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Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Steroidverbindungen, nämlich von 17a-Chloräthinyl-17ss-alkoxyderivatcn des Perhydrocyclopentenophenantrens.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen haben biologisch und pharmakologisch wertvolle Eigenschaften und eignen sich als Zwischenprodukte für die Gewinnung von biologisch pharmakologisch wirksamen Produkten. Sie können beispielsweise Steroidhormoneigenschaften und Antihormoneigenschaften aufweisen. Zu diesen Eigenschaften zählen östrogene, progestative und claudogene Eigenschaften (s. Petrow, J. Pharm. Pharmacol., 12, [1960] 1704) sowie ovulationshemmende Eigenschaften.
Es ist das Ziel der Erfindung, neue 17α-Chloräthinyl-17ss-alkoxysteroide der nachstehenden Formel I zu schaffen.
Die Erfindung sieht demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von 17α-Chloräthinyl-17ss-alkoxy- steroiden vor, die, abgesehen von Substituenten und ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D, die allgemeine Formel
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haben, worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein entsprechendes Alkylhalogenid mit dem Alkalimetallderivat des entsprechenden 17 < x-Chloräthinyl-17ss-hydroxysteroids in einem wasserfreien und von Hydroxylgruppen freien Lösungsmittel, wie z. B. flüssigem Ammoniak oder Äther oder Tetrahydrofuran oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, umsetzt.
Wenn flüssiges Ammoniak als Lösungsmittel benützt wird, kann das erfindungsgemässe Verfahren normalerweise bei einer Temperatur zwischen -800C und der Rückflusstemperatur des Gemisches ausgeführt werden. In andern Fällen können Temperaturen zwischen OOC und der Rückflusstemperatur angewendet werden. Das Alkylhalogenid wird gewöhnlich in molarer Menge angewendet, die ungefähr gleich ist der theoretisch erforderlichen Menge oder diese überschreitet. Wenn Methyljodid als Alkylhalogenid eingesetzt wird, ist die Reaktion gewöhnlich in 1 - 3 h vollendet. In andern Fällen sind meistens längere Reaktionszeiten notwendig.
Die 17a -Chloräthinyl-178- alkoxysteroide der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch nach an
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sich bekannten Methoden isoliert werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit Wasser oder Eis behandelt werden oder es kann gewünschtenfalls eine Säure, wie Essigsäure, zugesetzt werden, worauf das Steroidprodukt durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, abgetrennt werden kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann auf Steroide angewendet werden, die zusätzlich zuden Gruppen in Stellung C17 verschiedene Substituenten und ungesättigte Bindungen in den Ringen A, B, C
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Kombinationen von 3 oder mehr ungesättigten Bindungen, die miteinander ein aromatisches Ringsystem bilden. Solche ungesättigte Bindungen stören das Verfahren gemäss der Erfindung im allgemeinen nicht.
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her nach an sich bekannten Methoden in die Tetrahydropyranylderivate umwandelt und nachfolgend wieder regeneriert. In vielen Fällen kann jedoch ein befriedigendes Produkt ohne einen derartigen Schutz Schutz erzielt werden.
So gibt beispielsweise 17α-Chloräthinyl-androst-5-en-3ss,17ss-diol, das mit ungefähr äquimolekularen Mengen von Natriumamid und dann Methyljodid behandelt worden ist, direkt eine befriedigende Ausbeute an 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-androst-5-en-2ss-ol. Phenolische Gruppen in den Ringen A und B brauchen im allgemeinen einen Schutz und eine darauffolgende Regenerierung.
Acylgruppen können im Verlaufe der Herstellung des Alkaliderivats des Steroids hydrolysiert werden und in solchen Fällen muss man einen genügenden Überschuss der Alkaliverbindung anwenden, weil die Acylgruppe eine anschliessende Regenerierung erforderlich macht.
Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl-, Vinyl-
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erforderlich machen ; dieser Schutz kann nach bekannten Methoden erzielt werden, z. B. durch Enol- äther-, Ketal-oderEnaminbildung.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist insbesondere auf die Herstellung von Derivaten des Androstans anwendbar, die durch die allgemeinen Formeln (II)- (VII) dargestellt sind, und auf Derivate desÖstrans, die durch die allgemeinen Formeln (VIII)- (XII) versinnbildlicht sind.
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In diesen Formeln bedeutet R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, R' ist Wasserstoff oder OX (X ist ein niedriger Alkyl-, Cycloalkyl- oder Benzylrest), R" ist Wasserstoff oder der Methylrest, R''' bedeutet
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der Methylrest, Wasserstoff oder Chlor.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist insbesondere auf die Herstellung von Substanzen anwendbar, die durch die Formeln XI und XII (R = CH ) dargestellt sind. Bei einer typischen Herstellungsweise des Produktes der Formel XII (R = CH3) wird 17α-Chloräthinyl-3-methoxy-östra-2,5(10)-dien-17ss-ol (vgl. belgische Patentschrift Nr. 606 935), gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran, einer Suspension von Natriumamid in flüssigem Ammoniak zugesetzt und das Gemisch 1 h bei ungefähr -800C gerührt. Sodann wird eine Lösung von Methyljodid in Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch weitere 6 h gerührt,
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behandelt werden. Zur Umwandlung der Verbindung XII in die Verbindung XI wird die erstgenannte Substanz mit Brom in Pyridin nach der Methode von M. Perelman und Mitarbeitern, J.
Amer. Chem. Soc.,
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claudogene, ovulationshemmende und progestative Eigenschaften. 17a-Chloräthinyl-17ss-methoxy- - östra-l, 3, 5(10)-trien-3-ol ist im Hinblick auf seine östrogenen und claudogenen Eigenschaften von Bedeutung, beispielsweise auf dem Gebiet der Veterinärmedizin. Die 3 -Alkyl-enoläther von 170 : - Chlor-
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und ovulationshemmenden Eigenschaften wertvoll. Was die claudogene Aktivität erlangt, so verhindert 17α-Chloräthinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-1, 3,5 (10) -trien bei weiblichen Mäusen die Einbettung bzw. das Festsetzen des befruchteten Eies, wodurch die Entwicklung der Trächtigkeit verhindert werden kann, wenn die Substanz zwischen dem Tage der Paarung und dem Zeitpunkt der Einbettung verabfolgt wird.
Die genannte Substanz besitzt in dieser Hinsicht ungefähr 1/3 der Wirksamkeit von Stilböstrol. Weiters kann auch eine Unterbrechung der Trächtigkeit wie bei Stilböstrol hervorgerufen werden, wenn die Substanz nach der Einbettung in höheren Dosierungen verabfolgt wird.
17α-Chloräthinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-1, 3, 5 (10)-trien besitzt auch östrogene Eigenschaften.
Gemäss einer Versuchsreihe, bei der die Zunahme des Gebärmuttergewichtes von unreifen Ratten bestimmt wurde, hat die Substanz ungefähr 1/80 der Wirksamkeit von Stilböstrol.
Nachfolgend wird an Hand von Ausführungsbeispielen gezeigt, wie die Erfindung ausgeführt werden kann.
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Beispiel 1: 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-androst-5-en-3ss-ol-3-acetat
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Natriummetall (0, 22 g) und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (75 ml) bei - 80 bis -600C zugesetzt und das Gemisch wird gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Eine Lösung von 17α-Chloräthinyl-androst-5-en-3ss,17ss-diol (3,36g) (s. belgische Patentschrift Nr. 606 935) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h gerührt.
Sodann wird Methyljodid (0, 60 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt, das Rühren bei-80 bis - 600C während weiterer 3 h fortgesetzt und dann die Mischung auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen
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Eises1240, 1138, 1098, 1029, 901 und 837 cm -1.
Diese Verbindung besitzt claudogene Aktivität.
Beispiel 2: 17α-Chloräthinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-1,3,5(10)-trien
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Natriummetall (0, 22 g) und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden bei -so bis -600C zu flüssigem Ammoniak (75 ml) hinzugefügt ; das Gemisch wird gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Eine Lösung
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lang gerührt. Dann wird Methyljodid (0, 60 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) hinzugefügt, weitere 3 h bei -80 bis -600C gerührt und die Mischung auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird ein geringer Überschuss an Essigsäure zugesetzt, der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen
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Die Verbindung hat östrogene und claudogene Wirksamkeit.
Beispiel 3 : 17a-Chlorathinyl-3, 17ss-dimethoxy-östra-l, 3,5 (10)-trien.
Natrium (4,05 g) und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (300 ml) zugesetzt ; das Gemisch wird unter Rückflusskühlung gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Das Gemisch wird dann auf -600C abgekUhlt und eineLösung vontrans-Dichloräthylen (8, 5g) in wasserfreiem Äther (25 ml) im Verlaufe von 15 min zugesetzt. Das Kühlbad wird entfernt und die Mischung unter Rückflusskühlung 30 min lang gerührt. Sodann wird eine Suspension von Östron-3-methyläther (5,0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml) im Verlaufe von 15 min zugesetzt und das Gemisch unter Rückflusskühlung 3 h lang gerührt und dann auf -600C abgekühlt. Hierauf wird eine Lösung von Methyljodid (12,75 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugesetzt, das Gemisch weitere 3 h gerührt und dann auf Eis gegossen.
Nach dem Schmelzen des Eises wird der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die
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identisch ist.
Beispiel 4: 17α-Chloräthinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-2,5(10)-dien
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Natrium (0,67 g) und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (100 ml) von-80 bis -600C zugesetzt und das Gemisch gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Eine Lösung von 17α-Chloräthinyl-3-methoxy-östra-2,5(10)-dien-17ss-ol (4,0g) (s. belgische Patentschrift Nr. 606 935) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 1 h lang gerührt.
Sodann wird Methyljodid (1,85 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) zugesetzt, weitere 3 h bei - 80 bis - 600C gerührt und das Gemisch auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation aus Methanol,
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nol (250 ml) bei Raumtemperatur wird eine Lösung von Oxalsäure (4,0 g) in Wasser (40 ml) zugesetzt und das Gemisch 45 min gerührt. Sodann wird Wasser zugesetzt und das Gemisch mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgetrieben.
Die Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie auf mit
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Zu wasserfreiem Pyridin (10 ml), das mit Eis gekühlt wird, setzt man unter Rühren tropfenweise Brom (0, 3 ml) zu. Eine Lösung von 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-östra-5(10)-en-3-on (2,0g) in wasserfreiem Pyridin (10 ml) wird auf einmal zugegeben. Das Gemisch wird 10 min gerührt, das Kühlbad entfernt, das Gemisch weitere 10 min gerührt und dann in kaltes Wasser gegossen. Der entstehende Niederschlag wird abgeschieden und in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgestreift.
Die Reinigung der entstehenden gummiartigen Masse auf dem üblichen Wege durch Chromatographie auf Tonerde und Eluieren mit Benzol ergibt 17a-Chlor-
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Natrium (0,67 g) und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden bei-80 bis-60 C zu flüssigem Ammoniak (100 ml) zugesetzt und das Gemisch wird gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Eine Lösung von 17α-Chloräthinyl-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien-17ss-ol (3,7 g) (s. belgische Patentschrift Nr. 606 935) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 1 h gerührt. Sodann wird Methyljodid (1,85 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) zugesetzt, weitere 3 h gerührt und sodann das Gemisch auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird der Niederschlag gesammelt, gewaschen und getrocknet.
Die Reinigung aus Methanol, das einen Tropfen Pyridin enthält, ergibt 17cx-Chloräthinyl-3, 17ss-dimethoxy-19-nor-androsta-3, 5-dien als farblose Nadeln, die
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Natrium (2, 25 g) und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (200 ml) hinzugesetzt und das Gemisch unter Rückflusskühlung gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. Das Gemisch wird auf-60 C gekühlt und eine Lösung von trans-Dichloräthylen (4, 8 g) in wasserfreiem Äther (25 ml) im Verlaufe von 15 min zugesetzt. Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch unter Rückflusskühlung 30min lang gerührt.
Sodann wird eine Lösung von Östra-1,3,5(10)-tiren-17-on (Capsi, Cullen und Grover, Journ. Chem. Soc., [1963] 212) (2, 8 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) während 15 min zugefügt und das Gemisch 3 h unter Rückflusskühlung gehalten und dann auf -600C abgekühlt. Anschliessend wird eine Lösung von Methyljodid (7, 15 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) zugesetzt und das Gemisch weitere 3 h gerührt und dann auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Reinigung durch Chromatographie in Hexan auf Tonerde mit nachfolgender Umkristallisation aus Hexan ergibt 17α-Chloräthinyl-
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178-mBeispiel 7: 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-androst-4-en-3-on
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Methyljodid (52, 8 g) in wasserfreiem Äther (100 ml) wird langsam einer in Rührung gehaltenen Suspension von Lithium (5, 43 g) in Äther (200 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird kurze Zeit unter Rückfluss- kühlung erwärmt und dann auf OOC gekühlt. Durch die Apparatur wird Stickstoff geleitet und trans-Dichloräthylen (16 ml) in Äther (50 ml) tropfenweise hinzugefügt.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 1/2 h gerührt und eine Lösung von 3-#thoxy-androsta-3,5-dien-17-on (15,0 g) (Serini und Koster, Chem., Ber. [1938] 71, 1766) in Toluol (100 ml) im Verlaufe von 15 min zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rückflusskühlung 3 h lang gerührt, auf -600C gekühlt und mit einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung (20 ml) behandelt. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, danach die Substanz durch Extraktion mit Äther isoliert und aus Äthanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristallisiert, wodurch man 17ct-Chloräthinyl-3-äthoxy-androsta-3, 5-dien-176-ol für die nächste Verfahrensstufe in genügend reiner Form erhält.
Natriummetall (2, 2 g) und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (350 ml) bei
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tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 1 1/2 h gerührt. Sodann wird Methyljodid (6, 5 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) langsam zugefügt und das Gemisch 3 h lang gerührt und auf Eis gegossen.
Der entstehende Niederschlag wird gesammelt und inMethanol (400ml) gelöst. Sodann werden p-Toluol- - sulfonsäure (1, 5 g) und Wasser (15 ml) zugesetzt und die Lösung 1 h lang unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumbicarbonat-
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Die Verbindung hat progestative, ovulationshemmende und claudogene Wirksamkeit.
Beispiel 8: 17α-Chloräthinyl-17ss-äthoxy-3-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien
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Natriummetall (1, 36 g) und eine Spur Eisen (IIl) -nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (150 ml) gegeben und das Gemisch bei -80 bis -600C bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. Eine Lösung von 17α-Chloräthinyl-2-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-öl (4,03 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h lang gerührt, mit Äthyljodid (7, 19 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) behandelt, weitere 13 h gerührt und auf Eis gegossen. Das erhaltene Produkt wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na.
SO4) und der Äther
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17ss-äthoxy-3-methoxy-östra-l, 3, 5 (10)-trien,wasserfreiem Tetrahydrofuran (300 ml) und tert. Butanol (300 ml) wird bei -70 C zu unter Rührung gehaltenem flüssigem Ammoniak (3 1/2 l) zugesetzt : das Ammoniak war über Natrium destilliert worden, um es von Spuren von Feuchtigkeit und Eisen zu befreien. Natrium (50 g) wird portionsweise während
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Natrium wird durch Zugabe von Methanol (300 ml) zerstört und das Ammoniak abdampfen gelassen. Sodann wird Wasser (600 ml) zugesetzt und das Lösungsmittel in einer Stickstoffatmosphäre unter vermindertem Druck und unter gelindem Erwärmen auf nicht mehr als 400C entfernt.
Das ausgefällte 3-n-Pro- poxy-östra-2,5(10)-dien-17ss-ol wird gesammelt und getrocknet und inder nächsten Verfahrensstufe ohne weitere Reinigung benutzt ; F. 90-94 C.
Aus einer Lösung von 3-n-Propoxy-östra-2,5(10)-dien-17ss-ol (14,7) g) in Toluol (600 ml) und Cyclohexanon (150 ml) wird Lösungsmittel (etwa 50 ml) abdestilliert. Sodann wird Aluminiumisopropoxyd (15, 15 g) in wasserfreiem Toluol (200 ml) zugesetzt und die Lösung 2 h unter Rückflusskühlung in Stickstoffatmosphäre erhitzt, gekühlt und mit gesättigter Rochellesalzlösung (200 ml) behandelt. Das Lösungsmittel wird durch Wasserdampfdestillation unter Stickstoffatmosphäre abgetrieben und der verbleibende gummiartige Rückstand über Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, gereinigt, wobei man 3-n-Pro-
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1049,1032, 997,968, 789cm".
Eine Lösung von Methyljodid (15,4 g) in Äther (25 ml) wird einer gerührten Suspension von Lithium (1, 50 g) in Äther (5 ml) unter Stickstoffatmosphäre langsam mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass der Äther ständig im Rückfluss gehalten wird. Das Gemisch wird weitere 15 min unter Rückfluss- kühlung erwärmt, dann in Eis gekühlt und mit trans-Dichloräthylen (6, 15 g) während 15 min behandelt. DasGemisch wird bei Raumtemperatur 11/2 h gerührt, eine Lösung von 3-n-Propoxy-östra-2,5(10)-dien- - 17-on (4, 0 g) in Tetrahydrofuran (75 ml) zugesetzt, das entstehende Gemisch gerührt und 3 h lang unter Rückflusskühlung gelinde erwärmt, gekühlt und vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (10 ml) behandelt.
Die Extraktion mit Äther, wobei die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Kalium-
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1063,1051, 1019,971, 790 cm-'.
Natrium (0, 25 g) und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (75 ml) zugesetzt und die Lösung wird bei -600C bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. 17cx-Chloräthinyl-3-n- -propoxy-östra-2,5(10)-dien-17ss-ol (2,0g) in Tetrahydrofuran (30ml) wird zugesetzt, das Gemisch 11/2 h lang gerührt und dann mit einer Lösung von Methyljodid (0, 65 ml) inTetrahydrofuran (10 ml)
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MethaBeispiel 10:
17α-Chloräthinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-1,3,5(10),8,14-pentaen
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Methyljodid (11, 4 g) in wasserfreiem Äther (20 ml) wird langsam zu einer unter Rührung gehaltenen Suspension von Lithium (1, 11 g) in wasserfreiem Äther (20 ml) zugesetzt, wobei unter Stickstoffatmosphäre und mit Rückflusskühlung gearbeitet wird. Die Lösung wird kurze Zeit gelinde erwärmt, dann in Eis gekühlt und während 20 min mit trans-Dichloräthylen (4 g) in Äther (10 ml) behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 11/2 h gerUhrt, wobei 3-Mehoxy-östra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on (2, 8 g) (Hughes und Smith, Chem. and Ind. [1960] 1022, CrispinundWhitehurst, Prod. Chem.
Soc.,
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chloridlösung (7, 5 ml) zugesetzt, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und das Produkt durch Extraktion mit Äther und Reinigung durch Umkristallisation aus wässerigem Äthanol isoliert, unter
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von festem 17cx-Chloräthinyl-3 -methoxy -östra-l, 3, 5 (10), 8, 14-pentaen-17ss-ol.
v CCl4 = 3610,17ct -Chloräthinyl- 3 -methoxy - östra -1, 3, 5 (10), 8, 14-pentaen -17ss-ol (1, 7 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h gerührt, mit Methyljodid (0, 79 ml) in Tetrahydrofuran
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Eine Lösung von Methyljodid (19, 4 g) in Äther (30 ml) wird einer Suspension von Lithium (1, 94 g) in Äther (25 ml) unter Stickstoffatmosphäre mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass der Äther ständig unter Rückfluss gehalten wird. Das Gemisch wird weitere 15min unter Rückfluss gehalten und dann in Eis abgekühlt, mit trans - Dichloräthylen (6, 9 g) in Äther (15 ml) während 15 min behandelt und 11/2 h bei Raumtemperatur gerührt.
Sodann wird Östron-3-äthyläther (Courrier, Velluz, Alloiteau und Rousseau, Compt. Rend. Soc. Biol. [1945] 139,128) (5, 0 g) in Tetrahydrofuran (125 ml) zugesetzt, das Gemisch gerührt und 3 h gelinde unter Rückflusskühlung erwärmt, dann gekühlt und vorsichtig mit ge- sättigter Ammoniumchloridlösung (15 ml) behandelt. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wodurch man farblose Nadeln von
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nächste Verfahrensstufe genügend rein sind.
Metallisches Natrium (0, 44 g) und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden bei -80 bis -600C zu flüssigem Ammoniak (75 ml) gegeben, das Gemisch wird bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. Eine Lösung von 17α-Chloräthinyl-3-äthoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol (2,55 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h lang gerührt. Methyljodid (2, 55 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wird zugesetzt, das Rühren bei -80 bis -600C während weiterer 3 h fortgesetzt und dann die Mischung auf Eis gegossen.
Nach dem Schmelzen des Eises wird Essigsäure in geringem Überschuss zugegeben und der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und ge-
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3, 5 (10)-trienMetallischesNatrium (4, 05 g) und etwas Eisen -nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (300 ml) zugesetzt und das Gemisch wird bis zum Verschwinden derblauenFarbe gerührt. Bei -600C wird trans-Di- chlor äthylen (8, 5 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) langsam zugesetzt, das Kühlbad entfernt und das Gemisch 30 min lang unter Rückflusskühlung gerührt. Sodann wird eine Lösung von Östran-3-n- -propyl-äther(s.
USA-Patentschrift Nr. 2,855,412) (5,0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran langsam zugefügt, das Gemisch gerührt und 3 h lang unter Rückflusskühlung belassen. Dann wird Ammoniumchlorid (20 g) in Portionen zugesetzt und das Ammoniak abdampfen gelassen. Das Produkt wird durch Extraktion mit Äther und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck isoliert. Der erhaltene Gummi verfestigt sich beim Verreiben mit Hexan. Durch Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol erhält man
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Metallisches Natrium (0, 2 g) und eine Spur Eisen -nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (75 ml) bei -80 bis -600C hinzugesetzt und das Gemisch bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt.
Eine Losung von 17α-Chloräthinyl-3-n-propoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol (3,0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h gerührt. Dann wird Methyljodid (0, 55 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) zugefügt, das Rühren bei -80 bis -600C während weiterer 3 h fortgesetzt und das Gemisch auf Eis gegossen. Nach dem Schmelzen des Eises wird Essigsäure in geringem Überschuss zugegeben und der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Reinigung durch Chromatographie in Benzol auf Aluminiumoxyd mit darauffolgender Umkristallisation aus Methanol ergibt 17α-Chloräthinyl-17ss-methoxy-3-n-propoxy-östra-1,3,5(10)-trien
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Natriummetall (0, 50 g) und eine Spur Eisen (III)-nitrat werden bei -80 bis -600C zu flüssigem Ammoniak (75 ml) zugegeben und das Gemisch bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. Eine Lösung von 17α-Chloräthinyl-4-methyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol (Burgess und Mitarbeiter, Journ.
Chem. Soc. [1962] 4995) (4, 15 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h lang gerührt. Dann wird Methyljodid (1,3 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt, das Rühren während weiterer 3 h bei -80 bis -600C fortgesetzt und das Gemisch auf Eis gegossen. Sobald das Eis geschmolzen ist, wird ein geringer Überschuss an Essigsäure zugesetzt und der gesammelte Niederschlag mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Reinigung durch Chromatographieren in Benzol auf Tonerde mit anschliessendem Umkristallisieren aus Methanol ergibt farblose
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-Chloräthinyl-17ss - methoxy -4 - methyl - östra -1,D max.
(E = 197) ; !l4 = 3080, 3030, 2220 cm-l.
Beispiel 14: 17α-Chloräthinyl-3-17ss-dimethoxy-östra-1, 3,5 (10), 8 -tetraen
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Methyljodid (12, 45 g) in wasserfreiem Äther (20 ml) wird langsam einer gerührten Suspension von Lithium (1, 21 g) in wasserfreiem Äther (20 ml) unter Stickstoffatmosphäre und unterRückflusskühlung zugefügt. Die Lösung wird während kurzer Zeit gelinde erwärmt, dann in Eis gekühlt und 20 min lang mit trans-Dichloräthylen (4, 36 g) in Äther (10 ml) behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 11/2 h gerührt und (i)-8-Dehydro-östron-methyläther (Hughes und Smith, Chem. and Ind. [1960] 1022) (3, 08 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) langsam zugesetzt.
Das Gemisch wird 3 h lang unter Rückflusskühlung erhitzt und dann auf-60 C gekühlt. Hierauf wird gesättigte wässerige Ammonium-
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weise zugesetzt und das Gemisch 2 h gerührt, dann mit Methyljodid (0, 76 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt, weitere 3 h gerührt und auf Eis gegossen. Durch Extraktion mit Äther und Reinigung über
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17ss-dBeispiel 15: 17α-Chloräthinyl-3,17ss-dimethoxy-östra-1,3,5(10),6,8-pentaen
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Methyljodid (8, 2 g) in wasserfreiem Äther (15 ml) wird langsam einer gerührten Suspension von Lithium (0, 8 g) in wasserfreiem Äther (15 ml) unter Rückflusskühlung und in Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die Lösung wird kurze Zeit gelinde erwärmt, dann in Eis abgekühlt und mit trans-Dichloräthylen (2, 86 g) in Äther (10 ml) behandelt.
Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 1/2 h gerührt und Equilenin-3-methyläther (Cohen, Cook, Hewitt und Girard, Journ. Chem. Soc. [1934] 653) (2, 0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) langsam zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 3 h lang auf Rückflusstemperatur gehalten und dann auf -600C abgekühlt. Nun wird gesättigte wässerige Ammonium-
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278,324, 339 mg.
Metallisches Natrium (0, 24 g) und eine Spur Eisen -nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (40 ml)
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zugegeben und das Gemisch wird bei -80 bis -600C bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt.
17α-Chloräthinyl-3-methoxy-östra-1,3,5(10),6,8-pentaen-17ss-ol (1,4g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt, mit Methyljodid (0, 65 ml) in Tetrahydro-
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17ss-dimethoxy-Sstra-l, 3, 5 (10) 6, 8-pentaen ;(c = 1, 975) ; xmas. = 339 mu (e = 2, 455). max.
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Natriummetall (0, 18 g) und etwas Eisen (III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (60 ml) bei - 80 bis -600C zugesetzt und das Gemisch bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt. 17a-Chlor- äthinyl-2-chlor-4-methyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ss-ol (Burgess, Burn, Ducker, Ellis, Feather, Hiscock, Leftwick, Mills und Petrow, Journ. Chem.
Soc. [1962] 4995) (2, 8 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h lang gerührt. Dann wird Methyljodid (0, 44 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt, das Rühren bei -80 bis -600C während weiterer 3 h fortgesetzt und das Gemisch auf Eis ausgegossen.
Nach dem Schmelzen des Eises wird Essigsäure in geringem Überschuss
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Natrium (0,5 g) und eine SpurEisen (III)-nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (75 ml) bei-80 bis - 600C zugesetzt und das Gemisch gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet. 17c -Chloräthinyl-6-me- thyl-3-methoxy-19-nor-androsta-3, 5-dien-17ss-ol (s. belgische Patentschrift Nr. 606935) (0, 3 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml) wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 1 h gerührt. Methyljodid (1,37 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wird zugesetzt, bei -80 bis -600C 3 h weiter gerührt, und das Gemisch auf Eis gegossen.
Nach dem Schmelzen des Eises wird der Niederschlag gesammelt, gewaschen und unter Benützung von wässerigem Methanol, das einige Tropfen Pyridin enthält, gereinigt, wodurch man 17a-Chloräthinyl-6-methyl-3, 17ss-dimethoxy-19-nor-androsta-3, 5-dien als farblose feste Substanz erhält ;
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Methanol (200 ml) und einer Lösung von Oxalsäure (2,25 g) in Wasser (25 ml) wird unter Rückflusskühlung 1 h lang erhitzt, gekühlt und in Wasser gegossen.
Nach Extraktion mit Äther, Waschen mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, Trocknen und Abtreiben erhält man einen Rückstand, welcher nach Reinigung
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Eine Lösung von Methyljodid (5, 2 g) in wasserfreiem Äther (10 ml) wird langsam einer gerührten Suspension von Lithium (0, 50 g) in wasserfreiem Äther (25 ml) zugesetzt, das Gemisch kurz unter Rückflusskühlung erwärmt und dann auf OOC gekühlt. Durch die Apparatur wird Stickstoff geleitet und eine Lösung von trans-Dichloräthylen (1, 83 g) in Äther (10 ml) im Verlaufe von 30 min zugesetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und während 11/2 h weiter gerührt.
Eine Lösung von 3, 3-Äthylendioxy-4-methyl-androst-4-en-17-on (s. belgische Patentschrift Nr. 606 935) (1,51g) in wasserfreiem Toluol (40 ml) wird zugesetzt und das Gemisch 2 h unter Rückflusskühlung gerührt, auf -60 C gekühlt, mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (5 ml) behandelt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Durch Extraktion mit Äther, wobei die ätherische Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft wird, erhält man einen Rückstand von 17α-chloräthinyl-3,3-äthylen- dioxy-4-methyl-androst-4-en-17ss-ol, der als solcher für die nächste Verfahrensstufe geeignet ist.
Metallisches Natrium (0, 30 g) und eine Spur Eisen -nitrat werden zu flüssigem Ammoniak (50 ml) zugesetzt und das Gemisch bei -80 bis -600C bis zum Verschwinden der blauen Farbe gerührt.
DerRückstand von 17α-Chloräthinyl-3,3-äthylendioxy-4-methyl-androst-4-en-17ss-ol, gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml), wird tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 2 h lang gerührt. Sodann wird Methyljodid (0, 82 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt, das Rühren bei -80 bis -600C weitere 3 h fortgesetzt und das Gemisch auf Eis gegossen. Sobald das Eis geschmolzen ist, wird der Niederschlag
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Methanol (100 ml) und einer Lösung von Oxalsäure (1, 1 g) in Wasser (12 ml) wird unter Rückflusskühlung 1 h lang erhitzt, gekühlt und in Wasser gegossen. Durch Extratkion mit Äther, Waschen mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, Trocknen und Abstreifen des Äthers erhält man einen Rückstand, der beim
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