CN103751186A

CN103751186A - 药物制剂：8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的盐及用其治疗的方法

Info

Publication number: CN103751186A
Application number: CN201310495198.0A
Authority: CN
Inventors: 邱知辉; L.瑞德曼
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2006-04-05
Filing date: 2007-04-04
Publication date: 2014-04-30
Anticipated expiration: 2027-04-04
Also published as: US7981905B2; BRPI0710577A2; ES2553805T3; JP2009532473A; US9345692B2; CA2861281A1; KR20080108319A; CA2648640C; US20070275051A1; TW200808312A; CN103751186B; JP2012167125A; WO2007114921A2; AR060303A1; CN101460151A; US20120015921A1; ZA200808465B; WO2007114921A3; JP6035305B2; US8404702B2

Abstract

本发明公开了含有(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的盐(以式I表示)的药物制剂。也公开了采用此类剂型的治疗方法。

Description

药物制剂:8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的盐及用其治疗的方法

本申请是以下申请的分案申请：申请日：2007年4月4日；申请号：200780020640.7；发明名称：“药物制剂：8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的盐及用其治疗的方法”。

发明领域

本申请一般涉及包含8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的盐的药学上有用的制剂及用其治疗的方法。

发明背景

命名为(按照Bielstein命名原则)8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的二氮杂螺癸-2-酮，例如(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(式I的化合物)的制备在2006年5月23日出版的公布的美国专利申请No.7,049,320(’320专利)中公开，该专利全部通过引用结合到本文中。

’320专利中所公开的化合物被归类为速激肽化合物，是神经肽神经激肽-1受体拮抗剂(“NK-1”受体拮抗剂)。“NK-1”受体拮抗剂已显示出是有用的治疗药物。例如，美国专利No.5,760,018(1998)描述了用于治疗疼痛、炎症、偏头痛和呕吐(呕吐)的某些“NK-1”受体拮抗剂，而美国专利No.5,620,989(1997)、WO95／19344(1995)、WO94／13639(1994)和WO94／10165(1994)各自描述了用于治疗疼痛、伤害和炎症的治疗的另外的“NK-1”受体拮抗剂。其他NK₁受体拮抗剂在Wu等， Tetrahedron56，3043-3051(2000)；Rombouts等，Tetrahedron Letters42，7397-7399(2001)；及Rogiers等，Tetrahedron57，8971-8981(2001)中有描述。在上述’320专利中所公开的许多化合物中有几种新的二氮杂螺癸-2-酮，这些化合物包括式I化合物，据信可用于与化学疗法治疗相关的恶心和呕吐(化学疗法引起的恶心和呕吐，CINE)的治疗。呕吐是化学疗法中的一个问题。化疗药物例如顺铂、碳铂和替莫唑胺与急性的和延迟发作的恶心和呕吐相关。对给药者而言具有止吐剂的化疗药物是已知的，例如，如美国专利no.5,939,098中所描述的，该专利描述了替莫唑胺和ondansetron共给药，然而该疗法对防止延迟发作的恶心和呕吐无效。

被认为具有治疗活性的化合物必须以适用于向对该化合物的治疗性质有需要的患者给药的制剂提供。一般而言，由于易于给药、可忽略的给药程序的侵略性及方便提供各种分散剂量大小的药物，优选适用于口服给药的剂型。一般优选提供固体口服剂型，该剂型通过胃肠道向接受者给予治疗药物。

目的

鉴于前述原因，所期望的是含式I化合物盐的可口服给药的固体剂型。所期望的也是提供该治疗药物的治疗有效血清水平及对在其操作和贮藏的环境条件下降解稳定的剂型。

发明概述

本发明提供这些和其他目的，它一方面提供包含与一种或多种赋形剂，并且任选一种或多种5HT-3受体拮抗剂，及任选皮质类固醇混合的式I化合物的结晶态盐酸盐的颗粒状药物制剂。当采用时，5HT-3 受体拮抗剂优选选自Zofran(昂丹司琼)、Kytril(格拉司琼)、Aloxi(帕洛诺司琼)、Anzemet(多拉司琼)、Navoban(托烷司琼)，及在采用时，皮质类固醇优选选自地塞米松。在某些优选的实施方案中，颗粒组合物包含(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物、乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉和硬脂酸镁。在某些实施方案中，颗粒组合物包含在明胶胶囊中。

在某些实施方案中，药用组合物包含(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的选自盐酸盐和甲苯磺酸盐的盐。在某些优选的实施方案中，盐是具有特征性X-射线粉末衍射峰的结晶态一水合物盐酸盐，这些峰以等于表I中所示的衍射角存在，以2θ(所有值反映±0.2的准确度)表示，具有相关的品格“d”间距(以埃为单位)和相对的峰强度(“RI”)。

表I

本发明的另一方面是提供包含2.5mg/剂量的(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物(式II化合物的盐酸盐一水合物)的胶囊形式的固体口服剂型，

该化合物具有特征性X-射线粉末衍射峰，这些峰以等于表II中所示的衍射角存在，以2θ(所有值反映±0.2的准确度)表示，具有相关的晶格“d”间距(以埃为单位)和相对的峰强度(“RI”)：

表II

并且具有特征性的12个样品在900mL溶出介质中的平均溶出曲线，该溶出介质包含用pH4.5的0.05M醋酸钠缓冲的0.25％十二烷基硫酸钠溶液，所述溶出曲线用具有以75RPM操作的沉降篮(sinker)的USP2装置桨式搅拌器测定，如表III所示。

表III

本发明的另一方面是提供包含10.0mg／剂量的(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物形式(式II的盐酸盐一水合物化合物)的胶囊形式的固体口服剂型，

该化合物具有特征性X-射线粉末衍射峰，这些峰以等于表IV中所示的衍射角存在，以2θ(所有值反映±0.2的准确度)表示，具有相关的晶格“d”间距(以埃为单位)和相对的峰强度(“RI”)：

表IV

并且具有特征性的12个样品在900mL溶出介质中的平均溶出曲线，该溶出介质包含用pH4.5的0.05M醋酸钠缓冲的0.25％十二烷基硫酸钠溶液，所述溶出曲线用具有以75RPM操作的沉降篮的USP2装置桨式搅拌器测定，如表V所示。

表V

本发明的另一方面是提供包含50.0mg/剂量的(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7- 二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物形式(式II的盐酸盐一水合物化合物)的胶囊形式的固体口服剂型，

该化合物具有特征性X-射线粉末衍射峰，这些峰以等于表VI中所示的衍射角存在，以2θ(所有值反映±0.2的准确度)表示，具有相关的晶格“d”间距(以埃为单位)和相对的峰强度(“RI”)：

表VI

并且具有特征性的12个样品在900mL溶出介质中的平均溶出曲线，该溶出介质包含用pH4.5的0.05M醋酸钠缓冲的0.25％十二烷基硫酸钠溶液，所述溶出曲线用具有以75RPM操作的沉降篮的USP2装置桨式搅拌器测定，如表VII所示。

表VII

本发明的另一方面是以胶囊口服剂型提供药物制剂，该药物制剂包含式II的盐酸盐一水合物，该制剂具有在按照表VIII的单剂量递增速度研究条件下获得的药代动力学(PK)特性(八个研究受试者的平均值)。

表VIII

*单次给药后的平均最大血浆浓度

**给药的最大血浆浓度的时间中值(小时)

***给药后0-72小时的血浆浓度时间曲线下面积ng hr／mL

本发明还提供治疗恶心和／或呕吐的方法。据信包含式I化合物盐的本发明药物可用于提供任何原因引起的，例如化疗、放射疗法引起的，在术后恢复期间引起的，晕动病引起的，孕妇晨吐引起的，及内耳障碍和感染引起的恶心和呕吐的抗恶心和止吐治疗。然而，据信式I化合物将在提供与化疗治疗、放射治疗相关的，及在术后期间引起的延迟发作恶心和／或呕吐的抗恶心和／或止吐治疗上最有效。在某些实施方案中，优选其他治疗药物，例如化疗药物，例如替莫唑胺和顺铂，优选替莫唑胺与本发明的NK-1剂型共给药。在某些实施方案中，其他治疗药物的给药选自包含在分开的剂型中的其他治疗药物的同时给药，和含有本发明颗粒与一种或多种治疗药物的剂型的同时给药。

同时给药的实例是在包含本发明颗粒的药物的给药之前、期间或之后，给予一种或多种包含在一种或多种另外的剂型中的其他治疗药物。同时给药的实例是含有包含多种治疗药物的药物的剂型。后者给药方案的实例是含有NK-1治疗药物与一种或多种其他治疗药物，例如化疗药物，例如替莫唑胺的胶囊剂型。在某些含有超过一种治疗药物的剂型中，优选通过将所有治疗药物的混合物引入到该制剂中代替单一药物物质，例如本发明制剂的NK-1盐制备包含在该剂型中的制剂。

在一种形式中，该疗法包含以为治疗和／或预防恶心和呕吐提供治疗有效血清水平的式II盐酸盐一水合物的量，给予微粒形式的药物，该药物包含(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物(式II的一水合物盐)、乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉和硬脂酸镁。在该微粒药物的给药中，优选该微粒包含在胶囊中。

附图简述

图1显示式I化合物的结晶态盐酸盐一水合物形式的特征性X-射线粉末衍射图[纵轴：强度CPS，计数(平方根))；横轴：2θ(度)]。

图2显示单剂量给予健康人受试者含有式I化合物的盐酸盐的药物后的血浆浓度对时间的曲线。

图3A和3B分别显示一天(图3A：1天)和多天(图3B：10天)给予健康人受试者含有式I化合物的盐酸盐的药物后的血浆浓度对时间的药代动力学曲线，横轴是给药后时间(小时)，纵轴是血浆浓度(ng/mL)。

图4显示AUC中值和各AUC值(单剂量给药后0-72小时的曲线下面积)，纵轴-以ng hr／mL血浆表示的AUC，横轴-式I化合物的盐酸盐一水合物给予的单剂量，以mg表示。

发明详述

可用作NK-1受体拮抗剂的速激肽化合物的制备已在2002年12月17日递交的美国专利No.7,049,320中描述(本文中该’320专利全部通过引用结合到本文中)，包括(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(式I的化合物)。

(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(式I的化合物)的盐，包括具有可用于提供药物的物理和化学性质的式II的一水合物盐酸盐(如上所示)和各种甲苯磺酸盐的制备在美国专利申请No.60／789,280和60／789,513中公开，各专利通过引用全部结合到本文中。

细胞毒性化疗的最使人衰弱的副作用中的两个是恶心和呕吐(呕吐)。有急性相化疗引起的恶心和呕吐(CINE)和延迟相CINE。急性相CINE发生在化疗给药后的最初24小时而延迟相CINE出现在化疗给药后的2天-5天之间。急性相CINE通过给予5HT3受体拮抗剂控制，经常与皮质类固醇，例如地塞米松联合给药，该治疗对控制延迟相CINE无效。据信急性相CINE和延迟相CINE由不同的生理现象引起。据信给予NK-1受体拮抗剂，例如(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的盐，单独给药或与一种或多种皮质类固醇，例如地塞米松和／或5HT3受体拮抗剂，例如昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、多拉司琼或托烷司琼联合给药，将提供治疗人CINE的有效疗法。

一般而言，通过胃肠道向受试者给予治疗药物的口服剂型是可取的，因为此类剂型易于给药，给接受该疗法的受试者最小的侵害。固体形式的口服药物，例如含有微粒药物的片剂和胶囊剂提供该药物的分散剂型，并以一般比液体剂型在该药物处置和贮藏的环境中更稳定的形式提供该药物。因此，提供顺从于口服给药的固体剂型的含有这些NK-1受体拮抗剂的药物是理想的。

本发明人发现可以制备含有(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的盐(活性盐)的微粒，在针对CINE和顺从于通过NK-1抑制剂的给药治疗的其他病症，例如由其他成因因素，例如晕动病和孕妇晨吐引起的恶心和／或呕吐提供治疗中，该微粒具有有用的药代动力学(PK)和溶出性质。令人惊奇的是，可以通过将一定量的活性盐与乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠和预胶化淀粉混合，并用纯化水将该混合物制粒，将颗粒干燥，将颗粒与硬脂酸镁及另外量的微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠共混，并将所得的颗粒共混物以提供具有所期望活性盐的量的剂型的填充重量填充进明胶胶囊，来制备该微粒。令人惊奇的是，当经口给药时该制剂的药物合适地提供血清治疗水平的活性盐。据信该制剂，当以有效剂量的量给药时，并任选与含5HT3受体拮抗剂，例如昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、多拉司琼或托烷司琼和／或一种或多种皮质类固醇，例如地塞米松的分开的药物一起给药时，将可用于CINE的控制。任选，本发明的制剂可另外包括一种或多种5HT3受体拮抗剂，例如昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、多拉司琼或托烷司琼和／或一种或多种皮质类固醇，例如地塞米松，以提供治疗急性相和延迟相CINE两者的疗法。不管以分开的药物给药，还是包括在本发明的制剂中，当使用时对5HT3受体拮抗剂而言优选选自昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、多拉司琼和托烷司琼，及当使用时，不管作为分开的药物还是包括在本发明的制剂中，对皮质类固醇而言优选选自地塞米松。

本发明制剂也可含有另外的治疗药物，例如化疗药物，例如替莫唑胺，为给予化疗治疗提供单一药物并减轻和／或预防与该化疗药物的给药相关的恶心和／或呕吐。替莫唑胺剂量水平的实例在1999年8月17日颁布的美国专利no.5,939,098(’098专利)、授权日期为2001年10月24日的欧洲专利0858341B1(’341专利)及2006年5月11日颁布的美国专利申请no.2006／0100188(’188文献)中有描述。’098专利和’341专利各自描述了替莫唑胺与5HT3抑制剂的共给药以为与化疗相关的立即发作的恶心和呕吐提供治疗。’188文献，在表1和2中(其中的第2-3页)描述了给予替莫唑胺的详细的给药方案。在某些实施方案中，优选提供按照本发明制备的式I化合物的盐、或含该盐的药用组合物和其他治疗药物例如化疗药物，例如替莫唑胺和顺铂，优选替莫唑胺的联合药物。

本文中所使用的联合药物包括：供以单剂量形式给药的药用组合物中的物理混合治疗药物；在一个或多个容器中的药物或含多种治疗药物的药剂盒；及提供疗法，该疗法包括例如通过本文中所描述的超过一种治疗药物的同步或同时给药，提供治疗有效水平的式I化合物和其他治疗药物。当提供药剂盒联合药物时，一般多种药物以给药后将提供给有此治疗需要的患者治疗有效量的包含在其中的活性药用成分的形式供给。

本文中所使用的另外的治疗药物的同步给药是在包含一种或多种本发明的盐形式的药物给药之前、期间或之后给予第二种药物，其中该第二种药物含有一种或多种其他剂型的一种或多种另外的治疗药物。其他治疗药物的共给药也可通过包含在单一剂型中的多种治疗药物的同时给药进行。

也相信该药物可用于治疗顺从于通过NK-1抑制剂的给药治疗的其他病症，这些病症包括但不限于咳嗽、孕妇晨吐和由晕动病引起的恶心和／或呕吐。

优选用于本发明制剂的活性盐是(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物，及(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态甲苯磺酸盐，该盐的X-射线粉末衍射图如图1所示。该盐具有四个最具特征的X-射线粉末衍射峰，这些峰以等于表IX中所示的衍射角存在，以2θ(所有值反映±0.2的准确度)表示，具有相关的晶格“d”间距(以埃为单位)和相对的峰强度(“RI”)。

表IX

一般而言，适合用于本申请的制剂的盐可以按照2006年4月5日并行递交的标题为“8-[1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的盐酸盐及其制备方法”的美国专利临时申请No.10／789,280，及与代理人的案卷号CD06453US01共递交的申请中描述的方法制备，各文献通过引用结合至本文中。其他合适的盐可按照2006年4月5日递交的标题为“8-[1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的盐及其制备方法”的美国专利临时申请No.60／789,513中描述的方法制备，该专利通过引用结合到本文中。特别优选的是(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的一水合物盐酸盐，该盐在其中鉴别为式I化合物的一水合物盐酸盐形式1，并将上述盐图示为式II的盐。

实施例

在本发明制剂的制备中采用标准药物制备方法，这些方法包括过筛、制粒、碾磨、流化床干燥和粉末混合。为了制备本发明的颗粒剂按照下列一般方法进行这些操作。共混操作在Dionsa制造的高剪切制粒机中进行。将干原料共混成均匀的混合物后在Dionsa制粒机中进行制粒。湿法碾磨在装备有#5目筛网的Quadro Comil197中进行。干燥操作在Strea Aeromatic T2流化床干燥器中进行。干法碾磨操作在装备有16目筛网的Quadro Comil197中进行。共混操作在Pharmatech双锥混合机中进行。

除非相反地指明，制剂中所采用的所有原料都是符合美国药典／国家处方集(USP／NF)的现行要求的商业物品，活性盐采用2006年4月5日并行递交的专利申请No.60／789,280和60／789,513(这些专利通过引用全部结合到本文中)，及在代理人的案卷号CD06628L01US下2007年3月22日递交的申请中所描述的方法获得。

盐酸盐一水合物的X-射线粉末衍射光谱分析采用Rigaku Miniflex光谱仪、用下列方法进行。将供分析的样品轻轻地压在浅背景板上。将样品暴露于室温和湿度的房间环境中。Rigaku光谱仪装备有以54rpm旋转样品的六板传送装置(carousel)，使所研究的样品中的晶体的优选方向最小化。Rigaku光谱仪也装备有不采用Kα2过滤器的铜Kα放射源。该光谱仪也装备有可变发散口和0.3mm接受口。扫描在2.0-40°2θ范围内进行。仪器校准采用用于111平面的Cu Kα1峰校验。扫描期间，在0.6秒的步持续时间内步长为0.02度。数据分析用Jade Plus(版本5.0.26)分析软件完成。用Savitzky-Golay抛物线过滤器在11点上使数据平稳。典型报道的“d”间隔值精确到±0.4A以内。

将按照上述方法的样品制备分析进行最小量的制备，以防止任何形式的变化。将样品颗粒轻轻地压进样品持器中，以确保它们形成光滑的表面并且不凝集在一起。不使用不同于按照上述方法制备的溶剂化物样品的溶剂、干燥或其他制备步骤。

实施例I-颗粒制剂

用于下列方法的药物物质是(5S，8S)-8-[[(1R)-1-(3，5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的盐酸盐一水合物(本文中的盐酸盐一水合物)具有图1所示的X-射线粉末图。图1的粉末图具有在2θ＝16.1(m)、18.4(m)、21.6(s)和23.5(w)处观察到的四个最具特征的峰，它按照上述方法制备。按照下列方法制备供填充成含盐酸盐一水合物的明胶胶囊剂的颗粒制剂，以提供含2.5mg／剂量或10mg／剂量和50mg／剂量的量的盐的剂型。所使用的各颗粒成分的重量在下表XIII中列出，它在用于由颗粒制备的胶囊的各剂量浓度的填充剂的量上稍微有所变化。将颗粒制备成300mg的粉末提供药物物质所表明的量。用于所有剂量浓度的颗粒按照下列方法制备。

使用之前将药物物质手工筛过600微米筛，并将剩余赋形剂筛过1000微米筛。将表XIII中所标明的量的药物物质和表XIII中以“预混合”标明的量的乳糖一水合物(极细级)置于制粒机中，并以133RPM的叶轮速度共混2分钟以产生均匀的共混物。将表XIII中以“主混合”标明的量的乳糖一水合物(极细级)、表XIII中以“颗粒间”标明的量的交联羧甲基纤维素钠(NF Phr.Europe)及表XIII所标明的量的淀粉加入到制粒机中，并以133RPM的叶轮速度共混2分钟。随着制粒机的运行，将纯化水泵入到干法混合的原料中(以75g／分的加入速度最多加3600ml)使所共混的原料成团，直到水含量为32％(重量)的颗粒由此形成。将湿颗粒湿法碾磨并用装备有#5目筛的锥形筛磨筛分，以提供分级的湿颗粒。将分级的湿颗粒转移到流化床干燥器中，并干燥到小于3％(重量)游离水(通过干燥失重测定)的目标重量。将所干燥的颗粒在锥形筛磨中通过16目筛碾磨。将干法碾磨的颗粒与表XIII中以“颗粒外”标明的重量的交联羧甲基纤维素钠及表XIII中标明的重量的微晶纤维素(Avicel PH102)一起转移到混合器中。将这些成分以15RPM共混20分钟。将表XIII中标明的重量的硬脂酸镁(Non-bovine，NF)筛过425微米筛并加到混合器中。将这些成分以15RPM共混10分钟，并将共混的制剂放出供填充胶囊。

如上所述，下列表XIII显示用于制备颗粒的每种成分的重量，该颗粒用于以所标明的剂量范围填充胶囊。

表XIII

胶囊样品用300mg上述制备的颗粒制剂填充，根据填充到胶囊中的制剂，提供2.5mg、10mg或50mg活性盐。将代表性的所填充的胶囊样品进行溶出度试验。溶出度试验的仪器是USP2装置桨式搅拌器，该仪器用900mL由pH4.5的0.05M醋酸钠缓冲的0.25％十二烷基硫酸钠溶液组成的溶出介质充满。测试在室温下进行。测试通过在试验温度下用设置在75RPM的桨使溶出介质稳定进行。将测试胶囊投入到桨开动的溶出介质中。定时抽取溶出介质的等分样品并用HPLC分析活性成分含量。溶出介质中的活性成分的总量基于HPLC测定结果计算，并以包含在胶囊中的活性成分被溶解到溶出介质中的总量的百分比报道。各样品的结果示于下表X。将发现按照上述方法制备的胶囊当在S-1条件下测试时6片平均的Q-45不小于75％，并且片无一超过80％。

表X

将范围在5mg活性盐(2×2.5mg胶囊)-200mg活性盐(4×50mg胶囊)的囊化制剂单剂量向6组每组10位健康人志愿者给药，随机选择其中8位接受活性药物并随机选择其中2位接受安慰剂。在预剂量(第0小时)和第0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24、36、48和72小时收集每个志愿者的血液样品。接受活性药物的志愿者的血清药物水平以图表的形式显示于图2中。该研究的药代动力学(PK)数据总结于下列表XI中。

表XI

*单次给药后的平均最大血浆浓度

**给药的最大血浆浓度的时间中值(小时)

***给药后0-72小时的血浆浓度时间曲线下面积nghr／mL

图4以图表的形式提供了AUC数据，两者均关于单一数据点(黑色圆圈)和受试组的统计平均值(线)。这些数据表明该制剂以迅速被吸收的形式提供了活性盐并且以剂量相关的方式提供该活性成分的增加的暴露。

在第二个研究中，三组每组8位健康受试者各自在10天中的每天给药10、25或50mg。在每一情况中给药后禁食10小时。在第1天和第10天的每一天在预剂量(第0小时)和第0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24、36、48和72小时收集每个受试者的血液样品。该研究的结果以图表的形式显示于图3A(第1天)和3B(第10天)中，并总结于下表XII中。

表XII

*单次给药后的平均最大血浆浓度

**给药的最大血浆浓度的时间中值(小时)

***给药后0-72小时的血浆浓度时间曲线下面积ng hr／mL

这些数据显示活性成分迅速被吸收并且暴露随剂量的增加而增加。半衰期与剂量无关并且与从单剂量研究所观察到的一致。蓄积与该活性成分的长半衰期一致并且大约是单剂量的5倍。

Claims

1. 包含(5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐和药学上可接受的赋形剂的药物制剂在治疗和/或预防哺乳动物恶心和/或呕吐中的用途。

2. 权利要求1的用途，其中所述盐为盐酸盐。

3. 权利要求2的用途，其中所述盐为盐酸盐一水合物。

4. 权利要求3的用途，其中当以5、10、25、50、100或200mg浓度的所述活性成份(5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物给予人时，所述制剂具有下列PK特性

Figure 2013104951980100001DEST_PATH_IMAGE002

。

5. 权利要求3的用途，其中当以5、10、25、50、100或200mg浓度的所述活性成份(5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物给予人时，所述制剂具有下列PK特性

。

6. 权利要求3的用途，其中所述药物制剂被掺入到口服剂型中，并在溶出介质中提供下列溶出曲线：

Figure 2013104951980100001DEST_PATH_IMAGE004

。

7. 权利要求3的用途，其中所述药物制剂被掺入到口服剂型中，并在溶出介质中提供下列溶出曲线：

Figure 2013104951980100001DEST_PATH_IMAGE006

。

8. 权利要求3的用途，其中所述药物制剂被掺入到口服剂型中，并在溶出介质中提供下列溶出曲线：

Figure 2013104951980100001DEST_PATH_IMAGE008

。

9. 包含(5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐的药物制剂和化疗药物在化疗过程中延迟呕吐发作和/或延迟恶心发作的治疗中的用途。

10. 包含(5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐的药物制剂和化疗药物在化疗过程中提供止吐治疗和/或止恶心治疗的用途。

11. 权利要求9或10的用途，其中所述药物制剂与所述化疗药物同步或同时给予患者。

12. 权利要求11的用途，其中所述药物制剂与所述化疗药物同步给药。

13. 权利要求12的用途，其中所述药物制剂与所述化疗药物同步给药，使得在所述化疗药物给药之前给予所述药物制剂。

14. 权利要求12的用途，其中所述药物制剂与所述化疗药物同步给药，使得在所述化疗药物给药过程中给予所述药物制剂。

15. 权利要求12的用途，其中所述药物制剂与所述化疗药物同步给药，使得在所述化疗药物给药之后给予所述药物制剂。

16. 权利要求9或10的用途，其中所述化疗药物为替莫唑胺。

17. 权利要求9或10的用途，还包括给予皮质类固醇和/或5HT3受体拮抗剂。

18. 权利要求17的用途，其中所述皮质类固醇选自地塞米松，所述5HT3受体拮抗剂选自昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、多拉司琼或托烷司琼。

19. 权利要求1或2的用途，其中所述药学上可接受的赋形剂选自乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉和硬脂酸镁。

20. 权利要求19的用途，其中所述盐为盐酸盐一水合物。

21. 权利要求1的用途，其中所述药物制剂为颗粒剂。

22. 权利要求1的用途，其中所述权利要求1的盐的量为5-200mg/剂型。

23. 权利要求1的用途，其中所述剂型包含200mg权利要求1的盐。

24. 包含(5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物的药物制剂、皮质类固醇和/或5HT3受体拮抗剂和化疗药物在向需要治疗的患者的化疗过程中提供延迟呕吐发作和/或延迟恶心发作的治疗中的用途。

25. 包含(5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物的药物制剂、皮质类固醇和/或5HT3受体拮抗剂和化疗药物在向需要治疗的患者的化疗过程中提供止吐治疗和/或止恶心治疗的用途。

26. 权利要求24或25的用途，其中所述(5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物的剂量浓度为5至200mg。

27. 权利要求26的用途，其中所述在需要治疗的患者中、在单剂量升高速率研究条件下，在需要治疗的患者中5-200mg所述结晶态盐酸盐一水合物的pK特性为：Cmax(ng/mL) 27.3-944ng/mL；Tmax 2-4hrs；AUC 931-148000ng/hr/mL；半衰期T_1/2(hrs)为169-183hrs。

28. 权利要求24或25的用途，其中在给药1天后，所述患者的Cmax大于约254ng/mL；T_max为约3hrs；并且给药后0-72hrs的AUC大于约3400ng hr/mL。

29. 包含5-200mg的(5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物的口服剂型在向需要治疗的患者提供延迟呕吐发作和/或延迟恶心发作的治疗中的用途。

30. 包含5-200mg的(5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物的口服剂型在向需要治疗的患者提供止吐治疗和/或止恶心治疗的用途。

31. 权利要求29或30的用途，其中所述口服剂型为片剂。

32. 权利要求31的用途，其中所述片剂包含200mg的(5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐一水合物。

33. 权利要求29或30的用途，其中对于剂量浓度为5-200mg所述结晶态盐酸盐一水合物的中间AUC为931-148000ng hr/mL。

34. 权利要求20的用途，其中在所述制剂中的(5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-双-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的结晶态盐酸盐的X射线衍射图谱具有以下特征峰：16.1、18.4、21.6和23.5，以2θ衍射角表示，精确度为±0.2；所述制剂由包括下列步骤的方法制备：

(a)由包括下列步骤的方法制备颗粒：

(i) 将式I的结晶态盐酸盐一水合物、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠和预胶化淀粉干法混合，以提供均匀的粉末共混物；

(ii) 将步骤(i)提供的所述均匀的粉末共混物用纯化水制粒，直到提供含小于约32%重量水的颗粒；

(iii) 将步骤(i)中提供的所述颗粒湿法碾磨通过5-10目筛网；及

(iv) 将步骤(iii)中制备的所述湿、碾磨的颗粒在流化床干燥器中干燥；及

(b)将步骤“a”中制备的所述颗粒与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁干法混合，形成均匀的粉末状制剂。