NO342810B1

NO342810B1 - Farmasøytiske preparater: salter av 8-[{l-(3,5-bis-(trifluormetyl)fenyl)etoksy}metyl]-8-fenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]dekan-2-on og anvendelse av disse

Info

Publication number: NO342810B1
Application number: NO20084660A
Authority: NO
Inventors: Zhihui Qiu; Larisa Reyderman
Original assignee: Opko Health Inc
Priority date: 2006-04-05
Filing date: 2008-11-04
Publication date: 2018-08-13
Also published as: US7981905B2; BRPI0710577A2; ES2553805T3; JP2009532473A; US9345692B2; CA2861281A1; KR20080108319A; CA2648640C; US20070275051A1; TW200808312A; CN103751186B; JP2012167125A; WO2007114921A2; AR060303A1; CN101460151A; US20120015921A1; ZA200808465B; WO2007114921A3; CN103751186A; JP6035305B2

Abstract

Farmasøytiske preparater som inneholder salter av (5S,8S)-8-[ { (1R)-1-(3,5-bis-trifluormetyl)fenyl]-etoksy}metyl]-8-fenyl-l,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-on, representert ved formel I, beskrives. Videre beskrives fremgangsmåter for behandling ved benyttelse av slike doseringsformer.

Description

Oppfinnelsens område

Foreliggende patentsøknad gjelder generelt farmasøytisk anvendbare preparater som omfatter salter av 8-[{1-(3,5-bis-(trifluormetyl)fenyl)etoksy}metyl]-8-fenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]dekan-2-on og anvendelse av disse.

Oppfinnelsens bakgrunn

Fremstillingen av diazaspirodekan-2-oner som (i samsvar med Bielsteinnomenklaturen) kalles 8-[{1-(3,5-bis-(trifluormetyl)fenyl)etoksy}metyl]-8-fenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]dekan-2-on, f.eks. (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-bis-trifluormetyl)fenyl]-etoksy}metyl]-8-fenyl-1,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (forbindelsen med formel I), er beskrevet i den offentliggjorte US patentsøknad nr. 7 046 320, tildelt 23. mai 2006 (320-patentet) som inkorporeres heri ved referanse i sin helhet

Forbindelsene som beskrives i 320-patentet, er klassifisert som takykininforbindelser og er antagonister av nevropeptid-nevrokinin-1-reseptorer (”NK-1”-reseptorantagonister). ”NK-1”-reseptorantagonister har blitt vist å være anvendbare terapeutiske midler. For eksempel beskriver US patentskrift nr. 5 760 018 (1998) noen ”NK-1”-reseptorantagonister som anvendbare ved behandling av smerte, betennelse, migrene og brekninger (oppkast), og US patentskrift nr. 5 620 989 (1997), WO 95/19344 (1995), WO 94/13639 (1994) og WO 94/10165 (1994) beskriver alle ytterligere “NK-1”-reseptorantagonister som er anvendbare ved behandling av smerte, nocicepsjon og betennelse. Andre NK1-reseptorantagonister beskrives i Wu et al., Tetrahedron 56, 3043-3051 (2000), Rombouts et al., Tetrahedron Letters 42, 7397-7399 (2001) og Rogiers et al., Tetrahedron 57, 8971-8981 (2001). Blant de mange forbindelsene som beskrives i det ovenfor nevnte 320-patent, er flere nye diazaspirodekan-2-oner, innbefattet forbindelsen med formel I, som antas å være anvendbar ved behandling av kvalme og oppkast forbundet med kjemoterapi (kjemoterapiindusert kvalme og oppkast, CINE). Oppkast har vært et problem ved kjemoterapi. Kjemoterapeutiske midler, f.eks. cisplatin, karboplatin og temozolomid, er forbundet med både akutt og forsinket kvalme og oppkast. Det er kjent å tilføre kjemoterapeutiske midler sammen med et antiemetikum, f.eks. som beskrevet i US patentskrift nr. 5 939 098, som beskriver tilførsel av temozolomid sammen med ondansetron, imidlertid er slik behandling ikke effektiv når det gjelder å forhindre forsinket kvalme og oppkast.

Forbindelser som er blitt vist å ha terapeutisk aktivitet, må tilveiebringes i en utforming som er egnet for tilførsel til en pasient med behov for forbindelsens terapeutiske egenskaper. Generelt foretrekkes doseringsformer som er egnet for oral tilførsel grunnet den enkle tilførselen, tilførselsfremgangsmåtens neglisjerbare invasivitet og fordelene forbundet med tilveiebringelse av medikamentet i en rekke forskjellige doseringsstørrelser. Generelt foretrekkes det å tilveiebringe en fast, oral doseringsform som tilfører det terapeutiske middel til en mottaker via mage-tarmkanalen.

Formål

I lys av hva som er nevnt ovenfor, er det ønskelig med en fast, oralt tilførbar doseringsform som inneholder et salt av forbindelsen med formel I. Det er også ønskelig med en doseringsform som gir et terapeutisk effektivt nivå i serum av det terapeutiske middel og som er robust når det gjelder degradering under de miljøbetingelser som midlet håndteres og lagres ved.

Oppsummering av oppfinnelsen

Disse og andre formål tilveiebringes av den foreliggende oppfinnelse som i ett aspekt tilveiebringer et farmasøytisk preparat som omfatter et krystallinsk hydrokloridsalt av forbindelsen med formel I. I noen foretrukne utførelser omfatter preparat krystallinsk hydrokloridmonohydratsalt av (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-bis-trifluormetyl)fenyl]etoksy}metyl]-8-fenyl-1,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-on, laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellose-natrium, pregelatinert stivelse og magnesiumstearat. I noen utførelser foreligger det granulære preparat i en gelatinkapsel.

I noen foretrukne utførelser er saltet et krystallinsk monohydrat-hydrokloridsalt med karakteristiske røntgenpulverdiffraksjonstopper ved en diffraksjonsvinkel som er lik dem som vises i tabell I, uttrykt som 2 Θ (alle verdier gjenspeiler en nøyaktighet på ± 0,2), med de assosierte ”d”-gitteravstander (i ångstrøm) og relative toppintensiteter (”RI”):

Tabell I

Diffraksjonsvinkel (2θ ± 0,2) _RI___ Gitteravstand (Å ± 0,04)

16,1 Middels 5,49

18,4 Middels 4,83

21,6 Sterk 4,11

23,5 Svak 3,78

Et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse er tilveiebringelsen av en fast, oral dose i kapselform som omfatter 2,5 mg/dose av en krystallinsk hydrokloridmonohydrat-saltform av (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-bis-trifluormetyl)fenyl]-etoksy}metyl]-8-fenyl-1,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (hydrokloridmonohydratforbindelsen med formel II),

Formel II

med karakteristiske røntgenpulverdiffraksjonstopper som foreligger ved en diffraksjonsvinkel som er lik vinklene som vises i tabell II, uttrykt som 2 Θ (alle verdier gjenspeiler en nøyaktighet på ± 0,2), med de tilhørende ”d”-gitteravstander (i ångstrøm) og relative toppintensiteter (”RI”):

Tabell II

Diffraksjonsvinkel (2θ ± 0,2) _RI___ Gitteravstand (Å ± 0,04)

16,1 Middels 5,49

18,4 Middels 4,83

21,6 Sterk 4,11

23,5 Svak 3,78

og med en karakteristisk oppløsningsprofil for gjennomsnittet av 12 prøver i 900 ml oppløsningsmedium omfattende 0,25% natriumlaurylsulfatløsning bufret med 0,05 M natriumacetat ved pH 4,5 bestemt ved anvendelse av et USP 2-apparat med skovler og synkere, drevet ved 75 rpm, som vist i tabell III.

Tabell III

Et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse er tilveiebringelsen av en fast, oral dose i kapselform som omfatter 10,0 mg/dose av en krystallinsk hydrokloridmonohydrat-saltform av (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-bis-trifluormetyl)fenyl]-etoksy}metyl]-8-fenyl-1,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (hydrokloridmonohydratforbindelsen med formel II)

Formel II

med karakteristiske røntgenpulverdiffraksjonstopper som foreligger ved en diffraksjonsvinkel som er lik vinklene som vises i tabell IV, uttrykt som 2 Θ (alle verdier gjenspeiler en nøyaktighet på ± 0,2), med de tilhørende ”d”-gitteravstandene (i ångstrøm) og relative toppintensiteter

Tabell IV

Diffraksjonsvinkel (2θ ± 0,2) _RI___ Gitteravstand (Å ± 0,04)

16,1 Middels 5,49

18,4 Middels 4,83

21,6 Sterk 4,11

23,5 Svak 3,78

og med en karakteristisk gjennomsnittlig oppløsningsprofil for 12 prøver i 900 ml oppløsningsmedium omfattende 0,25% natriumlaurylsulfatløsning bufret med 0,05 M natriumacetat ved pH 4,5, bestemt ved anvendelse av et USP 2-apparat med skovler og synkere drevet ved 75 rpm som vist i tabell V.

Tabell V

Et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse er tilveiebringelsen av en fast, oral dose i kapselform som omfatter 50,0 mg/dose av en krystallinsk hydrokloridmonohydrat-saltform av (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-bistrifluormetyl)fenyl]etoksy}metyl]-8-fenyl-1,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (hydrokloridmonohydrat-forbindelsen med formel II)

Formel II

med karakteristiske røntgenpulverdiffraksjonstopper som foreligger ved en diffraksjonsvinkel som er lik vinklene som vises i tabell VI, uttrykt som 2 Θ (alle verdier gjenspeiler en nøyaktighet på ± 0,2), med de tilhørende ”d”-gitteravstander (i ångstrøm) og relative toppintensiteter

Tabell VI

Diffraksjonsvinkel (2θ ± 0,2) _RI___ Gitteravstand (Å ± 0,04)

16,1 Middels 5,49

18,4 Middels 4,83

21,6 Sterk 4,11

23,5 Svak 3,78

med en karakteristisk gjennomsnittlig oppløsningsprofil for 12 prøver i 900 ml oppløsningsmedium omfattende 0,25% natriumlaurylsulfatløsning bufret med 0,05 M natriumacetat ved pH 4,5, bestemt ved anvendelse av et USP 2-apparat med skovler og synkere drevet ved 75 rpm som vist i tabell VII.

Tabell VII

Et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse er tilveiebringelsen av et farmasøytisk preparat som omfatter et hydrokloridmonohydrat-salt med formel II i en kapselbasert, oral doseringsform som har en farmakokinetisk (PK) profil erholdt ved tilførsel av en enkelt, økende dose i samsvar med tabell VIII (gjennomsnitt for åtte forsøkspersoner).

Tabell VIII

*Gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon etter en enkelt tilførsel.

**Gjennomsnittstid (timer) etter tilførselen for maksimal plasmakonsentrasjon.

***Areal under tidskurven for plasmakonsentrasjonen i ng∙time/ml for 0 til 72 timer etter tilførselen.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre en forbindelse for behandling av kvalme og/eller oppkast. Det antas at et medikament ifølge oppfinnelsen som omfatter salter av forbindelsen med formel I kan være anvendbart for å oppnå anti-kvalmebehandling og anti-oppkastbehandling av kvalme og oppkast som kan ha hvilken som helst årsak, f.eks. grunnet kjemoterapi eller strålebehandling, som oppstår under en postoperativ helbredelsestid, som skyldes reisesyke, som skyldes morgenkvalme og som skyldes forstyrrelser og infeksjoner i innerøret. Det antas imidlertid at forbindelsen med formel I vil være mest effektiv for å oppnå anti-kvalme- og/eller anti-oppkastbehandling for forsinket kvalme og/eller oppkast forbundet med kjemoterapi eller strålebehandling, eller som oppstår i løpet av et postoperativt tidsrom. I noen utførelser foretrekkes det å tilføre en NK-1-doseringsform ifølge oppfinnelsen sammen med andre terapeutiske midler, f.eks. et kjemoterapeutisk middel, f.eks. temozolomid og cisplatin, fortrinnsvis temozolomid. I noen utførelser er tilførselen av de andre terapeutiske midlene utvalgt blant samtidig tilførsel av andre terapeutiske midler som foreligger i en separat doseringsform, og simultan tilførsel av en doseringsform som inneholder granulatet ifølge foreliggende oppfinnelse sammen med ett eller flere terapeutiske midler.

Eksempel på samtidig tilførsel er tilførsel før, under eller etter tilførselen av et medikament som omfatter granulatet ifølge foreliggende oppfinnelse av ett eller flere andre terapeutiske midler som foreligger i én eller flere ekstra doseringsformer. Et eksempel på simultan tilførsel er en doseringsform som inneholder et medikament som omfatter flere terapeutiske midler. Et eksempel på det siste tilførselsskjemaet er en kapselbasert doseringsform som inneholder det terapeutiske NK-1-middel sammen med ett eller flere andre terapeutiske midler, f.eks. et kjemoterapeutisk middel, f.eks. temozolomid. I noen doseringsformer som inneholder mer enn ett terapeutisk middel, foretrekkes det å fremstille utformingen som foreligger i doseringsformen ved å innføre en blanding av alle de terapeutiske midlene i utformingen istedenfor en enkelt medikamentforbindelse, f.eks. NK-1-saltet ifølge foreliggende oppfinnelse.

I én form omfatter behandlingen tilførsel av en partikulær form av et medikament som omfatter krystallinsk hydrokloridmonohydrat-salt av (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-bis-trifluormetyl)fenyl]etoksy}metyl]-8-fenyl-1,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (monohydratsaltet med formel II), laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellose-natrium, pregelatinert stivelse og magnesiumstearat i en mengde som gir et terapeutisk effektivt nivå i serum av hydrokloridmonohydrat-saltet med formel I for behandling og/eller forebyggelse av kvalme og oppkast. Ved tilførselen av et slikt partikulært medikament foreligger partiklene fortrinnsvis i en kapsel.

Kort beskrivelse av figurene

Figur 1 viser et karakteristisk røntgenpulverdiffraksjonsmønster for den krystallinske hydrokloridmonohydrat-saltform av forbindelsen med formel I [vertikal akse: intensitet i CPS, tellinger (kvadratrot)), horisontal akse: to theta (grader)].

Figur 2 viser en tidskurve for plasmakonsentrasjonen etter tilførsel av en enkelt dose av et medikament som inneholder et hydrokloridsalt av forbindelsen med formel I, tilført til friske, frivillige forsøkspersoner.

Figur 3 viser en farmakokinetisk profil som viser plasmakonsentrasjonen som funksjon av tiden etter tilførsel på en enkelt dag (dag 1) og på flere dager (dag 10) av et medikament som inneholder et hydrokloridsalt av forbindelsen med formel I til friske, frivillige forsøkspersoner, den horisontale aksen er tid etter tilførselen (timer), og den vertikale aksen er plasmakonsentrasjonen (ng/ml).

Figur 4 viser mediane og enkeltvise AUC-verdier (arealet under kurven fra 0 til 72 timer etter tilførsel av en enkelt dose), vertikal akse - AUC i ng∙timer/ml plasma, horisontal akse - enkeltdose tilført av hydrokloridmonohydrat-saltet av forbindelsen med formel I i mg.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Fremstillingen av takykininforbindelser som er anvendbare som NK-1-reseptorantagonister, er beskrevet i US patentskrift nr. 7 049 320, innlevert 17. desember 2002 (heri betegnet 320-patentet, som inkorporeres heri ved referanse i sin helhet), innbefattet (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-bis-trifluormetyl)fenyl]etoksy}metyl]-8-fenyl-1,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (forbindelsen med formel I).

Formel I

Fremstillingen av salter av (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-bistrifluormetyl)fenyl]etoksy}metyl]-8-fenyl-1,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (forbindelsen med formel I), innbefattet hydrokloridmonohydrat-saltet med formel II (vist ovenfor) og forskjellige tosylatsalter med fysiske og kjemiske egenskaper som er anvendbare for tilveiebringelse av medikamenter, er beskrevet i US patentsøknad nr. 60/789 280 og 60/789 513, som begge inkorporeres heri ved referanse i sin helhet.

To av de mest svekkende bivirkningene av cytotoksisk kjemoterapi er kvalme og oppkast (emesis). Det finnes både akutt fase-kjemoterapiindusert kvalme og oppkast (CINE) og forsinket fase-CINE. Akutt fase-CINE opptrer i løpet av de første 24 timene etter kjemoterapitilførselen mens forsinket fase-CINE manifesterer seg fra mellom 2 dager og 5 dager etter tilførselen av kjemoterapien. Akutt fase-CINE er blitt behandlet ved tilførsel av 5HT3-reseptorantagonister, ofte i kombinasjon med et kortikosteroid, f.eks. deksametason, denne behandlingen har imidlertid ikke vært effektiv for behandling av forsinket fase-CINE. Det antas at akutt fase-CINE og forsinket fase-CINE oppstår fra forskjellige fysiologiske fenomener. Det antas at tilførsel av en NK-1-reseptorantagonist, f.eks. salter av (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-bis-trifluormetyl)fenyl]etoksy}metyl]-8-fenyl-1,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-on, enten alene eller i kombinasjon med ett eller flere av et kortikosteroid, f.eks. deksametason og/eller en 5HT3-reseptorantagonist, f.eks. ondensetron, granisetron, palonosetron, dolasetron eller tropisetron, vil tilveiebringe en behandling som er effektiv for behandling av CINE i mennesker.

Det er generelt ønskelig med orale doseringsformer som tilfører et terapeutisk middel til individet via mage-tarmkanalen da slike doseringsformer byr på enkel tilførsel med minimal invasjon av individet som mottar behandlingen. Orale medikamenter som foreligger i fast form, f.eks. tabletter og kapsler som inneholder et gitt medikament, utgjør en atskilt doseringsform av medikamentet og tilveiebringer medikamentet i en form som generelt er mer robust overfor omgivelsene som medikamentet håndteres og lagres i, enn flytende doseringsformer er. Det er følgelig ønskelig å tilveiebringe medikamenter som inneholder disse NK-1-reseptorantagonistene i en fast doseringsform som er egnet for oral tilførsel.

Oppfinnerne har oppdaget at et partikulært materiale som inneholder et salt av (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-bis-trifluormetyl)fenyl]etoksy}metyl]-8-fenyl-1,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (aktivt salt) som har anvendbare farmakokinetiske (PK) egenskaper og oppløsningsegenskaper, kan fremstilles for tilveiebringelse av behandling rettet mot CINE og andre tilstander som responderer på behandling ved tilførsel av en NK-1-inhibitor, f.eks. kvalme og/eller oppkast grunnet andre årsaker, f.eks. reisesyke og morgenkvalme. Overraskende nok kan dette partikkelformede materiale fremstilles ved å blande en mengde av det aktive salt med laktosemonohydrat, croscarmellose-natrium og pregelatinert stivelse og granulere blandingen med renset vann, tørke granulatet, blande granulatet med magnesiumstearat og ytterligere en mengde mikrokrystallinsk cellulose og croscarmellose-natrium og fylle den resulterende granulatblanding i en gelatinkapsel i en oppfyllingsvekst som gir doseringsformen med den ønskede mengde av aktivt salt. Overraskende nok gir medikamentet med denne sammensetningen på egnet vis et terapeutisk nivå i serum av det aktive salt ved oral tilførsel. Det antas at denne utformingen når den tilføres i en effektiv dosemengde og om ønskelig tilføres sammen med et separat medikament som inneholder enten en 5HT3-reseptorantagonist, f.eks. ondensetron, granisetron, palonosetron, dolasetron eller tropisetron, og/eller ett eller flere kortikosteroider, f.eks. deksametason, vil være anvendbart ved behandling av CINE. Om ønskelig kan preparatet ifølge oppfinnelsen i tillegg omfatte én eller flere 5HT3-reseptorantagonister, f.eks. ondensetron, granisetron, palonosetron, dolasetron eller tropisetron, og/eller ett eller flere kortikosteroider, f.eks. deksametason, for tilveiebringelse av en behandling av både akutt fase- og forsinket fase-CINE. Enten den tilføres som et separat medikament eller inngår i utformingen ifølge foreliggende oppfinnelse, foretrekkes det, dersom en 5HT3-reseptorantagonist benyttes, at den er utvalgt blant ondensetron, granisetron, palonosetron, dolasetron og tropisetron, og dersom et kortikosteroid benyttes, enten som et separat medikament eller innbefattet i utformingen ifølge foreliggende oppfinnelse, foretrekkes det at det er utvalgt blant deksametason.

Det her beskrevne preparat kan også inneholde andre terapeutiske midler, f.eks. kjemoterapeutiske midler, f.eks. temozolomid, for tilveiebringelse av et enkelt medikament for tilførsel av en kjemoterapeutisk behandling og lindring og/eller forebyggelse av den kvalme og/eller det oppkast som er forbundet med tilførselen av et slikt kjemoterapeutisk middel. Eksempler på doseringsnivåer for temozolomid er beskrevet i US patentskrift nr. 5 939 098 (098-patentet), tildelt 17. august 1999, europeisk patentskrift 0858341B1 (341-patentet), tildelt 24. oktober 2001, og den offentliggjorte US patentsøknad nr. 2006/0100188, offentliggjort 11. mai 2006 (188-publikasjonen). Både 098-patentet og 341-patentet beskriver samtidig tilførsel av temozolomid og en 5HT3-inhibitor for behandling av akutt kvalme og oppkast forbundet med kjemoterapi. 188-publikasjonen beskriver i tabellene 1 og 2 (side 2 til 3) detaljerte doseringsskjemaer for dosering av temozolomid. I noen utførelser foretrekkes det å tilveiebringe en kombinasjon av et salt av forbindelsen med formel I fremstilt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse, eller et farmasøytisk preparat som inneholder saltet og andre terapeutiske midler, f.eks. et kjemoterapeutisk middel, f.eks. temozolomid og cisplatin, fortrinnsvis temozolomid.

Som anvendt heri, omfatter en kombinasjon: fysisk sammenblandede terapeutiske midler i et farmasøytisk preparat for tilførsel i en enkelt doseringsform, et medikament eller sett som inneholder flere terapeutiske midler i én eller flere beholdere, og tilveiebringelse av behandling som omfatter tilførsel av et terapeutisk effektivt nivå av forbindelsen med formel I og andre terapeutiske midler, f.eks. ved samtidig eller simultan tilførsel som beskrevet heri, av flere enn ett terapeutisk middel. Dersom en settkombinasjon tilveiebringes, leveres generelt flere medikamenter i en form som etter tilførsel til en pasient med behov for slik behandling vil gi en terapeutisk effektiv mengde av den eller de aktive farmasøytiske bestanddelene som foreligger i settet.

Som anvendt heri, er samtidig tilførsel av ytterligere terapeutiske midler tilførsel av et andre medikament før, under eller etter tilførselen av et medikament som omfatter én eller flere av saltformene ifølge foreliggende oppfinnelse, hvori det andre medikament inneholder ett eller flere andre terapeutiske midler i én eller flere ekstra doseringsformer. Samtidig tilførsel av andre terapeutiske midler kan også utføres ved samtidig tilførsel av flere terapeutiske midler som foreligger i en enkelt doseringsform.

Det antas også at dette medikamentet kan være anvendbart ved behandling av andre tilstander som responderer på behandling ved tilførsel av en NK-1-inhibitor, innbefattet, men ikke begrenset til, hoste, morgenkvalme og kvalme og/eller oppkast grunnet reisesyke.

Fortrinnsvis er det aktive salt som anvendes i utformingene ifølge foreliggende oppfinnelse, det krystallinske hydrokloridmonohydrat-salt av (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-bis-trifluormetyl)fenyl]etoksy}metyl]-8-fenyl-1,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-on og et krystallinsk tosylatsalt av (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-bis-trifluormetyl)fenyl]etoksy}metyl]-8-fenyl-1,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-on, hvor saltet har røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret som er vist i figur 1. Dette saltet har fire svært karakteristiske røntgenpulverdiffraksjonstopper som foreligger ved diffraksjonsvinkler som tilsvarer dem vist i tabell IX, uttrykt som 2 Θ (alle verdier gjenspeiler en nøyaktighet på ± 0,2), med de tilhørende ”d”-gitteravstander (i ångstrøm) og relative toppintensiteter

Tabell IX

Diffraksjonsvinkel (2θ ± 0,2) _RI___ Gitteravstand (Å ± 0,04)

16,1 Middels 5,49

18,4 Middels 4,83

21,6 Sterk 4,11

23,5 Svak 3,7

Generelt kan salter som er egnet for anvendelse i utformingen ifølge foreliggende patentsøknad, fremstilles i samsvar med fremgangsmåtene som er beskrevet i US foreløpige patentsøknader nr. 10/789 280, med tittelen ”HYDROCHLORIDE SALTS OF 8-[1-(3,5-Bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxymethyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one AND PREPARATION PROCESS THEREFOR”, innlevert samtidig den 5. april 2006, og i patentsøknaden som hermed er arkivert under advokatutdrag nr. CD06453US01, som begge inkorporeres heri ved referanse. Andre egnede salter kan fremstilles i samsvar med fremgangsmåtene som er beskrevet i US foreløpige patentsøknad nr. 60/789 513 med tittelen ”SALTS OF 8-[1-(3,5-Bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxymethyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one AND PREPARATION PROCESS THEREFOR”, innlevert 5. april 2006, som inkorporeres heri ved referanse. Spesielt foretrekkes hydrokloridmonohydratsaltet av (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-bis-trifluormetyl)fenyl]etoksy}metyl]-8-fenyl-1,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-on, heri identifisert som hydrokloridmonohydrat-saltform 1 av forbindelsen med formel I, og vist skjematisk ovenfor som saltet med formel II.

Eksempler

Standard farmasøytiske fremstillingsfremgangsmåter benyttes for fremstilling av preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse, innbefattet sikting, granulering, maling, virvelsjikttørking og pulversammenblanding. For fremstilling av en granulatutforming ifølge foreliggende oppfinnelse utføres disse operasjonene i samsvar med følgende generelle fremgangsmåter. Sammenblandingsoperasjoner utføres i en granulator med høye skjærkrefter fremstilt av Dionsa. Granulering utføres i Dionsa-granulatoren etter at de tørre materialene er sammenblandet til en homogen blanding. Våtmaling utføres i en Quadro Comil 197 utstyrt med en #5 meshsil. Tørking utføres i en Strea Aeromatic T2 virvelsjikttørker. Tørrmalingsoperasjoner utføres i en Quadro Comil 197 utstyrt med en 16 mesh sil. Sammenblandingsoperasjoner utføres i en Pharmatech blandemaskin med dobbelt konus.

Med mindre annet er angitt, var alle materialer som ble benyttet i utformingene, kommersielle artikler som oppfyller dagens krav fra United States Pharmacopeia/National Formulary (USP/NF), og aktive salter ble erholdt ved anvendelse av fremgangsmåtene i de ovenfor beskrevne patentsøknadene nr. 60/789 280 og 60/789 513, innlevert samtidig den 5. april 2006, som inkorporeres heri ved referanse i sin helhet, og patentsøknaden som er arkivert under sakførerutdrag nr. CD06628L01US den 22. mars 2007.

Røntgenpulverdiffraksjonsspektroskopisk analyse av hydrokloridmonohydratsalter ble utført ved anvendelse av et Rigaku Miniflex spektrometer ved benyttelse av følgende fremgangsmåte. Analyseprøvene ble lett sammenpakket på en plate med lav bakgrunn. Prøvene ble eksponert overfor omgivelsene med romtemperatur og normal fuktighet. Rigaku-spektrofotometeret var utstyrt med en 6-platers karusell som roterte prøven ved 54 rpm, noe som minimaliserer foretrukne orienteringer av krystallene i den undersøkte prøven. Rigaku-spektrometeret var også utstyrt med en K α-strålekilde av kobber, benyttet uten et K α2-filter. Spektrometeret var også utstyrt med en variabel divergensspalte og en 0,3 mm mottakerspalte. Skanneområdet var fra 2,0 til 40<o>2 Θ. Instrumentkalibreringen ble bekreftet ved anvendelse av Cu K α1-toppen for 111-planet. Under skanningen var trinnstørrelsen 0,02 grader og trinnvarighetene 0,6 sekunder. Dataanalysen ble utført ved anvendelse av analyseprogramvaren Jade Plus (versjon 5.0.26). Dataene ble utjevnet med et Savitzky-Golay parabolfilter i 11 punkter. Typisk rapporterte ”d”-avstandsverdier er nøyaktige innenfor ± 0,4 Å.

Prøver som skulle analyseres i samsvar med den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, ble utsatt for minimal forbehandling for å forhindre eventuelle formendringer. Prøvepartiklene ble lettpakket i prøveholderen for å sikre at de dannet en glatt overflate og ikke klumpet seg sammen. Ingen løsemidler, tørking eller andre klargjøringstrinn ble anvendt, bortsett fra for solvatprøvene som ble fremstilt i samsvar med fremgangsmåten beskrevet ovenfor.

Eksempel 1 - Granulatutforming

Medikamentforbindelsen som ble anvendt i den påfølgende fremgangsmåten, var hydrokloridmonohydrat-saltet av (5S,8S)-8-[[(1R)-1-(3,5-bistrifluormetyl)fenyl]etoksymetyl]-8-fenyl-1,7-diazaspiro[4.5]dekan-2-on (heri betegnet hydrokloridmonohydrat-saltet) som har et røntgenpulvermønster som vist i figur I.

Pulvermønsteret i figur I har fire svært karakteristiske topper observert ved 2 Θ = 16,1 (m), 18,4 (m), 21,6 (s) og 23,5 (w), og ble fremstilt i samsvar med fremgangsmåtene det vises til ovenfor. En granulær utforming for fylling i gelatinkapsler som inneholdt hydrokloridmonohydrat-saltet for erholdelse av doseringsformer som inneholdt saltet i en mengde på 2,5 mg/dose, 10 mg/dose eller 50 mg/dose, ble fremstilt i samsvar med følgende fremgangsmåte. Vekten som ble benyttet av hver av bestanddelene i granulatet, er gitt nedenfor i tabell XIII som varierer noe når det gjelder mengden av fyllmateriale som ble benyttet for hver doseringsstyrke i kapselen fremstilt fra granulatet. Granulatet ble fremstilt slik at 300 mg pulver ga den angitte mengde medikamentforbindelse. Granulatet ble for alle dosestyrker fremstilt i samsvar med følgende fremgangsmåte.

Medikamentforbindelsen ble håndsiktet gjennom en 600 μm sil, og de gjenværende eksipiensene ble siktet gjennom en 1 000 μm sil før anvendelsen. Mengden av medikamentforbindelse som er angitt i tabell XIII og mengden av laktosemonohydrat (ufølbar renhet) som i tabell XIII er angitt som ”forblanding”, ble plassert i granulatoren og sammenblandet i 2 minutter ved en rotorhastighet på 133 rpm for dannelse av en enhetlig blanding. Mengden av laktosemonohydrat (ufølbar renhet) som i tabell XIII er angitt som ”hovedblanding”, mengden av croscarmellose-natrium (NF Phr. Europa) som i tabell XIII er angitt som intergranulær, og mengden av stivelse som er angitt i tabell XIII, ble tilsatt til granulatoren og innblandet i 2 minutter ved en rotorhastighet på 133 rpm. Med granulatoren fortsatt i drift ble renset vann puttet inn i de tørrsammenblandede materialer (opp til 3600 ml med en tilsetningshastighet på 75 g/min) for agglomerering av de sammenblandede materialene inntil et granulat med 32% (vekt/vekt) vanninnhold ble dannet. Våtgranulatet ble våtmalt og siktet ved anvendelse av en konisk siktemølle utstyrt med en #5 mesh sikt for erholdelse av et klassifisert våtgranulat. Det klassifiserte våtgranulat ble overført til virvelsjikttørkeren og tørket til en målvekt på mindre enn 3% (vekt/vekt) fritt vann (bestemt ut fra tapet ved tørking). Det tørkede granulat ble malt i den koniske møllen gjennom en 16 mesh sil. Det tørrmalte granulat ble overført til blanderen sammen med den vekt av croscarmellose-natrium som i tabell XIII er angitt som ”ekstragranulær”, og den vekt av mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH102) som er angitt i tabell XIII. Bestanddelene ble sammenblandet i 20 minutter ved 15 rpm. Vekten av magnesiumstearat (ikke-bovin, NF) som er angitt i tabell XIII, ble siktet gjennom en 425 μm sil og tilsatt til blanderen. Bestanddelene ble sammenblandet i 10 minutter ved 15 rpm, og den sammenblandede utformingen ble tatt ut av blanderen for innkapsling.

Som nevnt ovenfor, viser den påfølgende tabell XIII vekten av hver av bestanddelene som ble anvendt for fremstilling av granulatet som ble benyttet for oppfylling av kapsler i det angitte doseringsområde.

Tabell XIII

Kapselprøver ble fylt med 300 mg av granulatutformingene fremstilt ovenfor for erholdelse av 2,5 mg, 10 mg eller 50 mg av det aktive salt, ut fra utformingen som ble fylt i kapselen. Representative prøver av de fylte kapslene ble analysert ved oppløsningsanalyser. Apparatet for analyse av oppløsningshastighet var et USP2-apparat med skovler fylt med 900 ml av et oppløsningsmedium som besto av 0,25% natriumlaurylsulfatløsning bufret med 0,05 M natriumacetat ved pH 4,5. Analysene ble utført ved romtemperatur. Analysen ble utført ved å stabilisere oppløsningsmediet ved analysetemperaturen med skovlene innstilt på 75 rpm. Analysekapsler slippes ned i oppløsningsmediet mens skovlhjulene går. Prøver av oppløsningsmediet tas ut med regelmessige mellomrom og analyseres ved HPLC for aktivt innhold. Den totale mengden aktivt middel som foreligger i oppløsningsmediet, beregnes basert på HPLC-bestemmelsen og angis som prosent av den totale mengde aktivt middel som forelå i kapselen som ble innført i oppløsningsmediet. Resultatene for hver prøve vises nedenfor i tabell X. Det vil ses at kapsler fremstilt i samsvar med den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ved analyse under S-1-betingelser som gjennomsnittet for 6 tabletter, vil ha en Q-45 som ikke er lavere enn 75% og hvor ingen enkelttablett overskrider 80%.

Tabell X

Enkeltdoser av den innkapslede utformingen i området fra 5 mg aktivt salt (2 x 2,5 mg kapsler) til 200 mg aktivt salt (4 x 50 mg kapsler) ble tilført til 6 grupper som hver besto av 10 friske, frivillige forsøkspersoner av hvilke 8 ble tilfeldig utvalgt til å motta det aktive medikament og 2 ble tilfeldig utvalgt til å motta placebo. Blodprøver ble oppsamlet fra hver forsøksperson før doseringen (0 timer) og 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48 og 72 timer etter doseringen. Medikamentnivået i serum hos forsøkspersonene som ble tilført aktivt medikament, vises grafisk i figur 2. De farmakokinetiske (PK) verdiene fra denne undersøkelsen er oppsummert i tabell XI nedenfor.

Tabell XI

*Gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon etter en enkelt tilførsel.

**Gjennomsnittstid (timer) etter tilførselen for maksimal plasmakonsentrasjon.

Figur 4 viser AUC-resultatene grafisk, både når det gjelder enkeltvise datapunkter (sorte sirkler) og den statistiske middelverdi for analysegruppen (linje). Disse resultatene viser at utformingen tilveiebrakte det aktive salt i en form som lett absorberes og som gir forhøyet eksponering overfor det aktive middel på en doserelatert måte.

I en andre undersøkelse ble tre grupper, hver på 8 friske, frivillige forsøkspersoner, tilført 10, 25 eller 50 mg pr. dag i 10 dager. I alle tilfeller skjedde tilførselen etter 10 timers faste. Blodprøver ble oppsamlet fra hver forsøksperson før doseringen (time 0) og etter 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48 og 72 timer på hver av dagene 1 og 10. Resultatene fra denne undersøkelsen er vist grafisk i figur 3A (dag 1) og 3B (dag 10) og er oppsummert i tabell XII nedenfor.

Tabell XII

*Gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon etter en enkelt tilførsel.

**Gjennomsnittstid (timer) etter tilførselen for maksimal plasmakonsentrasjon.

Disse resultatene viser at det aktive middel absorberes hurtig og at eksponeringen øker med økende dose. Halveringstiden er uavhengig av dosen og i samsvar med hva som ble observert i undersøkelsene av enkeltdoser. Akkumuleringen er i samsvar med den lange halveringstiden for det aktive middel og er tilnærmet 5 ganger akkumuleringen for en enkelt dose.

Claims

Patentkrav 1. Et farmasøytisk preparat omfattende et krystallinsk hydrokloridmonohydratsalt av (5S, 8S) -8 - [{(1R) -1- (3,5-bis-trifluormetyl) fenyl] -etoksy} -metyl] -8-fenyl- 1,7-diazaspiro [4.5] dekan-2-on, laktose, mikrokrystallinsk cellulose, cros-carmellose-natrium, pregelatinert stivelse og magnesiumstearat.
2. Preparat ifølge krav 1, hvor hydrokloridmonohydratsaltet har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som inneholder følgende karakteristiske topper uttrykt i form av diffraksjonsvinkel (i 2θ, alle verdier reflekterer en nøyaktighet på ± 0,2): 16,1; 18,4; 21,6; 23,5.
3. Preparat ifølge krav 1, hvor laktosen er laktosemonohydrat.
4. Preparat ifølge krav 1, hvor det videre omfatter et kjemoterapeutisk middel.
5. Preparat ifølge krav 4, hvor det kjemoterapeutiske middelet er temozolomid.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av det farmasøytiske preparatet ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter: (a) fremstilling av et granulat ved en fremgangsmåte som omfatter: (i) tørrblanding av krystallinsk hydrokloridmonohydratsalt av (5S, 8S) -8 - [{(R) -1- (3,5-bis-trifluormetyl) fenyl] -etoksy] -metyl] -8-fenyl- 1,7-diazaspiro [4.5] dekan-2-on, laktosemonohydrat, cros-carmellose-natrium og pregelatinert stivelse for å tilveiebringe en homogen pulverblanding; (ii) granulering av den homogene pulverblandingen som ble tilveiebrakt i trinn "i" med renset vann inntil et granulat inneholdende mindre enn 32 vektprosent vann er tilveiebragt; (iii) våtmåling av granulatet erholdt i trinn "ii" gjennom en 8 til 10 mesh sil, og (iv) tørking av det fuktige, malte granulat erholdt i trinn "iii" i en fluidiseringstørker; og (b) tørrblanding av granulatet erholdt i trinn "a" med mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellose-natrium og magnesiumstearat for erholdelse av et homogent pulverisert preparat.
7. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 fremstilt ved fremgangsmåten i krav 6.
8. Preparat ifølge krav 7, hvor det krystallinske hydrokloridmonohydratsaltet anvendt i trinn "i" har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som inneholder følgende karakteristiske topper uttrykt som diffraksjonsvinkel (i 2θ, alle verdier reflekterer en nøyaktighet på ± 0,2), "d" - gitter avstand (i Ångstrøm) og relative toppintensiteter ("RI") vist i tabell la: Tabell Ia
9. Anvendelse av et preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 2 for fremstilling av et medikament for behandling og / eller forebyggelse av kvalme og / eller oppkast i et pattedyr.
10. Anvendelse av et preparat ifølge krav 4 eller 5 for fremstilling av et medikament for å gi terapi for forsinket oppkast og / eller forsinket kvalme sammen med kjemoterapi.
11. En kapsel inneholdende en partikkelform av preparatet ifølge krav 3.
12. En kapsel inneholdende en mengde av preparatet ifølge krav 1 eller 7, som gir en dose på 2,5 mg av hydrokloridmonohydratet som gir følgende oppløsningsprofil i 900 ml oppløsningsmedium omfattende 0,25% natriumlaurylsulfatløsning bufret med 0,05 M natriumacetat ved pH 4,5, bestemt ved anvendelse av et USP 2 apparat med skovler og synkere drevet ved 75 RPM.
13. En kapsel inneholdende en mengde av preparatet ifølge krav 1 eller 7, som gir en dose på 10,0 mg av hydrokloridmonohydratet som gir følgende oppløsningsprofil i 900 ml oppløsningsmedium omfattende 0,25% natriumlaurylsulfatløsning bufret med 0,05 M natriumacetat ved pH 4,5, bestemt ved bruk av et USP 2 apparat med skovler og synkere drevet ved 75 RPM.
14. En kapsel inneholdende en mengde av preparatet ifølge krav 1 eller 7, som gir en dose på 50,0 mg av hydrokloridmonohydratet som gir følgende oppløsningsprofil i 900 ml oppløsningsmedium omfattende 0,25% natriumlaurylsulfatløsning bufret med 0,05 M natriumacetat ved pH 4,5, bestemt ved bruk av et USP 2 apparat med skovler og synkere drevet ved 75 RPM. aktivt middel frigjort
15. Fremgangsmåte for fremstilling av en kapsel ifølge krav 11, hvor den kombinerer en mengde av det krystallinske hydrokloridmonohydratsaltet av (5S, 8S) -8 - [{(1R) -1-(3,5-bis-trifluormetyl) fenyl] } -metyl] -8-fenyl-1,7-diazaspiro [4,5] dekan-2-on med laktosemonohydrat, cros-carmellose-natrium og pregelatinisert stivelse og granulering av blandingen med renset vann, tørking av granulatet, blanding av granulatet med magnesium stearat og en ytterligere mengde mikrokrystallinsk cellulose og croscarmellose-natrium, og fylle den resulterende granulatblandingen i en gelatinkapsel.
16. Anvendelse av en kapsel ifølge et hvilket som helst av kravene 12 til 14 for fremstilling av et medikament for å gi anti-oppkast-behandling og / eller anti-kvalmebehandling til et pattedyr som trenger det.
17. Anvendelse ifølge krav 16, hvor medikamentet er i form for videre samtidig tilførsel av et kjemoterapeutisk middel.
18. Anvendelse ifølge krav 17, hvor det kjemoterapeutiske middelet er temozolomid.
19. Anvendelse av en kapsel ifølge et hvilket som helst av kravene 12 til 14 for fremstilling av et medikament for behandling og / eller forebyggelse av kvalme og / eller oppkast hos et pattedyr.
20. Kombinasjonen av preparatet ifølge krav 1 og andre terapeutiske midler.