AT373254B

AT373254B - Verfahren zur herstellung von neuen 5-subst.-10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)-cyclohep en-5,10-iminen und von deren salzen sowie optischen isomeren

Info

Publication number: AT373254B
Application number: AT222482A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1977-09-19
Filing date: 1982-06-08
Publication date: 1984-01-10
Also published as: ATA222482A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen S-subst.-lO. ll-Di- hydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-iminen, Derivaten, optischen Isomeren und pharmazeutisch verwendbaren Salzen hievon, die als angstlösende Mittel, Antidepressiva, Antikonvulsiva, muskelentspannende Mittel und bei der Behandlung von gemischten Angst- und Depressionszuständen, geringfügigen Funktionsstörungen des Gehirns sowie extrapyramidalen Erkrankungen, wie der Parkinson'sehen Krankheit, nützlich sind.

Strukturell verwandte Verbindungen sind dafür bekannt, dass sie qualitativ ähnliche Brauchbarkeit aufweisen. Beispielsweise sind in der US-PS Nr. 3, 892, 756 10. 11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclo- hepten-5, 10-imine und Derivate davon beschrieben, die am 5-Brückenkohlenstoffatom unsubstituiert sind, und aus der BE-PS Nr. 829075 sind 9, 10-Dihydroanthracen-9, 10-imine und Derivate hievon bekannt.

Ziel der Erfindung ist es, neue Verbindungen, nämlich 5-subst. -lO, 1l-Dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5, 10-imine zu schaffen, die überraschenderweise aktiver sind als die unsubstituierten Analoga, sowie neue Verfahren zu ihrer Synthese und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten, zur Verfügung zu stellen.

Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die Strukturformel
EMI1.1
oder sind pharmazeutisch verwendbare Salze oder optische Isomeren davon, worin R Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Benzyl bedeutet und R 2 für Wasserstoff, Methyl oder-CH : OH steht.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die pharmazeutisch verwendbaren Salze bzw. optischen Isomeren davon werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert, anschliessend gewünschtenfalls, falls R Wasserstoff bedeutet, durch N-Alkylierung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bildet, worin R Methyl, Äthyl oder Benzyl symbolisiert, gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung in ihr Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz freisetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in seine optischen Isomeren spaltet.

Falls R eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, können die neuen Verbindungen auch durch Alkylierung der Verbindungen (I), worin R Wasserstoff ist, mit dem entsprechenden Reagens der Formel R-Halogen hergestellt werden, worin Halogen, Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

Die Reaktion wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, ausgeführt.

Es kann jedoch auch das Alkylierungsreagens in Abhängigkeit von seinen physikalischen Eigenschaften in genügendem Überschuss verwendet werden, um als Lösungsmittel zu wirken. Es wird bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie eines anorganischen Carbonats, wie Natriumcarbonat, einer organischen Base, wie Pyridin, oder eines basischen Harzes auszuführen. Temperaturen von etwa 50 bis etwa 100 C könnten innerhalb von Reaktionszeiten angewendet werden, die etwa 10 h bis etwa 5 Tage betragen.

Die fakultativ vorgesehene Alkylierung kann auch durch Acylierung und anschliessende Reduktion der erhaltenen N-Acylverbindung, wie Alkoxycarbonyl, unter Bildung von Methyl oder mit andern Alkanoylgruppen unter Bildung der andern Alkylgruppen bewirkt werden.

Das bevorzugte Reduktionssystem ist ein Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder 1, 2-Dimethoxyäthan od. dgl. Die Reaktion schreitet in zufriedenstellender Weise bei Zimmertemperatur fort, doch sind Temperaturen von etwa 0 bis etwa 500C bei Reaktionszeiten von 10 bis 13 h gleichfalls anwendbar.

Die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann durch Behandlung einer Lösung dieser Verbindung in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Wasser, einem niederen Alkanol, wie Äthanol, tert. Butanol oder Äthylenglykol, oder einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder Mischungen davon, vorzugsweise Äthylenglykol, mit Hydrazin bei etwa 50 bis 165OC, vorzugsweise 90 bis 120oC, bewirkt werden. Die Reaktion ist im allgemeinen nach etwa 0, 5 bis 16 h, vorzugsweise 1 bis 3 h, vollständig. Anschliessend behandelt man mit einer starken anorganischen Base, wie Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd, vorzugsweise Kaliumhydroxyd, bei etwa 100 bis 185 C, vorzugsweise 150 bis 175'C, bis die Reduktion im wesentlichen vollständig ist.

Dies ist üblicherweise nach 1 bis 24 h, vorzugsweise 2 bis 4 h der Fall.

Falls das Verfahrensprodukt ein unsubstituiertes Imin (I) ist, worin R Wasserstoff bedeutet, wird es gewünschtenfalls N-alkyliert unter Bildung einer Verbindung, worin R für Methyl, Äthyl oder Benzyl steht, indem ein entsprechendes Alkylierungsreagens, wie R-Halogen, wie oben beschrieben, angewendet wird, oder durch Behandlung mit einem Acylierungsreagens der Formel
EMI2.1
worin RI für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht, und anschliessende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid.

Eine weitere Alkylierungsmethode umfasst die Behandlung eines Imins mit einem Aldehyd der Formel
R'CHO und Natriumcyanoborhydrid (NaCNBH 3) in einem Äther, wie Tetrahydrofuran, 1, 2-Dimethoxyäthan oder Di (Z-methoxyäthyl)-äther, vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei etwa 10 bis 50 C, vorzugsweise 25OC, bis die Reaktion im wesentlichen beendet ist, üblicherweise während etwa 6 h bis etwa 3 Tagen, vorzugsweise 2 Tagen.

Die neuen Verbindungen können in ihren optischen Isomeren nach Standardmethoden, wie die Bildung von diastereomeren Paaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie (-)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-l-weinsäure und anschliessende fraktionierte Kristallisation und Regenerierung der freien Base, gespalten werden.

Die Ausgangsmaterialien und Verfahren, die bei der Herstellung der Zwischenprodukte für die oben beschriebenen Verfahren verwendet werden, sind in den Beispielen näher beschrieben.

Im Rahmen der Erfindung liegt auch die Herstellung der nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze der neuen Verbindungen. Säureadditionssalze der Iminverbindungen werden durch Vermischen einer Lösung des Imins mit einer Lösung einer pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure od. dgl., erhalten. Falls die neuen Verbindungen eine Carboxylgruppe tragen, fällt unter die Erfindung auch die Herstellung der Natrium-, Kalium- und Calciumsalze derselben.

Die neuen Imine, wie sie gemäss der Erfindung erhältlich sind, ermöglichen eine Angstlösung, ohne dass dabei eine übermässige Sedierung oder Schlaf bewirkt wird, bei Dosierungswerten von etwa 0, 01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0, 05 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht bei ein-bis viermaliger Verabreichung/Tag. Ausserdem sind die neuen erfindungsgemäss erhält-

lichen Verbindungen als muskelentspannende Mittel, Antikonvulsiva und bei der Behandlung von extrapyramidalen Erkrankungen bei vergleichbaren Dosierungswerten, wo dies angezeigt ist, nützlich. Der genaue Behandlungswert wird von der Krankengeschichte des zu behandelnden Tieres oder Patienten abhängen, und die letzte Entscheidung über die genauen Behandlungswerte, die unter die obigen Richtlinien fallen, bleibt dem behandelnden Arzt überlassen.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Imine enthalten, werden vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen zubereitet, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Körner, sterile Parenterallösungen oder Suspensionen oder Suppositorien für orale, parenterale oder rektale Verabreichung. Eine Einheitsdosierung enthält 0, 1 bis etwa 500 mg Aktivbestandteil.

Herstellung der Ausgangsmaterialien.

Stufe A : Herstellung von 5-Formylamino-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
Eine Lösung von 20, 7 g (0, 1 Mol) 5H-Dibenzo[a, d]cyclohepten-5-amin in 200 ml Ameisensäure- äthylester wird 10 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft. Den Rückstand verteilt man zwischen 1 n wässeriger Salzsäure und Äther. Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird eingedampft, wobei 5-Formylamino-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten erhalten wird.

Stufe B : Herstellung von 5-Isocyano-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
18, 8 g (0, 08 Mol) 5-Formylamino-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, 25 g (0, 095 Mol) Triphenylphosphin, 12, 3 g (0, 08 Mol) Tetrachlorkohlenstoff und 8, 1 g (0, 08 Mol) Triäthylamin werden in 80 ml Chloroform gelöst und 2 1/2 h auf 60 C erhitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand mit 5 Anteilen von Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte werden eingeengt und über Silicagel chromatographiert, worauf mit Toluol extrahiert wird. Das Toluoleluat wird eingedampft und man erhält 5-Isocyano-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten.

Stufe C : Herstellung von 5-Isocyano-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Unter Stickstoff werden 28 ml 2 molares n-Butyllithium in Hexan und 30 ml Tetrahydrofuran gerührt und auf-70 C gekühlt. Man versetzt tropfenweise mit 5, 65 g (0, 056 Mol) Diisopropylamin und anschliessend nach 5 min mit einer Lösung von 10, 85 g (0, 05 Mol) 5-Isocyano-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten in 100 ml Tetrahydrofuran. Nach weiteren 10 min werden 21, 3 g (0, 15 Mol) Methyljodid auf einmal zugesetzt. Man rührt die Mischung 15 min bei-70 C und dann 2 h bei Zimmertemperatur. Die Mischung wird in Eiswasser abgeschreckt und mit Äther extrahiert.

Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird eingedampft, wobei 5-Isocyano-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten erhalten wird.

Stufe D : Herstellung von 5, N-Dimethyl-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten-5-amin
1, 0 g (0, 026 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden in 25 ml Äther aufgeschlämmt und eine Lösung von 6, 0 g (0, 026 Mol) 5-Isocyano-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten in 60 ml Äther wird zugetropft. Die Mischung rührt man bei Zimmertemperatur 16 h und hydrolysiert dann durch aufeinanderfolgenden tropfenweisen Zusatz von l ml Wasser, 1, 5 ml 10%iger wässeriger Natronlauge und 3 ml Wasser. Die überstehende Ätherlösung wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wird eingedampft, wobei man 5, N-Dimethyl-5H-dibenzo[ a, d]cyclohepten-5-amin erhält.

Stufe E : Herstellung von 5, 12-Dimethyl-ll-hydroxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclo- hepten-5, 10-imin
Eine Lösung von 4, 7 g (0, 02 Mol) 5, N-Dimethyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-amin in 20 ml 1 n wässeriger Salzsäure und 50 ml Wasser wird bei Zimmertemperatur gerührt und tropfenweise mit 3, 2 g (0, 02 Mol) Brom versetzt. Nach 10 min werden 5, 5 g (0, 04 Mol) Kaliumcarbonat auf einmal und dann 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt die Mischung bei Zimmertemperatur 16 h lang. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit mehreren Anteilen Chloroform extrahiert.

Die vereinigten Chloroform- und Tetrahydrofuranphasen werden mit 1 n wässeriger Salzsäure extrahiert. Der gekühlte saure Extrakt wird mit 20%iger wässeriger Natronlauge basisch gestellt und die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Den Chloroformextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt das Filtrat ein. Den Rückstand chromatographiert man über Kieselsäuregel, wobei mit Methanol-Toluol (5 : 95) eluiert wird. Das Eluat wird eingedampft und man erhält 5, 12-Dimethyl-ll-hydroxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten-5, 10-imin.

Stufe F : Herstellung von 5, 12-Dimethyl-ll-keto-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclo- hepten-5, 10-imin 2, 5 g 5, 12-Dimethyl-ll-hydroxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin werden zusammen mit 10 ml Triäthylamin und 10 ml Dimethylsulfoxyd bei Zimmertemperatur gerührt, wobei portionenweise 2, 1 g Schwefeltrioxydtrimethylaminkomplex zugesetzt werden. Man rührt die Mischung bei Zimmertemperatur 48 h lang und löscht dann im Eiswasser ab. Die Mischung wird mit Äther extrahiert. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat ein, wobei man 5, 12-Dimethyl-ll-keto-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten- - 5, 10-imin erhält.

Wendet man im wesentlichen die gleiche Verfahrensweise wie in den Stufen A bis F beschrieben an, ersetzt aber das in Stufe C verwendete Methyljodid durch eine äquimolare Menge Äthylbromid, so erhält man 5-Äthyl-12-methyl-ll-keto-10,. 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin.

Stufe A i : Herstellung von 5-Methyl-5-amino-10, 1l-dihydro-5H-dibenzo[ a, d] cyclohepten -
Eine Lösung von 10 g 5-Isocyano-5-methyl-10, 1l-dihydro-5H-dibenzo [ a, d ] cyclohepten in 90 ml Äthanol und 10 ml konz. Salzsäure wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des
EMI4.1
Trockne eingeengt und ergibt die in der Überschrift angegebene Verbindung als Öl.

Stufe B 1 : Herstellung von 5-Methyl-ll-hydroxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclo- hepten-5, 10-imin
Eine Lösung von 4, 4 g (0, 02 Mol) 5-Methyl-5-amino-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten in 20 ml 1 n wässeriger Salzsäure und 50 ml Wasser wird bei Zimmertemperatur gerührt und tropfenweise
EMI4.2
mal und dann 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt die Mischung bei Zimmertemperatur 16 h lang. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit mehreren Anteilen Chloroform extrahiert.

Die vereinigten Chloroform- und Tetrahydrofuranphasen werden mit 1 n wässeriger Salzsäure extrahiert. Der gekühlte saure Extrakt wird mit 20%iger wässeriger Natronlauge basisch gestellt und die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Den Chloroformextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt das Filtrat ein. Den Rückstand chromatographiert man über Kieselsäuregel, wobei mit Methanol-Toluol (5 : 95) eluiert wird. Das Eluat wird eingedampft und man erhält 5-Methyl-ll-hydroxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo[ a, d] cyclohepten-5, 10-imin.

Stufe Ci : Herstellung von 5-Methyl-ll-keto-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten-5, 10-imin
2, 4 g 5-Methyl-ll-hydroxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin werden zusammen mit 10 ml Triäthylamin und 10 ml Dimethylsulfoxyd bei Zimmertemperatur gerührt, wobei portionenweise 2, 1 g Schwefeltrioxydtrimethylaminkomplex zugesetzt werden. Man rührt die Mischung bei Zimmertemperatur 48 h lang und löscht dann im Eiswasser ab. Die Mischung wird mit Äther extrahiert. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat ein, wobei man 5-Methyl-ll-keto-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten-5, 10-imin erhält.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne diese zu beschränken.

Beispiel 1 : Herstellung von 5, 12-Dimethyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin 2, 0 g 5, 12-Dimethyl-ll-keto-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin werden mit 0, 8 ml 64% igem Hydrazin und 20 ml Äthylenglykol aufgeschlämmt. Die Mischung wird 2 h auf 100 C erhitzt. Man versetzt mit 1, 5 g Kaliumhydroxyd und setzt das Erhitzen fort, wobei 3 h auf 165 C erhitzt wird. Die Mischung giesst man in 200 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird eingeengt. Den Rückstand chromatographiert man über Silicagel und eluiert mit Methanol : Toluol (10 : 90).

Das Eluat wird eingedampft und man erhält 5, 12-Dimethyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten- -5, 10-imin. Fp. des Fumarats : 186 bis 188 C.

Beispiel 2 : Herstellung von 5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d ] cyclohepten-5, 10-imin
1, 9 g 5-Methyl-ll-keto-10, 1l-dihydro-5H-dibenzo[ a, d] cyclohepten-5, 10-imin werden mit 0, 8 ml 64% igem Hydrazin und 20 ml Äthylenglykol aufgeschlämmt. Die Mischung wird 2 h auf 100 C erhitzt.

Man versetzt mit 1, 5 g Kaliumhydroxyd und setzt das Erhitzen fort, wobei 3 h auf 1650C erhitzt

wird. Die Mischung giesst man in 200 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird eingeengt.

Den Rückstand chromatographiert man über Silicagel und eluiert mit Methanol : Toluol (10 : 90). Das Eluat wird eingedampft und man erhält 5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin.

Das vorstehend genannte Imin schmilzt bei 72 bis 74 C, dessen Hydrochlorid oberhalb 315 C.

Beispiel 3 : Herstellung von 12-Benzyl-10, ll-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[ a, d] cyclo- hepten-5, 10-imin
Eine Mischung aus 2, 45 g 10, 11-Dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[ a, d ] cyclohepten-5, 10-imin, 1, 9 g Benzylchlorid, 3, 2 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 50 ml trockenem Benzol rührt man 4 Tage unter Rückflusstemperatur. Man filtriert die Mischung und dampft das Filtrat im Vakuum ein, wobei 3, 1 g des Produktes als öliger Feststoff vom Fp. 107 bis 111 C erhalten werden. Dieses Produkt wird zweimal aus 95% igem Äthanol umkristallisiert, wobei 1, 85 g weisses kristallines 12-Benzyl- - 10, ll-dihydro-5methyl-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten-5, 10-imin erhalten werden.

Das genannte Imin schmilzt bei 111 bis 114 C.

Beispiel 4 : Herstellung von 12-Äthyl-5-methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten- - 5, 10-imin
Eine eiskalte Lösung von 2, 35 g 5-Methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin und 2, 0 g Triäthylamin in 100 ml Äther wird tropfenweise mit 1, 5 g Acetylchlorid behandelt. Nach 10 h wird die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 200 ml Wasser wieder auf und versetzt mit 400 ml Lithiumaluminiumhydrid. Die entstehende Aufschlämmung wird 24 h gerührt. Man setzt langsam Wasser zu und filtriert die entstehende Aufschlämmung. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei man 12-Äthyl-5-methyl-
EMI5.1

Beispiel 5 : Optische Spaltung
3, 93 g (0, 0178 Mol) racemisches 5-Methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin und 6, 86 g (0, 0178 Mol) (-) Di-p-toluoyl-d-weinsäure werden in 21 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird angeimpft und nach mehreren Stunden Stehen bei Zimmertemperatur wird das kristalline Salz gesammelt. Dieses Produkt wird wiederholt aus Aceton umkristallisiert, bis es konstante Drehung zeigt. Das Salz suspendiert man in kaltem Wasser, rührt mit wässeriger Natronlauge und extrahiert die Base in Äther. Der gewaschene und getrocknete Ätherextrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei (-) 5-Methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten-5, 10-imin als Feststoff vom Fp. 71, 5 bis 73, 5 C zurückbleibt.

Die Acetonmutterlauge aus der Anfangskristallisation des (-)-Isomeren wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Eine Suspension des zurückbleibenden Gases in kaltem Wasser wird mit wässeriger Natronlauge verrührt und die Base wird in Äther extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Ätherextrakt wird eingeengt, wobei die optisch unreine (+)-Base als Feststoff zu-
EMI5.2

Linksdrehendes Isomere : Zu einer Lösung von 66, 1 g (0, 299 Mol) racemischem 5-Methyl- - 10, ll-dihydro-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten-5, 10-imin in 107 ml warmem Aceton gibt man 115, 4 g (0, 299 Mol) Di-p-toluoyl-d-weinsäure, die in 163 ml Aceton gelöst sind.

Man rührt die Lösung, bis sie homogen ist, lässt sie 18 h bei 250C stehen und kühlt dann im Gefrierschrank 4 h auf 0 C.

Das sich bildende Salz wird durch Filtration abgetrennt, einmal mit kaltem Aceton gewaschen, abfiltriert und bei 50 C im Vakuumofen getrocknet, wobei 82, 97 g eines Produktes A als weisser
EMI5.3

Das Filtrat des Feststoffes A wird zur Trockne im Vakuum eingeengt und der feste Rückstand B wird zur Herstellung des rechtsdrehenden Isomeren (s. unten) verwendet.

Das Salz A löst man in 3450 ml siedendem Aceton, filtriert, engt auf 1500 ml ein, lässt 18 h bei 250C stehen und kühlt dann 4 h im Gefrierschrank auf OC. Das Fällungsprodukt wird
EMI6.1
5bis 1440C (Schaum) erhalten werden.

Das gespaltene Salz C (44, 8 g 0, 0737 Mol) wird mit 300 ml 10%iger NaOH und 300 ml Diäthyl- äther behandelt, worauf die Mischung solange gerührt wird, bis der Feststoff aufgelöst ist. Die Ätherschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 16, 0 g eines dünnschichtchromatographisch (Silica GF, eluiert mit 1 : 9 Methanol : Chloroform) homogenen farblosen Öls erhalten werden.

Nach Umkristallisation aus 40 ml Cyclohexan erhält man 14, 16 g (-)-5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin als wei-
EMI6.2
[a] s,. = -160, 8 ,Rechtsdrehendes Isomere : Der Rückstand B aus der Herstellung des linksdrehenden Isomeren wird in die Form der freien Base umgewandelt, indem er mit 300 ml 10%iger NaOH und 300 ml Di- äthyläther gerührt wird, bis der Feststoff verschwunden ist.

Die Ätherschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei 37, 9 g eines orangegefärbten Öls erhalten werden, das man in 61 ml warmem Aceton löst und mit einer Lösung von 69, 3 g (0,171 Mol) Di-p-toluoyl-1-weinsäure-monohydrat in 98 ml Aceton behandelt.
EMI6.3
kaltem Aceton gewaschen, gesammelt und bei 600C im Vakuumofen getrocknet, wobei 68, 8 g eines Produktes D als weisser Feststoff, [a]m = +127, 10 (abs. ÄtOH), Fp. 136 bis 144 C (Schaum) erhalten werden.

Das Salz D löst man in 2900 ml siedendem Aceton, filtriert, engt auf 900 ml ein, lässt 18 h bei 25 C stehen und kühlt dann im Gefrierschrank 4 h auf 0 C. Die Fällung wird durch Filtration abgetrennt, einmal mit kaltem Aceton gewaschen, gesammelt und bei 600C im Vakuumofen getrocknet, wobei 36, 5 g eines Produktes E als weisser Feststoff, [a] ;, 9 = +132, 0 (abs. ÄtOH), Fp. 142 bis 144 C (Schaum) erhalten werden.
EMI6.4
Diäthyläther behandelt und die Mischung wird gerührt, bis der Feststoff aufgelöst ist.

Der Äther wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 12, 6 g eines dünnschichtchromatographisch (Silica GF, eluiert mit 1 : 9 Methanol : Chloroform) homogenen farblosen Öls erhalten werden. Durch Umkristallisation aus 25 ml Cyclohexan erhält man 11, 26 g (+)-5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin als weissen Feststoff, [a H . =+161, 40, (C = 0, 038 g/2 ml Äthanol), Fp. 68, 5 bis 69, 0 C.

(+)-5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imin-hydrogenmaleat
Eine Lösung von 10, 05 g (0,0454 Mol) (+)-5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten- - 5, 10-imin in 25 ml absolutem Äthanol wird in einen Kolben filtriert und das Filtrat wird mit absolutem Äthanol gewaschen, bis ein Endfiltratvolumen von 40 ml erreicht ist. In den gleichen Kolben filtriert man eine Lösung von 5, 27' g (0, 0454 Mol) Maleinsäure in 20 ml absolutem Äthanol.

Die vereinigten Filtrate werden vermischt, angeimpft, eine kurze Zeit lang bei Zimmertemperatur gehalten und dann über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Das kristalline Material wird
EMI6.5

Zu einer Lösung von 2, 35 g 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin und 1, 1 g Benzaldehyd in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man 1 ml Essigsäure und 1, 0 g Natriumcyanoborhydrid. Die Mischung rührt man 2 Tage, filtriert und dampft das Filtrat ein. Den Rückstand schlämmt man mit 1 n wässerigem Ammoniak auf und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um und erhält 12-Benzyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten- - 5, 10-imin, Fp. = 111 bis 114 C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5-subst.-10, ll-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten- -5,10imine der allgemeinen Formel EMI7.1 worin R Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Benzyl bedeutet und R"für Wasserstoff, Methyl oder - CH OH steht, und von deren Salzen sowie optischen Isomeren dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.2 worin Rund R2 die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert, anschliessend gewünschtenfalls, falls R Wasserstoff bedeutet, durch N-Alkylierung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bildet, worin R Methyl, Äthyl oder Benzyl symbolisiert,

gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung in ihr Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz freisetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in seine optischen Isomeren spaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (II) eine solche einsetzt, worin R"Wasserstoff bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat unter Gewinnung seines (+)-Isomeren spaltet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (+)-5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5, 10-imin und seines Maleatsalzes, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (II) 5-Methyl-ll-keto-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin einsetzt.