DE2546062B2

DE2546062B2 -

Info

Publication number: DE2546062B2
Application number: DE2546062A
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr. Annen; Helmut Dr. Hofmeister; Henry Dr. Laurent; Hermann Dr. Steinbeck; Rudolf Prof. Dr. Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1975-10-10
Filing date: 1975-10-10
Publication date: 1980-04-30
Also published as: ZA766034B; DE2546062C3; DE2546062A1; CS203912B2

Description

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet.

2. 17a-Äthinyl-17jS-hydroxy-18-methyI-4,l 5-östradien-3-on.

3. 17/?-Acetoxy-17*-äthinyl-18-methyl-4,l 5-östradien-3-on.

4. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 —3.

5. Verfahren zur Herstellung von 4"-Steroiden der allgemeinen Formel I

R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe

bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man cm 17-Oxo-östren der allgemeinen Formel I·¹

(ID

Y eine freie oder vorzugsweise als Ketal geschützte Ketogruppe und eine der Bindungen in 4,5-, 5,6- oder 5,10-Position, eine Kohlcnsloff-Kohlenstoff-Doppelbindung und die anderen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen und A-B eine Kohlenstoff-Doppelbindung oder die Gruppierung

OR'

bedeulen, wobei R' ein Wasserstoffaton·, eine SiIyI-, Acyl-, Sulfonyl- oder NilrogruppedarMellt,

nach an sich bekannten Methoden äthinyliert und gegebenenfalls eine 3-Kctoschutzgruppe abspaltet und. je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R im FnHnrndukt. ppuehenenfalls die 17-Hv-Die Erfindung betrifft Verbindungen gemäß Anspruch 1.

Als Acylreste R kommen solche von physiologisch ίο verträglichen Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit 1—18 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatische^ aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können auch gesättigt oder ungesättigt, ein- oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.

Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt:

Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure,
lsovaleriansäure, Capronsäure, önanthsäure,
Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure,
Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure,
Myristinsäure, Pentadecylsäure,
Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure,
tert.-Butylessigsäure.jS-Cyclopentylpropionsäure,
Cyclohexylessigsäure.Cyclohexancarbonsäure,
Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure,
Mono-, Di- und Trichloressigsäure,
Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure,
Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure.
Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure,
Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäirrc,
Furan-2-carbonsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle Steroidhormoneigenschaften und können als Pharmazeutika eingesetzt werden. Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel bzw. in Arzneimitteln.

So sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch eine starke gestagene Wirksamkeit ausgezeichnet. Beispielsweise erweist sich das 17oc-Äthinyl-17^-hydroxy-18-meihyl-4,15-östradien-3-on (A) im üblichen Clauberg-Test dem bekannten 17a-Äthinyl-17j?-hydroxy-18-methyl-4-östren-3-on (B) überlegen.

In der folgenden Tabelle werden die McPhail-Werte nach oraler Applikation an infantilen weiblichen Kaninchen angegeben.

Tabelle
Claubcrg-Test n.o.

Verbindung

Dosis
(mg)

18-methyl-4,15-östrudicn-3-on

17ff-Athinyl-17/i-hydroxy-18-methyl-4-östrcn-3-on

0,1

0,03

0,01

0,1

0,03

0,01

McPhiiil

3,0

2,5
1,5

1,8
1,4
1,0

Aus den McPhail-Werten geht hervor, daß die Schwellendosis (McPhail = 1,5) für die erfindungsgemäße Verbindung A bei 0,01 mg liegt, für die in der Struktur ähnliche Verbindung B bei 0,03-0,1 mg. Die höheren Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch protrahierte Wirksamkeit aus.

Die Verbindungen können zum Beispiel in Antikonzeptionspräparaten Verwendung finden, wobei sie als Gestagenkomponente in Kombination mit einer östrogenwirksamen Hormonkomponente, wie zum Beispiel Äthinylöstradiol, oder als alleinige Wirkkomponente eingesetzt werden. Die Verbindungen können aber auch in Präparaten zur Behandlung gynäkologischer Störungen eingesetzt werden.

Zum Gebrauch werden die neuen Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanztn und Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage. Für die paretuerale Applikation kommen insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinusöllösungen in Frage, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie zum Seispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, enthalten können. Die Konzentration des Wirkstoffes ist abhängig von der Applikationsform. So enthalten beispielsweise Tabletten zur oralen Applikation vorzugsweise 0,05 —0,5 mg Wirkstoff und Lösungen zur parenteralen Applikation vorzugsweise I - 100 mg Wirkstoff pro 1 ml Lösung.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann sich mit der Form und dem Zweck der Verabfoigung ändern. Beispielsweise liegt die tägliche kontrazeptive Dosis bei oraler Applikation bei 0,05 bis 0,5 mg.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der <4''-Steroide der allgemeinen Formel I

Il

C)R

c cn

worin

R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe

bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17-Cxo-östren der allgemeinen Formel Il

C)

-Λ

■S I )

Y eine freie oder vorzugsweise als Ketal geschützte Ketogruppe und eine der Bindungen in 4.5-, 5,t>oder 5,10-Position, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppclbindung und die anderen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindunncn und A-B eint Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder die Gruppierung

OR'

bedeuten, wobei R' ein Wasstrstoffatom, eine SiIyI-. Acyl-, Sulfonyl- oder Nitrogruppe darstellt,

nach an sich bekannten Methoden äthinyliert und gegebenenfalls eine 3-Ketoschutzgruppe abspaltet und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R im Endprodukt, gegebenenfalls die 17-Hydroxygruppe vor oder nach der Ketalspaltung verestert.

Als Silylreste R' kommen Trialkylsilyl-, insbesondere Trimethylsilyl-, oder Dialkylsilyloxy-, insbesondere Dimethylsilyloxyreste, in Frage.

Als Acylreste R' sind die Reste organischer Carbonsäuren geeignet. Besonders geeignet sind Acylreste mit etwa 1 — 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Acetyl-, Trifluoracetyl-, Propionyl-, Butyryl-, VaIeryl-, Heptanoyl- und Benzoylrest.

Von den Sulfonylresten sind beispielsweise der Mesyl-, Äthansulfonyl-, Propionylsulfonyl-, und p-Tosylrest geeignet.

Die Äthinylierung kann nach bekannten Methoden mit einer metallorganischen Äthinylverbindung durchgeführt werden. Solche metallorganischen Äthinylverbindungen sind zum Beispiel Äthinylmagnesium- oder Äthinylzinkhalogenide, insbesondere Äthinylmagnesiumbromid oder -jodid; ferner kommen Alkalimetallacetylide, wie Kalium- und Lithiumacetylid. in Betracht.

Die zur Äthinylierung verwendete metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17-Kelon der Formel Il zur Reaktion gebracht werden. So kann man zum Beispiel auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein Alkalimetall, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Alkohols oder von Ammoniak gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, einwirken lassen.

Die Äthinylierung der 17-Ketogruppe wird in einer bevorzugten Ausführungsform beim Vorliegen einer zum Beispiel als Ketal geschützten 3-Keiogruppe vorgenommen. Die Ketalreste leiten sich von den üblicherweise zum Schutz freier Oxogruppen verwendeten Alkohole ab, beispielsweise genannt seien Äthylenglykol und 2,2-Dimethyl-1,3-propan-diol.

Für die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung kommen die üblicherweise in der Steroidchemie zur Veresterung angewendeten Verfahren in Frage.

Für die Veresterung der 17-Hydroxygruppe sei beispielsweise die Umsetzung mit Säuren oder Säureanhydriden in Gegenwart starker Säuren, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei Raumtemperatur oder etwas angehobener Temperatur; oder die Umsetzung mit einem Säureanhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins in der Wärme bei etwa 20 - 200⁰C genannt.

Die Abspaltung der 3-Ketoschutzgruppe, die vor oder auch nach der möglichen Veresterung erfolgen kann, wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt. Zur Kclalspallung kommen beispielsweise Mineralsäuren, wie zum Beispiel Perchlorsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure, oder organische Säuren, wie zum Beispiel Oxalsäure, in Betracht. Die Ketalspaltung wird vorzugsweise in alkoholischer Lösung bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 100⁰C durchgeführt.

Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen benutzten 17-Oxo-östrene der allgemeinen Formel 11 wird an Hand der folgenden Beispiele beschrieben:

A. 15«-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3,17-dion

Ein 2-1-ErIenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 120°C im Autoklav sterilisierten Nährlösung aus 3,0% Glucose, 1,0% Cornsteep, 0,2% NaNO₃, 0,1% KH₂PO₄, 0,2% K₃HPO₄, 0,05% MgSO₄, 0.002% FeSO₄ und 0,05% KCl enthält, wird mit einer κι Lyophiikultur von Penicillium raistnckii (ATCC 10 490) beimpft und 72 Stunden bei 30°C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit 250 ml dieser Vorkultur wird dann ein 20-l-Giasfermenter, der mit 15 1 eines bei 121°C und 1,1 atü sterilisierten Mediums gleicher π Zusammensetzung gefüllt ist, beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 29°C unter Belüftung (10 Liter pro Minute) 0,7 atü Druck und Rühren (220 Umdrehungen pro Minute) 24 Stunden germiniert. 1,8 Liter der Kulturbrühe werden unter sterilen Bedingungen in 26 1 eines wie oben sterilisierten Nährmediums gleicher Zusammensetzung wie das Anzuchtmedium überführt und unter gleichen Bedingungen wie die Vorfermenter-Kultur angezüchtet.

Nach 12 Stunden werden 2 1 einer sterilisierten, in 2> Gegenwart von wäßrigem Tween®80 feinstgemahlenen Suspension von 120g 18-Methyl-4-östren-3,17-dion in destilliertes Wasser zugegeben und weiter g. rminiert.

Der Ablauf wird durch dünnschichtchromatographische Analyse der Methylisobutylketon-Extrakte von Fermenterproben verfolgt. Nach etwa 70 Stunden Kontaktzeit ist die Umwandlung vollständig. Nun wird das Pilzmycel abfiltriert und die Kulturbrühe zweimal mit je 20 1 Methylisobutylketon extrahiert. Parallel dazu wird das abfiltrierte Mycel mehrmals mit einer r> Mischung aus Methylisobutylketon, Aceton und Wasser intensiv gerührt und Extrahiert, bis keine Steroidsubstanz mehr nachweisbar ist.

Die organischen Extraktlösungen werden vereinigt und im Vakuum bei einer Badtemperatur von 50' C zur ·4» Trockne eingedampft. Der braunkristalline Rückstand wird mehrmals zur Entfernung des Siliconöls mit Hexan gewaschen, getrocknet und schließlich nach Behandlung mit Α-Kohle aus Essigester umkristallisiert, wobei 97,3 g (76,5% der Theorie) reines 15a-Hydroxy-18-me- 4· thyl-4-östren-3,17-dion vom Schmelzpunkt 175— 177⁰C erhalten werden.

B. 15a-Mydroxy-18-melhyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1 '.3'-propylendiox>)-5- und 5(10)-östren-17-on

20 g 15«-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3,17-dion werden in 150 ml Methylenchlorid und 40 ml o-Ameisensäuretriäthylester mit 60 g 2.2-Dimethyl-1.3-propandiol und 200 mg p-Toluolsulfonsäure 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit -v> Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel und einem Aceton-Hexan-Gradienten (0 — 20% Aceton) chromatogra- w> phiert. Mit 20% Aceton werden 10.0 g 15*-Hydroxy-

3,3-(2'.2'-dimethyl-r.3'-propylendioxy)-!8-methyl-5-östren-17-on vom Schmelzpunkt 206-209°C ehiiert. Weiterhin werden 15 g eines öligen 1 : 1 Gemisches aus

15<\-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-r.3'-pro- „-, pylendioxy)-5-östren-17-on und 15<x-Hydroxy-18-me-

thyl-3.3-(2'.2'-dimethyl-1 '.3'-propylendioxy)-5( 10)-öslrcn-17-on erhalten.

C. 15a-Mesy!oxy-18-methyI-3,3-(2'.2'-dimethyl-1 '.3'-propylendioxy)-5- und 5( 10)-öst ren-17-on

37 g 15a-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethylr.3'-propy!endioxy)-5- und 5(10)-östren-17-on wenden in 370 ml Pyridin unter Eiskühlung mit 27,1 ml Methansulfochlorid versetzt und 3 Stunden bei Eisbadtemperatur nachgerührt. Es wird dann in Eis/Wasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, dann im Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet. Es werden 40 g eines Gemisches aus

1 äa-Mesyloxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1 \3'-propylendioxy)-5 und 5(10)-östren-17-on als Öl erhalten.

D. 18-Methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-r.3'-propylen-

dioxy)-5- und 5( 10),l 5-östradien-17-on

35 g 15a-Mesyloxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1 \3'-propylendioxy)-5- und 5(1 0)-östren-l 7-on werden in 350 ml Dimethylformamid mit 105 g wasserfreiem Natriumacetat 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Eindampfen werden 28.9 g rohes 18-Methyl-3,3-(2'.2'-dimethyI-r.3'-propylendioxy)-5- und 5(10),15-östradien-17-on erhalten.

E. 18-Methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-

l'.3'-propylendioxy)-15i\-trimethylsiloxy-5- und

5(10)-östren-17-on

10.0 g 15_l\-Hydroxy-18-methyl-3.3-(2^r.2'-dimethyll'.3'-propvlendioxy)-5- und 5(10)-östren-17-on werden in 40 ml Pyridin mit 10 ml Trimethylchlorsilan 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird in Eiswasser eingerührt und das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit 2.5 — 3.5% Aceton/Hexan Chromatographien. Es werden 3.2 g 18-MethyI-3.3-

(2'.2'-dimethyl-l '.3'-propylendioxy)-15\-triniethylsiI-oxy-5- und 5(10)-östren-17-on als ölipcs Produkt erhalten.

F. 15A-BcIiZOyIoXV-18-melhyl-3.3-(2'.2'-dimcthyl-1 '.3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-östrcn-17-on

10.0 g 15i\-Hydroxy-18-methylj.3-(2'.2'-dimethyl
l'.3'-propylendioxy)-5- und 5(lO)-östren-17-on in 25 ml Pyridin werden im Eisbad mit 10 ml Benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch läßt man bei Raumtemperatur rühren und gibt dieses nach 4.5 Stunden in Eis/Wasser. Man extrahiert das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 2 —3,5°/o Aceton/Hexan werden 7.3 g 15«-Benzoyloxy-18-methyl-3.3-(2'.2'-dimethyl-1 \3'-propylendioxy)-5 und 5(10)-östren-17-on als schaumiges Produkt erhalten.

G. 18-Methyl-15(X-nitrooxy-4-östren-3,17-dion

Zu 8.0 g 15a-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3,17-dion in 60 ml Acetanhydrid tropft man bei — 20°C 6 ml konz. Salpetersäure. Die Reaktionslösung gibt man nach 1 Stunde in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt saugt man ab. wäscht mehrmals mit Wasser, nimmt es in iviethylenchlorid auf und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kicselgel mit Aceton/Hexan erhält man 6.4 g 18-Methyl-15a-nitrooxy-4-öMrcn-3,17-dion.

H. 18-Methyl-15a-nitrooxy-3,3(2'.2'-dimethyll'.3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-östren-17-on

5.9 g 18-Methyl-15<x-nitrooxy-4-östren-3,17-dion werden in 40 ml Methylenchlorid und 10 ml o-Ameisen- > säuretriäthylester mit 18 g 2.2-Dimethyl-l,3-propandiol und 50 mg p-Toluolsulfonsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Essigester verdünnt und, wie im Beispiel B beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes ι ο mit Aceton/Hexan erhält man 4.7 g 18-Methyl-15a-nitrooxy-3,3-(2'.2'-dimethyl-1 '.3'-propylendioxy)-5- und 5( 10)-östren-17 -on als öliges Produkt.

I. 15a-Acetoxy-18-methyI-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5- und 5(¹.0)-östren-l7-on

12.0 g 15<x-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-östren-17-on in 30 ml Pyridin werden im Eisbad mit 10 ml Acetanhydrid versetzt. Das Gemisch läßt man bei Raumtemperatur rühren und gibt dieses nach 3 Stunden in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt saugt man ab, wäscht mehrmals mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Es werden 9.7 g rohes 15a-Acetoxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-r.3'-propy- r> lendioxy)-5- und 5(10)-östren-17-on als öl erhalten. — Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel! jo

^rt-Äthinyl-^-hydroxy-lS-methyl-4,15-östradien-3-on

7.5 g Magnesiumspäne werden in 140 ml Tetrahydrofuran mit 24 ml Äthylbromid zu Äthylmagnesiumbromid s > umgesetzt. Zu dieser Grignard-Lösung gibt man 300 ml Tetrahydrofuran und leitet bei Eiskühlung ungefähr 40 Minuten Acetylen ein. Dann tropft man eine Lösung von 5 g 18-Methyl-3.3-(2'.2'-dimethyl-r.3'propandiol)-5- und 5(10),15-östradien-17-on in 200 ml Tetrahydrofuran zu und läßt die Lösung bei Raumtemperatur rühren. Nach 2 Stunden wird die Lösung vorsichtig mit einer Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit Äther verdünnt. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im 4-, Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 2.5 — 2.9% Aceton/Hexan werden 3.1 g 17Ä-Äthinyl-18-methyI-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5,15- und 5(10),15-östradien-17/J-ol erhalten, die in 70 ml Methanol und 14 ml Wasser mit 2.3 g Oxalsäure 40 Minuten unter Rückfluß gerührt werden. Die Lösung wird mit Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und mit Aktiv-Kohle behandelt. Nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan werden 1.4 g 17Ä-ÄthinyI-170-hydroxy-l8-methyl-4,15-östradien-3-on erhalten. Schmelzpunkt 197.9° C.

Beispiel 2

17«-Ä thinyl-17j9-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on

60

3,0 g Magnesiumspäne werden in 56 ml Tetrahydrofuran mit 9.6 ml Äthylbromid zu Äthylmagnesiumbromid umgesetzt. Die Grignardlösung wird mit 100 ml &5 Tetrahydrofuran verdünnt und auf 0°C abgekühlt Man leitet 30 Minuten Acetylen ein, tropft anschließend eine Lösung von 2.0g 18-Methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-l',3'-propylendioxy)-15«-trimethylsiloxy-5- und 5(10)-östren-17-on in 80 ml Tetrahydrofuran zu und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren. Die Lösung wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. Mit 3.5-4.5% Aceton/Hexan werden 700 mg 17a-Äthinyl-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-r,3'-propylendioxy)-5(10),15-östradien-170-ol [Schmelzpunkt 223-225° (Z)] eluiert, die. wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 500 mg Oxalsäure in 12 ml Methanol und 1.5 ml Wasser 15 Minuten unter Rückfluß gerührt werden. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 510 mg

17a-Äthinyl-17/i-hydroxy- 18-methyl-4,l 5-östradien-3-on vom Schmelzpunkt 190- 192⁰C.

Beispiel 3

na-Äthinyl-UjS-hydroxy-ie-methyl-4,15-östradien-3-on

5,0 g Magnesiumspäne werden in 100 ml Tetrahydrofuran mit 18 ml Äthylbromid zu Äthylmagnesiumbromid umgesetzt. Die Lösung wird mi; 100 ml Tetrahydrofuran verdünnt und auf 0° abgekühlt. Man leitet 30 Minuten Acetylen ein, gibt anschließend eine Lösung von 4.5 g 15«-Acetoxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1 \3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-östren-17-on in 80 ml Tetrahydrofuran zu, läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren und arbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben, auf. Das erhaltene rohe 17«-Äthinyl-18-meihyl-3,3-(2',2'-dimethyl-l'.3'-propylendioxy)-5,15- und 5(10),15-östradien-17j3-ol (3.7 g) wird in 70 ml Methanol und 14 ml Wasser mit 2.5 g Oxalsäure 45 Minuten unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wird mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan Chromatographien. Es werden 2.1 g 17a-Äthinyl-17/9-hydroxy-18-methyl-4.i 5-östradien-3-on erhalten.

Schmelzpunkt 189 - 192° C.

Beispiel 4

17i3-Acetoxy-17a-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-on

Eine Lösung von 2,0 g 17a-Äthinyl-17/i-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on in 40 ml Collidin und 13 ml Acetanhydrid wird 5 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in Eis/Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert, nacheinander mit 2n-Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodruckt wird an Kieselgel Chromatographien. Mit 25-30% Essigester/Hexan werden 950 mg

17jJ-Acetoxy-17<x-äthinyl-l 8-methyl-4,l 5-östradien-3-on eluiert.

Beispiel 5

17(X-ÄthinyI-17/?-butyryloxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on

500 mg ^«-Äthinyl-n/Miydroxy-lS-methyl-^lS-östradien-3-on werden in 2 ml Buttersäureanhydrid und ml Collidin 10 Stunden unter Stickstoff und Rückfluß erhitzt. Es wird, wie im Beispiel 4 beschrieben, aufgearbeitet Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 310 mg 17«-Äthinyl-17^-butyryloxy-18-methyI-4,l 5-östradien-3-on erhalten.

Beispiel 6

17a-Äthinyl-17/?-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on

300 mg 17a-Äthinyl-17^-hydroxy-18-methyl-4,15- ; östradien-3-on werden in 2 ml önanthsäureanhydrid und 2 ml Collidin 17 Stunden unter Stickstoff bei 170⁰C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 4 beschrieben, aufgearbeitet. Überschüssige önanthsäure wird durch Wasserdampfdestillation entfernt. Das ι ο nach Ätherextraktion erhaltene Produkt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan Chromatographien. Es werden 175mg l7«-Äthinyl-17/?-heptanoyloxy-l8-methyl-4,15-östradien-3-on erhalten.

r> Beispiel 7

17Ä-Äthinyl-18-methyl-17/?-octanoyloxy-4,15-östradien-3-on

Aus der Lösung von 3.5 ml Caprylsäureanhydrid in 2« 250 ml Benzol werden 50 ml abdestilliert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 3.5 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 30 Minuten gibt man 4.0 g nÄ-Äthinyl-IZ/J-hydroxy-IS-methyM.lS-östradien-3-on zu i?nd rührt weitere 2 Stunden. Die 2> Reaktionslösung wird unter Eiskühlung mit 50 ml Aceton/Wasser (1:1) versetzt, 30 Minuten gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und κι über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. Mit 14-18% Essigester/He >:an werden 2.3 g 17a-Äthinyl-18-methyl-170-octanoyioxy-4,15-östradien-3-on eluiert.

Beispiel 8

17«-Äthinyl-18-methyl-17/?-undecanoy loxy-4,15-östradien-3-on

Aus der Lösung von 4.0 g Undecylsäure in 300 ml Benzol werden 50 ml abdestilliert- Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 4.5 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 30 Minuten werden 4.0 g

17flt-Äthinyl-17/?-hydroxy-18-methyl-4,l 5-östradien-3-on zugegeben. Es wird 2,5 Stunden gerührt und die 4Ί Lösung, wie im Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit 18-25% Essigester/Hexan Chromatographien. Es werden 2.6 g 17a-Äthinyl-18-methyl-17/?-undecanoyloxy-4,l 5-östradien-3-on als öl erhalten. -,<>

Beispiel 9

17«-ÄthinyI-17/S-hexadecanoyloxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on

Aus der Lösung von 4.1 g Palmitinsäure in 200 ml Benzol werden 40 ml abdestilliert Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 23 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt Nach 30 Minuten gibt man 4.2 g

17«-Äthinyl-l 7/?-hydroxy-1 e-methyM.lS-östradien- t>o 3-on zu und rührt weitere 2 Stunden. Das Reaktionsprodukt wird unter Eiskühlung mit 30 ml Aceton· Wasser (1 :1) versetzt, 30 Minuten gerührt und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit 10 ml 10%iger Natronlauge gewaschen. Der ausgefallene Niederschlag von Natriumpalmitat wird abgesaugt die Lösung wird neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. Mit 12-16% Essigester/Hexan werden 2.8 g ^a-Äthinyl-n/Miexadecanoyloxy-iemethyl-4,15-östradien-3-on als öl eluiert.

Beispiel 10

17«-Äthinyl-17/J-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on

Acetylen wird etwa 45 Minuten durch eine mit Eiswasser gekühlte Lösung von 100 ml n-Butyllithium (~ 15%ig in Hexan) in 350 ml Tetrahydrofuran geleitet. Anschließend tropft man unter Rühren 10.0 g 18-Methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1 '.3'-propylendioxy)-5- und

5(10),15-östradien-17-on in 100 ml Tetrahydrofuran hinzu. Nach 30 Minuten versetzt man die Lösung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei 11.4 g rohes 17a-Äthinyl-18-methyl-3,3(2'.2'-dimethyl-r.3'-propylendioxy)-5- und 5(10),15-östradien-17/?-ol erhalten werden, die man in 70 ml Aceton suspendiert. Man gibt 0.1 ml konzentrierte Salzsäure hinzu, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und gibt die Lösung in Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 20% Aceton/Hexan werden 4,8 g 17«-Äthinyl-17/?-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on vom Schmelzpunkt 199-200⁰C erhalten.

Beispiel 11

4,15-östradien-3-on

Zu 2.0 g 17a-Äthinyl-17/?-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on in 20 ml Methylenchlorid werden 40 ml Acetanhydrid und 10 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Lösung wird unter Stickstoff 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Essigestcr verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit 7-9% Aceton/Hexan werden 560 mg 170-Acetoxy-17«-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-on erhalten. Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan: 163- 164°C.

Analog werden erhalten: 17/?-Butyryloxy-, Heptanoyloxy-,Octanoyloxy-, Undecanoyloxy- und Hexadecanoyloxy-17<x-äthinyl-18-methy 1-4,1 S-ö

Beispiel 12

^/J-Acetoxy-^ot-äthinyl-ie-methyl-4,15-östradien-3-on

23 g 17«-Äthinyl-17/?-hydroxy-l8-methyI-4,15-östradien-3-on in 25 ml Pyridin werden mit 1.2 ml Acetanhydrid und 200 mg4-(Dimethylamino)-pyridin 23 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt Die Lösung wird in schwefelsäurehaltiges Eiswasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt in Methylenchlorid gelöst mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan und nach

II 12

Umkristallisieren aus Aceton/Hexan werden 1.6 g 18-Methyl-4,15-östradien-3,17-dion werden in 210 ml

^ß-Acetoxy-Ua-äthinyl-IS-methyl^.lS-östradien- Tetrahydrofuran gelöst, die Tetrahydrofuranlösung in

3-on erhalten. die Lithiumacetylidlösung getropft und mit 30 ml

Schmelzpunkt: 162- 163°C. Tetrahydrofuran nachgespült. Unter weiterem Acety-

> leneinleiten wird 60 Minuten bei -70⁰C nachgerührt.

Beispiel 13 Nach dem Verdrängen des überschüssigen Acetylens

.-, ν L- ι < -,a i_ j ,, .ι ^w'^r£l ^ma 150 ml Methanol und 45 ml Salzsäure konz.

17_Ä-Ath.n_yl-17^hydroxy-18-methyl- _{zersem & werden} ^₇₅ _{m| Wasser ninzugegebeni und}

4,15-ostradien-J-on _{das Losungsmitte}|_gemi_{scn wird} abdestilliert. Die ausge-

In einen Dreihalskolben werden 240 ml Tetrahydro- κι fallene Substanz wird abgesaugt, mit Wasser neutral

furan und 60 ml Hexan vorgelegt und auf -70⁰C gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt (34,6 g)

gekühlt. Anschließend wird unter Acetyleneinheiten ein wird aus Äther und Essigester umkristallisiert.

Gemisch aus 180 ml 15%iger Butyllithiumlösung (in Man erhält 24,0 g 17«-Äthinyl-17j3-hydroxy-18-me-

Hexan) und 180ml Tetrahydrofuran zugegeben. 30g thyl-4,15-östradien-3-on vom Schmelzpunkt 198°C.

Claims

Patentansprüche:
1.4''-Steroide der aligemeinen Formel I

OR

C=CH

O=¹

droxygruppe vor oder nach der Keialspaltung verestert.