AT392788B - Neue benzimidazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Description

AT 392 788 B

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Formulierungen.

Demgemäß bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen der allgemeinen Formel

.0) worin X die Bedeutung NRjg oder O hat, wobei Rjg Wasserstoff oder gegebenenfalls durch -OCOR substituiertes Cj-Cg-Alkyl darstellt; n Null oder 1 ist; R4 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, C j-Cg-Alkoxy, Halogen oder -NR20R2 j sind; W die Bedeutung NRg oder -CRy=CRg- hat; wenn W -CRy=CRg darstellt, Rg und Rjq, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C j-Cg-Alkyl bedeuten, oder, wenn W die Bedeutung NRg hat, Rg und Rjq zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituierten Phenylring bilden; Ry und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C j-Cg-Alkyl, C j-Cg-Alkoxy, -NR2QR2J» Morpholinyl oder Alkoxy gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder durch eine gegebenenfalls als Ketal geschützte Oxogruppe bedeuten; Rjg, Rjg, Rjy und Rjg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, Halogen, Cj-Cg-Alkoxy, -NO2, -NR2QR21 oder -CO2H oder einen Ester oder ein Amid hievon darstellen; R2Q und R2 j, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl oder Phenyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden können; R Wasserstoff, Phenyl oder gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Cj-Cg-Alkyl ist; mit der Maßgabe, daß, wenn X die Bedeutung NR jg hat, Rjg, R4, Rg und Rjg bis Rjg jeweils Wasserstoff sind und eines von Ry bis Rjq eine Methoxygruppe in p-Stellung zum Ringstickstoffatom ist, der Rest von Ry bis Rjq nicht jeweils Wasserstoff ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze hievon.

Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (0 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, welches darin besteht, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin n Null ist, zu einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin η 1 ist, selektiv oxidiert; b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), die eine oder mehrere Gruppen enthält, die in eine Gruppe •NH2, -CH2OH oder C=0 überführbar sind, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 09· die eine Gruppe -NHy, -CH2OH oder OO enthält, modifiziert; c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X die Bedeutung NRjg hat, wobei Rjg Wasserstoff darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R22 die Bedeutung von Rjg hat, ausgenommen daß es nicht Wasserstoff sein kann, und Z eine gut abspaltbare Gruppe darstellt, umsetzt; -2-

AT 392 788 B d) eine Verbindung der allgemeinen Formel r15

worin Rjj, R^, R^, Rjg und X die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

,(ΙΠ) worin R4, R^.W, Rg und Rjq die obige Bedeutung haben und eines von D und E die Bedeutung -SH oder S* hat und das andere eine gut abspaltbare Gruppe darstellt, umsetzt; oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R4, Rj, R^ bis Rjg, n und X die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Fimmel -3- "Ί ΑΤ 392 788 Β

.00

R 10

R 9 worin W, Rg und R^g die obige Bedeutung haben, umsetzt und, wenn erwünscht oder notwendig, die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon überführt oder vice versa.

Die selektive Oxidation gemäß Verfahren a) kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. Äthylacetat, Dichlormethan, Chloroform oder einer Mischung hievon. Die Reaktion wird vorzugsweise bei weniger als Raumtemperatur durchgeführt, beispielsweise bei - 20 bis + 20 °C. Geeignete Oxidationsmittel zur Verwendung bei der Umsetzung sind Wasserstoffperoxid; Persäuren, z. B. m-Chlorperbenzoesäure; oder tert. Butylhydroperoxid, in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, z. B. Vanadylacetylacetonat oder Perjodate, z. B. Natriumperjodat in wässerigem Alkohol, z. B. Methanol.

Die Modifizierung einer Gruppe in eine andere gemäß Verfahren b) kann eine selektive Reduktion, z. Β. -NO2 zu NH2 oder HC=0 zu CH2-OH, oder selektive Hydrolyse, z. B. einer geschützten Carbonylgruppe zu C®0, sein. Die selektive Reduktion von -NO2 zu NH2 kann beispielsweise chemisch unter basischen Bedingungen, z. B. unter Verwendung von Hydrazin und Raney-Nickel, erfolgen, wird aber vorzugsweise unter Verwendung von Wasserstoff und eines Katalysators, z. B. Pt02 in Äthanol, als Reaktionsmedium durchgeführt. Die selektive

Reduktion von CH=0 zu CH2OH kann beispielsweise unter Verwendung von Natriumborhydrid durchgeführt

werden. Die selektive Hydrolyse wird vorzugsweise in einer wässerigen Lösung unter sauren Bedingungen durchgefiihrL

Im Verfahren c) kann die gut abspaltbare Gruppe beispielsweise Halogen (Chlor oder Jod) sein und die Reaktion kann in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. Dimethylformamid, in Anwesenheit einer Base, z. B. Kaliumcarbonat, und bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 35 °C, z. B. bei 20 bis 25 °C, durchgeführt werden. Für Verfahren d) kann die gut abspaltbare Gruppe ein Sulfon, z. B. -S02Me, oder ein Halogen, z. B. Chlor oder Brom, sein. Die Reaktion kann in jedem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Methanol, bei einer gegebenenfalls erhöhten Temperatur durchgeführt werden und kann in Anwesenheit eines Katalysators, z. B. Cu, oder eines Säureakzeptors, z. B. Kaliumcarbonat, stattfinden. Vorzugsweise ist D eine gut abspaltbare Gruppe und E kann SH oder S sein.

Die Reaktion von Verfahren e) kann in jedem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, und bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 100 °C, z. B. bei etwa 80 °C, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel (II) können aus bekannten Verbindungen unter Anwendung an sich bekannter herkömmlicher Verfahren hergestellt werden; beispielsweise können jene Verbindungen der Formel (Π), worin X NH bedeutet und D SH oder S* ist, beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel

.(VH) worin bis Rjg die obige Bedeutung haben, mit CS2 hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Stickstoff und bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 80 °C durchgeführt. Jene Verbindungen der Formel 01), worin D ein Sulfon, z. B. -SC^Me, ist, können aus der entsprechenden Thiolverbindung, z. B. durch -4-

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Umsetzen zunächst mit Methyljodid und Kaliumcarbonat in Dimethylfoimamid bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50 °C, gefolgt von der Behandlung mit Oxon (Markenname der DuPont Co., Peroxymonosulfat) in wässerigem Methanol bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50 °C hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (IQ) können aus bekannten Verbindungen unter Anwendung herkömmlicher an sich bekannter Verfahren hergestellt werden; beispielsweise können jene Verbindungen dar Formel (IQ), worin E die Bedeutung -SH oder S* hat, unter Anwendung folgender Route hergestellt werden:

(VQI) (Villa) worin R4, R5, W, R9 und R10 die obige Bedeutung haben.

Die Oxidation von Schritt l) kann, wie für Verfahren a) beschrieben, durchgeführt werden. Schritt 2) kann beispielsweise mit Trifluoressigsäure und Triäthylamin in Methanol durchgeführt werden. Unter Oxidationsbedingungen (z. B. in Anwesenheit von Luft) kann ein Disulfid ein Nebenprodukt von Schritt 2) sein. Das Disulfid kann durch Reduktion in das entsprechende Sulfid übergeführt werden. Geeignete Reagentien für diese Reduktion sind Natriumborhydrid und Natriumcyanoborhydrid.

Die Verbindungen der Formel (Vni) können durch eine Kopplungs- oder Cyclisierungsreaktion hergestellt werden, wie im nachstehenden gezeigt, a) Kopplung

Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

-5-

AT 392 788 B worin R4 und Rg die obige Bedeutung haben und G ein Metallion (z. B. Lithium) oder ein Grignard-Reagens (z. B. MgBr) ist, mit einer Verbindung der Foimel

.(V) worin R9, R^q und W die obige Bedeutung haben, oder ihrem N-Oxid oder o-Halogen (z. B. o-Fluor)derivat b) Cyclisierung

Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

,(X) worin Z eine gut abspaltbare Gruppe, z. B. Chlor, ist, mit beispielsweise i) wenn es sich um Pyridin handelt, CHyC(0)-CH=CH-0Me gefolgt von NH-j oder ii) wenn es sich um Imidazol handelt, NH2C(Ry)=C(Rg)NH2, worin Ry und Rg die obige Bedeutung haben. Die Verbindungen der Formel (IV) können durch Diazotieren einer Verbindimg der allgemeinen Formel *15

.(VI) worin Rjg bis Rjg, X und n die obige Bedeutung haben, hergestellt werden. Die Diazotierung kann in jedem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, in Anwesenheit von Säure, z. B. Salzsäure, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 15 °C, z. B. unterhalb 5 °C, und mit einem Alkalimetallnitrit, z. B. Natriumnitrit, durchgefühit werden.

Die Verbindungen der Formel (VI) sind entweder bekannt oder können durch herkömmliche an sich bekannte Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Verfahren analog den oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) beschriebenen Verfahren a), b), c) oder d).

Die Verbindungen der Formeln (V), (Va), (VH), (IX) und (X) sind entweder bekannt oder können durch an sich bekannte herkömmliche Verfahren heigestellt werden. -6-

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Die Verbindungen der Formel (I) und die Zwischenprodukte hiefür können aus ihren Reaktionsmischungen unter Anwendung herkömmlicher Verfahren isoliert werden.

Bestimmte der Verbindungen der Formeln (ΙΠ), (VIII) und (Villa) sind neu und diese neuen Verbindungen stellen Zwischenprodukte zur Verwendung bei der Synthese von Verbindungen der Formel (I), wie sie oben 5 definiert wurden, dar.

Insbesondere sind Verbindungen der allgemeinen Formel

,(Ea) 10 15 20 25 worin Ea SH, SMe oder SOMe bedeutet, R4, Rj, Rg und Rjg die obige Bedeutung haben und W die Bedeutung -CRy-CRg hat, mit der Maßgabe, daß wenn Ea SH bedeutet, R4, R^, Rg und Rjq jeweils eine andere 30 Bedeutung als Wasserstoff haben, vorgesehen.

Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren, z. B. mit einer Halogenwasserstoff-, Schwefel-, Alkansulfon-, Wein- oder Citronensäure. Wenn die Verbindung der Formel (I) eine Gruppe -COOH oder eine andere saure Gruppe trägt, weiden Salze mit geeigneten organischen oder anorganischen Basen gebildet, z. B. Ammonium-, Alkalimetall-, 35 Erdalkalimetall-, Alkylamino- und dgl. Salze. Der Benzinmidazolkem selbst ist sauer und kann mit geeigneten Basen wie oben Salze bilden.

Es sind auch Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verwendung als Pharmazeutika vorgesehen, z. B. zur Verwendung als Zellschutzmittel, bei der Behandlung oder Prophylaxe von Entzfindungszuständen, wie Schleimhautschutzmittel, oder bei der Verhütung oder Inhibierung von 40 Magensäuresekretion.

Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind nützlich, weil sie in Lebewesen pharmakologische Wirksamkeit auf weisen; insbesondere sind sie nützlich, weil sie zellenschützende Eigenschaften aufweisen, bei der Behandlung oder Prophylaxe von Entzündungssituationen verwendbar sind und/oder Magensäuresekretion verhüten oder inhibieren, beispielsweise in dem in Am. J. Physiol, 1982,242 (6), 45 G505-510, angegebenen Versuch. Die Verbindungen der Formel (I) sind auch als Zwischenprodukte bei der

Synthese anderer chemischer Verbindungen verwendbar.

Die neuen Verbindungen sind somit zur Verwendung bei der Verhütung oder Inhibierung von Magensäuresekretion und/oder von Zuständen, die gewöhnlich übermäßige Magensäuresekretion involvieren, angezeigt, beispielsweise peptischen, duodenalen, gastrischen, wiederkehrenden oder storrmalen Geschwüren, 50 Dyspepsie, Duodenitis, ZoUinger-Ellison-Syndrom, Refluxösophagitis und Behandlung von Hämorrhagie, z. B. von der Erosion von Geschwüren im oberen Gastrointestinaltrakt, insbesondere wenn kein Hauptblutgefäß involviert ist. Die Verbindungen können auch zum Behandeln von Gastritis oder Dyspepsie in Verbindung mit der Verabreichung von nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln, bei der Prophylaxe von Gastrointestinalhämoirhagie aus Streßgeschwüren in emsthaft kranken oder verbrannten Patienten, bei der 55 Prophylaxe von wiederkehrender Hämorrhagie in Patienten mit blutenden peptischen Geschwüren, vor allgemeiner Anästhesie in Patienten bei Gefahr von Säureaspirationssyndrom (Mendelson-Syndrom) und zum Herabsetzen der Gefahr von Haemorrhagie in Patienten mit Leukämie, Abstoßung von Transplantat durch den Wirt, oder mit schwerem Leberschaden verwendet werden. Die obigen Zustände können behandelt werden, egal ob sie mit übermäßiger Magensäuresekretion verbunden sind oder nicht. 60 Die Verbindungen können auch zum Behandeln von Cholera, Paratyphus, Touristendiarrhoe, toxininduzierter

Dianboe und lokalem Magenkatarrh verwendet werden. -7-

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Die neuen Verbindungen sind auch zur Verwendung als Zellschutzmittel, insbesondere für den Gastrointestinaltrakt, angezeigt und können zur Behandlung oder Verhütung einer nicht durch Magensäure induzierten, nicht traumatisch induzierten, nicht-neoplastischen Gastrointestinalentzündungserkrankung, beispielsweise Crohn-Krankheit, Darmentzündung, infektiöser Enteritis, Colitis, Colitis ulcerosa, Colitis pseudomembranacea, Diverticulitis und allergenischen und radiologischen Entzündungserkrankungen verwendet werden.

Die Verbindungen sind auch zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Entzündungszuständen in Säugern einschließlich Menschen angezeigt, insbesondere jenen, die lysozymale Enzyme involvieren. Zustände, die besonders genannt werden können, sind rheumatische Arthritis, Gicht, Ekzeme, Polyserositis und allergische Alveolitis.

Muster der therapeutischen Verwendung, die »wähnt werden können, sind: a) eine hohe Anfangsdosis, beispielssweise 2 bis 4 Wochen lang, gefolgt von einer Aufrechterhaltungstherapie mit niedrigerer Dosis, nachdem sich der Zustand gebessert hat, z. B. der Ulcus geheilt ist, b) wie unter a), wobei aber die Aufrechterhaltungstherapie ein weiteres Zellschutzmittel, z. B. ein PGE2*Derivat, mitumfaßt, c) Kombinationstherapie unter Verwendung einer niedrigen Dosis der Verbindung der Erfindung in Verbindung mit einer niedrigen, gut-verträglichen Dosis eines anderen Zellschutzmittels und/oder eines Säureneutralisationsmittels, d) intermittierendes Dosieren, beispielsweise jeden zweiten Tag, kann als Aufrechterhaltungstherapie geeignet sein. Für die oberwähnten Verwendungen variiert selbstverständlich die verabreichte Dosierung je nach der verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und der erwünschten Behandlung. Jedoch werden im allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen in einer Dosierung von 10"^ bis 10‘^M in dem in Am. J. Physiol, 1982,242. (6). G505-G510, angegebenen Versuch .verabreicht werden. Für Menschen liegt die angezeigte tägliche Gesamtdosierung im Bereich von etwa 1 bis 3000 mg, vorzugsweise 5 bis 500 mg, ganz besonders 10 bis 200 mg, die in unterteilten Dosen 1- bis 6-mal am Tag oder in Form mit ununterbrochener Freisetzung verabreicht werden kann. Somit umfassen Einheitsdosierungsformen, die zur Verabreichung geeignet sind, etwa 1,0 bis 600 mg der Verbindung in Mischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel, Träger oder Adjuvans.

Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbar»! Salze weisen einen oder mehrere der folgenden Vorteile auf. Sie werden leichter absorbiert, besitzen eine erhöhte Bioverfügbarkeit, sind bei etwa neutralem pH stabiler, sind für den Gastrointestinaltrakt weniger reizend, sind in der Wirkung spezifischer, haben weniger toxische Nebenwirkungen, werden durch Säure, beispielsweise Magensäure, rascher aktiviert, sind gegenüber Säure, z. B. Magensäure, stabiler, führen zu vorteilhafteren Ergebnissen, z. B. im "Shay Rat"-Test, wie von H. Shay et al. in Gastroenterology, 5., 43-61 (1945), beschrieben, oder weisen im Vergleich mit bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur andere vorteilhafte Eigenschaften auf.

Vorzugsweise ist η 1.

Wenn eines von Rjg bis Rjg Halogen ist, kann es Chlor oder Fluor sein.

Wenn eines von Rjg bis Rjg einen Ester darstellt, stammt dieser vorzugsweise von einem Alkohol, z. B. ist er ein Methyl- oder Äthylester.

Spezifische Gruppen R4, Rg, R7, Rg, R^ und Rjq sind Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Chlor, -NR20R21* Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Äthoxy substituiert durch OH, durch eine Oxogruppe und durch eine geschützte Oxogruppe, z. B. ein Ketal, insbesondere Äthylendioxy.

Spezifische Gruppen Rjg, Rjq, Rj7 und Rjg sind Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Äthoxy, Chlor, -NOj, - NR20^21’ Methoxycarbonyl und Äthoxycarbonyl.

Vorzugsweise sind Rjg bis Rjg Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy.

Spezifische Gruppen R20 und R7j sind Wasserstoff, Methyl und Phenyl.

Wenn R20 und R21 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, ist dieser Ring vorzugsweise ein Pyrrolidin- oder Morpholinring.

Wenn der die Substituenten R9 und Rjq tragende Ring ein Pyridinring ist, ist vorzugsweise zumindest eines von R4, Rg und R7 bis Rjq ausgewählt aus Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isopropyloxy oder -NR20R21, worin R20 und R2 j Methyl oder Phenyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Morpholinring bilden. R4 ist vorzugsweise C j-Cg-Alkyl, -NR20R21 oder C j-Cg-Alkoxy. -8-

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Erfindungsgemäß ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung vorgesehen, die (vorzugsweise in geringerem Anteil) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon als Wirkstoff in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger aufweist Beispiele geeigneter Adjuvantien, Verdünnungsmittel oder Träger sind: für Tabellen und Dragees Lactose, Stärke, Talk oder Stearinsäure; für Kapseln Weinsäure oder Lactose; für Suppositorien natürliche oder gehärtete Öle oder Wachse; und für Injektionen (i. m. oder i. v.) oder Enema Wasser, oberflächenaktive Mittel und Konservierungsmittel. Die Verbindungen können auch transdermal, z. B. in einer Salbengrundlage, verabreicht werden. Die Verbindung der Formel (I) oder das pharmazeutisch annehmbare Salz hievon weist vorzugsweise einen mittleren Massedurchmesser von 0,01 bis 10 |tm auf. Die Verbindung mit einer solchen Teilchengröße kann durch Mahlen oder Zermalmen, wenn notwendig gefolgt von Teilchengrößeklassierung beispielsweise unter Verwendung eines Siebes hergestellt werden. Die Zusammensetzungen können auch geeignete Konservierungsmittel, Stabilisatoren und Netzmittel, Löslichmacher, Süßstoffe, Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten. Die Zusammensetzungen können, wenn gewünscht, in Form mit ununterbrochener Freigabe formuliert werden.

Die Verbindungen können, wenn gewünscht, zusammen mit (beispielsweise als Mischung mit) einem Säureneutralisationspuffer verabreicht werden.

Bevorzugt werden Zusammensetzungen, die durch Einnahme oder rektal genommen werden sollen und die ihren Inhalt in den Darm ffeisetzen. Besonders bevorzugt werden Zusammensetzungen, die durch die azidischen Teile des Gastrointestinaltraktes unangegriffen hindurchgehen, z. B. überzogene enterische Formulierungen.

Einige der Verbindungen der Formel (I) sind optisch aktiv und können unter Anwendung herkömmlicher an sich bekannter Techniken in ihre optischen Isomere getrennt werden. Die Erfindung sieht daher die Verbindungen als ihre optischen Isomere oder als Mischungen, z. B. racemische Mischungen, hievon vor.

Die Verbindungen der Formel (I) können in tautomeren Formen existieren und diese tautomeren Formen fallen unter die Definition der Verbindungen der Formel (I). Insbesondere wenn X NR^ darstellt und

Wasserstoff ist, kann der Imidazolkem in tautomeren Formen existieren.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne daß sie jedoch hierauf beschränkt sein soll.

Beispiel 1: 2-r4-Dimethvlamino-2-f4-methoxv-2-pyridinvl,>-phenvlsulfinvll-lH-benzimida7.ol a) 2-(2-Hydroxy-5-nitrophenyl)-4-methoxyopyridin 65,8 mMol 4-Nitrobenzoldiazoniumtetrafluorborat wurden portionsweise unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 50 mMol 4-Methoxypyridin-N-oxid in 150 ml Acetonitril zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 mMol Triäthylamin behandelt und die braune Lösung 15 min am Rückfluß erhitzt.

Das Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand auf Kieselerde flash-chromatographiert und mit Chloroform eluiert, wobei die im Untertitel genannte Verbindung erhalten wurde. b) 2-(2-Hydroxy-5-nitrophenyl)-4-methoxypyridin-NJSi-dimethyl-thiocarbamat 24,2 mMol der Verbindung des obigen Schrittes a), 37 mMol Ν,Ν-Dimethylaminothiocarbamoylchlorid in 250 ml Dimethylformamid wurden in Anwesenheit von 60 mMol Kaliumcarbonat 24 h rasch gerührt, wobei nach 18 h weiteres 1 g Kaliumcarbonat zugesetzt wurde. Die Mischung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert (auf pH 4) und dreimal mit Äthylacetat extrahiert Die vereinigten Extrakte wurden viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und zu einem braunen Feststoff eingedampft, der mit Äther zerrieben und filtriert wurde, wobei die im Untertitel genannte Verbindung erhalten wurde. ’HNMR (CDC13) 8 8,61 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 338 und 3,26 (ΝΜβ2 6H). c) 2-(2-Mercapto-5-nitrophenyl)-4-methoxypyridin-N,N-dimethyl-carbamat 13,5 mMol der Verbindung des obigen Schrittes a) in 130 ml 2,2' -Oxybisäthanol wurden unter Stickstoff 2 h auf 175 °C erhitzt Die Mischung wurde gekühlt, in Wasser gegossen und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und eingedampft, wobei ein dunkelbraunes Öl erhalten wurde, das auf Kieselerde flash-chromatographiert wurde und beim Stehen unter Äther im Gefrierschrank kristallisierte. Die im Untertitel genannte Verbindung wurde abfiltriert und als gelber Feststoff erhalten. m/z (FAB) 334 (M+l), 289,247 (Basenpeak, bp) 72. d) 2-(5-Amino-2-mercapto)-4-methoxypyridin-N,N-dimethylcarbamat 3,75 mMol der Verbindung des obigen Schrittes c) wurden 6 Tage bei Raumtemperatur bei 3,33 bar in Anwesenheit von 150 mg Palladium auf Kohle in 150 ml Äthanol als Lösungsmittel hydriert. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft, wobei die im Untertitel genannte Verbindung als blaßgelber Schaum erhalten wurde. -9-

AT 392 788 B m/z 303 (M+), 283, (bp) 231. e) 2-(5-N,N-Dimethylammo-2-mercapto)-4-methoxypyridin-N,N-dimethylcarbamat 2,97 mMol der Verbindung des obigen Schrittes d) in 15 ml Acetonitril und 2,4 ml (ungefähr 30 mMol) Formaldehydlösung wurden portionsweise mit 7,1 mMol Natriumcyanoborhydrid behandelt und unter gelegentlichem Zusatz von Essigsäure (zur Auffechteihaltung eines pH von ungefähr 5) gerührt. Nach dem Zusatz wurde das Rühren 1 h fortgesetzt, worauf die Mischung in verdünnte wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat), auf Kieselerde flash-chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert wurde, wobei die Titelverbindung als blaßgelber Feststoff »halten wurde. m/z (kleines Peak) 331, (bp) 259. f) Disulfid von 2-(5-N,N-Dimethylamino-2-mercapto)-4-methoxypyridin 110 mg (033 mMol) der Verbindung des obigen Schrittes e) in 3 ml Methanol wurden in Anwesenheit von 0,4 mMol Natriumhydroxid 8 h am Rückfluß erhitzt Ein weiterer aliquoter Anteil NaOH (0,4 mMol) wurde zugesetzt und das Erhitzen 15 h lang fortgesetzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mit verdünnter wässeriger HCl angesäuert und der pH dann mit verdünntem wässerigen Natriumhydrogencarbonat wieder auf 8 gebracht

Die wässerige Lösung wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und eingedampft, wobei die im Untertitel genannte Verbindung als gelbes Öl erhalten wurde. m/z 259 (MW/Z), 244,228. g) 2-[4-Dimethylamino-2-(4-methoxy-2-pyridinylthio)]-lH-benzimidazol 700 mg 2-Chlorbenzimidazol und 1,2 g der Verbindung des obigen Schrittes f) wurden mit 290 mg Natriumcyanoborhydrid in 33 ml Isopropanol und 7 ml Essigsäure 2 h am Rückfluß erhitzt Das Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit verdünntem wässerigen Natriumhydrogencarbonat behandelt und mit CHCI3 auf übliche Weise extrahiert, getrocknet (^28()4) und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei die im Untertitel genannte Verbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, Fp. 218-220 °C. h) 2-[4-Dimethylaminio-2-(4-methoxy-2-pyiidinyl)-phenylsulfinyl)- lH-benzimidazol 2,39 mMol der Verbindung des obigen Schrittes g) in 40 ml Methylenchlorid wurden portionsweise mit 500 mg (2,46 mMol) 85 %iger m-Chlorperbenzoesäure bei -10 °C unter Rühren während 15 min behandelt. Das Rühren wurde weitere 1 h fortgesetzt, worauf die Mischung aufgearbeitet wurde; nach Zerreiben mit Äther wurde die Titelverbindung als grauer Feststoff erhalten. m/z FAB 393 (M+l), 275 (bp).

Beispiel 2:5-Methoxv-2-r2-f4-methoxv-2-pvridinvl')-phenvlsulfinvll-lH-benzimidflznl a) 4-Methoxy-2-(methylthiophenyl)-pyridin

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 9,6 g 2-Bromthioanisol in 20 ml trockenem Äther tropfenweise zu 1,15 g Magnesium in 5 ml Äther enthaltend Jod (1 kleinen Kristall) zugesetzt. Die Reaktion wurde durch Zusatz von Methylmagnesiumjodid (0,1 ml von 3,0 M in Äther) eingeleitet. Die Mischung wurde 11/2 h am Rückfluß erhitzt, wobei eine klare Lösung des Grignard-Reagens (20 ml) erhalten wurde. 2 g 4-Methoxypyridin-N-oxid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden mechanisch gerührt und 1,52 ml Äthylchlorchlorformiat tropfenweise zugesetzt. Die gerührte Mischung wurde auf -78 °C gekühlt und mit 7,5 ml der obigen Grignard-Lösung behandelt. Nach Rühren während 2 h wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde auf verdünnte Salzsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wässerige Lösung wurde mit Chloroform gewaschen und dann basisch gemacht und mit Äthylacetat rückextrahiert. Das Äthylacetat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, wobei die im Untertitel genannte Verbindung als blaßbraunes 01 erhalten wurde, MS MW 231 bp 216. b) 4-Methoxy-2-(2-methylsulfinylphenyl)-pyridin 750 mg des Produktes des obigen Schrittes a) in 7 ml Äthylacetat wurden auf -10 °C gekühlt und mit einer Lösung von 660 mg m-Chloiperbenzoesäure in 4 ml Äthylacetat behandelt Nach 1 h wurde die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung, Natriumbisulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde flash-chromatographiert (Äthylacetat), wobei die im Untertitel genannte Verbindung als klares Öl erhalten wurde, MS (FAB) M+l bei 248 bp 232. -10-

AT 392 788 B c) 5-Methoxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol 180 mg des Produktes des obigen Schrittes b) wurden mit 1,5 ml Trifluoracetanhydrid behandelt und 1 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 10 ml Methanol und 10 ml Triäthylamin behandelt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Die Lösung wurde mit Ammoniumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in trockenes Dimethylformamid aufgenommen und 133 mg 2-Chlor-5-methoxy-lH-benzimidazol und 101 mg Kaliumcarbonat wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h auf 90 bis 95 °C erhitzt, dann auf Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und eingedampft

Flash-Chromatographie ergab die im Untertitel genannte Verbindung als hellrosa Schaum, MS MW 363 bp 216. d) 5-Methoxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol 103 mg des Produktes des obigen Schrittes c) wurden in 7,5 ml Äthylacetat gelöst und bei -10 °C gerührt. Eine Lösung von 58 mg 85 %iger m-Chlorperbenzoesäure in 0,5 ml Äthylacetat wurde zugesetzt und die Mischung 50 min lang gerührt. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung, Natriumbisulfitlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und eingedampft. Nach Zerreiben mit Äther wurde der Feststoff getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, MS (FAB) M+l bei 380.

Beispiel 3: Nach Verfahren analog jenen von Beispiel 2 wurden unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt: a) i) 2-[2-(4-Äthyl-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, MS M+ 331. ii) 2-[2-(4-Äthyl-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol,Fp. 169-171 °C. b) i) Methyl-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol-5-carboxylat, MS MW 391. ii) Methyl-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat, MS (FAB) M+l 408 bp 232.

c) i) 5-Methyl-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, MS M+ 347. ii) 5-Methyl-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol,Fp. 110 °C d) i) 2-[2-(4-Methyl-2-pyridinyl)-phenylthio]-benzoxazol, MS MW 318 bp 200. ii) 2-[2-(4-Methyl-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-benzoxazol, Fp. 140-144 °C. über iii) 4-Methyl-2-(2-methylthiophenyl)-pyridin, MS MW 215 bp 200. iv) 4-Methyl-2-(2-methylsulfinylphenyl)-pyridin, MS MW 231 bp 216. e) i) 2-[2-(4-Methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-benzoxazol, MS M* 334. ii) 2-[2-(4-Methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-benzoxazol, Fp. 128-140 °C (Zers.). f) i) 2-[5-Methoxy-2-(4-methyl-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, MS M* 347. ii) 2-[5-Methoxy-2-(4-methyl-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benziinidazol, Fp. 180-184 °C. g) i)2-[2-(4-[2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl-methylenoxy]-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol,

Fp. 82 - 83 °C. ii)2-[2-(4-[2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl-methylenoxy]-2-pyridmyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol,MS (FAB) M+l 436. h) i) 2-[2-(4-Methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio-lH-naphth [2,3-d] imidazol, MS M+ 383. ii) 2-[2-(4-Methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfmyl-lH-naphth [2,3-d] imidazol, Fp. 154 °C. j) i) 5-Methoxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-5-methoxyphenylthio]-lH-benzimidazol, MS (FAB) M+l 394 bp 246. ii) 5-Methoxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-5-methoxyphenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, MS (FAB) M+l 410, über iii) 2-(4-Methoxy-2-pyridinyl)-5-methoxyphenyldisulfid, MS (EI) bp 246 (FAB) M+l 493 bp 246. k) i) 2-[2-(lH-2-Benzimidazolylthio)-phenyl]-N-methyl-N-phenyl-4-pyridinamin, MS M+ 408. ii) 2-[2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinyl)-phenyl]-N-methyl-N-phenyl-4-pyridinamin,Fp. 142 °C, über iii) N-Methyl-2-(2-methylthiophenyl)-N-phenyl-4-pyridinamin, MS M+ 306. iv) N-Methyl-2-(2-methylsulfinylphenyl)-N-phenyl-4-pyridinamin, MS (FAB) M++l 323. l) i) 2-[5-Methoxy-2-(2-pyridmyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, MS M+ 333. ii) 2-[5-Methoxy-2-(2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, Fp. 180-183 °C, über iii) 2-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-pyridin, MS M+ 231. iv) 2-(4-Methoxy-2-methylsulfinylphenyl)-pyridin, MS (FAB) MN-l248. m) i) l-[2-(2-(lH-2-Benzimidazolylthio)-phenyl-4-pyridinyloxy]-propan-2-on, MS M+ 375. ii) l-[2-(2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinyl)-phenyl-4-pyridinyloxy]-propan-2-on, Fp. 222-223 °C, über die Verbindung von Beispiel 2 h) i) durch wässerige saure Hydrolyse. -11-

AT 392 788 B n) i) 4-Methoxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, MS M 363 ii) 4-Methoxy-2-[2^4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benziinidazol, Fp. 104 °C. o) i) 2-[2-(5-Methyl-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, MS M+ 317. ii) 2-[2-(5-Methyl-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, Fp. 241-242 °C. p) i) 2-[2-(4-Methoxy-6-methyl-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, Fp. 121 °C. ii) 2-[2-(4-Methoxy-6-methyl-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benziinidazol,Fp. 169-171 °C. über iii) l,4-Dihydro-2-methyl-6-(2-methylthiophenyl)-pyridin-4-on, MS m/e 231 (M+) 216 (100 %). iv) 4-CMor-6-methyl-2-(2-methylthiophenyl)-pyridin, MS m/e 249/251 (M*) 234 (100 %). v) 4-Methoxy-6-methyl-2-(2-methylthiophenyl)-pyridin, MS m/e 245 (MT*) 230 (100 %). q> i) 2-[2-(3-Methyl-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, MS M* 317. ii) 2-[2-(3-Methyl-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, Fp. 98-100 °C.

Beispiel 4:2-rf5-Metfaoxv-2-/4-methQxv-2-pvridinvlVphenvlsiilfmvll-lH-ben7.iinida/.nl a) 0-(2-Brom-5-methoxyphenyl)-N,N-dirnethylthiocarbamat 29 g 2-Brom-5-methoxyphenol wurden in 100 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und auf 0 °C gekühlt. 21,7 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zugesetzt und die Mischung 15 min gerührt Eine Lösung von 22,1 g Dimethylthiocarbamoylchlorid in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde zugesetzt und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Rühren während 5 h wurde die Mischung auf Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert Das Äthylacetat wurde mit Wasser, verdünnter Natriumhydroxidlösung und wieder mit Wasser gewaschen und dann getrocknet und eingedampft Flash-Chromatographie (10 % Äthylacetat/Petroläther) ergab die im Untertitel genannte Verbindung als farblosen Feststoff, NMR (CDClg) δ 7,45 (dod, 1H), 6,72 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,40 (s, 3H). b) S-(2-Brom-5-methoxyphenyl)-N,N-dimethylthiocarbamat 32,5 g des Produktes des obigen Schrittes a) wurden in 330 ml Diäthylanilin gelöst und die Lösung 4 h am Rückfluß erhitzt Die gekühlte Mischung wurde auf verdünnte Salzsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert Das Äthylacetat wurde mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und eingedampft wobei ein brauner Gummi erhalten wurde. Flash-Chromatographie (10 % Äthylacetat/Petroläther) ergab die im Untertitel genannte Verbindung als braunen Feststoff. MW M+l bei 288/290 bp 72. c) 2-Brom-5-methoxythiophenol 200 mg des Produktes des obigen Schrittes b) wurden in 4 ml Methanol gelöst. 1,4 ml 10 %ige wässerige Natriumhydroxidlösung wurden zugesetzt und die Mischung 2 h in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, auf verdünnte Salzsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und eingedampft, wobei die im Untertitel genannte Verbindung als öl erhalten wurde, MS MW 218/220 bp 218. d) l-Brom-4-methoxy-2-methylthiobenzol 140 mg des Produktes des obigen Schrittes c) wurden in 2 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. 114 mg Kaliumcarbonat wurden zugesetzt, gefolgt von 47 ml Methyljodid. Die Mischung wurde 2 h gerührt, auf Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und eingedampft, wobei die im Untertitel genannte Verbindung als blaßbraunes Öl erhalten wurde, MS MW 232/4 bp 232. e) 4-Methoxy-2-(4-methoxy-2-methylthiophenyl)-pyridin

Ein Grignard-Reagens wurde aus 12,3 g des Produktes des obigen Schrittes d), 1,28 g Magnesium und 1 Jodkristall in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran hergestellt. 5,76 g 4-Methoxypyridin wurden in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde auf -70 °C gekühlt und mit der obigen Grignard-Lösung auf einmal behandelt. Nach Rühren während 10 min wurden 6,6 ml Phenylchlorformiat tropfenweise zugesetzt. Nach Rühren während 30 min bei -70 °C wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Rühren während 90 min wurde die Mischung auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 250 ml Toluol aufgenommen und bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 13,0 g 3,4,5,6-Tetrachlor-1,2-benzochinon in 120 ml Essigsäure wurde tropfenweise zugesetzt. Als der Zusatz beendet war, wurde die Mischung weiters 18 h gerührt. Die Mischung wurde eisgekühlt und mit 700 ml kalter 10 %iger Natriumhydroxidlösung behandelt. Nach Rühren während 10 min wurde die Mischung filtriert und getrennt Die wässerigen Filtrate wurden mit Äther extrahiert und die vereinigten organischen Filtrate wurden mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und -12-

AT 392 788 B dann getrocknet und eingedampft. Flash-Chromatographie (1:1 Äthylacetai/Petroläther) ergab 5,4 g der im Untertitel genannten Verbindung als klares öl. NMR (CDClj) δ 8,50 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,77 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).

Die Titelveibindung wurde unter Anwendung von Verfahren analog Beispiel 2 b), c) und d) über f) 4-Methoxy-2-(4-methoxy-2-methylsulfinylphenyl)-pyridin, MS M+ 277, g) 2-[5-Methoxy-2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, MS M+ 363, und h) 2-[5-Methoxy-2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, Fp. 204-207 °C, hergestellt.

Beispiel 5: Nach Verfahren analog jenen des obigen Beispiels 4 wurden unter Anwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt: a) i) 2-[2-(4-Methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-4,5-dimethyl-lH-benzimidazol, MS M+ 361. ii) 2-[2-(4-Methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]4,5-dimethyl-lH-benzimidazol, Fp. 113-115 °C. b) i) 2-[2-(4-Methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-5-nitro-lH-benzimidazol, MS M+ 378. ii) 2-[2-(4-Methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-5-nitro-lH-benzimidazol,Fp. 174 °C. c) i) 5-Chlor-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, MS M+ 367/369. ii) 5-Chlor-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol,Fp. 127-135 °C. d) i) 5,6-Dimethoxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, MS M4" 393. ii) 5,6-Dimethoxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, Fp. 150 °C (Zers.). e) i) Äthyl-6-äthoxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol-5-carboxylat, Fp.76-78 °C, ii)Äthyl-6-äthoxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol-5-caiix)xylat,

Fp. 108 -110 °C. 0 i) 4,7-Dimethoxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, MS M4“ 393. ii) 4,7-Dimethoxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, Fp. 217-218 °C. g) i) 2-[2-(4-Äthoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, MS M4" 347. ii) 2-[2-(4-Äthoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol,Fp. 131 °C. h) i) 2-[2-(4-(l-Methyläthoxy)-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, MS M+ 361. ii) 2-[2-(4-(l-Methyläthoxy)-2-pyridmyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, Fp. 122-124 °C. j) i) 2-[2-(4-(4-Morpholinyl)-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, MS M* 388. ii) 2-[2-(4-(4-Moipholinyl)-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, 1¾). 166-168 °C, über iii) l-[2-(2-Methylthiophenyl)-4-pyridinyl]-morpholin, MS m/e 286 (M4-) 271 (100 %). k) i) 2-[2-(lH-Benzimidazol-2-ylthio)-phenyl]-N,N-dimethyl4-pyridinamin, MS M4- 346. ii) 2-[2-(lH-Benzimidazol-2-ylsulfmyl)-phenyl]-N,N-dimethyl4-pyridinamin, Fp. 190-191 °C (Zers.). l) i) 6-[2-(4-Methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio-2H,5H-dioxolo [4,5-f] benzimidazol, Fp. 210-212 °C. ii) 6-[2-(4-Methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulflnyl-2H,5H-dioxolo [4,5-f] benzimidazol, Fp. 174-176 °C. m) i) 2-[2-(4-Propyloxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, MS M* 361. ii) 2-[2-(4-Propyloxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, Fp. 92-94 °C. n) i) 2-[5-Chlor-2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, MS M+ 367/379. ii) 2-[5-Chlor-2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylsuIfmyl]-lH-benzimidazol, MS (M+l) (FAB) 384, über iii) Methyl4-chlor-2-(N,N-dimethylthiocarbamoyloxy)-benzoat, MS M4" 273/275. iv) Methyl4-chlor-2-(N,N-dimethylcarbamoylthio)-benzoat, MS M4- 273/275. v) 4-Chlor-2-mercaptobenzoesäure, MS M4" 188/190. vi) 4-Chlor-2-methylthiobenzoesäure, MS M4" 202/204. vii) 4-Chlor-2-methylthiobenzoylchlorid, MS M+ 220/222/224. viii) 2-[4-Chlor-2-methylthiophenyl]-l,4-dihydropyridin4-on, M+ 251. ix) 4-Chlor-2-(4-Chlor-2-methylthiophenyl)-pyridin, MS M4- 269/271/273. x) 2-(4-Chlor-2-methylthiophenyl)4-methoxypyridin, MS M4" 265/267. xi) 2-(4-Chlor-2-methylsulfinylphenyl)4-methoxpyridin, MS M4" 281/283. o) i) 2-[5-Methoxy-2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, MS M4- 347. ii) 2-[5-Methoxy-2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, MS FAB M^+l 364, über iii) Methyl4-methyl-2-(N,N-dimethylthiocarbamoyloxy)-benzoat, M4- 253. iv) Methyl4-methyl-2-(NJ4-dimethylcarbamoylthio)-benzoat, M4" 253. v) 2-Mercapto4-methylbenzoesäure, M4-168. vi) 4-Methyl-2-methylthiobenzoesäure, M+182. -13-

AT 392 788 B vii) 4-Methyl-2-methylthiobenzoylchlorid, M4 200/202. viii) l,4-Dihydro-2-(4-methyl-2-methylthiophenyl)-pyridin-4-on, M4 231. ix) 4-Chlor-2-(4-methyl-2-methylthiophenyl)-pyridin, NT1" 249/251. x) 4-Methoxy-2-(4-methyl-2-methylthiophenyl)-pyridin, M4 245. xi) 4-Methoxy-2-(4-methyl-2-methylsulfinylphenyl)-pyridin, M4 261. p) i) Methyl-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-6-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat,

Fp. 108-110 °C. ii)Methyl-2-[2-(4-methoxy-2-pyridmyl)-phenylsuffmyl]-6-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat,

Fp. 138-140 °C, über iii) Methyl-6-methyl-2-methylthio-lH-benzimidazol-5-carboxylat, MS MW + bp 236. iv) Methyl-6-methyl-2-methylsulfinyl-lH-benzimidazol-5-caiboxyiat, MS MW 268 bp 237. v) 5-Methoxy- l-(2-methylthiophenyl)-pent-4-en-l ,3-dion. vi) l,4-Dihydro-2-(2-methylthiophenyl)-pyridin-4-on, MS m/e 218 (M+l) 202 (0100 %). vii) 4-Chlor-2-(2-methylthiophenyl)-pyridin, MS m/e 235/237 220 (100 %). viii) 4-Methoxy-2-(2-methylthiophenyl)-pyridin, MS m/e 231 (M4) 216 (100 %). ix) 4-Methoxy-2-(2-methylsulfinylphenyl)-pyridin, MS (FAB) M+l 248 (EI) bp 232.

Beispiel 6: 5.6-Dimethoxv-2-r5-methoxv-2-f2-pvridinv0-phenv1suIfinvn-1 H-henzimidaznl a) 5,6-Dimethoxy-2-(5-methoxy-2-nitrophenylthio)- lH-benzimidazol 4,0 g 5,6-dimethoxybenzimidazol-2-thion, 3,6 g 2-Chlor-4-methoxynitrobenzol und 2,65 g Kaliumcarbonat wurden miteinander in 30 ml trockenem Dimethylformamid 3 Tage bei 95 °C gerührt. Die gekühlte Mischung wurde auf 300 ml Wasser gegossen und der Niederschlag gesammelt. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei die im Untertitel genannte Verbindung als blaßgelber Feststoff erhalten wurde, MS 361 bp 207. b) 2-(5,6-Dimethoxy-2-lH-benzimidazolylthio)-4-methoxybenzolamin 6,3 g des Produktes des obigen Schrittes a), 6,3 g Eisenpulver und 6,3 g Ammoniumchlorid wurden miteinander mit 63 ml Äthanol und 120 ml Wasser gerührt und 1 h am Rückfluß erhitzt Die heiße Mischung wurde filtriert und der Rückstand mit 500 ml heißem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden getrennt und die wässerige Phase mit Äthylacetat extrahiert Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und eingedampft, wobei ein Schaum erhalten wurde. Bei Zeneiben mit Äther wurde die im Untertitel genannte Verbindung als grauer Feststoff erhalten, MS MW bp 331. c) 5,6-Dimethoxy-2-[5-methoxy-2-(2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol 500 mg des Produktes des obigen Schrittes b) wurden mit 0,8 ml konz. Salzsäure und 0,8 ml Wasser behandelt, wobei eine Paste erhalten wurde. Die Paste wurde bei 0 bis 10 °C gerührt und eine Lösung von 105 mg Natriumnitrit in 0,5 ml Wasser wurde tropfenweise zugesetzt. Nach Rühren während 40 min wurde die erhaltene Lösung langsam zu 5 ml Pyridin, das bei 80 °C gerührt wurde, zugesetzt. Die Mischung wurde weitere 40 min gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit 0,880 Ammoniak aufgeschlämmt und die Mischung wieder im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und eingedampft, wobei ein brauner Gummi erhalten wurde. Flash-Chromatographie ergab das gewünschte Produkt als blaßbraunen Feststoff, MS MW 393 bp 216. d) 5,6-Dimethoxy-2-[5-methoxy-2-(2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol 370 mg des Produktes des obigen Schrittes c) wurden in 90 ml Äthylacetat gelöst und auf -10 °C gekühlt Zu der gerührten Lösung wurde eine Lösung von 191 mg 85 %iger m-Chlorperbenzoesäure in 10 ml Äthylacetat zugesetzt. Nach Rühren während 1 h wurde die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung, Natriummetabisulfitlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde flash-chromatographiert, wobei die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten wurde, Fp. 208-210 °C.

Beispiel 7: Nach Verfahren analog jenen von Beispiel 6 wurden unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt: a) i) 2-[2-(4-Methyl-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, MS m/z 317 bp 200. ii) 2-[2-(4-Methyl-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, Fp. 203-204 °C. b) i) 2-[2-(2-Pyridinyl-5-(l-pyirolidinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, Fp. 240 °C (Zers.). -14-

AT 392 788 B ii) 2-[2-(2-Pyridinyl-5-(l-pyrrolidinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol,Fp. 90 °C (Zers.). c) i) 5-Methoxy-2-[2-(4-methyl-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, Fp. 81 °C. ii) 5-Methoxy-2-[2-(4-methyl-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol,Fp. 111 °C. φ i) Methyl-2-[2-(4-methyl-2-pyridinyl)-phenylthioHH-benzimidazol-5-caiboxylat, MS M+ 372. ii) Methyl-2-[2-(4-methyl-2-pyridinyl)-phenylsulfmyl]-lH-benzimidazol-5-caiboxylat, Fp. 70 °C.

Beisniel 8:2-Γ2-Π H-B enzimidazol-2-vlsulfin vlVphenvll-1 -methvl-1 H-henzimitfaznl a) 2-(2-Methylthiophenyl)-lH-benzimidazol 4 g 2-Methylthiobenzoesäurechlorid, 2,32 g o-Phenylendiamin und 64 g Polyphosphorsäure wurden unter Rühren 24 h auf 135 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen, mit Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei die im Untertitel genannte Verbindung als blaßgelber Feststoff erhalten wurde, MS MW 240 bp 225. b) l-Methyl-2-(2-methyhhiophenyl)-lH-benzimidazol 3,25 g des Produktes des obigen Schrittes a), 1,92 g Methyljodid und 5,2 g Kaliumcarbonat wurden miteinander in 50 ml trockenem Dimethylformamid bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Kochsalzlösung gegossen und in Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit überschüssiger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft; der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiC^/CI^C^ 9 :1 Äthylacetat), wobei die im Untertitel genannte Verbindung als gelber Feststoff erhalten wurde, MS MW 254 bp 239. c) l-Methyl-2-(2-methylsulfinylphenyl)-lH-benzimidazol 2 g des Produktes des obigen Schrittes b) wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren auf -10 °C gekühlt. 1,6 g 85 %ige m-Chlorperbenzoesäure wurden portionsweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und nach 3 h war die Reaktion beendet. Die Reaktionsmischung wurde mit wässeriger Metabisulfitlösung, dann mit Bicarbonatlösung und schließlich Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, worauf der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde (SiC^/Äthylacetat 3 : 2 0¾¾). wobei die im Untertitel genannte

Verbindung als gelber kristalliner Feststoff erhalten wurde, Fp. 157-159 °C. d) 2-[2-(lH-Benzimidazol-2-ylthio)-phenyl]-l-methyl-lH-benzimidazol 1,83 g des Produktes des obigen Schrittes c) wurden mit 10 ml Trifluoracetanhydrid und 15 ml trockenem Dichlormethan 30 min auf Rückflußtemperatur erhitzt Das Ganze wurde zur Trockene eingedampft und das erhaltene Öl in 20 ml trockenem Methanol und 20 ml Triäthylamin gelöst 1,75 g 2-(Phenylsulfonyl)-lH-benzimidazol wurden zu der Lösung zugesetzt und das Ganze vor dem Eindampfen zur Trockene 15 min auf 70 °C erhitzt.

Der blaßgelbe Rückstand wurde in 50 ml Isopropanol gelöst und vor dem Zusatz von 0,26 g Natriumborhydrid und weiterem Erhitzen während 1 h auf Rückflußtemperatur und 18 h auf 50 °C 30 min auf Rückflußtemperatur erhitzt

Das Isopropanolvolumen wurde auf ungefähr 5 ml vermindert und die Reaktionsmischung in Kochsalzlösung gegossen, mit Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SK^/Äthylacetat 1; 9 CH2CI2) gereinigt, wobei die im Untertitel genannte Verbindung als weißes Pulver erhalten wurde, Fp. 246-247 °C. e) 2-[2-(lH-Benzimidazol-2-yl-sulfinyl)-phenyl]-l-methyl-lH-benzimidazol 0,99 g des Produktes des obigen Schrittes d) wurden in 60 ml Dichlormethan und 5 ml Methanol gelöst und auf -10 °C gekühlt. 0,56 g 85 %ige m-Chlorperbenzoesäure wurden zugesetzt und das Ganze unter Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung mit Metabisulfaüösung, dann Bicarbonatlösung und schließlich Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (SiC^/CI^C^ 2: 3 Äthylacetat gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, Fp. 164 °C.

Beispiel 9: Nach Verfahren analog jenen von Beispiel 8 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt; a) i) 2-[2-(lH-2-Benzimidazolylthio)-phenyl]-6-chlor-l-methyl-lH-benzimidazol, Fp. 228-230 °C. ii) 2-[2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinyl)-phenyl]-6-chlor-l-methyl-lH-benzimidazol, Fp. 179-182 °C. über iii) 5-Chlor-2-(2-methylhiophenyl)-lH-benzimidazol, Fp. 221-222 °C. iv) 6-Chlor-l-methyl-2-(2-methylhiophenyl)-lH-benzimidazol, MS M+ 288/290 bp 273/275. v) 6-Chlor-l-methyl-2-(2-methylsulfinylphenyl)-lH-benzimidazol,Fp. 124-126 °C. -15-

AT 392 788 B b) 0 2-[2-(lH-2-Benzimidazolylthio)-phenyl]-5-chlor-l-methyl-lH-benzimidazol, Fp. 124-125 °C. ii) 2-[2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinyl)-phenyl]-5-chlor-l-methyl-lH-benzimidazol, Fp. 217-220 °C, über iii) 5-Chlor-l-methyl-2-(2-methylthiophenyl)-lH-benzimidazol, MS M+ 304/306 bp 289/291. iv) 5-Chlor-l-methyl-2-(2-methylsulfinylphenyl)-lH-benzimidazol, MS M+ 288/290 bp 273/275. 5 c) i) 2-[2-(lH-2-Benzimidazolylthio)-phenyl]-5,6-dichlor-l-methyl-lH-benzimidazol, Fp. 226-227 °C. ii) 2-[2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinyl)-phenyl]-5,6-dichlor-l-methyl-lH-benzimidazol, Fp. 183-185 °C, über iii) 5,6-Dichlor-2-(2-methylthiophenyl)-lH-benzimidazol, MS M* 308/310/312 bp 293. iv) 5,6-Dichlor-l-methyl-2-(2-methylthiophenyl)-lH-benzimidazol, MS (FAB) 323/325/3271¾) 323. v) 5,6-Dichlor-l-methyl-2-(2-methylsulfinylphenyl)-lH-benzimidazol, MS M+ 338/340/342 bp 10 156/158. φ i) 2-[2-(5-Methoxy-lH-2-benzimidazolyIthio)-phenyl]-l-methyI-lH-benzimidazol, Fp. 90 °C (Zers.), ii) 2-[2-(5-Methoxy-lH-2-benzimidazolylsulfinyl)-phenyl]-l-methyl-lH-benzimidazol, Fp. 162-165 °C (Zers.). e) i)Methyl-2-[2-(l-methyl-lH-2-benzimidazolyl)-phenyllhio]-lH-benziinidazol-5-carboxylat, 15 MS M+ 414. ii) Methyl-2-[2-(l-methyl-lH-2-benzimidazolyl)-phenylsiilfinyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat,

Fp. 190 °C.

Beipiel 10:2-r2-(6.7-Dimethoxv-l-isochinolinvlVphenvlsulfinvl1-lH-henzimidflznl 20 a)N-[(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-2-methylthiobenzamid 4,8 ml 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamin, 5,7 g Poly-(4-vinylpyridin) (PVP) und 5,3 g 2-Methylthiobenzoylchlorid wurden in 50 ml Dichlormethan unter Kühlen in einem Wasserbad bei 20 °C eine Nacht gerührt. Das PVP wurde abfiltriert und mit CHCI3 gewaschen. Eindampfen der Extrakte gefolgt von 25 Flash-Chromatographie (Äthylacetat/Petroläther) ergab die im Untertitel genannte Verbindung, Fp. 94-95 °C. b)6,7-Dimethoxy-l-[(2-methylthio)-phenyl]-3,4-dihydroisochinolin

Das Produkt des obigen Schrittes a) wurde mit 6 g Phosphorpentoxid in 500 ml trockenem Acetonitril unter Rühren während 2 h am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, vorsichtig mit Wasser behandelt, mit 30 festem NaHC03 neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert, wobei bei Eindampfen die im Untertitel genannte Verbindung als Öl erhalten wurde, MS Electron Impact (EI) 298 (100 %, M-15). c)6,7-Dimethoxy-[(2-methylthio)-phenyl]-isochinolin 3,4 g des Produktes des obigen Schrittes b) wurden mit 2 g Schwefel am Rückfluß in 80 ml Xylol behandelt, 35 während weitere Anteile an Schwefel (0,2 g) alle 3 Tage 2 Wochen lang zugesetzt wurden. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand chromatographiert (Äthylacetat/Petroläther), wobei die im Untertitel genannte Verbindung als Öl erhalten wurden, MS 311 (M, 5 %), 296 (M-15,100 %). d) 6,7-Dimethoxy-l-[(2-methylsulfinyl)-phenyl]-isochinolin 40 Das Produkt des obigen Schrittes c) wurde mit 1,58 g 85 %iger m-Chlorperbenzoesäure in Äthylacetat behandelt, wobei nach Chromatographie die im Untertitel genannte Verbindung erhalten wurde, Fp. 64 °C. e)Bis-[2-(6,7-dimethoxy-l-isochinolinyl)-phenyldisulfid] 1,14 g des Produktes des obigen Schrittes d) und 0,98 ml Trifluoracetanhydrid wurden in 20 ml CH2CI2-45 Lösung 1 h am Rückfluß behandelt Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der erhaltene Gummi in 5 ml Triäthylamin und 25 ml Methanol 1 h am Rückfluß erhitzt Die Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand chromatographiert (Äthylacetat/Petroläther), wobei die im Untertitel genannte Verbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, MS 593 (M + 1,5 %), 296 (100 %). 50 f) 2-[2-(6,7-Dimethoxy-l-isochinolinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol 59 mg des Produktes des obigen Schrittes e) wurde mit 6 mg Natriumcyanoborhydrid in Anwesenheit von 31 mg 2-Chlorbenzimidazol in 1 ml Essigsäure und 5 ml Isopropanol 1 h unter Stickstoff auf 80 °C erhitzt. Das Produkt wurde mit wässerigem NaHCOß neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert, wobei die im Untertitel genannte Verbindung als Feststoff erhalten wurde, MS 413 (M, 70 %), 296 (100 %). g)2-[2-(6,7-Dimethoxy-l-isochmolinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol

Das Produkt des obigen Schrittes f) wurde in 10 ml 1 : 1 CH2CI2-CHCI3 gelöst, mit 24 mg 85 %iger m-Chloiperbenzosäure bei -5 °C behandelt und in wässerigem NaHCC^ aufgearbeitet, wobei die Titelverbindung -16- 55

Claims (10)

1. AT 392 788 B erhalten wurde. NMR (CDCI3) δ 84 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 7,26 (1H, s), 7,21 (1H, s), 7,7-74 (Komplex, 8H), 4,30 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), ppm, Fp. 250 °C (Zeis.). Beispiel 11; 2-r2-f4-Methoxv-2-pvridinvn-phenvl-sulfinvn-lH-benzimidazol-5-amin Die Verbindung von Beispiel 5 b) ii) wurde über einem 10 % Palladium-Kohlekatalysator bei 3 bar Druck in Äthanol hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Äthanol abgedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, Fp. 192-193 °C. Beispiel 12: l-r2-f2-lH-Benzimidazolvlsulfinvn-Dhenvl-4-pvridinvloxv1-proDan-2-ol Diese Verbindung wurde unter Anwendung einer NaBH^Äthanol-Standardreduktion von der Verbindung von Beispiel 3 m) abgeleitet (FAB ms M++l). PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)

   © worin X die Bedeutung NRjg oder O hat, wobei Rjg Wasserstoff oder gegebenenfalls durch -OCOR substituiertes C^g-Alkyl darstellt; n Null oder 1 ist; R4 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C^-Cg-Alkyl, Cj-Cg-Alkoxy, Halogen oder -NR2QR21 sind; W die Bedeutung NRg oder -CRy=CRg- hat; wenn W -CR^CRg darstellt, Rg und Rjq, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Cj-Cg-Alkyl bedeuten, oder, wenn W die Bedeutung NRg hat, Rg und Rjq zusammen mit dar Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituierten Phenylring bilden; R7 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, Cj-Cg-Alkoxy, *1^20^21’ Moipholinyl oder Alkoxy gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder durch eine gegebenenfalls als Ketal geschützte Oxogruppe bedeuten; Rjg, Rjg, Ryj und Rjg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, Halogen, Cj-Cg-Alkoxy, -NO2. -NR20R21 oder -CO2H oder einen Ester oder ein Amid hievon darstellen; R20 und R2J, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl oder Phenyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden können; R Wasserstoff, Phenyl oder gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Cj-Cg-Alkyl ist; mit der Maßgabe, daß, wenn X die Bedeutung NRjg hat, Rjg, R^, Rg und Rjg bis Rjg jeweils Wasserstoff sind und eines von Ry bis Rjq eine Methoxygruppe in -17- AT 392 788 B p-Stellung zum Ringstickstoffatom ist, der Rest von Ry bis R10 nicht jeweils Wasserstoff ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze hievon.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η 1 ist.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß X die Bedeutung NR^g hat.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X NR^g darstellt, Rjg Wasserstoff bedeutet, η 1 ist, W die Bedeutung -CRy=CRg- hat und Rg Cj-Cg-Alkyl, -NRypRyi Cj-Cg-Alkoxy gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder durch eine gegebenenfalls als Ketal geschützte Oxogruppe darstellt, oder W die Bedeutung NRg hat und Rg und Rjq zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituierten Phenylring bilden. 5. 2-[4-Dimethylamino-2-(4-methoxy-2-pyridinylthio)]-lH-benzimidazol, 2-[4-Dimethylamino-2-(4-methoxy-2-pyridinylsulfrnyl)]-lH-benzimidazol, 2-[5-Methoxy-2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, 2-[5-Methoxy-2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfmyl]-lH-benzimidazol, 2-[2-(lH-Benzimidazol-2-ylthio)-phenyl]-l-methyl-lH-benzimidazoloder 2-[2-(lH-Benzimidazol-2-ylsulfinyl)-phenyl]-l-methyl-lH-benzimidazol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines hievon. 6. 5-Methoxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, 5-Methoxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, 2-[2-(4-Äthyl-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, 2-[2-(4-Äthyl-2-pyridinyl)-phenylsulfmyl]-lH-benzimidazol, Methyl-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol-5-carboxylat, Methyl-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat, 5-Methyl-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazal, 5-Methyl-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, 2-[2-(4-Methyl-2-pyridinyl)-phenylthio]-benzoxazol, 2-[2-(4-Methyl-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-benzoxazoI, 2-[2-(4-Methoxy-2-pyridhiyl)-phenylthio]-benzoxazol, 2-[2-(4-Methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfmyl]-benzoxazol, 2-[5-MeflK>xy-2-(4-methyl-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, 2-[5-Methoxy-2-(4-methyl-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, 2-[2-(4-[2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl-metiiylenoxy]-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, 2-[2-(4-[2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl-methylenoxy]-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, 2-[2-(4-Methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio-lH-naphth [23-d] imidazol, 2-[2-(4-Meäioxy-2-pyridinyl)-phenylsülfinyl-lH-naphth [2,3-d] imidazol,
5. 5-Methoxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-5-methoxyphenylthio]-lH-benzimidazol,
6. 5-Methoxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyI)-5-methoxyphenylsulfmyl]-lH-benzimidazol, 2-[2-(lH-2-Benzimidazolylthio)-phenyl]-N-methyl-N-phenyl-4-pyridinamin, 2-[2-(lH-2-Benzhnidazolylsulfinyl)-phenyl]-N-methyl-N-phenyl-4-pyridinamin, 2-[5-Methoxy-2-(2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, 2-[5-Methoxy-2-(2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, l-[2-(2-(lH-2-BenzimidazolylÜtio)-phenyl4-pyridinyloxy]-propan-2-on, 1- [2-(2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinyl)-phenyl-4-pyridinyloxy]-propan-2-on, 4-Methoxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenyltWo]-lH-benzimidazol, 4- Methoxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, 2- [2-(5-Methyl-2-pyridinyl)-phenylthio] -1 H-benzimidazol, 2-[2-(5-Methyl-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, 2-[2-(4-Methyl-6-methyl-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, 2-[2-(4-Methoxy-6-methyl-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, 2-[2-(3-Methyl-2-pyridinyl)-phenyltWo]-lH-benzimidaK)l, 2-[2-(3-Methyl-2-pyridinyl)-phenylsulfmyl]-lH-benzimidazol, 2-t2-(4-Methoxy-2-pyridüiyl)-phenylthio]-4^-dimethyl-lH-benzimidazol, 2-[2-(4-Methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]4,5-dimethyl-lH-benzimidazol, 2-[2-(4-Methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-5-nitro-lH-benzimidazol, 2-[2-(4-Methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-5-niü:o-lH-benzimidazol, 5- Chlor-2-[2-(4-meÜioxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, 5-Chlor-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, -18- AT 392 788 B 5.6- Dimethoxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, 5.6- Dimethoxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, Äthyl-6-äthoxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol-5-carboxylat Äthyl-6-Moxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol-5-carboxylat 5 4,7-Dimethoxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, 4.7- Dimethoxy-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, 2-[2-(4-Äthoxy-2-pyridinyl)-phenylthio-lH-benzimidazol, 2-[2-(4-Äthoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl-lH-benzimidazol, 2-[2-(4-(l-Methyläthoxy)-2-pyridinyl)-phenylthio]'lH-benzimidazol, 10 2-[2-(4-(l-Methyläthoxy)-2-pyridinyl)-phenylsulfmyl]-lH-benzimidazol, 2-[2-(4-(4-Morpholinyl)-2-pyridmyl)-phenylthio]-lH-benziinidazol, 2-[2-(4-(4-Moipholinyl)-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benziinidazol, 2-[2-(lH-Benzimidazol-2-ylthio)-phenyl]-N,N-dimethyl-4-pyridinamin, 2-[2-(lH-Benzimidazol-2-ylsulfinyl)-phenyl]-N,N-dimethyl4-pyridinamin, 15 6-[2-(4-Methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio-2H,5H-dioxolo [4,5-f] benzimidazol, 6-[2-(4-Methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl-2H,5H-dioxolo [4,5-f] benzimidazol, 2-[2-(4-Propyloxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, 2-[2-(4-Propyloxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, 2-[5-Chlor-2-(4-methoxy-2-pyridmyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, 20 2-[5-Chlor-2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, 2-[5-Methoxy-2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, 2-[5-Methoxy-2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, Methyl-2-[2^(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylthio]-6-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat, Methyl-2-[2-(4-methoxy-2-pyridinyl)-phenylsulfmyl]-6-methyl-lH-benzimidazol-5-carboxylat, 25 5,6-Dimethoxy-2-[5-methoxy-2-(2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, 5,6-Dimethoxy-2-[5-methoxy-2-(2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, 2-[2-(4-Methyl-2-pyridinyl)-phenyltldo]-lH-benzimidazol, 2-[2-(4-Methyl-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, 2-[2-(2-Pyridinyl-5-(l-pynolidinyl)-phenylthio]-lH-benziinidazol, 30 2-[2-(2-PjTidinyl-5-(l-pyn,olidinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, 5-Methoxy-2-[2-(4-methyl-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benziinidazol, 5-Methoxy-2-[2-(4-methyl-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, Methyl-2-[2-(4-methyl-2-pyridinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol-5-carboxylat, Methyl-2-[2-(4-methyl-2-pyridinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol-5-caiix)xylat, 35 2-[2-(lH-2-Benzimidazolylthio)-phenyl]-6-chlor-l-methyl-lH-benzimidazol, 2-[2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinyl)-phenyl]-6-chlor-l-methyl-lH-benziinidazol, 2-[2-(lH-2-Benzimidazolylthio)-phenyl]-5-chlor-l-methyl-lH-benzimidazol, 2-[2-(lH-2-Benzimidazolylsulfmyl)-phenyl]-5-chlor-l-methyl-lH-benzimidazol, 2-[2-(lH-2-Benzimidazolylthio)-phenyl]-5,6-dichlor-l-methyl-lH-benzimidazol, 40 2-[2-(lH-2-Benzimidazolylsulfinyl)-phenyl]-5,6-dichlor-l-methyl-lH-benzimidazol, 2-[2-(5-Methoxy- lH-2-benzimidazolylthio)-phenyl]- 1-methyl- lH-benzimidazol, 2-[2-(5-Methoxy- lH-2-benzimidazolylsulfinyl)-phenyl]- 1-methyl-lH-benzimidazol, Methyl-2-[2-(l-methyl-lH-2-benzimidazolyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol-5-carboxylat, Methyl-2-[2-(l-methyl-lH-2-benzimidazolyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol-5-caiboxylat, 45 2-[2-(6,7-Dimethoxy-l-isochinolinyl)-phenylthio]-lH-benzimidazol, 2-[2-(6,7-Dimethoxy-l-isochinolinyl)-phenylsulfinyl]-lH-benzimidazol, 2-[2-(4-Methoxy-2-pyridinyl)-phenylsidfinyl]-lH-benzimidazol-5-aminoder l-[2-[2-(lH-2-Benzimidazolylsulfmyl)-phenyl4-pyridinyloxy]-propan-2-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines derselben. 50
7. 7. Pharmazeutische Formulierung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger aufweist
8. 8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Zellschutzmittel, zur Behandlung oder Prophylaxe von Entzündungszuständen oder zur Verhütung oder Inhibierung von Magensäuresekretion.
9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, dadurch gekennzeichnet, daß man -19- AT 392 788 B a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin n Null ist, zu einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin η 1 ist, selektiv oxidiert; b) eine Verbindung der allgemeinen Formel CO, die eine oder mehrere Gruppen enthält, die in eine Gruppe -NH2, -CH2OH oder C=0 ttberfiihrbar sind, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)> die eine Gruppe -NI^, -CH2OH oder OO enthält, modifiziert; c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X die Bedeutung NRjg hat, wobei Rjg Wasserstoff darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel r22Z* worin R22 die Bedeutung von Rjg hat, ausgenommen daß es nicht Wasserstoff sein kann, und Z eine gut abspaltbare Gruppe darstellt, umsetzt; d) eine Verbindung der allgemeinen Formel *15

   worin R^, R^g, R^, Rjg und X die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R, *R, ,σπ) Ä, „H, *10 *9 worin R4, Rg, W, Rg und R jq die obige Bedeutung haben und eines von D und E die Bedeutung -SH oder S' hat und das andere eine gut abspaltbare Gruppe darstellt, umsetzt; oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel -20- AT 392 788 B

   worin R4, Rj, Rj5 bis Rjg, n und X die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel .(V) worin W, Rg und Rjq die obige Bedeutung haben, umsetzt und, wenn erwünscht oder notwendig, die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon überführt oder vice versa.
10. 10. Verbindung der allgemeinen Formel R A

    ,(ma) R 10 R 9 worin Ea SH, SMe oder SOMe bedeutet, R4, R^, Rg und Rjq die obige Bedeutung haben und W die Bedeutung - CR?=CRg- hat, mit der Maßgabe, daß, wenn Ea SH bedeutet, R4, R^, und Rjq jeweils eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben. -21-