DD259401A5

DD259401A5 - Verfahren zur herstellung von 2-alkylbenzimidazol-derivaten

Info

Publication number: DD259401A5
Application number: DD87299334A
Authority: DD
Inventors: Jordi F Constansa; Augusto C Pinol; Juan P Coromonas
Original assignee: ��@��@��K@��@�K@�Kk��
Priority date: 1986-01-20
Filing date: 1987-01-19
Publication date: 1988-08-24
Also published as: ATE80625T1; NO170931C; GR3006109T3; PT84141B; YU6087A; FR2593178A1; DE234980T1; HU197566B; CA1296336C; PL263733A1; US4791114A; AU6762187A; YU45932B; EP0234980A1; DE3781703T2; ZA87343B; GR880300076T1; JPS62181274A; CN87100363A; BR8700191A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkylbenzimidazolen der allgemeinen Formel I sowie ihrer therapeutisch akzeptablen Salze, worin die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen. Diese Verbindungen koennen als Medikamente zur Inhilierung der Magensaeure-Sekretion oder als Zwischenprodukte fuer weitere Wirkstoffe verwendet werden. Formel (I)

Description

3. Verwendung der Derivate der allgemeinen Formel I und ihrer physiologisch akzeptablen Salze gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von gastro-intestinalen Erkrankungen, insbesondere zur Herstellung von Inhibitoren der Magensäure-Sekretion und von Cytoprotektor-Mitteln eingesetzt werden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazol-Derivaten, die als Medikamente verwendet werden können.

Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Verbindungen können ebenfalls in der pharmazeutischen Industrie als Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten eingesetzt werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die Inhibitor-Wirkungen der Magensäure-Sekretion sind bekannt (siehe insbesondere DE-A-3404610; US-A-4472409; EP-A-0074341; EP-A-O 045 200; EP-A-O074341; EP-A-O 045200; EP-A-O 005129) bei den 2-Benzimidazolylthio-(oderSulfinyl-) alkylpyridin-Derivaten der allgemeinen Formel A _f

in der η gleich 0 oder 1 ist.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen, die als Medikamente sowie als Zwischenprodukte in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Dieden Gegenstand dervorliegenden Erfindung bildenden neuen 2-Benzimidazolylalkylthio-(oderSulfinyl-oderSulfonyl-) pyridin-(oder Pyrimidin-)Derivate entsprechen der allgemeinen Formel I ₍

R-,

^R4 P

— z —l^j.

Rr

(D

in der

X ein Stickstoffatom (N) oder ein Kohlenstoffatom darstellt, verbunden mit einem anderen Radikal (R₈(C-R₈);

Y ein Stickstoffatom (N) oder eine N-Oxid-Gruppe (N —> O) bedeutet;

Z ein Schwefelatom (S), ein Sulfinyl-Gruppe (S —> O) oder eine Sulfonyl-Gruppe (O <— S —» O) ist;

R₁ und R₂, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein lineares oder verzweigtes, niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-Gruppe (NO₂), eineTrifluormethyl-Gruppe (CF₃), ein Alkoxy-oder Alkylthio-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Carbonsäure-Radikal (COOH), ein Carboxyalkyl-Radikal, wie Carboxymethyl oder Carboxyethyl, ein Alkanoyl-Radikal oder ein Aryloyl-Radikal

(C-R₉) 0

darstellen;

R₃ ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Carbonyl-Radikal bedeutet, das mit einem anderen Radikal

verbunden ist;

R₄ ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;

R₅ ein Wasserstoffatom, ein Methyl-Radikal, ein Hydroxy-Radikal oder ein Alkoxy-Radikal darstellt;

R₆ ein Wasserstoffatom, ein Methyl-Radikal, ein Nitro-Radikal (NO₂) oder ein Alkoxy-Radikal bedeutet;

R₇ ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein niederes Alkoxy-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;

Rb ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-Radikal ist;

Rg ein niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkyl-Radikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Aryl-Radikal wie Phenyl darstellt und

Rio ein niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxy-Radikal, ein Aryloxy-Radikal oder ein Arylalkoxy-Radikal bedeutet, jedoch mit der Ausnahme der Verbindung der Formel I, in der

X CH darstellt,

Y N bedeutet,

Z Sistund

Ri bis R7 Wasserstoff sind.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die physiologisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel I.

Die Derivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind zur Vorbeugung oder Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen bei den Säugetieren geeignet, von denen beim Menschen hauptsächlich die Magensäure-Sekretion und die Cytoprotektor-Kapazität in Frage kommen.

Die Derivate der allgemeinen Formel I können ebenfalls in der pharmazeutischen Industrie als Zwischenprodukte und zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.

Die neuen Derivate der allgemeinen Formel I können in Übereinstimmung mit der Erfindung nach den folgenden Methoden hergestellt werden:

Methode A

Durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel Il

R-,

(ID

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I

(IH)

in denen X, Y und R₁ bis R₇ die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen und eines der zwei Radikale Z₁ und Z₂ durch das Radikal -SH gebildet wird und das andere eine Abgangsgruppe darstellt, insbesondere ausgewählt unter den Halogenen, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, unter Radikalen, die durch veresterte Gruppen gebildet wurden und die relativ sind, insbesondere Acetyloxy,Tosyloxy oder Mesyloxy, oder auch unter den Alkylthio-oder Al kylsulfinyl-Gruppen, beispielsweise die Methylthio- oder Methylsulfinyl-Gruppe.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel III erfolgt in Anwesenheit eines adäquaten Lösungsmittels, beispielsweise von Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, von Mischungen dieser Alkohole mit Wasser, oder von Ethern wie beispielsweise Tetrahydrofuran. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in Anwesenheit einer zweckmäßigen Base durchgeführt, sowohl von Mineralbasen, wie Natriumhydroxid oder Natriumhydrid, als auch von organischen Basen, wie den tertiären Aminen. Die Reaktion zwischen diesen zwei Verbindungen erfolgt bei einer Temperatur zwischen -5°Cund der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. In den hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen X, Y und Ri bis R₇ die vorstehend erwähnten Bedeutungen und Z stellt ein Schwefelatom dar.

Methode B

Durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel M mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in denen X und Ri bis R₇ die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen, Y eine N-Oxid-Gruppe (N —> O) darstellt, Zi eine SH-Gruppe ist und Z₂ ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Reaktion zwischen diesen zwei Verbindungen erfolgt vorzugsweise in Essigsäureanhydrid bei Temperaturen zwischen 6O⁰C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. In den hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen X und Ri bis R₇ die vorstehend erwähnten Bedeutungen, Y stellt ein Stickstoffatom dar und Z bedeutet ein Schwefelatom.

Methode C

Durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V₁

aX

in denen X, Y, R₁, R₂, R₅, R₆ und R₇ die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen und R₁₁ ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkyl-Radikal, wie Methyl oder Ethyl, darstellt.

Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V erfolgt vorzugsweise in einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Polyphosphorsäure, bei Temperaturen zwischen ungefähr 6O⁰C und ungefähr 15O⁰C unter Stickstoff-Atmosphäre.

In den hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen X, Y, R₁, R₂, R₅, R₆ und R₇ die vorstehend erwähnten Bedeutungen, R₃ und R₄ stellen Wasserstoffatome dar und Z bedeutet ein Schwefelatom.

Methode D

Durch Oxidation der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X, Y und R₁ bis R₇ die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen und Z ein Schwefelatom darstellt, mit einer stöchiometrischen Menge eines Oxidationsmittels, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in der X, Y und R₁ bis R₇ die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen und Z eine Sulfinyl-Gruppe (S -» O) darstellt.

Die Oxidation des Schwefelatoms zur Sulfinyl-Gruppe erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit eines Oxidationsmittels, das ausgewählt wurde unter Wasserstoffperoxid, Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure, Salpetersäure, Natrium-meta-periodat, . Chromsäure, Mangandioxid, Chlor, Brom oder Sulfurylchlorid. Die verschiedenen verwendeten Lösungsmittel können sein: Essigsäure, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, und chlorierte Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform. Die Oxidation erfolgt bei Temperaturen zwischen ungefähr -70⁰C und ungefähr 5O⁰C, vorzugsweise zwischen ungefähr -20⁰C und ungefähr 30⁰C.

Einige der neuen Verbindungen können als optische Isomere oder Razemate vorliegen, in Abhängigkeit von Ausgangsprodukt und Verfahren. In dem Fall, wo R₄ einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten darstellt, existieren zwei chirale Zentren

die demzufolge eine racemische Mischung ergeben, die mit Hilfe von chromatographischen Verfahren oder durch fraktionierte Kristallisation in zwei reine, diastereoisomere Razemate getrennt werden kann. Die erhaltenen Razemate können sich in ihre Enantiomeren aufspalten, indem man dazu optische aktive Säuren verwendet, um Salze zu bilden, die sich durch Unterschiede in der Löslichkeit, in der Rekristallisation mit einem optisch aktiven Lösungsmittel oder mittels Mikroorganismen trennen lassen.

Methode E

Durch Oxidation der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X, Y und R-i bis R₇ die vorstehend erwähhten Bedeutungen besitzen und Zein Schwefelatom darstellt, mit einer zwei- bis dreimal höheren als der stöchiometrischen Menge eines Oxidationsmittels, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in der X, Y und R₁ bis R₇ die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen und Z eine Sulfonyl-Gruppe (O «— S -» O) darstellt.

Die Oxidationsmittel und die Lösungsmittel sind die gleichen wie bei Methode D beschrieben. Die Oxidationsreaktion erfolgt bei Umgebungstemperatur oder bei höheren Temperaturen, bis hin zum Siedepunkt des Lösungsmittels.

Methode F

Durch Nitrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ und R₃ Wasserstoffatome darstellen und X, Y, Z, R₁ und R₄ bis R₇ dieyorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen, in einer Mischung von Schwefelsäure und Salpetersäure, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in der X, Y, Z, R₁ und R₄ bis R₇ die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen, R₂ eine Nitro-Gruppe (NO₂) darstellt und R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Reaktion der Nitrierung erfolgt bei Temperaturen zwischen -5⁰C und 30⁰C, während einer Zeit zwischen 1 Stunde und 6 Stunden.

Methode G

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ oder R₂ Carboxymethyl (COOCH₃) oder Carboxyethyl (COOCH₂CH₃) darstellen, R₃ ein Wasserstoffatom ist und X, Y, Z, R₁ oder R₂ und R₄ bis R₇ die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen. Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ oder R₂ ein Carbonsäure-Radikal (COOH) darstellt, R₃ ein Wasserstoffatom ist und R₂ oder R₁, X, Y, Z und R₄ bis R₇ die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen, mit Methanol oder Ethanol. Die Veresterungsreaktion erfolgt unter Verwendung des gewählten Alkohols als Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Mineralsäure wie Salzsäure, oder einer organischen Säure, wie p-Toluensulfonsäure, bei Umgebungstemperatur oder bei höheren Temperaturen bis hin zum Siedepunkt des Alkohols und während einer Zeitdauer zwischen 2 Tagen und 2 Stunden.

Methode H

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ ein niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und X, Y, Z, R-I, R₂ und R₄ bis R₇ die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen. Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ ein Wasserstoffatom ist und X, Y, Z, R₁, R₂ und R₄ bis R₇ die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einem Alkylierungsmittel, wie Dimethylsulfat, Dimethylformamid, Dimethylacetal oder einem Alkylhalogenid, in dem das Halogen vorzugsweise Chlor, Brom und Iod ist.

Die Alkylierungs-Reaktion erfolgt in einem zweckmäßigen Lösungsmittel, beispielsweise in Alkoholen,wie Methanol oder Ethanol, in Ketonen_twie Dimethylaceton, in einer Mischung dieser Alkohole oder Ketone mit Wasser, in inerten Lösungsmitteln, wie Toluen oder in aprotischen polaren Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid. Die besten Bedingungen zur Durchführung dieser Reaktion bestehen darin, in Anwesenheit einer geeigneten Base (ausgenommen, wenn man als Reaktionsmittel das Dimethylformamid-dimethylacetal verwendet), sowohl in Mineralbasen_twie Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, als auch in organischen Basen, wie den tertiären Aminen, zu arbeiten.

Die Alkylierungs-Reaktion erfolgt bei Umgebungstemperatur oder bei höheren Temperaturen, bis hin zum Siedepunkt des Lösungsmittels und während einer Zeitdauer zwischen 2 und 24 Stunden.

Man kann die Alkylierung ebenfalls unter den Bedingungen des Phasentansfers durchführen, wobei man als Katalysator ein quaternäres Ammoniumsalz, vorzugsweise das saure Salz von Tetrabutylammonium, verwendet.

Bei den Verbindungen, wo R₁ von R₂ verschieden ist, erhält man in einigen Fällen zwei Stellungsisomere, die durch fraktionierte Kristallisation oder durch cromato-graphische Methoden getrennt werden können.

Methode I

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ ein Carbonyl-Radikal darstellt, das mit einem anderen Radikal

R₁0.(.-G-R₁₀)

verbunden ist, und X, Y, Z, Ri, R2 und R₄ bis Rio die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen, Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ ein Wasserstoffatom darstellt und X, Y, Z, Ri, R₂ und R₄ bis R7 die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel Vl

in der Ri₀ die vorstehend erwähnte Bedeutung besitzt.

Die Reaktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in Ketonen, wie Dimethylketon, in Ethern wie Tetrahydrofuran, in Mischungen von Ketonen mit Wasser, in chlorierten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, oder in aprotischen polaren Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die besten Bedingungen zur Durchführung dieser Reaktion bestehen darin, in Anwesenheit einer geeigneten Base zu arbeiten, sowohl einer Mineralbase, wie Natriumhydrid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, als auch einer organischen Base, wie Triethylamin. Die zweckmäßigsten Temperaturen schwanken zwischen ungefähr -5°C und ungefähr 35°C und die Zeitdauer der Reaktion liegt zwischen 1 Stunde und 24 Stunden.

Bei den Verbindungen, wo Ri von R₂ verschieden ist, erhält man in einigen Fällen zwei Stellungsisomere, die durch fraktionierte Kristallisation oder durch chromatographische Methoden getrennt werden können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Übereinstimmung mit der Erfindung sowohl in Form der freien Base als auch in Form eines Salzes synthetisiert werden, je nach den Reaktionsbedingungen und der Art der Ausgangsprodukte. Die Salze können sich in die freie Base umwandeln durch Verwendung von basischen Mitteln wie Alkali und Alkalicarbonate oder auch durch Ionenaustausch. Zum anderen können die synthetisierten freien Basen ihrerseits mit Mineralsäuren oder organischen Säuren Salze bilden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in Übereinstimmung mit der Erfindung vorzugsweise nach der Methode A synthetisiert und ihre Sulfide wahlweise nach den Methoden D und E oxidiert. Die Alkylierung oder die nachfolgende Acylierung können jeweils nach den Methoden H oder I durchgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, 111, IV und V sind bekannt oder können nach den zu den bekannten Verfahren analogen Methoden, ausgehend von leicht zugänglichen Verbindungen, hergestellt werden. Daher ergeben sich beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel Il durch Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit alpha-Mercaptoalkansäuren (E.S.Milner, jun.,S.Synder, M.M.Joullie. J. Chem. Soc. 1964,4151; P. Lochou, J.Schoenleber, Tetrahedron, 1976,32,2023) oder mit alpha-Hydroxyalkansäuren, und in diesem Fall wahlweise, nachfolgende Behandlung mit • Tosylchlorid, Mesylchlorid oder Thionylchlorid (W. R. Siegart, A. R. Day, J. Amer. Chem. Soc, 1957,79,4391). Die Verbindungen der allgemeinen Formel V ergeben sich durch Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Thioglykolsäure oder einem Alkylthioglykolat, wenn Z₂ eine der in der Methode A angegebenen „leaving groups" oder Wasserstoff darstellt, wobei in diesem letzten Fall Y N —> O bedeutet (F. M. Hershenson, L. Bauer, J. Org. Chem., 1969,34,655). Man kann auch die Verbindungen der allgemeinen Formel V durch Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel III, wenn Z₂ SH darstellt, mit einem Alkylchloressig- oder -bromessigsäureester im basischen Medium herstellen.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäßen, neuen Derivate angegeben. Gleichzeitig werden einige typische Gebrauchsformen für die verschiedenen Anwendungsgebiete beschrieben.

Die nachfolgenden, zur einfachen Veranschaulichung angegebenen Beispiele sollen jedoch in keiner Weise den Rahmen der Erfindung einschränken.

Beispiel 1

Methode A: Herstellung von 2-(2-Benzimidazolyl-methylthio)-pyrimidin

Man gibt 10,0g (0,06 Mol) 2-Chlormethylbenzimidazol zu einer Lösung von 6,7g (0,06 Mol) 2-Merkaptopyrimidin und 2,4g (0,06 Mol) Natriumhydroxid in 200ml Ethanol und 20 ml Wasser. Dann hält man 2 Stunden lang unter Rückfluß und verdampft das Ethanol. Man nimmt den Rückstand in 50 ml Wasser auf, extrahiert mit Ethylacetat (3 χ 50 ml), trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, filtriert und dampft die Lösung bis auf ein Volumen von 40 ml ein, in der dann 10,2g (70%) 2-(2-Benzimidazolylmethylthio)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 154-155°C kristallisieren.

Die Daten zur Identifizierung des Produktes sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.

Beispiele 2 bis 18 und 21 bis 26

Die durch die Beispiele 2 bis 18 und 21 bis 26 in den Tabellen 1 und 2 identifizierten Verbindungen werden im allgemeinen nach den Methoden A und C hergestellt. Die Verbindungen der Beispiele 6,10 und 21 bis 26 können auch nach der Methode B hergestellt werden.

Beispiel 6

Methode B: Herstellung von 5,6-Dimethyl-2-(2-pyridyl-thiomethyl)-benzimidazol Man erhitzt eine Lösung von 3,84g (0,02 Mol) 5,6-Dimethyl-2-merkapti methyl-benzimidazol und 1,9g (0,02 Mol) Pyridin-N-oxid in 50 ml Essigsäureanhydrid 4 Stunden lang auf eine Temperatur von 100°C. Dann verdampft man das Essigsäureanhydrid, nimmt den Rückstand in Aceton auf, filtriert und konzentriert bis auf ein Volumen von 20ml. In dieser Lösung kristallisieren 2,6g (48%) 5,6-Dimethyl-2-(2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol aus. Das auf diese Weise erhaltene Produkt ist mit dem nach der Methode A hergestellten identisch und die Identifizierungs-Daten sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.

Beispiel 10 .

Methode C: Herstellung von 5-Benzoyl-2-(2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol Man erhitzt 8,45g 2-(2-Pyridylthio)-essigsäure (0,05 Mol) und 10,6g 4-Benzoyl-1,2-phenylendiamin (0,05MoI) in 100ml 4N-Salzsäure 2 Tage lang unter Rückfluß. Dann läßt man die Mischung erkalten und neutralisiert mit Ammoniak. Man extrahiert mit Ethylacetat (3 x 100ml), trocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert bis auf ein Volumen von 125ml.

In dieser Lösung kristallisieren 11,7g (68%) 5-Benzoyl-2-(2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol. Das auf diese Weise erhaltene Produkt ist mit dem nach der Methode A hergestellten identisch und die Identifizierungs-Daten sind in den Tabellen 1 und 2

aufgeführt.

Beispiel 22

Methode C: Herstellung von 5-Methoxy-2-(4-methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol Man erhitzt 10,6g 2-(4-Methyl-2-pyridylthio)-essigsäureethylester (0,05 Mol) und 8,8g 4-Methoxy-1,2-phenylendiamin-Hydrochlorid (0,05 Mol) in 400ml 6N-Salzsäure 2 Tage lang unter Rückfluß. Dann läßt man die Mischung erkalten und neutralisiert mit Ammoniak. Man extrahiert mit Ethylacetat (3 x 100 ml), trocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert bis auf ein Volumen von 75ml. In dieser Lösung kristallisieren 8,4g (59%) 5-Methoxy-2-(4-methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol vom Schmelzpunkt 138-14O⁰C. Die Daten für die Identifizierung des Produktes sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.

Tabelle 1

R₂

- S

Beispiel Nr.

Schmelzpunkt

IR (KBr) cm"¹

1

N ·

N

H

154-5

750

(Base)

2

N

H

OH

H

CH2CH2CH3

234-6

740

(Base)

3

N

H

CH₃

H

CH₃

164-7

750

(Base)

4

CH

N

H

NO₂

H

185-7

750; 1 340;

1510

(Base)

5

CH

N

CH₃

H

133-5

755

(Base)

6

CH

N

CH₃

H

148-51

750

(Base)

7

CH

N-O

H

193-6

730

(Base)

8

CH

N

Cl

H

131-4

750

(Base)

9

CH

N

CF₃

H

121-7

765

(HCI)

10

CH

N

C₆H₅CO-

H

129-34

760; 1 665

(HCI)

11

CH

N

CH₃O-

H

136-45

770

(Base)

12

CH

N

H

CH₃

H

173-5

750

(Base)

13

CH

N

H

H+

H

158

750

(Base)

14

C-CH₃

N

C₆H₅CO-

H

CH₃

H

69-73

730; 1 660

(Base)

15

C-CH₃

N

C₆H₅CO-

H

103-8

750; 1 660

(Base)

16

C-CH₃

N

H

133-7

740 ·

(Base)

17

CH

N

H

CH₃

147-50

740

(Base)

18

CH

N

CF₃

H

CH₃

87-92

810

(Base)

19

CH

N

CH₃OOC-

H

•^i:H'

CH₃

121-4

750; 1715

(HCI)'

20

CH

N

CH₃OOC-

H

H.

H

160-2

750; 1710

(HCI)

21

CH

N

C₆H₅CO-

H

CH₃

165-8

825; 1665

(HCI)

22

CH

N

CH₃O

H

CH₃

138-40

800

(Base)

23

CH

N

CH₃CO-

H

CH₃

141-4

1 695;840

(HCI)

24

CH

N

CH₃

H

CH₃

139-41

810

(Base)

25

CH

N

CH₃

H

CH₃

156-9

805

(Base)

26

CH

N

Cl

H

CH₃

147-9

795

(Base)

Tabelle

Beispiel Nr.

¹HRMN₅[DMSO-Cl₆]

8,64 (d, 2 H); 7,58-7,10 (m, 6 H); 4,72 (s, 2 H) 7,56-7,05 (m,4 H); 7,20 (breit, 2 H); 6,01 (s, 1H); 4,64(s, 2 H); 2,43 (t, 2 H); 1,58 (Sext, 2 H); 0,84(t, 3 H)

7.51 (m,2H);7,14(m,2H);6,89.(s,1 H); 6,52 (breit, 1 H); 4,67 (s, 2 H); 2,34 (s, 6 H) 9,17 (s, 1 H); 8,30 (m, 1 H); 7,65-7,00 (m, 6 H); 4,81 (s, 2 H) 10,53 (breit, 1 H); 8,47 (d, 1 H); 7,70-6,94 (m, 6 H); 4,70 (s, 2 H); 2,39 (s, 3 H)

8.46 (d, 1 H); 7,75-7,05 (m, 5 H); 6,05 (breit, 1 H); 4,62 (s, 2 H); 2,27 (s, 6 H) 8,45-6,90 (m, 9 H); 4,56 (s, 2 H)

8.47 (d, 1 H); 7,70-7,00 (m, 7 H); 4,69 (s, 2 H)

12,82 (breit, 1 H); 8,47 (d, 1 H); 7,90-7,00 (m, 6 H); 4,73 (s, 2 H) 12,75 (breit, IH); 8,46 (d, 1 H); 7,09-7,00 (m, 11 H); 4,73 (s, 2 H) 13,41 (breit, 1 H); 8,48 (d, 1 H); 7,77-6,74(m, 6 H); 4,64 (s, 2 H); 3,76 (s,3 H) 12,31 (breit, 1 H); 8,50 (d, 1 H); 7,72-7,00 (m, 7 H); 5,42 (q, 1 H); 1,87 (d,3 H) 12,00 (breit, 1 H); 8,48 (d, 1 H); 7,70-7,00 (m,7 H); 4,73 (s, 2 H) 9,00 (breit, 1 H); 8,17 (s, 1 H); 7,87 (s, 1 H); 7,62 (m,7 H); 7,33 (s, 1 H); 4,71 (s, 2 H); 2,28 (s, 3 H); 2,22 (s, 3 H)

8,30 (d, 1 H); 8,00 (s, 1 H); 7,84-7,53 (m',9 H); 7,12 (m, 1 H); 4,92 (s, 2 H); 2,26 (s,3 H) 8,37 (d, 1 H); 7,61 (breit, 1 H); 7,52 (m,3 H); 7,15 (m, 3 H); 4,74 (s, 2 H); 2,22 (s, 3 H) 10,15 (breit, 1 H); 8,34 (d, 1 H); 7,53 (m, 2 H); 7,21 (m,3 H); 6,94 (d, 1 H); 4,71 (s, 2 H); 2,24 (s, 3 H) 12,71 (breit, 1 H); 8,33 (d, 1 H); 7,86 (s, 1 H); 7,69 (d, 1 H); 7,45 (d, 1 H); 7,22 (s, 1 H); 6,95 (d, 1 H); 4,71 (s,2 H); 2,24 (s, 3 H);

9.52 (breit, 1 H); 8,32 (d, 1 H); 8,17 (s, 1 H); 7,82 (d, 1 H); 7,59 (d, 1 H); 7,19 (s, 1 H); 6,91 (d, 1 H); 4,72 (s, 2 H); 3,85 (s,3H);2,21(s,3H) 12,62 (breit, 1 H); 8,49 (d, 1 H); 8,14 (s, 1 H); 7,92-7,37 (m, 4 H); 7,15 (t, 1 H); 4,71 (s, 2 H); 3,87 (s, 3 H) 10,40(breit, 1 H); 8,32(d,1 H); 7,97 (s,1 H).; 7,61 (m,7H);7,18(s,1 H); 6,90(d,1 H); 4,75(s,2H); 2,20(s,3H) 12,09 (breit, 1 H); 8,33 (d, 1 H); 7,37 (d, 1 H); 7,23 (s, 1 H); 7,00 (m, 2 H); 6,75 (d, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 3,76 (s,3 H); 2,26 (s,3H); 12,50(breit, 1 H); 8,31 (d, 1 H); 8,14(s, 1 H); 7,79(d, 1 H); 7,55(d, 1 H); 7,19(s, 1 H); 6,93(d, 1 H); 4,68(s,2H); 2,58 (s, 3 H); 2,23 (s, 3 H) 11,74(breit, 1 H); 8,35 (d, 1 H); 7,39 (m,2 H); 7,22 (s, 1 H); 6,97 (m, 2 H); 4,70 (s, 2 H); 2,41 (s, 3 H); 2,24 (s, 3 H) 10,13 (breit; 1 H); 8,33 (d, 1 H); 7,29 (s, 2 H); 7,20 (s, 1 H); 6,92 (s, 1 H); 4,66 (s, 2 H); 2,30 (s, 6 H); 2,24 (s, 3 H) 10,70 (breit, 1 H); 8,32 (d, 1 H); 7,56 (m,2 H); 7,19 (m, 2 H); 6,92 (d, 1 H); 4,70 (s, 2 H); 2,23 (s, 3 H)

Beispiel

Methode D: Herstellung von 5-Benzoyl-2-(2-pyridylsulfinyl-methyl)-benzimidazol Zu einer Lösung von 17,3g (0,05 Mol) 5-Benzoyl-2-(2-pyridyl-thiomethyl)-benzimidazol in 250 ml Dichlormethan, gekühlt auf eine Temperatur von -15°C, gibt man langsam 10,1 g (0,05 Mol) Meta-Chlorbenzoesäure (85%ig). Man rührt 30 Minuten lang bei einer Temperatur von unterhalb -10⁰C und gibt dann 100ml Natriumcarbonat-Lösung hinzu. Man dekantiert die organische Phase, wäscht mit Natriumcarbonat und mitJ/Vasser und trocknet dann (Na₂SO₄). Nach der Filtration verdampft man das Lösungsmittel und rekristallisiert den Rückstand in Aceton. Man erhält 12,0g (66,5%) 5-Benoyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol-pyridin vom Schmelzpunkt 142-145°C.

Die Daten für die Identifizierung des Produktes sind in den Tabellen 3 und 4 aufgeführt.

Beispiele 28 bis Die durch die Beispiele 28 bis 53 in den Tabellen 3 und 4 identifizierten Verbindungen werden nach der gleichen Methode wie in Beispiel 27 beschrieben hergestellt.

Tabelle 3

Beispiel Nr.

Schmelzpunkt ⁰C

IR(KBr)

cm

27

CH

N

C₆H₅CO- .

H

142-5

1 660; 1030

(Base)

28

CH

N

H

162-3

1040

(Base)

29

CH

N

H

H '

H

NO₂

H

173-6

1 530; 1 360

(Base)

1050

30

CH

N

CH₃

H

157-9

1030

(Base)

31

CH

N

CH₃

H

198-9

1025

(Base)

32

CH

N

Cl

H

176

1030

(Base)

33

N

H

CH₃

H

CH₃

144-50

1050

(Base)

34

CH

N-

CF₃

H

196-8

1030

(Base)

35

CH

N

CH₃O

H

109-16

1035

(Base)

36/37

CH

N

H

CH₃

H

131-4

1 040; 1 050

(Base)

38

CH

N^

O H

H

181-3

1045

(Base)

39

CH

N

H

173-5

1035

(Hl)

40

N

H

140-5

1065

(Base)

41

C-CH₃

N

C₆H₅CO-

H

CH₃

H

145-9

1 655; 1 040

(Base)

42

C-CH₃

N

C₆H₅CO-

H

156-160

1 650; 1 040

(HCI)

43

C-CH₃

N

H

165-8

1020

(Base)

44

CH

N

C₆H₅CO-

H

CH₃

157-161

1655; 1045

(HCI)

45

CH

N

CH₃OOC-

H

180-1

1710;1040

(Base)

46

CH

N

H

CH₃

172-6

1055

(HCI)

47

-CH

N

CF₃

H

CH₃

180-2

1 045; 1 035

(Base)

48

CH

N

CH₃OOC-

H

CH₃

138-40

1710,1030

(Base)

49

CH

M

CH₃O

H

CH₃

130-5

1060

(HCI)

50

CH

N

CH₃CO

H

CH₃

148-50

1 675; 1 035

(Base)

51

CH

N

CH₃-

H

CH₃

169-72

1060

(HCI)

52

CH

N

CH₃

H

CH₃

170-1

1020

(Base)

53

CH

N

Cl

H

CH₃

146-9

1030

(Base)

Tabelle

Beispiel Nr.

¹HRMN₅[DMSO-Ci₆]

32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47

12.80 (breit, 1 H); 8,70 (d, 1 H); 8,13-7,40 (m, 1 H); 4,75 (d, 1 H); 4,42 (d, 1 H)

12,50 (breit, 1 H); 8,69 (d, 1 H); 8,10-7,70 (m, 2 H); 7,65-7,05 (m, 5 H); 4,77 (d, 1 H); 4,42 (d, 1 H) 12,52 (breit, 1 H); 9,50 (d, 1 H); 8,79 (q, 1 H); 7,95 (d, 1 H); 7,31 (m,4 H); 4,79 (d, 1 H); 4,44(d, 1 H)

12.40 (breit, 1 H); 8,69 (d,''H); 8,10-6,90 (m,6H); 4,70 (d, 1 H); 4,35(d, 1 H); 2,38 (s,3 H)

12,0 (breit, 1 H); 8,70 (q, 1 H); 8,02 (m, IH); 7,79 (q, 1 H); 7,51 (m, 1 H); 7,27 (s, 2 H); 4,64 (d, 1 H); 4,31 (d, 1 H); 2,30 (s, 6 H) 12,65 (breit 1 H); 8,69 (d, 1 H); 8,10-7,45 (m, 5 H); 7,17 (q, 1 H); 4,70 (d, 1 H); 4,36 (d, 1 H) . 12,46 (breit, 1 H); 7,53 (m, 2 H); 7,41 (s, 1 H); 7,19 (m, 2 H); 4,66 (d, 1 H); 4,49 (d, 1 H); 2,46 (s, 6 H) 12,89 (breit, 1 H); 8,72 (d, 1 H); 8,20-7,40 (m, 6 H); 4,75 (d, 1 H); 4,4.1 (d, 1 H) 12,33 (breit, 1 H); 8,69 (d, 1 H); 8,12-6,74 (m, 6 H); 4,67 (d, 1 H); 4,32 (d, 1 H); 3,76 (s, 3 H); 12,30 (breit, 1 H);8,61 (d, 1 H); 7,95-7,00 (m,7 H); 4,62 (q, 1 H); 1,74 (d, 3 H) 12,30 (breit, 1 H); 8,55 (d, 1 H); 7,90-7,28 (rn,7 H); 4,95 (q, 1 H); 1,58 (d, 3 H)

12.41 (breit, 1 H); 8,43 (d, 1 H); 7,68-7,00 (m,7 H); 4,94 (d, 1 H); 4,69 (d, 1 H)

11,20 (breit, 2 H); 8,72 (d, 1 H); 8,10-7,83 (m, 2 H); 7,76-7,25 (m, 5 H); 4,91 (d, 1 H); 4,54 (d, 1 H) 12,58 (breit, 1 H); 8,98 (d, 2 H); 7,71 (d, 1 H); 7,58-7,10 (m,4 H); 4,73 (d, 1 H); 4,51 (d, 1 H) 9,47 (breit, 1 H); 8,39 (s, 1 H); 7,92 (s, 1 H); 7,84-7,40 (m, 8 H); 4,78 (d, 1 H); 4,63 (d, 1 H); 2,37 (s,3 H); 2,26 (s,3 H) 12,94(breit, 1 H); 8,57 (d, 1 H); 7,93 (s, 1 H); 7,67 (m, 9 H); 4,77 (d, 1 H); 4,66 (d, 1 H); 2,43 (s, 3 H) 8,58 (dd, 1 H); 7,74 (breit, 1 H); 7,71-7,35 (m,4H); 7,16 (m, 2 H); 4,73 (d,1 H); 4,59 (d, 1 H); 2,38 (s,3 H); 8,54 (d, 1 H); 7,90 (d, 1 H); 7,63 (m, 9 H); 7,35 (d, 1 H); 4,73 (d, 1 H); 4,39 (d, 1 H); 2,35 (s, 3 H)

12,81 (breit, 1 H); 8,70 (d, 1 H); 8,34-7,54 (m, 6 H); 4,77 (d, 1 H); 4,44 (d, 1 H); 3,87 (s, 3 H);

12,52 (breit, 1 H); 8,54 (d,1 H); 7,58 (m, 3 H); 7,23 (m, 3 H); 4,72 (d,1 H); 4,37 (d,1 H); 2,34 (s, 3 H); 9,82 (breit, 1 H); 8,53 (d, 1 H); 7,89 (s, 1 H); 7,72 (d, 1 H); 7,58 (s, 1 H); 7,47 (d, .1 H); 7,34 (d, 1 H); 4,74(d, 1 H); 4,41 (d,1H);2,33(s,3H) 12,84(breit,1 H);8,54(d,1 H);8,16(s,1 H); 7,72 (m, 3 H); 7,33 (d, 1 H);4,74(d,1 H); 4,41 (d, 1 H); 3,87 (s, 3 H); 2,34 (s, SH) 12,24 (breit, 1 H); 8,55 (d, 1 H); 7,63 (s, 1 H); 7,37 (m, 2 H); 7,03 (s, 1 H); 6,82 (d, 1 H); 4,63 (d, 1 H); 4,28 (d, 1 H); 3,78 (s,3 H); 2,38 (s, 3 H) 12,85 (breit, 1 H); 8,54(d, 1 H); 8,18 (s, 1 H); 7,83 (d, 1 H); 7,61 (s, 1 H); 7,56 (d, 1 H); 7,35 (d, 1 H); 4,74(d, 1 H); 4,40 (d, 1 H); 2,62 (s,3 H); 2,35 (s, 3 H) 9,95 (breit, 1 H); 8,56 (d, 1 H); 7,64(s, 1 H); 7,37 (m, 3 H); 7,00 (d, 1 H); 4,64 (d, 1 H); 4,28 (d, 1 H); 2,44(s, 3 H); 2,38 (s, 3 H); 12,33 (breit, 1 H); 8,56 (d, 1 H); 7,65 (s, 1 H); 7,36 (d, 1 H); 7,29 (s, 2 H); 4,61 (d, 1 H); 4,26 (d, 1 H); 2,40 (s,3 H); 2,31 (s, 6 H); 12,63 (breit, 1 H); 8,50 (d, 1 H); 7,58 (m,2 H); 7,49 (s, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 7,16 (d, 1 H); 4,70 (d, 1 H); 4,36 (d, 1 H); 2,32 (s, 3 H)

Beispiel

Methode E: Herstellung von 5-Chlor-2-(2-pyridyl-sulfonyl-methyl)-benzimidazol Man gibt 5,7g (0,028 Mol) Meta-Chlorperbenzoesäure (85%ig) zu einer Lösung von 2,76g (0,01 Mol) 5-Chlor-2-(2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol in 75 ml Chloroform. Dann rührt man 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und gibt 50 ml Natriumcarbonat-Lösung hinzu. Man dekantiert die organische Phase, wäscht mit Natriumbicarbonat und mit Wasser und trocknet (Na₂SO₄). Nach der Filtration verdampft man das Lösungsmittel, kristallisiert den Rückstand in Ethylacetat und erhält 2,55g (83%) 5-Chlor-2-(2-pyridylsulfonylmethyl)-benzimidazol vom Schmelzpunkt 183-186⁰C.

Die Daten für die Identifizierung des Produktes sind in den Tabellen 5 und 6 aufgeführt.

Beispiel 55 bis

Die durch die Beispiele 55 bis 58 iri den Tabellen 5 und 6 identifizierten Verbindungen werden nach dergleichen Methode wie in Beispiel 54 beschrieben hergestellt.

Tabelle 5

.7

Rr

Beispiel Nr.

Schmelzpunkt

IR(KBr)

cm"¹

54	CH	N	Cl	H	H	H	H	H	H	183-6	1305;1165
55	CH	N	H	H	H	H	H	H	H	213	1 330; 1 170
56	CH	N	CH₃	H	H	H	H	H	H	171-3	1320;1 165
											1160
57	CH	N	CH₃	CH₃	H	H	H	H	H	212-4	1 305; 1 165
58	CH	N	H	H	H	CH₃	H	H	H	191-5	1 325; 1 165

Tabelle 6

Beispiel Nr.

¹NRMN₅[DMSO-Cy

54 55 56 57 58

12,30 (breit, 1 H); 8,84 (d, 1 H); 8,20-7,48 (m, 5 H); 7,19 (d, 1 H); 5,14 (s, 2 H) 12,63 (breit, 1 H); 8,88 (d, 1 H); 8,25-7,70 (m,3 H); 7,49 (m, 2 H); 7,17 (m, 2 H); 5,10 (s, 2 H) 12,42 (breit, 1 H); 8,84 (d, 1 H); 8,20-7,60 (m, 3 H); 7,35 (m, 2 H); 6,97 (d, 1 H); 5,07 (s, 2 H); 2,38 (s,3 H) 12,24(breit,1H);8,84(d,1H);8,17-7,65(m,3H);7,25(s,2H);5,02(s,2H);2,28(s,6H) 12,37 (breit, IH); 8,80 (d,1 H); 8,14-7,00 (m,7 H); 5,28 (q,1 H); 1,75 (d, 3 H)

Beispiel 59

Methode F: Herstellung von 5-Nitro-2-(2-pyridyl-sulfinylmethyl)-benzimidazol Zu einer Lösung von 2,57g (0,01 Mol) 2-(2-Pyridyi-sulfinylmethyl)-benzimidazol in 20ml konzentrierter Schwefelsäure, gekühlt auf eine Temperatur von -5^CC, gibt man eine gleichfalls gekühlte Mischung von 2 ml Salpetersäure (65%ig) und 3 ml konzentrierter Schwefelsäure in der Weise, daß die Temperatur 0⁰C nicht übersteigt. Nach Beendigung der Zugabe rührt man noch eine Stunde lang und gießt die Mischung dann auf Eis.

Man neutralisiert mit Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 7,1 bis 7,2, filtriert und wäscht mit Wasser. Nach derTrocknung erhält man 2,93g (97%) 5-Nitro-2-(2-pyridylsulfinyl-methyl)-benzimidazol vom Schmelzpunkt 207-209⁰C.

Die Daten für die Identifizierung des Produktes sind in den Tabellen 7 und 8 aufgeführt.

Beispiel 19

Methode G: Herstellung von 5-Carboxymethyl-2-(4-methyl-2-pyridylthiornethyl)-benzimidazol Man erhitzt eine Lösung von 5,98g 5-Carboxy-2-(4-methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol (0,02 Mol) in 100 ml mit Chlorwasserstoffsäure gesättigtem Methanol 6 Stunden lang unter Rückfluß. Man verdampft das Methanol und nimmt in 25ml Ethanol auf. In dieser Lösung kristallisieren 5,82g (93%) 5-Carboxy-methyl-2-(4-methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 121-124°C. Die Daten für die Identifizierung des Produktes sind in den Tabellen 1 und 2

aufgeführt.

Die durch das Beispiel 20 in den Tabellen 1 und 2 identifizierte Verbindung wird nach dergleichen Methode wie in Beispiel 19 beschrieben hergestellt.

Beispiele 60 und 61

Methode H: Herstellung von 5-Benzoyl-1-methyl-2-(2-pyridyl-sulfinylmethyl)-benzimidazol

und Herstellung von 6-Benzpyl-1-methyl-2-(2-pyridyl-sulfinylmethyl)-benzimidazol

Eine Mischung von 3,61 g 5-Benzoyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol (0,01 Mol), 0,40g Natriumhydroxid (0,01 Mol) und 2 ml Dimethylsulfat (0,02 Mol) in 50 ml Ethanol und 5 ml Wasser wird 3 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Man verdampft das Ethanol, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft ein. Man chromatographiertden Rückstand mit Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Chloroform/Methanol (99:1) und später von Chloroform/Methanol (95:5) als Eluent. Nach fraktionierter Kristallisation der letzten Fraktion in Ethylacetat erhält man 0,47g (12,5%) 5-Benzoyl-1-methyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol vom Schmelzpunkt 174^177°C und 1,5g (40%) 6-Benzoyl-1-methyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol vom Schmelzpunkt 181-183°C.

Die Daten für die Identifizierung der Produkte entsprechend den Beispielen 60 und 61 sind in den Tabellen 7 und 8 aufgeführt.

Beispiele 62 und 63

Methode I: Herstellung von 5-Benzoyl-1-carboxy-ethyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol Zu einer Lösung von 3,61 g 5-Benzoyl-2-(2-pyridyl-sulfinyl-methyl)-benzimidazol (0,01 Mol) und 1,41 g Triethylamin (0,014 Mol) in 60ml Methylenchlorid gibt man 1,54g Chlorameisensäure-ethylester (0,014MoI). Man rührt 24 Stunden lang bei

- 14- £39 4U I

Umgebungstemperatur, wäscht mit einer verdünnten Natriumhydroxid-Lösung und dann mit Wasser und trocknet (Na₂SO₄). Man dampft die organische Phase bis zur Trockne ein und chromatographiert mit Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent, und erhält die zwei Isomeren: 1,2g (27,7%) 5-Benzoyl-1-carboxyethyl-2-(2-pyridyl-sulfinyl-methyl)-benzimidazol und 1,6g (36,9%) 6-Benzoyl-1-carboxyethyl-2-(2-pyridyl-sulfinyl-methyl)-benzimidazol. Die Daten für die Identifizierung der den Beispielen 62 und 63 entsprechenden Produkte sind in den Tabellen 7 und 8 aufgeführt.

Beispiel 64

Die durch das Beispiel 64 in den Tabellen 7 und 8 identifizierte Verbindung wird durch die gleiche Methode wie in den Beispielen 60 und 61 beschrieben hergestellt.

Tabelle 7

- * -OC

Beispiel Nr.

Schmelz- IR(KBr) R₇ Methode punkt°C cm"¹

CH N

NO,

60	CH	N	S-*O	C
61	CH	N	S->0	H
62	CH	N	S-^O	C
63	CH	N	S-^O	H
64	CH	N	S-^O	H

C₆H₅CO- H CH₃ H

C₆H₅CO- CH₃ H

C₆H₆CO- H CO₂CH₂CH₃ H

C₆H₅CO- CO₂CH₂CH₃ H

H CH₂CH₃ H

H	H	H	F	207-9	1515; 1345
					1040
H	H	H	H	174-7	1 660; 1 050
H	H	H	H	181-3	1 650; 1 048
H	H	H	I		1 760; 1 660
					1055
H	H	H	I	142-5	1 760; 1 650
					1050
H	H	H	H	102-5	1040

Tabelle 8

Beispiel Nr.

¹HRMN₅[DMSO-d₆]

13,15 (breit, 1 H); 8,69 (d, 1 H); 8,41 (s, 1 H); 8,04 (m, 2 H); 7,64(m, 3 H); 4,78 (d, 1 H); 4,44 (d, 1 H)

8.70 (d, 1 H); 8,15-7,50 (m, 11 H); 4,93 (d, 1 H); 4,62 (d, 1 H); 3,85 (s, 3 H)

8.71 (d, 1 H); 8,10-7,50 (m, 11 H); 4,96 (d, 1 H); 4,63 (d, 1 H); 3,83 (s,3 H)

8,64 (d, 1 H); 8,29-7,48 (m, 11 H); 5,17 (d, 1 H); 4,71 (d, 1 H); 4,53 (q, 2 H); 1,46 (t, 3 H) 8,64 (d, 1 H); 8,32-7,48 (m, 11 H); 5,18 (d, 1H); 4,75 (d,1 H); 4,47 (q, 2 H); 1,34 (t,3 H) 8,71 (d,1 H); 8,15-7,16 (m, 7 H); 4,83 (d,1 H);4,52(d,1 H);4,31 (q,2H); 1,34(t,3H)

Inhibitor-Aktivität der Magensäure-Sekretion Shay-Methode

Shay, H.; Komarov, S.A., Fels, S.S.; Merange, D.; Grvenstein, M.; Siplet, H.: Gastroenterology, 5,43(1945) — Visscher, F.E.; Seay, P.H.; Täxelaar, A.P.; Veldkamp, W.; Vander Brook, M. J.: J. Pharmac. Exp. Ther., 110,188 (1954) — „Animal Experiments in Pharmacological Analysis", F.R. Domer; C.C.Thomas Pub, Springfield, Illinois, USA, 1970, p. T40.

Bei diesem Test verwendet man männliche Wistar-Ratten von 200 bis 250g Gewicht, die man ab dem Tag vordem Versuch nüchtern hält, bei freiem Zugang zu Wasser. Man verwendet Gruppen von jeweils vier Tieren im Minimum.

Man anästhesiert die Ratten mit Ethylether, nimmt an ihnen eine Laparotomie vor, bindet den Pylorus ab und führt anschließend das Vernähen des abdominalen Schnitts durch. Die Verabreichung der Produkte, für die Kontrollgruppe lediglich der Trägerstoff, erfolgtauf intraduodenalem Weg (i.d.) vordem Nähen, des abdominalen Schnittes. Die beim ersten Versuch verabfolgte Dosis liegt bei 40mg/kg und man bestimmt ebenfalls in einem zweiten Versuch die wirksame Dosis 50 (DE-50) auf dem intraduodenalem Weg. Der verwendete Trägerstoff ist Gummi arabicum (5%ig, Gew./Vol.) in bidestilliertem Wasser.

Zwei Stunden nach der Ligator des Pylorus tötet man die Ratten durch verlängerte Anästhesie mit Ethylether, mißt das Volumen des Magensaftes und bestimmt die totale Azidität mit Hilfe eines pH-Meters, das mit einer automatischen Bürette ausgestattet, ist. Für jedes Produkt und für jede untersuchte Dosis bestimmt man den Prozentsatz der Inhibierung der Magensäure-Sekretion

im Verhältnis zu der Kontrollgruppe.

Als nicht einschränkende Beispiele sind die erhaltenen Resultate für einige der Derivate der vorliegenden Erfindung in Tabelle 9

zusammengefaßt.

Tabelle 9 .

Inhibierung der Magensäure-Sekretion bei der Ratte (Shay)

Produkt Prozentsatz der Inhibierung DE-50

der Magensäure-Sekretion (mg/kg,Wegi.d.)

Dosis: 40 mg/kg, Weg i. d.

13 16

21 19 19 14

4 15 17 10 10 24 21 15

Akute Toxizität bei der Maus

Methode von Litchfield und Wilcoxon (Litchfield, J.T. und Wilcoxon, E.J., J. Pharmacol. Exp. Therap.,96,19-113 [1949]).

Man verabreicht das Produkt auf oralem Weg in Suspension von Gummi arabicum (5%ig) in bidestilliertem Wasser. Das verabreichte Volumen beträgt 10ml/kg. Man bestimmt gemäß der genannten Methode die letale Dosis 50 (DL-50).

Als nicht einschränkende Beispiele sind die erhaltenen Resultate für einige der Derivate der vorliegenden Erfindung in Tabelle zusammengefaßt.

Tabelle 10

Beispiel 1	98
Beispiel 3	88
Beispiel 4	74
Beispiels	92
Beispiel 7	95
Beispiel 10	.93
Beispiel 27	95
Beispiel 28	90
Beispiel 29	90
Beispiel 31	• 96
Beispiel 32	92
Beispiel 41	80
Beispiel 44	66
Beispiel 54	70
Beispiel 60	75
Beispiel 63	81

Produkt	Geschlecht	DL-50 (mg/kg) Weg orale
Beispiel 1	männlich	3200
	weiblich	2700
Beispiel .3	männlich	>3 200
	weiblich	>3200
* Beispiel 27	männlich	3200
	weiblich	3200
Beispiel 28	männlich	3 200
	weiblich	3200
Beispiel 29	männlich	2400
	weiblich	2400
Beispiel 31	männlich	>6400
	weiblich	>6400

in der Humam-Therapeutik ist die Verabreichungs-Dosis der erfindungsgemäßen Derivate selbstverständlich von der Schwere der zu behandelnden Erkrankung abhängig, sie wird im allgemeinen zwischen etwa 30 und etwa 60 mg/Tag liegen. Die Derivate der Erfindung werden beispielsweise in Form von Tabletten oder'lnjektions-Ampullen verabfolgt. Nachfolgend sind als Beispiel zwei galenische Formen von besonderen Derivaten angegeben, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden.

Beispiel für die Formulierung von Tabletten Tabletten mit 30 mg Wirkstoff "

Beispiel 27 0,030 g

Lactose 0,0342 g

Stärke 0,030 g

Polyvinylpyrrolidon 0,006 g

mikrokristalline Cellulose 0,018 g

kolloidales Siliciumdioxid 0,0012 g

Magnesiumstearat 0,0006 g

0,120 g

Tabletten mit 60 mg Wirkstoff

Beispiel 27 0,060 g

Lactose 0,0684g

Stärke 0,060g

Polyvinylpyrrolidon 0,012 g

mikrokristalline Cellulose 0,036 g

kolloidales Siliciumdioxid 0,0024g

Magnesiumstearat 0,0012 g

0,240 g

Beispiel für die Formulierung von Injektions-Ampullen Wirkstoff 6 mg/ml

Beispiel 27 0,030 g

Natriumchlorid 0,050 g

Ascorbinsäure 0,005g

Wasser zur Injektion ad 5 ml

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Alkylbenzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel I

R.

(D

sowie ihrer therapeutisch akzeptablen Salze, worin X ein Stickstoffatom (N) oder ein Kohlenstoffatom darstellt verbunden mit einem anderen Radikal R₈(C-R₈); Y ein Stickstoffatom (N) oder eine N-Oxid-Gruppe (N -» O) bedeutet;

Z ein Schwefelatom (S), eine Sulfinyl-Gruppe (S -» O) oder eine Sulfonyl-Gruppe (O <— S —> O) ist; R₁ und R₂, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein lineares oder verzweigtes, niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-Gruppe (NO₂), eine Trifluormethyl-Gruppe (CF₃), ein Alkoxy- oder Alkylthio-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Carbonsäure-Radikal (COOH), ein Carboxyalkyl-Radikal, wie Carboxymethyl oder Carboxyethyl, ein Aikanoyl-Radikal oder ein Aryloyl-Radikal

(C-C-Rg)

darstellen;

verbunden ist;

R₄ ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; R₅ ein Wasserstoff atom, ein Methyl-Radikal, ein Hydroxy-Radikal oder ein Alkoxy-Radikal darstellt; R₆ ein Wasserstoffatom, ein Methyl-Radikal, ein Nitro-Radikal (NO₂) oder ein Alkoxy-Radikal bedeutet;

R₇ ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein niederes Alkoxy-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
R₈ ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-Radikal ist;

R₉ ein niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkyl-Radikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Aryl-Radikal wie Phenyl darstellt, und R₁₀ ein niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxy-Radikal, ein Aryloxy-Radikal oder ein Arylalkoxy-Radikal bedeutet, jedoch mit der Ausnahme der Verbindung der Formel I, in der X CH darstellt
Y N bedeutet,
Z S ist und

R₁ bis R₇ Wasserstoff sind.

dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine der folgenden Operationen durchführt: A) Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel Il

(II)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(III)

in denen die Radikale X, Y, und R₁ bis R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und eines der zwei Radikale Z₁ und Z₂ durch das Radikal -SH gebildet wird und das andere eine Abgangsgruppe ist, insbesondere ausgewählt unter den Halogenen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, unter Radikalen, die durch veresterte Gruppen gebildet wurden und die reaktiv sind, insbesondere Acetyloxy, Tosyloxy oder Mesyloxy, oder auch unter den Alkylthio- oder Alkylsulfinyl-Gruppen, beispielsweise die Methylthio- oder Methylsulfinyl-Gruppe; oder

B) Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einer Verbindung der allgemeinen . Formel III, in denen X und Ri bis R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, Y eine N-Oxid-Gruppe (N —* O) darstellt, Z₁ durch das Radikal -SH gebildet wird und Z₂ ein Wasserstoffatom darstellt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellt, in der X und R-i bis R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, Y ein Stickstoffatom darstellt und Z ein Schwefelatom ist, oder

C) Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V ₍

R-,

R₁₁OOCCH₂-S

(V)

in denen die Radikale X, Y, R₁, R₂, R₅, R₆ und R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen und Ri ι ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkyl-Radikal, wie Methyl oder Ethyl darstellt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellt, in der X, Y, R₁, R₂, R₅, R₆ und R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, R₃ und R₄ ein Wasserstoffatom darstellen und Z ein Schwefelatom ist, oder

D) Oxidation der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X, Y und R₁ bis R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen und Z ein Schwefelatom darstellt, mit einer stöchiometrischen Menge eines Oxidationsmittels, wobei man Verbindungen derallgemeinen Formel I herstellt, in der X, Y und R₁ bis R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen und Z eine Sulfinyl-Gruppe (S —> 0) bedeutet, und wobei das genannte Oxidationsmittel vorzugsweise ausgewählt wird unter Wasserstoffperoxid, den Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure, Salpetersäure, Natrium-metaperiodat, Chromsäure, Mangandioxid, Chlor-Brom oder Sulfurylchlorid, oder

E) Oxidation der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X, Y und R₁ bis R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen und Z ein Schwefelatom darstellt, mit einer zwei- bis dreimal

höheren als der stöchiometrischen Menge eines Oxidationsmittels, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in der X, Y und R₁ bis R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweiusen und Z eine Sulfonyl-Gruppe

(O «— S —> O) darstellt, und wobei das genannte Oxidationsmittel vorzugsweise ausgewählt wird unter Wasserstoffperoxid, den Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure, Salpetersäure, Natrium-meta-periodat, Chromsäure, Mangandioxid, Chlor, Brom oder Sulfurylchlorid oder

F) Nitrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ und R₃ Wasserstoffatome darstellen und X, Y, Z, R₁ und R₄ bis R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, in einer Mischung von Schwefelsäure und Salpetersäure, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in der X, Y, Z, R₁ und R₄ bis R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, R₂ eine Nitro-Gruppe (NO₂) darstellt und R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, oder

G) Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R-i oder R₂ Carboxymethyl(COOCH₃) oder Carboxyethyl (COOCH₂CH₃) darstellen, R₃ ein Wasserstoffatom ist und R₂ oder R₁, X, Y, Z und R₄ bis R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, Reaktion einerVerbindung derallgemeinen Formel I, in de^ oderR₂ein Carbonsäure-Radikal (COOH) darstellt, R₃ ein Wasserstoffatom ist und R₂ oder R₁, X, Y, Z und R₄ bis R₇ die in vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, mit Methanol oder Ethanol, oder

H) Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ ein niederes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und X, Y, Z, R₁, R₂ und R₄ bis R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ ein Wasserstoffatom ist und X, Y, Z, R-i, R₂ und R₄ bis R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, mit einem Alkylierungsmittel, wie Dimethylsulfat, Dimethylformamid., Dimethylacetal oder einem Alkylhalogenid, in dem das Halogen vorzugsweise Chlor, Brom und Jod ist, oder

I) Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₃ ein Carbonyl-Radikal darstellt,

das mit einem anderen Radikal

^Rio ⁽"S^Io)
q

verbunden ist, und X, Y, Z, R₁, R₂ und R₄ bis R₁O die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₃ ein Wasserstoffatom darstellt, und X, Y, Z, R₁, R₂ und R₄ bis R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl
0 '

Cl-C-R₁₀ (Vl)

in der R₁₀ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind:

— 2-(2-Benzimidazolylmethylthio)-pyrimidin

— 2-(2-Benzimidazolylmethylthio)-4-hydroxy-6-(n-propyl)-pyrimidin

— 2-(Benzimidazolylmethylthio)-4,6-dimethylpyrimidin

— 2-(5-Nitro-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol

— 5-Methyl-2-(2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol

— 5,6-Dimethyl-2-(2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol

— 2-(1-Oxyd-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol

— 5-Chlor-2-(2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol

— 5-Trifluormethyl-2-(2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol

— 5-Benzoyl-2-(2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol .

— 5-Methoxy-2-(2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol

— 2-(2-Pyridylthio-(methyl)-methyl)-benzimidazol

— 5-Benzoyl-2-(3,5-dimethyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol

— 5-Benzoyl-2-(3-methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol

— 2-(3-Methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol

— 2-(4-Methyl-2-pyridylthiomethy!)-benzimidazol

— 5-Trifluormethyl-2-(4-methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol

— 5-Carboxymethyl-2-(4-methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol

— 5-Carboxymethyl-2-(2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol

— 5-Benzoyl-2-(4-methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol

— 5-Methoxy-2-(4-methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol

— 5-Acetyl-2-(4-methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol

— 5-Methyl-2-(4-methyl-2-pyridyithiomethyl)-benzimidazol

— 5,6-dimethyl-2-(4-methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol

— 5-Chlor-2-(4-methyl-2-pyridylthiomethyl)-benzimidazol

— 5-benzoyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— 2-(2-Pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— 2-(5-Nitro-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— 5-Methyl-2-(pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— 5,6-Dimethyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol ..— 5-Chlor-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— 2-(2-Benzimidazolylmethylsulfinyl)-4,6-dimethylpyrimidin

— 5-Trifluormethyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— 5-Methoxy-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— Erythro-2-(2-pyridylsulfinyl-(methyl)-methyl)-benzimidazol

— Threo-2-(pyridylsulfinyl-(methyl)-methyl)-benzimidazol

— 2-(1-Oxy-2-pyridylsulfinylmethy!)-benzimidazol

— 2-(2-Benzimidazolylmethylsulfinyl)-pyrimidin

— 5-Benzoyl-2-(3,5-dimethyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— 5-ßenzoyl-2-(3-methyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— 2-(3-Methyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— 5-Benzoyl-2-(4-methyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— 5-Carboxymethyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— 2-(4-Methyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— S-(THf luormethyl-2-(4-methyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— 5-Carboxymethyl-2-(4-methyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— 5-Methoxy-2-(4-methyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— 5-Acetyl-2-(4-methyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— 5-Methyl-2-(4-methyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— 5,6-Dimethyl-2-(4-methyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— 5-Chlor-2-(4-methyl-2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— 5-Chlor-2-(2-pyridylsulfonylmethyl)-benzimidazol

— 2-(2-Pyridylsulfonylmethyl)-benzimidazol

— 5-Methyl-2-(2-pyridylsulfonylmethyl)-benzimidazol

— 5,6-Dimethyl-2-(2-pyridylsulfonylmethyl)-benzimidazol

— 2-(2-Pyridylsulfonyl-(methyl)-methyl)-benzimidazol

— 5-Nitro-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzim.idazol

— 5-Benzoyl-1 -methyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— 6-Benzoyl-1-methyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— 5-Benzoyl-1-carboxyethyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol

— 6-Benzoyl-1-carboxyethyl-2-(2-pyridy1sulfiny!methyl)-benzimidazol

— 1-Ethyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-benzimidazol.