NL8004796A - Werkwijze om gesubstitueerde 2.4-diamino-5-benzyl- pyrimidinen te bereiden. - Google Patents

Description

V- * VO 0798

Werkwijze om gesubstitueerde 2.^-diamino-5-benzylpyrimiclinen te bereiden. >

De uitvinding heeft/betrekking op een werkwijze om gesubstitueerde P-U—diaminn—p-'hp-ny.yipyriin·? flinpn te bereiden met formule 1, waarin R^ een of meer alkyl- en/of alkoxygroepen met 1 - U koolstof atomen voorstelt.

5 Dergelijke verbindingen zijn op zichzelf bekend en ze worden toe gepast als geneesmiddel om hun anti-bacteriele eigenschappen. In het bijzonder trimethoprim (2.l+-diamino-5-(3’, b', 5’ trimethoxybenzyl)pyrimi-dine)wordt voor dit doel veel gebruikt (zie de Amerikaanse octrooi-schriften 2.909.522 en 3.0^9-5^).

10 Wanneer trimethoprim wordt gebruikt in combinatie met sulfonamiden dan treden sterke potentierende effecten op, die zeer waardevol zijn.

Uit het Britse octrooischrift 957.797 is een werkwijze bekend om trimethoprim en analoge verbindingen te bereiden, waarbij men guanidine onder ringsluiting laat reageren met een mengsel van verbindingen met de 15 formules 2 en 3 van het formuleblad, waarbij Z onder andere een eventueel gesubstitueerde aminogroep kan voorstellen. Bij de daar beschreven werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met de formules 2 en 3 wordt steeds een mengsel verkregen van deze twee isomeren. Volgens het Britse octrooischrift kan men het gewenste pyrimidinederivaat verkrijgen 20 door ofwel dit mengsel rechtstreeks om te zetten met guanidine ofwel door uit dit mengsel de verbinding met formule 3 af te scheiden en die om te zetten met guanidine. Isoleren van de verbinding met formule 2 wordt daar niet beschreven en ook overigens is in de literatuur de isolering van deze verbinding niet beschreven en de omzetting van deze 25 verbinding bij afwezigheid van de verbinding met formule 3 is dus evenmin bekend. Onder deze omstandigheden is dus een verbinding met formule 2, die praktisch vrij is van de isomere verbinding met formule 3 een nieuwe stof.

Yolgens de uitvinding laat men een verbinding met formule 2, waar-30 in Z een aminogroep voorstelt, die kan zijn gesubstitueerd door alifa-tische,aromatische en/of heterocyclische groepen of deel kan uitmaken van een heterocyclische ring, reageren met guanidine bij afwezigheid van het isomeer met formule 3. Daarbij wordt de groep Z uit de verbinding met formule 2 afgesplitst en deze heeft geen invloed op de struktuur van het 35 eindprodukt. De aard van de groep Z is dus slechts belangrijk voor zover deze invloed heeft op de reactiesnelheid en op de zuiverheid van het verkregen produkt.

8006796 -2-

De groep Z kan derhalve een aminogroep -NR^3 voorstellen, vaarin 2 3 . . . .

R en R ieder een alifatische, aromatische of heterocyclische groep voorstellen en ook waterstof kunnen voorstellen. In het algemeen heeft het vrije amine HHR^R3 en pKa waarde niet kleiner dan 0 en hij voorkeur 5 niet groter dan 6.

In het algemeen heeft het in het bijzonder de voorkeur 2 3 ....

dat de groep KR R een primaire amlmogroep is. De fenylrmg van deze groep kan eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer substituenten, zoals halogeenatomen, alkylgroepen of alkoxygroepen, maar de voorkeur 10 heeft dit niet. Als halogeenatoom kan fluor, broom, jodium of, en dit is het meest wenselijk, chloor fungeren en als alkyl- of alkoxygroep bij voorkeur een groep met 1 tot U koolstofatomen, als reeds besproken in verband met mogelijke substituenten in verbindingen volgens formule 12 van het formuleblad.

15 Gesubstitueerde anilines van dit type zijn bijvoorbeeld o. en p. toluldine, p.anisidine, p.chlooraniline, 2,5-dichlooraniline en 3,^-dichlooraniline.

De groep M^l3 kan ook een primaire aminogroep zijn zoals een monoalkylamino-, benzylamino- of een naftylamino-, en dan bij voor-20 keur 3-naftylamino-groep, maar ook een secundaire aminogroep, zoals een dialkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, N-methylanilino- of pipe-raziono bijvoorbeeld N-methylpiperazino-, of, bij voorkeur, een morfo-lino-groep.

De volgens de uitvinding toegepaste verbindingen met formule 2, 25 die praktisch vrij zijn van hun isomeer met formule 3 kunnen worden bereid zoals beschreven in de Nederlandse octrooiaanvrage 70.07108.

Om verbindingen met formule 1 te verkrijgen zijn de overeenkomstige β-anilinoderivaten uitermate geschikt gebleken. Men kan een dergelijk amine met succes laten reageren met guanidine, bij voorkeur in een 30 lage alkanol, zoals methanol, ethanol of isopropanol als oplosmiddel bij verhoogde temperatuur. Het verdient de voorkeur dat men de reactie uitvoert bij de terugvloeitemperatuur van het reactiemengsel, maar ook bij lagere temperaturen en zelfs bij kamertemperatuur, vindt men soms bruikbare reactiesnelheden. In het bijzonder werd gevonden, dat bij de 35 terugvloeitemperatuur de reactie vrij vlot verloopt en in plaats van weken slechts uren nodig heeft om af te lopen.

Hoewel de reactiviteit met guanidine van (3-amino-a-benzyl-acrylonitrilen volgens formule 6 of 11 van het formuleblad, die geen S-primaire anilinogroep bezitten, zoals de morfolinoderivaten, lager ligt 8004796 » -3- in het bijzonder in alkanolen, bleek dat zij kan worden opgevoerd, en de 1 opbrengst aanzienlijk verbeterd, door bet guanidine te gebruiken in de vorm'van bet carbonaat in een polair, aprotiscb oplosmiddel, in het bijzonder dimethylsulfoxyde of hexamethylfosforamide. De 5 reactie verloopt beneden 1Uo°G langzaam, maar bij circa 160°C en hoger zeer snel. De beste resultaten werden in deze gevallen verkregen wanneer men werkt bij het kookpunt van dimethylsulfoxyde of in de buurt ervan.

Indien de verbinding met formule 2 in hetzelfde medium is bereid, behoeft het S-amino-a-benzylacrylonitril niet geïsoleerd te worden, hoewel 10 een dergelijke isolatie wel de voorkeur heeft, omdat men dan een zuiverder benzylpyrimidine verkrijgt.

Alle op de bovenbeschreven wijze verkregen eindprodukten hebben Sf anti-bacteriële, Sf potentiërende eigenschappen, alhoewel de mate van de activiteit en het potentiërend vermogen kunnen variëren 15 met de aard van de substituenten en ook met het doel waarvoor de verbindingen worden gebruikt. Bovendien kunnen de produkten op zichzelf weer als uitgangsmaterialen worden gebruikt voor het verkrijgen van andere derivaten en analogen door verdere reacties met functionele groepen.

20 Gevonden werd, dat de pyrimidine-produkten worden verkregen met een behoorlijk hoge opbrengst en ook zonder te zijn verontreinigd met polymeren en gekleurde verontreinigingen. Deze aspecten zijn, zoals uiteengezet,van zeer groot belang, daar de huidige eisen, die aan de zuiverheid van farmaceutische produkten worden gesteld, zeer strin-25 gent zijn. Het is derhalve nodig de produkten in een uiterst zuivere vorm te bereiden en dit, vanzelfsprekend, tegen redelijke kosten.

Als gevolg van de onderhavige uitvinding is het gemakkelijker aan de beide vereisten voor de benzylpyrimidines te voldoen. De uitvinding zal nu nader worden toegelicht aan de hand van enige voorbeelden. In 30 deze voorbeelden wordt met procenten zonder meer, waar het hoeveelheden betreft, steeds gewichtsprocenten bedoeld.

De bereiding van de in de onderstaande voorbeelden genoemde verbindingen met formule 2 is in alle gevallen beschreven in de· Nederlandse octrooiaanvrage 70.07108.

35 Voorbeeld I.

Een guanidine-oplossing werd bereid uit 15 g guanidine- . 3 hydrochloride, 10 g natnummethoxyde en 100 cm ethanol. Deze oplossing werd afgekoeld, door filtreren van zouten bevrijd, en daarna gemengd met 8004796 -U- 16 g a-(3,.½ ,5 j-trimethoxybenzyl) -β-anilinoacrylonitril. Het mengsel werd een nacht lang onder terugvloeien gekookt op een stoombad, waarna de hete oplossing werd behandeld met 2,0 g actieve kool ("Darco G-βθ"). De verkregen oplossing werd ingedampt tot 1A van het volume 5 en daarna afgekoeld ter kristallisatie. Het neerslag werd gefiltreerd, met koud ethanol, met aceton en met ether gewassen, en gedroogd; opbrengt 13 g (91 %)» smeltpunt 198 - 200°C.

Voorbeeld II.

Een mengsel van 32 g |3-anilino-a-3, h, 5-trimethoxybenzylacryΙ- ΙΟ onitril en een oplossing van 19 g guanidine-hydrochloride en 13 g na- 3 triummethoxyde m 100 cm gedenatureerde alcohol werd gedurende 2,5 3 .

uren onder terugvloeikoelen gekookt. Nadat 31 cm oplosmiddel was afgedampt, werd het mengsel tot 0°C afgekoeld. De verkregen kristallen van 2,U-diamino-5-(3' Λ', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine werden verzameld 15 en met gedenatureerde alcohol en aceton gewassen; opbrengst 27 g (9^ %) ; smeltpunt 198 - 200°C.

Werd in plaats van gedenatureerde alcohol methanol gebruikt, dan werd het 2A-diamino-5-(3S^S5,“trimethoxybenzyl)pyrimidine na 6 uren koken onder terugvloeikoelen verkregen met een opbrengst van 20 86 %, terwijl met isopropanol de reactie in 2 uren voltooid was en de opbrengst 78 % bedroeg.

Voorbeeld III - VII.

Met dezelfde werkwijze als in voorbeeld II, maar uitgaande van verbindingen met formule 2, waarin R*' een andere was, werden de volgende 25 verbindingen bereid: III 2,i|-diamino-5-(3' ’-dichloorbenzyl)pyrimidine; smeltpunt 237 - 239°C; IV 2,U-diamino-5-(21-j oodbenzyl)pyrimidine; smeltpunt 265 - 267°C; 30 V 2,^-diamino-5-(3'-joodbenzyl)pyrimidine; smeltpunt 220,5 - 222°C; VI 2A-diamino-5-A '-j oodbenzyl )pyrimidine; smeltpunt 2k6 - 2^8°C; en VII 2,U-diamino-5-(2'-broombenzyl)pyrimidine; 35 smeltpunt 2kQ - 250°C.

Voorbeeld VIII.

Onder goed roeren werd een mengsel van 32 g β-morfolino-a-3, 1+,5-trimethoxybenzylacrylord tril, 3^ g guanidinecarbonaat en 50 cm di- 8004796 * Λ -5- methylsulfoxyde 1 nur op l60°C geh.oud.ea. Het reactiemengsel werd

O

afgekoeld en uitgegoten, ia 200 cm ijs/water, waarbij 2,4-diamino-5-(3^^,5 '-trimethoxybenzyl) pyrimidine werd verkregen. Dit werd verzameld ea met water ea acetoa gewassea; opbreagst 23,6 g (80 %); smelt— 5 punt 196 - 198°C.

Voorbeeld IX.

In 6,25 ml hexamethylfosforamide werden opgelost 3 g (0,012 mol) a-(3.^.5“trimethoxybenzyl)-0-aminoacrylonitril en k,5 g guanidine. De oplossing werd onder roeren 2 uur verwarmd op 170 - 175°C. Daarna werd 10 . het reactiemengsel afgekoeld door het uit te gieten op 20 g ijs en het daarbij gevormde grijze neerslag werd afgefiltreerd en gedroogd, waarbij ruw trimethoprim werd verkregen (1,9 g; 0,066 mol; 55 %)·

Dit ruwe produkt werd voorzichtig herkristalliseerd door het op te lossen in de minimale hoeveelheid kokend 50 %'s azijnzuur, actieve kool 15 toe te voegen, dit na enige tijd weer af te filtreren, vervolgens de oplossing af te koelen en HaOH oplossing toe te voegen. Het daarbij neerslaande materiaal werd afgefiltreerd en gedroogd (smeltpunt 198 - 200°C).

3004798

Claims (3)

1. Werkwijze om 2,U-diamino-5-benzylpyrimidinen te "bereiden met de formule 1, waarin R een of meer alkyl- en/of alkoxygroepen met 1 - b koolstofstomen voorstelt, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 2, waarin Z een aminogroep voorstelt, die kan zijn gesub-5 stitueerd door alifatisehe, aromatische of heterocyclische groepen of deel kan uitmaken van een heterocyclische ring, laat reageren Biet guanidine bij afwezigheid van het isomeer met de formule 3·

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 2 gebruikt, waarin Z een anilino— of morfolinogroep 10 is.

3. Werkwijze om een fannaceutisch preparaat te bereiden door een 2 ,.^-diamino-5-benzylpyrimidine in een voor therapeutische toediening geschikte vorm te brengen, met het kenmerk, dat men een verbinding gebruikt, bereid met de werkwijze volgens conclusie 1 of 2. !·ν '· u