NO180072B

NO180072B - Fremgangsmåte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system med physostigmin som virkestoff

Info

Publication number: NO180072B
Application number: NO895171A
Authority: NO
Inventors: Thomas Dr Hille; Hans-Rainer Dr Hoffmann; Hans-Joachim Dr Huber; Axel Dr Knoch; Gerhard Dr Schneider; Fritz Dr Stanislaus
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts; Klinge Co Chem Pharm Fab
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1989-12-21
Publication date: 1996-11-04
Also published as: PL162690B1; ATE105488T1; NO895171D0; US5089267A; PT92652A; CS277066B6; CN1045355A; JPH0784379B2; UA18868A; HU205252B; PT92652B; IE64200B1; IL92680A0; NO895171L; DE58907647D1; LT3785B; JPH0315477A; IL92680A; AU614209B2; DE3843239C1

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av et transdermalt, terapeutisk system for administrering av physostigmin til huden fra et virkestoffugjennomtrengelig dekksjikt, et fastklebende reservoarsjikt og eventuelt et gjenavtagbart beskyttelsessjikt, som erat virkestoffet physostigmin sammen med bestanddelene i det fastklebende reservoarskiktet eventuelt innblandet homogent i lesning og som påføres på det virkestoffugjennomtrengelige dekksjiktet, eventuelt at løsningsmiddelet blir fjernet og det klebende reservoarsjiktet blir belagt med et beskyttelsessjikt, hvorved reservoarsjiktet inneholder 10-90 vektprosent polymermateriale, valgt fra gruppene bestående av blokk-kopolymerer på basis av styren og 1,3-diener, polyisobutylener, polymerer på akrylat- og/eller metakrylatbasis og estere av hydrogenert kolofonium, 0-30 vektprosent mykner på basis av hydrokarboner og/eller estere og 0,1-20 vektprosent physostigmin.

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system som inneholder physostigmin som virksom bestanddel.

Anvendelsen av physostigmin ved behandling av Alzheimers sykdom er beskrevet i litteraturen, hvorved substansens virksomhet bedømmes forskjellig av ulike for-fattere. Da alkaloidet har en høy first pass effect - biodisponeringen av physostigmin etter oral dose ligger ved 5% - må de avvikende resultatene tilbakeføres på variasjoner i anvendelsen.

I DE-OS 35 28 979 beskrives en blanding som ved siden av physostigmin inneholder en karboksylsyre av midlere kjede-lengder; denne blandingen kan påføres på en bandasje, et inn-legg eller en kompress som pålegges ved hjelp av en for-binding. Denne applikasjonstypen representerer i og for seg intet terapeutisk system, hvorfor man tenker seg å forsyne bandasjen, kompressen eller innlegget med et reservoar-inner-skikt av en ugjennomtrengelig beskyttelsessperrefolie eller en ugjennomtrengelig beskyttelsesfilm, og å anbringe mellom reservoaret og huden en ikke nærmere beskrevet diffusjons-styremembran. Hverken diffusjonsstyremembranen eller be-skyttelsesf olien er nærmere beskrevet. Karboksylsyrene betegnes uttrykkelig som et virksomt transportmiddel for administrering av legemiddelet gjennom huden, idet det ellers ikke kunne trenge gjennom hudbarrieren. Dette utsagnet er imidlertid ikke vitenskapelig holdbart.

I DE-OS 36 06 892 beskrives en retardert applikasjon av physostigmin og andre virkestoffer, som kan foregå transdermalt. Det blir ikke angitt en spesiell formulering, isteden vises det til en allerede beskrevet formulering (US-PS 3 921 636).

Ved siden av de bare vage beskrivelsene av de transdermale terapeutiske systemene gås det ikke i noen av begge de foran nevnte utlegningsskriftene inn på physostigminets ustabilitet, som allerede tidlig ble erkjent (Eber, W. Pharmaz. Ztg 37, 483 (1888); Herzig, J., Mayer, H., Mh.Chem 18, 379 (1897); Herzig J., Lieb, H., ebenda 39, 285 (1918); Solvay, A.A., J. Chem. Soc. (London) 101, 978 (1912); ustabilitet på grunn av rask spalting setter snevre grenser for anvendelse av physostigmin i farmasien.

I US-patent 4 668 506 angis en liste med tallrike virkestoffer, blant annet eserin, i forbindelse med et plaster for tilførsel av medisinske virkestoffer på basis av en hydrogel av metakrylatpolymer.

I US-patent 4 765 985 beskrives et plaster for transdermal tilførsel av virkestoffer, og som eventuelt også kan inneholde physostigmin.

Oppfinnelsens oppgave er derfor å tilveiebringe physostigmin eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter i form av et transdermalt terapeutisk system, som kontrollert avgir physostigmin eller dettes farmasøytisk aksepterbare salt i løpet av et tidsrom på 24 timer, og sørger for at physostigminet ikke i merkbar grad spalter seg under lag-ringen av det på forhånd ferdiglagede transdermale terapeutiske systemet.

Denne oppgaven løses ifølge oppfinnelsen derved at physostigminet eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter inneholdes i et av spesielt utvalgt materiale bestående reservoarskikt i et transdermalt terapeutisk system, hvorved bestanddelene i dette reservoarskiktet, nemlig polymerer, harpikser og myknere hverken inneholder frie hydroksylgrupper eller polyetoksygrupper. Som harpiks- og myknerbestanddeler i polymerskiktet ble derfor valgt for-bindelser fra gruppen av estere eller hydrokarboner.

Virkestoffenes stabilitet kan videre forbedres ved valg av et egnet løsningsmiddel, henholdsvis løsemiddelblanding, ved fremstilling av det transdermale terapeutiske systemet. Her anvendes fortrinnsvis løsemidler, henholdsvis løsemiddel-blandinger, som ved lavt kokepunkt og derved skånsom tørking muliggjør å oppnå en svært lav restfuktighet på mindre enn 0,5, fortrinnsvis mindre enn 0,4 prosent.

Gjenstand for oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system for administrering av physostigmin til huden fra et virkestoffugjennomtrengelig dekkskikt, et fastklebende reservoarskikt og eventuelt et beskyttelsesskikt som kan fjernes igjen, karakterisert ved at virkestoffet physostigmin sammen med bestanddelene i det fastklebende reservoarskiktet, eventuelt homogent innblandet i løsning, blir påført på det virkestoffugjennomtrengelige dekkskiktet, at løsningsmiddelet eventuelt blir fjernet og det klebende reservoarskiktet blir belagt med et beskyttelsesskikt, hvorved reservoarskiktet inneholder 10-90 vektprosent polymermateriale, valgt fra gruppene bestående av blokk-kopolymerer på basis av styren og 1,3-diener, polyisobutylener, polymerer på akrylat- og/eller metakrylatbasis og estere av hydrogenert kolofonium, 0-3 0 vektprosent myknere på basis av hydrokarboner og/eller estere og 0,1-20 vektprosent physostigmin, idet bestanddelene i dette reservoarskikt, nemlig polymerer, harpikser og myknere, hverken inneholder frie hydroksylgrupper eller polyetoksygrupper, og at bestanddelene i reservoarskiktet løses opp i et lavtkokende løsemiddel som muliggjør en tørking til en maksimal restfuktighet på 0,4 vekt%.

En bærer for anvendelse til transdermal administrering av physostigmin består av et virkestoffugjennomtrengelig bakskikt, et fastklebende skikt som er egnet til opptak av virkestoffet, såvel som eventuelt et beskyttelsesskikt som kan tas av igjen, og er karakterisert ved at reservoarskiktet er fastklebende og inneholder 50-10 0 vektprosent polymermateriale såvel som 0-50 vektprosent myknere.

Herved kan det virkestoffugjennomtrengelige dekkskiktet bestå av fleksibelt eller ikke-fleksibelt materiale. Materialer som kan anvendes til dets fremstilling er polymer-folier eller metallfolier, som aluminiumfolie, som anvendes alene eller beskiktet med et polymert underlag. Det kan også anvendes flate tekstilformer når bestanddelene i reservoaret på grunn av sin fysikalske beskaffenhet ikke kan trenge gjennom dem. Ved en foretrukket utførelsesform er dekkskiktet et stoff som er sammensatt av en folie som er pådampet aluminium.

Reservoarskiktet består av en polymermatriks og virkestoffet, hvorved polymermatriksen har den egenskapen at den sørger for å holde systemet sammen. Den består av en grunnpolymer og eventuelt de vanlige tilsetningene. Valget av grunnpolymer retter seg etter physostigminets kjemiske og fysikalske egenskaper. Eksempler på polymerer er de som består av blokk-kopolymerer på basis av styren og 1,3-diener, polyisobutylener eller polymerer av akrylat- og/eller metakrylat. Av blokk-kopolymerene på basis av styren og 1,3-dien blir ganske spesielt anvendt lineære styren-isopren-blokk-kopolymerer.

Som polymerer på akrylatbasis foretrekkes akrylat-kopolymerer av 2-etylheksylakrylat, vinylacetat og akrylsyre med eller uten titanchelatester. Som metakrylater foretrekkes kopolymerer på basis av dimetylaminoetylmetakrylat og nøy-trale metakrylsyreestere. Som estere av hydrert kolofonium anvendes fortrinnsvis spesielt dennes metyl- og glycerolester.

Karakteren av de mulige tilsetningene avhenger av den anvendte polymeren og virkestoffet: Etter sin funksjon lar de seg inndele i myknere, klebehjelpestoffer, stabilisatorer, bærere, diffusjons- og penetrasjonsregulerende tilsetninger eller fyllstoffer. De fysiologisk ufarlige stoffene som kommer på tale for dette, er kjent for fagfolk. Reservoarskiktet har en slik egenklebrighet at en varig kontakt med huden er sikret.

Som eksempler på egnede myknere er å nevne diestere av dikarboksylsyre, f.eks. di-n-butyladipat, såvel som triglycerider, spesielt kapryi/kaprinsyrens triglycerider med midlere kjedelengde fra kokosolje. Ytterligere eksempler på en egnet mykner er isopropylmyristat, dioktylcykloheksan og andre.

Det avtagbare beskyttelsesskiktet som er i berøring med reservoarskiktet, og som fjernes før anvendelsen, består eksempelvis av de samme materialer som benyttes til fremstilling av dekkskiktet, forutsatt at det kan gjøres avtag-bart, som f.eks. ved en silikonbehandling. Andre avtagbare beskyttelsesskikt er f.eks. polytetrafluoretylen, behandlet papir, cellofan, polyvinylklorid og lignende. Blir laminatet ifølge oppfinnelsen før pålegging av beskyttelsesskiktet opp-delt i terapi-riktige formater (plaster), så kan be-skyttelsesskiktformatene som deretter skal pålegges, ha en utovergående ende, med hvis hjelp de kan trekkes lettere av fra plasteret.

Det transdermale terapeutiske systemet ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at virkestoffet eventuelt i løsning innblandes homogent sammen med bestanddelene i det fastklebende reservoarskiktet og påføres på det virkestoffugjennomtrengelige dekkskiktet, hvorpå løsningsmiddelet eller -midlene, eventuelt blir fjernet. Heretter forsynes klebe-skiktet med et tilsvarende beskyttelsesskikt.

Oppfinnelsen belyses ved følgende eksempler:

Eksempel 1

2 0 g n-heptan og 80 g metyletylketon blandes sammen. I 90 g av denne blandingen løser man 7,2 g physostigmin, fri base. Etter fullstendig oppløsning av virkestoffet tilsetter man porsjonsvis 40 g av en glycerolester av fullstendig hydrert kolofonium og porsjonsvis 40,0 g av en lineær styren-isopren-styren-blokk-kopolymer, såvel som 5,6 g av kokos-oljens triglycerider av kapryl/kaprinsyre ("triglycerider med midlere kjedelengde", DAB 8). Under utelukkelse av lys rører man om i 8 timer ved romtemperatur inntil fullstendig opp-løsning, og påfører den oppnådde løsningen på en aluminisert og silikonisert polyetylenfolie med en 250 /im kniv.

Etter at løsningsmiddelet ble fjernet ved 25 minutters tørking ved 50°C, belegger man klebefilmen med en polyester-folie på 15 fim. Med egnet skjæreverktøy stanser man ut en flate på 16 cm<2> og fjerner kantene ved avgitring. Fri-gjøringskurvene-fra reseptureksempel 1 er gjengitt i fig. 1-2. Kurvene viser den kontrollerte frigjøringen av virkestoffet, såvel i en fysiologisk koksaltløsning som også ved eksidert gnagerhud.

Herifra stammer den kurven i fig. 1, hvis linje ikke er brutt, fra in vitro-frigjøring fra prøver som ble undersøkt umiddelbart etter at de var gjort ferdige. Den brutte kurven ble oppnådd ved frigjøring fra prøver etter tre måneders lagring ved romtemperatur. Da begge kurvene er tilnærmet dekningslike, kan man demonstrere den ovenfor nevnte stabili-teten med ettertrykk. Fig. 2 viser at penetrasjonshastigheten for prøvene som ble undersøkt direkte etter at de var gjort ferdige, henholdsvis etter tre måneders lagring, likeså er tilnærmet like.

Virkestoffets stabilitet i systemet ble imidlertid også demonstrert ved innholdsbestemmelser direkte etter ferdig-gjøringen, henholdsvis etter tre måneders lagring. Derved kunne man ikke påvise hverken de fra litteraturen kjente nedbrytningsproduktene eserolin og rubreserin eller andre tidligere ikke beskrevne nedbrytningsprodukter. Dertil ble anvendt følgende metoder:

Prøveforberedelser:

1 plaster med dekkfolie ble delt i fire ved hjelp av saks, dekkfolien ble fjernet og sammen med plasterdelene rystet i en lukkbar, lysbeskyttet glassbeholder med 50,0 ml tetra-hydrofuran (p.a.) i minst 2 timer, ultralydbehandlet i 10 minutter og deretter sentrifugert. Fortynning for HPLC med metanol og sentrifugering enda en gang.

Deretter blir innholdet av physostigmin i sentrifugatet bestemt ved HPLC.

Eksempel 2

Utførelsen følger som i eksempel 1, med den forskjellen at istedenfor 5,6 g triglycerider av kapryl/kaprinsyre blir det benyttet 3,2 g di-n-butyladipat. Frigjøringskurven for reseptureksempel 2 er gjengitt i fig. 3-4. Kurvene viser den kontrollerte frigjøringen av virkestoffet såvel i en fysiologisk koksaltoppløsning som også ved eksidert gnagerhud. Som i eksempel 1 viser kurven med den heltrukne linjen fri-gjøringen fra prøven direkte etter ferdiggjøringen. Den brutte kurven stammer fra frigjøringen fra prøver som ble lagret 3 måneder ved romtemperatur. Også for disse prøvene løper kurvene slik at de nesten dekker hverandre, slik at også ved dette eksempelet ble det oppnådd stabile plaster.

Som i eksempel 1 ble også innholdet av physostigmin bestemt, uten at det kunne påvises et nedbrytningsprodukt etter 3 måneders lagring.

Eksempel 3

2,0 g physostigmin, fri base, innveies i en kolbe. Under omrøring tilsetter man 25 g av en 60% løsning av

glycerolkolofoniumester i butanon og 25 g av en 40%-ig løsning av en styren-butadien-blokk-kopolymer, i en blanding av n-heptan og butanon i forholdet 1:2. Etter intens blanding tilsettes under omrøring ytterligere 2,5 g metylester av hydrert kolofonium, og 1,95 g triglycerider av kapryl/- kaprinsyre. Den videre utførelsen følger som beskrevet under eksempel 1, frigjøringskurvene er fremstilt i fig. 5-6. Kurvene viser den kontrollerte frigjøringen av virkestoffet såvel i en fysiologisk koksaltløsning som også ved eksidert gnagerhud.

Som i eksempel 1 og 2 viser kurven med den heltrukne linjen frigjøringen fra prøven direkte etter ferdiggjøring. Annerledes imidlertid enn i de foregående prøvene ble fri-gjøringen bestemt ikke bare etter 3 måneders, men også etter 6 måneders lagring. Alle tre kurvene løper igjen tilnærmet slik at de dekker hverandre, slik at det også etter et halvt års lagringstid oppnås den samme frigjøringen som direkte etter ferdiggjøringen.

Som i eksemplene 1 og 2 kunne det ikke påvises noen nedbrytningsprodukter etter 6 måneders lagring ved hjelp av

HPLC.

Eksempel 4

8,5 g physostigmin, fri base, løses sammen med 21,3 g av et kationisk kopolymerisat på basis av dimetylaminoetylmetakrylat og nøytrale metakrylsyreestere i 21,4 g etylacetat. Under omrøring tilsettes 8,5 g triglycerider av kapryl/kaprinsyre, og 68,3 g av en ikke-selvtverrbindende akrylatkopolymer av 2-etylheksylakrylat, vinylacetat og akrylsyre (50%-ig i etylacetat). Etter høyst en halv times omrøring ved romtemperatur er klebemassen homogen. Den videre bearbeidingen følger som beskrevet under eksempel 1. Fri-gjøringsdata er gjengitt i fig. 7-8. Kurvene viser den kontrollerte frigjøringen av virkestoffet såvel i fysiologisk koksaltløsning som også ved eksidert gnagerhud.

Som i de foregående eksemplene viser kurven med den heltrukne linjen frigjøringen fra prøvene direkte etter ferdiggjøring. Men annerledes enn i de foregående prøvene ble frigjøringen bestemt ikke bare etter 3 måneders, men også etter 6 måneders lagring. Alle tre kurvene løper igjen tilnærmet slik at de dekker hverandre, slik at det også etter et halvt års lagringstid blir oppnådd den samme frigjøringen som direkte etter ferdiggjøringen.

Som i de foregående eksemplene kunne med den i eksempel 1 beskrevne HPLC-metoden ikke oppfattes noe nedbrytningsprodukt etter 6 måneders lagring.

Eksempel 5

Utførelsen følger som beskrevet i eksempel 4, med den forskjellen at akrylatkopolymeren ikke er løst 50%-ig i etylacetat, med 40%-ig i en løsningsmiddelblanding (etylacetat:etanol:heptan:metanol 64:25:9:2), og inneholder et tverrbindingsmiddel. Frigjøringskurvene er gjengitt i fig. 9-10.

Som i de foregående eksemplene viser kurven med den heltrukne linjen frigjøringen fra prøvene direkte etter ferdiggjøring. Men annerledes enn i de foregående prøvene ble frigjøringen bestemt ikke bare etter 3 måneders, men også etter 6 måneders lagring. Alle tre kurvene løper igjen tilnærmet slik at de dekker hverandre, slik at den samme fri-gjøringen oppnås også etter et halvt års lagringstid som direkte etter ferdiggjøringen.

Det er imidlertid å bemerke ved eksempel 5 at physostigmin riktignok blir utsatt for et løsningsmiddel - nemlig etanol - som kan spalte dette virkestoffet hydrolytisk (Pfeifer, S. ; Behnsen, G. og Kiihn, L., Pharmazie 27, 639

(1972); avgjørende er imidlertid at dette innvirker bare kort tid og under utelukkelse av lys, da det etter utstrykningen blir fullstendig fjernet ved skånende tørking. Av allerede fremsatte grunner angripes virkestoffet hverken av grunn-polymerer eller av den harde harpiksen eller av mykneren.

For virkestoffets stabilitet er det avgjørende at de benyttede polymerene, harpiksene og myknerne ikke inneholder hverken frie hydroksylgrupper eller polyetoksygrupper, da den andelen av virkestoffet som foreligger løst, ellers ville blitt underkastet hydrolyse. Derfor ble valgt harpikser og myknere av forbindelseskategorien estere.

For virkestoffets stabilitet er også valget av løsningsmiddelet, respektive av løsningsmiddelblandingen avgjørende, når dette før tørkingen innvirker på physostigminet over timer. Andelen av det høyerekokende løsningsmiddelet som eventuelt er nødvendig for under-trykkelse av blæredannelsen, må være liten. Dette oppnås i den foreliggende oppfinnelse ved eksemplene 1-3 ved at det ble valgt en blanding av butanon og n-heptan som danner en azeotrop blanding (forholdet butanon:n-heptan 70:30, kokepunkt: 77°C, kokepunkt butanon: 79,6°C, kokepunkt n-heptan: 98,5°C. Derved kan til tross for skånende tørking oppnås en maksimal restfuktighet som er mindre enn 0,4%.

Da polyakrylatene ikke har tendens til blæredannelse, var denne fremgangsmåten ikke nødvendig ved eksemplene 4 og 5.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system for administrering av physostigmin til huden fra et virkestoffugjennomtrengelig dekkskikt, et fastklebende reservoarskikt og eventuelt et beskyttelsesskikt som kan fjernes igjen, karakterisert ved at virkestoffet physostigmin sammen med bestanddelene i det fastklebende reservoarskiktet, eventuelt homogent innblandet i løsning, blir påført på det virkestoffugjennomtrengelige dekkskiktet, at løsningsmiddelet eventuelt blir fjernet og det klebende reservoarskiktet blir belagt med et beskyttelsesskikt, hvorved reservoarskiktet inneholder 10-90 vektprosent polymermateriale, valgt fra gruppene bestående av blokk-kopolymerer på basis av styren og 1,3-diener, polyisobutylener, polymerer på akrylat- og/eller metakrylatbasis og estere av hydrogenert kolofonium, 0-30 vektprosent myknere på basis av hydrokarboner og/eller estere og 0,1-20 vektprosent physostigmin, idet bestanddelene i dette reservoarskikt, nemlig polymerer, harpikser og myknere, hverken inneholder frie hydroksylgrupper eller polyetoksygrupper, og at bestanddelene i reservoarskiktet løses opp i et lavtkokende løsemiddel som muliggjør en tørking til en maksimal restfuktighet på 0,4 vekt%.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes polymermateriale inneholdende lineær styren-isopren-styren-blokk-kopolymerer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes polymermateriale inneholdende lineær styren-butadien-styren-blokk-kopolymerer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes polymermateriale inneholdende selvtverrbindende akrylatkopolymer av 2-etylheksylakrylat, vinylacetat, akrylsyre og titanchelatester.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes polymermateriale inneholdende ikke selvtverrbindende akrylat-kopolymerer av 2-etylheksylakrylat, vinylacetat og akrylsyre.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes polymermateriale hvilket som polymer på basis av metakrylater inneholder en kopolymer på basis av dimetylaminoetylmetakrylat og nøytrale metakrylsyreestere.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes polymermateriale hvilket som ester av den hydrerte kolofonium inneholder dennes metylester.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes polymermateriale hvilket som ester av den hydrerte kolofonium inneholder dennes glycerolester.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes reservoarskikt hvilket som mykner inneholder dioktylcykloheksan.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved -at det anvendes reservoarskikt hvilket som mykner inneholder di-n-butyladipat.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes reservoarskikt hvilket som mykner inneholder triglycerider.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes reservoarskikt hvilket som mykner inneholder isopropylmyristat.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender en løsningsmiddelblanding av butanon og n-heptan.