NL8803111A - Multivalent meningococcen klasse i buitenmembraaneiwit vaccin. - Google Patents
Multivalent meningococcen klasse i buitenmembraaneiwit vaccin. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8803111A NL8803111A NL8803111A NL8803111A NL8803111A NL 8803111 A NL8803111 A NL 8803111A NL 8803111 A NL8803111 A NL 8803111A NL 8803111 A NL8803111 A NL 8803111A NL 8803111 A NL8803111 A NL 8803111A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- class
- outer membrane
- vaccine
- meningococcal
- protein
- Prior art date
Links
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 title claims abstract description 36
- 208000037941 meningococcal disease Diseases 0.000 title abstract description 9
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 title description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 11
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 11
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 7
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- IZWSFJTYBVKZNK-UHFFFAOYSA-N lauryl sulfobetaine Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O IZWSFJTYBVKZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 5
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 abstract description 2
- 108700018753 Neisseria porin Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 abstract description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 abstract 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 abstract 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 abstract 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 abstract 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 abstract 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 abstract 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 abstract 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 abstract 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940031937 polysaccharide vaccine Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHATUINFZWUDIX-UHFFFAOYSA-N Zwittergent 3-14 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O BHATUINFZWUDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- WKALLSVICJPZTM-UHFFFAOYSA-N 3-[decyl(dimethyl)azaniumyl]propane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O WKALLSVICJPZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 101710167887 Major outer membrane protein P.IA Proteins 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/22—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Neisseriaceae (F)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/24—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Enterobacteriaceae (F), e.g. Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella, Yersinia
- C07K14/255—Salmonella (G)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/12—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria
- C07K16/1203—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-negative bacteria
- C07K16/1217—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-negative bacteria from Neisseriaceae (F)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6068—Other bacterial proteins, e.g. OMP
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6081—Albumin; Keyhole limpet haemocyanin [KLH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Multivalent meningococcen klasse I buitenmembraaneiwit vaccin.
De uitvinding heeft betrekking op vaccins, welke gebaseerd zijn op meningococcen buitenmembraaneiwitten.
Meningococcen-ziekte wordt bijna uitsluitend veroorzaakt door sero-groep A,B,C,W,Y meningococcen. Ter bestrijding van deze ziekte kan een tetravalent A,C,W,Y-polysaccharide-vaccin worden toegepast. Dit vaccin bezit de aan polysacchariden inherente immunologische eigenschappen, zoals een slechte immunogeniteit bij jonge kinderen en geen inductie van het immunologische geheugen bij individuè'n, die niet eerder met de desbetreffende bacterie in aanraking zijn geweest. Dientengevolge worden de polysaccharide-vaccins slechts bij risicogroepen zoals militairen en reizigers naar gebieden met een hoge incidentie aan de meningococcen-ziekte alsook tijdens verheffingen van de ziekte toegepast.
Een groot probleem ten aanzien van de ontwikkeling van een geschikt polysaccharide-vaccin tegen meningococcen-ziekte is gelegen in de zeer geringe immunogeniteit van het zogenaamde B-polysaccharide. Een mogelijke verklaring hiervoor is zeer waarschijnlijk gelegen in de grote overeenkomst in structuur tussen het B-polysaccharide en humane glycolipi-den. Daar groep B-meningococcen in vele landen meer dan 50% van de gevallen van meningococcen-ziekte veroorzaken (Poolman J.T. et al., Meningococcal Serotypes and Serogroup B Disease in North-West Europe, The Lancet, September 1986, blz. 555-558) biedt de toepassing van het bovengenoemd tetravalent A,C,W,Y-polysaccharide-vaccin geen soelaas, het is nog wel mogelijk de immunogeniteit van het B-polysaccharide sterk te verhogen door een chemische modificatie, maar hierbij rijst de vraag in hoeverre een dergelijk gemodificeerd B-polysaccharide na vaccinatie aanleiding zal geven tot ongewenste nevenreacties ten gevolge van een auto-immuunrespons·
Getracht is derhalve buitenmembraaneiwitten van meningococcen als alternatief voor de kapsel-polysacchariden als vaccin toe te passen aangezien antistoffen tegen deze eiwitten een bactericide activiteit bezitten. Meningococcen bezitten echter vele buitenmembraaneiwitten, waarbij een tweetal typen eiwit door Aanvraagster zijn geselecteerd voor vaccin-ontwikkeling: klasse 1 en klasse 2/3 buitenmembraaneiwitten (Frasch, C.E. et al., Serotype Antigens of Neisseria meningitidis and a Proposed Scheme for Designation of Serotypes, Reviews of Infectious Diseases, Vol. 7, No. 4, July-August 1985, blz. 504-510). Hiervan afgeleide buitenmembraaneiwit-vaccins tegen de meningococcen-ziekte "bevatten gezuiverde klasse 1 en 2/3 buitenmembraaneiwitten van één stam, waarbij het endotoxine-gehalte tot een zo laag mogelijke waarde is teruggebracht. Het bezwaar van een dergelijk type vaccin is echter gelegen in de stam-afhankelijke immuniteit, welke hiermede wordt gei'nduceerd. Er komen namelijk binnen het species Keisseria meningitidis (meningococcen) meerdere klasse 1 en 2/3 buitenmembraaneiwitten voor. Getracht is derhalve een multivalent vaccin met buitenmembraaneiwitten van meerdere stammen te bereiden om zodoende een mogelijkheid voor het opwekken van een brede bescherming te verkrijgen. Tijdens in dit verband uitgevoerde onderzoek naar de bactericide werking van antistoffen (o.a. monoclonaal) en bescherming in proefdieren is naar voren gekomen, dat antistoffen vooral tegen klasse 1 buitenmembraaneiwitten werkzaam zijn. Het epidemiologisch onderzoek laat echter zien, dat er ongeveer tien verschillende klasse 1 buitenmembraaneiwitten bij meningococcen voorkomen· Het kombi-neren van vijf of meer klasse 1 buitenmembraaneiwitten met de tot dusverre bekende zuiveringstechnieken is echter niet mogelijk vanwege het meezuiveren van endotoxine, een lipopolysaccharide, dat toxisch is.
Gevonden werd, dat de bovengenoemde nadelen kunnen worden opgeheven met behulp van een vaccin, dat gekenmerkt wordt door een of meer fragmenten van meningococcen klasse 1 buitenmembraaneiwitten. Deze fragmenten zijn geselecteerd op reactiviteit met bactericide antistoffen en bevatten een aanvaardbaar laag gehalte aan endotoxine. Meer in het bijzonder bevat het vaccin volgens de uitvinding oppervlakkig gelocaliseerde fragmenten van klasse 1 eiwitten, welke van een gekombineerd klasse 1 en 2/3 buitenmembraaneiwit-preparaat zijn afgeleid.
Kaast het bovenvermelde voordeel van een laag endotoxine-gehalte levert de uitvinding het voordeel op van redelijk goed in waterig milieu oplosbare produkten; dit in tegenstelling tot de ongefragmenteerde hydrofobe buitenmembraaneiwitten, welke met behulp van aanzienlijke hoeveelheden detergentia en dergelijke in oplossing moeten worden gehouden.
Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op vaccins, welke door de aanwezigheid van een of meer fragmenten van groep A,B,C,W en/of Y-meningococcen klasse 1 buitenmembraaneiwitten worden gekenmerkt .
Daar gebleken is, dat de hierboven beschreven klasse 1 buitenmembraaneiwitten bij A,B,C,W,Y-meningococcen voorkomen wekt een multivalent klasse 1 buitenmembraaneiwit-fragmenten-vaccin volgens de uitvinding eer» bactericide immuunrespons op tegen al deze serogroepen. Dit impliceert, dat het A,C,W,Y-polysacchariden-vaccin vervangen kan worden door een vaccin volgens de uitvinding als breedwerkend vaccin tegen de meningo- coccen-ziekte.
Gezien het gegeven, dat de meningococcen-ziekte tegenwoordig hoofdzakelijk door groep B meningococcen wordt veroorzaakt alsook het feit dat de bij groep B-meningococcen klasse 1 buitenmembraaneiwitten ook bij groep A,C,W,Y-meningococcen voorkomen, heeft de uitvinding met voordeel betrekking op een vaccin, dat door een of meer fragmenten van groep B meningococcen klasse 1 buitenmembraaneiwitten is gekenmerkt. Bij voorkeur wordt bij de bereiding van een dergelijk vaccin van ten minste tien stammen van groep B meningococcen uitgegaan, welke stammen op de tien verschillende klasse 1 buitenmembraaneiwitten zijn geselecteerd.
De vaccins volgens de uitvinding bevatten bijvoorbeeld 5-10 buiten-membraaneiwitfragmenten, welke door een cyanogeenbromide-behandeling van klasse 1 buitenmembraaneiwitten worden verkregen.
Voorts kunnen de vaccins volgens de uitvinding met voordeel meningococcen C polysaccharide en/of detergentia bevatten. In dit verband wordt opgemerkt, dat zowel zwitterionogene, kationogene, anionogene en niet-ionogene detergentia kunnen worden toegepast. Voorbeelden van dergelijke detergentia zijn Zwittergent 3-10, Zwittergent 3-14 (N-tetra-decyl-N, N-dimethyl-3-ammonia-l-propaansulfonaat), Tween-20 en natrium-desoxycholaat.
Tevens kan het vaccin volgens de uitvinding een adsorbent zoals aluminiumhydroxide, calciumfosfaat of met voordeel aluminiumfosfaat bevatten.
De bereiding van multivalent meningococcen eiwitfragment-vaccins wordt onderstaand nader toegelicht; deze toelichting dient niet beperkend te worden uitgelegd.
A) Stammen/kweekprocedure
De stammen 44/76 (B:15:P1.16), 187 (B:4:P1.1), Swiss4 (B:4:P1.15), B2106 (B:4:P1.2), 395^ (B;KT:P1.9), M990 (B:6:P1.6), M1080 (B:1:P1.1), 2996 (B:2b:P1.2), M982 (B:9:P1.9), S3446 (B:14:P1.14), H355 (B:15:P1.15) en 6557 (B:17:P1.17) werden vanuit voorkultures van -70°C in schudkolven geê’nt en van daaruit in fermentorkultures van 40, 140 of 350 liter overgebracht. Het semi-synthetische medium bezat de onderstaande samenstelling: L-glutaminezuur 1,3 g/1, L-cysteine. HC1 0,02 g/1, Na2HPÖ4 .21^0 10 g/1, KC1 0,09 g/1, NaCl 6 g/1, NfyCl 1,25 g/1, MgSO4.7h20 0,6 g/1, glucose 5 g/1, Fe(K03)3 100/um, gistdialysaat.
Gedurende de kweek in de fermentor werden de pH en PO2 gekontro- leerd en automatisch op een pH van 7,0-7,2 en een luchtverzadiging van 102 geregeld. De cellen werden met behulp van centrifugeren en wassen met steriel 0,14M NaCl geoogst en bij -20°C opgeslagen of gevriesdroogd.
B) Zuivering van de door middel van cyanogeenbromide-behandeling verkregen fragmenten van klasse 1 buitenmembraaneiwitten.
De onder trap A) verkregen bacteriemassa werd in 0,5M CaCl2, 12 (w/v) Zwittergent 3-14 (Zw 3-14) en 0,14M NaCl, een pH van 4,0 en 100 ml per gram droog gewicht geëxtraheerd. Ka resuspendering werd de pH op 6,0 gebracht. De suspensie werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens gecentrifugeerd (1 uur, 3000xg) waarna het supernatant steriel werd verzameld. Aan het supernatant werd 202 ethanol (v/v) toegevoegd en na 30 min. roeren werd het produkt gecentrifugeerd (30 min., lO.OOOxg) waarna het supernatant aseptisch werd verzameld. Het supernatant werd vervolgens door middel van diafiltratie in een Amicon Hollow Fiber System (KID x 50, cut off 50.000) geconcentreerd en ontdaan van CaCl2 en ethanol· Het concentraat werd met 0,1K natriumacetaat, 25 mM EDTA, 0,052 Zw 3-14 en een pH van 6,0 tot het oorspronkelijke volume verdund en daarna opnieuw geconcentreerd door middel van een diafiltratie. Deze procedure werd vijf maal herhaald. De pH van het laatste concentraat werd op een waarde van 4,0 gebracht. Aan het concentraat werd 202 (v/v) ethanol toegevoegd en na 30 min. roeren werd het produkt gecentrifugeerd (30 min., lO.OOOxg), waarna de verkregen pellet in 702 mierezuur (v/v) werd opgenomen en met een 10-voudige overmaat cyanogeen-bromide (CKEr) gedurende 16 uren bij kamertemperatuur behandeld. Het CKBr en het mierezuur werden via indamping verwijderd en opgenomen in 0,2M Iris, 6M ureumoplossing; pH = 7,2. Het supernatant, dat de fragmenten van de klasse 1 buitenmembraaneiwitten met een molecuulgewicht van ongeveer 20.000-25.000 dalton bevatte, werd tenslotte door middel van gelfiltratie met behulp van Sephacryl S-200 of TSK-2000 met 0,2K Iris en 6M ureumoplossing als loopmiddel gezuiverd. De gewenste fracties werden verzameld en geconcentreerd. Als kriteria golden hierbij zuiverheid van de fragmenten van het klasse 1-buitenmembraaneiwit en een laag endo-toxine-gehalte.
Voor het bereiden van vaccins werden een aantal van dergelijke fragmenten van verschillende klasse 1 buitenmembraaneiwitten (vijf tot tien) gemengd tot een eindconcentratie van 1 mg/ml eiwit, gemengd met meningococcen C polysaccharide (w/w = 1:1) en gedialyseerd.
Een andere mogelijkheid voor het bereiden van vaccins volgens de uitvinding bestaat uit het gebruik van Tween-20 en natriumdesoxocholaat als detergent. Bij deze methode is het gebruik van meningococcen C poly-saccharide overbodig.
De aldus verkregen multivalente klasse 1 buitenmembraaneiwit-vaccins werden gemengd met aluminiumfosfaat tot een eindconcentratie van 20-50 /ug/ml/individueel klasse 1 buitenmembraaneiwit en 2 mg/ml Al2(P04)3· Een humane dosis van dit vaccin is 0,5 ml, zodat maximaal 100-250 /ug eiwit per vaccinatie zal worden toegediend in geval van een decavalent vaccin.
L: De samenstelling van de bereide vaccins werd gecontroleerd door middel van een kwantitatieve antigeen-bepalingstest met behulp van mono-clonale antilichamen, op molecuulgrootte door middel van HPLC (hoge-druk-vloeistof-chromatografie) en op de immunogeniteit van alle aanwezige klasse 1 eiwit-fragmenten en met behulp van de gebruikelijke onscha-delijkheidstests.
Claims (11)
1. Vaccin, gekenmerkt door een of meer fragmenten van meningococcen klasse 1 buitenmembraaneiwitten.
2. Vaccin volgens conclusie 1, gekenmerkt door een of meer fragmenten van groep A,B,C,W en/of Y meningococcen klasse 1 buitenmembraan-eiwitten.
3· Vaccin volgens conclusie 1 of 2, gekenmerkt door een of meer fragmenten van groep B meningococcen klasse 1 buitenmembraaneiwitten.
4. Vaccin volgens conclusie 3, gekenmerkt door een of meer fragmenten van 5-10 verschillende groep B meningococcen klasse 1 buitenmembraaneiwitten.
5. Vaccin volgens een of meer der conclusies 1-4, gekenmerkt door 5-10 eiwitfragmenten, verkregen door een cyanogeenbromide-behandeling van de klasse 1 buitenmembraaneiwitten.
6. Vaccin volgens conclusie 5, gekenmerkt door 5-10 klasse 1 buitenmembraaneiwitfragmenten met een molecuulgewicht van 20.000-25.000 dalton.
7. Vaccin volgens een of meer der conclusies 1-6, met het kenmerk, dat het vaccin tevens meningococcen C polysaccharide bevat.
8. Vaccin volgens een of meer der conclusies 1-7, met het kenmerk, dat het vaccin tevens een zwitterionogeen, kationogeen, anionogeen en/of niet-ionogeen detergent bevat.
9· Vaccin volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het detergent gekozen is uit de groep, bestaande uit Zwittergent Zw 3-10, Zwittergent Zw 3-14, Tween-20 en natriumdesoxycholaat.
10. Vaccin volgens een of meer der conclusies 1-9, met het kenmerk, dat het vaccin tevens een adsorbent bevat, gekozen uit de groep, bestaande uit aluminiumfosfaat, aluminiumhydroxide en calciumfosfaat.
11. Vaccin volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het adsorbent aluminiumfosfaat is.
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8803111A NL8803111A (nl) | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Multivalent meningococcen klasse i buitenmembraaneiwit vaccin. |
| NL8900036A NL8900036A (nl) | 1988-12-19 | 1989-01-06 | Multivalent meningococcen klasse 1 buitenmembraaneiwit vaccin. |
| NL8901612A NL8901612A (nl) | 1988-12-19 | 1989-06-26 | Multivalent meningococcen klasse i buitenmembraaneiwit vaccin. |
| EP90901397A EP0449958B9 (en) | 1988-12-19 | 1989-12-19 | Meningococcal class 1 outer-membrane protein vaccine |
| AT90901397T ATE120093T1 (de) | 1988-12-19 | 1989-12-19 | Meningococcales klasse i-aussenmembranprotein- vakzin. |
| DE68921895T DE68921895T3 (de) | 1988-12-19 | 1989-12-19 | Meningococcales klasse i-aussenmembranprotein-vakzin. |
| PCT/US1989/005678 WO1990006696A2 (en) | 1988-12-19 | 1989-12-19 | Meningococcal class 1 outer-membrane protein vaccine |
| JP50166290A JP3436756B2 (ja) | 1988-12-19 | 1989-12-19 | 髄膜炎菌のクラスｉの外膜タンパク質のワクチン |
| ES90901397T ES2070312T5 (es) | 1988-12-19 | 1989-12-19 | Vacuna de proteina de membrana exterior meningococica de clase 1. |
| AU48219/90A AU640118B2 (en) | 1988-12-19 | 1989-12-19 | Meningococcal class 1 outer-membrane protein vaccine |
| NO912369A NO305463B1 (no) | 1988-12-19 | 1991-06-18 | FremgangsmÕte for fremstilling av en vaksine mot Neisseria meningitidis, klasse 2/3 minusmutant av Neisseria Neisseria meningitidis stamme, samt mikroorganisme som uttrykker et fusjonsprotein |
| DK199101174A DK175788B1 (da) | 1988-12-19 | 1991-06-18 | Vaccine imod meningococcussygdomme, deri indgående komponenter, disses anvendelse og rekombinanter, som eksprimerer dem |
| FI912965A FI113009B (fi) | 1988-12-19 | 1991-06-18 | Menetelmä rokotteen valmistamiseksi Neisseria meningitidis-bakteeria vastaan sekä Neisseria meningitidis -kanta |
| US08/204,808 US7118757B1 (en) | 1988-12-19 | 1994-02-15 | Meningococcal class 1 outer-membrane protein vaccine |
| US08/461,651 US7238345B1 (en) | 1988-12-19 | 1995-06-05 | Recombinant microorganism expressing meningococcal class 1 outer membrane protein |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8803111A NL8803111A (nl) | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Multivalent meningococcen klasse i buitenmembraaneiwit vaccin. |
| NL8803111 | 1988-12-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8803111A true NL8803111A (nl) | 1990-07-16 |
Family
ID=19853404
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8803111A NL8803111A (nl) | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Multivalent meningococcen klasse i buitenmembraaneiwit vaccin. |
| NL8900036A NL8900036A (nl) | 1988-12-19 | 1989-01-06 | Multivalent meningococcen klasse 1 buitenmembraaneiwit vaccin. |
| NL8901612A NL8901612A (nl) | 1988-12-19 | 1989-06-26 | Multivalent meningococcen klasse i buitenmembraaneiwit vaccin. |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8900036A NL8900036A (nl) | 1988-12-19 | 1989-01-06 | Multivalent meningococcen klasse 1 buitenmembraaneiwit vaccin. |
| NL8901612A NL8901612A (nl) | 1988-12-19 | 1989-06-26 | Multivalent meningococcen klasse i buitenmembraaneiwit vaccin. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (3) | NL8803111A (nl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9910089A (pt) | 1998-05-01 | 2004-06-08 | Chiron Corp | Composições e antìgenos de neisseria meningitidis |
| CA2372235A1 (en) | 1999-04-30 | 2000-11-09 | Rino Rappuoli | Conserved neisserial antigens |
| GB9911692D0 (en) * | 1999-05-19 | 1999-07-21 | Chiron Spa | Antigenic combinations |
| EP1860191A3 (en) | 1999-05-19 | 2008-02-13 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Combination neisserial compositions |
| US20040092711A1 (en) | 2000-02-28 | 2004-05-13 | Arico Maria Beatrice | Hybrid expression of neisserial proteins |
| GB0121591D0 (en) | 2001-09-06 | 2001-10-24 | Chiron Spa | Hybrid and tandem expression of neisserial proteins |
| WO2004032958A1 (en) | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Chiron Srl | Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages |
| GB0408977D0 (en) | 2004-04-22 | 2004-05-26 | Chiron Srl | Immunising against meningococcal serogroup Y using proteins |
| ES2759484T3 (es) | 2010-09-10 | 2020-05-11 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Meningococo que sobreexpresa NadA y/o NHBA y vesículas de la membrana externa derivadas del mismo |
| RU2644340C2 (ru) | 2012-06-14 | 2018-02-08 | Новартис Аг | Вакцины для менингококка серогруппы х |
-
1988
- 1988-12-19 NL NL8803111A patent/NL8803111A/nl not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-01-06 NL NL8900036A patent/NL8900036A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-06-26 NL NL8901612A patent/NL8901612A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL8900036A (nl) | 1990-07-16 |
| NL8901612A (nl) | 1990-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK175489B1 (da) | Immunogent konjugat og fremstilling deraf samt vaccine indeholdende dette og fremgangsmåde til fremstilling af et kapselpolymerfragment | |
| US4459286A (en) | Coupled H. influenzae type B vaccine | |
| RU2194531C2 (ru) | Поливалентные ассоциированные коклюшно-дифтерийно-столбнячно (акдс)-полиомиелитные вакцины | |
| JP4980868B2 (ja) | 非細胞性百日咳ワクチンおよびその製造方法 | |
| JP2763960B2 (ja) | 大腸菌 ｏ−多糖−タンパク質結合ワクチン | |
| US6558677B2 (en) | Vaccine against gram negative bacteria | |
| EP0180564B1 (en) | Immunogenic complex, a method for producing the same, and the use thereof as an immune stimulant, vaccines and reagents | |
| RU2325184C2 (ru) | Улучшенные везикулы наружной мембраны бактерий | |
| EP0186576B1 (en) | Covalently-modified neutral bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates | |
| Frasch et al. | Protection against group B meningococcal disease. III. Immunogenicity of serotype 2 vaccines and specificity of protection in a guinea pig model. | |
| JPS58162531A (ja) | 細菌莢膜由来の多糖類−蛋白質複合体の製法、その生成物およびそれを含有する免疫原組成物 | |
| JPH0347253B2 (nl) | ||
| JPS6289632A (ja) | グラム陰性菌による感染に対する接合ワクチン及びその使用法 | |
| CN110248681A (zh) | nOMV-抗原缀合物及其用途 | |
| EP0669971B1 (en) | Method of producing gram-negative bacterial vaccines | |
| NL8803111A (nl) | Multivalent meningococcen klasse i buitenmembraaneiwit vaccin. | |
| DK173361B1 (da) | Isoleret proteinholdigt materiale, dræbte hele celler af Pasteurella hæmolytica, vaccine mod Pasteurella og fremgangsmåde t | |
| JP2756321B2 (ja) | 水酸化亜鉛または水酸化鉄をアジュバントとして含有する抗原溶液 | |
| JPH0764752B2 (ja) | 酵素−洗浄剤抽出ストレプトコツカス・エクイワクチンの調製方法 | |
| TWI749085B (zh) | 使用低分子化ＰＲＰ之Ｈｉｂ接合型疫苗之製造方法 | |
| EP0182401B1 (en) | Vaccines comprising immunogenic protein or peptide complexes | |
| WO1993010815A1 (en) | Non-capsulated mutants of bacteria useful as vaccines | |
| EP0471954A2 (en) | Immunogenic conjugates of nontoxic oligosaccharide derived from bordetella pertussis lipooligosaccharide | |
| CN101130071B (zh) | 疫苗 | |
| CN1030443A (zh) | 多价脑膜炎球菌类别1外膜蛋白疫苗 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |