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Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung einer neuen Klasse von Steroidverbindungen, nämlich der 17cx-Alka -1', 3' -diinyl-derivate von Perhydrocyclopentenophenanthren.
Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben wertvolle biologische Eigenschaften.
Sie können hormonelle und antihortnonelle Eigenschaften zeigen, einschliesslich östrogene, progestativer, claudogener, ovulationshemmender und gonadotropin-hemmender Eigenschaften, wodurch die
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die im Ring A aromatischen Verbindungen, wie sie gemäss der Erfindung erhältlich sind, östrogene, claudogene und gonadotropin-hemmende Eigenschaften aufweisen, während die erfindungsgemäss erhältlichen 3-Oxo-A*-und 19-Norverbindungenprogestative und ovulationshemmende Eigenschaften haben können. Die Verbindungen können in Form von Tabletten, Pillen, Injektionen, Vaginaltampons u. a. pharmazeutischen Standardpräparaten verabreicht werden.
Ziel der Erfindung ist die Schaffung neuer 17cx-Alka-l', 3'-diinyl-steroide mit der nachstehenden Partialformel 1.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 17a-Alka-1', 3'-diinyl-steroiden mit der Partialformel
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worin R eine nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthaltendeAlkyJgruppe versinnbildlicht und R'= Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Tetrahydropyranyl bedeutet, besteht in seinem Wesen darin, dass man ein Metallderivat des entsprechenden 17 < x-Butadiinyl-steroids mit der Partialformel
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worin R'die oben angegebene Bedeutung hat und das endständige Atom der Butadiinylkette durch ein Alkalimetall ersetzt worden ist, mit dem entsprechenden Alkylhalogenid in einem wasserfreien Medium umsetzt.
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worin R die oben angegebene Bedeutung hat.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein Derivat eines 17cx-Butadiinylsteroids der Partialformel II, worin das endständige Atom der Butadiinylkette durch ein Alkalimetall, wie Lithium, Natrium oder Kalium ersetzt ist, mit dem entsprechenden Alkylhalogenid in einem Gemisch aus flüssigem Ammoniak und einem hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther oder Tetrahydrofuran, ist, zur Umsetzung gebracht. Das Alkaliderivat des 17fx-Butadiinylsteroids, das vorteilhafterweise das Natriumderivat ist, kann zweckmässigerweise durch Zugabe einer Lösung des Steroids in wasserfreiem Tetrahydrofuran zum Amid des Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak und Rühren der Mischung (bis zu 1 h oder länger) hergestellt werden.
Das Halogenid, welches vorteilhafterweise das Jodid ist, kann dann in Mengen, die dem Amid des Alkalimetalls äquivalent sind, oder in geringem Überschuss darüber, gewünschtenfalls in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, gelöst, zugesetzt werden ; man lässt die Reaktion fortschreiten, während die Mischung bis zu 24 h oder länger bei Temperaturen zwischen etwa -700C und der Siedetemperatur der Mischung unter Rückfluss gerührt wird. Die Mischung kann dann auf Eis gegossen oder mit festem Ammoniumchlorid behandelt werden, wobei man das Ammoniak entweichen lässt und Wasser zusetzt, und das Steroidprodukt kann dann durch Filtration oder Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äther, gewonnen werden.
Man kann das Produkt durch Chromatographieren und/oder Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel reinigen.
Es ist schon früher gezeigt worden (vgl. deutsche Patentschrift Nr. 1062 698 und belgische Patentschrift Nr. 636 603), dass eine 17ss-Hydroxygruppe mit einem Akalimetallamid unter Bildung eines Alkalimetallderivates reagieren kann, das man mitAlkylhalogeniden, einschliesslich insbesondere Methyljodid und Äthyljodid, unter Bildung eines 17ss-Alkyläthers umsetzen kann.
Es wurde gefunden, dass die Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens auf ein 17cx-Butadiinyl-17ss-hydroxysteroid mit einem Molverhältnis vonNatriumamid zuSteroidvon nichtweniger als etwa 2 : 1 unterAnwendung von Methyl- oder Äthyljodid alsAlkylhalogeniddirektzur Bildung des entsprechenden 17cx-Alka-l', 3'-diinyl-17ss-alk- oxysteroids als Hauptprodukt (worin R = R'= Methyl oder Äthyl bedeutet) führt, während bei Verwendung äquimolekularer Mengen von Natriumamid und Steroid ein Gemisch erhalten wird, das das 17cx-Alka-
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lisation getrennt werden kann.
Falls R'in der Verbindung der Formel n niederes Alkyl oder Tetrahydropyranyl bedeutet, ist es von Vorteil, das Alkaliamid in mässigem Überschuss, z. B. einem dreifachen Überschuss, anzuwenden, falls eine günstige Ausbeute an w-substituiertembutadiinylderivat erhalten werdensoll. Entstehende 17cx-Alka- -l', 3'-diinyl-17ss-tetrahydro-2'-pyranyloxysterolde können gewünschtenfalls durch Hydrolyse in Ge-
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die entsprechenden 17ss-Alkoxysteroide umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Natriumamid und dem entsprechenden Alkyljodid in flüssigem Ammoniak.
Falls das Alkalimetallderivat das Lithiumderivat ist, wurde gefunden, dass die Anwendung des Verfahrens gemäss der Erfindung auf ein 17ct-Butadiinyl-17ss-hydroxysteroid unter Einsatz eines Molverhältnisses von Lithiumamid zu Steroid von nicht weniger als 1 : 1 (beispielsweise einem vierfachen Überschluss) unter Benutzung von Methyl- oder Äthyljodid als Alkylhalogenid zur Bildung des entsprechenden 17cx-Alka-1', 3'-diinyl-17ss-hydroxysteroids führt.
Die beim Verfahren gemäss der Erfindung verwendeten Steroidausgangsmaterialien können (a) 17ct-Butadiinyl-17ss-hydroxysteroide der Partialformel
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Katalysator, wie p-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden können ; oder (c) 17α-Butadiinyl-17ss-methoxy- und 17α-Butadiinyl-17ss-äthoxysteroide mit der Partialformel
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worin R'Methyl oder Äthyl bedeutet, und die gebildet werden, wenn ein 17α-Butadiinyl-17ss-hydroxy- steroid mit äquimolekularen Anteilen an Natriumamid und dem Alkyljodid umgesetzt wird, und die, beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie, isoliert werden können.
Das Steroidausgangsmaterial kann ein solches aus der Standardreihe der Steroide sein, beispielsweise ein solches der Androstan-, 19-Norandrostan-, Östran-oder Östratriehreihe.
Für den Sachverständigen ergibt sich, dass das Verfahren gemäss der Erfindung auch auf Steroide angewendet werden kann, die ausser den 17cx-Butadiinyl- und 17ss-Hydroxy-, 17ss-Methoxy-, 17ss-Äthoxyoder 17ss-Tetrahydro-2'-pyranyloxygruppen eine Verschiedenheit von Substituenten und ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D enthalten können.
Hydroxylgruppen und insbesondere Hydroxylgruppen in den S tellungen C1,C3,C4,C5,C6 und C, können während des erfindungsgemässen Verfahrens einer Alkylierung unterliegen, falls sie nicht, beispielsweise durch Umwandlung in eine Tetrahydro-2'-pyranyloxygruppe und anschliessende Regenerierung, geschützt werden. Die Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine Tetrahydro-2'-pyranyloxygruppe kann beim entsprechenden 17-Oxosteroid vor dessen Umwandlung in die 17a-Butadiinyl-17ss-hydroxy- gruppe erfolgen, falls dies gewünscht ist.
Acyloxygruppen werden im allgemeinen durch das Verfahren gemäss der Erfindung hydrolisiert und können eine nachfolgende Regenerierung erforderlich machen.
Alkoxygruppen einschliesslich Dialkylaminoalkoxygruppen in den Stellungen Cg. Ce. Cy und C stören beim erfindungsgemässen Verfahren nicht.
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gemäss der Erfindung nicht stören.
Ungesättigte Bindungen und insbesondere solche in den S tellungen C1,C2,C3,C4,C5,C5(10),C6,
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nen beim Verfahren gemäss der Erfindung stören und werden vorzugsweise geschützt, z. B. durch Umwandlung in ein Ketal, einen Enoläther oder in Enamin, und gewünschtenfalls nachfolgend regeneriert.
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Neue, gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren erhältliche 17a-Alka-l', 3'-diinyl-steroide können der Androstan-, 19-Norandrostan-, Östran-und Östratrienreihe angehören und gegebenenfalls ent-
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:All oder #14, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher ungesättigter Bindungen ;
Hydroxylgruppen die den Stellungen C1,C3,C4,C5,C6,C11 oder C17, oder abgeleitete Acyloxygruppen, die nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthalten, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen ; Alkyloder Alkenylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen in denStellungen Cl, C2,C4,C6,C7 oder Coder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen,; Carbonylgruppen in den Stellungen C2,C3,C6, Cu oder Ci :, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen.
Die neuen 17α-Alka-1',3'-diinyl-steroide der Erfindung können eine der folgenden Formeln aufweisen :
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worin R'"= Wasserstoff oder Methyl und R"= Wasserstoff, Hydroxyl oder ORIV bedeuten (wobei RIV einen Alkylrest mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen symbolisiert)
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worin R" 2 Wasserstoffatome oder Sauerstoff und R'" Wasserstoff oder Methyl bedeuten ;
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worin R"eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet ;
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worin R"= Wasserstoff oder Methyl bedeutet ;
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Methyl, Äthyl oder Tetrahydropyranyl bedeuten.
Einige der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können nach Kristallisation aus organischen Lösungsmitteln in Form von Kristallen mit einem Gehalt an Kristallösungsmittel erhalten werden. Gewünschtenfalls können solche Kristallisationslösungsmittel grösstenteils durch Standardmethoden entfernt werden, wie z. B. durch Erhitzen der solvatisierten Kristalle auf erhöhte Temperaturen bei vermindertem Druck oder durch Sublimation im Vakuum.
B e i s p i e l 1:3,17ss-Dimethoxy-17α-penta-1',3'-diinylöstra-1,3,5(10)-trien
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100 ml flüssiges Ammoniak, das 0,5 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet und dann auf -600C gekühlt. 2,8 g 17α-Butadiinyl-3-methoxy-östra- - 1, 3,5 (10)-trien-17ss-ol werden in 40ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 min zugesetzt und die Mischung wird weitere 30 min gerührt. Innerhalb von 10 min gibt man 1,4 ml Methyljodid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 2 h, worauf man auf Eis giesst.
Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird bei vermindertem Druck ein-
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Das erhaltene Produkt ist ein mächtiges östrogenes und claudogenes Mittel. So zeigt es bei Ratten die 10fache uterotrophische Aktivität des Äthinylöstradiols und die mehr als 30fache claudogene Aktivität des Äthinylöstradiols bei der gleichen Tierart.
Wendet man die Verfahrensweise des Beispiels 1 auf 17cc-Butadiinyl-19-norandrost-4-en-17ss-ol (brit. Patentschrift Nr. 961,502) oder auf 17 < x-Butadiinyl-6 (x-methyl-19-norandrost-4-en-17ss-ol (herge- stellt aus dem 17-oxo-Analogon durch Reaktion mit dem Natriumderivat von Butadiin nach der Verfahrensweise gemäss der Brit. Patentschrift Nr.961,502) an, so kann 17ss-Methoxy-17α-penta-1',3'-di- inyl-19-norandrost-4-en und 17ss-Methoxy-6α-methyl-17α-penta-1',3'-diinyl-19-norandrost-4-en er- halten werden.
B e i s p i e l 2: 3,17ss-Dimethoxy-17α-penta-1',3'-diinylöstra-1,3,5(10)-trien.
200 ml flüssiges Ammoniak, die 0, 32 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthalten, werden so lange gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet und dann wird auf-60 C abgekühlt. Man gibt 4,65 g 17α-butadiinyl-3-methoxy-östra-1, 3, 5 (10)-trien-17ss-ol in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in-
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nerhalb von 10 min zu und rührt die Mischung weitere 10 min. Innerhalb von 10 min gibt man 4,5 g Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 2 h, worauf man auf Eis giesst.
Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung unter vermindertem
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durchDünnschichtchromatographie überSilicagel,B e i s p i e l 3: 3,17ss-Dimethoxy-17α-penta-1',3'-diinylöstra-2, 5 (10)-dien
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200 ml flüssiges Ammoniak, das 0,75 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden unter Rückflusskühlung gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet, und dann auf -600C abgekühlt. Innerhalb
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freiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 30 min.
Man gibt 4,0 ml Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 min zu und rührt die Mischung weitere 2h.Man setzt 9 g Ammoniumchlorid zu, lässt das Ammoniak verdampfen, fügt Wasser hinzu und gewinnt das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther und Umkristallisation aus, eine Spur Pyridin enthaltendem Methanol ; auf diese Weise erhält man 3,17ss-Dimethyoxy-17α-penta-1',3'-diinylöstra-2,5-(10)-dien,
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phische und östrogene Aktivität. Das Produkt kann unter Bildung des 3-Oxo-A-en-derivates hydrolysiert werden.
17α-Penta-1',3'-diinyl-17ss-methoxy-19-norandrost-4-en-3-on
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52,8 ml verdünnte Salzsäure (3n) werden zu 1, 6 g 3,17ss-Dimethoxy-17α-penta-1',3'-diinylöstra- - 2, 5 (10)-dien in 88 ml Methanol zugesetzt und die Mischung wird 15 min auf 60 bis 650C erwärmt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt und durchchromatographieren über Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol gereinigt. Man erhält 17cx-Pen-
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3'-diinyl-17ss-methoxy-19-norandrost-4-en-3-on, peratur 2 Tage stehengelassen, worauf sie in 200 m1 einer gesättigten wässerigen Lösung von Kaliumbicarbonat in Wasser gegossen wird.
Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert und aus wässerigem Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristallisiert. Man erhält 3ss, 17ss-bis- (Tetrahydro-2'-pyranyl- oxy)-17a-butadiinyl-androst-5-en, das zur Verwendung für den nächsten Verfahrensschritt geüngend rein war. F. = 68-73 C, "4 = 3360,2245, 2075 cm max
140 ml flüssiges Ammoniak, das l, 0 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden unter Rückflusskühlung so lange gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet und dann auf -600C abgekühlt.
Man gibt 4,0 g 3ss, 17ss-bis-(Tetrahydro-2'-pyranyloxy)-17α-butaddinyl-androst-5-en in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 min zu und rührt die Mischung weitere 30 min. 8, 0g Äthyljodid werden innerhalb von 10 min in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt und die Mischung wird weitere 4 h gerührt, während man sie auf Rückflusstemperatur erwärmen lässt, und giesst dann auf Eis. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt, in Äthanol gelöst und mit 0,25 g konz.
Salzsäure unter mässigemErhitzen behandelt.Man setzt Wasser zu, bis Kristallisation einsetzt, und nach dem Abkühlen wird das Steroidprodukt abgetrennt und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert, wobei man 17α-Heza-1', 3'-diinyl-androst-5-en-3ss, 17ss-diol, F. = 144 bis 1450C, [aJ = -1590 (c = 0,6 in Dioxan) erhält.
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75 ml flüssiges Ammoniak, das 0, 46 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden unter Rückfluss gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet, und dann auf -600C gekühlt. 1, 75 g 17cx-Butadiinyl- 3-methoxy-6-methyl-19-norandraosta-3,5-dien-17ss-ol (brit. Patentschrift Nr. 961,502) werden in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran während 10 min zugesetzt und die Mischung wird weitere 30 min gerührt.
Man gibt 3, 0g Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 min zu und rührt die Mischung weitere 2 h, während man auf Rückflusstemperatur erwärmen lässt, und giesst dann auf Eis.
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3'-diinyl-3, 17ss-dimethoxy-6-methyl-19-norandrosta-3, 5-dien,getrennt, in 100 ml Methanol gelöst, bei 600C 15 min lang mit 50 ml 3n-Salzsäure behandelt und durch Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit Äther gewonnen.
Durch Umkristallisation aus wässerigem Methanol erhält man 17cx-Penta-l', 3'-diinyl-17ss-methoxy-6α-methyl-19-norandrost-4-en-3-on,
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= 240B e i s p i e l 6: 17α-Penta-1',3'-diinyl-3-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol
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7,5 ml 2, 3-Dihydropyran und 0,06 m1 Phosphorylchlorid werden zu 3,0 g 17cx-Butadiinyl-3-meth- oxy-ostra-l, 3, 5 (10)-trien-170-ol in 150m1 wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Man lässt dieMischung bei Zimmertemperatur 2 1/2 h stehen und giesst sie dann in eine wässerige Lösung von Natriumbicarbonat.
Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, durch Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gewonnen, in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und zu Natriumamid, das aus 0,23 g Natrium in 200 ml flüssigem Ammoniak bei -600C hergestellt worden war, zugesetzt.
Die Mischung wird 15 min gerührt, mit 2,5 ml Methyljodid in 20 ml Tetrahydrofuran behandelt, weitere 2 h gerührt und auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, durch Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gewonnen und aus Methanol, das einen Tropfen Pyridin enthält, gereinigt. Man erhält 3-Metoxy-17α-penta-1',3'-diinyl-17ss-tetrahydropyranyloxy-östra- - 1, 3,5 (10)-trien.
Dieses Produkt wird in 150 m1 Methanol gelöst, mit einem Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt, worauf man die Lösung 5 min kocht und in Wasser giesst. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt und durch Chromatographieren über eine Aluminiumoxydsäule und Eluieren
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3'-diinyl-3-methoxy-östra-B e i s p i e l 7:4-Methyl-17ss-methoxy-17α-penta-1',3'-diinylöstra-1, 3,5 (10)-trien
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100 ml flüssiges Ammoniak, das 0,5 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet, und dann auf -600C gekühlt. Innerhalb von 10 min gibt man 2, 65 g 17α-butadiinyl-4-methyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ss0-ol in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Die Mischung wird weitere 30 min gerührt.
Man gibt 1,4 ml Methyljodid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 min zu und rührt die Mischung weitere 2 h, worauf man sie auf Eis giesst. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung bei vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristal-
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0,5 g wasserfreie Toluol-p-sulfonsäure werden in 50 ml Toluol innerhalb von 5 min unter Rühren zu einer Lösung von 4,35 g 17α
-Butadiinyl-4-metyl-östra-1, 3,5 (10)-trien-17ss-ol und 24 ml Dihydropyran in 80 ml wasserfreiemTetrahydrofuran bei 10 C zugesetzt und die Mischung wird im Dunkeln bei Zimmertemperatur 2 Tage stehengelassen, worauf man das Gemisch in 200 ml einer gesättigten wässe- rigen Lösung von Kaliumbicarbonat eingiesst. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert und aus eine Spur Pyridin enthaltendem Methanol umkristallisiert, wobei man 17ss- (Tetrahydro-2'-pyranyloxy)- -17α-butadiinyl-4-methyl-östra-1, 3,5 (10)-trien erhält.
140 ml flüssiges Ammoniak, das 1, 0 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden gerührt, bis die blaue Farbe verschwunden ist, und dann auf -600 C gekühlt. Innerhalb von 10Min gibt man 3,7 g 17ss- (Tetrahydro-2'-pyranyloxy)-17α-butadiinyl-4-methyl-östra-1, 3,5 (10)-trien in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 30 min. Dann gibt mat innerhalb von 10 min 3,2 ml Methyljodid in 10 m1 wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 2 h, worauf sie auf Eis gegossen wird. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt, in Methanol gelöst und unter mässigem Erhitzen mit 0,25 g konz. Salzsäure behandelt.
Man setzt Wasser bis zum Beginn der Kristallisation zu, trennt nach Abkühlen das Steroidprodukt ab und kristallisiert aus Methanol
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3'-diinylöstra-l,B e i s p i e l 9: 17ss-Methoxy-17α-penta-1',3'-diinylöstra-1, 3, 5 (10) -trien
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200 ml flüssiges Ammoniak, das 0,32 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet, und dann auf -600C gekühlt. Man setzt 4, 2 g 17cx-Butadiinylöstra- - l, 3,5 (10)-trien-17ss-ol in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 min zu und rührt die Mischung weitere 10 min. Dann gibt man innerhalb von 10 min 4,5 g Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 2 h, worauf man sie auf Eis giesst.
Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung unter vermindertem Druck eingedampft
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7,5 ml 2, 3-Dihydroxypran und 0,06 ml Phosphorylchlorid werden zu 2,73 g 170t-Butadiinyl-17ss-hy- droxy-östra-1, 3, 5 (10)-trien in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Man lässt die Mischung bei Zimmertemperatur 2 1/2 h stehen und giesst dann in eine wässerige Lösung von Natriumbicarbonat.
Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, durch Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abgetrennt, in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und zu Natriumamid gegeben, das aus
0,23 g Natrium in 200 ml flüssigem Ammoniak bei -600 C hergestellt worden ist.
Die Mischung wird
15 min gerührt, mit 2,5 ml Methyljodid in 20 m1 Tetrahydrofuran behandelt, weitere 2 h gerührt und auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, durch Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gewonnen und in 150 ml Methanol gelöst. Man setzt einen Tropfen konz.
Salzsäure zu, kocht die Lösung 5 min und giesst in Wasser. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt und durch Chromatographieren über eine Aluminiumoxydsäule, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus wässerigemMethanol gereinigt. Man erhält 17ss-Hydroxy-17ct-penta-l', 3'-di-
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max Beispiel 11: 3,17ss-Dimethoxy-17α-(hexa-1',3'-diinyl)-östra-1 3, 5 (10)-trien
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1, 24 g 3, 17ss-Dimethoxy-17α-butadiinylöstra-1, 3,5 (10) -trien (hergestellt wie in Beispiel 2 angegeben) in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zu Natriumamid (aus 0,25 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt) in flüssigem Ammoniak bei-60 C gegeben.
Die Mischung wird 15 min gerührt, mit 1,25 g Äthyljodid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, 2 1/2 h bei-60 C gerührt, auf Rückflusstemperatur während einer weiteren 1/2 h erwärmen gelassen und auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther und Reinigung durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol isoliert. Man erhält 3, 17ss-Di-
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-17cx- (hexa -I', 3'-diinyl) -östra -1,V. Petrow, Tetrahedron [1965], Bd. 21, S. 1197) in 640 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben.
Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 2 1/2 h gerührt und dann in eine Lösung von 7 g Natriumbicarbonat in Wasser gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und das erhaltene amorphe 17cx-Butadiinyl-3 -methoxy -17ss - (tetrahydro -2'- pyranyloxy) - östra -1, 3, 5 (10) - trien wird
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für die nächste Stufe verwendet.
8g der vorstehend genannten Verbindung werden in 80m1 wasserfreiemTetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 0,35 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 150 ml flüssigem Ammoniak bei-60 C gegeben. Die Mischung wird 15 min gerührt, mit 14 g n-Propylijodid in 25 m1 wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, weitere 4 h bei -600C gemhrt, auf Rückflusstemperatur innerhalb weiterer 30 min erwärmen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und in 200 ml Äthanol mit 0, 2 ml konz. Salzsäure behandelt. Das Gemisch wird kurz auf dem Wasserbad erhitzt, mit Wasser versetzt und das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert.
Durch Reinigung mittels Dünnschichtchromatographie über Silicagel, Eluieren mit Toluol/Äthylacetat und durch Umkristallisa-
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50C, [eil D = -48, 50 (c =8 9 17α-Butadiinyl-3-methoxy-17ss-(tetrahydro-2'-pyranyloxy)-östra-1,3, 5 (10)-trien, hergestellt wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben, werden in 65 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 0,35 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 175 ml flüssigem Ammoniak bei -60 C gegeben. Die Mischung wird 30 min gerührt, mit 2,75 g Äthyljodid in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, weitere 2 h bei -60 C gerührt, auf Rückflusstemperatur innerhalb einer weiteren Stunde erwärmen gelassen und auf Eis gegossen.
Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und einer kurzen Behandlung in 11 siedendem Methanol mit 5 ml 4n-Salzsäure unterworfen. Man fügt 250 ml Wasser zu und filtriert nach dem Abkühlen eine Fällung ab, die verworfen wird. Aus dem Filtrat wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt und das Steroidprodukt wird mit Äther isoliert. Nach Reinigung mittels Dünnschichtchromatographie über Silicagel, das mit Silbernitrat behandelt wor-
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spiel 4) werden in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 0, 1 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 150 ml flüssigem Ammoniak unter Rühren bei -60 C zugesetzt.
Die Mischung wird 30 min gerührt, mit 7, 5 g Methyljodid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, worauf man
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das Rühren weitere 2 h bei -600 C und weitere 30 min unter Erwärmen auf Rückflusstemperatur fortsetzt.
Die Mischung wird auf Eis gegossen und das Steroidprodukt, das durch Extraktion mit Äther isoliert wird, wird in 100 ml Äthanol mit 0,25 ml konz. Salzsäure unter mässigem Erhitzen behandelt. Man setzt Wasser zu und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther und Umkristallisation aus Benzol und
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Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 1, 0 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) unter Rühren zu 150 ml flüssigem Ammoniak bei -700C zugesetzt. Die Mischung wird weitere 20 min gerührt, mit 10,0 g Äthyljodid in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und das Rühren wird 5 1/2 h fortgesetzt. Die Mischung wird auf Eis gegossen und das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert.
Nach Reinigen durch Chromatographie über Silicagel, Eluieren mit Toluol/Äthylacetat und nach Umkristallisation aus Methanol/Methylendichlorid erhält man 17ss-Äthoxy-17α-(hexa-1',3'-diinyl)-3-methoxy-östra-
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3,43 g 17cx-Butadiinyl-17ss-hydroxy-19-norandrost-4-en-3-on und 4,2 ml Athylenglykol werden zu 200 ml Benzol zugesetzt und eine kleine Volumsmenge des Lösungsmittels wird zur Entfernung von Feuchtigkeitsspuren abdestilliert. Man- gibt 0, 07 g Toluol-p-sulfonsäure zu und erhitzt die Mischung unterRückflusskühlung 4 h unter kontinuierlichemEntfernen desWassers.
Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit Äther verdünnt, mit einer Lösung von Kaliumcarbonat in Wasser und dann mit Wasser gegewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck wird das Lösungsmittel entfernt. Man erhält ein Gemisch von #5-und#5(10)-17α-Butadiinyl-17ss-hydroxy-3-äthylendioxy-19-norandrostenen, das in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 10,0 ml 2,3-Dihydropyran und 0,08 ml Phosphorylchlorid 2 1/2 h bei Zimmertemperatur behandelt wird. Die entstehende Lösung gibt man zu wässeriger Natrium-
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androstene wird in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.
2,85 g der vorstehenden Mischung werden in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 0,27 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 100 ml flüssigem Ammoniak bei -600C gegeben. Die Mischung wird 10 min gerührt, mit 2,28 g Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behan-
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werden zu Natriumamid (aus 0,23 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 100 ml flüssigem Ammoniak bei -60 C gegeben. Die Mischung wird 10 min gerührt, mit 3, 1 g Äthyliodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, während einer weiteren Stunde auf Rückflusstemperatur erwärmen gelassen und dann auf Eis gegossen.
Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und einer Behandlung in 125 ml Methanol mit 47 ml 3n-Salzsäure bei 600C während 15 min unterworfen. Die methanolische Lösung wird zu Wasser zugesetzt und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert.
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Dünnschichtchromatographiedioxy-19-norandrostene (hergestellt nach Beispiel 16) in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zu Natriumamid (aus 0,23 gNatrium und einer Spur Ferrinitrat) in 100 ml flüssigem Ammoniak bei -60 C zugesetzt. Die Mischung wird 10 min gerührt, mit 3, 4 g n-Propyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, weitere 3 h bei -60 C gerührt, während 1 h auf Rückflusstemperatur erwärmen gelassen und dann auf Eis gegossen.
Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und in 125 ml Methanol mit 46 ml 3n-Salzsäure 15 min bei 600C behandelt. Die methanolische Lösung wird zu Wasser zugesetzt und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach Reinigung
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wässerigemMeihanol erhältman 17ss-Hydroxy-17 < x- (n-hepta-l', 3'-diinyl)-19-norandrost-4-en-3698, 1677, 1622 ein-
Beispiel 19 : 17α-(Penta-1',3'-diinyl)-17ss-hydroxy-androst-4-en-3-on
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Aus einem Gemisch aus 100 ml Benzol, 2, 4 ml Äthylenglykol und 2, 10 g 17cx-Butadiinyl-17J3-hy- droxy-androst-4-en-3-on wird eine kleine Volumsmenge Lösungsmittel abdestilliert, um Feuchtigkeitsspuren zu entfernen.
Es werden 0, 04 g T oluol-p-sulfonsäure zugesetzt und die Mischung wird unter Rückfluss 4 h unter kontinuierlichem Entfernen des Wassers erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit Äther verdünnt, mit einer Lösung von Kaliumcarbonat in Wasser und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt, wobei amorphes 3-Äthylendioxy- -17a-butadiinyl-17ss-hydroxy-androst-5-en erhalten wird, das in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 5,0 ml 2, 3-Dihydropyran und 0,04 ml Phosphorylchlorid 2 1/2 h bei Zimmertemperatur behandelt wird. Die entstandene Lösung wird einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung zugesetzt.
Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und das erhaltene amorphe 17a-Butadiinyl-17ss-(tetra- hydro-2'-pyranyloxy)-3-äthylendioxy-androst-5-en wird bei der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.
2,78 g der vorstehend genannten Verbindung werden in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 0, 23 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 100 ml flüssigem Ammoniak bei -600C zugesetzt. Die Mischung wird 10 min gerührt, mit 2,0 g Methyljodid in 10 mlwasserfreiemTetrahydro- furan behandelt, weitere 2 h bei -600 C gerührt, während einer weiteren Stunde auf Rückflusstemperatur erwärmen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und das erhaltene 17 < x- (Penta-l', 3'-diinyl)-17ss- (tetrahydro-2'-pyranyloxy)-3-äthylendioxy-an- drosten wird in 150 ml Methanol mit 52,5 ml 3n-Salzsäure bei 600C 15 min lang behandelt.
Die methanolische Lösung wird in Wasser gegossen und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach Reinigung durch Chromatographie über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol/Äther und
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wie in Beispiel 19 angegeben) in 75 m1 wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zu Natriumamid (aus 0, 23 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 100 ml flüssigem Ammoniak bei -600 C gegeben. Die Mischung wird 10 min gerührt, mit 4,0 g Äthyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, weitere 3h bei-60 C gerührt, während einer weiteren Stunde auf Rückflusstemperatur erwärmen gelassen und dann auf Eis gegossen.
Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und einer 15 min dauernden Behandlung in 150 ml Methanol mit 51 ml 3n-Salzsäure bei 600C unterworfen. Die methanolische Lösung wird in Wasser gegossen und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. NachReinigung mittels Dünnschichtchromatographie über Silicagel, Eluieren mit Toluol/Äthylacetat und Umkristallisation aus Aceton/Hexan erhält man 17cx- (Hexa-l', 3'-diinyl) -17ss-hydroxy-an-
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0,05 ml Phosphorylchlorid und 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei Zimmertemperatur 2 1/2 h gerührt und in eine Lösung von 1, 5 g Natriumbicarbonat in Wasser gegossen.
Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und das erhaltene 17a-Butadiinyl-3, 17ss-bis-(tetrahydro-2'-pyranyl- oxy)-ostra-l, 3, 5 (10)-trien wird in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 0, 23 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 70 ml flüssigem Ammoniak bei -600C gegeben. Die Mischung wird 15 min gerührt, mit 2, 28 g Methyljodid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, 3 h bei -600C gerührt, innerhalb von 30 min auf Rückflusstemperatur erwärmen gelassen und dann auf Eis ge-
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Tetrahydrofuran behandelt, 2 h bei-70 C gerührt, während einer weiteren Stunde auf Rückflusstemperatur erwärmen gelassen und auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert.
Nach Reinigung mittels Dünnschichtchromatograpgie an Silicagel, das mit Silbernitrat behandelt
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