NO771902L - Vanligvis fast, bioabsorberbart, hydrolysebart, polymert reaksjonsprodukt, samt fremgangsm}te for fremstilling av et slikt - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører polymere reaksjonsprodukter, og mer spesielt et vanligvis fast, bioabsorberbart, hydrolyserbart, polymert reaksjonsprodukt som kan fremstilles ved å oppvarme ved dens smeltepunkt en polyglykolsyre som har en molekylvekt på minst 30.000, og tilsette til den smeltede polyglykolsyre valgte mengder av en polyester av diglykolsyre og en uhindret glykol. Det således dannede produkt kan omdannes til selvbærende filmer og fibrøse materialer som kan anvendes på det kirurgiske

område, enten som et sterilt kirurgisk element, så som en sutur eller en ligatur, eller som en inntetning for regulert kontinuerlig administrasjon av en forhåndsbestemt dose av et medikament til et levende dyr.

Denne oppfinnelse vedrører et vanligvis fast, bioabsorberbart, hydrolyserbart, polymert reaksjonsprodukt av (A) en polyglykolsyre-sammensetning og (B) en polyester av diglykolsyre og en uhindret glykol, hvor mengden av anvendt (B) er mellom 2 og 50 vekt-%, basert på den samlede vekt av (A) og (B), og hvor (A),

før omsetning med (B), har en molekylvekt på minst 30.000, og for-trinnsvis mellom ca. 50.000 og 60.000, og (B), før omsetning med

(A), har en molekylvekt som er tilstrekkelig høy til å tilveiebringe et polymert materiale som har selvbærende, filmdannende

egenskaper. Denne oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av nevnte polymere reaksjonsprodukt, hvorved polyglykolsyren blir oppvarmet ved dens smeltepunkt og hvor det til den smeltede polyglykolsyre settes valgte mengder av en polyesterharpiks fremstilt fra diglykolsyren og den uhindrede glykol og oppvarmingen av blandingen blir fortsatt ved eller over smelte-punktet til det resulterende polymere reaksjonsprodukt inntil transforestringsreaksjonen er fullført. Denne oppfinnelse vedrører også selvbærende filmer og fiber-materialer som er fremstilt fra

transforestringsproduktet. Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av et slikt transforestringsprpdukt i form av en innretning for regulert kontinuerlig administrasjon av en forhåndsbestemt dose av et medikament til et levende dyr, hvorved medikamentblandingen dispergeres jevnt gjennom hele nevnte transforestringsprodukt.

Det polymere reaksjonsprodukt i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved å omsette polyglykolsyre-sammensetninger med visse polyestere av diglykolsyre og uhindret glykol ved anvendelse' av en flerhet av kjente kjemiske reaksjoner. Man kan for eksempel kombinere disse to reaksjoner ved anvendelse av visse koblingsforbindelser så som diisocyanater eller visse disyre-diklorider eller visse diepoksyd-koplingsforbindelser. Det foretrekkes imidlertid å anvende en transforestringsreaksjon på grunn av at ved denne teknikk innføres det ikke noen som helst uved-kommende materialer i det endelige polymere reaksjonsprodukt. Man må unngå å anvende noen som helst materialer som kan være giftige eller slike som kan være tilbøyelige til å gi en tydelig nedsatt absorberbarhet til det endelige polymere reaksjonsprodukt. Siden det er kjent at aromatiske forbindelser, når disse er tilstede i store mengder, vil være tilbøyelig til å nedsette de bioabsorberbare og hydrolyserbare egenskaper til produkter av denne type, er det foretrukket å anvende alifatiske koblingsforbindelser, selv om det kan anvendes aromatiske koblingsforbindelser i så små mengder at graden av nedsatt bioabsorberbarhet ikke gir uheldige virkninger.

Polyglykolsyren blir vanligvis fremstilt fra en i alt vesentlig ren blanding som vesentlig består av a-glykolid og/ eller (3-glykolid. a-glykolidet og fremgangsmåten av det er fullstendig beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3 457 280. p-glykosidet og fremgangsmåten av det er åpenbart i U.S. patentskrift nr. 3 435 008. Fremgangsmåte for rensing av glykolid er åpenbart i U.S. patentskrift nr. 3 597 450.

Ved fremstillingen av polyglykolsyre-sammensetningen som skal anvendes' som ett av utgangsmaterialene for å fremstille transforestringsproduktet i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan man anvende mange av de polymerisasjonskatalysatorer som er kjent for å være nyttige for polymerisasjon av glykolsyre eller glykolid-blanding, så som antimontrioksyd og dibutyltinn-dilaurat eller antimontrifluorid. Det foretrekkes å anvende tinn (II) klorid-dihydrat. Dessuten kan man anvende tinn (II) stearat, dibutyltinn-dimetoksyd, dibutyltinn-diacetat eller dibutyltinnoksyd. Den mengde av katalytisk materiale som anvendes for å polymerisere glykolsyren eller glykolidblandingen til en polyglykolsyre-sammensetning, varieres vanligvis mellom ca. 0,001 mol-pr.osent og 0,010 mol-prosent, basert på det samlede antall mol med renset glykolid-blanding som anvendes. Det foretrekkes å anvende mellom 0,001 mol-prosent og 0,005 mol-prosent katalysator, basert på det anvendte antall mol med renset glykolidblanding.

Polyglykolsyre-sammensetningen kan være en homopolymer eller den kan være en kopolymer i hvilken glykolidet er kopolymeri-sert med små mengder laktider. U.S. patentskrift nr. 2 668 162 viser polymerisasjon av glykolid og angir at man fordelaktig kan fremstille kopolymerer av glykolid med opptil ca. 15 prosent andre laktider, så som D- eller L-laktid.

For å oppnå enda høyere molekylvekter enn 50.000 til 60.000, kan man fremstille polyglykolsyre-sammensetninger som har kjemiske modifikasjoner, f.eks. slike som er omtalt i U.S. patentskrift nr. 3 912 692, i hvilke modifiseringsmidlet er inositol.

De inherente viskositeter til disse modifiserte polymerer, målt

på en 0,5 %-ig løsning av polymeren i heksafluoraceton-seskvihydrat ved 30°C, kan variere mellom 0,8 og 1,6.

Man kan også øke molekylvekten til polyglykolsyren, og derved frembringe et materiale med yltrahøy molekylvekt, ved å utsette en polyglykolsyre med konvensjonell molekylvekt for forlenget varmebehandling av vakuum.

De polyesterharp.ikser som anvendes for å fremstille de polymere reaksjonsprodukter i henhold til foreliggende oppfinnelse, blir fremstilt ved forestring av diglykolsyre og en uhindret glykol. Blandt de glykoler som kan anvendes for å forestre diglykolsyren for å fremstille polyestrene anvendt ved foreliggende oppfinnelse, er etylenglykol, dietylenglykol, 1,2-propylenglykol, 1,3-propylenglykol, 1,4-butylenglykol, dipropylenglykol, 1,5-pentandiol, 1,6-heksandiol, 1,7-heptandiol, 1,8-oktandiol og lignende. Disse og andre glykolder kan anvendes enkeltvis eller i kombinasjon med hverandre. Disse glykoler bør, når de omsettes med diglykolsyren, anvendes i en molar mengde som i alt vesentlig er ekvivalent med dikarboksylsyren, selv om det for å oppnå i alt vesentlig full forestring ofte er ønskelig å anvende et overskudd av glykol-komponentene i en mengde på ca. 10 tii 150 mol-prosent over den støkiometrisk beregnede mengde som er nødvendig for å forestre alle karboksylgrupper i diglykolsyren. Når molekylvekten til polyesteren øker under forestringsreaksjonen, blir overskudd, av glykol fjernet. Når forestringsreaksjonen er fullført, kan eventuelt overskudd av glykol fjernes.

Ved fremstilling av polyesterharpiksen som anvendes ved fremstillingen av transforestringsproduktet i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan man som katalytisk materiale anvende antimontrioksyd i en mengde som kan variere mellom 0,01 og 0,5 vekt-%, basert på vekten av diglykolsyren.. Det foretrekkes å anvende mellom 0,05 og 0,25 vekt-% antimontrioksyd, basert på vekten av diglykolsyre. Forestringsreaksjonen kan utføres ved en temperatur mellom 125 og 250°C. For å oppnå den ønskede høymolekylære polyester blir forestringsreaksjonen utført i tre trinn. De. temperatur-områder som er angitt ovenfor, er anvendbare for alle tre trinn. Ved det første trinn kan oppvarmingen utføres i løpet av 1 til 5 timer ved 175°C under en atmosfære av inert gass så som nitrogen eller.karbondioksyd. I dette første trinn blir det vanligvis anvendt atmosfæretrykk. I annet trinn blir trykket i systemet redusert til ca. 1,5 mm Hg og oppvarmingen utført i en periode på fra 8 til 24 timer. Temperaturen vil vanligvis være 175°C. I tredje trinn blir det anvendt et høyere vakuum (lavere trykk) av størrelsesorden ca. 0,4 mm Hg, og tidsperioden er vanligvis mellom 2 timer og 36 timer inntil det blir dannet en svært viskøs smelte. I første trinn foretrekkes det å fortsette med oppvarmingen i en periode som kan variere mellom 2 timer og 3 1/2 timer. I annet trinn foretrekkes det å anvende enopp-varmingstid på mellom 15 og 18 timer, og i tredje trinn foretrekkes det å anvende en oppvarmingstid på mellom 6 og 24 timer. Den valgte temperatur vil variere inverst med tiden, d.v.s. desto høyere temperatur, jo kortere tidsintervall, og omvendt.

For å illustrere fremgangsmåten for fremstilling av disse polyesterharpikser, er de følgende eksempler anført, i hvilke alle deler er vektdeler dersom ikke annet er angitt. Disse eksempler er først og fremst anført for illustrasjonsformål, og hvilke som helst spesifikke oppregninger eller detaljer i disse må ikke oppfattes som noen begrensning av søknaden unntagen så som angitt i kravene.

Polyesterharpiks 1

I et egnet polymerisasjonskar, forsynt med et T-rør slik at en kapillarbobler kan føres inn gjennom én åpning og flyktige stoffer fjernes gjennom den andre åpning, ble det inn-ført en blanding av 26,8 deler diglykolsyre (0,20 mol) (om-krystallisert fra vann ved anvendelse av avfarvende trekull) og 0,040 del antimontrioksyd. Blandingen av disse to komponenter ble skyllet ned i polymerisasjonskaret med 24,8 deler etylenglykol .

(0,40 mol) som var renset ved behandling med natrium under nitrogen fulgt av destillasjon. En kapillar-bobler ble satt inn i polymer-isas jonskaret gjennom en gummipakining slik at bunnen av bobleren sto over væsken i reaksjonskaret. Systemet ble spylt med argon og ble så nedsenket i et sandbad med fluidisert sjikt som var oppvarmet til 175°C. Karet ble justert inntil sanden var like over reaktant-nivået, og så ble kapillar-røret skjøvet ned til bunnen av væsken. De flyktige stoffer ble destillert ut av reaktoren gjennom sideåpningen og ble oppsamlet i en felle. Etter 2 3/4 timer ved 175°C ble trykket gradvis redusert slik at det etter 45 minutter var nådd 1,5 mm Hg. Omsetningen ble fortsatt i 16 1/2 timer under disse forhold. Deretter ble reaksjonskaret senket ned til halsen, og trykket ble ytterligere redusert til ca. 0,4 mm Hg. Etter 8 1/2 timer under disse forhold ble omsetningen avbrutt.

Det dannede produkt var et mørkebrunt, klart, gummiaktig materiale med en inherent 'viskositet i heksafluoraceton-seskvihydrat på

0,78 (0,5 % kons., 30°C) . Polymeren var også. løselig i kloroform. Analyse: Beregnet for C6HQ05: C: 45,00; H: 5,04. Funnet: C: 44,61; H: 5,04.

Polyesterharpiks 2

I et egnet polymerisasjonskar, utstyrt som for polyesterharpiks 1, ble det innført en blanding av 26,8 deler (0,20 mol) diglykolsyre, 0,040 del antimontrioksyd og 30 deler 1,3-propylenglykol (0,40 mol) som var destillert under vakuum. Systemet ble spylt med argon, og blandingen ble oppvarmet i 2 timer ved 175°C hvoretter trykket i løpet av en periode på 5 minutter ble redusert til 1 mm. Omsetningen ble fortsatt i 15 1/2 timer under disse forhold. Røret ble så satt så langt som mulig ned i badet, og trykket ble ytterligere redusert til 0,4-0,5 mm. Det ble fortsatt med oppvarming ved ca. 175°C under disse forhold med redusert trykk i ytterligere 24 1/2 timer for å danne et sterkt viskøst, ravgult produkt. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble det utvunnet 24,2 deler av en. seig, bøyelig og ugjennomsiktig polymer. Dette materiale hadde en inherent viskositet på 0,85 i heksafluoraceton-seskvihydrat (0,5 % kons., 30°C) .. Analyse: Beregnet for cyj^O^. C: 48,27; H: 5,79. Funnet: C: 48,18, 47,71; H: 5,52, 5,77.

Polyesterharpiks 3

Fremgangsmåte for polyesterharpiks 1 ble igjen fulgt, men i dette tilfelle ble det innført 13,4 deler (0,10 mol) diglykolsyre, 0,020 del antimontrioksyd og 16,7 deler 1,2-propan-diol (0,22 mol, behandlet med natrium under argon<p>g destillert) i polymerisasjonskaret. Etter 3 timer ved 175°C og atmosfæretrykk under et teppe av argongass ble trykket gradvis redusert, og omsetningen ble fortsatt i ytterligere 24 timer ved 0,3 mm Hg idet argon sakte boblet gjennom reaksjonsblandingen. Dette produkt var et ravgult, gummiaktig og gjennomsiktig materiale med en inherent viskositet på 0,68 i heksafluoraceton-seskvihydrat (0,5 % kons., 30°C). Analyse: Beregnet for C7H1005: C: 48,27; H: 5,79. Funnet: C: 48.15; H: 5,75. Det ble fremstilt en løsning av denne polyester ved å oppløse 0,9 del av polyesteren og 0,045 del benzofenon i 3 volumdelér heksafluoraceton-seskvihydrat. Det ble støpt en film av denne løsning, og den ble luft-tørret og så bestrålt i 12 timer med en ultrafiolett lampe på 100 watt i en avstand.av 82,55 mm. Etter bestrålingen ble den seige, selvbærende film sterkt svellet i heksafluoraceton-seskvihydrat, men ble ikke gjennoppløst.

Polyesterharpiks 4

Fremgangsmåte for polyesterha.rpiks 1 ble fulgt i alle vesentlige detaljer, bortsett fra at side-åpningen ble oppvarmet for å lette fjerningen av butandiolen som ble brukt i dette eksempel. I reaksjonskaret ble det innført 26,8 deler diglykolsyre (0,20 mol), 0,040 del antimontrioksyd og 36,0 deler 1,4-butandiol (0,40 mol, redestillert). Denne tilsetning ble oppvarmet under nitrogen-utblåsning i 2 timer ved 175°C før trykket gradvis ble redusert til 0,8 mm Hg. Omsetningen ble fortsatt ved 175<Q>C og 0,5-0,8.mm i 23 1/2 timer. Under de siste 7 1/2 timer ble polymerisasjonskaret senket ned til halsen i 175°G-badet. Ved slutten av omsetningen ble polymerisasjonsblandingen hensatt for avkjøling til romtemperatur under nitrogen-atmosfære. Ytterligere kjøling i flytende nitrogen frigjorde mesteparten av polymeren, i en mengde på 36,5 deler (teoretisk 37,6 deler), fra glassbeholderen, men ytterligere noe p<p>lymer var fastklebet til glassbeh<p>lderen og ble ikke utvunnet. Den således utvunne polymer ble oppløst i kloroform, og løsningen ble filtrert. Etter at den filtrerte løsning var fortynnet med 7 ganger så mye aceton, ble den utfeldte polymer utvunnet ved filtrering, vasket med aceton og tørket til konstant vekt ved 40-45°C under redusert trykk. Polymeren hadde en inherent viskositet på 0,65 (0,5 % konsentrasjon i kloroform ved 30°C) og et smeltepunkt på 77°C (differensial-termisk analyse) . Analyse: Beregnet for CgH^0^1 c'51,06;

H: 6,43. Funnet: C: 51,03; H: 6,17.

Polyesterharpiks 5

I dette eksempel var reaksjonskaret anvendt for polyesterharpiks 1 modifisert med et oppvarmet bredt sidearmsrør, slik at utløpsåpningen ikke skulle bli tettet til med diol-overskudd. I dette modifiserte reaksjonskar ble det innført en blanding sammensatt av 16,8 deler diglykolsyre (0,125 mol), 29,5 deler heksametylenglykol (0,25 mol) og 0,025 del antimontrioksyd. Etter at reaksjonsblandingen var oppvarmet i 2 timer ved 175°C,

ble trykket gradvis redusert til 0,8 mm Hg, og polymerisasjonskaret ble sakte senket ned i et sandbad, for å opprettholde en jevn utvikling av overskytende diol. Etter at hovedmengden med overskytende diol var fjernet, ble trykket redusert ytterligere til 0,2-0,3 mm og omsetningen fortsatt inntil det var oppnådd en sterkt viskøs smelte. Den resulterende uklare, seige, ravgule polymer hadde en inherent viskositet på 0,70 i kloroform (0,5 % kons., 30°C). Gjenutfelling av dette materiale ble bevirket ved kjøling til -78°C i en aceton-løsning og så fjerning av acetonet under redusert trykk ved -50 til -60°C. Det størknede residuum ble ytterligere tørket under redusert trykk ved romtemperatur.

Analyse: Beregnet for C]_oH]_6°5: C: 55'54'H: 7,46. Funnet:

C: 54,97; H: 7,43.

For at forståelsen av' foreliggende oppfinnelse skal bli mer fullstendig, anføres følgende eksempler i hvilke alle deler er vektdeler dersom ikke annet er angitt. Disse eksempler er først og fremst anført for belysningsformål, og hvilke som helst spesifikke oppregninger av detaljer i disse skal ikke oppfattes som en begrensning bortsett fra slik som angitt i kravene.

Eksempel 1 ( del 1)

I et egnet reaksjonskar som er forhåndsoppvarmet

til 140°C og som er spylt med nitrogengass, tilsettes en blanding som består av 160 deler med smeltet glykolid hvori det er anbrakt

0,0032 del (0,002 %) tinn (II)-klorid-dihydrat og 0,128 del (0,08 %) laurylalkohol. Reaksjonskaret blir oppvarmet til 218°C under konstant røring i 60 minutter etter tilsetning av det smeltede glykolid til reaktoren. Systemet blir så anbrakt under et.40 mm's vakuum i ca. 30 minutter. Polyglykolsyren har ved dette punkt en inherent viskositet i heksafluoraceton-seskvihydrat på 0,94, målt på en løsning med 0,5 % faststoffer ved 30°C.

Eksempel 1 ( del 2)

Mens polyglykolsyren holdes ved ca. 218°C under et nitrogen-teppe blir det til den smeltede polyglykolsyre under konstant røring satt 40 deler poly-(1,4-butylen-diglykolat), med en inherent viskositet i kloroform på 0,43 målt på en løsning med 0,5 % faste stoffer ved 30°C. Prøver av den transforestrede kopolymer ble tatt ut fra reaksjonskaret ved intervaller på 40 minutter, 80 minutter og 120 minutter etter tilsetningen av poly-(butylen-diglykolat). Alle prøvene hadde inherente viskositeter

på ca. 0,68-0,69 målt på en løsning med 0,5 % faststoffer i heksafluoracetonsekvilhydrat ved 30°C, og prøvene fremviste når de ble analysert ved kjernemagnetisk resonans, et innhold på 20,5 vektprosent poly(1,4-butylen-diglykolat) og 79,5 vektprosent polyglykolsyre. Prøvene av det transforestrede produkt ble malt til en mesh-størrelse på 10 i en Wiley-mølle og tørket i en vakuum-ovn ved mindre enn 1 mm Hg og ved 135°C i ca. 24 timer før det ble fremstilt filmer og også fibre av dem.

Eksempler 2- 13

Den grunnleggende'fremgangsmåte fra eksempel 1 (del 2) ble fulgt med de unntagelser som er angitt nedenfor. I eksempelene 2, 3 og 4 ble det anvendt et polyglykolsyre-materiåle med en inherent viskositet på 1,12 målt på en løsning med 0,5 %, faststoffer i heksafluoraceton-seskvihydrat ved 30°C. Mengden av poly(1,4-butylen-diglykolat) var 5 %. I eksempelene 5, 6 og 7 hadde polyglykolsyren en inherent viskositet på 0,91, med samme målebasis, og mengden av poly(1,4-butylen-diglykolat) var 10%. I eksempelene 8, 9 og 10 var den inherente viskositet til polyglykolsyren 1,03, med samme målebasis, og mengden av poly(1,4-butylen-diglykolat) var 15%.. I eksemplene 11, 12 og 13 hadde den anvendte polyglykolsyre en inherent viskositet på 0,94, med samme målebasis, og mengden av poly(1,4-butylen-diglykolat) var 20 Disse prosenter er vektprosenter basert på den samlede vekt av (A) og

(B), nemlig polyglykolsyren og polyesteren. Transforestringstiden for eksemplene 2, 5, 8 og 11 var 40 minutter. Transforestringstiden for eksemplene 3, 6, 9 og 12 var 80 minutter. Transforestringstiden for eksemplene 4, 7, 10 og 13 var 120 minutter. Ytterligere detaljer for disse eksempler er angitt i tabell I nedenfor. Disse eksempler ble utført i en kjegle-vertika1 blander. Den inherente viskositet til poly(1,4-butylen-diglykolat) var i alle disse eksempler 0,43 målt på en løsning med 0,5 % faststoffer i kloroform ved 30°C. Når polyglykolsyre-homopolymeren utsettes for de samme oppvarmningsforhold i varierende tidsperioder i fra-vær av ethvert pyly(alkylen-diglykolat), vil det foregå en reduk-sjon av den inherente viskositet. For eksempel vil en PGA med en begynnende inherent viskositet på 1;01 fremvise en nedsettelse i inherent viskositet til 0,99 på 30 minutter, til 0,98 på 60 minutter, til 0,98 på 90 minutter og til 0,94 på 120 minutter, dersom den holdes under et nitrogenteppe ved 222°C i disse tidsperioder.

Eksempel 14

Eksempel 1 (del 2) blir gjentatt i alle vesentlige detaljer, bortsett fra at det anvendes en polyglykolsyre med en inherent viskositet på 0,85, målt som tidligere, og at modifiseringsmidlet var 10 vekt-% poly(1,4-butylen-diglykolat) med en inherent viskositet på 0,43 målt på en løsning med 0,5 % faststoffer i kloroform. Transforestringen ble utført i en kjegle-vertikal blander, og transforestringstiden var 25 minutter ved ca. 222°C. Det resulterende transforestringsprodukt hadde en inherent viskositet på 0,75 målt på en løsning med 0,5 % faststoffer av kopolymeren i heksafluoraceton-seskvihydrat. Den resulterende kopolymer hadde et smeltepunktsområde på fra 194 til 229°C målt på et differensial-avsøknings-kalorimeter.

Eksempel 15

Eksempel 14 blir gjentatt i alle vesentlige detaljer, bortsett fra at transforestringstiden var 240 minutter og at den inherente viskositet til den resulterende kopolymer var 0,66 målt på en løsning med det samme faststoff-innhold i heksafluoraceton-seskvihydrat . Smeltepunktområdet målt på et differensial-avsøknings-kalorimeter var 17 3-213°C.

Eksempel 16- 18

Eksempel 14 blir gjentatt i alle vesentlige detaljer, bortsett fra at det ble anvendt en polyglykolsyre med en inherent viskositet på 1,12, og 10 % poly(1,3-propylen-diglykolat) med en inherent viskositet på 0,65 målt på en løsning med 0,5 % faststoffer i kloroform ved 30°C. Resultatene er angitt i tabell II nedenfor.

Eksempel 19

I et egnet reaksjonskar forsynt med en rører ble det samtidig innført 70 deler av en polyglykolsyre med en inherent viskositet på 1,05-målt på en løsning av 0,5 % faststoffer i heksafluoraceton-seskvihydrat ved 30°C, og 30 deler av et poly(1,4-butylen-diglykolat) med en inherent viskositet på 0,81 målt på en løsning med 0,5 % faststoffer i heksafluoraceton-seskvihydrat ved 30°C De to materialene blir smeltet sammen i 30 minutter og oppvarmningen blir fortsatt ved ca. 235°C under et teppe av nitrogen-gass i ytterligere 50 minutter. Den resulterende kopolymer hadde en inherent viskositet på 0,73, målt som tidligere, et vekt-% innhold på 29,3 % med poly(1,4-butylen-diglykolat), målt ved kjernemagnetisk resonans, en glass-overgangs temperatur på 18°C

og et smeltepunkt på 183°C målt ved differensial-avsøknings-kalorimetri og på 180-190 ved varm-trinns-mikroskopi.. Når transforestrings-kopolymeren var gjenutfeldt fra heksafluoraceton-seskvihydrat inn i dioksan, var den .inherente viskositet 0,74 og vektprosenten med poly(1,4-butylen-diglykolat) var 27,7 % målt ved kjernemagnetisk resonans.

Eksempler 20- 29

Varierende mengder polyglykolsyre ble transforestret med poly(1,3-propylen-diglykolat) ved 235°C under et teppe av nitrogen.Polyglykolsyren hadde i hvert tilfelle en inherent viskositet på 1,05 når den ble målt som før. Det poly(1,3-propylen-diglykolat) som ble anvendt i eksemplene 20, 24 og 25, hadde en inherent viskositet på 0,58 målt på en løsning med 0,5% faststoffer i kloroform ved 30°C. De gjenværende eksempler, nemlig eksemplene 21, 22, 23, 26, 27, 28 og 29', inneholdt et poly (1, 3-propylen-diglykolat) med en inherent viskositet på 0,65 målt på en løsning med 0,5 % faststoffer i kloroform ved 30°C. Den resulterende transforestrede kopolymer ble oppløst i heksafluoraceton-seskvihydrat, og derfra ble det fremstilt støpefilmer ved avsetning av løsningen på et substrat og inndamping av løsningsmidlet. Strekk-egenskaper til de støpte filmer ble bestemt, og resultatene er angitt i tabell III nedenfor.

Eksempel 30

I et egnet reaksjonskar ble det innført 90,9 deler

av et tørket polyglykolsyre-materiale med en inherent viskositet på 1,05 og 9,1 deler poly(1,2—propylen-diglykolat) med en inherent viskositet på 0,40, målt som tidligere på en kloroformløsning. Tokomponentblandingen blir smeltet ved. 235°C ved anvendelse av en kontinuerlig nitrogenteppe-spyling. Etter at smeltingen var fullført ble blandingen rørt i en reaksjonstid på ca. 25 minutter. Massen blir så avkjølt under nitrogen, og de faste stoffer blir malt i en Wiley-mølle. En inherent viskositet på 0,92 blir målt for kopolymeren.

Eksempel 31,

Eksempel 30 blir gjentatt i alle vesentlige detaljer, bortsett fra at mengden med polyglykolsyre som ble anvendt var ca. 83,3 deler og.at det ble anvendt ca 16,7 deler poly(1,2-propylen-diglykolat). En inherent viskositet på 0,81 ble målt for denne kopolymer.

Eksempel 32

Eksempel 1 (del 1) blir gjentatt i alle vesentlige detaljer, bortsett fra at det anvendes 144 deler av glykolidet og 16 deler laktid for å danne en kopolymer av glykolid og laktid i et vektforhold på 90/10. Eksempel 1 (del 2) ble så«gjentatt i alle vesentlige detaljer, ved anvendelse av 160 deler av kopolymeren og 40 deler med poly(1,4-butylen-diglykolat). Det ble fremstilt en transforestret kopolymer, med lignende egenskaper som for dem som ble fremstilt i eksempel 1.

Eksempel 33

Eksempel 32 ble gjentatt i alle vesentlige detaljer, bortsett fra at det ble anvendt, for å fremstille kopolymeren av glykolidet og laktidet, 136 deler av glykolidet og 24 deler av laktidet for å tilveiebringe et vektforhold på 85/15. Den endelige transforestrede kopolymer med poly(1,4-butylen-diglykolat) smeltet ved lavere temperatur enn kopolymeren fremstilt i henhold til eksempel 32.

Eksempel 34

Eksempel 32 blir gjentatt i alle vesentlige detaljer, bortsett fra at kopolymeren var sammensatt av ca. 15 2 deler av glykolidet og 8 deler av laktidet for å tilveiebringe et vektforhold

på 95/5. Den endelige transforestrede kopolymer hadde lignende egenskaper som kopolymerene fremstilt ifølge eksempel 32.

Transforestringsreaksjonene angitt i eksemplene ovenfor er blitt utført i varierende tidsperioder. Lengre reaksjonstider resulterer i øket transforestring, slik det frem-går av de jevnt økende smeltepunkter for kopolymerer av identisk sammensetning. På lignende måte blir det, etter som transfore-stringsgraden øket, påvist et større antall karbonyl-karbonsignaler

. 13

i C-NMR spektrene til kopolymerene. I avhengighet av de polymer-egenskaper som ønskes, kan transforestringsreaksjonen utføres i en tidsperiode som- varierer mellom ca. 25 minutter og 240 minutter.

Når uttrykket "polyglykolsyre-materiale eller -sammensetning" anvendes her, omfatter det homopolymerer av glykolsyre eller glykolid og også kopolymerer av laktider så som laktid i og for seg og disalicylid sammen med glykolsyre eller glykolid, som vist i U.S.-patentskrift hr. 2 668 162.

Dersom polyglykolsyre-sammensetningen inneholder små mengder av en melkesyre, f.eks. opptil 15 vekt-% og tilsvarende minst 85 vekt-% av glykolsyren eller glykolidet, kan den være en blokk-kopolymer eller en uregelmessig kopolymer. Dersom den er en blokk-kopolymer, vil enhetene fra glykolsyren eller glykolidet være koblet til hverandre, og enhetene fra melkesyren eller laktid-materialet vil også være koblet til hverandre, og de to separate typer av blokker vil være koblet sammen én eller flere ganger i den totale polymer-struktur. Dette kan oppnåes ved polymerisering av de monomere materialer i samsvar med kjent teknikk. En alternativ utførelse vil være å fremstille homopolymerene av glykolsyre og homopolymerene av melkesyre separat og innføre valgte mengder av disse separate homopolymerer i et egnet reaksjonskar og bringe dem til omsetning, og derved danne et kopolymert materiale som inneholder blikker av de to separate homopolymerer som er forbundet i kopolymeren. Blokk-kopolymere materialer har i mange, henseender fordeler overfor uregelmessige kopolymerer i hvilke enhetene av de respektive andeler er fordelt gjennom hele polymerkjeden på uregelmessig måte. Uttrykket polyglykolsyre-sammensetning er ment å omfatte både blokk-kopolymerer og uregelmessige kopolymerer og blandinger derav. Når polyglykolsyre-sammensetningen blir sam-reagert med diglykolsyre-polyesteren, kan det igjen dannes uregelmessige kopolymerer, men det er mer sannsynlig at det vil dannes \. blokk-kopolymerer. Det endelig omsatte polymere materiale fra disse to hovedkomponenter kan være fullstendige blokk-kopolymerer eller blandinger av blokk-kopolymerer og uregelmessige kopolymerer eller utelukkende uregelmessige kopolymerer.

Transforestrings-reaksjonsproduktene .i henhold til foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å fremstille en innretning for regulert kontinuerlig administrasjon av en forhåndsbestemt dose av et medikament til et levende dyr. De vanligvis faste, biodegraderbare, bioabsorberbare, hydrolyserbare transforestringsprodukter i henhold til foreliggende oppfinnelse er spesielt nyttige ved dannelse av farmasøytiske preparater. Eksempler på slike farmakologisk aktive forbindelser som kan anvendes, inn-befatter følgende: nitroglycerol, anti-virale midler, tiamcinolon-acetonid, enzymer, d.v.s. streptokinasé, papain, aspariginase, etc, nitroimidazol, nitrofurdentoin, 17a-etynyl-176-hydroksy-5(10)-estren-3-on, a-cykloheksyl-a-fenyl-l-piperidin-propanol-hydroklorid, pilocaripin, acetazolamid, prostaglandiner, dietylkarbamazin.

Doseringsmengder for de biologisk aktive forbindelser som er angitt her blir ikke angitt i spesifikke eksempler. Slike materialer er imidlertid velkjente, og doseringsmengder for dem er fastslått i forskjellige publikasjoner. Ved anvendelse av denne kunnskap kan fagfolk i industrien tilveiebringe regulert utløsning av biologisk aktive eller på annen måte aktive preparater i samsvar med denne oppfinnelse.

Medisiner, legemidler eller andre biologisk aktive preparater, innbefattet medikamenter, kan innlemmes i en innretning som omfatter de polymere reaksjonsprodukter i henhold til foreliggende oppfinnelse, ved forskjellige teknikker, så som ved' løsningsmetoder, suspensjonsmetoder eller smeltepressing.

For eksempel ble 5 2 mg pilocarpin-hydroklorid oppløst i 95 %-ig etylalkohol (0,5 ml) og 0,5 ml av nevnte løsning ble satt til en løsning av det transforestrede reaksjonsprodukt fra eksempel 23 (52,8 % poly(1,3-propylen-diglykolat) ved NMR) (0,95 g polymer oppløst i 3 ml dioksan). Den resulterende løsning ble støpt til en film etter tørking i luft og så under vakuum, og filmen var svakt uklar, sterk og kald-strekkbar.

Som en alternativ utførelse ble finmalt pilocarpin-hydroklorid (50 mg) satt til en løsning av det transforestrede reaksjonsprodukt, så som ved den foregående fremgangsmåte, bortsett fra at hydrokloridet var i suspensjon. Blandingen ble agitert inntil det var oppnådd en god dispersjon, og dispersjonen ble så

støpt til en film og tørket som før.

Filmen fra løsningsmetoden/ anført foran, ble skåret til store stykker og anbrakt mellom aluminiumfolier som var at-skilt med 0,15 mm's mellomlegg. Denne "sandwich" ble presset mellom krom-belagte stålplater ved en platetemperatur på ca. 100°C i 30 sekunder etter foroppvarming i 3 minutter. Sandwichen ble hensatt natten over i en ekssikkator for å gi polyester-transforestrings-reaksjonsproduktet tid til å krystallisere.

Forskjellige andre, avleverings-innretninger kan fremstilles fra disse transforestrings-sammensetninger for å administrere medikamenter via en rekke metoder. For eksempel en intrauterin innretning for frigjøring av et anti-fruktbarhetsmiddel ved regulert hastighet i en forlenget tidsperiode, en medisinsk bandasje for anvendelse ved kontinuerlig administrasjon av regulerte mengder av systemisk aktive medikamenter over en forlenget tidsperiode ved absorpsjon gjennom den ytre legemshud eller slimhinne, en strimmel som kan innsettes mellom tannkjøttet og kinnet slik at det kan foregå absorpsjon av medikamentet ved et forhåndsbestemt intervall gjennom bukslimhinnen inn i blodstrømmen. Det kan også innlemmes medikamenter i fine partikler av disse polyesterharpiks-transforestrings-reaksjonsprodukter, og deretter kan en dispersjon av disse partikler injiseres parenteralt, subkutant, intramuskulært, etc, og de polymere materialer vil sakte biodegraderes og frigi medikamentet over en forlenget tidsperiode. Andre metoder for medikament-administrering kan tas i betraktning, og fagfolk i industrien kan fremstille regulerbare frigjørings-innretninger fra disse sammensetninger i samsvar med foreliggende oppfinnelse.

Noen av polyesterharpiks-transforestrings-reaksjonsproduktene i henhold til foreliggende oppfinnelse har elastomere egenskaper, mens andre transforestrings-produkter i henhold til

foreliggende oppfinnelse, med høyere smeltepunkter og en viss grad av krystallinitet, kan dannes til filamenter som fremviser utmerket strekkfasthet og derved er utbrukelige enkeltvis eller samlet, så som i flettet form, som steril sutur eller ligatur.

Flere av disse transforestrings-materialer i henhold til foreliggende oppfinnelse kan anvendes som belegningsmateriale på sutrurer eller ligaturer enten som enkelte fibrer eller flettede strukturer. For eksempel vil polyester-transforestrings-produktene fra eksemplene 23, 25 eller 28 være egnet for anvendelse som sutur-flette-belegninger på grunn av at disse polymere materialer er amorfe og elastomere. Når polyester-transforestrings-produktene i henhold til foreliggende oppfinnelse skal anvendes som en flette-belegning for å forbedre de nedoverløpende knute-karakteristikker til en sutur eller ligatur, blir transforestringsproduktet oppløst i et egnet løsningsmiddel, f.eks. dioksan, og filamentet og den flettede struktur blir belagt med løsningen av transforestringsproduktet ved dypping, påstrykning, sprøyting og lignende måter, og løsningsmidlet blir så avdampet, og derved avsettes en film av det transforestrede produkt på filamentene eller fletten. De lavere smeltende transforestringsprodukter i henhold til foreliggende oppfinnelse er .spesielt gode for belegning av ligaturer og suturer for å gi disse den ønskede grad av glatthet. Disse belegninger kan påføres på polyglykolsyre-suturene og -ligaturene. Andre sutur-materialer, f.eks. slike som dannes av polyetylenteref-talat, kan også belegges med filmer av transforestringsproduktene i henhold til foreliggende oppfinnelse.

Det følgende eksempel viser en fremgangsmåte for belegning av flettede polyglykolsyre-filamenter med transforestrings-reaksjonsproduktene i henhold til foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 35

Polyglykolsyre-filamentfletten ble dyppebelagt med et transforestrings-reaksjonsprodukt som besto av 50 % PGA og 50 % poly(1,3-propylen-diglykolid) [Eksempel 28] ved å føre fletten gjennom en 1 %-ig, 2 %-ig eller 4 %-ig (vekt/volum) løsning av ■ transforestringsproduktet i dioksan. Den våte flette ble tørket ved romtemperatur for å fordampe løsningsmidlet og etterlate en avsetning av et 0,93 til 4,6 vekt-% belegg (basert på vekten av fletten) av transforestrings-reaksjonsproduktet på flette-over-flaten.

Det ble utført sammenlignende tester med hensyn til nedover-glidende knuter mellom den således belagte flette og en ikke-belagt polyglykolsyre-sammenligningsprøve. Disse vurderinger ble utført ved å legge fletten i sløyfe rundt en fast stang, lage en knute i den øvre del av fletten og subjektivt bestemme den rela-tive letthet hvormed knuten kunne gli i flette-lengden og strammes til rundt stangen. Ved disse tester ble det notert en forbedring i glidning for den belagte flette.

I tillegg til å anvende transforestringsproduktene

i henhold til oppfinnelsen som innretninger for regulert

kontinuerlig administrasjon av en forhåndsbestemt dosis av et medikament, anvende dem ved dannelse av filamenter for suturer og ligaturer i steril tilsatnd og anvendelse av tranforestrings-reaks jonsproduktene som belegg for flettede suturer og ligaturer, kan man anvende disse transforestringsprodukter for fremstilling av faste produkter ved støping eller maskinbearbeidning for å danne ortopediske nåler, klemmer og lignende, eller fiberformige produkter dannet av filamenter av transforestringsproduktene som kan strikkes eller veves for anvendelse som brannsårbandasjer, gas-bandasjer og lignende. Produktene kan anvendes ved pakking av sterile kirurgiske elementer så som suturer, ligaturer, brannsår-bandas jer, gas-bandasjer og lignende, og også som pakningene selv.

Claims (18)

1. Vanligvis fast, bioabsorberbart, hydrolyserbart, polymert reaksjonsprodukt av (A) en polyglykolsyre-sammensetning og (B) en polyester av diglykolsyre og en uhindret glykol, hvor mengden av anvendt (B) er mellom 2 og 50 vekt-%, basert på den samlede vekt av (A) og (B), og hvor (A), før omsetning med (B), har en molekylvekt på minst 30 000, og (B), før omsetning med (A), har en molekylvekt som er tilstrekkelig høy til å tilveiebringe et polymert materiale som har selvbærende filmdannende egenskaper.

2. Produkt i henhold til krav 1, karakterisert ved at reaksjonsproduktet mellom (A) og (B) er et transforestringsprodukt.

3. Polymert reaksjonsprodukt i henhold til krav 1, karakterisert ved at (A) har en molekylvekt på mellom 50 000 og 60 000.

4. Trans forestringsprodukt i henhold til krav 2, karakterisert ved at (A) har en molekylvekt på mellom 50 000 og 60 000.

5. Polymert reaksjonsprodukt i henhold til krav 1, karakterisert ved at (B ) er tilstede i en mengde mellom 5 og 15 vekt-%, basert på den samlede vekt av (A) og (B).

6. Polymert reaksjonsprodukt i henhold til krav 3, karakterisert ved at (B) er tilstede i en mengde mellom 5 og 15 vekt-%, basert på den samlede vekt av (A) og (B).

7. Selvbærende film, karakterisert ved at den er fremstilt fra det polymere reaksjonsprodukt i henhold til krav 1.

8. Fleksibel, monofilamentær gjenstand, karakterisert ved at den er fremstilt fra det polymere reaksjonsprodukt i'henhold til krav 1.

9. Innretning for regulert kontinuerlig administrasjon av en forhåndsbestemt dose av et medikament til et levende dyr, hvilken omfatter det polymere reaksjonsprodukt i henhold til krav 1, idet et medikamentpreparat er dispergert jevnt gjennom hele det polymere reaksjonsprodukt.

10. ' Innretning i henhold til krav 9, i form av en selvbærende film.

11. Sterilt kirurgisk element fremstilt fra det polymere reaksjonsprodukt i henhold til krav 1.

12. Sterilt kirurgisk element i henhold til krav 11, i form av en sutur eller ligatur.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av et vanligvis fast, bioabsorberbart, hydrolyserbart, polymert reaksjonsprodukt, karakterisert ved å oppvarme ved dens smeltepunkt (A) en polyglykolsyre-sammensetning med en molekylvekt på minst 30 000, tilsette til den smeltede polyglykolsyre-sammensetning (B) fra 2 til 50 vekt-%, basert på den samlede vekt av (A) og (B), av en polyester av diglykolsyre og en uhindret glykol med en molekylvekt som er tilstrekkelig høy til å tilveiebringe et polymert materiale som har selvbærende filmdannende egenskaper, og fortsette oppvarmningen av blandingen ved eller over smeltetemperaturen til polyglykolsyren inntil transforestringsreaksjonen er i alt vesentlig fullført.

14. Vanligvis fast, bioabsorberbart, hydrolyserbart, polymert reaksjonsprodukt i henhold' til krav 1, karakterisert ved at polyglykolsyrematerialet er en homopolymer av polyglykolsyre.

15. Vanligvis fast, bioabsoerberbart, hydrolyserbart, polymert reaksjonsprodukt i henhold til krav 1, karakterisert ved at polyglykolsyrematerialet er en kopolymer med opptil 15 vektprosent av et laktid som er kopolymeri-sert med minst 85 vektprosent av et glykolid eller glykolsyre.

16. Polymer som inneholder glykolsyre-enheter og alkylen-diglykolatenheter, hvor alkylen-diglykolat-enhetene er tilsted i en mengde på mellom 2 og 50 % av den samlede polymervekt.

17. Sammensetning i henhold til krav 16, hvor glykolsyre-enhetene og alkylen-diglykolat-enheteh e forekommer i sekvenser på mer enn én enhet.

18. Vanligvis fast, bioabsorberbart-, hydrolyserbart, polymert reaksjonsprodukt av (A) en polyglykolsyre-sammensetning og (B) en pplyester av diglykolsyre og en glykol, hvor mengden av anvendt (B) er mellom 2 og 50 vekt-%, basert på den samlede vekt av (A) og (B) .