[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO812466L - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyraner - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyraner

Info

Publication number
NO812466L
NO812466L NO812466A NO812466A NO812466L NO 812466 L NO812466 L NO 812466L NO 812466 A NO812466 A NO 812466A NO 812466 A NO812466 A NO 812466A NO 812466 L NO812466 L NO 812466L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzopyran
yloxy
dihydro
salts
phenyl
Prior art date
Application number
NO812466A
Other languages
English (en)
Inventor
Dezso Korbonits
Mihaly Nogradi
Borbala Vermes
Janos Strelisky
Andras Wolfner
Gergely Heja
Gabor Kovacs
Jozsef Szegi
Sandor Virag
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of NO812466L publication Critical patent/NO812466L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyranderivater av formelen
De nye forbindelser har vist seg å være nyttige ved behandling av hjertesykdommer.
Substituentene i formel I ovenfor kan ha de følgende betydninger: R^og R2er hydrogen, alkyl med fra 1-6 carbonatomer, hydroxyalkyl, alkenyl, cycloalkyl, fenylalkyl eller dialkoxyfenylalkyl, eller R, og R ? kan sammen med nitrogenatornet danne en heterocyklisk ring,
R_2er hydrogen, alkyl med fra 1-4 carbonatomer eller
fenyl,
R^er hydrogen,
R,, er hydrogen eller fenyl, eller
R^og R,, kan sammen representere et sammenbindende elektronpar mellom det andre og det tredje carbonatom i benzopyranringen,
Rg og R^ér hydrogen eller danner sammen et oxygenatom,
n er 1 eller 2,
med det forbehold at pyranringen bare kan ha én alkyl- eller fenylsubstituent.
Salter av forbindelsene av formel I er spesielt syre-addisjonssalter. Slike salter kan være de i farmasøytisk henseende akseptable, ikke-toksiske salter som dannes med uorganiske syrer, såsom hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske syrer, spesielt med carboxylsyrer og sulfonsyrer, f.eks. med eddik-syre, ravsyre, glycolsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, benzoesyre og toluensulfonsyre, eller kvartære ammoniumsalter dannet med forbindelser av formelen R^X, hvor Rg er alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, helst methyl, og X fortrinnsvis er halogen, sulfat eller fosfat.
Forbindelser av formel I kan anvendes for terapeutiske formål i optisk aktiv form og likeledes i racemisk form, og begge former faller inn under oppfinnelsens ramme.
Aryloxypropanolaminer av ulike typer er kjent for anvendelse ved behandling av hjertesykdommer, hovedsakelig for behandling av hjerte-arrhytmia, angina pectoris og hyper-tensjon. Den terapeutiske virkning av disse forbindelser antas hovedsakelig å bero på deres (3-adrenergreseptorblokkerende virkning: Oxypropanylamingruppene i disse terapeutisk aktive forbindelser er nesten alltid identiske. Aminogruppen er vanligvis substituert med en forgrenet alkylgruppe, som oftest med en isopropylgruppe eller en tert. butylgruppe, og de fordelaktige terapeutiske virkninger oppnåes ved å variere arylringene. ct-Nafthylgruppen og fenylgrupper substituert med forskjellige substituenter viste seg å være fordelaktige arylgrupper. Videre er det kjent at flere oxy-propanolaminderivater som inneholder en annen substituent - spesielt en kondensert heterocyklisk ring - i stedet for fenyl- eller nafthylgruppen, også oppviser gunstig virkning ved cardioterapi. Skjønt denne sistnevnte gruppe også omfatter visse oxypropanolaminer som er substituert med en oxygenholdig heteroring, er det ikke kjent noe 7-substituert behzopyran av formel I med fordelaktig cardioterapeutisk virkning. Dessuten er benzopyraner .av formel II
hvor R betegner methyl eller fenyl, blitt klart angitt ikke
8
å ha noen cardioterapeutisk virkning, skjønt en slik virkning kunne ha vært forventet, siden deres struktur er meget lik strukturen av forbindelser ifølge formel I. [J. Med. Chem., 15, 868, (1972)] .
På grunnlag av det ovenstående kan man trekke den konklusjon at med hensyn til virkning spiller i. tillegg til aminoalkoholgruppen også strukturen av heteroringen en av-gjørende rolle.
Det har overraskende vist seg at 7-substituerte benzopyraner av formel I og i farmasøytisk henseende aksepterbare addisjonssalter av disse har flere meget verdifulle terapeutiske egenskaper, hovedsakelig ved cardioterapi, avhengig av substituentene på pyranringen og antallet carbonatomer i alkanolamingruppen. Følgelig kan disse forbindelser anvendes i humanterapien, spesielt for behandling eller forebygging av koronarsykdommer, for behandling av hjerte-arrhytmia,
for nedsettelse av tonus av ikke-stripede muskler og for senkning av blodtrykket.
Forbindelsene av formel Ia
utgjør en spesiell gruppe av forbindelser av formel I og har meget verdifulle farmakologiske egenskaper, nemlig anti-arrhytmisk, antianginisk og blodtrykksenkende virkning i henhold til forsøk som er blitt utført. I den ovenstående formel Ia har R-^og R2de ovenfor angitte betydninger. Fortrinnsvis er R^forgrenet alkyl eller cycloalkyl, mens R-
er hydrogen. Eksempelvis vil forbindelsen 4-cyclohexylamino-1-(2-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol gitt til rotter i den intravenøst målte LD^0y1Q-dose opp-heve arrhytmia frembragt ved intravenøs administrering av 30 ug/kh aconitin. Den suspenderer ventriculær tachycardia frembragt av Strophantin i bedøvede katter i lang tid (19 minutter), øker i betydelig grad den ventriculære fibril-leringsterskel hos bedøvede katter med åpen brystkasse og har sterkere effekt enn Propanolol.
I henhold til elektrofysiologiske undersøkelser er virkningen av den ovennevnte forbindelse, anvendt i. en konsentrasjon av 5 x 10 M, på den effektive refraktærtid for det isolerte venstre hjertekammer hos marsvin en størrelses-orden større enn virkningen av "Practolol", og den er nesten like så sterk som virkningen av "Propanolol". Antiisoproterenoleffekten av forbindelsen er moderat. Der opptrer en anti-isoproterenoleffekt i det isolerte venstre hjertekammer hos marsvin når forbindelsen anvendes i en konsentrasjon av 5 x 10 ~* M, mens en tilsvarende effekt i et luftrørpreparat lar seg oppnå først ved en konsentrasjon av 10 -4M. Konsentra-sjonskurvene viser at antiisoproterenoleffekten ikke har konkurrerende karakter/slik at forbindelsene av formel Ia som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, til tross for deres sterke antiarrhytmiske virkning ikke kan ansees å være 3~reseptorblokkerende midler.
Fra et farmasøytisk synspunkt er den sterke antianginiske virkning av de nye forbindelser av formel Ia meget viktig. I en dose av LD,_q^q eliminerer 4-cyclohexylamino-1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol praktisk talt fullstendig økningen av T-bølgen i elektro-kardiogrammet for kaniner bedøvet med urethan, hvilken økning var frembragt av 0,5 E/kg ornithin-vasopressin. Denne virkning overgår markert virkningen av "Propanolol".
Det er gunstig at forbindelsen av formel Ia ved siden av deres betydelige antiarrhytmiske og antianginiske virkninger bare i liten grad nedsetter blodtrykket og hjertefrekvensen hos bedøvede katter. De har således ingen hjerte-svekkende virkning.
Propanolaminer av formel Ib:
utgjør en annen spesiell undergruppe av forbindelser av formel I. I formel Ib har R-^ og R2de ovenfor angitte betydninger. Også disse forbindelser har meget fordelaktige farmasøytiske
virkninger, som imidlertid avviker fra. virkningene av butanol-aminene ifølge formel Ia. Forbindelsen 3-isopropylamino-1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-propanol forårsaker, når den administreres intravenøst eller gis kaniner enteralt, betydelig og langvarig blodtrykksenkende virkning uten å påvirke hjertefrekvensen, åndedrettsvolumet og puste.f rekvensen. En dose på 10 ug/0,1 ml øker koronar-strømmen i hjertet hos Langendorff-rotter.
Forbindelser av formelen Ic:
hvor R^, R^og n har de ovenfor angitte betydninger, danner også en spesiell undergruppe av forbindelser av formel I og har ytterligere fordelaktige terapeutiske virkninger. Deres blodtrykksenkende virkning er uvanlig sterk. Således forårsaker forbindelsen 3-isopropylamino-(3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyran-7-yloxy)-2-propanol også i en LC50/320rag//k9 i-v. dose en blodtrykksenkning på 33,5% hos bedøvede katter LD^q =
6 6 mg/kg i.v. i mus.
Forbindelser av formel Id:
hvor R^ har de ovenfor angitte betydninger, men ikke er hydrogen, mens R^, R^°9n er som ovenfor angitt, utgjør en spesiell undergruppe av forbindelser av formel I og har fordelaktige terapeutiske egenskaper. De oppviser betydelige antiisoproterenolegenskaper, slik at de kan anvendes i tera-pien som (3-adrenergreseptorblokkerende midler. Blant forbindelsene av formel Id er 1-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-cyclohexylamino-2-propanol særlig fordelaktig, fordi den i en intravenøs, dose av LD,.-/,' sterkt oU/lU
hemmer de blodtrykksenkende og hjertefrekvensøkende virkninger som frembringes hos katter ved intravenøs administrering av 2 mg/kg isoproterenol. Forbindelser av formel le:
hvor og B.^ er som ovenfor angitt, og R^ har den ovenfor angitte betydning, bortsett fra at den ikke kan være en fenylgruppe, utgjør en spesiell undergruppe av forbindelsene av formel I og har ytterligere andre fordelaktige terapeutiske virkninger.
I en intravenøs dose av LD^q^-^q modererer disse forbindelser i vesentlig grad den arrhytmia som frembringes hos rotter ved intravenøs administrering av 30 pg/kg aconitin. Dessuten reduserer de den blodtrykksenkning og økning av hjertefrekvensen som frembringes av isoproterenol. Forbindelsen 1-(2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-3-(1,1-dimethy1-ethylamino)-2-propanol har særlig fordelaktige terapeutiske virkninger. I en intravenøs dose LD^n ,_n reduserer den sterkt b U/ 2 U
(med 50,2%) blodtrykket hos bedøvede katter uten i vesentlig grad å påvirke hjertefrekvensen. Dessuten er denne forbindelse et spasmolytisk middel med parasympatholytisk virkning og direkte virkning på tverrstripede muskler i ileum hos kaniner, og forbindelsen er likeledes effektiv mot kramper i tarmene hos rotter forårsaket av acetylcholin eller bariumklorid.
De nye forbindelser av formel I kan fremstilles etter
i og. for seg kjente fremgangsmåter, som nedenfor beskrevet:
a) en forbindelse av formel III:
hvor R^, R^, R^, Rg og R^er som ovenfor angitt, og Z er en gruppe av formel eller
hvor n er som
ovenfor angitt, og Hig betegner halogen, fortrinnsvis klor eller brom, omsettes med et amin av formelen R^R2NH, hvor R-^ og R2er som ovenfor angitt.
b) For fremstilling av forbindelser av formel I hvor
R^og R2 er hydrogen kan den ovenfor angitte fremgangsmåte
også utføres med dicarboxylsyreimider, helst med ravsyreimid eller med fthalsyreimid i stedet for ammoniakk, hvorved de dannede N-substituerte imider spaltes på kjent måte ved hydrolyse - i det tilfelle hvor fthalsyreimid anvendes, helst med hydrazin.
Reaksjonene a) og b) utføres fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel eller i et vannholdig organisk oppløsnings-middel eller i en blanding av organisk oppløsningsmidler, fortrinnsvis i alkoholer, helst i ethanol.
Reaksjonstemperaturen holdes mellom 10° og 100°C, fortrinnsvis mellom 50° og 90°C. Reaksjonstiden varierer mellom 0,2 og 20 timer, avhengig av reaksjonstemperaturen. Vanligvis er 2 - 4 timer ved 60 - 85°C de best egnede betingelser.
c) En forbindelse av formel IV
hvor R3, R4,'R5, R? og n er som ovenfor angitt (hvilken formel omfatter en spesiell undergruppe av forbindelser av formel I), omsettes med en carbonylforbindelse av formel V
hvor R er hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, R1Qer alkyl med 1-6 carbonatomer, fenylalkyl, di<m>ethoxyfeny1
eller fenyl, eller Rg og R sammen med carbonylcarbonatomet kan danne en 5-7-leddet ring, idet reaksjonen finner sted under samtidig dannelse av vann, hvoretter den dannede Schiff-base av formel VI
hvor R-substituentene og n har de ovenfor angitte betydninger, reduseres. Kondensasjonsreaksjonen utføres enten uten opp-løsningsmiddel, idet reagensene tritureres i en smelte, eller under anvendelse av et organisk oppløsningsmiddel eller et fortynningsmiddel, fortrinnsvis under oppvarmning når forbindelsene av formel VI dannes. Reduksjonen av forbindelser av formel VI kan utføres ved katalytisk hydrogenering, fortrinnsvis med en platina-, palladium- eller Raney-nikkelkatalysator i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i ethanol. Reduksjon av forbindelser av formel VI kan fortrinnsvis ut-føres under anvendelse av et kjemisk reduksjonsmiddel, helst under anvendelse av natriumfee-t^aefyd-ee-be-^a-t.
Natriumfee^fe<g->a-h^idrob).oxai:reduksjonen kan fortrinnsvis utføres
i alkoholer, helst i methanol i nærvær av bare en liten mengde vann, ved en temperatur i området fra 0 til 40°C. I
en meget fordelaktig utførelse av fremgangsmåtealternativ c) utføres kondensasjonen og reduksjonen i ett. enkelt trinn, uten isolering av de som mellomprodukter erholdte Schiff-baser av formel VI. I dette tilfelle omsettes primære aminer av formel IV og carbonylforbindelser av formel V i et oppløs-ningsmiddel og/eller fortynningsmiddel, fortrinnsvis i ethanol, med eller uten oppvarmning, hvoretter blandingen underkastes reduksjon. Aller helst utføres den reduktive •kondensasjon ved katalytisk hydrogenering i ethanol, i nærvær av en palladium/carbon-katalysator.
I henhold til en annen mulig utførelse rystes eller omrøres aminer av formel IV og carbonylforbindelser av formel V i hydrogenatmosfære sammen med katalysatoren og oppløsnings-midlet. Følgelig foretas den reduktive kondensasjon i ett teknologisk trinn.
d) En forbindelse av formel VII
hvor R^, R^, R^, R ■, Rg, R^og n har de ovenfor angitte betydninger, og R^ er en hydrogenolyserbar gruppe, fortrinnsvis en benzylgruppe, underkastes hydrogenolyse. Forbindelsene av formel VII utgjør en spesiell undergruppe av forbindelsene av formel I. Hydrogenolysen kan fortrinnsvis utføres ved katalytisk hydrogenering, f.eks. med platinakatalysator eller
palladium/carbon-katalysator, eller i et fortynningsmiddel, aller helst i ethanol. Ved hjelp av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte kan en spesiell undergruppe av forbindelser av formel I fremstilles, hvor R2er hydrogen,
e) Et fenolderivat av formel VIII
hvor R^, R^, R^, Rg og R^er som ovenfor angitt, omsettes
enten med et amin av formel IX
•hvor R , R2og n er som ovenfor' angitt, eller med et amin av formel X hvor X er. halogen, fortrinnsvis klor eller brom, og , R^og n er som ovenfor angitt. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel. Dersom fenolderivater av formel VIII omsettes med halogen-derivater av formel X, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et syreopptagende middel. Som syreopptagende middel kan der fortrinnsvis anvendes en uorganisk eller organisk base, fortrinnsvis et alkalimetallhydroxyd, et alkalimetall-alkoxyd eller et alkalimetallcarbonat. Det er meget fordelaktig at man først danner alkalimetallsaltene av fenoler av formel VIII, og at disse salter anvendes som utgangsmaterialer. I dette tilfelle er det ikke nødvendig å anvende noe syreopptagende middel. Dersom halogenforbindelsene av formel X benyttes som utgangsmaterialer, finner reaksjonen sted via epoxydene av formel IX. f) En forbindelse av formel.III, hvor R^, R^, R^, R^og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og Z er en gruppe av formel -CHOH-Cr^-Cl, omsettes med metallcyanider, fortrinnsvis med kaliumcyanid eller natriumcyanid i et oppløs-ningsmiddelmedium, fortrinnsvis i et vann-alkohol-medium. Deretter blir det således dannede nitril av formel XI
hvor R-substituentene har de ovenfor angitte betydninger, underkastet reduksjon. Forbindelsene av formel IV, som utgjør en spesiell undergruppe av forbindelsene av formel I, hvor n er 2 og R-substituentene er som ovenfor angitt, fåes. Som reduksjonsmidler kan der anvendes kjemiske reduksjonsmidler, fortrinnsvis lithiumtetrahydroaluminat i etheroppløsning,
eller katalytisk aktivert hydrogen. Sistnevnte foretrekkes
anvendt i et ethanol- eller methanolholdig medium mettet med ammoniakk, i nærvær av en Raney-nikkelkatalysator, under opprettholdelse av et hydrogenovertrykk på 10-15 x 10 3 Pa.
En gruppe av forbindelser av formel III, som tjener som utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelser av formel I, kan fremstilles som følger: Fenoler av formel VIII omsettes med l-klor-2,3-epoxypropan under oppvarmning, fortrinnsvis i nærvær av en liten mengde pyridin. 3-Klor-3-hydroxypropyl-derivater av formel III erholdes (i formel III er Z en gruppe -CHOH-Cr^Cl). Dersom disse produkter behandles med et reagens som er i stand til å avdrive saltsyre, fortrinnsvis med et uorganisk basisk reagens, og aller helst med natriumcarbonat, eller med et overskudd av l-klor-2,3-epoxypropan, fåes de tilsvarende 2,3-epoxypropy1-derivater
(Z i formel III er en gruppe
). En annen gruppe av forbindelsene av formel III kan fremstilles ved omsetning av forbindelser av formel VIII med 1,4-diklor-2-butanol, fortrinnsvis i et sterkt alkalisk medium, ved en temperatur av 6 0 - 6 5°G i nærvær av en katalyserende mengde av et kvartært ammoniumsalt. Som alkalisk medium kan der fortrinnsvis anvendes en vandig kaliumhydroxydoppløsning. Som kvartært salt anvendes aller helst betrabutylammoniumbisulfat. Til-stedeværelse av en inert atmosfære fremmer reaksjonen. De tilsvarende 4-klor-2-hydroxybutyl-derivater (Z er en gruppe -CH-0H-CH2-CH2~C1 i formel III) dannes i godt utbytte. Denne sistnevnte gruppe forbindelser av formel III kan også frem-, stilles ved omsetning av fenoler av formel VIII med 1-klor-3,4-epoxybutan under oppvarmning, fortrinnsvis i nærvær av en liten mengde pyridin. Det erholdes 4-klor-2-hydroxybutyl-derivater av formel III (Z er gruppen -CHOH-CH2-CH2C1 i formel III).
De nye forbindelser av formel I kan best anvendes ut-blandet i farmasøytiske preparater. Disse preparater inneholder en effektiv mengde av den aktive bestanddel, om ønsket sammen med uorganiske eller organiske, faste eller væskeformige, i farmasøytisk henseende aksepterbare bærere. De farmasøytiske preparater kan administreres enteralt eller parenteralt. Fordelaktige preparatformer er tabletter eller kapsler, som inneholder den aktive bestanddel og et fortynningsmiddel, f.eks. laktose, dekstrose, sakaro.se, mannitol, sorbitol, cellu-lose eller derivater derav eller glycin, og/eller et smøre-middel, f.eks. diatoméjord, talkum, stearinsyre eller salter derav eller polyethylenglycol, og/eller et bindemiddel, f.eks. silikater, stivelse eller stivelsesderivater, gelatin eller methylcellulbse, og/eller fyllstoffer, skumdannende blan-dinger, farvestoffer og smaksstoffer. De farmakologisk aktive nye forbindelser kan også anvendes i form av parenteralt administrerbare preparater eller infusjonsoppløsninger. Disse farmasøytiske preparater, som eventuelt også kan inneholde andre farmakologisk aktive bestanddeler, kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved de vanlige blande-, granulerings-, tabletterings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsmetoder. Preparatene inneholder fra 0,2 til 100%, spesielt fra 1 til 50%, aktiv bestanddel. Doseringen avhenger av flere faktorer, f.eks. av administreringsmåten samt av pasientens alder og/eller tilstand. Den daglige orale dose er omtrent 0,1 - 0,2 g for en person som veier 70 kg.
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av
de nye forbindelser og fremstillingen av noen preparater inneholdende disse forbindelser som aktiv bestanddel.
Eksempel 1
a) En blanding av 6,64 g l-klor-4-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol og 3,7 mm cyclohexylamin
ble holdt ved 95°C i 3 timer. Blandingen ble oppløst i 10 ml methanol, hvoretter 6 ml methanol mettet med saltsyre ble tilsatt og oppløsningen ble inndampet. Residuet ble oppløst i 40 ml benzen, og benzenoppløsningen ble ekstrahert med vann og inndampet. Det ble erholdt 6,2 g urent 4-cyclohexylamino-1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol-hydroklorid. Vekten av produktet etter krystallisasjon fra aceton var 5,0 g. Smeltepunkt = 157 - 159°C. Basen som ble frigjort fra saltsyresaltet, smeltet ved 114 - 116°C. Basen kan omdannes med methyljodid til 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy(-4-(dimethyl-cyclohexylammonium)-2-butanol-jodid. Smeltepunkt = 208°C.
Utgangsmaterialet l-klor-2-butanol-derivat ble fremstilt på følgende måte: b) En blanding av 5,7 g 7-hydroxy-3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran, 4,3 g 1,4-diklor-2-butanol, 0,05 g tetra-butylammoniumhydrogensulfat og 2,8 g kaliumhydroxyd oppløst i 8 ml vann ble kraftig omrørt ved 65°C i 4 timer under en inert atmosfære. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt
20 ml vann, og produktet ble ekstrahert tre ganger med 20-
20 ml benzen. Dé sammenslåtte benzenekstrakter ble vasket
med en 10%-ig vandig natriumhydroxydoppløsning, tørket og inndampet. Ved krystallisering av residuet fra benzen ble det erholdt 6,0 g l-klor-4-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol, med smeltepunkt 123 - 125°C. c) En blanding av 5,0 g 7-hydroxy-3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran, 5,0 g l-klor-3,4-epoxybutan (Liebigs Ann.
Chem., 596, 80, (1955) og 1 ml piperidin ble holdt ved 70°C
i 3 timer, hvoretter overskuddet av epoxydet ble.avdestillert ved redusert trykk. Residuet ble oppløst i 20 ml kloroform, og kloroformoppløsningen ble ekstrahert to ganger med 10-10 ml 10%-ig vandig natriumhydroxydoppløsning. Etter inndampning av kloroformoppløsningen ble det erholdt 5,1 g l-klor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol.
Eksempel 2
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1 under anvendelse avl-klor-4-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol og 2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethylamin fikk man 4-(2-(3,4-dimethoxy-feny1)-ethylamino)-1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol-hydroklorid. Smeltepunkt = 162 - 164°C (methanol).
Eksempel 3
10 g l-klor-4-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol og 25,5 ml 2-propylamin ble holdt i et lukket rør ved 80°C i 12 timer. Blandingen ble oppløst i 50 ml methanol og deretter gjort sterkt alkalisk med 40%-ig natriumhydroxydoppløsning og inndampet. Til residuet ble det satt vann, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloro-formen ble avdestillert, og residuet ble oppløst i 30 ml methanol. Etter 1 time ble oppløsningen filtrert og deretter gjort sterkt sure med saltsyresur methanol og inndampet til tørrhet. Etter behandling av residuet med aceton ble det erholdt 8 g 4-(1-methylethyl-amino)-1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol-hydroklorid med smeltepunkt 196 - 198°C.
Basen som frigjøres fra s"altet, kan overføres med methyljodid til 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-4-(dimethyl-(1-methylethyl)-ammonium)-2-butanol-jodid. Smeltepunkt = 158 - 160°C.
Eksempel 4
Ved at man går frem etter fremgangsmåten ifølge eksempel 3, under anvendelse av l-klor-4-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-1-benzo pyran-7-yloxy)-2-butanol og 1,1-dimethyl-ethylamin som utgangsmaterialer, fåes 4-(1,1-dimethylethylamino)-1-(3-fenyl-3,4-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol-hydroklorid (smeltepunkt 187 - 89°C).
Basen som frigjøres fra saltet, kan overføres med methyljodid til 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy),4,(dimethyl-(1,1-dimethylethy1)-ammonium)-2-butanol-jodid. Smeltepunkt = 199 - 200°C.
Eksempel 5
a) 6,2 g l-klor-3-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-propanol og 8,6 ml 2-propylamin ble kokt i 60 ml
ethanol i 2 timer. Blandingen ble inndampet, residuet ble triturert med 5%-ig natriumhydroxydoppløsning, basen ble ekstrahert med diklormethan, tørket og filtrert, og oppløs-ningsmidlet ble avdestillert. Den tilbakeblivende base ble oppløst i 15 ml ethanol ved 50°C, og et salt ble dannet med 2,5 maleinsyre. Det ble erholdt 6,5 g 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-(1-methylethylamino)-2-propanol-maleat.
b) Det som utgangsmateriale anvendte l-klor-2-propanol-derivat ble fremstilt som følger: 11,3 g 3-fenyl-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran, 0,1 ml piperidin og 22 ml l-klor-2,3-epoxypropan ble omrørt ved 90°C i 9 timer. Oppløsningen ble inndampet under redusert trykk, hvoretter det to ganger ble avdestillert 60-60 ml benzen fra residuet. Residuet ble så oppløst i 50 ml tetra-hydrofuran, og hydrogenkloridgass ble innført i oppløsningen i 5 minutter. Oppløsningen ble inndampet etter 1 times henstand og residuet krystallisert fra aceton. Det ble erholdt 10 g l-klor-3-(3-f enyl-3 , 4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-^yloxy) - 2-propanol. Smeltepunkt = 74 - 76°C.
Eksempler 6- 8
Idet man fulgte fremgangsmåten ifølge eksempel 5a,
ble de nedenfor angitte forbindelser fremstilt ut fra de angitte utgangsmaterialer: 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-cyclopropylamino-2-propanol-maleat (smeltepunkt 150 152°C; krystallisert fra en 8:1 blanding av methanol og aceton) ble fremstilt ut fra l-klor-3-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyran-7-yloxy)-2-propanol med cyclopropylamin.
1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-(1,1-dimethylamino)-2-propanol-maleat (smeltepunkt 199 - 201°C under spaltning; krystallisert fra en 2:1 blanding av methanol og aceton) ble fremstilt ut fra l-klor-3-(3-fenyi-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-propanol med 1,1-dimethylamin.
1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-cyclo-hexylamino-2-propanol-maleat (smeltepunkt 177 - 178°C; krystallisert ut fra en 3:1 blanding av aceton og methanol) ble fremstilt ut fra l-klor-3-(3-fenyl-3>4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-propanol med cyclohexylamin.
Eksempel 9
a) 5,0 g l-2-epoxy-3-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyran-7-yloxy)-propan og 2,5 ml 2-propylamin ble kokt i 40
ml ethanol i 2 timer. Etter inndampning av blandingen og triturering av residuet med vann ble basen 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-(1-methylethylamino)-2-propanol erholdt. I henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 5a ble 5,5 g maleat fremstilt ut fra denne base. Smeltepunkt = 171 173°C.
Det som utgangsmateriale anvendte epoxyd ble fremstilt på den følgende måte: 17 g 7-hydr6xy-3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran, 0,1 ml piperidin og 100 ml l-klor-2,3-epoxypropan ble omrørt I 6 timer ved 90°C. Oppløsningen bleinndampet under redusert trykk, residuet ble oppløst i 150 ml benzen, og den erholdte oppløsning ble ekstrahert to ganger med 25-25 ml mettet natriumcarbonatoppløsning. Benzenfasen ble skilt fra den utfelte harpiks, klaret med trekull, filtrert og inndampet. Ved krystallisasjon av residuet fra methanol ble det erholdt 15 g rent, krystallinsk 1,2-epoxy-3-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-propan med smeltepunkt 117 å 119°C.
Eksempel 10
a) 4,3 g l-klor-3-(2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-2-propanol og 2,5 ml 2-propylamin ble kokt i 40 ml
ethanol i 2 timer. Den erholdte blanding ble opparbeidet i henhold til eksempel 5a. 4,8 g 1-(2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-3(methylethylamino)-2-propanol-maleat ble erholdt. Smeltepunkt = 161 p 163°C.
Det som utgangsmateriale anvendte l-klor-2-propanol-deri-vat ble fremstilt som følger: 17,6 g 7-hydroxy-2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on [J.Org. Chem. 24, 683, (1959)'], 0,1 ml piperidin og 60 ml l-klor-2,3-eppxy-propan ble omrørt i 9 timer ved en temperatur av 90°C. Blandingen ble opparbeidet i henhold til eksempel 5b. Det ble erholdt 19,0 g l-klor-3-(2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on-
o 7-yloxy )-2-propanol med smeltepunkt.104 - 106 C.
Eksempler 11 - 14
Idet man fulgte fremgangsmåten ifølge eksempel 10a og anvendte l-klor-3-(2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-2-propanol som utgangsmateriale, ble de nedenfor angitte sluttprodukter fremstilt ved anvendelse av de oppførte reagenser: 1-(2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-3-(l,l-dimethylethylamino)-2-propanol ble erholdt som en base med smeltepunkt 114 - 116°C ved anvendelse av 1,1-dimethylethy1-amin som reagens. Maleatet ble fremstilt med maleinsyre. Smeltepunkt 185 - 187°C.
1-(2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-3-(cyclo-
hexylamino)-2-propanol-maleat (smeltepunkt 177 - 179°C under spaltning) ble erholdt ved bruk av cyclohexylamin og med på-følgende saltdannelse.
1-(2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-3-(cyclo-propylamiho)-2-propanol-maleat med smeltepunkt 151 153°C ble erholdt ved anvendelse av cyclopropylamin og påfølgende saltdannelse.
1-(2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-3-(2-allyl-amino)-2-propanol-maleat (smeltepunkt 138 - 140°C under spaltning) ble erholdt under anvendelse av allylamin og påfølgende saltdannelse.
Eksempel 15
- a) 3,7 g 1,2-epoxy-3-(2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-propan og 2,5 ml 2-propylamin ble kokt i 40 ml ethanol i 2 timer. Fremgangsmåten ifølge eksempel 9a ble fulgt. Det ble erholdt 4,3 g 1-(2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-3-(1-methylethylamino)-2-propanol (smeltepunkt 80 82°C) i form av en base. b) Det som utgangsmateriale anvendte epoxyd ble fremstilt som følger: 17,6 g 7-hydroxy-2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on ble omsatt med en oppløsning av 0,1 ml piperidin og 100 ml 1-klorepoxy-propan i henhold til eksempel 9b. Ved opparbeidelse av blandingen ble det erholdt 16,8 g 1,2-epoxy-3-(2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-propan. Smeltepunkt 121 - 123°C.
Eksempel 16
a) Ved omsetning av 4,2 g l-klor-3-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-propanol og 8 ml 2-propylamin i 40 ml ethanol etter fremgangsmåten ifølge eksempel 5a ble det erholdt 4,0 g 1-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-(1-methylethylamino)-2-propanol (smeltepunkt 79 - 81°C) som base. Basen ble overført til et salt med maleinsyre. Maleatet hadde smeltepunkt 118 - 120°C.
b) Idet man gikk frem i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 9a og omsatte 1, 2-epoxy-3- (2-methyl-3 ,.4-di-hydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-propan med 2-aminopropan ble 1-(2-methy1-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-(1-methyl-
ethylamino)-2-propan erholdt som en base. Smeltepunkt 79 -
o
81 C.
c) Den som utgangsmateriale anvendte fenol og klor-propanol- og epoxyderivatene av denne'kan fremstilles på
følgende måte:
9,8 g 7-hydroxy-2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on i.20 ml tørt pyridin og 20 ml eddiksyreanhydrid ble tillatt å stå i 24 timer. Den erholdte oppløsning ble blandet med blandingen av is, vann og saltsyre, og utfelningen (11 g 7-acetoxy-2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on med smeltepunkt 94 - 95°C ved krystallisering fra benzen) ble frafiltrert. Acetoxyfor-bindelsen ble hydrogenert iseddik ved 60°C i nærvær av en palladium/trekul1-katalysator, inntil den hadde absorbert 3 molekvivalenter hydrogen. Etter filtrering og inndampning ble det erholdt 11,5 g 7-acetoxy-2-methy1-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on (smeltepunkt 66 - 68°C fra ethanol). Denne forbindelse ble hydrolysert varmt i en blanding av 100 ml methanol og 1,5 ml konsentrert saltsyre. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, og residuet ble underkastet fraksjonert destillasjon, hvorved det ble erholdt 6,5 g 7-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (kokepunkt 85 - 90°C/26 Pa).
Ved at man benyttet denne forbindelse og fulgte fremgangsmåten ifølge eksempel 5b, under anvendelse av en piperidinkatalysator og l-klor-2,3-epoxypropan-reagens, ble 1-klor-3-(2-methy1-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-propanol med smeltepunkt 70 - 72°C erholdt.
Idet man startet med 7-hydroxy-2-methy1-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran og benyttet l-klor-2,3-epoxypropan som reagens og fulgte fremgangsmåten ifølge eksempel 9b, ble 1,2-epoxy-3-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-propan erholdt. Smeltepunkt 6 7 - 69°C.
Eksempler 17 - 18
Idet man fulgte fremgangsmåten ifølge eksempel 16a og anvendte l-klor-3-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-propanol som utgangsmateriale ble de nedenfor angitte forbindelser fremstilt, under anvendelse av de angitte reagenser: 1-(2-methy1-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-(1,1-dimethylethylamino)-2-propanol i basefbrm, med smeltepunkt 92 - 94°C, ble erholdt med 1,1-dimethylethylamin. Maleatets smeltepunkt: 149 - 151°C..
1-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-cyclohexylamino-2-propanol i baseform, med smeltepunkt 97 - 99°C, ble fremstilt med cyclohexylamin. Maleatets smeltepunkt: 12 9 - 131°C.
De ovennevnte forbindelser kan også fremstilles etter fremgangsmåten ifølge eksempel 16b, idet man starter med 1,2-epoxy-3-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-propan og omsetter dette med de passende primære aminer.
Eksempler 19 - 2 0
Idet man fulgte fremgangsmåten ifølge eksempel 3 og omsatte 9,0.g l-klor-4-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol med 25,5 ml 2-propylamin ble det erholdt 6,0 g 4-(1-methylethylamino)-1-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol-hydroklorid med smeltepunkt 131 - 133°C. På tilsvarende måte ble der ved anvendelse av 1,1-dimethylethylamin som reagens erholdt 4-(1,1-dimethylethylamino)-1-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol-hydroklorid med smeltepunkt 97 - 9 9°C.
Det som utgangsmateriale anvendte klorbutanolderivat ble fremstilt ut fra 7-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopuran og 1,4-diklor-2-butanol i henhold til eksempel lb. Den erholdte l-klor-4-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyran-2-yloxy )-2-butanol ble renset ved destillasjon. Kokepunkt: 150-155°C/13 Pa; smeltepunkt: 47 - 48°C.
Eksempel 21
Ved omsetning av 6,64 g l-klor-4-(2-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyr'an-7-yloxy)-2-butanol med 3,7 ml cyclohexylamin i henhold til eksempel la ble 1-(2-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol-hydroklorid (smeltepunkt 104 - 106°C fra isopropylalkohol) fremstilt.
Den som utgangsmateriale anvendte l-klor-4-(2-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol ble fremstilt ut fra 2-fenyl-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (J. Chem. Soc., 3137, /154)) og 1,4-diklorbutanol i henhold til eksempel lb. Den kan også fremstilles ut fra l-fenyl-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-bénzopyran og l-klor-3,4-epoxybutan i henhold til eksempel lc.
Eksempler 22 - 24
Idet man fulgte fremgangsmåten ifølge eksempel 5a og startet med l-klor-3-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-propanol ble de nedenfor angitte forbindelser fremstilt: 1-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-(1-methyl-ethylamino) -2-propanol under anvendelse av 2-propylamin. Hydrokloridets smeltepunkt: 133 - 135°C. 1- (3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-(1,1-dimethylethylamino)-2-propanol under anvendelse av 1,1-dimethyl-ethylamin. Hydrokloridets smeltepunkt: 280 - 281°C under spaltning. 1-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-cyclohexal-amino-2-propanol under anvendelse av cyclohexylamin. Hydrokloridets smeltepunkt: 182 - 184°C; basens smeltepunkt: 166 - 168°C.
Det som utgangsmateriale anvendte klorpropanolderivat . ble fremstilt i henhold til eksempel 5b ut fra 7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran og l-klor-2,3-epoxypropan.
E ksempel 25
Idet man fulgte fremgangsmåten ifølge eksempel 3 og omsatte l-klor-4-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol med 1,1-dimethylethylamino ble 4-(1,1-dimethylethy1-amino)-1-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol erholdt. Hydrokloridets smeltepunkt: 148 - 150°C.
Den som utgangsmateriale anvendte1 l-klor-4-(3 , 4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol ble fremstilt i henhold til eksempel lb ut fra 7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (J. Chem. Soc. 1190, 1958) og 1,4-diklor-2-butanol. Smeltepunkt 78 80°C.
Eksempel 26
a) Til en oppløsning bestående av 12,5 g l-klor-3-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-propanol og 28 ml methanol ble det i løpet av 0,2 time, under omrøring og kokning, tilsatt dråpevis en oppløsning av. 3,6 g kalium-. cyanid i 7 ml vann. Etter ytterligere 1 times kokning ble oppløsningen inndampet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra benzen. Det ble erholdt 9,18 g 4-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-hydroxy-butansyrenitril, som ble underkastet reduksjon i en etheroppløsning med 4,1 g lithiumtetrahydroaluminat.
Aminet som ble erholdt etter opparbeidelse av reaksjonsblandingen, ble isolert som et saltsyresalt. Basen som ble.frigjort fra saltet, ble kokt i 27 ml benzen med 4,0 g cyclohexanol under en vannutskiller i 3 timer. Etter av-destillering av benzenet ble residuet tatt opp i en blanding av 50 ml methanol og 2,5 ml vann og underkastet reduksjon med 1,5 g natriumtetrahyd.roborat i 6 timer. Blandingen ble så behandlet med 50 ml vann, ekstrahert med to ganger 20
ml diklormethan og inndampet, og residuet ble overført til et salt med saltsur ethanol. Det ble erholdt 5,8 g 4-cyclo-hexy lamino-1- (3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol-hydroklorid med smeltepunkt 186 - 187°C. b) 9,18 g 4-(3,4-dihydro-2H-l-bénzopyran-7-yloxy)-3-hydroxy-butansyrenitril fremstilt som beskrevet under punkt
(a) ble opparbeidet videre som følgerrNitrilet ble oppløst
i 200 ml methanol mettet med ammoniakk og ble så underkastet hydrogenolyse i nærvær av 8 gRaney^nikkelkatalysator ved et trykk på 10-15x10 Pa og ved 50 - 60°C inntil hydrogen-opptaket opphørte. Etter filtrering og inndampning under redusert trykk ble residuet kokt i 30 ml benzen med 4,0 g cyclohexanon i 3 timer, hvoretter benzenet ble avdestillert og residuet oppløst i 60 ml ethanol. Det ble så foretatt hydrogenolyse i nærvær av en palladium/carbon-katalysator, ved atmosfæretrykk og 20°C. Etter filtrering ble 60 ml ether satt til filtratet, og det ble surgjort med saltsur ethanol Det ble erholdt 7,2 g 4-cyclohexylamino-l-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol-hydroklorid med smeltepunkt 185 - 187°C.
Eksempel 2 7
4,0 g l-klor-3-(2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on-7-
yloxy)-2-propahol og 2,5 ml propanol ble kokt i' 40 ml ethanol i 2 timer. Blandingen ble inndampet, residuet ble oppløst i benzen, og den som biprodukt dannede Schiff-base ble spaltet ved ekstraksjon med saltsyre. Ut fra den frigjorte base ble det dannet et salt med maleinsyré i en acetonoppløsning. Produktet var 1-(2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-3- (1-methylethylamino)-2-propanol, som hadde smeltepunkt 127 - 128°C.
Det som utgangsmateriale anvendte klorpropanolderivat ble fremstilt i henhold til eksempel 5 ut fra 7-hydroxy-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on (J.Chem. Soc. 1190, 1958) og l-klor-2,3-epoxypropan i nærvær av en piperidinkatalysator.
Eksempler 28 og' 29
Idet man fulgte fremgangsmåten ifølge eksempel 26 og startet med l-klor-3-(2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-2-propanol fikk man 1-(2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4- on-7-yloxy)-3-(1,1-dimethylethylamino)-2-propanol (hydrokloridets smeltepunkt 178 - 179°C, under anvendelse av 1,1-dimethylamin som reagens, mens man ved anvendelse av cyclohexylamin fikk 1-(2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-3-cyclohexylamino^2-propanol (hydrokloridets smeltepunkt 188 - 190°C).
Eksempel 30
25,0 g tørt 7-hydroxy-3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyran-natriumsalt ble oppslemmet i 300 ml isopropylalkohol. Til den omrørte og med tilbakeløp kjølte blanding ble det
i løpet av 1 time tilsatt dråpevis 25 g frisk tilberedt 1-[N-benzyl-N-(1-methylethyl)-amino]-3-klor-2-propanol, hvoretter blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i ytterligere 3 timer. Natriumkloridutfeiningen ble frafiltrert, filtratet ble inndampet, og det erholdte residuum ble oppløst i 300 ml ether, hvoretter hydrogenkloridgass ble innført i ethersuspensjonen inntil dannelsen av utfelnirigen opphørte. Den mettede suspensjon ble inndampet til tørrhet. Det erholdte 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-[N-benzyl-N-(1-methylethyl)-amino]-2-propanol-hydroklorid ble oppløst
i 1000 ml ethanol og ble underkastet hydrogenolyse i nærvær
av 250 g 8% palladium/trekull-katalysator ved atmosfæretrykk og 20 - 25°C i 8 timer. Blandingen ble filtrert i varm tilstand og inndampet. Residuet ble så triturert med vandig natriumhydroxyd og ekstrahert fire ganger med 50-50 ml diklormethan, hvoretter det ble foretatt tørring, filtrering og inndampning. Det derved erholdte residuum ble tatt opp i 200 ml ethanol, og et salt ble dannet med 10,0 g maleinsyre. Det ble erholdt 27 g 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H^l-benzopyran-7-yloxy)-3-(1-methylethylamino)-2-p ropanol-maleat, med smeltepunkt 170 - 172°C.
Eksempel 31
En blanding av 8,8 g 7-hydroxy-2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on, 10 g l-klor-3-(1,1-dimethylethylamino)-2-propanol-hydroklorid, 6,0 g natriumhydroxyd, 10 ml vann og 2 0 ml ethanol ble holdt ved 95 - 100°C i et lukket kar i 12 timer. Blandingen ble så tatt ut, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble omrørt med en blanding av 500 ml diklormethan og 550 ml 5%-ig vandig saltsyre i 1 time. Den vandige fase ble så fraskilt, gjort alkalisk med en 40%-ig natriumhydroxydoppløsning under avkjøling og ekstrahert tre ganger med 50-50 ml diklormethan, hvoretter det ble foretatt tørking, filtrering og inndampning. Residuet ble tatt opp i 50 ml ethanol, og et salt ble dannet med 5,0 g maleinsyre. Det ble erholdt 11,0 g 1-(2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-3-(1,1-dimethylethylamino)-2-propanol-maleat, med smeltepunkt 184 - 187°C.
Eksempel 32
En blanding av 28,2 g 1,2-epoxy-3-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-propan, 9,9 g ravsyreimid, 0,5 g pyridin og .100 ml ethanol ble kokt med tilbakeløpskjøling i 5 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert. Oppløsnings-midlet ble avdestillert, og den erholdte 1-(3-fenyl-3,4-di-hydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-succinimido-2-propanol ble oppvarmet med 80 ml 30%-ig saltsyre på et dampbad i 10 timer. Blandingen ble inndampet, residuet ble tatt opp med 4000 ml vann, oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med 200-200 ml ether, og den vandige fase ble inndampet under redusert trykk. Det ble erholdt 2,20 g 1- (3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyran-7-yloxy)-3-amino-2-propanol-hydroklorid.
Eksempel 33
5,0 g 1-(3-fenyl-3,4-dihydr -2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-amino-2-propanol-hydroklorid ble oppløst i 200 ml methanol. Til oppløsningen ble det satt 50 ml aceton, og oppløsningens pH-verdi ble innstilt på 7 med 10%-ig natriumhydroxyd. Blandingen ble kokt i 15 minutter og deretter avkjølt. 3,0 g natriumtetrahydroborat ble tilsatt blandingen i løpet av 10 minutter og under omrøringen. Blandingen ble tillatt å-
stå en dag ved 20°C og ble deretter surgjort med iskald saltsyre. Etter inndampning til tørrhet under redusert trykk ble det til residuet satt 100 ml vann. Blandingen ble gjort alkalisk med 10%-ig natriumhydroxydoppløsning, og det ble ekstrahert to ganger med 50-50 ml ether. Etter tørring ble det foretatt inndampning. Residuet ble overført til maleatet. Det ble erholdt 3,7 g 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-(dimethylethylamino)-2-propanol-maleat med smeltepunkt 170 172°C.
Eksempel 34
a) En oppløsning av 10,0 g 7-(2-hydroxy-3-klor-l-propyl-oxy)-4H-l-benzopyran-4-on i 100 ml ethanol ble kokt med 20
ml 1,1-dimethylethylamin i 2,5 timer. Oppløsningen ble inndampet under redusert trykk, ogn residuet ble oppløst i 200
ml ethanol. Til den erholdte oppløsning ble det tilsatt 40
ml 10%-ig vandig saltsyre, og blandingen ble kokt i 10 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble krystallisert fra aceton. Som produkt fikk man et 1-(4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-3-(1,1-dimethylethy1-amino)-2-propanol-hydroklorid med smeltepunkt 176 - 178°C.
b) Det som utgangsmateriale anvendte l-klor-2-propanol-derivat ble fremstilt ut fra 7-hydroxy-4H-l-benzopyran-4-on
(J. Chem. Soc. 1190, 1958) og l-klor-2,3-epoxypropan i henhold til eksempel 5b.
Eksempler 35 - 36
a) En blanding av 3,70 g l-klor-4-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol og 6,0 ml 2-aminoethanol
ble holdt ved 95°C i 5 timer. Til smeiten ble det satt mettet vandig natriumcarbonatoppløsning. Det utfelte produkt ble frafiltrert og omkrystallisert fra ethanol, og et tartrat ble dannet med vinsyre. Som produkt fikk man et l-.(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-4-(2-hydroxyethylamino)-2-butanol-tartrat med smeltepunkt 100°C. b) I henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 35a fikk man ved omsetning av 3,70 g l-klor-4-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-2-butanol med 8,0 ml 3-amino-l-propanol og dannelse av hydrokloridet ut fra den erholdte base et 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-4-(3-hydroxy-l-propylamino(-2-propanol-hydroklorid med smeltepunkt 142 - 144°C.
F remstilling av farmasøytiske preparater
a) Tabletter
De sammenblandede bestanddeler ble granulert på kjent
måte. Det ble fremstilt 1000 tabletter, som hver veiet 445 mg og inneholdt 40 mg aktiv bestanddel.
b) Kapsler
De grundig blandede bestanddeler ble i 20 mg doser fylt i gelatinkapsler av passende størrelse. Hver kapsel inneholdt 15 mg aktiv bestanddel. c) Dragéer med forlenget virkning
Den aktive bestanddel, carboxymethylcellulosen og
stearinsyren ble blandet sammen, og blandingen ble granulert med en oppløsning av celluloseacetatfthalatet med 200 ml ethylacetat/ethanol til 380 mg kjerner, som ble overtrukket med en sukkerholdig 5%-ig vandig polyvinylpyrrolidonoppløs-ning på kjent måte. Hver drage inneholdt 25 mg aktiv bestanddel.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte racemiske eller optisk aktive benzopyraner med den generelle formel:
hvor ■ R1 og R2 er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, hydroxyalkyl, alkenyl, cycloalkyl, fenylalkyl eller dialkoxyfenylalkyl, eller R} ogR2 sammen med nitrogenatomet kan danne en heterocyklisk ring, R3 er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller fenyl, R^ er hydrogen, R,, er hydrogen eller fenyl, eller R^ og R,, sammen kan representere et sammenbindende elektronpar mellom det andre og det tredje carbonatom i benzopyranringen, Rg og R^ er hydrogen eller -sammen danner et oxygenatom, n er 1 eller 2, med det forbehold at pyranringen bare kan ha én alkyl- eller fenylsubstituent, og i fysiologisk henseende akseptable addisjonssalter av disse, karakterisert ved at man:(a) omsetter en forbindelse av den generelle formel:
hvor R3 , r4 , r5 , Rg og R har de ovenfor angitte betydninger, og Z er en gruppe
eller -COHO(CH2 )n~ Hlg, hvor n er som ovenfor angitt, mens Hig er halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod, med et amin av formelen R^NH, hvor r og R2 har de ovenfor angitte betydninger, eller b) omsetter en forbindelse av formel III med et imid av formelen NH=Q, hvor Q er en dicarboxylsyreacylgruppe, og deretter fjerner acylgruppen, ellerc) omsetter en forbindelse av den generelle formel
hvor R3 , r4 , Rs, Rgf r7Q g n nar de ovenfQ r angitte betydningerf med en carbonylforbindelse av formelen
hvor R9 er hydrogen eller alkyl med 1 - 6 carbonatomer, R er alkyl med 1 - 6 carbonatomer, fenylalkyl, dimethoxyfenyl-alkyl eller fenyl, eller Rg og R sammen med carbonylcarbonatomet danner en cycloalkanonring med 5 - 7 ringledd under samtidig avsplitting av vann, og deretter reduserer den dannede Schiff-base av formelen
hvor R-substituentene og n har de ovenfor angitte betydninger, med eller uten forutgående isolering, ellerd) hydrogenolyserer en forbindelse av formelen
hvor R , R^ , R^ , R^ , Rg, R-, og n har de ovenfor angitte be- tydninger, og R er en hydrogenolyserbar gruppe, ellere) omsetter et fenolderivat av formelen
hvor R^ , R^ , R,., Rg og R^ har de ovenfor angitte betydninger, med et amin av formelen
hvor R , R2 og n har de ovenfor angitte betydninger, eller med et amin av formelen
hvor X er halogen, og R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, eller f) omsetter en forbindelse av formel III, hvor R3 , , R,., Rg og R.-, har de ovenfor angitte betydninger, og Z er en gruppe -CHQHCf^ Cl, med et cyanid av formelen MCN, hvor M er et alkalimetallatom, og deretter reduserer det erholdte nitril av formelen
hvor R-substituentene har de ovenfor angitte betydninger, og eventuelt overfører en erholdt forbindelse til et i fysiologisk henseende akseptabelt addisjonssalt.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1-(4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-3-(1,1-dimethylethylamino)-2-propanol og salter derav, 1-(2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-3-cyclopropyl-amino)-2-propanol og salter derav, 1-(2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-3-(2-propenyl-amino)-2-propanol og salter derav, 1-(2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-3-(1-methylethyl-amino) -2-propanol og salter derav, 1-(2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-3-(1,1-dimethyl-ethy lamino) -2-propanol og salter derav,
1- (2-methyl-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-3-cyclohexylamino-
2- propanol og salter derav, 1-(2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-3-(1-methyl-ethylamino) -2-propanol og salter derav, 1-(2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-3-(1,1-dimethyl-ethy lamino) -2-propanol og salter derav, 1-(2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on-7-yloxy)-3-cyclohexyl-amino-2-propanol og salter derav, 1-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-(1-methylethyl-amino) -2-propanol og salter derav, 1-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-(1,1-dimethylethylamino) -2-propanol og salter derav, 1-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-cyclohexylamino-2-propanol og salter derav, 1-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-(1-methyl-ethylamino) -2-propanol og salter derav, 1-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-(1,1-dimethylethylamino)-2-propanol og salter derav, 1-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-cyclo-hexylamino-2-propanol og salter derav, 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-cyclopropyl-amino-2-propanol og salter derav, 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-(1-methyl-ethylamino) -2-propanol og salter derav,
1- (3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-(1,1-di-methylethy lamino)-2-propanol og salter derav, 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-3-cyclohexy1-amino-2-propanol og salter derav, 1-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-4-(1-methylethyl-amino) -2-butanol og salter derav, 1-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-4 -(1,1-dimethylethy1-amino)-2-butanol og salter derav,
1- (3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-4-cyclohexylamino-
2- butanol og salter derav,
1- (2-methy1-3 , 4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy) -4- (1-methyl-ethylamino)-2-butanol og salter derav, 1-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-4 -(1,1-di-methylethy lamino)-2-butanol og salter derav, 1-(2-methy1-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-4-cyclo-hexylamino-2-butanol og salter derav,
1- ( 3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-4-(2-hydroxyethylamino)-2-butanol og salter derav, 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-4-(1-methyl-ethylamino) -2-butanol og salter derav, 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-4 -(3-hydroxy-propylamino)-2-butanol og salter derav,
1- (3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-4-(l,1-di-methylethy lamino)-2-butanol og salter derav, 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-4-cyclo-hexy lamino-2-butanol og salter derav,
1- ( 3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-4-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethylamino]-2-butanol og salter derav,
1- (3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7^yloxy)-4-(3,3-difenylpropylamino)-2-butanol og salter derav, 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-4-[dimethyl-(1-methylethyl)-ammonium]-2-butanol og salter derav, 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-4-[dimethyl-(1,1-dimethylethyl)-ammonium]-2-butanol-salter, 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-4-(dimethyl-cyclohexyl-ammonium)-2-butanol-salter, 1-(2-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-7-yloxy)-4-cyclohexyl-amino-2-butanol og salter derav.
NO812466A 1980-12-16 1981-07-17 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyraner NO812466L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU803001A HU184359B (en) 1980-12-16 1980-12-16 Process for preparing substituted acyl-carbamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO812466L true NO812466L (no) 1982-06-17

Family

ID=10962081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO812466A NO812466L (no) 1980-12-16 1981-07-17 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyraner

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4391821A (no)
JP (1) JPS57109780A (no)
AU (1) AU7308781A (no)
BE (1) BE889665A (no)
DD (1) DD201305A5 (no)
DE (1) DE3127421A1 (no)
DK (1) DK320681A (no)
ES (2) ES504419A0 (no)
FI (1) FI812215L (no)
FR (1) FR2496102A1 (no)
GB (1) GB2089338B (no)
GR (1) GR74595B (no)
HU (1) HU184359B (no)
IL (1) IL63267A0 (no)
NL (1) NL8103403A (no)
NO (1) NO812466L (no)
PL (2) PL237708A1 (no)
PT (1) PT73395B (no)
SE (1) SE8104435L (no)
YU (1) YU177181A (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4668804A (en) * 1981-05-01 1987-05-26 Pennwalt Corporation Chromones
US4495198A (en) * 1981-05-01 1985-01-22 Pennwalt Corporation Antihypertensive chromonoxypropanolamines
US4668805A (en) * 1981-05-01 1987-05-26 Pennwalt Corporation Chromones
US4501755A (en) * 1981-05-01 1985-02-26 Pennwalt Corporation Isoflavones useful as anti-inflammatory agents
AU548450B2 (en) * 1983-08-08 1985-12-12 G.D. Searle & Co. Substituted dihydrobenzopyrans
US4678787A (en) * 1985-01-30 1987-07-07 Warner-Lambert Company 4H-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs
US4758678A (en) * 1986-07-18 1988-07-19 Pennwalt Corporation Preparation of 7-(2,3-epoxypropoxy)flavone
US4797498A (en) * 1986-07-18 1989-01-10 Pennwalt Corporation Flavonoxypropanolamines and esters of flavonoxypropanolamines as antiarrhythmic agents
US4889941A (en) * 1987-04-23 1989-12-26 Fisons Corporation Synthetic flavonoids as inhibitors of leukotrienes and 5-lipoxygenase
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
US4806660A (en) * 1987-11-06 1989-02-21 Pennwalt Corporation Aurone oxypropanolamines
DE3852551T2 (de) * 1987-12-11 1995-05-18 Mitsui Petrochemical Ind Amine und deren verwendung.
US5219883A (en) * 1988-05-20 1993-06-15 G. D. Searle & Co. 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists
US4950684A (en) * 1988-05-20 1990-08-21 G. D. Searle & Co. 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists
US5093353A (en) * 1988-05-20 1992-03-03 G. D. Searle & Co. 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists
US20010018446A1 (en) 1999-09-23 2001-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
JP2007008822A (ja) * 2005-06-28 2007-01-18 Tokuyama Corp ジヒドロベンゾピラン誘導体の製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3046275A (en) * 1958-05-30 1962-07-24 Chemiewerk Homburg Zweignieder N-substituted 2-phenyl-7-aminoalkoxy chromones
DE2123923A1 (de) * 1971-05-14 1972-11-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim 4-eckige Klammer auf omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl eckige Klammer zu -pigerazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB1493998A (en) * 1975-06-03 1977-12-07 Beecham Group Ltd Propanolamine derivatives
EP0017352A3 (en) * 1979-03-24 1981-01-07 Beecham Group Plc Chromanone derivatives, a process for their preparation, compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
YU177181A (en) 1983-10-31
NL8103403A (nl) 1982-07-16
ES514678A0 (es) 1983-12-16
PT73395B (en) 1982-10-01
PL232234A1 (en) 1983-06-06
PL237708A1 (en) 1983-06-20
SE8104435L (sv) 1982-06-17
HU184359B (en) 1984-08-28
PT73395A (pt) 1981-08-01
IL63267A0 (en) 1981-10-30
GB2089338B (en) 1984-02-22
ES8301958A1 (es) 1983-01-01
BE889665A (fr) 1981-11-16
GR74595B (no) 1984-06-29
GB2089338A (en) 1982-06-23
US4391821A (en) 1983-07-05
DE3127421A1 (de) 1982-08-19
DK320681A (da) 1982-06-17
ES8401053A1 (es) 1983-12-16
FR2496102A1 (fr) 1982-06-18
FI812215L (fi) 1982-06-17
AU7308781A (en) 1982-06-24
DD201305A5 (de) 1983-07-13
JPS57109780A (en) 1982-07-08
ES504419A0 (es) 1983-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3813384A (en) Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
NO812466L (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyraner
IE59056B1 (en) 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinone derivatives
US4730042A (en) Compounds 1 or 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylamino-butoxy)-1,3-dihydro[3,4-C]pyridine and 2-methyl-3-(4-isopropyl-aminobutoxy)-4-(1&#39;-morphilinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzyl pyridine, useful for treating cardiac arrhythmias
NO167658B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive difenylpropylaminderivater.
JPH02167279A (ja) アポビンカミン酸誘導体
CN112118891B (zh) 作为流感病毒复制抑制剂的稠和多环吡啶酮化合物
NO781556L (no) Benzimidazol-derivater.
JP5486008B2 (ja) １‐ブチル‐２‐ヒドロキシアラルキルピペラジン誘導体およびその抗鬱剤としての使用
EP0301936B1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
NO803693L (no) 2,3-indoldion-derivater.
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
FI78699B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara spiro-imidazolidin-2,2&#39;,5-trionderivat.
CA1080219A (en) Piperazine derivatives and a process for the preparation thereof
JPS648621B2 (no)
EP0011747B1 (de) Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US3935236A (en) Aminopropanol substituted isochromanones and phthalides
US4044132A (en) Substituted piperazine derivative, its preparation and anorexia compositions containing it
JPS6360750B2 (no)
JPS5935387B2 (ja) ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途
EP0146159A1 (en) Ether of n-propanolamine derivative
US4868315A (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
IE57535B1 (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
US5504087A (en) 1-phenoxy-2-propanol derivatives useful in treating hypertension and glaucoma
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤