DD293349A5

DD293349A5 - Verfahren zur herstellung neuer thiouracilderivate und ihrer saeureadditionssalze

Info

Publication number: DD293349A5
Application number: DD90339467A
Authority: DD
Inventors: Gabor Zolyomi; Ferenc Andrasi; Pal Berzsenyi; Elemer Ezer; Tibor Hasko; Ernoe Koltai; Birkas E Faiglne; Judit Matuz; Lajos Toldy; Laszlo Sebestyen; Zsuszanna Fittler; Katalin Saghy
Original assignee: ��@��@��@��@��k��
Priority date: 1989-04-06
Filing date: 1990-04-05
Publication date: 1991-08-29
Also published as: NZ233121A; RU1777601C; AU5256290A; JPH0327363A; HU203736B; US5037830A; PT93677A; IL93855A0; CA2013916A1; HUT53620A; KR900016154A; CN1046158A; EP0391254A3; EP0391254A2; FI901775A0; ZA902591B

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiouracilderivate und ihrer Saeureadditionssalze. Die Derivate besitzen die allgemeinen Formel * worin R1 und R2 unabhaengig voneinander fuer Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppe, im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe, Pyridylgruppe oder im Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Pyridylalkylgruppe stehen, E eine gerade oder verzweigte, gesaettigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R3 insbesondere fuer substituierte Phenylgruppe und fuer ein- oder mehrfach substituierte Pyridylgruppe steht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wirken vor allem hemmend auf die Magensaeuresekretion und haben ferner eine cytoprotektive Wirkung. Formel (I){Verfahren; Herstellung; neue Thiouracilderivate; Saeureadditionssalze; Magensaeuresekretion; cytoprotektive Wirkung}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiouracilderivate und ihrer Säureadditionssalze.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Thiouracilderivate sind bereits seit längerer Zeit bekannt und finden in Arzneimittelpräparaten Anwendung. Die Wirkungsweise dieser Präparate entsprach jedoch nicht immer allen Anforderungen der Praxis.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung war die Bereitstellung von Verbindungen, die die Wirkung der bisher bekannten, die Magensäuresekretion hemmenden Verbindungen erreichen oder übertreffen, keine schädlichen Nebenwirkungen aufweisen und darüber hinaus über eine bedeutende cytoprotektive Wirkung verfügen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, das es gestattet, neue pharmakologische wirksame Thiouracilderivate und deren Säureadditionssalze herzustellen. Die erfindungsgemäß gelöste Aufgabe ermöglicht die Herstellung neuer Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel (I)

Il

R₁ und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppe, im Alkyltoil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe, Pyridylgruppe oder im Alkylteil 1 bis

4 Kohlenstoffatome enthaltende Pyridylalkylgruppe stehen,

E eine gerade oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und

R₃ für substituierte Phenylgruppe steht, die in ortho-Stellung eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis

5 Kohlenstoffatomen, eine durch Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und durch Alkyl mit 1 bis

4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe oder eine pro Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisende Dialkylaminogruppe enthält und darüber hinaus durch Halogen, Alkyl/Alkoxy mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Alkanoyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; R₃ ferner für Pyridylgruppe steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen, durch Alkanoyloxy mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder durch im Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkyloxygruppe substituiert ist.

Die Erfindung betrifft auch die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Wirkungen auf; insbesondere hemmen sie die Sekretion der Magensäure und wirken cytoprotektiv.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Ri und R₂ unabhängig voneinander für

Wasserstoff, Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe stehen, R₃ eine in ortho-Stellung durch pro Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome aufweisende Dialkylaminogruppe, zum Beispiel durch Dimethylamine- oder Diäthylaminogruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet und E für Methylengruppe steht.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R_t und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff,

Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe stehen und R3 eine unsubstituierte oder in meta- und/oder para-Stellung durch Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe substituierte 2-Pyridylgruppe bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt sind die folgenden Verbindungen: 2-((2-Dimethylamino-benzyl)-thio]-6-methyl-4(3H)-pyrimidinon, 2-[(2-Dimethylamino-benzyl)-thio]-5-äthyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidinon,2-[(2-Dimethylamino-benzyl)-thiol-4(3H)-pyrimidinon.

Es ist bekannt, daß in der Behandlung von Geschwüren der Verdauungsorgane den die Sekretion der Magensäure hemmenden

Verbindungen eine große Bedeutung zukommt. Eine Gruppe derartiger Verbindungen sind die die Histamin-2-Rezeptoren

hemmenden Verbindungen (wie zum Beispiel Cimetidin, Ranitidin), eine andere Gruppe bilden diejenigen Verbindungen, die ihre Wirkung durch die Hemmung des Enzyms H7K⁺-Adenosintriphosphatase ausüben. Der größte Teil der zu dieser zweiten Gruppe der die Magensäuresekretion hemmenden Verbindungen sind Benzimidazolderivate. Derartige Verbindungen sind zum Beispiel aus den veröffentlichten europäischen Patentanmeldungen Nr.005129 und 204215 sowie aus den US-PS 404b564, 4359465 und 4472409 bekannt.

Von diesen Verbindungen wurde das 2-1(3,5-Dimethyl-4-methoxy-pyridin-2-yl)-methyl-sulfinyll-5-methoxy-1H-benzimidazol (Omeprazol) vor kurzem in die Heilpraxis eingeführt. Als Verbindungen mit ähnlicher Wirkung wurden auch mit unterschiedlichen Heterocyclen kondensierte Imidazolderivate (veröffentlichte europäische Patentanmeldungen Nr. 234485 und 234690), substituierte Oxazol-.Thiazol- und Imidazolderivate (veröffentlichte europäische Patentanmeldung Nr.262845) sowie Imidazol-, Triazol- und Tetrazolderivate (veröffentlichte japanische Patentanmeldung Nr.62-207270) beschrieben. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die neuen Thiouracilderivate der allgemeinen Formel (I), die sich in der Struktur von den bekannten Verbindungen der angestrebten Wirkungsrichtung unterscheiden, in Tierversuchen sowohl die spontane wie auch die induzierte Magensäuresekretion außerordentlich stark hemmten, daß die Toxizitätswerte dieser Verbindungen günstiger sind als die der bekannten, und daß einige der neuen Verbindungen auch über eine bedeutende cytoprotektive Wirkung verfügen.

Im Sinne der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze hergestellt, indem man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

(I

NH

(II)

worin die Bedeutung von R₁ und R₂ die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

Rj-E-X (III)

worin die Bedeutung von R3 und E die gleiche wie oben ist und X eine austretende Gruppe bedeutet, oder deren Salz umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Ri und R₂ die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (lila)

R₃-E-OH (lila)

worin die Bedeutung von R₃ und E die gleiche wie oben ist, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Base mit einer Säure zum Säureadditionssalz umsetzt oder aus dem erhaltenen Salz die Base freisetzt.

Unter dem Begriff „austretende Gruppe" werden hier im Sinne der in der Literatur akzeptierten Bedeutung (T. A.Geissman: Principles of Organic Chemistry, 3. Ausgabe, W. H. Freeman, London 1968) Gruppen verstanden, die durch die Wirkung eines nukleophilen Agens verhältnismäßig leicht abgespalten werden. Hierzu gehören die Halogenatome, in erster Linie Chlor, Brom und Jod, ferner Sulfonyloxygruppen, zum Beispiel niedere Alkansulfonyloxygruppen und die gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonyloxygruppe. Die bevorzugte Bedeutung von X ist daher Chloratom, Methansulfonyloxygruppe oder 4-Toluolsulfonyloxygruppe.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens a) werden die Ausgangsverbindungen (die Verbindung der allgemeinen Formel (III) vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, zweckmäßig in N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Dlmethylsulfoxyd oder Acetonitril, gelöst und die Komponenten in homogener Lösung, gegebenenfalls in Gegenwart eines anorganischen oder organischen Säurebindemittels, zum Beispiel Kaliumcarbonat, Pyridin oder Natriumacetat, miteinander umgesetzt. Bei der Isolierung des Produktes muß berücksichtigt werden, daß bei der Reaktion -wenn kein Säurebindemittel verwendet wird - ein Mol Säure

gebildet wird, die zweckmäßig neutralisiert werden muß. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise abgetrennt und gewünschtenfalls durch Umkristallisieren gereinigt.

Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens a) wird aus der Verbindung der allgemeinen Formel (II) durch Zugabe eines Äquivalents Alkalihydroxyd, -carbonat oder -alkoholat, zweckmäßig Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Natriumäthylat, zunächst ein Alkalisalz, zweckmäßig das Natriumoder Kaliumsalz, gebildet. Als Lösungsmittel dient dabei Wasser oder ein niederer Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch mit Wasser. Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird zu der erhaltenen Lösung gegeben, und das Reaktionsgemisch wird gekocht. Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird zweckmäßig in Form ihres Salzes eingesetzt. In diesem Fall ist es zweckmäßig, zwei Äquivalente Alkalihydroxyd, -carbonat oder -alkoholat zu verwenden, wobei ein

Äquivalent dazu dient, die Verbindung (ill) in situ in die freie Base umzuwandeln. Die Reaktion läuft zwar auch bei Verwendung von nur einem Äquivalent Alkaliverbindung ab, jedoch ist dann wegen Löslichkeitsproblemen die Reaktionszeit länger. Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann auch vorher aus ihrem Salz freigesetzt und dem Reaktionsgemisch in Form der Base zugesetzt werden.

Das Verfahren a) kann ferner auch ausgeführt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) beziehungsweise das Salz der letzteren in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel in Äthanol, Benzol, Äthylacetat, Dichlormethan oder Acetonitril, auflöst beziehungsweise suspendiert und der Lösung beziehungsweise Suspension wenigstens

ein, vorzugsweise jedoch zwei Äquivalente Alkalihydroxyd, -carbonat oder -alkoholat zusetzt. Die Reaktion verläuft auch ohne Zusatz von Alkali. In diesem Fall fällt das Reaktionsprodukt in Form eines Salzes an, aus dem die Base in bekannter Weise, zum Beispiel mit Natriumhydroxyd, freigesetzt werden kann.

Im Verfahren a) ist es weiterhin möglich, die Reaktion in heterogener Phase, d. h. in Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan, Dichloräthan oder Chloroform, gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, zweckmäßig Benzyltriäthylammoniumchlorid oderTetrabutylammoniumchlorid, auszuführen.

Dazu wird die Verbindung der allgemeinen Formel (II) unter Zusatz von wenigstens einem, zweckmäßig jedoch zwei Äquivalenten Alkalihydroxyd oder -carbonat in Wasser gelöst und die Lösung zuerst mit dem Phasentransferkatalysator und dann mit der Lösung beziehungsweise Suspension des Salzes der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel versetzt. Das zweiphasige System wird bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Am Ende der Reaktion wird das Produkt in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

Schließlich ist es auch möglich, aus Methansulfonsäure- oder Toluolsulfonsäurechlorid und einer Verbindung der allgemeinen Formel (III a), worin die Bedeutung von Ra und E die gleiche wie oben ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, zum Beispiel Dichlormethan oder Chloroform, oder in einem Äther, zum Beispiel in Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines Säurebindemittels, zum Beispiel Triethylamin, eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) herzustellen, in der X für Methansulfonyloxy- beziehungsweise Toluolsulfonyloxygruppe steht, und zu diesem Reaktionsgemisch ohne Isolierung des Produktes den Phasentransferkatalysator und die Verbindung der allgemeinen Formel (II) zu geben, die vorher unter Zusatz von wenigstens einem, zweckmäßig zwei Äquivalenten Alkalihydroxyd oder -carbonat in Wasser gelöst wurde. Das Reaktionsgemisch wird in an sich bekannter Weise aufgearbeitet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) werden bei Temperaturen zwischen 2O⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt. Die optimale Reaktionstemperatur hängt von den eingesetzten Ausgangsstoffen und dem Lösungsmittel ab. Im Falle eines Zweiphasensystems wird die Umsetzung zweckmäßig bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Reaktionszeit beträgt abhängend von den Bedingungen zwischen 30 Minuten und 36 Stunden.

Die als Endprodukt gewonnene Base kann notwendigenfalls durch Umkristallisieren oder durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt werden.

Im Sinne des erfindungsgemäßen Verfahrens b) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel !I) bevorzugt hergestellt, indem man die Verbindung (II) in saurem Medium in Wasser oder einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel¹, zum Beispiel niederen Alkoholen, Ketonen oder Carbonsäuren oder deren mit Wasser gebildeten Gemischen, mit der Verbindung der allgemeinen Formel (III a) umsetzt. Als Säuren kommen Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, insbesondere jedoch Salzsäure in Frage. Besondere bevorzugt ist es, die Verbindungen (II) und (lila) in äquimolarem Verhältnis in konzentrierter Salzsäure bei 20-80⁰C oder in einem azeotropen Gemisch aus Wasser und Salzsäure am Siedepunkt des Reaktionsgemisches umzusetzen. Im Laufe der Reaktion entsteht im allgemeinen ein heterogenes Reaktionsgemisch, weil die Ausscheidung des Endproduktes beginnt, bevor sich die Gesamtmenge des Thiouracilderivates gelöst hat. Das Produkt fällt in Form seines Salzes an, das durch Filtrieren abgetrennt und dann weiter gereinigt werden kann. Will man das Endprodukt in Form der Base gewinnen, so macht man das Gemisch nach Beendigung der Reaktion alkalisch, extrahiert die Base und kristallisiert sie nach Abdampfen des Lösungsmittels. Gewünschtenfalls kann die Base chromatographisch gereinigt oder zu einem Salz umgesetzt werden.

Aus den erfindungsgemäß hergestellten Basen der allgemeinen Formel (I) können mit anorganischen oder organischen Säuren, zum Beispiel mit Salzsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, die entsprechenden Säureadditionssalze gebildet werden.

Die Salzbildung erfolgt in an sich bekannter Weise, zum Beispiel, indem die Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst und die Säure oder ihre mit einem organischen Lösungsmittel bereitete Lösung zugegeben wird.

Das erhaltene Salz wird durch Filtrieren oder durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert und gewünschtenfalls durch Umkristallisieren gereinigt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III) und (III a) sind bekannt beziehungsweise können nach aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden.

Für den Fachmann ist offensichtlich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in tautomeren Formen vorliegen können.

Das Verhältnis der tautomeren Formen zueinander hängt davon ab, was für Substituenten das Molekül aufweist, es kann sich aber auch davon abhängend ändern, ob die betreffende Verbindung in kristalliner Form oder in Lösung vorliegt. So läßt sich zum Beispiel infrarotspektroskopisch feststellen, daß die Verbindung gemäß Beispiel 6 in kristalliner Form als 2-[(2-Dimethylaminobenzyl)-thio)-6-phenyl-4(3H)-pyrimidinon vorliegt, während es in Lösung, wie das PMR-Spektrum ausweist, die dem 2-[(2-Dimethylamino-benzyl)-thio]-4-phenyl-6-hydroxy-pyrimidin entsprechende Struktur aufweist. Die Erfindung beschränkt sich daher nicht auf die eine oder die andere tautomere Form, sondern umfaßt beide; wird eine Verbindung genannt, so sind damit gleichzeitig sämtliche möglichen tautomeren Formen gemeint.

Wie bereits eingangs erwähnt, verfügen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bei vorteilhaften Toxizitätswerten über eine die Magensäuresekretion bedeutend hemmende und auch über eine cytoprotektive Wirkung. Die Hemmwirkung auf die Magensäuresekretion wurde auf die weiter unten beschriebene Weise in vivo getestet, wobei als Vergleichsverbindungen 2-[(2-Dimethylamino-benzyl)-sulfinyll-1 H-.benzimidazol (Drugs of the Future 13,188 [1988], im folgenden: Verbindung NC-1300) und Omeprazol (veröffentlichte europäische Patentanmeldung Nr. 5129) verwendet wurden.

I. Untersuchung der Hemmwirkung auf die Magensluresekretlon

1. Untersuchung der Hemmwirkung auf die Magensäuresekretion nach Shay

Weibliche OFA-Ratten einer Körpermasse von 130-16Og wurden 24 Stunden lang nicht gefüttert und dann oral mit den zu

untersuchenden Verbindungen behandelt. Nach einer Stunde wurden die Tiere mit Äther narkotisiert, und nach der Methode von Shay (Gastroenterology 5,43 [1945]) wurden die Laparotomie und die Pylorusligatur vorgenommen. Nach weiteren fünf Stunden wurden die Tiere durch eine Überdosis von Äther getötet. Der Magen wurde entnommen, Volumen und Säuregehalt der Magenflüssigkeit wurden bestimmt. Titriert wurde mit 0,1 η NaOH gegen Töpfer-Indikator. Jede Dosis wurde an 15 Tieren erprobt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt.

Tabelle 1 Untersuchung der Magensäuresekretion nach Shay

Verbindung und Dosis (mg/kg)

Magensaft (ml) K. b.

Δ%

Magensäure (ml) K. b.

Δ%

ED₆₀ mg/kg p.o.

Beispiel 1 10 20 40

7,56 7,06 6,87

6,76 6,15 4,51

-10,6 -12,9 -34,4

3,41 3,35 2,90

2,45 1,17 0,22

-28,2 -65,1 -92,4

15 (12,1-18,6)

Beispiel 5 5

10 20 40

6,98 6,86 6,88 6,34

5,77 5,51 4,33 6,80

-17,3

-19,6

-37,1

+6,8

2,81 2,79 2,71 3,26

2,11 1,06 0,37 0,18

-24,9 -62,0 -86,3 -94,5

8,1 (6,4-10,2)

Beispiel 10	6,06	5,23	-13,7	2,80	1,89	-32,5	15,5
10	6,38	5,23	-18,0	3,10	1,23	-60,3	(12,4-19,4)
20	7,17	5,39	-24,8	3,53	0,45	-87,3
40
NC-1300	7,30	6,11	-16,3	4,15	2,74	-34,0	16
IO	5,61	4,63	-17,5	3,25	1,36	-58,2	(11,9-21,4)
20	5,90	4,50	-23,7	3,43	0,41	-88,1
50
Omeprazol	6,83	5,40	-21,5	2,71	1,75	-35,4	10,5
5	6,88	5,47	-20,5	2,71	1,70	-37,3	(7,8-14,1)
10	6,98	4,30	-38,4	2,81	0,71	-74,7
20

Aus den Daten der Tabelle 1 ist ersichtlich, i'aß in dem beschriebenen Test die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß den Beispielen 1 und 10 ebenso aktiv sind wie die Referenzverbindung NC-1300, während die Verbindung gemäß Beispiel 5 beide

Referenzverbindungen übertrifft.

K. = Kontrolle b. = behandelt

Δ% = Änderung in Prozent'

2. Die auf die induzierte Magensäuresekretion ausgeübte Hemmwirkung an Ratten

Männliche OFA-Ratten einer Körp6rmasse von 250-32Og wurden 24 Stunden lang nicht gefüttert und dann mit 40%igem Urethan (0,5ml/100 g) narkotisiert. Tracheen und die V.jugularis wurden mit Kanülen versehen. Vom Pylorus her wurde in den Magen eine Glaskanüle eingebunden. Der Magen wurde mit lauwarmem Wasser ausgewaschen und mittels Durchblasen von Luft entleert. Die Magensäuresekretion wurde durch Infusion der folgenden Wirkstoffe in folgenden Dosen ausgelöst: Histamin 5mg/kg h, Pentagastrin 0,05mg/kg · h, Carbachol 0,01 mg/kg h. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden i.p. 30 Minuten vor Beginn der Infusion verabreicht. Das Experiment wurde über 5 Stunden durchgeführt, pro Dosis wurden 10Tiere verwendet. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2-4 zusammengefaßt. Aus den Daten ist ersichtlich, daß die Verbindungen die induzierte Magensäureproduktion in von der Dosis abhängiger Weise, in den ersten beiden Fällen in dem gleichen Maße wie die Referenzverbindung, im dritten Fall annähernd so stark wie die Referenzverbindung hemmen.

3. Die auf die induzierte Magensäuresekretion ausgeübte Hemmwirkung an Hunden

Weibliche und männliche Beagle-Hunde einer Körpermasse von 6,3-11,9kg wurden 24 Stunden lang nicht gefüttert und dann mit Pentobarbital-Na in einer Dosis von 30mg/kg i.v. narkotisiert. Die Tracheen und die V.femoralis wurden beidseitig mit Kanülen versohen. Nach der Laparotomie wurde der Pylorus abgebunden, an der vorderen Magenwand wurde eine Glaskanüle

angebracht und mit einer Tabaksbeutelnaht an der Magenwand, dem Bauchfell und der Haut des Bauches befestigt, In den Magen des Tieres wurde durch das Maul eine Gummisonde eingeführt. Die auf diese Weise vorbereiteten Tiere gelangten auf einen Pavlow-Ständer. Der gleichmäßige Schlaf wurde durch Infusion von 5mg/kg h Pentobarbital-Na gewährleistet. Der Magen wurde mit lauwarmem Wasser ausgewaschen und entleert Die die Sekretion auslösenden Agentien (Histamin, Pentagastrin, Carbachol) wurden in einem Volumen von 12ml/h zwei Stunden lang appliziert. Die Dosen waren folgende: Histamin 0,1 mg/kg h, Pentagastrin 0,03mg/kg · h, Carbachol 0,02mg/kg · h. Nach zwei Stunden wurde die Infusion abgebrochen. Das Volumen der produzierten Magenflüssigkeit wurde gemessen, ihr Säuregehalt gegen Töpfer-Indikator mit 0,1 η NaOH titriert. Die Verbindung gemäß Beispiel 1 wurde in einer Dosis von 25mg/kg i. p. eine halbe Stunde vor Beginn der Infusion appliziert. Für jede Behandlung wurden 5 Tiere eingesetzt mit Ausnahme des Versuches mit Carbachol allein (Tabelle 7),wo die Anzahl der Tiere 4 betrug. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5-7 zusammengefaßt. Aus den Tabellen ist ersichtlich, daß dieVerbindung gemäß Beispiel 1 die durch alle drei sekretagogen Substanzen ausgelöste Magensäureproduktion an Hunden in dem gleichen Maße hemmt wie an Ratten.

II. Untersuchung dercytoprotektiven Wirkung Als Untersuchungsmethode wurde der modifizierte Robert-Test (Gastroenterology 17,761 /1979/) angewendet. Das

nekrotisierende Mittel (100ml abs. Äthanol + 2 ml cone. Salzsäure) wurde in einem Volumen von 0,5 ml/100g 30 Minuten nachderzu untersuchenden Verbindung oral verabreicht. Nach einer Stunde wurden die Tiere mit Äther getötet, und die im drüsigen Teil des Magens befindlichen Einblutungen wurden gemessen. Pro Dosis wurden 12 Tiere verwendet. Die Meßergebnisse sind in der Tabelle 8 zusammengefaßt, aus der hervorgeht, daß die getesteten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch gegen die durch salzsauren Äthanol ausgelöste Nekrose Schutz bieten, d. h. eine bedeutende cytoprotektive Wirkung besitzen.

Tabellen 2-4 Die Hemmung induzierter Magensäuresekretion an Ratten

Verbin	Magensaft (ml)	b.	durch Histamin induzierte Sekretion	3,80	2,14	Δ%	Magensäure (ml)	b.	Δ%	ED₆₀ mg/kg i.p.
dung und	K.		Beispiel 1	3,80	1,38		K.
Dosis			6,25	3,80	0,49
(mg/kg)			12,5
i.p.			25
Tabelle 2

-44		3,41	-42
-64	5,90	1,90	-68	6,8
-87	5,90	0,66	-89	(5,2-8,9)
5,90

NC-1300	2,32	1,27	-45	3,46	1,97	-43	6,0
5	2,30	0,49	-79	3,42	0,78	-77	(5,3-6,8)
10	2,30	0,50	-78	3,42	0,61	-82
20

Tabelle 3	1,83	1,26	-31	2,70	1,79	-34	9,5
	1,83	0,90	-51	2,70	1,21	-55	(6,9-13,0)
	1,83	0,41	-78	2,70	0,51	-81
durch Pentagastrin induzierte Sekretion
Beispiel 1
6,25
12,5
25

NC-1300	1,25	0,92	-26	1,86	1,25	-23	7,9
5	1,16	0,35	-70	1,78	0,47	-74	(6,3-9,9)
10	1,16	0,27	-77	1,78	0,32	-82
20

Tabelle 4	2,06	1,65	-20	2,74	2,14	-22	16,5
	2,06	0,71	-66	2,74	0,90	-67	(14,6-18,6)
	2,06	0,34	-83	2,74	0,37	-87
durch Carbachol induzierte Sekretion
Beispiel 1
12,5
20
25

NC-1300	2,06	1,55	-25	2,74	1,89	-31	9,6
6,25	2,06	1,57	-24	2,74	1,86	-32	(8,2-11,0)
9	2,06	0,87	-50	2,74	0,72	-74
12,5

K. = Kontrolle b. - behandelt

Δ% = Änderung in Prozent

Tabellen 5-7

Die Hemmung induzierter Magensäuresekretion an Hunden

Behandlung und Wirkung	Magensaft	Magensäure
	(ml/kg-2h)	(ml/kg · 2 h)
Tabelle 5
Histamin	12,53 + 1,04	15,64 ±1,57
Histamin + Verb.
gemäß Beispiel 1	3,85 ± 1,55	3,90 ± 1,67
Δ%	-69	-75
Tabelle 6
Pentagastrin	6,27 ± 0,98	5,93 ± 1,36
Pentagastrin + Verb.
gemäß Beispiel 1	2,90 ± 0,48	1,43 ± 0,77
Δ%	-54	-76
Tabelle 7
Carbachol	8,31 + 1,30	9,28 + 2,31
Carbachol + Verb.
gemäß Beispiel 1	2,55 ± 0,79	1,84 ± 0,74
Δ%	-69	-80

Δ% = prozentuale Änderung

III. Untersuchung der geschwürhemmenden Wirkung

1. Die geschwürhemmende Wirkung an nach Shay operierten Ratten

Weibliche OFA-Ratten von 150-160g Körpermasse wurden 24 Stunden lang nicht gefüttert, jedoch mit Wasser ad libitum

versehen. Die Tiere wurden oral mit den zu untersuchenden Verbindungen behandelt, dann mit Äther narkotisiert und der Laparotomie und der Pylorusligatur nach Shay (Gastroenterology 5,43 [1945]) unterzogen. Nach 18 Stunden wurden Anzahl und Größe der sich am häutigen Teil des Magens bildenden Geschwüre unter dem Mikroskop untersucht. Die Auswertung wurde auf die Kontrolle bezogen auf der ED₆₀-We(I bestimmt. Die Größe der Geschwüre wurde in Score zwischen 0,5 und 32 ausgedrückt.

Tabelle 8 Untersuchung der cytoprotektiven Wirkung

Verbindung	5	5	Einblutungen(mm)	b.	Δ%	ED₆₀
und Dosis	10	10	K.			mg/kg ρ. ο.
(mg/kg)	20	20
Beispiel 1	NC-1300	Omeprazol		62,0	-38,7
10	5	101,2	42,1	-56,9	14,4
20	10	97,6	10,9	-89,6	(10,9-19,3)
40	20	102,35
Beispiele		73,5	-26,3
99,7	47,6	-52,3	9,9
99,7	24,3	-81,7	(6,9-14,3)
85,5
	84,4	-21,7
107,75	42,25	-60,8	8,6
107,75	11,65	-86,0	(6,8-10,9)
88,0
	61,8	-27,1
84,8	46,0	-45,8	10,0
84,8	14,2	-83,8	(7,7-13,0)
87,9

Auf die Anzahl der Geschwüre bezogene ED₆₀-WeIIe: Verbindung gemäß Beispiel 1 ED₅₀ = 3,3mg/kg p.o. NC-1300 ED₆₀ = 7,4mg/kg p.o.

Omeprazoi ED₆₀ = 9,2 mg/kg p. o.

Auf die Schwere der Geschwüre bezogene EDeo-Werte: Verbindung gemäß Beispiel 1 ED₆₀ = 3,7 mg/kg p. o. NC-1300 ED₆₀= 5,7mg/kg p.o.

Omeprazol ED₅₀= 11,0 mg/kg p.o.

Auf das Vorkommen der Geschwüre bezogene ED_M-Werte: Verbindung gemäß Beispiel 1 ED₆₀= 9,0mg/kg p.o. NC-1300 ED₆₀ = 14,5 mg/kg p. o.

Omeprazol ED₆₀ = 17,0mg/kg p.o.

2. hemmung von durch Reserpin ausgelösten Magengeschwüren

Weibliche OFA-Ratten wurden 24 Stunden lang nicht gefüttert, dann oral mit den zu untersuchenden Verbindungen und eine Stunde später s. c. mit 5mg/kg Reserpin behandelt. Nach 18 Stunden wurden die Tiere getötet, ihr Magen wurde unter dem Mikroskop untersucht. Die Auswertung wurde auf die unter Punkt 1 .beschriebene Weise vorgenommen. Auf die Anzahl der Geschwüre bezogene ED_W-Werte: Verbindung gemäß Beispiel 1 ED₆₀ = 16mg/kg p.o. NC-1300 ED₆₀= 8mg/kgp.o.

Omeprazol EDm= 17mg/kg p.o. Auf die Schwere der Geschwüre bezogene ED₅₀-We(Ie:

Verbindung gemäß Beispiel 1 ED₆₀= 15mg/kgp.o.

NC-1300 ED₆₀= 6mg/kg p.o.

Omeprazol ED₆₀ = 20mg/kg p.o. Auf das Vorkommen der Geschwüre bezogene ED₆₀-WeHe:

Verbindung gemäß Beispiel 1 ED₆₀= 18mg/kg p.o.

NC-1300 ED₆₀= 18mg/kg p.o.

Omeprazol ED_W = 24mg/kg p.o.

3. Hemmung von durch Indomethacin ausgelösten Magengeschwüren

Weibliche RG-Wistar-Ratten wurden 24 Stunden lang nicht gefüttert und dann zuerst mit den zu untersuchenden Verbindungen und 30 Minuten später mit 20 mg/kg Indomethacin oral behandelt. Die Auswertung wurde auf die Kontrolle bezogen und der EDso-Wert bestimmt.

Verbindung gemäß Beispiel 1 ED₆₀ = 8,2 (5,&-11,4) mg/kg p.o.

NC-1300 ED₆₀ = 8,4 (5,7-12,3) mg/kg p. o.

4. Hemmung von durch Aspirin und Streß ausgelösten Magengeschwüren

Weibliche RG-Wister-Ratten von 120-150g Körpermasse wurden 24 Stunden lang nicht gefüttert und dann oral mit den zu untersuchenden Verbindungen und dann mit Aspirin behandelt. Durch das Aspirin werden die Tiere sensibilisiert, und der anschließende Streß (Festbinden, eine Stunde langes Eintauchen in 22°C warmes Wasser) führt im drüsigen Teil des Magens der Tiere zu einer starken Geschwürbildung. Die Auswertung der Geschwüre wurde nach Score-Werten (von 0 bis 2) durchgeführt. Verbindung gemäß Beispiel 1 ED₆₀= 7,3mg/kg p.o. NC-1300 ED₆₀ = 11,9 mg/kg p. o.

5. Die die Heilung beeinflussende Wirkung an durch Essigsäure ausgelösten chronischen Geschwüren

In die Magenwand von weiblichen RG-Wistar-Ratten wurden nach Narkose mit Äther und Laparotomie 50 μΙ 20%ige Essigsäure injektiert. Nach 5 Tagen wurden die Tiere oral mit den zu untersuchenden Verbindungen behandelt. Die Behandlung erfolgte über 1S Tage hinweg täglich zweimal. Am 16. Tag wurden die Tiere mit Äther getötet, die Größe der am Magen befindlichen Geschwüre wurde gemessen. Die Heilungswerte wurden auf die Kontrolle bezogen angegeben. Die Verbindung gemäß Beispiel 1 bewirkte in einer Dosis von 15 mg/kg p. o. eine Heilungsverbesserung von 45%, die als Referenz verwendete Verbindung in der gleichen Dosis eine Heilungsverbesserung von 37%.

Die unter den Punkten 1-4 beschriebenen Ergebnisse zeigen, daß die Entstehung der unterschiedlichen experimentell hervorgerufenen Magengeschwüre durch die Verbindung gemäß Beispiel 1 wesentlich besser gehemmt wird als durch die Referenzverbindungen. Gemäß Punkt 5 ist die Wirkung der Verbindung gemäß Beispiel 1 auch in der Heilung bereits bestehender Magengeschwüre bosser als die der Referenzverbindung.

IV. Untersuchung der akuten Toxizltät OFI-Mäuse und OFA-Ratten wurden 24 Stunden iang nicht gefüttert und nach der Behandlung 14 Tage lang beobachtet. Jede Dosis wurde an 10 Tieren erprobt, die Anzahl der Dosen betrug 3-4. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 9 zusammengestellt.

Tabelle 9 Akute Toxizität

Behandlung	männl.	Mäuse weibl.	LD₆₀ (mg/kg) männl.	Ratten weibl.
Verbindung gem.Beisp. 1 i.p.	360 (298-436)	365 (312-427)	450 (402-504)	430 (384-481)
NC-1300 i.p.	410 (360-467)	415 (355-486)	270 (241-302)	245 (227-264)
Verbindung gem.Beisp. 1* p.o.	1000	1000	3000	2400
NC-1300 p.o.»	1000	1000	1300	1400

* Der genaue LD_W-Wert p.o. konnte infolge der nicht zureichenden Löslichkeit der Verbindungen nicht festgestellt werden.

Die erfindungsgemäße Verbindung verursachte bei oraler Verabreichung weder an Mäusen noch an Ratten Veränderungen im Verhalten (an Ratten wurden auch bei einer Dosis von 1 500 mg/kg p.o. keine Symptome beobachtet, Mortalität war nicht zu verzeichnen: 0/10). Bei der Behandlung mit der Referenzverbindung p.o. traten an Ratten Ptose, Seitenliegen, Dyspnoe auf (bei Ratten betrug im Fall einer Dosis von 1000 mg/kg p. o. die Mortalität neben den angegebenen Symptomen 1/10).

Bei intraperitonealer Verabreichung ist die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung an Mäusen etwa genau so groß wie die der Referenzverbindung, während an Ratten die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung kleiner is'.. Daraus ergibt sich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereits in einer Dosis, die etwa ein Hundertstel der akuten Toxizität beträgt, die Magensäuresekretion bedeutend hemmen und auch die Magenwand in beträchtlichem Maße schützen, d.h. daß der therapeutische Index der Verbindungen ausgesprochen günstig ist. Aus diesem Grund sind sie zur Behandlung von Geschwürerkrankungen der Verdauungsorgane (Ulcus ventri :uli und duodeni) geeignet.

Zur therapeutischen Anwendung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Zu diesem Zweck werden sie mit den in der Arzneimittelzubereitung üblicherweise angewendeten, nichttoxischen inerten, festen oder flüssigen, zur enteralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Trägerstoffen, Streckmitteln und sonstigen Hilfsstoffen vormischt. AlsTräger kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum und pflanzliche Öle in Frage. Als Hilfsstoffe können zum Beispiel Konservierungs- und Netzmittel (oberflächenaktive Stoffe) sowie Emulgier- beziehungsweise Dispergiermittel, Puffer und Aromastoffe verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können - zusammen mit den erwähnten Träger- und Hilfsstoffen - zu den üblichen Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als feste Arzneimittelpräparate können zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Pillen und Suppositorien erwähnt werden. Von den flüssigen Arzneimittelformen seien wäßrige oder mit Öl bereitete Lösungen,

Suspensionen, Emulsionen sowie die zu Injektionszwecken geeigneten Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt. Die

tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen kann zum Beispiel 1 bis 2mal 20mg in Form einer Tablette, einer Kapsel oder eines Dragees betragen.

Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen ausführlich erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt. Die Struktur der neuen Verbindungen wurde durch IR-Spektrum, ¹H-NMR-Spektrum und in mehreren Fällen auch durch ¹³C-I .'MR-Spektrum bewiesen.

Beispiel 1

2-[(2-Dlmethylam!no-benzyl)-thlo]-e-methy!-4(3H)-pyrimldinon

Eine Lösung von 0,71 g (5mMol)6-Methyl-2-thiouracil (Αηη.23β, 111986]), 1,03g (5mMol) (2-Chlormethyl-phenyl)-dimethyl-

ammoniumchlorid (J. Chem. Soc. 1954,4127) in 10ml Dimethylsulfoxyd wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt undanschließend in 60 ml Wasser gegossen. Der pH-Wert wird mit η NaOH auf 6-8 eingestellt und die ausgefallene Substanzabfiltriert. Die rohe Base (1,3g) wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält das im Titel genannte Produkt in einer Ausbeute von1,08g (78,4%) in Form weißer Kristalle, die bei 152-154⁰C schmelzen.

Beispiel 2

2-[{2-Dimethylamino-benzyl)-thio]-e-methyl-4(3H)-pyrimidinon 355mg (2,5mMol) e-Methyl-2-thiouracil werden in einer Natriumäthylatlösung aufgelöst, die aus 116mg (5,05mg-Atom) metallischem Natrium und 15ml wasserfreiem Äthanol hergestellt wurde. Das Gemisch wird ein wenig erwärmt, damit sich das Thiouracil besser löst, dann werden 515 mg (2,5mMol) (2-Chlormethyl-phenyl)-dimethyl-ammoniumchlorid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird unter ständigem Rühren eine Stunde lang am Rückfluß gekocht und schließlich im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, dreimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 20ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende blaßgelbe öl wird mit einem 1 -.!-Gemisch von Petroläther und Benzol verrieben, wobei es kristallisiert. Ausbeute: 287 mg (47,7 %). Die weiße Substanz schmilzt bei 151-153⁰C.

Beispiel 3

2-[(2-Dimethylamino-benzyl)-thio]-6-methyl-4-4(3)-pyrimidinon

In der Lösung von 4,0g (0,1 Mol) Natriumhydroxid in 100ml Wasser werden 7,1 g (0,05MoI) 6-Methyl-2-thiouracil gelöst. Zu dieser Lösung werden zuerst 0,5g Benzyl-trimethylammoniumchlorid und dann die Lösung von 10,3g (0,05Mol) 2-Chlor-

methylphenyl-dimethyl-ammoniumchlorid in 100ml Chloroform gegeben. Das zweiphasige System wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang energisch gerührt. Währenddessen wird der pH-Wert der wäßrigen Phase, wenn es erforderlich sein sollte, mit 10%iger Natronlauge auf 9-10 eingestellt. Nach Beendigung der Reaktion werden die Phasen voneinander getrennt, die organische Phase wird mit 10%iger Natriumcarbonatlösung und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und . schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 13,1 g gelbliche Kristalle. Das Rohprodukt wird aus etwa 70ml Äthanol umkristallisiert, wobei 10,6g (77%) Endprodukt in Form weißer Kristalle anfallen, die bei 152-154⁰C schmelzen.

100 mg des erhaltenen Produktes werden in 5 ml kochendem Äthanol gelöst und zu der Lösung 150 mg 65%ige Pikrinsäure in 2 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird aufgekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Das Pikrat der Titelverbindung erhält man in Form gelber Kristalle, die bei 119-122⁰C schmelzen. Sie werden auf Grund der Elementaranalyse für CuHi₇N₃OS CeH₃N₃O₇ C₂HsOH identifiziert. (Die solvatierte Form wird auch durch das 'H-NMR-Spektrum der Verbindung bestätigt.)

300mg 2-[(2-Dimethylamino-benzyl)-thio)-6-methyl-4(3H)-pyrimidinon werden in 30ml wasserfreiem Äthanol gelöst und trockenes Salzsäuregas in die Lösung geleitet. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. Das erhaltene Dihydrochlorid der Titelverbindung ist eine weiße kristalline Substanz und schmilzt bei 130-132⁰C, seine Summenformel ist auf Grund der Elementaranalyse CmH₁₇N₃OS · 2HCI · C₂HsOH.

Beispiele 4-10

Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise werden die in der Tabelle 10 zusammengefaßten Verbindungen hergestellt. Tabelle 10 Beispiel Nr.

Schmp.· ⁰C

Ausbeute %

4	H	H
5	H	Phenyl
6	C₃H₆	CH₃
7	H	CH₃
8	H	C₃H₇
9	H	CH₃
10	H	CH₃

-CH₂- 2-Dimethylamino-phenyl -CH₂- 2-Dimethylamino-phenyl -CH₂- 2-Dimethylamino-phenyl

-CH₂- 2-Diäthylamino-phenyl -CH₂- 2-Dimethylamino-phenyl

-CHj- 2-Dimethylamino-4,5-dimethoxy-phenyl

-CH₂- 2-Äthylmethylaminophenyl

157-158	68
(Äthanol)
222-223	73
(Dimethylformamid
150-154	33
(70%iger wäßriger
Methanol)
146-149	56
(2-propanol)
108-110	75
(2-propanol)
154-156	28
(Äthanol)
138-140	43
(2-propanol)

* in Klammern ist das zum Umkristallisieren benutzte Lösungsmitte! angegeben

Beispiel 11

2-[(2-Dimethylamlno-benzyl)-thlo]-6-methyt-4|3H)-pyrlmldlnon

Ein Gemisch aus0,71 g (5inMol)e-Methyl-2-thiouracil, 0,76g (5mMol) 2-Dimethylaminobenzylalkohol (J. Chem. Soc. 1954,4127) und 5ml konzentrierter Salzsäure wird bei 6O⁰C 3 Stunden lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und unter Eiskühlung mit 5η Natronlauge alkalisch gemacht. Anschließend wird mit 3 x 20ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zuerst mit Natriumcarbonatlösung, dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 0,59% (43%), Schmp.: 151-153⁰C.

Beispiel 12

2-[(5-Äthyl-4-methoxy-pyridin-2-yl)-methylthio)-6-methyl-4(3H)-pyrimidinon0,71 g (5mMol) 6-Methyl-2-thiourcil undO,65g (11,7mMol) Kaliumhydroxyd werden in 10 ml Wasser gelöst. Gleichzeitig werden

1,22g (5,5mMol) B-Äthyl^-chlormethyl^-methoxy-pyridinumchlorid (Schmp.: 123-125°C) und 0,1 gTetrabutylammoniumchlorid in 10ml Chloroform gelöst. Die beiden Lösungen werden zusammengegossen, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Stunden lang energisch gerührt. Dann werden die beiden Phasen voneinander getrennt. Die wäßrige Phase wird mit 3 x 5 ml Chloroform ausgeschüttelt, und die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat verrieben, abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,68g (47%) weißer Kristalle, die bei 167-168⁰C schmelzen.

Beispiel 13

2-[(4-Methyl-pyridin-2-yl)-methylthio)-6-methyl-4(3H)-pyrimidion

Ein Gemisch aus 1,23g (1OmMoI) 2-Hydroxymethyl-4-methyl-pyridin (Bull. Chem. Soc. Jap.3,413 [1955]), 2,1 ml (15mMol) Triäthylamin und 25ml Chloroform wird auf 0°C gekühlt und unter Rühren mit 0,85ml (11,7mMol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt, dann werden 0,2g Benzyltriäthylammoniumchlorid sowie die Lösung von 1,42g (1OmMoI) 6-Methyl-2-thiouracil in 2CmI η NaOH zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 10 Stunden lang energisch gerührt und dann auf die übliche Weise aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird durch Verreiben mit Diisopropyläther kristallisiert und schmilzt dann bei 157-158°C. Das nach dem Umkristallisieren aus einem Toluol-Äthylacetat-Gemisch erhaltene Produkt schmilzt bei 161-162⁰C. Ausbeute: 1,19g (48%).

Beispiel 14

2-[(4-Methyl-pyridin-2-yl!-methylthiol]-5-äthyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidinon

Man geht von ö-Äthyl-e-methyl^-thiouracil und 2-Hydroxymethylpyridin aus und arbeitet auf die im Beispiel 13 beschriebene Weise. Das in einer Ausbeute von 61 % anfallende Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 130-132⁰C. Beispiel 15

2-l(5-Äthyl-pyridin-2-yl)-methylthio]-o-methyl-4(3H)-pyrimidinon

Man arbeitet auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise, geht jedoch von B-Äthyl^-chlormethyl-pyridinium-chlorid (Schmp.:

126-128⁰C) und 6-Methyl-2-thiouracil aus. Das aus Äthanol umkristallisierte Produkt ist weiß, kristallin und schmilzt bei 127-

128⁰C. Ausbeute: 51%.

Beispiel 16

6-Methyl-2-[(2-pyridyl)-methylthio]-4(3H)-pyrimidinon

Man geht von 6-Methyl-2-thiouracil und 2-Chlormethyl-pyridiniumchlorid aus und arbeitet auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise. Durch Kristallisieren aus 2-propanol erhält man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 45% in Form gelblicher Kristalle, die bei 154-156°C schmelzen.

2-((4-Brom-2-dimethylamino-benzyl)-thio]-6-methyl-4(3H)-pyrlmidinon

Zu einer Lösung von 0,45g (3,2 mMol)6-Methyl-2-thlouracil in 15ml Ν,Ν-Dimethylacetatamid werden 1,0g (3,5mMol)(5-Brom-2-chlormethyl-phenyU-dimethyl-ammoniumchlorid (Schmp.: 118-120°C) und 0,97g (7,OmMoI) wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben, und das Gemisch wird auf einem Ölbad der Temperatur 100⁰C 3 Stunden lang gerührt. Aus dem auf Raumtemperatur abgekühlten Reaktionsgemisch werden die organischen Salze abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 5ml Wasser und 5ml Chloroform geschüttelt. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die organische Phase wird noch viermal mit je 5ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird von einer Kieselsäule mit Äthylacetat und Benzol im Verhältnis 4:1 chromatographisch gereinigt. Die reinen Fraktionen werden ihn Vakuum eingedampft ui.d der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,56g (49,5%) der Titelverbindung in Form einer weißen kristallinen Substanz, die bei 163-164°C schmilzt.

Beispiel 18

6-Methyl-2-[(3,5-dimethyl-4-methoxy-pyridin-2-yl)-methyl-thio)-4(3H)-pyrimidinon

Zu einer mit 15ml Äthanol und 3ml Wasser bereiteten Lösung von 0,22g (4,OmMoI) Kaliumhydroxyd werden zuerst 0,28g (2,OmMoI) 6-Methyl-2-thlouracil und dann die Lösung von 0,44g (2,OmMoI) 2-Chlormethyl-3,5-dimethyl-4-methoxypyridiniumchlorid (Schmp.: 127-128⁰C) in 15ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Dann wird das Äthanol im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 10ml Wasser versetzt und mit 3 χ 5 ml Chloroform extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-propanol umkristallisiert. Man erhält 0,21 g (36%) der Titelverbindung in Form einer weißen kristallinen Substanz, die bei 231-233°C, die bei 231-233⁰C schmilzt.

Beispiel 19

2-[(2-Dimethylamino-benzyl)-thiol]-4(3H)-pyrimidinon

Zu der Lösung von 0,38 g (3,0 mMol) 2-Thiouracil (Am. Chem. J.40,550 [1908]) in 6ml η NaOH wird unter intensivem Rühren, bei Raumtemperatur, etwa innerhalb von 30 Minuten die Lösung von 0,62g (3,OmMoI) (2-Chlormethyl-phenyl)-dimethylammoniumchlorid in 6ml Chloroform gegeben. Am Ende der Zugabe wird der pH der wäßrigen Phase kontrolliert und notwendigenfalls mit 20%iger Kaliumcarbonatlösung auf 9 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gerührt.

Dann werden die Phasen voneinander getrennt, der wäßrige Teil wird mit 2 χ 5ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 5ml η NaOH, dann mit 2 x 5ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther verrieben, abfiltriert und aus Äthanol urnkristallisiert. Man erhält 0,66g (84%) der Titelverbindung in Form einer weißen kristallinen Substanz, die bei 156-158⁰C schmilzt.

Beispiel 20-24

Auf die im Beispiel 19 beschriebene Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe die in der Tabelle Il zusammengestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, in denen R₁ für Wasserstoff, E für Methylengruppe und R₃ für 2-Dimethylaminophanylgruppe steht.

Tabelle Il

Beispiel Nr. R2 Ausbeute Schmp. ⁰C

20	Cyclopropyl	57	164-166
21	Isopropyl	76	115-116
22	Äthyl	69	130-131
23	Benzyl	52	173-174»
24	Isobutyl	55	102-104

* aus Chloroform umkristallisiert

Beispiel 25

Herstellung von Tabletten

Pro Tablette als Wirkstoff 20mg 2-[(2-Dimethylamino-benzyl)-thio]-6-rnethyl-4(3H)-pyrimidinon (Verbindung gemäß Beispiel 1)

oder 20mg 2-[(2-Dimethylamino-benzyl)-thioj-4(3H)-pyrimidinon (Verbindung gemäß Beispiel 5) enthaltendeTabletten werden auf die in der Arzneimittelherstellung allgemein übliche Weise nach dem folgenden Rezept hergestellt:

Wirkstoff	20,0 mg
Milchzucker	122,0 mg
Maisstärke	20,5mg
mikrokristalline Cellulose	10,0 mg
Gelatine	3,5 mg
Talkum	2,0 mg
Stearin	1,0 mg
Magnesiumstearat	1,0mg

180,0 mg Tabletten dieser und ähnlicher Zusammensetzung können aus allen der erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden.

Claims

R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Akylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppe, im Alkyl toi 11 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe, Pyridylgruppe oder im Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Pyridylalkylgruppe stehen,

E eine gerade oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoff kette mit 1 bis

6 Kohlenstoffatomen bedeutet und

R₃ für substituierte Phenylgruppe steht, die in ortho-Stellung eine Alkanoylaminogruppe mit

2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine durch Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe oder eine pro Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisende Dialkylaminogruppe enthält und darüber hinaus durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Alkanoyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; R₃ ferner für Pyridylgruppe steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Alkanoyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch im Alkylteil 1 bis 4 K^hlenstoffatome enthaltende Phenylalkyloxygruppe substituiert ist,

und der Säureadditionssalze sowie der tautomeren Formen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

O \\

worin die Bedeutung von R₁ und R₂ die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der

allgemeinen Formel (III)

R₃-E-X (III),

worin die Bedeutung von R₃ und E die gleiche wie oben ist una X eine austretende Gruppe bedeutet, oder deren Salz umsetzt oder

b) eineVerbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von R₁ und R₂ die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (lila)

R₃-E-OH (llla)_/

worin die Bedeutung von R₃ und E die gleiche wie oben ist, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Base mit einer Säure zum Säureadditionssalz umsetzt oder aus dem erhaltenen Salz die Base freisetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine in situ hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) einsetzt, in der R3 und E die gleiche Bedeutung wie oben haben und X für Chloratom steht.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-[(2-Dimethylamino-benzyl)-thio]-6-methyl-4(3H)-pyrimidinon und seine Säureadditionssalze herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-[(2-Dimethylamino-benzyl)-thio]-4(3H)-pyrimidinon und seine Säureadditionssalze herstellt.