЗН/, 2.97 /s, ЗН/, 2.90 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 132 /8/-2-[3-/2-/бензилфенил/-3-метилуреидо]-3[4/[2,7]нафтиридин-1-иламино/фенил]пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /72 %/ се получава от съединението от Пример 131 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т .157° С.
δ/DMSO-dg/: 12.73 / bs, 1Н/, 9.84 /s, 1Н/, 9.54 /s, 1Н/, 8.66 /d, 1Н/, 8.17 /d, 1 Н/, 7.69 /т, ЗН/, 7.10 /т, 12Н/, 5.29/т, 1Н/, 4.34 /т, 1Н/, 3.71 /т, 1Н/, 3.54/т,1Н/, 2.94 /т, 2Н/, 2.85 /s, ЗН/.
ПРИМЕР 133
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-/бензенсулфонил фенил/уреидо]-3-[4/[2,6]нафтиридин-1-илокси/фенил] пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 98%/ се получава от съединението от Подготвителен пример 27 и 2бензенсулфонилфенилизоцианат /получен както е описано в
131
Подготвителен пример 20/ като се следва методиката, описана в Пример 117.
δ /CDCIg/: 9.28 /s, 1Н/, 8.78/т, 2Н/, 8.13 /т, ЗН/, 7.98 /d, 1Н/,
7.83 /d, 2Н/, 7.50/т,5Н/, 7.23/т,4Н/, 7.12 /t, 1Н/, 5.70 /d, 1Н/, 4.85 /т, 1Н/, 3.79 /s, ЗН/, 3.20 /d, 2Н/.
ПРИМЕР 134 /8/-2-[3-/2-/бензенсулфонилфенил/уреидо]-3[4/[2,6]нафтиридин-1 -илокси/фенил]пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /95 %/ се получава от съединението от Пример 133 чрез хидролиза по начин, £ аналогичен на описания в Пример 2. Т.т .136° С.
δ / DMSO-dg/: 9.44 /s, 1Н/, 8.78 /d, 1Н/, 8.53 /s, 1Н/, 8.11 /т, 3 Н/, 7.98 /т, ЗН/, 7.86 /в, 1Н/, 7.60 /т, 5Н/, 7.41 /т, 2Н/, 7.27/т, ЗН/, 4.33/т, 1Н/, 3.19 /т, 1Н/, 2.92 /т, 1Н/.
ПРИМЕР 135
Метилов естер на /8/3-[4/[2,6]нафтиридин-1илокси/фенил]-2-{3-[2-/пиперидин-1-сулфонил/фенил] уреидо}- пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 91 %/ се получава от W съединението от Подготвителен пример 27 и 2-/пиперидин-1сулфонил/фенилизоцианат като се следва методиката, описана в Пример 117.
δ/CDCIg/: 9.29/s, 1Н/, 8.78/d, 1Н/, 8.64 /s, 1Н/, 8.19 /т, 2Н/, 8.05 /d, 1Н/, 7.68 /d, 1Н/, 7.50 /t, 1Н/, 7.43 /d, 1Н/, 7.22/т, 5Н/, 5.63 /d, 1Н/, 4.89/т,1Н/, 3.79 /s, ЗН/, 3.20 /d, 2Н/, 2.99 /т, 4Н/, 1.60 /т, 4Н/, 1.40 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 136
132 /в/3-[4/[2,6]нафтиридин-1-илокси/фенил]-2-{3-[2/пиперидин-1 -сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /90 %/ се получава от съединението от Пример 135 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т .140° С.
δ / DMSO-dg/: 12.80 /bs, 1Н/, 9.44 /s, 1Н/, 8.78 /d, 1Н/, 8.45 Is, 1Н/, 8.16 /d, 1Н/, 8.10/d, 1Н/, 7.95 /т, 2Н/, 7.68/т,2Н/, 7.56/t, 1Н/, 7.36 /т, 2Н/, 7.10 /т, 3 Н/, 4.40/т,1Н/, 3.14 /т, 1Н/, 2.94 /т, 5Н/, 1.46 /т, 4Н/, 1.32 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 137
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-/бензенсулфонил фенил/уреидо]-3-[4/[2,7]нафтиридин-1-илокси/фенил] пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 98%/ се получава от съединението от Подготвителен пример 28 и 2бензенсулфонилфенилизоцианат /получен както е описано в Подготвителен пример 20/ като се следва методиката, описана в Пример 117.
δ/CDCIg/: 9.84 /s, 1Н/, 8.80 /s, 2Н/, 8.18 /т, 2Н/, 7.99 /d, 1Н/, 7.87 /d, 2Н/, 7.72 /d, 1Н/, 7.50/т,4Н/, 7.23/т,5Н/, 7.17 /t, 1Н/, 5.68 Id, 1Н/, 4.83 /т, 1Н/, 3.79 Is, ЗН/, 3.20 Id, 2Н/.
ПРИМЕР 138 /8/-2-[3-/2-/бензенсулфонилфенил/уреидо]-3[4/[2,7]нафтиридин-1 -илокси/фенил]пропионова киселина Посоченото в наименованието съединение /85 %/ се получава от съединението от Пример 137 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т .164° С.
133 δ / DMSO-dg/: 9.71 /s, 1Н/, 8.82 /d, 1Н/, 8.54 /s, 1Н/, 8.13 /d, 2 Н/, 7.97 /m, ЗН/, 7.87 /m, 2Н/, 7.64 /m, 1Н/, 7.59/m, 4Н/, 7.41 /d, 2Н/, 7.28 /d, 2Н/, 7.23/t, 1Н/, 4.35/т,1Н/, 3.17 /т, 1Н/, 2.94/т, 1Н/.
ПРИМЕР 139
Метилов естер на /в/-3-[4/[2,7]нафтиридин-1-илокси/ фенил]-2-{3-[2-/пиперидин-1-сулфонил/фенил]уреидо}пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 93%/ се получава от съединението от Подготвителен пример 28 и 2-/пиперидин-1ζ* сулфонил/фенилизоцианат като се следва методиката, описана в Пример 117.
δ/CDCI3/: 9.81 /s, 1Н/, 8.79 /d, 1Н/, 8.68 /s, 1Н/, 8.20/т, 2Н/, 7.68 /d, 2Н/, 7.54/t, 1Н/, 7.23/т,5Н/, 7.15 /t, 1Н/, 5.52 /d, 1Н/, 4.89/т, 1Н/, 3.79 /s, ЗН/, 3.21 /т, 2Н/, 3.00/т,4Н/, 1.60 /т, 4Н/, 1.40/т, 2Н/.
ПРИМЕР 140 /8/-3-[4/[2,7]нафтиридин-1-илокси/фенил]-2-{3-[2/пиперидин-1 -сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /85 %/ се получава от съединението от Пример 139 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т .159° С.
δ / DMSO-de/: 9.68/s, 1Н/, 8.81 /d, 1Н/, 8.45 /s, 1Н/, 8.14 /d, 1 Н/, 7.96 /d, 2Н/, 7.89 /d, 1Н/, 7.65 /d, 1Н/, 7.53 /т, 2Н/, 7.38/d, 2Н/, 7.24 /d, 2Н/, 7.15 /t, 1Н/, 4.38/т,1Н/, 3.16 /т, 1Н/, 2.2/т, 5Н/, 1.46 /т, 4Н/, 1.33 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 141
134
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-/бензилфенил/-3метилуреидо]-3-[4/[2,7]нафтиридин-1 -илокси/фенил] пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение / 35%/ се получава от съединението от Подготвителен пример 28 като се следва методиката, описана в Пример 125.
δ/CDCIg/: 9.80/s, 1Н/, 8.78/d, 1Н/, 8.07 /т, 1Н/, 7.63 /d, 1Н/, 7.24 /т, 7Н/, 7.04/т,7Н/, 4.70 /т, 1Н/, 4.47 /d, 1Н/, 3.95 /т,1Н/,
3.73 /т, 1Н/, 3.710 /s, ЗН/, 3.02 /s, ЗН/, 2.90 /т, 2Н/.
ПРИМЕР 142 /8/-2-[3-/2-/бензилфенил/-3-метилуреидо]-3[4/[2,7]нафтиридин-1 -илокси/фенил]пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /84 %/ се получава от съединението от Пример 141 чрез хидролиза по начин, аналогичен на описания в Пример 2. Т.т .128° С.
δ/DMSO-de/: 12.82 / bs, 1Н/, 9.68 /s, 1Н/, 8.82 /d, 1Н/, 8.11/bs, 1Н/, 7.89 /d, 1 Н/, 7.53 /d, 1Н/, 7.22 /т, 13Н/, 5.50/т, 1Н/, 4.38 /т, 1Н/, 3.65 /т, 2Н/, 3.05 /т, 2Н/, 2.84 /s, ЗН/.
ПРИМЕР 143
Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензилфенил/-3метилуреидо]-3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил /метаноил]амино }фенил /пропионова киселина
Метилов естер на /8/-2-амино-3-{4[/3,5-дихлоропиридин-4карбонил / амино] фенил }пропионова киселина /.0.25 г, 0.62 ммола/ се прибавя при стайна температура към тетрахидрофуранов разтвор / 3 мл/ на тиокарбонилдиимидазол /0.12, 0.68 ммола/ и триетиламин / 0.062, 0.62 ммола/ и се разбърква в продължение на 2 ч. След това разтворителят се отстранява при понижено налягане и съединението от
135
Подготвителен пример 11 се прибавя в ацетонитрил / Змл/ и се разбърква при 80°С в продължение на Зч. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез мигновена хроматография / хексан/етилацетат, 1:1/ до получаването на посоченото в наименованието съединение / 0.23 г, 62%/ под формата на жълто твърдо вещество.
δ/DMSO-dg/: 10.94 / bs, 1Н/, 8.82 /s, 2Н/, 7.60-6.68 /m, 14Н/, 5.03 /т,1Н/, 3.70 /dd, 2Н/, 3.58 /s, ЗН/, 3.02/т, 2Н/.
ПРИМЕР 144 /8/-2-[3-/2-бензилфенил/-3-метилуреидо]-3-/4-{[1-/3,5дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил /пропионова киселина
Към разтвор на полученото по-горе твърдо вещество в смес от метанол/тетрахидрофуран / 1мл/1мл/ се прибавя воден разтвор на натриев хидроксид / 2М, 1 мл/ и се разбърква при стайна температура в продължение на 2ч. Органичният разтворител се отстранява при понижено налягане и полученият в резултат воден разтвор се подкислява със солна киселина / 2М, 1 мл/. Утайката се събира чрез филтруване до получаването на посоченото в наименованието съединение /0.09 г, 40%/ под формата на жълто твърдо вещетво. Т.т. 198°С.
δ/DMSO-dg/: 10.92 /s, 1Н/, 8.78 /s, 2Н/, 7.58-6.82 /т, 14Н/, 4.84 /т, 1Н/, 3.72 /dd, 2Н/, 3.00/т, 2Н/.
ПРИМЕР 145
Метлов естер на /8/-2-{3-[2-/циклохексилметил карбамоил/фенил]-3-метилуреидо}-3-/4-{[1-/3,5дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил /пропионова киселина
136
Посоченото в наименованието съединение се получава под формата на бледо жълто твърдо вещество от съединението от Подготвителен пример 7 и хидрохлорида на метилов естер на /S/2-амино-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил/амино] фенил }пропионова киселина като се следва методиката, описана в Пример 143.
δ / DMSO-d6, смес на ротамери/: 10.94 / s, 1Н/, 8.82 /s, 2Н/, 7.60 7.05 /т, 9Н/, 5.15 и 4.92 /т, 1Н major/minor/, 3.15 /s, ЗН/, 2.84 2.72 /s, ЗН, major/minor/, 1.84- 0.78 /т, 10Н/.
ПРИМЕР 146 /5/-2-{3-[2-/циклохексилметилкарбамоил/фенил]-3метилуреидо}-3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4ил/метаноил]амино}фенил /пропионова киселина
Посоченото в наименованието съединение /43%/се получава от съединението от Пример 145 посредством хидролиза по начин, аналогичен на описание в Пример 144.
Т.т. 175°С.
δ/DMSO-dg, смес на ротамери/: 10.92 / s, 1Н/, 8.78 /s, 2Н/, 7.606.95 /т, 9Н/, 5.00 и 4.96 /т, 1Н major/minor/, 3.15 /т, 6Н/, 2.82 w 2.72 /s, ЗН, major/minor/, 1.84- 0.80 /т, 10Н/.
ПРИМЕР 147 /S/-3-/4--{[1 -/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил] амино} фенил/-2-{3-[2-/пиперидин-1 -сулфонил/фенил]-3тиоуреидо}-пропионова киселина
Изоцианат на съединението от Подготвителен пример 3 / 0.85 г , 3 ммола/ се прибавя към разтвор на /8/-2-амино-3-{4-[/3,5дихлоропиридин-4-карбонил/амино] фенил}пропионова киселина / 0.78 г, 2 ммола/ в пиридин/вода /1/1, 20 мл/ и се разбърква при стайна температура в продължение на Зч. Органичният
137 разтворител се отстранява при понижено налягане и полученият в резултат разтвор се подкислява със солна киселина / 2М, 5 мл/ и се екстрахира с етил ацетат / 50 мл/. Органичният слой се суши с магнезиев сулфат и разтворителите се отстраняват при понижено налягане. Суровият материал се пречиства посредством мигновена хроматограия / етил ацетат:оцетна киселина, 99:1/ до получаването на посоченото в наименованието съединение / 0.66 г, 80%/ под формата на бледо жълто твърдо вещество. Т .т. 170°С.
0/DMSO-d6,/: 10.94 /s, 1Н/, 9.26 /s, 1Н/, 8.78 /s, 2Н/, 7.75 /т, 2Н/, 7.62 /т, ЗН/, 7.34/т, ЗН/, 5.02 /т, 1Н/, 3.15 /т, 2Н/, 2.92 /т,4Н/, 1.42 /т, 6Н/.
Следните примери илюстрират фармацевтичните състави, съгласно изобретението и методиката за тяхното получаване. ПРИМЕР 148
Получаване на фармацевтичен състав: таблетки
Състав:
Съединение, съгласно изобретението ............. 5.0 мг
Лактоза........................................................................113.6 мг
Микрокристална целулоза........................................28.4 мг
Лек силициев анхидрид..............................................1.5 мг
Магнезиев стеарат.......................................................1.5 мг
При използване на смесителна машина се смесват 15 г от съединението, съгласно изобретението, с 340.8 г лактоза и 85.2 г микрокристална целулоза. Сместа се подлага на компресионно стапяне при използване на ролер компактор до получаване на люспо-подобен компримиран материал. Този материал се
138 пулверизира при използване на топкова мелница и пулверизираният материал се пресява през сито 20 меша. 4.5 г порция от лек силициев анхидрид и 4.5 г магнезиев стеарат се прибавят към пресятия материал и се смесват. Смесеният продукт се подлага на таблетиране в таблет-машина, снабдена със система бутало/матрица от 7.5 мм в диаметър, при което се получават 3,000 таблетки, всяка от които тежи 150 мг.
ПРИМЕР 149
Получаване на фармацевтичен състав: покрити таблетки
Състав:
w Съединение, съгласно изобретението ............. 5.0 мг
Лактоза........................................................................ 95.2 мг
Царевичво нишесте....................................................40.8 мг
Поливинилпиролидон..................................................7.5 мг
Магнезиев стеарат.......................................................1.5 мг
Хидроксипропил целулоза..........................................2.3 мг
Полиетилен гликол.......................................................0.4 мг
Титанов диоксид..........................................................1.1 мг w Пречистен талк.............................................................0.7 мг
При използване на гранулатор с флуидизиран слой, 15 г от съединението, съгласно изобретението, се смесват с 285.6 г лактоза и 122.4 г царевично нишесте. Отделно, 22.5 г поливинилпиролидон се разтварят в 127.5 г вода до приготвяне на свързващ разтвор. При използване на гранулатор с флуидизиран слой, свързващият разтвор се разпръсква върху получената погоре смес до получаването на гранули. Порция от 4.5 г магнезиев стеарат се прибавя към получените гранули и се смесва. Получената смес се подлага на таблетиране в таблет машина,
139 снабдена със система бутало/матрица от 6.5 мм в диаметър, при което се получават 3,000 таблетки, всяка от които тежи 150 мг.
Отделно се приготовлява покриващия разтвор чрез суспендиране на 6.9 г хидроксипропилметилцелулоза 2910, 1.2 г полиетилен гликол 6000, 3.3 г титанов диоксид и 2.1 г пречистен талк в 72.6 г вода. При използване на High Coated, получените погоре 3000 таблетки се покриват с покриващия разтвор до получаване на покрити с филм, таблетки, всяка от които тежи 154.5 мг.
ПРИМЕР 150
Получаване на армацевтичен състав течност за инхалиране
Състав:
Съединение, съгласно изобретението..............................400 цд
Физиологичен солев разтвор............................................1 мл мг порция от съединението .съгласно изобретението, се разтваря в 90 мл физиологичен солев разтвор, и разтворът се нагласява до общ обем 100 мл със същия солев разтвор, разлива се на 1 милилитрови порции в 1 милилитрова ампула и след това се стерилизира при 115°.С в продължение на 30 минути до получаването на течност за инхалиране.
ПРИМЕР 151
Получаване на армацевтичен състав: прах за инхалиране Състав:
Съединение, съгласно изобретението..............................400 цд
Лактоза................................................................................
4000 цд
140
Порция от 20 г от съединението, съгласно изобретението, се смесва равномерно с 400 г лактоза, и порция от 200 мг от сместя се пакетира в инхалатор за прахове.
ПРИМЕР 152
Получаване на фармацевтичен състав : аерозол за инхалиране
Състав:
Съединение, съгласно изобретението..............................400 цд
Дехидратиран / абсолютен/ етилов алкохол USP..........8400 цд
1,1,1,2-тетрафлуороетан /HFC-134A/..............................46,810 цд
Концентрат от активния инградиент се приготовлява чрез разтваряне на 0.0480 г от съединението, съгласно изобретението, в 2.0160 г етилов алкохол. Концентратът се прибавя към подходящ апарат за пълнене. Концентратът на активния инградиент се разлива в аерозолен контейнер, горната част на контейнера се продухва с азот или с парообразен 1,1,1,2-тетрафлуороетан / инградиентите на газа за продухване не трябва да съдържат повече от 1 ppm кислород/ и се затваря с клапан. 11.2344 г пропелант 1,1,1,2-тетрафлуороетаян след това се нагнетяват в запечатания контейнер.

Claims (29)

  1. ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с обща формула I:
    /I/ или негова фармацевтично приемлива сол, където:
    R1 означава С3.10 алкил, С3.10 алкенил , С3.10 алкинил, циклоалкил, циклоалкил- С1.10 алкил, циклоалкил- С2.10 алкенил, циклоалкил- С2. 10 алкинил, хетероциклил, хетероциклил- С1ио алкил, хетероциклил- С2.10 алкенил, хетероциклил- С2.10 алкинил, арил, арил- Ο1Ί0 алкил, арил- С2.10 алкенил, арил- С2.10 алкинил, хетероарил, хетероарил- С1И0 алкил, хетероарил- С2.10 алкенил, или хетероарил- С2.10 алкинил; където споменатите алкилни, алкенилни и алкинилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Ra; и където споменатите циклоалкилни, хетероциклилни, арилни и хетероарилни групи са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Rb;
    R2 означава водород, CV6 алкил, С0.2алкилциклоалкил, Со. 2алкиларил, С0.2алкилхетероарил , циклоалкил-С0.2алкил, арил- Со. 2алкил или хетероарил- С0.2алкил, където споменатите арилни и
    142 хетероарилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Ra;
    R3 и R4 независимо един от друг означават водород или Сь 4алкил;
    R2 и R3 заедно с атомите към които са прикрепени, могат да образуват 4-8 членен пръстен;
    R5 означава CV6 алкил, циклоалкил, циклоалкил- См алкил, хетероциклил, хетероциклил- С1Ч алкил, арил, арил- CV4 алкил, хетероарил или хетероарил- СГ4 алкил; където споменатите алкилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Ra; и където споменатите циклоалкилни, хетероциклилни, арилни и хетероарилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Rb;
    Ц означава -S-, -S/O/-, -S/O/2-> -С/О/-, -С/О/О-, -C/S/-, -N/Rc/-, -СН2, -CH2N/Rc/-> -CON/Rc/-, -CSN/Rc/-, -Ν/Rc/CO-, -Ν/Rc/CS-, S/O/2N/Rc/- или -N/Rc/S/O/2-;
    и, означава ковалентна връзка , -Ο-, -S-, -S/O/-, -S/O/2-, -C/O/-, C/O/O-, -OC/O/-, -C/S/-, -N/Rc/-, -CON/Rc/-, -OC/O/N/Rc/-, CSN/Rc/-, -Ν/Rc/CO-, -N/Rc/C/O/O-, -Ν/Rc/CS-, -S/O/2N/Rc/- N/Rc/S/O/2-, -N/Rc/CON/Rc/- или -N/Rc/CSN/Rc/-, където ако присъстват два заместителя Rc те могат да бъдат еднакви или различни.
    W означава 0, S, NH, N/Rc/ или NCN;
    143
    X означава -/СН2/П арил или -/СН2/п-хетероарил; където споменатите арилни и хетероарилни части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Rb;
    Y означава моноцикличен арил, или моноцикличен хетероарил, съдържащ един или два хетероатома, избрани от N,0 и S, където споменатите арилни и хетероарилни части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Rb;
    Z означава -C/O/ORd, -P/O/2ORd, -S/O/2ORd, -S/O/2N/Rd//Rd/, C/O/NH2, -C/O/N/Re/S/O/2Rd, -S/O/2N/Re/C/O/Rd, -5-тетразолил или -C/O/Rd; където ако присъстват две Rd групи, те могат да бъдат еднакви или различни ;
    Ra означава -OH, -ORe, -N02, халоген, -S/O/Re, -S/O/2Re, -SRe, S/O/2ORe, -S/O/NReRe,, -S/O/2NReRe, -NReRe, -O/CReRe/mNReRe, -C/O/Re, -CO2Re, -CO2/CReRe/mCONReRe, -OC/O/Re, -CN, C/O/NReRe, NReC/O/Re, -OC/O/NReRe, NReC/O/ORe, NReC/Oz NReRe, --CRe/N-ORe/, -CFH2, -CF2H или -CF3; където ако присъстват две Re групи, те могат да бъдат еднакви или различни;
    Rb означава група, избрана от -OH, -ORe, -N02, халоген, S/O/Re, -S/O/2Re, -SRe, -S/O/2ORe, -S/O/NReRe, , -S/O/2NReRe, NReRe, -O/CReRe/mNReRe, -C/O/Re, -CO2Re, CO2/CReRe/mCONReRe, -OC/O/Re, -CN, -C/O/NReRe, NReC/O/Re, -OC/O/NReRe, NReC/O/ORe, NReC/Oz NReRe, -CRe/N-ORe/, CFH2, -CF2H или -CF3, Cv6 алкил, С2.4алкенил, С2.4алкинил, циклоалкил, циклоалкил- См алкил, хетероциклил, хетероциклил
    144
    CV4 алкил, арил, арил- CV4 алкил, хетероарил или хетероарилалкил; където споменатите алкилни, алкенилни, алкинилни, циклоалкилни, хетероциклилни, арилни и хетероарилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Ra;
    Rc означава водород, Ονιο алкил или циклоалкил; където споменатите алкилни и циклоалкилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които _ могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Ra ;
    Rd означава водород, CV6 алкил, циклоалкил, циклоалкил- См алкил, хетероциклил, хетероциклил- С1Ч алкил, арил, арил- СГ4 алкил, хетероарил или хетероарил- CV4 алкил; където споменатите алкилни, алкенилни, алкинилни, циклоалкилни, хетероциклилни, арилни и хетероарилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Ra;
    Re означава водород, или Смалкил;
    η е цяло число от 0 до 2;
    m е цяло число от 0 до 6.
  2. 2. Съединение, съгласно претенция 1, където R1 означава С3. балкил, циклоалкил, циклоалкил-С1_4алкил, хетероциклил, хетероциклил- Смалкил, арил, арил- Смалкил, хетероарил, хетероарил- С1.4алкил; където споменатите алкилни групи или части са незаместени.
    145
  3. 3. Съединение, съгласно претенция 1 или претенция 2, където Ц означава -СН2-, -S-, -S/O/-, -S/O/2-, -С/О/-, NH-, -CON/Rc/-, или S/O/2N/Rc/-.
  4. 4. Съединение, съгласно претенция 3, където Ц означава -СН2-, S/O/-, -S/O/2-, -CON/Rc/-, или -S/O/2N/Rc/-.
  5. 5. Съединение, съгласно която и да е от предходните претенции, където Y означава фенил, тиенил или пиридил.
  6. 6. Съединение, съгласно която и да е от предходните претенции, където R2 означава водород, Смалкил, циклохексилметил, бензил или циклопропилметил.
  7. 7. Съединение, съгласно която и да е от предходните претенции, където R3 означава водород или метил, R4 означава водород или метил и W означава S или 0.
  8. 8. Съединение, съгласно която и да е от предходните претенции, където Z означава -C/O/ORd, -P/O/2ORd, -S/O/2ORd, S/O/2N/Rd//Rd/, -S/O/2N/Re/C/O/Rd, -5-тетразолил или -C/O/Rd;
  9. 9. Съединение, съгласно претенция 8, където Z означава -СООН или -С/О/О-метил.
  10. 10. Съединение, съгласно която и да е от предходните претенции, където X означава -СН2-арил или -СН2-хетероарил.
  11. 11. Съединение, съгласно която и да е от предходните претенции, където 1_2 означава ковалентна връзка , -Ν/Rc/CO-, -OC/O/N/Rc/-, -N/Rc/- или -О-.
  12. 12. Съединение, съгласно която и да е от предходните претенции, където R5 означава арил, арил-С1.4алкил, хетероарил или хетероарил-С^алкилна група.
  13. 13. Съединение, съгласно която и да е от предходните претенции, където -L2-R5 означава 3,5-дихлоропиридин-4-карбониламино,
    146
    Ν,Ν-диметилкарбамоил, 4-метилпиперазинкарбамоил, 2,6дихлоробензиламино, 3,5-дихлоропиридин-4-метиленамино, 2цианофенил, 2-метосифенил, [2,6]нафтиридинилокси, [2.6] нафтиридиниламино, [2,7] нафтиридинилокси, [2.7] нафтиридиниламино или 3-циано[ 1,6] нафтиридиниламино.
  14. 14. Съединение, съгласно която и да е от предходните претенции, където съединението от I има S конфигурация при алфа въглеродния атом към групата Z.
  15. 15. Съединение, съгласно претенция 14, със структурна формула la където R1, R2, R5, L1, L2, Rb, W и Z имат значенията, посочени в която е да е претенция от 1 до 13, А означава -СН- или азотен атом и р означава от 0 до 4.
  16. 16. Съединение, съгласно претенция 15, където съединението с формула la е:
    Метилов естер на /8/-2-{3-[2-/циклохексилметилкарбамоил/ фенил]уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил] пропионова киселина /8/-2-{3-[2-/Циклохексилметилкарбамоил/ фенил]уреидо}-3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/фенил] пропионова киселина
    147
    Метилов естер на /8/-2-{3-[2-/циклохексилметилкарбамоил/-6метоксифенил]уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил] пропионова киселина /8/-2-{3-[2-/Циклохексилметилкарбамоил/-6-метоксифенил] уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил] пропионова киселина
    Метилов естер на /8/-3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]-2-{3[2-/метилфенилкарбамоил/фенил]уреидо}пропионова киселина /8/-3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]-2-{3-[2/метилфенилкарбамоил/фенил]уреидо}пропионова киселина Метилов естер на /8/-3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]-2-{3[2-/пиперидин-1-карбонил/фенил]уреидо}пропионова киселина /8/-3-[4/2,6-Дихлоробензоиламино/ фенил]-2-{3-[2-/пиперидин-1карбонил/фенил]уреидо}пропионова киселина
    Метилов естер на /8/-3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]-2-{3[5-метокси-2-/пиперидин-1-карбонил/фенил]уреидо} -пропионова киселина /8/-3-[4/2,6-Дихлоробензоиламино/ фенил]-2-{3-[5-метокси-2/пиперидин-1-карбонил/фенил]уреидо} -пропионова киселина Метилов естер на /8/-2-{3-[2-/циклохексилизопропил карбамоил/-
    5-метоксифенил]уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил] пропионова киселина /8/-2-{3-[2-/Циклохексилизопропилкарбамоил/-5метоксифенил]уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил] пропионова киселина
    Метилов естер на /8/-3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]-2-[3/2-фениламинофенил/ уреидо] -пропионова киселина
    148 /S/-3-[ 4/2,6-Дихлоробензоиламино/фенил]-2-[ 3-/2фениламинофенил/уреидо] -пропионова киселина
    Метилов естер на /Б/-2-[3-/4-бензенсулфонилфенил/ уреидо] -3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил]- пропионова киселина /в/-2-[3-/4-Бензенсулфонилфенил/ уреидо] -3-[ 4-/2,6дихлоробензоиламино/ фенил]- пропионова киселина
    Метилов естер на /Б/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил] -2{3-[4-/4-нитробензенсулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина /S/-3-[ 4-/2,6-Дихлоробензоиламино/фенил]-2-{3-[4-/4нитробензенсулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина /в/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил] -2-{3-[2-/4метилпиперазин-1-карбонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина /Б/-2-{3-[2-/Бутилтиофен-2-илметилсулфамоил//фенил]уреидо}-3[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина /Б/-3-[4-/2,6-Дихлоробензоиламино/фенил]-2-/3-{2-[/тиофен-2илметил/сулфамоил/фенил]уреидо}-пропионова киселина /S/-3-[ 4-/2,6-Дихлоробензоиламино/фенил]-2-[ 3-/2фенилсулфамоилфенил/ уреидо] -пропионова киселина /Б/-2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/-3-метил уреидо ]-3-[4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина /Б/-2-[3-/2-Бензилкарбамоилфенил/уреидо]-3-[4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина /Б/-2-[3-/2-Циклохексилкарбамоилфенил/уреидо]-3-[ 4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина /S/-3-[ 4-/2,6-Дихлоробензоиламино/фенил]-2-[ 3-/2фенилкарбамоилфенил/уреидо]- пропионова киселина
    149 /8/-2-{3-[2-/Циклохексилметилкарбамоил/фенил]уреидо}-3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина /S/-2-[ 3-/2-трет. Бутилкарбамоилфенил/у реидо] -3-[ 4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина /в/-3-[4-/2,6-Дихлоробензоиламино/фенил]-2-{3-[2,4-дихлоро-6/циклохексилметилкарбамоил/фенил]уреидо}-пропионова киселина /8/-2-{3-[2-/Циклохексилметилкарбамоил/-6-метилфенил] уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]-пропионова киселина
    Метилов естер на /8/-2-{3-[2-/циклохексилметилкарбамоил/ фенил]-3-метилуреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]пропионова киселина /8/-2-{3-[2-/Циклохексилметилкарбамоил/фенил]-3-метилуреидо} -3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/ уреидо ]-3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/ уреидо ]-3-[4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина
    Метилов естер на /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]-2-{3[2-/пиперидин-1-сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]-2-{3-[2-/пиперидин-1сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина
    Метилов естер на /8/-2-{3-[2-/циклохексилметилсулфамоил/ фенил]уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]пропионова киселина /S/-2-{3-[ 2-/циклохексилметилсулфамоил/ фенил]уреидо}-3-[ 4/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина
    150
    Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензилфенил/ уреидо ]-3-(4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина /8/-2-[3-/2-Бензилфенил/уреидо]-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино / фенил]- пропионова киселина
    Метилов естер на /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]-2-[3/2-фенилсулфанилфенил/уреидо]- пропионова киселина /S/-3-( 4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]-2-[ 3-/2фенилсулфанилфенил/уреидо]- пропионова киселина
    Метилов естер на /8/-2-{3-[5-хлоро-2-/4-хлоробензенсулфонил/ фенил]уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]пропионова киселина /8/-2-{3-[5-хлоро-2-/4-хлоробензенсулфонил/ фенил]уреидо}-3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина
    Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензенсулфонил-5-хлорофенил/ уреидо ]-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина /8/-2-[3-/2-бензенсулфонил-5-хлорофенил/ уреидо ]-3-(4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина
    Метилов естер на/8/-2-{3-(2,4-дибромо-6/циклохексилметилкарбамоил/фенил]уреидо}-3-[4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина /8/-2-{3-(2,4-дибромо-6-/циклохексилметилкарбамоил/ фенил]уреидо}-3-(4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]пропионова киселина
    Метилов естер на /8/-3-(4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]-2-{3[2-/толуен-4-сулфонил/-5-трифлуорометилфенил]-уреидо}пропионова киселина
    151 /S/-3-[ 4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]-2-{3-[2-/толуен-4сулфонил/-5-трифлуорометилфенил]-уреидо}-пропионова киселина
    Метилов естер на /S/-2- {3-[2- хлоро-5-/толуен-4-сулфонил/фенил ]уреидо }-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил ] пропионова киселина /S/-2- {3-[2- хлоро-5-/толуен-4-сулфонил/фенил ]уреидо }-3-[ 4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил ]пропионова киселина
    Метилов естер на /S/-2- {3-[5- хлоро-2-/2,5диметоксибензенсулфонил/фенил]уреидо}-3-[ 4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил ] пропионова киселина /S/-2- {3-[5- хлоро-2-/2,5-диметоксибензенсулфонил/ фенил] уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил ]пропионова киселина
    Метилов естер на /в/-2-[3-/2-бензенсулфонилпиридин-3-ил/ уреидо ]-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина /в/-2-[3-/2-Бензенсулфонилпиридин-3-ил/ уреидо ]-3-[4-/2,6дихлоробензоиламино/фенил]- пропионова киселина
    Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/ уреидо ]-3/2’,6’-диметоксибифинил-4-ил/пропионова киселина /8/-2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/ уреидо ]-3-/2’,6’диметоксибифинил-4-ил/пропионова киселина
    Метилов естер на /8/-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4карбонил/амино ]фенил }-2-{3-[2-/пиперидин-1-сулфонил/фенил ]уреидо }пропионова киселина /8/-3-{4-[/3,5-Дихлоропиридин-4-карбонил/амино ]фенил }-2-{3-[2/пиперидин-1-сулфонил/фенил ]уреидо }пропионова киселина
    152
    Метилов естер на /8/-2-{3-[5-хлоро-2-/2,5-диметоксибензен сулфонил/фенил]уреидо}3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4карбонил/амино ] фенил }-пропионова киселина /в/-2-{3-[5-Хлоро-2-/2,5-диметоксибензенсулфонил/фенил] уреидо}-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил/амино ]фенил }пропионова киселина
    Метилов естер на /в/-2-{3-[2-/Циклохексилметилсулфамоил/ фенил]уреидо}3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил/амино ] фенил }-пропионова киселина /S/-2-{3-[ 2-/Циклохексилметилсулфамоил/ фенил]у реидо}3-{4[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил/амино ] фенил }-пропионова киселина
    Метилов естер на /в/-2-[3-/2-бензенсулфонил-5-хлоро фенил/ уреидо ]-3-{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил/амино ]фенил }пропионова киселина /в/-2-[3-/2-Бензенсулфонил-5-хлоро фенил/ уреидо ]-3-{4-[/3,5дихлоропиридин-4-карбонил/амино]фенил}-пропионова киселина Метилов естер на /в/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/ уреидо ]-3{4-[/3,5-дихлоропиридин-4-карбонил/амино ]фенил }-пропионова киселина /в/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/ уреидо ]-3-{4-[/3,5дихлоропиридин-4-карбонил/амино ] фенил }-пропионова киселина
    Метилов естер на /8/-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил ] -2{3-[2-/толуен-4-сулфонил/ пиридин-3-ил]- уреидо }-пропионова киселина
    153 /S/-3-[ 4-/2,6-Дихлоробензоиламино/ фенил ] -2-{3-[2-/толуен-4сулфонил/ пиридин-3-ил]- уреидо }-пропионова киселина
    Метилов естер на /в/-2-{3-[2-/4-хлоробензенсулфонил/пиридин-3ил]-уреидо}-3-[4-/2,6-дихлоробензоиламино/фенил] пропионова киселина /в/-2-{3-[2-/4-хлоробензенсулфонил/пиридин-3-ил]-уреидо}-3-[4/2,6-дихлоробензоиламино/фенил] пропионова киселина
    Метилов естер на /S/-3-[ 4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил ] -2{3-метил-3-[2-/пиперидин-1-сулфонил/фенил]-уреидо}пропионова киселина /S/-3-[ 4-/2,6-дихлоробензоиламино/ фенил ] -2-{3-метил-3-[2/пиперидин-1-сулфонил/фенил]-уреидо}-пропионова киселина /8/-3-/4-{[1-/3,5-Дихлоропиридин-4-ил/метаноил] амино} фенил / 2-{3-[3-/1-фенилметаноил/фенил]-уреидо}-пропионова киселина
    Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензилфенил/-3-метилуреидо]-3-/4{[1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/ пропионова киселина /8/-2-[3-/2-бензилфенил/-3-метилуреидо]-3-/4-{[ 1-/3,5дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/ пропионова киселина /S/-2-{3-[ 2-/Циклохексилметилкарбамоил/фенил]уреидо}-3-/4-{[ 1 /3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/ пропионова киселина /8/-2-{3-[2-/Циклохексилметилкарбамоил/фенил]-3-метилуреидо} -3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/ пропионова киселина
    154 /8/-2-{3-[2-/Циклохексилметилкарбамоил/фенил]-3пропилуреидо}-3-/4-{[ 1 -/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил] амино}фенил/ пропионова киселина /8/-2-{3-[2-/Циклохексилметилкарбамоил/фенил]-3циклопропилметилуреидо}-3-/4-{[ 1 -/3,5-дихлоропиридин-4ил/метаноил]амино}фенил/ пропионова киселина /8/-2-{3-[2-/Циклохексилметилкарбамоил/фенил]-3пентилуреидо}-3-/4-{[ 1 -/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил] амино}фенил/ пропионова киселина /8/-2-{3-Бензил-3-[ 2-/циклохексилметилкарбамоил /фенил] уреидо}-3-/4-{[ 1 -/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино} фенил/ пропионова киселина /8/-2-{3-Циклохексилметил-3-[ 2/циклохексилметилкарбамоил/фенил]уреидо}-3-/4-{[ 1 -/3,5дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/пропионова киселина
    Метилов естер на /8/3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4ил/метаноил]амино}фенил/-2-{3-метил-3-[ 2-пиперидин-1 сулфонил /фенил] уреидо}-пропионова киселина /8/3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/-2{3-метил-3-[2-пиперидин-1 -сулфонил /фенил] уреидо}-пропионова киселина
    Метилов естер на /8/3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4ил/метаноил]амино}фенил/-2-{3-[2-/4-метилпиперазин-1сулфонил /фенил] уреидо}-пропионова киселина /8/3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/-2{3-[2-/4-метилпиперазин-1-сулфонил /фенил] уреидо}-пропионова киселина
    155
    Метилов естер на /8/-2-[3-/2-/циклопентансулфонилфенил/ уреидо]-3-/4-{[ 1 -/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино} фенил/пропионова киселина /8/-2-[3-/2-/циклопентансулфонилфенил/ уреидо]-3-/4-{[ 1-/3,5дихлоропиридин-4-ил/метаноил] амино} фенил/пропионова киселина
    Метилов естер на /8/3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4ил/метаноил]амино}фенил/-2-{3-[2-/2-метилпропан-2-сулфонил /фенил] уреидо}-пропионова киселина /S/3-/4-{[ 1 -/3,5-Дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/-2{3-[2-/2-метилпропан-2-сулфонил /фенил] уреидо}-пропионова киселина
    Метилов естер на /8/3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4ил/метаноил]амино}фенил/-2-{3-[ 2-/7-метилтиено[ 2,З-b] пиразин3-илсулфанил /фенил] уреидо}-пропионова киселина /S/3-/4-{[ 1 -/3,5-Дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/-2{3-[ 2-/7-метилтиено[ 2,З-b] пиразин-3-илсулфанил /фенил] уреидо}-пропионова киселина
    Метилонв естер на /8/3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4ил/метаноил]амино}фенил/-2-{3-[2-/3,5-дихлоропиридин-4илсулфанил /фенил] уреидо}-пропионова киселина /8/3-/4-{[1-/3,5-Дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/-2{3-[2-/3,5-дихлоропиридин-4-илсулфанил /фенил] уреидо}пропионова киселина
    Метилов естер на /8/3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4ил/метаноил]амино}фенил/-2-{3-[2-/пиперидин-1-сулфонил /фенил] уреидо}-пропионова киселина
    156 /S/3-/4-{[ 1-/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/-2{3-[2-/пиперидин-1-сулфонил /фенил] уреидо}-пропионова киселина
    Метилов естер на /3/3-/4-{[1-/3,5-дихлоропиридин-4ил/метаноил]амино}фенил/-2-{3-метил-3-[2-/пиперазин-1сулфонил /фенил] уреидо}-пропионова киселина /в/3-/4-{[1-/3,5-Дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/-2{3-метил-3-[2-/пиперазин-1-сулфонил /фенил] уреидо}пропионова киселина /в/2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]3-/4-{[1-/2-хлоро-6метилпиридин-3-ил/метаноил]амино}фенил/-пропионова киселина /3/2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-/4-{[ 1-/2,6дихлоропиридин-3-ил/метаноил]амино}фенил/--пропионова киселина /в/2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-/4-{[ 1 -/3,5диметоксипиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/-пропионова киселина /в/2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-/4-{[1-/3,5дибромопиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/-пропионова киселина
    Метилов естер на /3/2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-[4/2,6-дихлоробензиламино/фенил] пропионова киселина /8/2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-[ 4-/2,6дихлоробензиламино/фенил] пропионова киселина
    Метилов есетр на /в/2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-{4[/3,5-дихлоропиридин-4-илметил/амино]фенил}--пропионова киселина
    157 /8/2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-{4-[/3,5дихлоропиридин-4-илметил/амино]фенил}--пропионова киселина Метилов естер на /в/2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-/4диметилкарбамоилоксифенил/-пропионова киселина /8/2-[3-/2-Бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-/4диметилкарбамоилоксифенил/-пропионова киселина
    Фенилов естер на 4-{/8/2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]- 2-метоксикарбонилетил}-4-метилпиперазин-1-карбоксилова киселина
    Фенилов естер на 4-{/8/2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]- 2-карбоксиетил}-4-метилпиперазин-1 -карбоксилова киселина Фенилов естер на 4-{/8/2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]- 2-метоксикарбонилетил}-3,5-дихлороизоникотинова киселина Фенилов естер на 4-{/8/2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]- 2-карбоксиетил}-3,5-дихлороизоникотинова киселина
    Метилов естер на /8/-3-/2’-цианобифенил-4-ил/-2-{3-[2/пиперидин-1-сулфонил/фенил ]уеидо }пропионова киселина /8/-3-/2’-цианобифенил-4-ил/-2-{3-[2-/пиперидин-1-сулфонил/ фенил ]уеидо }пропионова киселина
    Метилов естер на /8/-3-/2’-метоксибифенил-4-ил/-2-{3-[2/пиперидин-1-сулфонил/фенил ]уеидо }пропионова киселина /8/-3-/2’-Метоксибифенил-4-ил/-2-{3-[ 2-/пиперидин-1 -сулфонил/ фенил ]уеидо }пропионова киселина
    Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-[4/[2,6]нафтиридин-1-иламино/фенил ]пропионова киселина /S/-2-[ 3-/2-бензенсулфонилфенил/у реидо] -3-[ 4-/[ 2,6] нафтиридин1-иламино/фенил ] пропионова киселина
    158
    Метилов естер на /S/-3-[4-/(2,6]нафтиридин-1-иламино/фенил ]-2{3-[2-/пиперидин-1-сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина /S/-3-[4-/(2,6]нафтиридин-1-иламино/фенил ]-2-{3-[2-/пиперидин-1сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина
    Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензилфенил/-3-метилуреидо]-3-[4/[2,6] нафтиридин-1-иламино/фенил ]пропионова киселина /S/-2-[ 3-/2-бензилфенил/-3-метилу реидо] -3-( 4-/[ 2,6] нафтиридин-1 иламино/фенил ] пропионова киселина
    Метилов естер на /в/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-(4** /(2,7]нафтиридин-1-иламино/фенил ]пропионова киселина /в/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/у реидо]-3-( 4-/(2,7] нафтиридин1-иламино/фенил ] пропионова киселина
    Метилов естер на /S/-3-[4-/(2,7]нафтиридин-1-иламино/фенил ]-2{3-[2-/пиперидин-1-сулфонил/фенил]уреидо}пропионова киселина /S/-3-[4-/(2,7]нафтиридин-1 -иламино/фенил ]-2-{3-[2-/пиперидин-1сулфонил/фенил]уреидо} пропионова киселина
    Метилов естер на /3/-2-[3-/2-бензилфенил/-3-метилуреидо]-3-[4С /(2,7] нафтиридин-1-иламино/фенил ] пропионова киселина /S/-2-[ 3-/2-бензилфенил/-3-метилу реидо] -3-( 4-/[ 2,7] нафтиридин-1 иламино/фенил ] пропионова киселина
    Метилов естер на /в/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-[4/[2,6] нафтиридин-1-илокси/фенил ] пропионова киселина /в/-2-(3-/2-бензенсулфонилфенил/у реидо]-3-( 4-/(2,6]нафтиридин1-илокси/фенил ] пропионова киселина
    159
    Метилов естер на /S/-3-[4-/[ 2,6] нафтиридин-1-илокси/фенил ]-2{3-[2-/пиперидин-1-сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина /S/-3-[ 4-/[ 2,6] нафтиридин-1 -илокси/фенил ]-2-{3-[ 2-/пиперидин-1 сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина
    Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-[4/[2,7] нафтиридин-1-илокси/фенил ] пропионова киселина /8/-2-[3-/2-бензенсулфонилфенил/уреидо]-3-[4-/[2,7]нафтиридин1-илокси/фенил ] пропионова киселина
    Метилов естер на /S/-3-[4-/[2,7]нафтиридин-1-илокси/фенил ]-2{3-[2-/пиперидин-1-сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина /S/-3-[4-/[ 2,7] нафтиридин-1-илокси/фенил ]-2-{3-[2-/пиперидин-1сулфонил/фенил]уреидо}-пропионова киселина
    Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензилфенил/-3-метилуреидо]-3-[4/[2,7] нафтиридин-1-илокси/фенил ] пропионова киселина /S/-2-[ 3-/2-бензилфенил/-3-метилу реидо] -3-[ 4-/[ 2,7] нафтиридин-1 илокси/фенил ] пропионова киселина
    Метилов естер на /8/-2-[3-/2-бензилфенил/-3-метилтиоу реидо]-3/4-{[ 1 -/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/ пропионова киселина /8/-2-[3-/2-бензилфенил/-3-метилтиоуреидо]-3-/4-{[ 1-/3,5дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/ пропионова киселина
    Метилов естер на /8/-2-{3-[2-/циклохексилметилкарбамоил/ фенил]-3-метилтиоуреидо}-3-/4-{[ 1 -/3,5-дихлоропиридин-4ил/метаноил]амино}фенил/ пропионова киселина
    160 /в/-2-{3-[2-/циклохексилметилкарбамоил/фенил]-3метилтиоуреидо}-3-/4-{[ 1 -/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил] амино}фенил/ пропионова киселина /S/3-/4-{[ 1 -/3,5-дихлоропиридин-4-ил/метаноил]амино}фенил/ -2{3-[2-/пиперидин-1-сулфонил/фенил]тиоуреидо}-пропионова киселина, или негова фармацевтично приемлива сол.
  17. 17. Метод за получаване на съединение с формула I , както е дефинирано в която и да е претенция от 1 до 16, и в което Z означава -COORd група, R3 е Н и R2 е Н, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на амин с формула /III/:
    /III/ където Rd, R4, R5, L2 и X имат посочените в която и да е претенция от 1 до 16, значения, със съответния изоцианат или изотиоцианат с формула/IV/:
    където където W е 0 или S и R1, L1 и Y имат посочените в която и да е претенция от 1 до 16, значения.
  18. 18. Метод за получаване на съединение с формула I , както е дефинирано в която и да е претенция от 1 до 16, и в което Z означава -COORd група, R3 е Н и R2 има значенията,
    161 посочени в която и да е претенция от 1 до 16, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на амин с формула /VI/:
    /Ц NH-R2
    R1 / \у/ /VI/ където R1, R2, L1 и Y имат посочените в която и да е претенция от 1 до 16, значения, с изоцианат или изотиоцианат с формула /VII/:
    W =---N COORd R4 \x-L, /VII/ \R5
    където W означана О или S и R4, R5, Rd и L2 имат значенията, посочени в която и да е претенция от 1 до 16.
  19. 19. Метод за получаване на съединение с формула I , както е дефинирано в която и да е претенция от 1 до 16, и в което Z означава -COORd група, R2 и R3 имат значенията, посочени в която и да е претенция от 1 до 16, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на амин с формула /VIII/:
    R5 където R3, R4, R5, Rd, X и L2 имат значенията, посочени в която и да е претенция от 1 до 16, с карбамил хлорид с формула /IX/:
    162 /IX/ където R1, R2, L1 и Y имат значенията, посочени в която и да е претенция от 1 до 16.
  20. 20. Използване на съединение с формула I, както е дефинирано в която и да е претенция от 1 до 16, или негова фармацевтично приемлива сол за производство на препарат за лечение на патологично състояние, податливо на подобряване посредством антагонизъм на α4β1 и/или α4β7 интегрини.
  21. 21. Използване, съгласно претенция 20, при което препаратът е за лечение на патологично състояние податливо на подобряване посредством инхибиране или превенция на процесите на клетъчна адхезия, предавани посредством α4β1 и/или α4β7 интегрини.
  22. 22. Използване, съгласно която и да е от претенции 20 или 21,при което препаратът е за профилактика или лечение на имунно или възпалително заболяване или разстройство, податливо на подобряване посредством антагонизъм на α4β1 и/или α4β7 интегрини.
  23. 23. Използване, съгласно която и да е претенция от 20 до 22, при което патологичното състояние или заболяване е мултиплетна склероза, астма, алергични ринити, алергични конюнгтивити, възпалително белодробно заболяване, ревматоидни артрити, полидерматомиозити, септични артрити, диабет тип I, отхвърляне при трансплантация на органи, рестеноза, автологична трансплантация на костен мозък, възпаления при вирусни инфекции, атопни дерматити, миокардити, възпалително заболяване на червата, включително улцерозен колит и болестта на Крон, някои типове токсични и на имунна основа, нефрити,
    163 свръхчувствителност на кожата при контакт, псориазис, туморни метастази, атеросклероза или церебрална исхемия.
  24. 24. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение, както е дефинирано в която и да е претенция от 1 до 16, или негова фармацевтично приемлива сол, заедно с фармацевтично приемлив носител.
  25. 25. Използване на съединение или негова фармацевтично приемлива сол както е дефинирано в която и да е претенция от 1 до 16, при метод за лечение на субект, засегнат от патологично състояние, податливо на подобряване посредством антагонизъм на α4β1 и/или α4β7 интегрини.
  26. 26. Метод за лечение на субект, засегнат от патологично състояние, податливо на подобряване посредством антагонизъм на α4β1 и/или α4β7 интегрини, характеризиращ се с това, че на споменатия субект се прилага ефективно количество от съединение с формула I, както е дефинирано в която и да е претенция от 1 до 16.
  27. 27. Метод, съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че патологичното състояние е податливо на подобряване посредством инхибиране или превенция на процесите на клетъчна адхезия, предавани чрез α4β1 и/или α4β7 интегрини.
  28. 28. Метод, съгласно претенция 26 или 27, характеризиращ се с това, че патологечното състояние е имунно или възпалително зъболяване или разстройство, податливо на подобряване посредством антагонизъм на α4β1 и/или α4β7 интегрини.
  29. 29. Метод, съгласно която и да е претенция от 26 до 28, характеризиращ се с това, че патологичното състояние или заболяване е мултиплетна склероза, астма, алергични ринити,
    164 алергични конюнгтивити, възпалително белодробно заболяване, ревматоидни артрити, полидерматомиозити, септични артрити, диабет тип I, отхвърляне при трансплантация на органи, рестеноза, автологична трансплантация на костен мозък, възпаления при вирусни инфекции, атопни дерматити, миокардити, възпалително заболяване на червата, включително улцерозен колит и болестта на Крон, някои типове токсични и на имунна основа, нефрити, свръхчувствителност на кожата при контакт, псориазис, туморни метастази, атеросклероза или церебрална исхемия.
    165
    АБСТРАКТ
    КАРБАМИДНИ ПРОИЗВОДНИ КАТО ИНТЕГРИН а4 АНТАГОНИСТИ
    Нови антагонисти на α4β1 интегрин и/или α4β7 интегрин с обща формула I:
    /I/ или негова фармацевтично приемлива сол, където:
    R1 означава С3.10 алкил, С3.10 алкенил , С3.10 алкинил, циклоалкил, циклоалкил- С^о алкил, циклоалкил- С2.10 алкенил, циклоалкил- С2. 10 алкинил, хетероциклил, хетероциклил- С^о алкил, хетероциклил- С2.10 алкенил, хетероциклил- С2.10 алкинил, арил, арил- С^ю алкил, арил- С2.10 алкенил, арил- С2.10 алкинил, хетероарил, хетероарил- С^о алкил, хетероарил- С2.10 алкенил, или хетероарил- С2.10 алкинил; където споменатите алкилни, алкенилни и алкинилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Ra; и където споменатите циклоалкилни, хетероциклилни, арилни и хетероарилни групи са незаместени или заместени с един до
    166 четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Rb;
    R2 означава водород, C^g алкил, С0.2алкилциклоалкил, Со. 2алкиларил, С0.2алкилхетероарил , циклоалкил-С0.2алкил, арил- Со. 2алкил или хетероарил- С0.2алкил, където споменатите арилни и хетероарилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Ra;
    R3 и R4 независимо един от друг означават водород или Cv 4алкил;
    R2 и R3 заедно с атомите към които са прикрепени, могат да образуват 4-8 членен пръстен;
    R5 означава C^g алкил, циклоалкил, циклоалкил- С1Ч алкил, хетероциклил, хетероциклил- См алкил, арил, арил- CV4 алкил, хетероарил или хетероарил- См алкил; където споменатите алкилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Ra; и където споменатите циклоалкилни, хетероциклилни, арилни и хетероарилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Rb;
    Ц означава -S-, -S/O/-, -S/O/2-, -С/О/-, -С/О/О-, -C/S/-, -N/Rc/-, -СН2, -CH2N/Rc/-, -CON/Rc/-, -CSN/Rc/-, -Ν/Rc/CO-, -Ν/Rc/CS-, S/O/2N/Rc/- или -N/Rc/S/O/2-;
    L2 означава ковалентна връзка , -0-, -S-, -S/O/-, -S/O/2-, -С/О/-, C/O/O-, -OC/O/-, -C/S/-, -N/Rc/-, -CON/Rc/-, -OC/O/N/Rc/-, CSN/Rc/-, -Ν/Rc/CO-, -N/Rc/C/O/O-, -Ν/Rc/CS-, -S/O/2N/Rc/167
    N/Rc/S/O/2-, -N/Rc/CON/Rc/- или -N/Rc/CSN/Rc/-, където ако присъстват два заместителя Rc те могат да бъдат еднакви или различни.
    W означава О, S, NH, N/Rc/ или NCN;
    X означава -/СН2/П арил или -/СН2/п-хетероарил; където споменатите арилни и хетероарилни части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Rb;
    Y означава моноцикличен арил, или моноцикличен хетероарил, съдържащ един или два хетероатома, избрани от N,0 и S, където споменатите арилни и хетероарилни части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Rb;
    Z означава -C/O/ORd, -P/O/2ORd, -S/O/2ORd, -S/O/2N/Rd//Rd/, C/O/NH2, -C/O/N/Re/S/O/2Rd, -S/O/2N/Re/C/O/Rd, -5-тетразолил или -C/O/Rd; където ако присъстват две Rd групи, те могат да бъдат еднакви или различни ;
    Ra означава -OH, -ORe, -N02, халоген, -S/O/Re, -S/O/2Re, -SRe, S/O/2ORe, -S/O/NReRe,, -S/O/2NReRe, -NReRe, -O/CReRe/mNReRe, -C/O/Re, -CO2Re, -CO2/CReRe/mCONReRe, -OC/O/Re, -CN, C/O/NReRe, NReC/O/Re, -OC/O/NReRe, NReC/O/ORe, NReC/Oz NReRe, -CRe/N-ORe/, -CFH2, -CF2H или -CF3; където ако присъстват две Re групи, те могат да бъдат еднакви или различни;
    Rb означава група, избрана от -OH, -ORe, -N02, халоген, S/O/Re, -S/O/2Re, -SRe, -S/O/2ORe, -S/O/NReRe, , -S/O/2NReRe, NReRe, -O/CReRe/mNReRe, -C/O/Re, -CO2Re,
    168
    CO2/CReRe/mCONReRe, -OC/O/Re, -CN, -C/O/NReRe, NReC/O/Re, -OC/O/NReRe, NReC/O/ORe, NReC/Oz NReRe, -CRe/N-ORe/, CFH2, -CF2H или -CF3, CS6 алкил, С2.4алкенил, С2.4алкинил, циклоалкил, циклоалкил- См алкил, хетероциклил, хетероциклилCV4 алкил, арил, арил- С1Ч алкил, хетероарил или хетероарил- С14 алкил; където споменатите алкилни, алкенилни, алкинилни, циклоалкилни, хетероциклилни, арилни и хетероарилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Ra ;
    Rc означава водород, СЬ10 алкил или циклоалкил; където споменатите алкилни и циклоалкилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Ra;
    Rd означава водород, СГ6 алкил, циклоалкил, циклоалкил- СГ4 алкил, хетероциклил, хетероциклил- См алкил, арил, арил- СГ4 алкил, хетероарил или хетероарил- См алкил; където споменатите алкилни, алкенилни, алкинилни, циклоалкилни, хетероциклилни, арилни и хетероарилни групи или части са незаместени или заместени с един до четири заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни и са независимо избрани от Ra;
    Re означава водород, или Смалкил;
    η е цяло число от 0 до 2; m е цяло число от 0 до 6.
    29 претенции.
BG108004A 2001-01-19 2003-07-18 Карбамидни производни като интегрин алфа 4 антагонисти BG108004A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200100126A ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2001-01-19 Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
PCT/EP2002/000331 WO2002057242A2 (en) 2001-01-19 2002-01-15 Urea derivatives as integrin alpha 4 antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108004A true BG108004A (bg) 2004-09-30

Family

ID=8496447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108004A BG108004A (bg) 2001-01-19 2003-07-18 Карбамидни производни като интегрин алфа 4 антагонисти

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7253171B2 (bg)
EP (1) EP1383750B1 (bg)
JP (1) JP4173003B2 (bg)
KR (1) KR100861471B1 (bg)
CN (1) CN100536839C (bg)
AR (1) AR032256A1 (bg)
AT (1) ATE374191T1 (bg)
AU (1) AU2002228048B2 (bg)
BG (1) BG108004A (bg)
BR (1) BR0206588A (bg)
CA (1) CA2434939A1 (bg)
CY (1) CY1107086T1 (bg)
CZ (1) CZ20031964A3 (bg)
DE (1) DE60222647T2 (bg)
DK (1) DK1383750T3 (bg)
EC (1) ECSP034707A (bg)
EE (1) EE200300327A (bg)
ES (2) ES2200617B1 (bg)
HK (1) HK1058361A1 (bg)
HU (1) HUP0303722A3 (bg)
IL (1) IL156939A0 (bg)
MX (1) MXPA03006363A (bg)
MY (1) MY129423A (bg)
NO (1) NO327002B1 (bg)
NZ (1) NZ527031A (bg)
PL (1) PL369120A1 (bg)
PT (1) PT1383750E (bg)
RU (1) RU2296120C2 (bg)
SK (1) SK9232003A3 (bg)
UA (1) UA81603C2 (bg)
UY (1) UY27127A1 (bg)
WO (1) WO2002057242A2 (bg)
ZA (1) ZA200305535B (bg)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
ES2219177B1 (es) * 2003-05-05 2006-02-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de n-(2-feniletil) sulfamida como antagonistas de la integrina alfa4.
WO2005019193A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Smithkline Beecham Corporation Phenylurea derivatives useful in the treatment of conditions mediated by polo-like kinases (plk)
CN101282959B (zh) * 2005-08-18 2013-04-17 日产化学工业株式会社 具有磺酰基的噻吩化合物及其制备方法
EP1957476A1 (en) * 2005-11-23 2008-08-20 AstraZeneca AB L-alanine derivatives
KR100588821B1 (ko) * 2006-01-06 2006-06-12 모악개발 주식회사 균일 팽창이 가능한 패커를 구비하는 하수관로 부분보수장치
EP2049490A1 (en) * 2006-06-09 2009-04-22 Astra Zeneca AB N-(benzoyl)-o- [2- (pyridin- 2 -ylamino) ethyl]-l-tyrosine derivatives and related compounds as a5b1 antagonists for the treatment of solid tumors
US20090062267A1 (en) * 2007-01-29 2009-03-05 Astrazeneca Ab L-ALANINE DERIVATIVES AS a5beta1 ANTAGONISTS
CA2677096A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kinase inhibitors
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
WO2008125811A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Astrazeneca Ab N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
JP2011529062A (ja) 2008-07-23 2011-12-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
WO2010011768A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
JP2011530527A (ja) 2008-08-06 2011-12-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アミノピリジンキナーゼ阻害剤
KR101038486B1 (ko) * 2008-09-03 2011-06-01 쌍용건설 주식회사 패커를 이용한 비굴착식 하수관로 보수 장치 및 방법
WO2010065902A2 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Technetium- and rhenium-bis(heteroaryl) complexes and methods of use thereof for inhibiting psma
EP2427464A1 (en) 2009-05-06 2012-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridines
FI20095678A0 (fi) * 2009-06-16 2009-06-16 Biotie Therapies Oy Ureasubstituoituja sulfoniamidijohdannaisia
EP2322176A1 (en) 2009-11-11 2011-05-18 Almirall, S.A. New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives
AU2011209726A1 (en) 2010-01-27 2012-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
EP2550272A1 (en) 2010-01-27 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrazine kinase inhibitors
MX2012008643A (es) 2010-01-27 2013-02-26 Vertex Pharma Inhibidores de cinasas de pirazolopiridinas.
EP2611777B1 (en) * 2010-09-03 2016-05-11 Forma TM, LLC. N-(4-{[pyridin-3-yl-methyl)carbamoyl]amino}benzene-sulfone derivatives as nampt inhibitors for therapy of diseases such as cancer
ES2968371T3 (es) 2013-10-10 2024-05-09 Eastern Virginia Medical School Derivados de 4-((2-hidroxi-3-metoxibencil)amino) bencenosulfonamida como inhibidores de la 12-lipoxigenasa
AU2019373245C1 (en) 2018-10-30 2022-10-27 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4β7 integrin
CN112969700B (zh) 2018-10-30 2024-08-20 吉利德科学公司 作为α4β7整合素抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
JP7192139B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-19 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド α４β７インテグリン阻害剤としてのキノリン誘導体
EP3873897B1 (en) 2018-10-30 2024-08-14 Gilead Sciences, Inc. N-benzoyl-phenylalanine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for treating inflammatory diseases
EP4013499A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4740611A (en) * 1986-10-30 1988-04-26 The Standard Oil Company N,N'-disubstituted ureas
US4705864A (en) * 1986-11-10 1987-11-10 The Standard Oil Company Aryl oxime derivatives of hydantoins
WO1992008464A1 (en) * 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
ATE244229T1 (de) 1996-04-23 2003-07-15 Upjohn Co Thiadiazolyl(thio)harnstoffe und ihre verwendung als matrix-metallprotease inhibitoren
ES2271971T3 (es) 1996-07-25 2007-04-16 Biogen Idec Ma Inc. Inhibidores de la adhesion celular.
EP0920424B1 (en) * 1996-08-22 2005-11-30 Warner-Lambert Company Llc Non-peptide bombesin receptor antagonists
AU728435B2 (en) 1997-05-29 2001-01-11 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
WO1998058902A1 (en) 1997-06-23 1998-12-30 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. INHIBITORS OF α4β1MEDIATED CELL ADHESION
DE69824433D1 (en) 1997-08-28 2004-07-15 Biovitrum Ab Proteintyrosinphosphatase inhibitoren
AU9802198A (en) * 1997-10-21 1999-05-10 Pharmacia & Upjohn Company Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors
IL135176A0 (en) 1997-11-10 2001-05-20 Bristol Myers Squibb Co Benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
AU751950B2 (en) 1997-11-24 2002-09-05 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
ATE298338T1 (de) 1997-12-17 2005-07-15 Merck & Co Inc Integrin-rezeptor-antagonisten
CA2284864A1 (en) 1998-01-21 1999-07-29 Zymogenetics, Inc. Dialkyl ureas as calcitonin mimetics
ES2249059T3 (es) * 1998-12-16 2006-03-16 Bayer Healthcare Ag Nuevos compuestos de bifenilo y analogos de bifenilo como antagonista de integrina.
JP2002539080A (ja) 1999-01-25 2002-11-19 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｖｌａ−４によって媒介される白血球接着を阻害する化合物
AU3246600A (en) 1999-03-01 2000-09-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7 receptor antagonists
DE19909979A1 (de) 1999-03-06 2000-09-07 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Glycokonjugaten von 20(S)-Camptothecin
WO2000067746A1 (en) 1999-05-07 2000-11-16 Texas Biotechnology Corporation Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
AU6909300A (en) * 1999-08-20 2001-03-19 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
UA81603C2 (ru) 2008-01-25
IL156939A0 (en) 2004-02-08
US20070238763A1 (en) 2007-10-11
UY27127A1 (es) 2002-03-22
EP1383750A2 (en) 2004-01-28
US7253171B2 (en) 2007-08-07
NO327002B1 (no) 2009-03-30
NO20033269L (no) 2003-09-19
CY1107086T1 (el) 2012-10-24
ES2200617B1 (es) 2005-05-01
DE60222647T2 (de) 2008-06-26
BR0206588A (pt) 2004-06-22
ZA200305535B (en) 2004-10-18
NZ527031A (en) 2005-09-30
HUP0303722A3 (en) 2005-12-28
ECSP034707A (es) 2003-10-28
MXPA03006363A (es) 2004-04-20
KR100861471B1 (ko) 2008-10-02
CA2434939A1 (en) 2002-07-25
HK1058361A1 (en) 2004-05-14
US20040142982A1 (en) 2004-07-22
CZ20031964A3 (cs) 2004-01-14
ES2291448T3 (es) 2008-03-01
AR032256A1 (es) 2003-10-29
HUP0303722A2 (hu) 2004-03-01
NO20033269D0 (no) 2003-07-18
EP1383750B1 (en) 2007-09-26
MY129423A (en) 2007-03-30
ES2200617A1 (es) 2004-03-01
CN100536839C (zh) 2009-09-09
RU2003125367A (ru) 2005-01-10
AU2002228048B2 (en) 2008-03-13
EE200300327A (et) 2003-10-15
CN1531425A (zh) 2004-09-22
WO2002057242A3 (en) 2003-11-27
PT1383750E (pt) 2007-12-26
SK9232003A3 (en) 2004-05-04
ATE374191T1 (de) 2007-10-15
PL369120A1 (en) 2005-04-18
RU2296120C2 (ru) 2007-03-27
JP2004517143A (ja) 2004-06-10
JP4173003B2 (ja) 2008-10-29
WO2002057242A2 (en) 2002-07-25
DE60222647D1 (de) 2007-11-08
DK1383750T3 (da) 2008-01-28
KR20030069219A (ko) 2003-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG108004A (bg) Карбамидни производни като интегрин алфа 4 антагонисти
AU2002228048A1 (en) Urea derivatives as integrin alpha 4 antagonists
CA2301377C (en) N-aroylphenylalanine derivatives
US6229011B1 (en) N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
CA2493660A1 (en) Process for preparing quinolin antibiotic intermediates
JP2002525367A (ja) アルファ４インテグリンインヒビターとしてのフェニルアラニン誘導体
EP0518819B1 (en) Amidino compounds, their manufacture and use as medicament
WO2003047520A2 (en) SUBSTITUTED AMINO METHYL FACTOR Xa INHIBITORS
JP2002517480A (ja) インテグリンインヒビターとしてのフェニルアラニン誘導体
JP2007528420A (ja) 新規ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
JP4528768B2 (ja) インテグリンα４アンタゴニストとしてのＮ−（２−フェニルエチル）スルファミド誘導体
JP2015522602A (ja) 糖尿病の治療に有用なイミダゾピリジン誘導体
US6743794B2 (en) Methods and compounds for inhibiting MRP1