<EMI ID=1.1>
atteints de maladies infectieuses.
L'invention concerna de nouveaux composés utiles dans le traitement d'infections bactériennes. Les nouveaux composés sont
<EMI ID=2.1>
Mie.
<EMI ID=3.1>
intéressants en médecine humaine et vétérinaire^ sont représentés par
la formais générale
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
alkyle à 5-10 chaînons, relié par l'atome d'azote et facultativement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieur identique!
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
A est représenté par l'une des formules générales II, 111 ,ou IV
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1> <EMI ID=11.1>
présent dans la chaîne latérale des pénicillines bien connues.
Les compo.'. particulièrement intéressants sont ceux
<EMI ID=12.1>
mélanges,
Comme indiqué ci-dessus, l'invention concerne également
<EMI ID=13.1> <EMI ID=14.1>
acides font également partie de l'invention. Dans certains cas, on préfère utiliser des sels facilement solubles, tandis que, pour
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
Dans le traitement clinique des infections bactériennes, un problème grave est cependant que l'on rencontre avec une fréquence
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
et céphalosporines contre l'inactivation.
Comme mentionné ci -dessus, l'invention concerne de
<EMI ID=23.1>
et ayant une forte activité antibactérienne in vivo. L'effet avanta-
<EMI ID=24.1>
maie. Cependant, deux conditions sont nécessaires pour utiliser cette caractéristique des nouveaux composés. Ils doivent pouvoir être
<EMI ID=25.1>
conditions sont remplies et que les composés de l'invention sont donc des précurseurs intéressants ("pro-druga") a la fois des acides
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
volontaires humains ont montré que les nouveaux composés sont facilement absorbés a partir du tube gastro-intestinal.. Pendant ou après l'absorption, ils sont hydrolysée avec libération de quantités
<EMI ID=28.1>
de l'invention sont illustrées par une étude chez des volontaires humaine auxquels on a administré oralement l'un des nouveaux composés,
<EMI ID=29.1> <EMI ID=30.1> et de 1,1-dioxyde de pénicillanate de potassium, respectivement, qui sont actifs par voie orale.
Les résultats de ces études sont rassemblés dans les tableaux 1 et II ci-après.
Il ressort du tableau 1 que l'administration orale du
<EMI ID=31.1>
1,1-dioxyde d'acide pénicillanique sont excrétés dans l'urine après administration orale du sel de potassium correspondant. Au contraire,
<EMI ID=32.1>
L'absorption efficace et l'hydrolyse in vivo des composés de l'invention sont encore illustrées par une étude effectuée chez huit volontaires humaine en bonne santé a Jeun, qui ont reçu une dose
<EMI ID=33.1> <EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
Du point de vue thérapeutique, les nouveaux composés
<EMI ID=36.1>
sont administrés simultanément.
Certains esters facilement hydrolysables de l'acide
<EMI ID=37.1>
sous-produits soient relativement atoxiques, il est indésirable d'exposer l'organisme 1 des métabolites inutiles. Un autre inconvé-
<EMI ID=38.1>
le poids moléculaire des composés et par conséquent la taille de l'unité de dosage. En utilisant les compotes de l'invention, on peut réduire considérablement la taille des unités de dosage.
<EMI ID=39.1> <EMI ID=40.1>
Tous ces Inconvénient* sont évitât en utilisant les compote de l'invention.
<EMI ID=41.1>
période. biologiques et des caractéristiques de distribution légèrement différentes, le rapport entre les composante libérés des nouveaux composés dans les organes et- les tissus peut varier dans une certaine meure, maie toute , normalement: compris entre les limites préférées ci-dosons.
L'invention concerne également la préparation des nouveaux composés et de leurs sels. Selon une méthode de l'invention, on frit réagir un composé de formule
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
par un procédé en deux stades. Dans une première étape, on fait réagir un composé de formule A-M avec un composé de formule VI
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
un intermédiaire de formule VII
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
La réaction est effectuée de la mille manière que décrit pour la préparation des composé" connut de formule V et elle a lieu
<EMI ID=53.1>
formule
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
Un autre mode de niée en oeuvre du procédé comprend une <EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
pour donner un composé de formule X
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
d'un amide ou thioamide de formule
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
gène ou le soufre pour donner un ester de formule I.
A titre d'exemples de dérivât réactifs d'un compote de
<EMI ID=65.1>
acétals d'amides.
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
formule
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
Sans Isolement du produit de réaction, on ajoute au mélange une aminé
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
On effectue la réaction de préférence dans un solvant
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
que la réaction soit terminée.
Les intermédiaires de formule VII et X sont dee composé* inconnus jusqu'à présent.
<EMI ID=75.1>
et XII sont connut, ou bien on peut les préparer par du procédés analogues à ceux utilisés pour la préparation de composés connue semblables.
<EMI ID=76.1>
acides correspondants sont des compose connut. Les nouveaux composée sont des acides et des sels dans lesquels A ut un radical de
<EMI ID=77.1>
peuvent être préparée* par des procédés connut.
Le* composés de formule 1 peuvent tire purifié* et isolé* de manière habituelle et ont peut les obtenir soit a l'état libre
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
L'invention a également pour objet des compositions
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
et/ou diluants pharmaceutiques solides ou liquides.
Dans ces composition", la proportion de la substance
<EMI ID=85.1>
dragées, suppositoires, capsules, tablettes en libération lente, suspensions et analogues contenant les composés de formule 1 ou leurs
<EMI ID=86.1>
On peut utiliser des supporte et/ou diluante solides ou liquides, organiques ou inorganiques, non toxiques acceptables en pharmacie pour préparer les compositions contenant les composés de
<EMI ID=87.1>
tous appropriés,
En outra, les compositions peuvent contenir d'autres
<EMI ID=88.1>
synergique avec l'un ou les deux composants actifs formés par
<EMI ID=89.1> solubles seulement dans l'eau, tandis que plusieurs des sels, par exemple les chlorhydrates, sont bien solubles dans l'eau.
Comme indiqué ci-dessus, les composés de l'invention peuvent être mis sous des formes pharmaceutiques de présentation comprenant les suspensions et les " pommades non aqueuses. Une préparation pharmaceutique pour le traitement par voie orale peut être sous forme d'une suspension de l'un des composés de l'invention,
<EMI ID=90.1>
du véhicule.
L'invention a également pour objet le choix d'une dose des composés de l'invention et d'une unité de dosage des compositions de l'invention, cette dose et cette unité de dosage pouvant être administrée manière a obtenir l'activité désirée sans effets secondaires simultanés. Dans la thérapie humaine, les composés de l'invention sont avantageusement administrés (aux adultes) en unités
<EMI ID=91.1>
2500 ..,de préférence de 100 a 1000 mg, d'ingrédient actif calculé en composé de formule I.
On entend par 'unité de dosage", une dose unitaire,
<EMI ID=92.1>
et qui peut être facilement manipulée et conditionnée, tout en restant sous forme d'une dose unitaire physiquement stable comprenant, soit la substance active telle quelle, soit en mélange avec des diluants, supports, solvants, et/ou agents auxiliaires pharmaceutiques solides ou liquides.
Soue la forme d'une unité de dosage, le composé peut être administré une ou plusieurs fois par jour 1 intervalles appropriés, toujours en fonction, cependant, de l'état du patient et dee proscriptions du praticien.
Ainsi donc, une dose journalière est de préférence une
<EMI ID=93.1>
avantageusement divisée en plusieurs doses fractionnées.
<EMI ID=94.1>
maladies infectieuses, les tablettes ou capsules sont la ferma appropriée de préparation pharmaceutique, si on le désire tous forme
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
ceutiques ci-dessus peuvent également être utilisées, de préférence
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
luble dans l'eau et insoluble dans l'huile sous forme de granulés.
L'invention concerne également une méthode de traitement
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
défini ci-dessus, et de préférence sous forme des unités de dosage ci-dessus mentionnées. Les composée de formule I sont administrés de
<EMI ID=103.1>
kg de poids corporel du patient, ce qui correspond pour des humaine
<EMI ID=104.1>
tel que défini ci-dessus d'un composé de formule I.
Dans le traitement des patients, les composé" de l'invention peuvent être administrés soit seuls, soit avec d'autres composée
<EMI ID=105.1>
combattre l'infection bactérienne. Ce traitement combine peut être effectué avec des formulations contenant la plupart ou la totalité des composée thérapeutiquement actifs, ou bien on peut les administra* dans des formulations séparées, celles-ci étant administrées simulta-
<EMI ID=106.1>
Dans le traitement des patiente, la dose journalière est administré* soit en une fois soit en doses divisées, par exemple deux, trois ou quatre fois par jour.
Les exemples de préparations ci-après illustrent plus particulièrement les procédés de préparation des .nouveaux produits et intermédiaires de l'invention.
Préparation 1
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
on agite le mélange pendant encore 20 min à basse température. On
<EMI ID=109.1>
oxydant. On sépare par filtration les oxydes de manganèse précipités
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
on combine les extraits organiques et on lave par le chlorure de sodium aqueux satura, on sèche et on évapore sous vide. on cristallise le résidu amorphe ainsi obtenu dans un mélange éther-éther iaopropy-
<EMI ID=112.1>
F 124 - 127"C.
<EMI ID=113.1>
silane comme étalon interne.
Préparation 2
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
Préparation 3
<EMI ID=117.1>
saturé, on sèche et on évapore sous vide poux obtenir la composé désiré nous forme d'une huile jaunâtre qui cristallise dans un mélange éther-éther de pétrole, F 94-96*C.
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
comme étalon interne.
Préparation 4
<EMI ID=120.1>
gel de silice (acétate d'éthyle-éther de pétrole, 7:3).
Préparation 5
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
interne.
Préparation 6
<EMI ID=123.1>
de chlorométhyle sous forme d'une huile visqueuse.
Préparation 7
<EMI ID=124.1>
thyle.
Préparation 8
<EMI ID=125.1>
ambiante pendant 45 minutes. Après dilution avec 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange par l'eau, puis par la bicarbonate de
<EMI ID=126.1>
En remplaçant dans le mode opératoire de la préparation 3 le 1,1-dioxyde d'acide pénieillanique par le 1,1-dioxyde d'acide
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
Préparation 10
<EMI ID=129.1> <EMI ID=130.1>
pendant 16 h. On sépare 1,15 g de chlorure de sodium précipité, on élimine le solvant nous vide et on traite le réaidu ainsi obtenu
<EMI ID=131.1>
6 g d'iodure de sodium insoluble et on évapore le filtrat nous pression réduite.
On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle-n-hexane, 4:6) pour obtenir le composé recherché août forme de cristaux incolores, dans l'éther, F 101 - 102[deg.]C.
Préparation 11
<EMI ID=132.1>
carbonylaminopénicillanique et 18,1g d'hydrogénocarbonate de potassium dans 1125 ml d'eau, on ajoute lentement (environ 45 min)
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
pH 6,5 par addition d'acide sulfurique dilué. On élimine la matière insoluble par filtration et on extrait le filtrat par l'éther éthylique. On filtre à nouveau la phase aqueuse résultante et, après
<EMI ID=135.1>
agitant. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse avec encore 2 x 300 ml d'acétate d'éthyle. Après séchage, on combine les extraits d'acétate d'éthyle et on évapore sous vide. On recristallise le résidu dans un mélange de 250 ml d'acétate d'éthyle et
<EMI ID=136.1>
à 10 % pendant 4 h sous une pression légèrement élevée. Après filtration et extraction par 100 ml d'éther éthylique, on ajuste la solution . aqueuse glacée a pH 2,5. On sépare par filtration le précipité ainsi
<EMI ID=137.1> <EMI ID=138.1>
pendant 1 h à 30[deg.]C, on filtre le mélange et on sépare la couche organique et on sèche sur sulfate de sodium. Après dilution par
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1> <EMI ID=142.1> <EMI ID=143.1>
Préparation 13
<EMI ID=144.1>
ambiante, on sépare les sels d'argent par* filtration et on amène
<EMI ID=145.1>
d'acétate d'éthyle et on lave la solution par le chlorure de sodium aqueux saturé, on filtre, on sèche et on évapora sous vide. Le
<EMI ID=146.1>
sodium aqueux et on élimine l'acétone sous vide. On dissout l'huile séparée dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution par l'eau, on sèche et on évapore sous vide. On chromatographie l'huile résiduelle sur gel de silice (hexane-acétate d'éthyle, 3: 1) pour obtenir un
<EMI ID=147.1>
bicarbonate de potassium dans 9 ml d'eau et 9 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 0,10 g (0,3 millimole) d'hydrogénosulfate de tétrabutyl-
<EMI ID=148.1>
chlorométhyle et on agite le mélange a la température ambiante pendant 1 h 30 min. On sépare la phase organique et on réextrait la phase aqueuse par 9 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques combinés avec 2 x 5 ml d'eau, on sèche et on concentre à environ 5 ml
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
24 h. On sépare par filtration le chlorure de sodium précipité, on le lave avec 2 x 1 ml d'acétone et on évapore le filtrat tous vide
<EMI ID=153.1> utilisant un mélanger éther de pétrole-acétate d'Ethyle 9:1 1 comme éluant. On réunit et on évapore sous vide les fractions contenant le composé recherché pur, révélé par chromatographie sur coucha mince
<EMI ID=154.1>
d'une huile légèrement jaunâtre. -
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
sulfate de tétrabutylammonium dans 15 ml d'eau et 15 ml de dichlorométhane.
Après agitation pendant encore 15 min, on sépare la phase . organique, on sèche et on évapore sous vide pour obtenir une huile
<EMI ID=158.1>
F 142 - 143[deg.]C (décomposition) . Deux recristallisations dans le mélange
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
agite le mélange pendant une nuit à la température ambiant.. L'addition d'eau précipite le composé recherché sous forme de cristaux que
<EMI ID=161.1>
(décomposition).
On dissout le produit dans un mélange d'acétone et
<EMI ID=162.1>
recherché cristallise. En répétant ce mode opératoire, on ilève le <EMI ID=163.1>
En remplaçant dans le mode opératoire de la préparation 15, le 6P-bromopénicillanate de potassium par le l,l-dioxo-6a-chloropénicillanate de potassium, on obtient le composé recherché sous
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
Préparation 23
<EMI ID=169.1>
de potassium, on obtient le composé recherché sous forme d'une huile légèrement jaunâtre.
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
d'une huile jaunâtre.
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
lanate de chlorométhyle, on obtient le composé recherché tout forme d'une huile légèrement jaunâtre.
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
Préparation 27
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
ambiante pendant 18 h, on évapore le mélange soue vide. On purifie l'huile résiduelle par chroma graphie sur colonne sèche de gel de silice (éther de pétrole-acétate d'éthyle, 85:15) pour obtenir le
<EMI ID=183.1>
légèrement Jaunâtre.
<EMI ID=184.1>
composé décrit dans la préparation 15.
Préparation 28
<EMI ID=185.1>
ture ambiante pendant 20 h. Après dilution par 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange par 4 x 10 ml d'eau, on sèche et on
<EMI ID=186.1> colonne de gel de alliée pour donner le composé recherché tous ion. d'une huile Jaunâtre.
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
Les exemples suivante illustrant l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Exemple 1
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
température ambiante pendant 40 h. On ajoute 75 ml d'acétate d'éthyle .
<EMI ID=191.1>
formmide. On sèche la phase organique restante et on la décolore en agitant avec du charbon de bois. Après séparation du charbon de bois
<EMI ID=192.1>
25 ml d'eau et on ajuste le pH apparent du mélange à 2,6 par addition
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
poudre amorphe.
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
et on amorce la cristallisation par grattage de la paroi. Après repos au réfrigérateur pendant 24 h, on .'pare les cristaux par filtration,
<EMI ID=198.1> composé rechercha tous forme d'un produit cristallisé incolore ayant
<EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
Exemple 2
<EMI ID=202.1>
16 h. Après dilution avec 75 ni d'acétate d'éthyle, on lave le mélange par 4 x 20 ml d'eau et on sèche la phase organique restante et on la décolore par le charbon de bois. On sépare la charbon par filtration et on ajoute au filtrat, 35 ml d'eau. on ajuste le pH apparent du
<EMI ID=203.1>
sépare la phase aqueuse et on la lyophilise pour donner un composé
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 2,
<EMI ID=206.1>
ci-après, on obtient les composés correspondants de formule I.
Exemple 12
<EMI ID=207.1> <EMI ID=208.1>
d'éthyle et en concentre sous pression réduite la solution résultant*
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
carbonate de sodium aqueux 0,5 M en agitant. Après séparation de la couche organique, on ajoute 50 ml d'eau et on ajuste la mélange
<EMI ID=211.1>
aqueuse et on la séché par congé lotion pour donner la composé recherché nous forme d'une poudra amorphe Incolore.
On dilue une solution de 5 g du produit ci-dessus dans
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
ambiante pendant environ 1 h, il s'est formé un précipité cristallin
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
sous forme. de cristaux incolores ayant un point de fusion mal défini (décomposition lente au-dessus de 120'C), identique au
<EMI ID=217.1>
Exemple 14
<EMI ID=218.1> <EMI ID=219.1>
composé recherché sous forme d'une muet* jeune.
Exemple 15
<EMI ID=220.1>
le composé recherché nous forma d'une poudre jaunâtre.
Exemple 16
<EMI ID=221.1>
forme d'une poudre amorphe.
Exemple 17
<EMI ID=222.1> ammonium dans 40 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute une solution de
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
par l'acétate d'éthyle. On transfère le composé recherché du filtrat dans 40 ml d'une phase aqueuse avec l'acide chlorhydrique N (pH 3,0,
<EMI ID=225.1>
(acétate d'éthyle) avec l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux
<EMI ID=226.1>
à nouveau le composé recherche dans une phase aqueuse comme décrit ci-dessus. Le séchage par congélation de la phase aqueuse donne le composé recherché sous forme d'un solide incolore.
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
Exemple 19
<EMI ID=229.1>
le mélange par 40 ml d'acétate d'éthyle et on lave par 4 x 10 ml d'eau.
On agite la phase organique avec de l'eau en ajoutant
<EMI ID=230.1>
phase aqueuae pour donner le composé recherché sous forme d'une poudre incolore.
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
Exemple 20
<EMI ID=234.1>
température ambiante, on dilue par 20 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec 4 x 10 ml d'eau. On agite la phase organique avec 20 ml d'eau en ajoutant de l'acide chlorhydrique jusqu'a pH 3. On sépare la phase aqueuse et on l'agite avec 10 ml d'acétate d'éthyle en ajoutant du bicarbonate de sodium aqueux jusqu'à pH 7. On sèche. la phase organique et on l'évapore pour donner une huile que l'on purifie par chromatographie sur 8 g de "Sephadex LE-20). On isole le composé recherché sous forme d'une huile incolore.
<EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1>
Exemple 21
<EMI ID=237.1>
méthyle dans 15 ni de diméthylfornamida. Après agitation pendant
<EMI ID=238.1>
d'acétate d'éthyle et on lava avec 4 x 15 ml d'eau. On sépare la
<EMI ID=239.1>
On ajoute au concentré, 15 ml d'eau et on ajuste le pH apparent du <EMI ID=240.1>
,sépare la phase aqueuse et on la sèche par congélation pour donner le composé recherché sous forme d'une moussa incolore.
<EMI ID=241.1>
<EMI ID=242.1>
Exemple 22
<EMI ID=243.1>
nate de potassium, on obtient le composé recherché sous forme d'une poudre incolore.
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1>
Exemple 23
<EMI ID=246.1>
<EMI ID=247.1>
<EMI ID=248.1>
nique et on extrait la couche aqueuse par 2 x 25 ml de dichlorométhane. On sèche les couchée -organiques réunies et on évapore sous vida pour obtenir le composé- recherché sous forme d'une huile visqueuse.
<EMI ID=249.1>
<EMI ID=250.1> <EMI ID=251.1>
précipité par filtration et on évapore le filtrat nous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de "Sephadex Ut 20" en utilisant un mélange chloroforme-hexane 65:35 coma éluant, On dissout le produit purifié dans 25 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute
<EMI ID=252.1>
chlorhydrique 2 N.
On sépare la phase aqueuse et on la sèche par congélation pour obtenir le composé recherché sous forme d'une poudre incolore.
<EMI ID=253.1>
<EMI ID=254.1>
<EMI ID=255.1>
méthyle
On dissout le chlorhydrate obtenu selon l'exemple 23 B dans l'eau et on refroidit au bain de glace. On ajoute de l'acétate d'éthyle et on ajoute de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux saturé en agitant jusqu'à ce que le pH de la phase aqueuse soit d'environ 7. On sépare la phase organique, on la sèche et on l'évapore sous vide, ce qui laisse le composé recherché sous forme d'une huile jaune.
<EMI ID=256.1>
et on concentre lentement le mélange de réaction toua vide' environ
<EMI ID=257.1>
résidu par 3 x 100 ml d'éther éthylique et on sèche l'extrait éthéré et on le traite par le charbon de boit. On ajoute 100 ml d'eau,
<EMI ID=258.1>
et on sèche par congélation la phase aqueuse pour donner le composté recherché tous forme d'une poudre amorphe. Celle-ci 'est Identique
<EMI ID=259.1>
Exemple 24
<EMI ID=260.1>
<EMI ID=261.1>
sèche par congélation pour donner le composé recherche août forme d'une poudre amorphe. Celle-ci est identique au compose décrit à l'exemple 1.
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée
<EMI ID=262.1>
d'illustration et que l'home de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention.
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TABLEAU III
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REVENDICATIONS
1. Nouveaux dérivés d'acide pénicillanique, caractérisés
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alkyle à 5-10 chaînons, relié par l'atome d'azote et facultativement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieur identiques ou
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inférieur, aryle ou arylalkyle ; A représente un radical d'un inhi-
<EMI ID=273.1> tion d'acide.