NL8103403A

NL8103403A - 7-gesubstitueerde benzopyranen en werkwijze voor de bereiding daarvan.

Info

Publication number: NL8103403A
Application number: NL8103403A
Authority: NL
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1980-12-16
Filing date: 1981-07-17
Publication date: 1982-07-16
Also published as: IL63267A0; FI812215L; GR74595B; PT73395B; ES8301958A1; PL232234A1; YU177181A; ES8401053A1; AU7308781A; NO812466L; SE8104435L; DE3127421A1; JPS57109780A; DD201305A5; FR2496102A1; PL237708A1; PT73395A; HU184359B; ES514678A0; DK320681A

Description

? ** 2 t ‘ - 1 - 7-Gesubstitueerde benzopyranen en werkwijze voor de bereiding daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 7-gesubstitueerde benzopyranen en een werkwijze voor de bereiding daarvan. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op nieuwe 7-gesubstitueerde benzopyraanderivaten met formule 1, waarin 5 en 1*2 waterstof, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, hydroxy- alkyl, alkenyl, cycloalkyl, fenylalkyl of dialkoxyfenylalkylgroep zijn, of en R£ samen met het stikstofatoom een heterocyclische ring vormen, R2 waterstof, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een fenylgroep is, R^ waterstof is, R^ waterstof of een fenyΙ-ΙΟ groep is, of R4 en R^ samen een bindingselektronenpaar vormen tussen het tweede en derde koolstofatoom van de benzopyraanring,

Rc en R_ waterstof zijn of samen een zuurstofatoom vertegenwoordigen, o 7 en n gelijk is aan 1 of 2, vooropgesteld, dat de pyraanring slechts één alkyl of fenylsubstituent mag bevatten, alsmede fysi-ologisch 15 aanvaardbare additiezouten daarvan. De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding zijn bruikbaar gebleken voor de behandeling van hart-aandoeningen.

Zouten van verbindingen met formule 1 zijn in het bijzonder zuuradditiezouten; dergelijke zouten kunnen bestaan 20 uit farmaceutisch aanvaardbare, niet giftige zouten, gevormd met anorganische zuren, zoals bijvoorbeeld zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur of fosforzuur, of met geschikte organische zuren, in het bijzonder met carbonzuren en sulfonzuren, bijvoorbeeld met azijnzuur, bamsteenzuur, glycolzuur, melkzuur, wijnsteenzuur, 25 citroenzuur, ascorbinezuur, maleïnezuur, benzoëzuur, tolueensulfon-zuur, of quatemaire ammoniumzouten, die gevormd worden met verbindingen met de formule RgX, waarin Rg een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, liefst een methylgroep, en X bij voorkeur staat voor halogeen, een sulfaat of fosfaatgroep.

30 Verbindingen met formule 1 kunnen worden gebruikt voor therapeutische doeleinden in optisch actieve en ook in 8103403 I * t . ...

- 2 - raceraische vorm; beide vormen vallen binnen het kader van de uitvinding.

Het is bekend dat verschillende typen aryloxy-propanolaminen gebruikt kunnen worden voor de behandeling van hart-5 aandoeningen, in hoofdzaak voor het genezen van hartarrhytmie, angina pectoris en hypertensie. Gewoonlijk wordt verondersteld dat de therapeutische werking van de verbindingen veroorzaakt wordt door hun β-adrenerg receptor blokkerende werking.

Oxypropanolamine-stukken in deze therapeutisch 10 werkzame verbindingen zijn vrijwel altijd identiek, waarbij de aminegroep gewoonlijk gesubstitueerd is door een vertakte alkyl-groep, gewoonlijk door een isopropyl of een tert.butylgroep, en de beste therapeutische werking wordt verkregen door de arylkernen te variëren. De α-naftylgroep en fenylgroepen die gesubstitueerd 15 zijn door verschillende substituenten zijn goed bruikbare aryl-groepen gebleken. Bovendien is het bekend, dat verschillende oxypropanolaminederivaten die een andere substituent, in het bijzonder een gecondenseerde heterocyclische ring, bevatten in plaats van de fenyl of naftylgroep, ook eén gunstige werking vertonen in 20 cardiotherapie. Ofschoon deze laatste groep ook enkele oxypropanol-aminen omvat die gesubstitueerd zijn door een zuurstof-bevattende heterocyclische ring, is geen 7-gesubstitueerd benzopyran met formule 1 bekend, dat gunstige caridotherapeutische werking bezit, terwijl bovendien van benzopyranen met formule 2, waarin R_ een

O

25 methyl of fenylgroep is, ten stelligste is verklaard dat deze geen enkele cardiotherapeutische werking bezitten, ofschoon dit te verwachten was wegens hun zeer overeenkomstige structuur met de verbindingen met formule 1. J.Med.Chem., 15, 868, (1972)_/.

Op grond van het bovenstaande kan de conclusie 30 worden getrokken, dat het uit het oogpunt van doelmatigheid behalve de amino-alcoholgroep de structuur van de heterocyclische ring ook een beslissende rol speelt.

Er is nu gevonden, dat 7-gesubstitueerde b nzo-pyranen met formule 1 en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten 35 daarvan verschillende zeer gunstige therapeutische eigenschappen 8103403

* I

- 3 - bezitten, in hoofdzaak voor de cardiotherapie, afhankelijk van de substituenten in de pyraanring en het aantal koolstofatomen van de alkanolaminegroep; derhalve kunnen deze verbindingen worden gebruikt bij de therapie voor de mens, in het bijzonder voor de be-5 handeling of profylaxe van coronaire aandoeningen, voor de behandeling van hartarrhytmieën, voor het onderdrukken van de spanning van gladde spieren en voor het verlagen vein de bloeddruk.

Verbindingen met formule la vormen een bijzondere groep verbindingen met formule 1 en bezitten zeer gunstige farma-10 cologische eigenschappen, namelijk anti-arrhytmische, anti-anginale en bloeddruk verlagende werking volgens de daarme uitgevoerde proeven. In formule la hebben R^ en Rj de bovenstaande betekenis en Rj is bij voorkeur een vertakte alkyl of cycloalkylgroep en Rj waterstof. Bijvoorbeeld onderdrukt 4-cyclohexylamino-l-(2-fenyl-15 3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)butaan-2-ol bij toediening aan ratten langs de i.v. gemeten LD^q^q dosis arrhytmie die veroorzaakt is door 30 j^g/kg/i.v, aconitine. Het ondervangt ventrico tachycardie veroorzaakt door Strophantine bij verdoofde katten gedurende een lange tijdsduur (19 min.), verhoogt de ventrico 20 vibrillatiedrempel bij verdoofde katten met geopende borstholte aanmerkelijk en heeft een sterkere werking dan propanolol.

Volgens elektrofysiologische onderzoekingen is de invloed van de bovengenoemde verbinding in een concentratie van 5 x 10~^ mol op de effectieve refractorperiode bij geïsoleerde 25 linker hartboezem van een guinees biggetje sterker met bijna een orde van grootte dan die van practolol, en is bijna net zo sterk als de werking van propanolol. Anti-isoproterenol werking van de verbinding is matig. Er is een anti-isoproterenol werking bij geïsoleerde linker hartboezem van een guinees biggetje in een 30 concentratie van 5 x 10”^ mol, terwijl een dergelijke werking in trachea preparaten alleen maar kan worden verkregen in een -4 concentratie van 10 mol. Uit proeven van de concentratiekrommen blijkt, dat de anti-isoproterenol werking niet van concurrerend karakter is, zodat verbindingen met formule la volgens de uitvin-35 ding ondanks hun sterke anti-arrhytmische werking niet beschouwd 8103403 V * - 4 - kunnen worden als een β-receptor blokkeringsmiddel.

Uit farmaceutisch oogpunt is de sterke anti-anginale werking van de verbindingen met formule la zeer belangrijk. Het 4-cyclohexylamino-l-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-5 7-yloxy)butaan-2-ol in een dosis van LD5q/40 doet de toename van de T-golf in het elektrocardiogram van konijnen die met urethaan verdoofd zijn, nagenoeg volledig verdwijnen, wanneer deze toename is veroorzaakt door 0,5 E/kg ornithine-vasopressine. Deze werking overtreft de werking van propanolol aanmerkelijk.

10 Het is gunstig, dat naast hun belangrijk arrhytmische en anti-anginale werking verbindingen met formule la de bloeddruk en hartfrequentie van verdoofde katten slechts in geringe mate verlagen, zodat ze geen hart-verzwakkende werking bezitten.

15 Propanolaminen met formule lb vormen een andere bijzonder ondergroep van verbindingen met formule 1. In formule lb hebben en de bovenstaande betekenis. Deze verbindingen bezitten ook zeer gunstige farmaceutische werkingen, die echter afwijken van de werkingen van butanolaminen met formule la. Het 20 3-isopropylamino-l-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-propaan-2-ol dat i.v. of langs enterische weg aan konijnen is toegediend, veroorzaakt significante en langdurige verlaging van de bloeddruk zonder invloed te hebben op de hartfrequentie, het volume van de ademhaling en de frequentie van het ademhalen. Een 25 10 jfq/0,1 ml dosis verhoogt de coronaire doorstroming in ratte

Langendorff-hart.

Verbindingen met formule 1c, waarin R^, Rj en n de bovenstaande betekenis hebben vormen ook een bijzondere ondergroep van verbindingen met formule 1 en bezitten nadere gunstige 30 therapeutische werkingen; hun bloeddruk verlagende werking is uitzonderlijk sterk. Zo veroorzaakt 3-propylamino-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-propaan-2-ol ook in een LC50/320 i,v* dosis een bloeddruk verlaging van 33,5 % bij verdoofde katten (LDg0 =* 66 mg/kg i.v. bij muizen).

35 Verbindingen met formule ld, waarin R^ de 8103403 » « - 5 - bovenstaande betekenis heeft, maar geen waterstof is, en Rj, Rj en n de bovenstaande betekenissen hebben, vormen een bijzondere ondergroep van de verbindingen met formule 1 en bezitten gunstige therapeutische eigenschappen; ze vertonen significante anti-iso-5 proterenol eigenschappen, zodat ze gebruikt kunnen worden bij de therapie als 0-adrenerg receptor blokkerende middelen. Van de verbindingen met formule ld is 1-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-3-cyclohexylaminopropaan-2-ol bijzonder gunstig, omdat in een ld5q/i0 1·ν· dosis deze bloeddruk verlagende 10 en hartfrequentie verhogende werking, bij katten veroorzaakt door 2 mg/kg i.v. toegediend isoproterenol, in sterke mate verhindert.

Verbindingen met formule le, waarin Rj en IL, de bovenstaande betekenis hebben, R^ de bovenstaande betekenis heeft maar geen fenylgroep is, vormen een bijzondere ondergroep van 15 verbindingen met formule 1 en bezitten verdere gunstige therapeutische werkingen.

Deze verbindingen wijzigen in een LD^g/jg i*v· dosis de bij ratten door toediening van 30 fig/kg i.v. aconithine veroorzaakte arrythmie op significante wijze en verder verlagen ze 20 de bloeddruk verlaging en de toename van de hartfrequentie, veroorzaakt door isoproterenol. 1-(2-Methyl-4H-l-benzopyraan-4-on- 7-yloxy)-3-(l,l-dimethylethylamino)-propaan-2-ol heeft bijzonder gunstige therapeutische werkingen; in een LD^g^Q 1·ν· dosis verlaagt het de bloeddruk van verdoofde katten in sterke mate (met 25 50,2 %); zonder een significante invloed te hebben op de hartfre quentie. Bovendien is deze verbinding een spasmolytisch middel met parasympatholytische werking en rechtstreekse werking op gestreepte spier van konijne-ilium, en is ook werkzaam tegen krampen veroorzaakt in rattedarmen door acetylcholine of bariumchloride.

30 Nieuwe verbindingen met formule 1 kunnen worden bereid met op zichzelf bekende methoden als hieronder beschreven: a) een verbinding met formule 3, waarin , R^,

Rj., Rg en R^ de bovenstaande betekenis hebben en Z een groep is met formule 12 of formule 13, waarin n de bovenstaande betekenis 35 heeft, hlg staat voor halogeen, bij voorkeur chloor of broom, 81 03 4 03 - 6 - \ \ \ wordt tot reactie gebracht met een amine met de formule waarin en R^ de bovenstaande betekenis hebben, of b) voor de bereiding van een verbinding met formule 1, waarin en Rj waterstof zijn, kan de bovengenoemde 5 werkwijze ook worden uitgevoerd met dicarbonzuurimiden, liefst met barnsteenzuurimide of met ftaalzuurimide in plaats van ammoniak, waarbij de gevormde N-gesubstitueerde imiden worden ontleed op opzichzelf bekende wijze door hydrolyse, in het geval van ftaal-imide liefst met hydrazine.

10 De reacties a) en b) worden bij voorkeur uitge voerd in een organisch oplosmiddel of een water-bevattend organisch oplosmiddel, of in een mengsel van organische oplosmiddelen, bij voorkeur alcoholen, liefst in ethanol,

De reactietemperatuur wordt in het traject van 15 10-100° C, bij voorkeur 50-90° C gehouden. De reactieduur ligt in het traject van 0,2-20 uur afhankelijk van de reactietemperatuur; in het algemeen is een reactieduur van 2-4 uur bij 60-85° C het geschiktst.

c) Een verbinding .met formule 4, die een bij-20 zondere ondergroep vormt van de verbindingen met formule 1, waarin R^, R^, R,-# R-, en n de bovenstaande betekenis hebben, wordt tot reactie gebracht met een carbonylverbinding met formule 5, waarin Rg waterstof of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is, R^g een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een fenylalkyl, dimethoxyfenyl 25 of fenylgroep is, of Rg en R^g samen met het carbonylkoolstofatoom ook een 5-7-ring kunnen vormen, waarbij de reactie geschiedt onder gelijktijdige vorming van water, waarna de gevormde Schiff-base met formule 6, waarin de R-substituenten en n de bovenstaande betekenis hebben, gereduceerd wordt. De condensatiereactie wordt 30 tot stand gebracht hetzij zonder oplosmiddel, door tritureren van de reactiedeelnemers in een smelt, of door gebruik van een organisch oplosmiddel of een verdunningsmiddel, bij voorkeur onder verwarmen, wanneer verbindingen met formule 6 worden gevormd.

Reductie van verbindingen met formule 6 kan 35 geschieden door katalytisch hydrogeneren, bij voorkeur met een 8103403 - 7 - platina, palladia of Raney-nikkel katalysator in een oplosmiddel, bij voorkeur in ethanol. Reductie van verbindingen met formule 6 geschiedt bij voorkeur door gebruik van een chemisch reductiemiddel, liefst door gebruik van natriumtetrahydroboraat.

5 De natriumtetrahydroboraatreductie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een alcohol, liefst in methanol in aanwezigheid van slechts een geringe hoeveelheid water, bij een temperatuur van 0-40° C. Een zeer geschikte uitvoeringsvorm van de werkwijze c) bestaat uit het uitvoeren van de condensatie en de reduc-10 tie in één trap, zonder isoleren van de als tussenprodukt gevormde Schiff-base met formule 6, In dat geval worden primaire aminen met formule 4 en carbonylverbindingen met formule 5 tot reactie gebracht in een oplosmiddel en/of verdunningsmiddel, bij voorkeur in ethanol, al dan niet onder verwarmen, waarna het mengsel wordt onderworpen 15 aan reductie. De reductieve condensatie wordt liefst uitgevoerd door katalytisch hydrogeneren in ethanol in aanwezigheid van een palladium/koolstof katalysator.

Volgens een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding worden aminen met formule 4 en carfco-20 nylverbindingen met formule 5 geschud of geroerd in een waterstof-atmosfeer samen met de katalysator en het oplosmiddel,zodat de reductieve condensatie in één technologische trap wordt uitgevoerd.

d) Een verbinding met formule 7, waarin R^, R^, R4, R(-, Rg, R^ en n de bovenstaande betekenis hebben, R^ een 25 hydrogeneerbare groep is, bij voorkeur een benzylgroep, wordt gehydrogeneerd. Het hydrogeneren geschiedt bij voorkeur door katalytisch hydrogeneren, bijvoorbeeld met platina of palladium/koolstof katalysator, of in een verdunningsmiddel, liefst in ethanol.

Met de hierboven beschreven werkwijze kam een bijzondere ondergroep 30 van verbindingen met formule 1 worden verkregen, waarin waterstof is.

e) Een fenolderivaat met formule 8, waarin R^, R^, Rg, Rg en R^ de bovenstaande betekenis hebben, wordt tot reactie gebracht met hetzij een amine met formule 9, waarin R^, 35 en n de bovenstaande betekenis hebben, of met een amine met de 8103403

$ V

-8 - formule 10, waarin X halogeen is, bij voorkeur chloor of broom, en Rj, en n de bovenstaande betekenis hebben» De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een organisch oplosmiddel of verdunnings-middel. In het geval dat fenolderivaten met formule 8 tot reactie 5 worden gebracht met een halogeenderivaat met formule 10, wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een zuuraccep-tor. Als een zuuracceptor wordt bij voorkeur een anorganische of een organische base gebruikt, liefst een alkalihydroxyde, een alkalialkanolaat of een alkalicarbonaat. Liefst worden eerst de 10 alkalizouten van fenolen met formule 8 gevormd en worden deze zouten als uitgangsmateriaal gebruikt, in welk geval geen zuuracceptor nodig is. In het geval dat de halogeenverbindingen met formule 10 gebruikt worden als uitgangsmateriaal kan de reactie’ geschieden via de epoxyverbindingen met formule 9.

15 f) Een verbinding met formule 3, waarin R^, R4, R_, R en R_ de bovenstaande betekenis hebben, Z een groep -CHOH-0 o 7 -CHj-Cl is, wordt tot reactie gebracht met een metaalcyanide, bij voorkeur met kaliumcyanide of natriumcyanide, in een oplosmiddel als medium, bij voorkeur in een water-alcohol oplosmiddel, waarna 20 het aldus gevormde nitrile met formule 11, waarin de R-substituen-ten de bovenstaande betekenis hebben, wordt gereduceerd; verbindingen met formule 4, die een bijzondere ondergroep vormen van de verbindingen met formule 1, waarin n gelijk is aan 2 en de R-substituenten de bovenstaande betekenis hebben, worden verkregen.

25 Als reductiemiddel kunnen chemische reductiemiddelen, bij voorkeur lithiumtetrahydroaluminaat in etherische oplossing, of katalytisch geactiveerde waterstof, worden gebruikt. Deze laatste wordt bij voorkeur toegepast in een ethanol- of methanol-bevattend medium dat verzadigd is met ammoniak, in aanwezigheid van een Raney-Ni 30 katalysator waarbij een waterstof overdruk wordt aangehouden van 10-15 x 103 Pa. Een groep verbindingen met formule 3, die dienen als uitgangsmateriaal voor de bereiding van verbindingen met formule 1, kan als volgt worden bereid. Fenolen met formule 8 worden tot reactie gebracht met l-chloor-2,3-epoxypropaan onder verwarmen, 35 bij voorkeur in aanwezigheid van een weinig pyridine; 3-chloor- 8103403 -9- 3-hydroxypropylderivaten met formule 3 worden verk egen (in formule 3 is Z een -CHOH-CHj-Cl groep). In het geval dat deze produkten behandeld worden met een reagens dat in staat is om HCl te verwijderen, bij voorkeur met een anorganisch basisch rea-5 gens, liefst met natriumcarbonaat, of met de overmaat l-chloor-2,3-epoxypropaan, worden de overeenkomstige 2,3-epoxypropylderivaten verkregen (Z in formule 3 is een groep met formule 12). Een andere groep verbindingen met formule 3 kan worden bereid door een verbinding met formule 8 te laten reageren met l,4-dichloorbutaan-2-10 ol, bij voorkeur in een sterk alkalisch medium, bij een temperatuur van 60-65° C, in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van een quaternair ammoniumzout. Als alkalisch medium wordt liefst een waterige kaliumhydroxyde-oplossing gebruikt, als een quaternair zout wordt het liefst tetrabutylammoniumbisulfaat gebruikt. De 15 toepassing vein een inerte atmosfeer begunstigt de reactie; de overeenkomstige 4-chloor-2-hydroxybutylderivaten (Z in formule 3 is een -CH (OH) -CHj-C^-Cl groep) worden in goede opbrengst gevormd. Deze laatste groep verbindingen met formule 3 kan ook worden bereid door een fenol met formule 8 te laten reageren met 1-chloor-20 3,4-epoxybutaan onder verwarmen, bij voorkeur in aanwezigheid van een weinig pyridine; 4-chloor-2-hydroxybutylderivaten met formule 3 worden verkregen (Z in formule 3 is een groep -CH (OH) groep).

De nieuwe verbindingen met formule 1 kunnen in 25 farmaceutische preparaten worden gebruikt, liefst door geschikt formuleren. Deze preparaten bevatten het werkzame bestanddeel in een werkzame hoeveelheid, desgewenst samen met anorganische of organische vaste of vloeibare farmaceutisch aanvaardbare dragers.

De farmaceutische preparaten kunnen enteraal of parenteraal worden 30 toegediend. Gunstige formuleringsvormen zijn tabletten of capsules, die het actieve bestanddeel en een verdunningsmiddel bevatten, bijvoorbeeld lactose, dextrose, saccharose, mannitol, sorbitol, cellulose of derivaten van deze verbindingen of glycine en/of een smeermiddel, bijvoorbeeld diatomeënaarde, talk, stearinezuur of 35 zouten daarvan of polyethyleenglycol, en/of een bindmiddel, bij- 8103403 - 10 - voorbeeld silicaten, zetmeel, of derivaten daarvan, gelatine, methylcellulose en/of vulstoffen, schuimvormende mengsels, kleur-bestanddelen, smaakbestanddelen, De farmacologisch werkzame nieuwe verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden ge-5 bruikt in de vorm van parenteraal toedienbare preparaten of infuusoplossingen. Deze farmaceutische preparaten, die ook andere farmacologisch werkzame bestanddelen desgewenst kunnen bevatten, kunnen volgens opzichzelf bekende methoden worden bereid, bijvoorbeeld door toepassing van de gebruikelijke meng-, granulerings-, 10 tabletterings-, oplossings- of lyofiliseringstechnieken. De preparaten bevatten 0,2-100 %, in het bijzonder 1-50 % werkzaam bestanddeel. De dosering hangt af van verschillende factoren, bijvoorbeeld de wijze van toediening, de leeftijd en/of de toestand van de te behandelen patiënt. De dagelijkse orale dosis bedraagt 15 0,1-0,2 g voor een patiënt met een gewicht van 70 kg,

De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toelichting van de uitvinding.

1. Bereidingsvoorbeelden.

Voorbeeld^! 20 a) Een mengsel van 6,64 g l-chloor-4-(3-fenyl- 3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-butaan-2-ol en 3,7 cnr* cyclohexylamine werd 3 uur op 95° C gehouden. Het mengsel werd 3 3 opgelost in 10 cm methanol, waaraan 6 cm methanol dat verzadigd was met zoutzuur, werd toegevoegd, waarna de oplossing werd inge-25 dampt. Het residu werd opgelost in 40 cm^ benzeen, de benzeenoplossing werd geëxtraheerd met water en ingedampt, er werden 6,2 g ruw 4-cyclohexylamino-l-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-butaan-2-olhydrochloride verkregen. Het gewicht van het uit aceton uitgekristalliseerde produkt bedroeg 5,0 g; smpt.

30 157-159° C. De uit het zoutzure zout vrijgemaakte base smelt bij 114-116° C. De base kan met methyljodide worden omgezet in l-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-4-(dimethylcyclohexyl-ammonium)-butaan-2-oljodide (smpt. 208° C).

Het als uitgangsverbinding gebruikte 1-chloor-35 butaan-2-olderivaat werd op de volgende manier bereid; 8103403 - 11 - b} Een mengsel van 5,7 g 7-hydroxy-3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan, 4,3 g l,4-dichloorbutaan-2-ol, 0,05 g tetrabutylammoniumwaterstofsulfaat en 2,8 g kaliumhydroxyde, opgelost in 8 cm^ water werd 4 uur bij 65° C in een inerte atmosfeer 5 krachtig geroerd. Aan het reactiemengsel werden 20 cm^ water toege- 3 voegd en het produkt werd drie keer geëxtraheerd met 20-20 cm benzeen. De gecombineerde benzeenextracten worden gewassen met een 10 %-ige waterige natriumhydroxyde-oplossing, gedroogd en ingedampt. Door omkristalliseren van het residu uit benzeen werden 10 6,0 g l-chloor-4-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy}- butaan-2-ol verkregen met smpt. 123-125° C.

c) Een mengsel van 5,0 g 7-hydroxy-3-fenyl- 3,4-dihydro-2H-i-benzopyraan, 5,0 g 1-chloor-3,4-epoxybutaan (Ann. 596, 80, (1955)) en 0,1 ml piperidine werd 3 uur op 70° C gehouden 15 waarna de overmaat epoxyverbinding werd afgedestilleerd onder verlaagde druk. Het residu werd opgelost in 20 ml chloroform en de chloroformoplossing werd twee keer geëxtraheerd met 10-10 ml 10%-ige waterige natriumhydroxyde-oplossing. Na indampen van de chloroformoplossing werden 5,1 g l-chloor-4-(3-fenyl-3,4-dihydro-20 2H-1-benzopyraan-7-yloxy)-butaan-2-o1 verkregen.

Voorbeeld II

Overeenkomstig de werkwijze uit voorbeeld I en met gebruikmaking van l-chloor-4-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyraan-7-yloxy)-butaan-2-ol en 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylamine 25 als uitgangsmaterialen, werd 4-/_ 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylami- no__/-l-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-butaan-2-ol-hydrochloride verkregen met smpt. 162-164° C (methanol).

Voorbeeld III

10 g 1-Chloor-4-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-1-30 benzopyraan-7-yloxy)-butaan-2-ol en 25,5 cmJ isopropylamine werden 12 uur bij 80° C in een gesloten buis gehouden. Het mengsel werd opgelost in 50 cm^ methanol, daarna sterk alkalisch ingesteld met 40 %-ige natriumhydroxyde-oplossing en ingedampt. Aan het residu werd water toegevoegd en dit werd geëxtraheerd met chloroform, 35 de chloroform werd afgedestilleerd, het residu werd opgelost in 8103403 « - 12 - 30 cm^ methanol, na een uur werd de oplossing afgefiltreerd, sterk aangezuurd met zoutzure methanol en daarna tot droog ingedampt, Behandelen van het residu met aceton leverde 8 g 4-{l-methylethylamino) -1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy) -5 butaan-2-olhydrochloride met een smpt. van 196-198° C.

Be uit het zout vrijgemaakte base kan met methyljodide worden omgezet in l-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyraan-7-yloxy) -4- (dimethylisopropylammonium) -butaan-2-ol jodide (smpt. 158-160° C).

10 Voorbeeld_IV

Overeenkomstig de werkwijze van voorbeeld III en met gebruikmaking van l-chloor-4-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-butaan-2-ol en 1,1-dimethylethylamine als uitgangsmaterialen werd 4-(l,l-dimethylethylamino)-l-(3-fenyl-15 3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-butaan-2-olhydrochloride bereid (smpt, 187-189° C).

De uit het zout vrijgemaakte base kan met methyljodide worden omgezet in l-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyraan-7-yloxy) -4-/_ dimethyl-(1,1-dimethylethyl)ammonium_/-butaan-20 2-oljodide (smpt. 199-200° C).

Voorbeeld V

a) 6,2 g l-Chloor-3-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)propaan-2-ol en 8,6 cm3 isopropylamine werden 2 uur gekookt in 60 cm3 ethanol. Het mengsel werd ingedampt, het 25 residu werd getritureerd met 5 %-ige natriumhydroxyde-oplossing, de base werd geëxtraheerd met dichloormethaan, gedroogd, afgefiltreerd en het oplosmiddel werd afgedestilleerd. De achterblijvende base werd opgelost in 15 cm3 ethanol bij 50° C en met 2,5 g maleïnezuur werd een zout gevormd. Er werden 6,5 g l-(3-fenyl-3,4-30 dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-3-isopropylaminopropaan-2-ol- maleaat verkregen.

b) Het als uitgangsverbinding gebruikte 1-chloor-propaan-2-olderivaat werd als volgt bereid: 11,3 g 3-fenyl-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-35 benzopyraan, 0,1 cm3 piperidine en 22 cm3 l-chloor-2,3-epoxypropaan 8103403 t - 13 - werden 9 uur bij 90° C geroerd. De oplossing werd onder verlaagde 3 druk ingedampt, daarna werden twee keer 60-60 cm benzeen van het residu afgedestilleerd, waarna dit werd opgelost in 50 cm3 tetra-hydrofuran en gedurende 5 min. chloorwaterstofgas in de oplossing 5 werd geleid. De oplossing werd na 1 uur staan ingedampt en het residu werd omgekristalliseerd uit aceton. Er werden 10 g 1-chloor- 3-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-propaan-2-ol met smpt. 74-76° C verkregen.

Voorbeelden VI-VIII

10 Overeenkomstig de methode van voorbeeld V, a) werden de hieronder genoemde verbin-dingen bereid uit de vermelde uitgangsmaterialen! VI. 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-3-cyclopropylaminopropaan-2-olmaleaat (smpt. 150-152° C, 15 omgekristalliseerd uit een 8j1 mengsel van Ethanol en aceton) werd bereid uit l-chloor-3-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy) -propaan-2-ol met cyclopropylamine; VII. 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy) -3-(1,1-dimethylethylamino)-propaan-2-olmaleaat (smpt-199- 20 201° C, ontl.), omgekristalliseerd uit een 2:1 mengsel van metha nol en aceton), werd bereid uit l-chloor-3-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-1-.enzopyraan-7-yloxy)-propaan-2-ol en 1,1-dimethylethylamine; VIII. 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyraan- 7-yloxy)-3-cyclohexylamino-propaan-2-olmaleaat (smpt. 177-178° C, 25 uitgekristalliseerd uit een 3:1 mengsel van aceton en methanol) werd bereid uit l-chloor-3-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan- 7-yloxy)propaan-2-ol met cyclohexylamine.

Voorbeeld IX

a) 5,0 g 1,2-Epoxy-3-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l- 3 30 benzopyraan-7-yloxy)propaan en 2,5 cm isopropylamine werden 2 uur in 40 cm3 ethanol gekookt. Na indampen van het mengsel en tritureren van het residu met water werd de base 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H- 1-benzopyraan-7-yloxy)-3-(isopropylamine)-propaan-2-ol verkregen, waaruit een zout werd gevormd volgens de werkwijze van voorbeeld V, 35 a) waardoor 5,5 g maleaat met smpt. 171-173° C werden verkregen, 8103403 - 14 - < * *· b) De als uitgangsmateriaal gebruikte epoxyver- binding werd op de volgende wijze bereid: 17 g 7-hydroxy-3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzo-3 3 pyraan, 0,1 cm piperidine en 100 cm l-chloor-2,3-epoxypropaan 5 werden 6 uur bij een temperatuur van 90° C geroerd. De oplossing werd onder verlaagde druk ingedampt, het residu werd opgelost in 150 cm^ benzeen en de verkregen oplossing werd twee keer geëxtra- 3 heerd met 25-25 cm verzadigde natriumcarbonaatoplossing. De benzeenfase werd van de neergeslagen hars afgescheiden, gezuiverd 10 met houtskool, afgefiltreerd en ingedampt. Omkristalliseren van het residu uit methanol leverde 15 g zuiver kristallijn l,2-epoxy-3-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)propaan met smpt. 117-119° C.

Voorbeeld X

15 a) 4,3 g l-Chloor-3-{2-raethyl-4H-l-benzopyraan- 4-on-7-yloxy)-propaan-2-ol en 2,5 cm3 isopropylamine werden 2 uur in 40 cm3 ethanol gekookt. Het verkregen mengsel werd opgewerkt volgens voorbeeld V, a) en er werden 4,8 g l-(2-methyl-4H-l-benzo-pyraan-4-on-7-yloxy)-3-(isopropylaraino)-propaan-2-olmaleaat ver-20 kregen met smpt. 161-163° C.

b) Het als uitgangsverbinding gebruikte 1-chloor-propaan-2-olderivaat werd als volgt bereid: 17,6 g 7-hydroxy-2-methyl-4H-l-benzopyraan-4-on / J.Org.Chem.24, 683, (1959)_/, 0,1 cm piperidine en 60 cm 25 l-chloor-2,3-epoxypropaan werden 9.uur bij een temperatuur van 90° C geroerd. Het mengsel werd opgewerkt volgens voorbeeld V, b) en er werden 19,0 g l-chloor-3-(2-methyl-4H-l-benzopyraan-4-on-7-yloxy)-propaan-2-ol met smpt. 104-106° C verkregen.

30 Door te werk te gaan volgens de werkwijze van voorbeeld X, a) en als uitgangsmateriaal l-chloor-3-(2-methyl-4H- l-benzopyraan-4-on-7-yloxy)-propaan-2-ol te gebruiken, werden de hieronder vermelde eindprodukten verkregen door de genoemde reagentia toe te passen: 35 XX. i-{2-methyl-4H-l-benzopyraan-4-on-7-yloxy)- 8103403 - 15 - > -> 4 3-(1, l-dimethylethylamino)propaan-2-ol werd verkregen als een base (sopt. 114-116° C) met 1,1-dimethylethylamine als reagens; en met malelnezuur kan het maleaat daarvan (smpt. 185-187° C) worden gevormd; 5 XII. l-(2-methyl-4H-l-benzopyraan-4-on-7-yloxy)- 3-(cyclohexylami.no)-propaan-2-olmaleaat (smpt. 177-179° C met ontl.) werd verkregen inet cyclohexylamine en daaropvolgende zoutvormings-reactie; XIII. 1-(2-methyl-4H-l-benzopyraan-4-on-7-yloxy)- 10 3-fcyclopropylami.no) -propaan-2-olmaleaat (smpt. 151-63° C)werd ver kregen met cyclopropylamine en daaropvolgende zoutvormingsreactie; XIV. 1-{2-methyl-4H-1-benzopyraan-4-on-7-yloxy)- 3- (2-allylamino)-propaan-2-olmaleaat (smpt. 138-140° C met ontl.) werd verkregen met allylamine en daaropvolgende zoutvormingsreac- 15 tie.

Voorbeeld XV

a) 3,7 g l,2-Epoxy-3-(2-methyl-4H-l-benzopyraan- 3 4- on-7-yloxy)-propaan en 2,5 cm isopropylamine werden 2 uur in 40 cm^ ethanol gekookt; de werkwijze van voorbeeld IX, a) werd 20 gevolgd. Er werden 4,3 g 1-(2-methyl-4H-l-benzopyraan-4-on-7-yl-oxy)-3-(isopropylamino)-propaan-2-ol met smpt. 80-82° C in de vorm van een base verkregen.

b) De uitgangs epoxyverbinding werd als volgt bereid: 25 17,6 g 7-hydroxy-2-methyl-4-H-l-benzopyraan-4- 3 on werd tot reactie gebracht met een oplossing van 0,1 cm piperidine en 100 cm^ 1-chloor-epoxypropaan volgens voorbeeld IX, b).

Opwerken van het mengsel leverde 16,8 g l,2-epoxy-3-(2-methyl-4H- l-benzopyraan-4-on-7-yloxy)-propaan met smpt".' 121-123° C.

30 Voorbeeld XVI

a) Door 4,2 g l-chloor-3-(2-methyl-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyraan-7-yloxy)-propaan-2-o1 en 8 cm^ isopropylamine te laten reageren in 40 cm^ ethanol volgens de werkwijze van voorbeeld V, a) werden 4,0 g l-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yl-__ o 35 oxy)-3-(isopropylamino)-propaan-2-ol met smpt. 79-81 C verkregen 8103403 - 16 - als een base, waaruit een zout kan worden gevormd met raalelnezuur (srapt. 118-120° C).

b) Volgens de werkwijze van voorbeeld IX, a) en door 1,2-epoxy-3-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-5 propaan te laten reageren met 2-aminopropaan, werd l-(2-methyl- 3,4-dihydro-2H-1 -benzopyraan-7-yloxy) -3- (isopropylamino) -propaan- 2-ol verkregen als een base met smpt. 79-81° C, c) Het als uitgangsverbinding gebruikte fenol en de chloorpropanol en epoxyderivaten daarvan kunnen op de volgen- 10 de manier worden bereid: 9,8 g 7-hydroxy-2-methyl-4H-l-benzopyraan-4-on 3 3 in 20 cm droge pyridine en 20 cm azijnzuuranhydride liet men 24 uur staan. De verkregen oplossing werd vermengd met een mengsel van ijs, water en zoutzuur en het neerslag /lig 7-acetoxy-2-15 methyl-4H-l-benzopyraan-4-on met smpt. 94-95° C uit benzeen__/ werd afgefiltreerd. De acetoxyverbinding werd gehydrogeneerd in ijs-azijn bij 60° C in aanwezigheid van palladium op houtskool katalysator tot er 3 mol.equiv. waterstof waren geabsorbeerd, waarna na filtreren en indampen, 11,5 g 7-acetoxy-2-raethyl-3,4-dihydro-20 2H-l-benzopyraan-4-on (smpt. 66-68° C uit ethanol) werden verkregen. Deze verbinding werd warm gehydrolyseerd in een mengsel van 100 cm^ methanol en 1,5 cm^ geconcentreerd zoutzuur. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd, het residu onderworpen aan gefractioneerde destillatie waardoor 6,5 g 7-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-25 benzopyraan (kpt. 85-90° C/26 Pa) werden verkregen; uitgaande van deze verbinding en met gebruikmaking van de werkwijze volgens voorbeeld V, b) en met een piperidine katalysator en l-chloor-2,3-epoxypropaan als reactiedeelnemer, werd l-chloor-3-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-propaan-2-ol (srapt. 70-72° C) 30 verkregen.

Uitgaande van 7-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyraan werd met gebruikmaking van l-chloor-2,, 3-epoxy-propaan als reactiedeelnemer en met de werkwijze volgens voorbeeld IX, b) 1,2-epoxy-3-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-35 propaan met smpt. 67-69° C verkregen.

81 Ó 3 4 0 3 - 17 -

Voorbeelden XVII en XVIXI

Overeenkomstig de werkwijze van voorbeeld XVI, a) en met gebruikmaking van l-chloor-3-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-propaan-2-ol als uitgangsmateriaal konden de 5 hieronder vermelde verbindingen worden bereid door gebruik te maken vein de vermelde reactiedeelnemers: XVII. 1-{2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy) -3-(1,1-dimethyl ethyl amino) -propaan-2-ol base (sinpt. 92-94° C) werd verkregen met 1,1-dimethylethylamine; smpt. van het 10 maleaat bedraagt 149-151° C; XVIII. 1-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyraan-7-yloxy)-3-cyclohexylamino-propaan-2-o1 base (smpt. 97-99° C) werd bereid met cyclohexylamine; smpt. van het maleaat bedraagt 129-131° C.

15 De bovenstaande verbindingen kunnen ook worden verkregen met de werkwijze van voorbeeld XVI, b), uitgaande van

1,2-epoxy-3-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-propaan, door dit te laten reageren met het geschikte primaire amine. Voorbeelden XIX en XX

20 Door gebruik te maken van de werkwijze volgens voorbeeld III en door 9,0 g l-chloor-4-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)butaan-2-ol te laten reageren met 25,5 cm^ isopropylamine, werden 6,0 g 4-(isopropylamino)-l-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-butaan-2-olhydrochloride (smpt.

25 131-133° C) verkregen. Op overeenkomstige wijze werd met gebruik making van 1,1-dimethylethylamine als reactiedeelnemer 4-(l,l-di-methylethylamino)-1-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yl-oxy)-butaan-2-olhydrochloride met smpt. 97-99° C bereid.

Het als uitgangsverbinding gebruikte chloor- 30 butanolderivaat werd bereid uit 7-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H- 1- benzopyraan en 1,4-dichloorbutaan-2-ol volgens voorbeeld I, b); het verkregen l-chloor-4-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan- 2- yloxy)butaan-2-ol werd door destillatie gezuiverd. Kpt.: 150-155°C/ 13Pa; smpt. 47-48° C, 35 Y22ï*®f:i<L55ï 8103403 f \ - 18 -

Door 6,64 g l-chloor-4-(2-fenyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyraan-7-yloxy)-butaan-2-ol te laten reageren met 3,7 cm^ cyclohexylamine volgens voorbeeld I, a) werd l-(2-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-butaan-2-olhydrochloride (smpt. 104-106° C uit isopropanol) bereid, 5 De uitgangsverbinding l-chloor-4-(2-fenyl-3,4- dihydro-2H**l-benzopyraan-7-yloxy)-butaan-2-ol werd bereid uit 2- fenyl-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyraan (J.Chem.Soc., 3137 (1954)) en 1,4-dichloorbutanol volgens voorbeeld I, b) of uit l-fenyl-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan en l-chloor-3,4- 10 epoxybutaan volgens voorbeeld I, c).

VoorbeeldenJ«lI;XXIV

Overeenkomstig de werkwijze van voorbeeld V, a) en uitgaande van l-chloor-3-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yl-oxy)-propaan-2-ol kunnen de hieronder vermelde verbindingen worden 15 bereid: XXII. 1-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)- 3- (isopropylamino)-propaan-2-ol (smpt, van het hydrochloride: 133-135° C) met isopropylamine; XXIII. 1-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyraan-7-yloxy)-20 3-(l,l-dimethylethylamino)-propaan-2-ol (smpt. van het hydrochloride: 280-281° C met ontl.) met 1,1-dimethylethylamine; XXIV. 1-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyraan-7-yloxy)- 3-cyclohexylaminopropaan-2-ol (smpt, van het hydrochloride: 182-184° C; smpt, van de base: 166-168° C) met cyclohexylamine.

25 Het als uitgangsverbinding gebruikte chloor- propanolderivaat werd bereid volgens voorbeeld V, b) uit 7-hydroxy- 3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan en l-chloor-2,3-epoxypropaan.

Voorbeeld XXV

Volgens de werkwijze van voorbeeld III en door 30 reactie van l-chloor-4-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyraan-7-yloxy)- butaan-2-ol met 1,1-dimethylethylamine werd 4-(l,l-diraethylethyl-amino)-1-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyraan-7-yloxy)-butaan-2-ol verkregen (smpt, van het hydrochloride: 148-150° C).

Het als uitgangsverbinding gebruikte 1-chloor-35 8103403 -19- 4-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-butaan-2-ol werd bereid volgens voorbeeld I, b) uit 7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyraan (J. Chem. Soc* 1190, 1958) en 1,4-dichloorbutaan-2-ol (smpt, 78-80° C).

5 Voorbeeld XXVI

a) Aan een oplossing van 12,15 g l-chloor-3-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-propaan-2-ol en 28 cm3 methanol werd in 0,2 uur onder roeren en koken druppelsgewijze een oplossing toegevoegd van 3,6 g kaliumcyanide in 6 cm3 water. Na 10 nog 1 uur koken werd de oplossing onder verlaagde druk ingedampt, het residu werd uitgekristalliseerd uit benzeen. Er werden 9,18 g 4-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyraan-7-yloxy)-3-hydroxy-butaan-zuumitrile verkregen, dat gereduceerd werd in etherische oplossing met 4,1 g lithiumtetrahydroaluminaat.

15 Het na opwerken van het reactiemengsel verkregen amine werd geïsoleerd als een hydrochloridezout. De uit het zout vrijgemaakte base werd gekookt in 27 cm3 benzeen met 4,0 g cyclo-hexanol gedurende 3 uur aan een waterafscheider. Na verdampen van de benzeen werd het residu opgenomen in een mengsel van 50 cmJ 20 methanol en 2,5 ca3 water en werd vervolgens 6 uur gereduceerd met 1,5 g natriumtetrahydroboraat. Het mengsel werd daarna behandeld met 50 cm3 water, geëxtraheerd met twee keer 20-20 cm3 dichloor-methaan, ingedampt en het residu werd met zoutzure ethanol omgezet in een zout. Er werden 5,8 g 4-cyclohexylamino-l-(3,4-dihydro-2H-25 l-benzopyraan-7-yloxy)-butaan-2-olhydrochloride (smpt. 186-187° C) verkregen.

b) 9,18 g 4-(3,4-Dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yl-oxy)-3-hydroxybutaanzuurnitrile, bereid zoals in het voorgaande deel beschreven, werd verder als volgt opgewerkt: het nitrile werd 30 opgelost in 200 ml methanol verzadigd met ammoniak, daarna onderworpen aan hydrering in aanwezigheid van 8 g Raney-nikkel katalysator bij een druk van 10-15 x 10 3 Pa bij 50-60° C tot de waterstof-opname was opgehouden. Na filtreren en indampen onder verlaagde druk werd het residu gekookt in 30 cm3 benzeen met 4,0 g cyclohexa-35 non gedurende 3 uur, waarna de benzeen werd afgedestilleerd en 8103403 V' v - 20 - 3 het residu werd opgelost in 60 cm ethanol en werd onderworpen aan hydrogenering in aanwezigheid van een palladium op koolstof katalysator bij atmosferische druk en 20° C. Na filtreren werden 60 cm^ ether aan het filtraat toegevoegd en dit werd aangezuurd met 5 zoutzure ethanol; er werden 7,2 g 4-cyclohexylamino-l-(3,4-di- hydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)butaan-2-olhydrochloride verkregen (smpt. 185-187° C).

Voorbeeld XXVII

4.0 g l-Chloor-3-(2,3-dihydro-4H-l-benzopyraan-10 4-on-7-yloxy)-propaan-2-ol en 2,5 cm^ propanol werden 2 uur gekookt in 40 cm^ ethanol. Het mengsel werd ingedampt, het residu werd opgelost in benzeen en de als nevenprodukt gevormde Schiff-base werd ontleed door extractie met zoutzuur. Oit de vrijgekomen base werd een zout gevormd met malelnezuur in een acetonoplossing; er 15 werd 1-(2,3-dihydro-4H-l-benzopyraan-4-on-7-yloxy)-3-(isopropyl-amino)propaan-2-olmaleaat (smpt. 127-128° C) verkregen.

Het als uitgangsverbinding gebruikte chloorpro-panolderivaat werd bereid overeenkomstig voorbeeld V, b) uit 7-hydroxy-2,3-dihydro-4H-l-benzopyraan-4-on (J.Chem.Soc. 11S0, 1958) 20 met l-chloor-2,3-epoxypropaan in aanwezigheid van een piperidine-katalysator.

Voorbeelden XXVIII en XXIX

Overeenkomstig de werkwijze van voorbeeld XXVI en uitgaande van l-chloor-3-(2,3-dihydro-4H-l-benzopyraan-4-on-7-25 yloxy)-propaan-2-ol werd l-(2,3-dihydro-4H-l-benzopyraan-4-on-7-yloxy)-3-(l,l-dimethylethylamino)-propaan-2-ol (smpt. van het hydrochloride: 178-179° C) verkregen met gebruikmaking van 1,1-dimethylethylamine als reactiedeelnemer, terwijl met cyclohexyl-amine het l-(2,3-dihydro-4H-l-benzopyraan-4-on-7-yloxy}-3-cyclo-30 hexylaminopropaan-2-ol (smpt. van het hydrochloride: 188-190° C) werd bereid.

Voorbeeld XXX

25.0 g Droog 7-hydroxy-3-fenyl-3,4-dihydro-2H- 1-benzopyraannatriumzout werden gesuspendeerd in 300 ral isopropa- 35 nol. Aan het geroerde en onder terugvloeiing verwarmde mengsel 81 0 3 4 03 - 21 - werd 25 g vers bereid 1-/ N-benzyl-N-(isopropyl)-amino_/-3-chloor-propaan-2-ol druppelsgewijze in 1 uur toegevoegd, waarna het mengsel nog 3 uur onder terugvloeiing werd verwarmd. Het gevormde natriumchlorideneerslag werd afgefiltreerd, het filtraat werd 5 ingedampt en het verkregen residu werd opgelost in 300 cra^ ether waarna chloorwaterstofgas werd ingeleid in de etherische suspensie tot er geen neerslag meer werd gevormd. De verzadigde suspensie werd tot droog ingedampt. Het verkregen 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H- l-benzopyraan-7-yloxy)-3-V N-benzyl-N-(isopropyl)amino_/-propaan-10 2-olhydrochloride werd opgelost in 1000 cm^ ethanol en werd onderworpen aan hydrogeneren in aanwezigheid van 250 g 8 % palladium op houtskool katalysator bij atmosferische druk en 20-25° C gedurende 8 uur. Het mengsel werd heet afgefiltreerd, ingedampt, het residu werd getritureerd met waterig natriumhydroxyde, vier keer geëxtra-15 heerd met 50-50 cm^ dichloormethaan, gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het aldus verkregen residu werd opgenomen in 200 cm^ ethanol en een zout daarvan werd gevormd met 10,0 g maleinezuur.

Er werden 27 g l-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-

3-(isopropylamino)-propaan-2-olmaleaat (smpt. 170-172° C) verkregen. 20 Voorbeeld XXXI

Een mengsel van 8,8 g 7-hydroxy-2-methyl-4H-l- benzopyraan-4-on, 10 g 1-chloor-3-(1,1-dimethylethylamino)propaan- 3 3 2-olhydrochloride, 6,0 g natriumhydroxyde, 10 cm water en 20 cm ethanol werd 12 uur bij 95-100° C in een gesloten vat gehouden.

25 Het mengsel werd afgelaten en het filtraat werd onder verlaagde druk ingedampt. Het residu werd geroerd met een mengsel van 500 3 3 cm dichloormethaan en 550 cm 5 %-ig waterig zoutzuur gedurende 1 uur, de waterige fase werd afgescheiden, alkalisch ingesteld met een 40 %-ige natriumhydroxyde-oplossing onder koelen, drie keer 30 geëxtraheerd met 50-50 cm^ dichloormethaan, gedroogd, gefiltreerd 3 en ingedampt; het residu werd opgenomen in 50 cm ethanol en een zout daarvan werd gevormd met 5,0 g maleinezuur. Er werden 11,0 g 1-(2-methyl-4H-l-benzopyraan-4-on-7-yloxy)-3-(1,1-dimethylethy 1-amino)-propaan-2-olmaleaat (smpt. 184-187° C) verkregen.

35 8103403 - 22 - 3S2ï!£2isL5SÏÏïi

Een mengsel van 28,2 g 1,2-epoxy-3-(3-fenyl- 3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-propaan, 9,9 g succinimide, 0,5 g pyridine en 100 cm^ ethanol werd 5 uur onder terugvloeien 5 verwarmd. Na afkoelen werd het mengsel afgefiltreerd, het oplosmiddel werd afgedestilleerd en het verkregen l-(3-fenyl-3,4~di-hydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-3-succinimidopropaan-2-ol werd 3 met 80 cm 30 %-ig zoutzuur 10 uur op een stoombad verhit. Het mengsel werd ingedampt, het residu werd opgenomen met 4000 cm"3 10 water, de oplossing werd drie keer geëxtraheerd met 200-200 cm3 ether en de waterige fase werd onder verlaagde druk ingedampt.

Er werden 2,20 g l-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)- 3-aminopropaan-2-olhydrochloride verkregen.

Vo2rbeeld_XXXIII

15 5,0 g l-(3-Fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan- 7-yloxy)-3-aminopropaan-2-olhydrochloride werden opgelost in 200 cm"3 methanol en aan de oplossing werden 50 cm"3 aceton toegevoegd en de pH ervan werd ingesteld op 7 met 10 %-ig natriumhydroxyde.

Het mengsel werd 15 min. gekookt, daarna afgekoeld en 3,0 g natrium-20 tetrahydroboraat werden daaraan in 10 min. onder roeren toegevoegd. Het mengsel liet men 1 dag bij 20° C staan, waarna het werd aangezuurd met ijsgekoeld zoutzuur, tot droog werd ingedampt onder verlaagde druk waarna aan het residu 100 cm"3 water werden toegevoegd, waarna alkalisch werd ingesteld met 10 %-ige natriumhydroxyde-25 oplossing, twee keer werd geëxtraheerd met 50-50 cm3 ether en na drogen werd ingedampt. Door van het residu een zout te vormen werden 3,7 g l-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-3-(isopropylamino)-propaan-2-olmaleaat (smpt. 170-172° C) verkregen. Voorbeeld XXXIV

30 a) Een oplossing van 10,0 g 7-(2-hydroxy-3- chloor-l-propyloxy)-4H-l-benzopyraan-4-on in 100 cm3 ethanol werd 2h uur gekookt met 20 cm 1,1-dimethylethylamine. De oplossing werd onder verlaagde druk ingedampt, het residu werd opgelost in 200 ml ethanol, aan de verkregen oplossing werden 40 ml 10 %-ig waterig 35 zoutzuur toegevoegd en het mengsel werd 10 min. gekookt. Het oplos- 8103403 • : ·ΐ - 23 - middel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd omgekristalliseerd uit aceton; er werd 1-(4H-1-benzopyraan-4-on-7-yloxy) -3- (1,1-dimethylethylamino) -propaan-2-olhydrochloridezout (smpt. 176-178° C) verkregen.

5 b) Het als uitgangsverbinding gebruikte 1-chloor- propaan-2-olderivaat werd bereid uit 7-hydroxy-4H-1-benzopyraan- 4-on (J.Chem.Soc,, 1190, 1958> en l-chloor-2,3-epoxypropaan volgens voorbeeld V, b).

Voorbeelden XXXV en XXXVI

10 XXXV. a) Een mengsel van 3,70 g l-chloor-4- (3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-butaan-2-ol en 6,0 ml 2-aminoethano1 werd 5 uur op een temperatuur van 95° C gehouden. Aan de smelt werd verzadigde waterige natriumcarbonaat-oplossing toegevoegd, het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd, 15 omgekristalliseerd uit ethanol en een tartraat daarvan werd gevormd met wijnsteenzuur. Er werd 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-4-(2-hydroxyethylamino)-butaan-2-oltartraat (smpt. 110° C) verkregen.

XXXVI. b) Volgens de werkwijze van voorbeeld 20 XXXV. a) werd door reactie van 3,70 g l-chloor-4-(3-feny 1-3,4- dihydro-2H-i-benzopvraan-7-yloxy)-butaan-2-ol met 8,0 ml 3-amino-propaan-l-ol en vorming van het hydrochloride uit de verkregen base het 1- (3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l -benzopyraan-7-yloxy) -4- (3-hydroxyprop-l-ylamino)-butaan-2-olhydrochloride (smpt. 142-144° C) 25 verkregen, 2. Farmaceutische preparaten.

a) Tabletten

Hacemisch 4-cyclohexylamino-l-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H- l-benzopyraan-7-yloxy)-butaan-2-olhydrochloride 40,0 g 30 Maïszetmeel 164,0 g

Calciumfosfaat 240,0 g

Magnesiumstearaat 1,0 g 445,0 g

De gemengde bestanddelen werden op bekende 35 wijze gegranuleerd; er werden 1000 tabletten verkregen, ieder met 8103403 t - 24 - een gewicht van 445 mg, met elk 40 mg werkzaam bestanddeel, b) Capsules.

Racemisch 3-isopropylamino-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyraan-7-yloxy)-propaan-2-olhydrochloride 15 g 5 Maïszetmeel 185 g 200 g

De grondig gemengde bestanddelen werden afgevuld in doses van 20 rag in gelatinecapsules van geschikte afmeting. Iedere capsule bevat 15 mg werkzaam bestanddeel.

10 c) Dragee^met^verlengde^werking^

Racemisch 1-(2-methyl-4H-l-benzopyraan-4-on-7-yloxy)-3-(1,1-dimethylethylamino)-propaan-2-olmaleaat 25,0 g

Carboxymethylcellulose 295,0 g

Stearinezuur 20,0 g 15 Celluloseacetaatftalaat 40,0 g 380,0 g

Het werkzame bestanddeel, de carboxymethylcellulose en het stearinezuur werden gemengd, het mengsel werd gegranuleerd met een oplossing van het celluloseacetaatftalaat in 20 200 ml ethylacetaat/ethanol tot 380 mg kernen, die op opzichzelf bekende wijze bekleed werden met een suiker-bevattende 5 %-ige waterige polyvinylpyrrolidonoplossing. Iedere dragee bevat 25 mg werkzaam bestanddeel.

25 8103403

Claims

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het ken merk, dat deze bestaat uit 1-(4H-l-benzopyraan-4-on-7-yloxy)-3-{1,1-dioethylethylamino)-propaan-2-ol en zouten daarvan, 1-(2-methyl-4H-1-benzopyraan-4-on-7-yloxy)-3-cyclopropylamino)-propaan-2-ol en zouten daarvan, 20 1-(2-methyl-4H-l-benzopyraan-4-on-7-yloxy)-3- (2-propenylamino)-propaan-2-ol en zouten daarvan, 1-(2-methyl-4H-l-benzopyraan-4-on-7-yloxy)-3-(isopropylamino)-propaan-2-ol en zouten daarvan, l-{2-methyl-4H-l-benzopyraan-4-on-7-yloxy)-3-25 {l,l-dimethylethylamino)-propaan-2-ol en zouten daarvan, l-{2-methyl-4H-l-benzopyraan-4-on-7-yloxy)-3-cyclohexylamino-propaan-2-ol en zouten daarvan, 1- (2,3-dihydro-4H-l-benzopyraan-4-on-7-yloxy)-3-(isopropylamino)-propaan-2-ol en zouten daarvan, 30 1-(2,3-dihydro-4H-1-benzopyraan-4-on-7-yloxy)-3- (l,l-dimethylethylamino)-propaan-2-ol en zouten daarvan, 1-(2,3-dihydro-4H-l-benzopyraan-4-on-7-yloxy)-3-cyclohexylamino-propaan-2-ol en zouten daarvan, 1-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-3-35 (isopropylamino)-propaan-2-ol en zouten daarvan, 8103403 , ^ - 26 - 1-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-3-(1,1-dimethylethylamino)-propaan-2-ol en zouten daarvan, 1-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-3-cyclohexylamino-propaan-2-ol en zouten daarvan, 5 1-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyraan-7-yl- oxy)-3-(1-methylethylamino)-propaan-2-ol en zouten daarvan, 1-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yl-oxy)-3-(1,1-dimethylethylamino)-propaan-2-ol en zouten daarvan, 1-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yl-10 oxy)-3-cyclohexylamino-propaan-2~ol en zouten daarvan, 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yl-oxy)-3-cyclopropylamino‘-propaan-2-ol en zouten daarvan, l-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yl-oxy)-3-(l-methylethylamino)-propaan-2-ol en zouten daarvan, 15 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyraan-7-yl- oxy)-3-(l,1-dimethylethylamino)-propaan-2-ol en zouten daarvan, 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyraan-7-y1-oxy)-3-cyclohexylamino-propaan-2-ol en zouten daarvan, 1-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-4-20 (isopropylamino)-butaan-2-ol en zouten daarvan, 1-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-4-(1,1-dimethylethylamino)-butaan-2-ol en zouten daarvan, 1-(3,4-dihydro-2H-l-benzópyraan-7-yloxy)-4-cyclohexylamino-butaan-2-ol en zouten daarvan, 25 l-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7- yloxy)-4-(isopropylamino)-butaan-2-o1 en zouten daarvan, 1-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7~ yloxy)-4-(l,l-dimethylethylamino)-butaan-2-ol en zouten daarvan, 1-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-30 yloxy)-4-cyclohexylamino-butaan-2-ol en zouten daarvan, 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-ylox^- 4-(2-hydroxyethylamino)-butaan-2-ol en zouten daarvan, 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)- 4-(isopropylamino)-butaan-2-ol en zouten daarvan, 35 1-(3-f enyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)- 8103403 *· ,» - 27 - 4-(3-hydroxypropylamino)-butaan-2-ol en zouten daarvan, 1-(3-feny1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyraan-7-yloxy)- 4-(1,1-dimethylethylamino)-butaan-2-ol en zouten daarvan, 1-(3-feny1-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-5 4-cyclohexylamino-butaan-2-ol en zouten daarvan, 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyraan-7-yloxy)- 4-/_ 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylamino_/butaan-2-ol en zouten daarvan, 1-(3-feny1-3,4-dihydro-2H-lbenzopyraan-7-yloxy)- 4-(3,3-difenylpropylamino)butaan-2-ol en zouten daarvan, 10 1-(3-feny1-3,4-dihydro-2H-1-benzopyraan-7-yloxy)- 4-/ dimethylisopropylammonium_/butaan-2-ol en zouten daarvan, 1-(3-fenyl-3,4-dihydro-2H*»l-benzopyraan-7-yloxy)-4-/ dimethyl- (1,1-dimethyleth.yl) ammonlum_/butaan-2-olzouten, 1—(3,-fenyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyraan-7-yl-15 oxy)-4-(dimethylcyclohexylammonium)butaan-2-olzouten, 1-(2-fenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraan-7-yloxy)-4-cyclohexylamino-butaan-2-ol en zouten daarvan.
3. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe racemische op optisch actieve 7-gesubstitueerde benzopyranen, 20 met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1 of een fysiologisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, waarin R^ en R2 waterstof, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een hydroxyalkyl, alkenyl, cycloalkyl, fenylalkyl of dimethoxyfenylalkylgroep zijn, of Rj en R2 samen met het aangrenzend stikstofatoom een hetero-25 cyclische 5-7 ring vormen, R^ waterstof, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een fenylgroep is, R4 waterstof is, R^ waterstof of een fenylgroep is, of R^ en tezamen een bindingselektronen-paar vormen tussen het tweede en derde koolstofatoom van de benzo-pyraanring, Rg en R^ waterstof zijn of samen staan voor een zuur-30 stof atoom, n gelijk is aan 1 of 2, vooropgesteld, dat de pyraan- ring slechts één alkyl of fenyl-substituent bevat, bereidt, doordat men a) een verbinding met formule 3, waarin R^, R4, Rg, Rg en R^ de bovenstaande betekenis hebben, Z een groep is met formule 12 of formule 13, waarin n de bovenstaande betekenis heeft, hlg staat 35 voor halogeen, bij voorkeur chloor, broom of jood, laat reageren 8103403 - 28 - met een amine met de formule R^R^NH waarin R^ en R^ de bovenstaan-* de betekenis hebben, of b) een verbinding net formule 3 laat reageren met een imide met de formule NH=Q, waarin Q een dicarbonzure 5 acylgroep is, en daarna de acylgroep verwijdert, of c) een verbinding met formule 4 die een bijzondere ondergroep is van verbindingen met formule 1, waarin R^, R^, Rg, Rg, Ry en n de bovenstaande betekenis hebben, laat reageren met een carbonylverbinding met formule 5, waarin Rg waterstof of 10 een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is, Rjq een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een fenylalkyl, dimethoxyfenylalkyl of fenyl- groep is, of RQ en R, samen met het carbonylkoolstofatoom een y 10 cycloalkanon 5-7 ring vormen onder gelijktijdige afsplitsing van water, daarna de gevormde Schiff-base met formule 6, waarin de 15 R-substituenten en n de bovenstaande betekenis hebben, al dan niet na isoleren reduceert, of d) een verbinding met formule 7 die een bijzondere ondergroep vormt van de verbinding met formule 1, waarin R^, R,, R., R_, Rc, R_ en n de bovenstaande betekenis hebben, en R,, 3 4 5 6 7 11 20 een hydrogeneerbare groep is, hydrogeneert, of e) een fenolderivaat met formule 8, waarin Rg, R^, Rg, Rg en R^ de bovenstaande betekenis hebben, laat reageren met een amine met formule 9, waarin R^, en n de bovenstaande betekenis hebben, of een amine met formule 10, waarin X halogeen 25 is, en R^ en Rg de bovenstaande betekenis hebben, of f) een verbinding met formule 3, waarin Rg, R^, Rg, Rg en Ry de bovenstaande betekenis hebben, Z een groep -CHOH-CHg-Cl is laat reageren met een cyanide met de formule MCN, waarin M een alkalimetaalatoom is, en vervolgens het verkregen 30 nitrile met formule 11, waarin de R-substituenten de bovenstaande betekenis hebben, reduceert,
4, Werkwijze volgens conclusie 3a), met het kenmerk, dat men de reactie uitvoert in een organisch oplosmiddel of in een mengsel van water en een organisch oplosmiddel, bij 35 voorkeur in een alcohol, liefst in ethanol, methanol of isopropanol. 8103403 - 29 -
5. Werkwijze volgens conclusie 3, a), met het kenmerk, dat men de reactie uitvoert onder verwarmen, bij voorkeur bij een temperatuur van 50-90° C.
6. Werkwijze volgens conclusie 3, b), met het 5 kenmerk, dat men succinimide of ftaalimide gebruikt als een imide met formule NH=Q.
7. Werkwijze volgens conclusie 3, b), met het kenmerk, dat men de hydrolyse van de imidegroep uitvoert met een waterig zure oplossing, liefst met zoutzuur,
8. Werkwijze volgens conclusie 3, b), met het kenmerk, dat men het gevormde ftaalimide-derivaat ontleedt met hydrazine,
9. Werkwijze volgens conclusie 3, c), met het kenmerk, dat men het afsplitsen van water bevordert door verhitten 15 in een inert oplosmiddel,
10. Werkwijze volgens conclusie 3, c), met het kenmerk, dat men de condensatiereactie zonder oplosmiddel uitvoert door tritureren vein de reactiedeelnemers.
11. Werkwijze volgens conclusie 3, c), met het 20 kenmerk, dat men de reductie uitvoert met een chemisch reductie- middel, bij voorkeur met een metaalhydride, liefst met natrium-tetrahydroboraat in een inert oplosmiddel, bij voorkeur in methanol.
12. Werkwijze volgens conclusie 3, c), met het 25 kenmerk, dat men de reductie katalytisch uitvoert, bij voorkeur met gebruikmaking van platina of Raney-nikkel als katalysator, liefst door gebruik van palladium op houtskool als katalysator.
13. Werkwijze volgens conclusie 3, c), met het kenmerk, dat men de als tussenprodukt gevormde Schiff-base met 30 formule 6 isoleert.
14. Voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgens conclusie 3, c), met het kenmerk, dat men de als tussenprodukt gevormde Schiff-base niet isoleert.
15. Werkwijze volgens conclusie 14, met het ken-35 merk, dat men de reductieve condensatie in één technologische trap uitvoert. 8103403 . , - 30 -
16. Werkwijze volgens conclusie 3, dj, met het kenmerk, dat men als hydrogeneerbare groep een benzylgroep gebruikt en het hydrogeneren uitvoert bij zure pH met gebruik van een platina of palladium op koolstof katalysator in oplosmiddel, bij 5 voorkeur in ethanol..
17. Werkwijze volgens conclusie 3, e), met het kenmerk, dat men het fenol met formule 8 laat reageren met een amine met formule 9 in een organisch oplosmiddel, bij voorkeur in een alcohol, liefst in ethanol. 10 18, Werkwijze volgens conclusie 17, met het ken merk, dat men de reactie bevordert met een basische katalysator, liefst met pyridine,
19. Werkwijze volgens conclusie 3, e), met het kenmerk, dat men de reactie van een verbinding met formule 8 met 15 een verbinding met formule 10 bevordert met een anorganisch of organische base, bij voorkeur met natriumhydroxyde.
20, Werkwijze volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat men als base een alkalizout van een fenol met formule 8 gebruikt en derhalve geen zuuracceptor aan het reactiemengsel 20 moet worden toegevoegd. • 21. Werkwijze volgens conclusie 3, f), met het kenmerk, dat men als cyanide een alkalicyanide, bij voorkeur natriumcyanide of kaliumcyanide, gebruikt en de reactie uitvoert in een oplosmiddel, bij voorkeur in een water-ethanol mengsel.
22. Werkwijze volgens conclusie 3, f), met het kenmerk, dat men de reductie uitvoert met een chemisch reductie-middel.
23. Werkwijze volgens conclusie 22, met het kenmerk , dat men als chemisch reductiemiddel een etherisch lithium- 30 tetrahydroaluminaat gebruikt.
24. Werkwijze volgens conclusie 3, f), met het kenmerk, dat men de reductie katalytisch uitvoert, bij voorkeur met een Raney-nikkel katalysator in ammoniak-bevattende alcohol onder een overdruk van waterstof.
25. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, 8103403 - 31 - dat het als werkzaam bestanddeel een 7-gesubstitueerd racemisch of optisch werkzaam benzopyraan met formule 1 of fysiologisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevat, waarin Rj en R2 waterstof, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een hydroxyalkyl, 5 alkenyl, cycloalkyl, fenylalkyl of dimethoxyfenylalkylgroep zijn, of R^ en R2 samen met het aangrenzend stikstofatoom een hetero- cyclosche 5-7 ring vormen, R^ waterstof, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een fenylgroep is, R^ waterstof is, R^ waterstof of een fenylgroep is, of R. en R_ tezamen een bindingselektronen-
4 D 10 paar vormen tussen het tweede en derde koolstofatoom van de benzo-pyraanring, Rg en R^ waterstof zijn of samen staan voor een zuurstofatoom, n gelijk is aan 1 of 2, vooropgesteld, dat de pyraan-ring slechts één alkyl of fenyl-substituent bevat, in voor toediening geschikte vorm.
26. Preparaat volgens conclusie 25, met het ken merk, dat het een verbinding als vermeld in conclusie 2 bevat.
27. Nieuwe 7-gesubstitueerde racemische of optisch werkzame benzopyranen net formule 1 of fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan als hierin beschreven.
28. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe 7- gesubstitueerde racemische of optisch actieve benzopyranen met formule 1 en fysiologisch aanvaardbare additiezouten daarvan, zoals hierin beschreven. 25 / \ J \___ 8103403 V . Ri R? Ö Rt>k o X ^o-oh-oh-O)- nX XnX<J yCH3 r{ 1 OH R1 Rj 0 ^S^O.CH,-CH-CH-NH-CH V ' 1 2 OH 1 SCR m 'R 0 . 1 1 'Rt ^o^^acn-CH-C^N. 13 1C OH fi ^Χ^ΟοΧΗ,-ξΗ-ΟΗ,.»;”· 8O5-0.CHl-CH.,Cm-N;R' o lb « · ‘j* " 'H Λ. /v R* R? ijQ ^ rAA rAo ^n^-O-CH-CH-CH-N^ r,J 5 1e OH 1 R> >oMch.z } 3 1 V7 Rt R, R, o V 7 I ll· | J;c*° Rrv^Y^. R^n^^O-CH-CH-(CHVNH. R|* ζ RijL,, JL Λ, , 'R R, 4 OH ‘)n Ri fi aCHig!-^NaCSR V7 R^ R v 0 A^o.Ch.ch-(ch^n: ’ A IAh Rj I oh ” --3 8 CH^-CH-frHVN^1 Rt R, X θ' g " X R,XL X-OVCH-tCH^ R^0 'Wo.CH.-CH-CH^-CN OH 1 1 11 OH -CH-CHj -CHOHtCH^— hlg \°2 13 81 0 3 4 03 CHXKOXN GYOGYSZSE ES VEGYESZSÏI TEEMËKEK GYSSA R.T., Te Boedapest, Hongarije