BE881675A - B-lactames derives de l'acide penicillanique leur preparation et leurs utilisations therapeutiques - Google Patents
B-lactames derives de l'acide penicillanique leur preparation et leurs utilisations therapeutiques Download PDFInfo
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Description
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1> <EMI ID=6.1>
des sale ,bien solubles, alors que, dans d'autre* ces), il peut être <EMI ID=7.1> <EMI ID=8.1>
doivent tire hydrolyses avec libération de la, pénicilline et de
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
nale. Durant ou après l'absorption, ils sont hydrolysés avec libéra-
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
de potassium correspondant. Par contre'. après administration d'une
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
Par utilisation des compote* "Ion l'invention,
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
croissante et constituent un problème sérieux dans la thérapeutique
<EMI ID=18.1>
cet égard.
En thérapeutique, les composés selon l'invention
<EMI ID=19.1>
ou sur les combinaisons d'esters de ces composés actifs par voit orale, .
Ainsi, par exemple, un grand nombre des inhi-
<EMI ID=20.1>
cilline, sont incomplètement absorbées. En outre, des variations individuelles dans le taux d'absorption du diverses pénicillines et des
<EMI ID=21.1>
deux médicaments ont été administrés simultanément.
Certains esters facilement hydrolysables des
<EMI ID=22.1>
l'utilisation de combinaisons d'esters facilement hydrolysables des <EMI ID=23.1>
radicaux esters accroissent le poids moléculaire du compotes et,
<EMI ID=24.1>
composés selon l'invention, on peut diminuer considérablement la taille des unités de dosage.
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
%ou ces inconvénients sont évitée lorsqu'on
<EMI ID=27.1>
était particulière *=' prononcée lorsque le rapport entre les deux
<EMI ID=28.1>
pénicillines ont des périodes et des caractéristiques de répartition légèrement différentes, le rapport entre les composante libérés des composés salon l'invention dans les organes et les tissus peut varier dans une certaine meure, _le reste normalement à l'intérieur des
<EMI ID=29.1>
L'invention comprend {gaiement des procédés. pour la préparation des vient de décrire.
Selon l'un de cet procédés selon l'invention, on soumet un composé répondant à la formule :
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1> <EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
un groupe sensible à l'hydrolyse, on peut catalyser par un acide,
<EMI ID=34.1>
pondant à la formule :
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
Un autre procéda de préparation des composés intermédiaires de formule V comprend un premier stade opératoire dans lequel on fait réagir un composé de formule A-M avec un composé de <EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
Dans un second stade opératoire, on fait réagir
<EMI ID=44.1>
lino répondant à la formule IX :
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
Dans un autre "de de réalisation du procédé, au
<EMI ID=48.1>
mule XI :
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
dérivé réactif d'un acide formule XII t
<EMI ID=53.1>
dans laquelle R. et B ont les significations indiquées ci-dessus,
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
Les produite de départ ou produite intermédiaires
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
Dans un autre mode de réalisation du procédé
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
rature ambiante.
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
connus..
<EMI ID=64.1>
la formule A-M et les acides correspondante -sont des composé* connue,
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
libre ou à l'état de sels,
<EMI ID=67.1> Dans ces compositions, les proportions relatives
<EMI ID=68.1>
en poids. Ces compositions peuvent- tiré aises sous las forme habi-
<EMI ID=69.1>
comprimés, de pilules, de dragées, de suppositoires, de capsules, de comprimés à effet retard, de suspensions et sous des fermée
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
et/ou diluants..
Des véhicules et/ou diluants solides ou liquides,
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
contenant les composés de l'invention. La gélatine, le lactose, l'amidons le stéarate de magnésium, le talc, les huiles et graisses
<EMI ID=74.1>
En outre, les compositions .peuvent contenir
<EMI ID=75.1>
peut administrer avantageusement avec les composée selon l'invention pour le traitement de maladies infectieuses, par exemple d'autres
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
solubles dans l'eau, alors que la plupart des sels, par exemple les chlorhydrates et les sels de sodium, sont bien solubles dans l'eau.
<EMI ID=82.1>
aqueuses. Une composition thérapeutique pour le traitement oral peut prendre la forme 4*'une suspension de l'un du composés selon l'inven-
<EMI ID=83.1>
Un autre objet de l'invention réside dans le choix d'une dose des composés selon l'invention et d'unité de dosage des compositions selon l'invention, doses et unités de dosage qui peuvent être administrée* .de manière à provoquer l'acti-
<EMI ID=84.1>
humaine, les composés selon l'invention sont avantageusement admi-
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
restant stable physiquement, et qui contient la substance, active telle quelle ou en mélange avec des diluants, véhicules, solvants et/ou produite auxiliaires pharmaceutiques solides ou liquides.
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
appropriés, cependant en fonction toujours de l'état du patient et
<EMI ID=89.1>
Ainsi, la. posologie quotidienne représentera de
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
avantageusement subdivisé en plusieurs dotée individuelles.
Dans la thérapeutique continue de patiente souffrant de maladies infectieuses, les comprimés ou capsules cons-
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
Dans la pratique vétérinaire, on peut également utiliser les compositions thérapeutiques ci-dose". de préférence boue
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
L'invention comprend encore un procède pour traiter des patients souffrant de maladies infectieuses, ce procède se caractérisant en ce que l'on administre à des patients adultes
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
poids corporel du patient et par jour, ce qui correspond pour des
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
compote de formule I.
Pour le traitement des patients, les composés selon l'invention peuvent être administrés seuil ou accompagnés d'autres composants présentant une activité thérapeutique, par exemple le pro-
<EMI ID=104.1>
Ce traitement combiné peut Etre réalisé avec des compositions conte-
<EMI ID=105.1>
il peut également être réalisé par administration de compositions
<EMI ID=106.1>
Pour le traitement des patients, la dose quotidienne est administrée en une fois ou en plusieurs doses, par exemple en 2, 3 ou 4 doses par jour.
On décrira maintenant en détail les procédés de préparation des nouveaux produite de départ et produits intermédiaires utilisée dans l'invention.
PREPARATION 1 <EMI ID=107.1>
solide qui réduit l'excès de réactif oxydant. On filtre les <EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
éther-éther isopropylique ; on obtient le composé recherché fondant
<EMI ID=110.1>
sous agitation.
La spectre. de résonance magnétique nucléaire du
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
l'acétone.
PREPARATION 27
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
La spectre de résonance Magnétique nucléaire du produit est identique A celui du composé décrit dans la préparation 15. PREPARATION 28 <EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
toutefois en limiter la portée ; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentage* s'entendant en poids sauf mention contraire.
EXEMPLE 1
<EMI ID=124.1>
d'huile jaunâtre.
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
électrode combinée) verre-calomel et d'une burette contrôlée par un <EMI ID=129.1>
et on filtre le catalyseur. On sépare la phase aqueuse et on lyophi-
<EMI ID=130.1>
Le spectre de résonance magnétique nucléaire CD20)
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
est purifiée par chromatographie sur colonne sèche de gel de silice
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1> <EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1> agitation. On sépare la phase aqueuse et on la lyophilise ; on obtient le composé recherché à l'état de "ouate Jaunâtre. EXEMPLE 5
<EMI ID=139.1>
L'hydrogénation catalytique de ce compote interné-
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
ration et lyophilisation de la phase aqueuse, on obtient le composé recherché à l'état amorphe.
EXEMPLE 7
<EMI ID=143.1> <EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1> filtrat, on transfère le composé recherché dans une phase aqueuse
<EMI ID=148.1>
à nouveau le composé recherché dans une phase aqueuse comme décrit ci-dessus. On ajoute du n-butanol à la phase aqueuse et on élimine
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
tion d'une solution aqueuse 0,5 M de, bicarbonate de sodium. On sépare la couche organique, on la lave à l'au, on la sèche sur sulfate de
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1> <EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
aqueuse et on la lyophilise ; on obtient le composé recherché à l'état de poudre incolore.
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1> <EMI ID=162.1>
'le composé recherché dans une phase aqueuse comme décrit ci-dessus. La lyophilisation de cette, phase aqueuse donne la composé recherché
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
EXEMPLE 12
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
agitation d'acide chlorhydrique N. On sépare la phase aqueuse et on la lyophilise ; on obtient le composé recherché à l'état de moussa incolore.
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
Le spectre de résonance magné tique nucléaire (D20)
<EMI ID=172.1>
EXEMPLE 14
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
gène pendant 40 min. Après séparation du catalyseur par filtration,
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
l'état de musse incolore.
Le spectre infrarouge (KBr) présente des bandes intenses
<EMI ID=181.1>
EXEMPLE 17
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1> <EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
Jaunâtre,
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
On sépare la couche aqueuse, on la filtre et on la lyophilise ; on
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
on sèche et on évapore sous vide. On purifie le résidu par chroma-
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
composé recherché à l'état d'huile Jaunâtre.
Chlorhydrate du
<EMI ID=200.1>
composé recherché à l'état de poudre lyophilisée incolore.
Le spectre infrarouge (KBr) présente des bandes
<EMI ID=201.1>
EXEMPLE 19
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
d'éthyle et on extrait le mélange par une solution aqueuse saturée
<EMI ID=204.1>
on sèche.et on évapore sous vide. On purifie le résidu huileux par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange d'hexane
<EMI ID=205.1>
Le spectre de résonance magnétique nucléaire (COCU)
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1> <EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1>
de la baie cesse (au bout de 1 h environ), on filtre le catalyseur, on
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1>
La spectre de résonance magnétique nucléaire (D20)
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
organiques combinées et on les évapore sous vide ; on obtient le composé recherché à l'état d'huile visqueuse.
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1> <EMI ID=219.1>
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
On sépare la phase aqueuse et on la lyophilise ; on obtient le composé recherché à l'Etat de poudre incolore.
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
d'éthyle et 25 al de solution aqueuse saturée de bicarbonate de
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
none-2. Le produit obtenu cet identique à celui décrit dans l'exem-
<EMI ID=227.1>
EXEMPLE 22
<EMI ID=228.1> <EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
ambiante, on filtre le précipité et on recristallise dans un mélange
<EMI ID=231.1>
Aprta dilution par 100 ml d'acétate d'éthyle$ on extrait le mélange
<EMI ID=232.1>
saumure saturée. On sèche la phase organique et on l'évapore sous
<EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
<EMI ID=235.1>
de complément* d'acide chlorhydrique. Lorsque la consommation d'acide cause (au bout de 30 ain environ), on sépare la phase aqueuse et on.
<EMI ID=236.1>
;11 exemple 8.
EXEMPLE 23
<EMI ID=237.1>
<EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1>
<EMI ID=241.1> <EMI ID=242.1>
<EMI ID=243.1>
<EMI ID=244.1>
EXEMPLE 24
<EMI ID=245.1>
l'état de poudre incolore.
<EMI ID=246.1>
<EMI ID=247.1>
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
<EMI ID=250.1>
EXEMPLE 26
<EMI ID=251.1>
l'état de poudre amorphe.
<EMI ID=252.1>
<EMI ID=253.1>
<EMI ID=254.1>
sortir pour autant du cadre de l'invention.
<EMI ID=255.1>
<EMI ID=256.1>
<EMI ID=257.1>
<EMI ID=258.1>
<EMI ID=259.1>
REVENDICATIONS
1. Composés caractérisée en ce qu'ils répondent à la
formule I
<EMI ID=260.1>
<EMI ID=261.1>
primaire ou carboxy; R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle, et A représente un radical
<EMI ID=262.1>
carboxy,
<EMI ID=263.1>
toxiques acceptables pour l'usage pharmaceutique.
<EMI ID=264.1>
Claims (1)
- <EMI ID=265.1><EMI ID=266.1><EMI ID=267.1><EMI ID=268.1>csutiqus.<EMI ID=269.1><EMI ID=270.1>ont les significations indiquées dans la revendication 1,<EMI ID=271.1>ceutique.5. Composés de formule 1 selon la revendication 1,<EMI ID=272.1>formé par les suivante <EMI ID=273.1><EMI ID=274.1><EMI ID=275.1><EMI ID=276.1><EMI ID=277.1> <EMI ID=278.1> c) un radical répondant à la formula IV <EMI ID=279.1> <EMI ID=280.1><EMI ID=281.1> <EMI ID=282.1><EMI ID=283.1><EMI ID=284.1>l'usage pharmaceutique.<EMI ID=285.1><EMI ID=286.1>représentant un groupe hydroxy,<EMI ID=287.1><EMI ID=288.1><EMI ID=289.1><EMI ID=290.1><EMI ID=291.1>ceutlque, <EMI ID=292.1>maceutique.<EMI ID=293.1>selon la revendication 1, ce procédé se caractérisant an ce que l'on<EMI ID=294.1><EMI ID=295.1><EMI ID=296.1><EMI ID=297.1><EMI ID=298.1><EMI ID=299.1><EMI ID=300.1><EMI ID=301.1><EMI ID=302.1>avec un d6rivi réactif d'un acide de formule XII<EMI ID=303.1><EMI ID=304.1> <EMI ID=305.1><EMI ID=306.1><EMI ID=307.1><EMI ID=308.1><EMI ID=309.1><EMI ID=310.1><EMI ID=311.1>17. Composé Mica la revendication 16, pria dans la<EMI ID=312.1><EMI ID=313.1> <EMI ID=314.1><EMI ID=315.1>Mutique.<EMI ID=316.1><EMI ID=317.1><EMI ID=318.1>
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7905020 | 1979-02-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BE881675A true BE881675A (fr) | 1980-08-12 |
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Family Applications (1)
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| ZA (1) | ZA80796B (fr) |
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