NL192721C - Benzonorborneenderivaten, werkwijzen voor het bereiden ervan alsmede geneeskundige en cosmetische preparaten, die dergelijke derivaten bevatten. - Google Patents

Description

1 192721

Benzonorborneenderivaten en geneeskundige preparaten en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe chemische verbindingen, dat wil zegen aan de benzeenring 5 gesubstitueerde benzonorbornenen. De uitvinding heeft tevens betrekking op de aanwezigheid van de nieuwe verbindingen, hetzij in cosmetische preparaten, hetzij in geneeskundige preparaten die geschikt zijn voor de behandeling van huidaandoeningen, die verband houden met een stoornis van de keratinisatie (differentiatie-proliferatie), voor de behandeling van huidaandoeningen of andere aandoeningen met een inflammatoire en/of immuno-allergische component, bij de behandeling van degeneratieverschijnselen van 10 het bindweefsel en van tumoren, bij de behandeling van reumatoïde psoriasis. Bovendien kunnen deze verbindingen worden toegepast op het gebied van de oogheelkunde, in het bijzonder bij de behandeling van aandoeningen van het hoornvlies.

De therapeutische werking van vitamine A in de vorm van het zuur, het aldehyd of de alcohol ervan is in de dermatologie algemeen bekend (vergelijk bijvoorbeeld de publicatie "EXPERIENTIA”, deel 34, blz.

15 1105-1119 (1978); deze werking bij de behandeling van huidwoekeringen, acne, psoriasis en soortgelijke aandoeningen zal in het onderstaande worden aangeduid met de algemene uitdrukking "werking van het retinoïde type”.

Men heeft gevonden, dat producten die een structuur bezitten, die analoog is aan die van vitamine A, eveneens een werking van het retinoïde type hebben, maar dat het secundaire effect van het hypervitami-20 nose voor bepaalde verbindingen kan worden vermenigvuldigd met een veel kleinere faktor dan de vermenigvuldigingsfactor van het beoogde retinoïde effect (vergelijk "EUR. J. MED.; CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA, januari-februari 1980, 15, nr. 1, blz. 9-15); zo beschrijven de Franse octrooiaanvragen 2.422.620 en 2.529.458 nieuwe derivaten van stilbeen en van methylstyryi-naftaleen die aan de kern, waaraan een onverzadigde substituerende kern is gehecht, een bepaald aantal methylgroepen bevatten, 25 want uit uitgevoerd onderzoek is gebleken dat de vermeerdering van de methylgroepen de therapeutische doelmatigheid lijkt te verbeteren (zie de bovengenoemde publicatie in "EUR. J. MED. CHEM.).

Het benzonorborneen en bepaalde derivaten daarvan zijn reeds bekend (vergelijk J. ORG. CHEM., 32, blz. 893-901 (1967) en J. AM. CHEM. SOC., 87 : 21, blz. 4794-4804 (1965), maar er is nog nooit aangetoond dat deze derivaten van benzonorborneen een retinoïde werking kunnen hebben. Wel is 30 aangegeven, dat bepaalde norborneenderivaten een retinoïde werking zouden kunnen hebben (vergelijk de publicatie in J. MED. CHEM. 1980, 23, blz. 1013-1022 en 1981, 24, blz. 1214-1223). Wetend dat het nodig zou zijn het aantal methylsubstituenten aan deze kern te vergroten, heeft de deskundige bij het zoeken naar het verbeteren van de therapeutische doelmatigheid zich echter afgewend van de benzonorborneenderivaten. Verrassenderwijs is echter volgens de uitvinding gebleken, dat bepaalde derivaten van benzonorborn-35 een een bijzonder interessante werking van het retinoïde type bezitten.

Het Europees octrooischrift 0.021.339 heeft betrekking op suikeresters die een rest met de formule A kunnen bevatten. De beschreven suikeresters zijn onder andere te gebruiken voor de behandeling van acne, psoriasis en dermatosen. Ze bevatten echter geen benzonorborneenkern.

Uit de niet-voorgepubliceerde internationale octrooiaanvrage WO-A-85/00806 zijn benzonorborneenderi-40 vaten met de algemene formule 1 bekend, waarin R' en R3 H of een methylgroep voorstellen, R, en R4 H voorstellen en R" een rest met de formule 3 voorstelt, waarin A3 -COR7 voorstelt waarbij R7 OH of een alkoxigroep voorstelt.

Derhalve heeft de uitvinding betrekking op een nieuw industrieel product omvattende een nieuwe chemische verbinding met werking van het retinoïde type, die is afgeleid van het benzonorborneen met de 45 algemene formule 1, waarin: R1t R3 en R4onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een alkylrest met 1-8 C-atomen, een alkoxirest met 1-8 C-atomen, een halogeenatoom, een acyloxirest met 1-8 C-atomen of een hydroxilgroep voorstellen. R' een waterstofatoom of een alkylrest met 1-6 koolstofatomen voorstelt, en R" een onverzadigde groep voorstelt, namelijk 1) ofwel een polyeenketen met de formule 2, waarin de groep Ag een groep C0R7 voorstelt, waarin R7 een 50 alkoxirest met 1-6 C-atomen, een benzyloxirest of een aminorest NR^R,, voorstelt, waarin R10 een al dan niet met OH gesubstitueerde, rechte of vertakte alkylrest met 1-6 C-atomen voorstelt en R„ H voorstelt of dezelfde betekenis heeft als R10 en de overeenkomstige carbonzuurzouten: 2) ofwel een benzeenkern met de formule 3, waarin A3 een waterstofatoom, een alkylrest met 1-6 C-atomen, een groep COR7 waarin R7 een alkoxirest met 1-6 C-atomen of OH voorstelt of alkylsulfonyl- 55 S02R5, waarin R5 een alkylrest met 1-6 C-atomen voorstelt, onder voorwaarde dat wanneer R' = H of een methylgroep voorstelt, waarbij R, = R4 = H en R3 H of een methylgroep betekent, R" geen rest met de formule 3 kan voorstellen, waarin Ag -C0R7 voorstelt, waarin R7 OH of alkoxi voorstelt.

192721 2

De uitvinding heeft eveneens betrekking op zouten en isomeren van verbindingen met de formule 1.

Wanneer de substituent Ag of Ag de groep C0R7 voorstelt en wanneer R7 een alkoxinest met 1-6 koolstofatomen is, verdient het de voorkeur dat R7 de rest OR8 is, waarbij R8 wordt gekozen uit de groep die wordt gevormd door de methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, tert.butyl- en hexylresten.

5 Wanneer de substituent Ag de groep COR7 voorstelt en R7 een hydroxilgroep voorstelt, kan deze hydroxilgroep met voordeel in de zoutvorm worden gebracht. De uitvinding betreft derhalve eveneens zouten van de verbindingen met de formule 1, bijvoorbeeld zink-, aard-alkalimetaal- of alkalimetaalzouten of zouten van organische aminen, bijvoorbeeld triethanolamine.

Wanneer de substituent A2 de groep COR7 voorstelt en R7 een benzyloxirest voorstelt, kan de benzylrest 10 van R7 met voordeel overeenkomen met de formule 5, waarin de symbolen R9 en R13 dezelfde betekenis bezitten als bij de formule 4.

Wanneer de substituent Aj de groep COR7 voorstelt en R7 een amine met de formule NR^R.,, voorstelt, kan R10 een rechte of vertakte alkylrest met 1-6 C-atomen, die al dan niet met een of meer hydroxilgroepen is gesubstitueerd, voorstellen, en kan R-,,Η voorstellen of dezelfde betekenis ais R10 hebben.

15 Wanneer R" een polyeenrest met de formule 2 voorstelt en wanneer met het koolstofatoom, waaraan zich de substituent Ag bevindt, nummert met 2, het koolstofatoom waaraan zich de methylsubstituent bevindt, met 3 en het volgende koolstofatoom, dat grenst aan het laatste van de keten, met 4, dan kunnen de structuren met betrekking tot de koolstofatomen 2 en 4 2-E, 4-E of 2-Z, 4-Z of 2-E, 4-Z ofwel 2-Z, 4-E zijn. In het algemeen kunnen de verbindingen met de formule 1 volgens de uitvinding een trans-structuur 20 (structuur E) of een cis-structuur (structuur Z) bezitten; de uitvinding betreft alle isomeren alsmede de optische isomeren. Overigens kan worden opgemerkt, dat wanneer deze producten worden blootgesteld aan licht, er een omzetting kan plaatsvinden in een isomeer van een ander type.

Als voorkeursverbindingen volgens de uitvinding kunnen de verbindingen met de formule 1 a worden genoemd, waarin R,, R3 en R4 de boven gedefinieerde betekenissen bezitten, R' een waterstofatoom of een 25 methylgroep voorstelt, waarbij R" de keten met de formule 2 voorstelt, waarin Ag de rest -C0R7 voorstelt, waarbij R7 een alkoxirest met 1-6 C-atomen of een aminorest NR^R^ voorstelt, alsmede de isomeren en overeenkomstige zuur-zouten ervan, waarbij R10 een al dan niet door OH gesubstitueerde, rechte of vertakte alkylrest voorstelt en R„ H voorstelt of dezelfde betekenis heeft als R10.

Bij werkwijzen voor de bereiding van de nieuwe verbindingen met de formule 1 kan als uitgangs-30 verbinding een 2-acylbenzonorborneen met de formule 7 gebruikt worden, waarin de symbolen R1t R3, R4 en R' de boven gedefinieerde betekenissen bezitten, waarbij R' geen waterstofatoom of een methylrest kan voorstellen, wanneer R1 = R4 = H, waarbij R3 een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt.

Afhankelijk van de aard van de substituenten kan de verbinding met de formule 7 op verschillende wijzen worden verkregen, zoals in het onderstaande zal worden aangegeven.

35 Volgens een eerste werkwijze voor de bereiding van verbindingen volgens de uitvinding wordt de verbinding met formule 7 direct omgezet met dialkylfosfonaat met de formule 8, waarin R12 een alkylrest met 1-6 C-atomen voorstelt, of met een trifenylfosfoniumzout met de formule 9, waarbij in de formules 8 en 9 R" de boven gedefinieerde betekenis bezit en ΧΘ een halogenide voorstelt.

Volgens een tweede werkwijze verkrijgt men in een eerste trap de verbinding met de formule 7 en 40 reduceert men deze in een tweede trap met natriumboorhydride tot een secundaire alcohol met de formule 10, in een derde trap zet men de verbinding met de formule 10, door inwerking van de fosfortribromide, om in een bromide met de formule 11, in een vierde trap laat men op de verbinding met de formule 11 trifenylfosfine inwerken, waarbij het trifenylfosfoniumbromide met de formule 12 wordt verkregen, in een vijfde trap laat men de verbinding met de formule 12 inwerken op een aldehyd met de formule R"-CHO, 45 waarbij de verbinding met de formule 1 wordt verkregen, waarbij in deze formules R', R\ R·,, R3 en R4 de boven gedefinieerde betekenissen bezitten.

Van de aldehyden, die kunnen worden toegepast, kan het methyl-4—formylbenzoaat worden genoemd, dat in de handel verkrijgbaar is.

Men kan als aldehyd eveneens bijvoorbeeld ethyl-5-formyl-3-methyl-2,4-pentadiënoaat gebruiken, dat in 50 twee trappen wordt gesynthetiseerd, zoals wordt aangegeven in de bovengenoemde publicatie EXPERIEN-TIA 1978, 34, blz. 1105-1119 (zie ook CHEMICAL ABSTRACTS 57, 2056 b en 58,10066 e); bij deze werkwijze laat men pyruvaldehyd-dimethylacetaal en triëthylfosfonoacetaat, wat beide in de handel verkrijgbare producten zijn, bij aanwezigheid van natriumhydride in tetra-hydrofuran reageren. Zo verkrijgt men een onverzadigde ester, die men condenseert met vinylethylether bij aanwezigheid van boortrifluorethe-55 raat; het condensatieprodukt wordt vervolgens gehydrolyseerd met fosforzuur en het verkregen aldehyd wordt gezuiverd door herkristalisatie.

Er dient te worden opgemerkt, dat de twee bereidingswijzen van het product met de formule 1, dat wil 3 192721 zeggen de twee boven beschreven bereidingswijzen, niet equivalent zijn en afhankelijk van de aard van de substituenten moeten worden gekozen.

Voor het verkrijgen van de verbindingen met de formule 7, die dienen als uitgangsmaterialen bij de twee bovenbeschreven bereidingswijzen, kan men volgens een eerste variant in een eerste trap een benzonor-5 borneen met de formule 6 bereiden, waarbij R,. R3 en R4 de boven gedefinieerde betekenis bezitten; in een tweede trap acyleert men de verbinding met de formule 6 met een acylchloride R'COCI bij aanwezigheid van aluminiumchloride, waarbij het 2-acylbenzonorborneen met de formule 7 wordt verkregen, waarbij R' de boven gedefinieerde betekenis bezit.

Volgens een andere variant voert men in een eerste stap de acylering uit met een chloride of zuuranhy-10 dride, waardoor de groep R'-CO- in de benzonorborneenkern wordt ingevoerd en vervolgens voert men in een tweede trap de substituenten R,, R3 en R4 in, waarbij R’, R1t R3 en R4 de boven gedefinieerde betekenissen bezitten.

Het kiezen tussen de twee bovengenoemde varianten voor het verkrijgen van de verbinding met de formule 7 wordt afhankelijk van de aard van de substituenten gemaakt.

15 Volgens een derde variant, die eveneens toepasbaar is wanneer de aard van de substituenten dit toelaat, wordt de verbinding met de formule 7 verkregen door in een eerste stap de cyclo-additie uit te voeren van een benzyn met de formule 13 met cyclopentadieen, waarbij R3 de boven gedefinieerde betekenis bezit; in een tweede trap wordt het aldus verkregen benzonorbomadieen met de formule 14 gereduceerd tot het benzonorborneen met de formule 15, in een derde trap acyleert men de verbinding met 20 de formule 15 met een acylchloride R'COCI bij aanwezigheid van aluminiumchloride, waarbij de verbinding met de formule 7 wordt verkregen, waarbij R' de boven gedefinieerde betekenis bezit.

Hieronder worden op meer uitgebreide wijze de bereidingswijzen van bepaalde verbindingen met de formule 7 nader besproken.

25 Eerste voorbeeld van de bereiding van verbindingen met de formule 7

Synthese van verbindingen met de formule 7, waarbij R, = R4 = H; R3 = ϋ,-Ca alkyl en R' = C,-C6 alkyl.

Als uitgangsproduct gebruikt men niet-gesubstitueerd 2-acylbenzonorborneen met de formule 16, waarin R'" wordt gedefinieerd door het feit dat R3 = R"' -CH2. Men verkrijgt met name de 2-acylbenzonorbornenen met de formule 16 volgens de volgende werkwijze; 30 a) voor het verkrijgen van het benzonorbomadieen met de formule 17 laat men vers gedestilleerd cyclopentadieen reageren met het benzyn met de formule 18.

Het benzyn met de formule 18 wordt ofwel bereid uit het 2-aminobenzoëzuur met de formule 19, dat men behandelt met isoamylnitriet, ofwel uit de organomagnesiumverbinding van het 2-broom-fluorbenzeen met de formule 20.

35 b) het benzonorbomadieen met de formule 17 wordt gezuiverd door destillatie en vervolgens gereduceerd door hydrogenering bij aanwezigheid van palladium-op-kool, welke reductie het verkrijgen van het benzonorborneen met de formule 21 mogelijk maakt.

c) het benzonorborneen met de formule 21 wordt geacyleerd door een omzetting volgens Friedel-Craft met acylchloride bij aanwezigheid van aluminiumchloride; deze acylering is selectief voor de β-plaats en men 40 verkrijgt het beoogde 2-acyl-benzonorborneen met de formule 16, dat dient als uitgangsmateriaal voor de werkwijze van de uitvinding.

Men ontwerpt de verbinding met de formule 16 aan een reductie volgens Wolff-Kishner, waarbij het 2-alkyl-benzonorborneen met de formule 22 wordt verkregen.

De verbinding met de formule 22 wordt vervolgens door een omzetting volgens Friedel-Craft met 45 acylchloride R'COCI bij aanwezigheid van aluminiumchloride geacyleerd, waarbij het 2-acyl-3-alkylbenzonorborneen met de formule 23 wordt verkregen.

Tweede voorbeeld van de bereiding van verbindingen met de formule 7

Synthese van verbindingen met de formule 7, waarbij Rn en/of R4 = Br; R3 = C,-C8 alkyl of H; en R' = 50 C,—C6 alkyl.

Men gebruikt de eerder bereide verbindingen met de formule 23 of 16 en men behandelt deze direct met een of twee equivalenten broom bij aanwezigheid van aluminiumbromide; zo verkrijgt men het enkel- of twee-voudig gebromeerde, eventueel op plaats 3 gealkyleerde 2-acyl-benzonorborneen met de formule 24.

55 Derde voorbeeld van de bereiding van verbindingen met de formule 7

Synthese van de verbindingen met de formule 7, waarin Rn = R4 = ^-Cg alkoxi en R3 = H of ^-Cg alkyl.

I 9£f Cl *t

Als uitgangsproduct gebruikt men het 1,4-dihydroxi-benzonorbomeen met de formule 25.

Dit in de handel verkrijgbare product wordt in basisch milieu onderworpen aan een alkylering met een alkylhalogenide R""X. waarbij X een halogeenatoom voorstelt en R"" wordt gedefinieerd door het feit dat R, = R4 = OR"". Zo verkrijgt men een 1,4-dialkoxibenzonorborneen met de formule 26.

5 De verbinding met de formule 26 wordt vervolgens geacyieerd met een acylchloride R'OOCI bij aanwezigheid van aluminiumchloride, waarbij een 2-acyl-1,4-dialkoxibenzonorbomeen met de formule 27 wordt verkregen, waarin R' de bij de formule 1 aangegeven betekenissen bezit.

Verder kan worden opgemerkt, dat men de verbinding met de formule 27 kan gebruiken voor het bereiden van de verbindingen met de formule 1 door deze direct te condenseren met de verbindingen met 10 de formule 8 of 9, dat wil zeggen door het toepassen van de eerste bereidingswijze volgens de uitvinding.

Vierde voorbeeld van de bereiding van verbindingen met de formule 7

Synthese van de verbindingen met de formule 7, waarbij R, = R4 = C,-Ce alkoxi en R3 = C^-Cg alkyl.

Als uitgangsproduct gebruikt men de verbinding met de formule 27. De acylgroep van de verbinding met 15 de formule 27 wordt gereduceerd tot de overeenkomstige alkylgroep, waarbij de verbinding met de formule 28 wordt verkregen.

Het drievoudig gesubstitueerde benzonorborneen met de formule 28 wordt geacyieerd met acylchloride R'OOCI bij aanwezigheid van aluminiumchloride, waarbij een 2-acyl-3-alkyl-1,4-dialkoxibenzonorbomeen met de formule 7 wordt verkregen, waarbij R' is gedefinieerd door het feit dat R3 = CH2R'.

20 Volgens de uitvinding werd gevonden, dat de verbindingen met de formule 1 een werking van het retinoïde type hebben en bijzonder goed geschikt zijn voor de behandeling van huidaandoeningen, die verband houden met een storing van de keratinisatie (differentiatie-proliferatie) alsmede huidaandoeningen, of andere aandoeningen, met een inflammatoire en/of immuno-allergene component, met name voor het behandelen van gewone acne, acne waarbij comedones optreden of polymorfe acne, door ouderdom en/of 25 zon ontstane acne, door geneesmiddelen of beroepsomstandigheden ontstane acne, uitgebreide en/of ernstige vormen van psoriasis en andere stoornissen van de keratinisatie, met name ichtyoses en ichtyosiforme aandoeningen, de ziekte van Darier, palmo-plantaire keratodermieën, leucoplasieën en leucoplastiforme aandoeningen, vlakke lichen alsmede alle goedaardige of kwaadaardige, ernstige of uitgebreide proliferaties van de huid; ze zijn eveneens werkzaam tegen reumatoïde psoriasis; ze kunnen 30 worden aanbevolen bij bulleuze, dystrofische epidermolyses en bij de moleculaire pathologie van het collageen, ze zijn ook geïndiceerd bij carcinomen, die door UV veroorzaakt zijn (solaire carcinogenese), bij verruciforme epidermodysplasie en verwante vormen daarvan. Ze kunnen ook worden toegepast op het gebied van de oogheelkunde en met name op het gebied van aandoeningen van het hoornvlies. Derhalve heeft de uitvinding tevens betrekking op farmaceutische preparaten, die de verbindingen met de formule 1 35 bevatten.

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten een goede activiteit bij de proef van de remming van het omitine-decarboxilase (ODC) na inductie door ’’tape stripping” bij de naakte rat (Dermatologica 169 nr. 4 (1984) ”A Rapid and Simple Test System for the Evaluation of the Inhibitory Activity of Tropical Retinoids on Cellotape Stripping Induced ODC Activity in the Hairless Rat” M. BOUCLIER c.s... Deze test is geaccep-40 teerd als maat voor de werking van retinoïden bij cellulaire proliferatieverschijnselen.

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten eveneens een activiteit bij de differentiatietest van embryonale teratocarcinoomcellen van muizen (F9-cellen): Cancer Research 43, blz. 5268 (1983).

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten een voortreffelijke comedolytische activiteit bij de test op de Rhino-muis, die wordt beschreven door BONNE c.s. in International Journal of Cosmetic Science 3, 45 23-28 (1981). Dit experiment wordt uitgevoerd op de huid van de bovengenoemde ’’Hairless Rhino”-muis als model voor het screenen van comedolytische middelen door VAN SCOTT (1972), en is gebaseerd op het histologische beeld.

De uitvinding heeft derhalve eveneens betrekking op een nieuw geneeskundig preparaat, dat met name bedoeld is voor de behandeling van de bovengenoemde aandoeningen, en is gekenmerkt doordat dit in een 50 farmaceutisch aanvaardbare drager ten minste een verbinding met de formule 1 en/of van de isomeren daarvan en/of een van de zouten daarvan bevat.

Wanneer de verbindingen volgens de uitvinding worden aangewend door plaatselijke toepassing, wordt waargenomen dat ze een goede activiteit bezitten over een zeer groot verdunningsgebied; men kan in het bijzonder concentraties van werkzame verbinding(en) van 0,0005-2 gew.% gebruiken. Overigens is het 55 mogelijk grotere concentraties te gebruiken, wanneer dit noodzakelijk is voor een speciale therapeutische toepassing, maar de voorkeursconcentraties aan werkzame stof liggen tussen 0,002 en 1 gew.%.

De voor plaatselijke toepassing geschikte preparaten verkeren met voordeel in de vorm van zalven, 5 192721 pommades, tincturen, cremes, emulsies, oplossingen, lotions, sprays, poeders, gelen, suspensies, ’’timbres” of doordrenkte kussentjes. De verbindingen volgens de uitvinding worden gemengd met inerte, niet-toxische, in het algemeen vloeibare of pastaachtige dragers, die geschikt zijn voor de plaatselijke behandeling.

De verbindingen met de formule 1 kunnen ook langs orale weg worden toegepast. Bij orale toepassing 5 worden de verbindingen met de formule 1 in een hoeveelheid van ongeveer 2 /ug tot ongeveer 2 mg per dag en per kg lichaamsgewicht toegediend; een te hoge dosering kan zich manifesteren in de vorm van een hypervitaminose A, die aan de symptomen daarvan kan worden herkend, en er kan een hepatische toxiciteit optreden, die een biologische controle van de leverfunctie nodig maakt. De noodzakelijke dosis kan in een of meer giften worden toegediend. Bij de toediening langs orale weg zijn de geschikte vormen bijvoorbeeld 10 tabletten, capsules, dragees, siropen, suspensies, oplossingen, poeders, granulaten, emulsies; een toedieningswijze die de voorkeur verdient bestaat uit het toepassen van capsules, die ongeveer 0,1-1 mg werkzame stof(fen) bevatten.

De verbindingen met de formule 1 kunnen eveneens langs parenterale weg worden toegediend in de vorm van oplossingen of suspensies voor intraveneuze of intramusculaire injecties of infusies. In dit geval 15 dient men de verbindingen met de formule 1 met voordeel in een hoeveelheid van ongeveer 2/ug tot ongeveer 2 mg per dag en per kg lichaamsgewicht toe; in het algemeen wordt de parenterale toediening uitgevoerd met een hoeveelheid van 0,01 mg tot 1 mg werkzame stof(fen) per ml.

Wanneer de verbindingen volgens de uitvinding langs oculaire weg worden toegediend, verkeren ze met voordeel in de vorm van oplossingen of poeders voor het bereiden van oogvloeistoffen.

20 De farmaceutisch aanvaardbare drager kan, afhankelijk van de gebruikte vormen, bijvoorbeeld bevatten: water, gelatine, lactose, zetmeel, talk, vaseline, arabische gom, polyalkyleenglycolen, magnesiumstearaat. De tabletten, poeders, granulaten, dragees of capsules kunnen bindmiddelen, vulstoffen en poedervormige dragers bevatten; de cremes, oplossingen, suspensies, emulsies of siropen, kunnen verdunningsmiddelen, oplosmiddelen en verdikkingsmiddelen bevatten.

25 De verbindingen met de formule 1 volgens de uitvinding, de isomeren en zouten ervan kunnen eveneens op cosmetisch gebied worden toegepast, in het bijzonder op het gebied van lichaams- en haarverzorging en met name bij de behandeling van acne, seborroe, als haargroeimiddel, voor het tegengaan van haaruitval, voor het tegengaan van het vette uiterlijk van de huid of van de haren, of voor het behandelen van fysiologisch droge huidtypen. Ze hebben ook een genezende en preventieve werking tegen de nadelige 30 effecten van de zon.

De onderhavige uitvinding heeft dus eveneens betrekking op een cosmetisch preparaat, dat in een cosmetisch aanvaardbare drager ten minste een verbinding met de formule 1, een van de zouten of een van de isomeren ervan bevat, waarbij dit preparaat met name in de vorm van een lotion, gel, creme, zeep of shampoo verkeert.

35 De concentratie van de verbinding(en) met de formule 1 in deze cosmetische preparaten ligt tussen 0,0005 en 2 gew.% en bij voorkeur tussen 0,01 en 1 gew.%, betrokken op het totale gewicht van het preparaat.

Bij de behandeling van de bovengenoemde stoornissen berust de werking van de verbindingen met de formule 1, die in de preparaten volgens de uitvinding worden toegepast, op het doen toenemen van de 40 epitheliale foliculaire productie van niet-hechtende cellen, waardoor de inhoud van het acne-comedo wordt losgemaakt en uitgedreven. Deze verbindingen verminderen de grootte van de talgklieren en gaan voor een deel de afscheiding van sebum tegen.

De preparaten volgens de uitvinding kunnen inerte toevoegsels of ook farmacodynamisch of cosmetisch werkzame toevoegsels bevatten en in het bijzonder: 45 - hydraterende middelen, zoals thiamorfoline en derivaten ervan of ureum; - middelen voor het tegengaan van seborroe of acne, zoals de middelen, die zijn beschreven in de Franse octrooischriften 1.472.021, 1.505.874, 1.560.250, 2.002.461, 2.035.799, 2.011.940, 2.060.407, 2.126.996, 2.133.991,2.133.992, 2.139.876, 2.158.018, 2.296.406, 2.428.436, 2.446.277, 2.447.189, 2.468.362 en het Amerikaanse octrooischrift 2.332.418, en in het bijzonder S-carboximethylcysteïne, S-benzylcysteamine, de 50 zouten ervan en de derivaten ervan, tioxolon of benzoylperoxide: - antibiotica, zoals erytromycine en esters ervan, bijvoorbeeld de stoffen die zijn beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2.862.921 of de Franse octrooiaanvrage 85.05785, neomycine, tetracyclinen of 4,5-polymethyleen-3-isothiazolinonen, zoals beschreven in het Franse octrooischrift 2.492.376; - middelen die de haargroei bevorderen, zoals ’’Minoxidil" (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidine-3-oxide) en 55 derivaten ervan, ’’Diazoxide” (3-chloormethyl)-1,2,4-benzothiadiazine-1, 1-dioxide), "Phenytoïn” (5,5-difenyl- 2,4-imidazolidinedion), oxapropaniumjodide of bovendien antraline en derivaten ervan; - (steroïdale en niet-steroïdale) anti-inflammatoire middelen; 192721 6 - carotenoid en en met name β-caroteen; - middelen tegen psoriasis, zoals 5,8,11,14-eicosatetraynzuur en 5,8,11-eicosotriynzuur, de esters ervan en de amiden ervan, antraline en derivaten ervan, zoals de stoffen die worden beschreven in de Franse octrooischriften 2.113.952, 2.492.372, 2.492.373, 2.495.934, 2.499.556 of de Franse octrooiaanvrage 5 84.09203 en 84.10324, of het Amerikaanse octrooischrift 4.299.846, naftaleen- en naftochinonderivaten, zoals de stoffen die zijn beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.229.478, het Europese octrooischrift 7.985 of in J.I.D. 84 (4) 358 (1985).

De preparaten volgens de uitvinding kunnen eveneens middelen voor het verbeteren van de smaak, verduurzamingsmiddelen, stabiliseermiddelen, middelen voor het regelen van de vochtigheid, middelen voor 10 het regelen van de pH, middelen voor het wijzigen van de osmotische druk, emulgeermiddelen, UV-A en UV-B filters, zoals bijvoorbeeld beschreven in de Franse octrooischriften 1.179.387 of 2.528.420, en anti-oxidantia, zoals a-tocoferol, butylhydroxianisool of butylhydroxitolueen bevatten.

In de volgende voorbeelden wordt de uitvinding nader toegelicht.

In de voorbeelden l-XVII worden verbindingen volgens de uitvinding vervaardigd.

15 In de voorbeelden XVIII-XXXVII illustreren volgens de werking van het retinoïde type die de verbindingen volgens de uitvinding bezitten.

Voorafgaand aan de voorbeelden die de uitvinding illustreren worden de syntheses beschreven van een aantal verbindingen die gebruikt worden voor de vervaardiging van de verbindingen volgens de uitvinding.

De diverse syntheses zijn aangegeven als syntheses A-K.

20

In de syntheses A-C worden de trappen beschreven van de bereiding die, voorafgaan aan de trappen die deel uitmaken van de bereidingswijze voor verbindingen volgens de uitvinding.

De syntheses D en VII-XI illustreren de bereiding van een bepaald aantal verbindingen met de formule 7. De voorbeelden V en VI illustreren de bereiding van voorprodukten van verbindingen met de formule 7. 25

Synthese A

Bereiding van het 2-acetylbenzonorborneen (formule 16) met R"' = CH3)

Eerste trap: Bereiding van het benzonorbornadieen (formule 17)

In een kolf, die is voorzien van een koeler, een thermometer, een toevoer voor stikstof, een toevoervat 30 voor broom en een bescherming tegen vocht uit de lucht door middel van een buis met calciumchloride, brengt men 10 g magnesiumkrullen, die men bedekt met ongeveer 75 cm3 watervrij tetrahydrofuran. Men voegt vervolgens 25 cm3 van een tevoren bereide oplossing van 65 g 0-fluorbroombenzeen en 26 g cyclopentadieen in 200 cm3 watervrij tetrahydrofuran toe. Door het reactiemengsel plaatselijk met een föhn te verwarmen begint de vorming van de organomagnesiumverbinding en het koken van het oplosmiddel 35 wordt vervolgens in stand gehouden door druppelsgewijs toevoegen van de rest van de oplossing. De totale toevoeging wordt in ongeveer 1 uur uitgevoerd. Het mengsel wordt vervolgens bij normale temperatuur gefiltreerd en de oplossing wordt onder verminderde druk geconcentreerd. De oplossing wordt weer opgenomen in ether en de etherfase wordt gewassen met ammoniumchloride, gedecanteerd, gedroogd op magnesiumsulfaat; het oplosmiddel wordt vervolgens verwijderd door verdampen onder verminderde druk.

40 Het residu wordt vervolgens gedestilleerd en men verkrijgt met een opbrengst van 40% het benzonorbornadieen, waarvan het kookpunt 82-83°C bedraagt onder een druk van 1,6 kPa.

Tweede trap: Bereiding van het benzonorborneen (formule 21)

Aan een oplossing van 40 g benzonorbornadieen in 400 cm3 methanol, die is ontgast met stikstof, voegt men 4 g van een katalysator toe, die 10 gew.% palladium-op-kool bevat. In dit mengsel laat men opnieuw 45 stikstof borrelen en de heterogene oplossing wordt gedurende 3 uren geroerd onder een relatieve waterstof-druk van 200 kPa. Het mengsel wordt vervolgens gefiltreerd, onder verminderde druk geconcentreerd en het benzonorborneen wordt gezuiverd door destillatie; de kooktemperatuur ervan bij 2,25 kPa bedraagt 86°C. Men verkrijgt 33 g product waarvan het NMR-spectrum overeenkomt met de verwachte structuur.

50 Derde trap: Bereiding van het 2-acetylbenzonorbomeen (formule 16 met R"' = CH3)

Aan een oplossing van 30 g benzonorborneen in 400 cm3 koolstofdisulfide voegt men 30 cm3 acetylchlo-ride toe en vervolgens voegt men in verloop van ongeveer 2 uren 10,5 g watervrij aluminiumchloride geleidelijk in kleine hoeveelheden toe. In dit stadium controleert men de totale omzetting van het uitgangs-produkt door dunne-laag-chromatografie. Het reactiemengsel wordt vervolgens in 2 liter ijswater gegoten en 55 dan geneutraliseerd met natriumwaterstofcarbonaat. Na drie extracties met ether wordt de etherfase gedroogd op natriumsulfaat en vervolgens geconcentreerd. Men verkrijgt 38 g oranje olie, die overeenkomt met het beoogde product.

7 192721

Synthese B

Synthese van 1-(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-ethyl-trife-nylfosfoniumbromide (formule 12 met Rv R3, R4 = H en R' = CH3)

Men lost 15 g 2-acetylbenzonorborneen op in 75 cm3 tot 0°C afgekoelde methanol. Men voegt in kleine 5 fracties 3 g natriumboorhydride toe en men handhaaft het roeren gedurende 1 uur. Wanneer het uitgangs-produkt is omgezet (hetgeen men controleert aan de hand van dunne-laag-chromatografie) concentreert men het reactiemilieu tot de helft en giet men het op ongeveer 250 cm3 1N zoutzuur. Het product wordt tweemaal met ether geëxtraheerd. De organische fase wordt op magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het magnetische 1H kernresonantiespectrum komt overeen met de 10 verwachte structuur. De aldus verkregen hoeveelheid alcohol van 14 g wordt opgelost in 75 cm3 dichloorme-thaan. Bij 0°C voegt men druppelsgewijs 6 cm3 fosfortribromide toe. Men handhaaft het roeren en houdt de temperatuur gedurende ongeveer 2 uren bij 0°C; vervolgens giet men het reactiemengsel op 300 cm3 ijswater en extraheert men met dichloormethaan. De organische wordt gewassen met een oplossing van natriumwaterstofcarbonaat, gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Men wint 15 g van het 15 gebromeerde derivaat, Het magnetische 1H kernresonantiespectrum komt overeen met de verwachte structuur. Het aldus verkregen product wordt opgelost in 150 cm3 watervrij tolueen. Men voegt 16 g trifenylfosfine toe en houdt het reactiemilieu gedurende 24 uren onder omstandigheden, waarbij terug-vloeiing van tolueen plaatsvindt. Na afkoeling wordt het verwachte product in de vorm van een olie afgescheiden en in ether gekristalliseerd.

20 Men wint 27 g trifenylfosfoniumzout, hetgeen overeenkomt met een opbrengst van ongeveer 65%. Gevonden molmassa: 513. Smelttemperatuur: 156-158°C.

Synthese C

Synthese van 5-ethylformyl-3-methyl-2,4-pentadienoaat 25 Eerste trap: Synthese van het ethyl-3-dimethylacetaal-isocrotonaat

In een reactor met een inhoud van 2 liter, die is voorzien van een mechanische roerder, brengt men onder inerte atmosfeer 24 g 50 gew.procents natriumhybride, dat tevoren is gewassen met hexaan, in een suspensie in 500 cm3 watervrij tetrahydrofuran. De suspensie wordt gekoeld tot 0°C en men voegt ongeveer 1 cm3 kroonether (15-Crown-5) toe. Terwijl men de temperatuur beneden 20°C houdt, voegt men druppels-30 gewijs een oplossing van 112 g triëthylfosfonoacetaat en 59 g pyruvaldehyddimethylacetaat in 200 cm3 watervrij tetrahydrofuran toe. Men neemt een gasontwikkeling waar en een verdikking van het reactiemilieu. Na deze toevoeging (gedurende ongeveer 2 uren) handhaaft men het roeren gedurende 1 uur bij omgevingstemperatuur. De oplossing wordt op ongeveer 1 liter ijswater gegoten en geëxtraheerd met ether. De organische fase wordt gewassen met een oplossing van natriumchloride, gedroogd en onder vermin-35 derde druk geconcentreerd. Het verwachte product wordt gezuiverd door destillatie onder verminderde druk: het kookt bij 50-53°C onder een druk van 0,013 kPa. Men wint 77 g van een mengsel (20/80) van cistrans-isomeren (bepaald aan de hand van magnetische 1H kernresonantie), hetgeen overeenkomt met een opbrengst van 82%.

Tweede trap: Synthese van het 5-formyl-3-methyl-2,4-pentadienoaat 40 In een kolf met een inhoud van 1 liter lost men 75 g van het bij de eerste stap verkregen product op in 500 cm3 watervrije hexaan en men brengt de temperatuur van de oplossing op 40°C. Men voegt 1,8 cm3 boortrifluor-diëthyletheraat toe en men voegt onder een inerte atmosfeer 30 cm3 ethylvinylether toe, waarbij men de temperatuur beneden 50°C houdt. Na deze toevoeging handhaaft men het roeren gedurende 1 uur bij 40-50°C. Men voegt 10 g natriumwaterstofcarbonaat toe, men filtreert en men concentreert onder 45 verminderde druk. Het aldus verkregen residu wordt opgenomen in 350 cm3 ethylacetaat. Deze oplossing wordt in een kolf gebracht, die 60 g orthofosforzuur en 250 cm3 gedestilleerd water bevat. Het reactiemilieu wordt gedurende 5 uren onder krachtig roeren onder zodanige omstandigheden gehouden, dat terugvloeiing van ethylacetaat optreedt (70-75°C), en vervolgens wordt onder verminderde druk geconcentreerd en geëxtraheerd met 500 cm3 tolueen. De organische fase wordt gewassen met een oplossing van natrium-50 waterstofcarbonaat, vervolgens gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Men verkrijgt 47 g ruw gekristalliseerd product. Na herkristallisatie in hexaan wint men 28 g zuiver product, dat overeenkomt met de trans-trans-structuur.

De gevonden molmassa bedraagt 169. De smelttemperatuur is 49-50°C.

55 Synthese D

Bereiding van 2-isobutyryl-benzonorborneen

Aan een oplossing van 35 g benzonorborneen in 600 cm3 dichloormethaan voegt men 48,6 cm3 watervrij 192721 8 isoboterzuuranhydride toe. Vervolgens voegt men bij een temperatuur van ongeveer 10°C 77,8 g aluminium-chloride in vaste vorm in kleine fracties toe.

De reactie is exotherm en de temperatuur van het mengsel wordt op ongeveer 10°C gehouden. De aanvankelijk kleurloze oplossing wordt bruin. Wanneer de totale hoeveelheid aluminiumchloride is toege-5 voegd, controleert men aan de hand van dunne-laag-chromatografie of het benzonorbomeen totaal is omgezet. Het reactiemengsel wordt vervolgens op 1 liter ijswater gegoten. De organische fase wordt gedecanteerd, gewassen met natriumwaterstofcarbonaat en gedroogd op magnesiumsulfaat.

Het oplosmiddel wordt onder verminderde druk gerectificeerd. Men verkrijgt 53 g 2-isobutyryl-benzonorborneen, waarvan het magnetische kernresonantiespectrum overeenkomt met de verwachte 10 structuur.

Synthese E

Bereiding van 2-isobutyl-benzonorborneen

In een kolf, die is voorzien van een koeler met een waterafscheider (Dean-Stark) brengt men 40 g van 15 het volgens synthese D verkregen 2-isobutyryl-benzonorborneen en 80 cm3 hydrazine in 500 cm3 butanol. Het mengsel wordt op 150°C gebracht. De azeotroop water-butanol destilleert. Wanneer de theoretische hoeveelheid water (43 cm3) is verwijderd, controleert men aan de hand van dunne-laag-chromatografie dat het 2-isobutyryl-benzonorborneen is omgezet in het overeenkomstige hydrazon. Het butanol wordt vervolgens door destillatie onder verminderde druk verwijderd. Het ruwe hydrazon wordt opgenomen in 500 20 cm3 diëthyleenglycol, waaraan men 20 g kaliumcarbonaat toevoegt. De verkregen oplossing wordt vervolgens gedurende 15 uren bij 220°C gehouden.

Het reactiemengsel wordt vervolgens in 2 liter ijswater gegoten waaraan met 300 g ammoniumchloride toevoegt.

Deze oplossing wordt vervolgens driemaal geëxtraheerd met 350 cm3 diëthylether. De etherfasen worden 25 verzameld, gewassen met water, gedroogd op magnesiumsulfaat en het oplosmiddel wordt door verdampen onder verminderde druk verwijderd. Men verkrijgt 36,5 g 2-isobutyl-benzonorborneen, dat men zuivert door destillatie onder een druk van 2,3 kPa. De kooktemperatuur bij deze druk is 136°C. Het magnetische kernresonantiespectrum en dunne-laag-chromatografie geven aan dat het in een hoeveelheid van 30 g verkregen product zuiver is.

30

Synthese F

Bereiding van 2-ethyl-benzonorborneen

Men brengt een oplossing van 20 g 2-acetylbenzonorborneen (bereid bij de derde stap van synthese A) en 10 cm3 gehydrateerd hydrazine in 100 cm3 butanoi op de kooktemperatuur van butanol.De azeotroop 35 butanol-water destilleert en vervolgens wordt de butanol onder verminderde druk verdampt.

Het zo verkregen ruw hydrazon wordt direct opgelost in 100 cm3 ethyleenglycol, waaraan men 5 g kaliumcarbonaat toevoegt en het geheel wordt onder zodanig omstandigheden gehouden, dat terugvloeiing van ethyleenglycol optreedt, totdat het hydrazon geheel is omgezet.

Het reactiemengsel wordt bij normale temperatuur in water gegoten en 2-ethyl-benzonorborneen wordt 40 geëxtraheerd met dichloormethaan. De dichloormethaanfase wordt gewassen met natriumwaterstofcarbonaat, gedroogd op natriumsulfaat en geconcentreerd. Na verdampen van het dichloormethaan verkrijgt men 15 g 2-ethyl-benzonorborneen, dat men ruw gebruikt voor de onderstaande acyleringsreacties.

Synthese G

45 Bereiding van 2-acetyl-3-isobutyl-benzonorborneen (Formule 7, waarin R3 = isobutyl, R, = R4 = H, R' = CH3)

Aan een oplossing van 30 g 2-isobutyl-benzonorborneen (bereid volgens synthese E) in 500 cm3 watervrij dichloormethaan en 12,8 cm3 acetylchloride, die is afgekoeld tot een temperatuur van ongeveer 10°C, voegt men 24 g aluminiumchloride in kleine fracties toe, waarbij men de genoemde temperatuur 50 handhaaft.

Na deze toevoeging controleert men aan de hand van dunne-laag-chromatografie of het uitgangsproduct is omgezet. Het reactiemengsel wordt behandeld zoals in de bovenstaande synthese D en men verkrijgt 35 g 2-acetyl-3-isobutyl-benzonorborneen.

55 Synthese H

Bereiding van 2-acetyl-1,4-dibroom-benzonorborneen (Formule 7, waarin R, = R4 = Br, R3 = H, R' = CH3) 9 192721

Aan een oplossing van 10 g 2-acetyl-benzonorborneen in 130 cm3 watervrij dichloormethaan, die is afgekoeld tot 0°C, voegt men 14,3 g aluminiumchloride en vervolgens druppelsgewijs 5 cm3 broom, verdund met 40 cm3 dichloormethaan, toe. De oplossing wordt vervolgens gedurende 48 uren bij normale temperatuur geroerd. De grootste hoeveelheid van het uitgangsproduct is dan omgezet.

5 Men voegt vervolgens 300 cm3 water aan het reactiemengsel toe. De oplossing van dichloormethaan wordt gedecanteerd, gewassen met waterstofcarbonaat bevattend water, gedroogd op natriumsulfaat en geconcentreerd. Men verkrijgt 18 g van een ruw product, dat men zuivert door het door een kolom met silicagel te leiden. Het verwachte product wordt geëlueerd met een mengsel van hexaan/ethylacetaat (95/5). Na concentratie van geëlueerde fasen verkrijgt men 15 g 2-acetyl-1,4-dibroom-benzonorborneen, 10 waarvan het magnetische kernresonantiespectrum overeenkomt met de structuur.

Synthese /

Bereiding van 2-acetyl-1,4-dimethoxi-benzonorborneen

Aan een bij normale temperatuur geroerde en tegen vocht uit de lucht beschermde oplossing van 60 g 15 kalium-tert.butylaat in 200 cm^atervrij dimethylsulfoxide voegt men 45 g 1,4-dihydroxibenzonorborneen toe. Na ongeveer 1 uur voegt men vervolgens druppelsgewijs 36 cm3 methyljodide toe.

De reactie is exotherm en de temperatuur wordt met behulp van een ijsbad tussen 20 en 30°C gehouden. Men controleert vervolgens aan de hand van dunne-laag-chromatografie of de omzetting is beëindigd. Het reactiemengsel wordt vervolgens in 300 cm3 water gegoten en tweemaal met ether geëxtraheerd. De 20 etherfase wordt gewassen met water, gedroogd op natriumsulfaat en geconcentreerd. Men verkrijgt 44 g 1,4-dimethoxi-benzonorborneen, dat direct wordt gebruikt voor de volgende acyleringsreactie.

Aan een mengsel van 30 g 1,4-dimethoxi-benzonorborneen en 13,8 g acetylchloride in 300 cm3 dichloormethaan voegt men 23,5 g aluminiumchloride in kleine fracties toe. Dan controleert men of het gehele uitgangsprodukt is omgezet. Het reactiemengsel wordt in 300 cm3 water gegoten. De organische 25 fase wordt gewassen met natriumwaterstofcarbonaat, vervolgens met water en gedroogd op magnesium-sulfaat.

Na verdampen van het oplosmiddel onder verminderde druk verkrijgt men 28 g 2-acetyl-1,4-dimethoxi-benzonorborneen.

30 Synthese J

Bereiding van het 1'-trifenylfosfoniumbromide van 2-ethyl-1,4-dimethoxi-benzonorborneen

Het 2-acetyM ,4-dimethoxi-benzonorborneen uit synthese I wordt met natriumboorhydride tot de overeenkomstige alcohol gereduceerd. Deze alcohol wordt kwantitatief in de gebromeerde derivaat omgezet door omzetting met PBr3 en het trifenylfosfoniumzout wordt verkregen door verwarmen van dit gebromeerde 35 derivaat bij aanwezigheid van een equivalent trifenylfosfine in tolueen.

Het verkregen zout is een kristallijn product, dat smelt tussen 160 en 165°C (vanaf 130°C begint een geringe ontleding).

Synthese K

40 Bereiding van het trifenylfosfoniumbromide van 2-methyl-benzonorborneen

Het fosfoniumzout wordt volgens dezelfde werkwijze als in voorbeeld XI verkregen. Uit het 2-formyl-benzonorborneen wordt na reductie, bromering en behandeling met trifenylfosfine een kristallijn product verkregen, dat smelt tussen 185 en 190°C.

45 Voorbeeld I

Synthese van de ethylester van geheel trans 7-(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrieenzuur (Verbinding met de formule 1, waarin R^ R3, R4 waterstofatomen voorstellen, R' = CH3, en R" een polyeenketen voorstelt, waarbij Ag de betekenis is COOC2H5 heeft) 50 Aan een suspensie van 10,25 g (0.02M) van het volgens synthese B bereide bromide in 100 cm3 watervrije ether voegt men onder een inerte atmosfeer druppelsgewijs 20 cm3 n-butyllithium (1,6M) toe. Na het gedurende 2 uren bij omgevingstemperatuur roeren van de dieprode oplossing voegt men 3 cm3 dichloormethaan toe om de overmaat butyllithium te ontleden en voegt men onder uitsluiting van licht 3,3 g van de ethylester, die is bereid volgens voorbeeld VI, als oplossing in 20 cm3 dichloormethaan toe. Het 55 roeren wordt gedurende 2 uren bij omgevingstemperatuur gehandhaafd. Het reactiemengsel wordt op 150 cm3 van een oplossing van ammoniumchloride gegoten en driemaal met 100 cm3 ether geëxtraheerd. De organische fase wordt gedroogd op magnesiumsulfaat en onder verminderde druk geconcentreerd. Men 192721 10 verkrijgt een gele olie, die wordt gezuiverd door leiden door een kolom met silicagel (elueermiddel hexaan/ethylacetaat 95/5). Men verkrijgt 3,9 g van een gele olie die door kristallisatie in een mengsel van hexaan en methanol 2,1 g (31%) van de verwachte ester, die zich geheel in de trans-vorm bevindt, oplevert.

Het magnetische 1H kernresonantiespectrum bij 250 MHz komt overeen met de verwachte structuur.

5 Gevonden molmassa: 322.

Smelttemperatuur: 78-80°C.

Voorbeeld II

10 Synthese van geheel trans 7-(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrieenzuur Verbinding met de formule 1, waarin R1t R3, R4 waterstofatomen voorstellen, R' = CH3, R" een polyeenketen voorstelt, waarin Aj, de betekenis COOH heeft) 1,5 g van de ethylester van voorbeeld I worden onder uitsluiting van licht bij 50°C opgelost in 20 cm3 ethanol, Men voegt 20 cm3 van een 6N kaliumcarbonaatoplossing in water toe en men roert gedurende 3 15 uren, waarbij men de temperatuur bij 50°C houdt. De methanol wordt onder verminderde druk verdampt en de waterfase wordt aangezuurd met 2N waterstofchloride. Er vormt zich een precipitaat, dat wordt geëxtraheerd met ether. De organische fase wordt op magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het beoogde product kristalliseert in hexaan. Men verkrijgt 1,1 g zuiver product (opbrengst: 80%). Gevonden molmassa: 294.

20 Smelttemperatuur: 181°C.

De analyse van het verkregen product geeft de volgende resultaten:

Analyse C H O

25 Theoretisch 81,59 7,53 10,87

Gevonden 81,46 7,56 10,66

Voorbeeld III

30 Synthese van N-ethyl-geheel trans 7-(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrieenamide (Verbinding met de formule 1, waarin R,, R3, R4 waterstofatomen voorstellen, R' = CH3, R" een polyeenketen voorstelt, waarin Ag de betekenis CONHC2H5 heeft)

Men lost 200 mg van het product van voorbeeld II op bij 50°C in ongeveer 5 cm3 watervrij tolueen. Men 35 voegt 65 mg fosfortrichloride toe en houdt de temperatuur gedurende 15 minuten bij 45-50°C. De aldus verkregen gele oplossing wordt onder uitsluiting van licht druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 5 cm3 ethylamine in 20 cm3 watervrij tolueen. Tijdens de toevoeging houdt men de temperatuur van het reactiemengsel beneden 10°C. Na een nacht bij omgevingstemperatuur wordt de oplossing in 100 cm3 water gegoten en met ether geëxtraheerd. De organische fase wordt gewassen en gedroogd en vervolgens 40 onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu wordt gezuiverd door chromatografie over silicagel (elueermiddel = hexaan/ethylacetaat 50/50). Na herkristallisatie in hexaan wint men 150 mg van het beoogde product in de vorm van een wit poeder. Gevonden molmassa: 321.

Smelttemperatuur: 129°C.

De analyse van het verkregen product geeft de volgende resultaten: 45 -

C Η N O

Berekend voor C22H27NO 82,31 8,48 4,36 4,98

Gevonden 82,24 8,41 4,36 5,22 50 -

. Voorbeeld IV

Synthese van 5,8-trans-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-(p-methylstyryl)-naftaleen (Verbinding met de formule 1, waarin R,, R3, R4 waterstofatomen voorstellen, R' = CH3 en R" een 55 benzeenring voorstelt, waarbij A3 de betekenis H heeft)

Aan een suspensie van 7,5 g van het bromide van synthese B in 75 cm3 isopropylalcohol voegt men 1,55 cm3 benzaldehyd en 4,2 g kaliumcarbonaat toe. Het reactiemengsel wordt gedurende 3 uren onder 11 192721 terugvloeikoeling gekookt en vervolgens door een glasfrit gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Men verkrijgt 4,2 g van een kleurloze olie, die door chromatografie over silicagel wordt gezuiverd (elueermiddel = hexaan/ethylacetaat 95/5). Men verkrijgt 2 g van een olie, die in isopropylalcohol in de diepvriezer kristalliseert. Gevonden molmassa: 260.

5 Smeltpunt: 33°C.

De analyse van het verkregen product geeft de volgende resultaten:

10 Analyse C H

Theoretisch 92,26 7,74

Gevonden 92,24 7,79 15

Voorbeeld V

Synthese van 5,8-trans-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-(4'-methyl-p-methylstyryl)-naftaleen (Verbinding met de formule 1, waarin R^ R3, R4 waterstofatomen voorstellen, R' = CH3 en R" een benzeenring voorstelt, waarbij Ag de betekenis CH3 heeft) 20 Aan een suspensie van 7,5 g van het bromide van synthese B in 70 cm3 isopropylalcohol voegt men 1,70 cm3 toluylaldehyd en 4,2 g kaliumcarbonaat toe. Het reactiemengsel wordt gedurende 4 uren onder omstandigheden gehouden, waarbij terugvloeiing van isopropylalcohol optreedt, vervolgens wordt over gefrit glas gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Men verkrijgt 2,3 g van een kleurloze olie na chromatografie over silicagel (elueermiddel = hexaan). Het product kristalliseert in isopropylalcohol in de 25 diepvriezer. Het magnetische 1H kernresonantiespectrum komt overeen met de verwachte trans-structuur. Gevonden molmassa: 274.

Smeltpunt: 59°C.

Voorbeeld VI

30 Synthese van 5,8-trans-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-(4'-methylsulfonyl-6-methylstyryl)-naftaleen (Verbinding met de formule 1, waarin R1t R3, R4 waterstofatomen voorstellen, R' = CH3 en R" een benzeenring voorstelt, waarbij Aj, de betekenis S02CH3 heeft)

Aan een suspensie van 4,2 g van het bromide van synthese B in 60 cm3 isopropylalcohol voegt men 1,8 g 4-methylsulfonylbenzaldehyd en 2,90 g kaliumcarbonaat toe. Het reactiemengsel wordt gedurende 4 uren 35 onder omstandigheden gehouden, waarbij terugvloeiing van isopropylalcohol plaatsvindt, en vervolgens wordt over gefrit glas gefiltreerd. Men wint 1,65 g van het product, dat kristalliseert in het filtraat. Het product wordt gezuiverd door chromatografie over silicagel (elueermiddel = dichloormethaan). Men verkrijgt 1,2 g witte kristallen. Het magnetische 1H kernresonantiespectrum komt overeen met de verwachte transstructuur.

40 Gevonden molmassa: 338.

Smeltpunt 152°C.

Voorbeeld VII

Bereiding van 4-[2-cis(1,4-dibroom-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-propenyl]-benzoëzuur met de 45 formule 29

Aan een bij kamertemperatuur geroerde oplossing van 0,5 g natriumhydride (suspensie van 50 gew.% in olie) in 50 cm3 watervrij tetrahydrofuran, die tegen licht en vocht uit de lucht beschermd is, voegt men vier druppels kroonether (15 C 5) toe en vervolgens voegt men bij een temperatuur van 10°C druppelsgewijs een oplossing toe, die een mengsel van 3 g 2-acetyl-1,4-dibroom-benzonorborneen (synthese H) en 2,9 g 50 diethyl-4-ethoxicarbonyl-benzylfosfonaat bevat. De omzetting wordt aan de hand van dunne-laag- chromatografie gevolgd. Na ongeveer 5 uren bij kamertemperatuur voegt men vervolgens 5 cm3 ethanol toe om de eventueel resterende hoeveelheid natriumhydride, die gereageerd heeft, te ontleden. Het reactiemengsel wordt vervolgens op 200 cm3 2N waterstofchloride gegoten en geëxtraheerd met diëthylether. De etherfase wordt op magnesiumsulfaat gedroogd en drooggedampt.

55 Men verkrijgt het 4-[2-cis(1,4-dibroom-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-propenyl]-benzoëzuur in de vorm van een bruine olie, dat men direct behandelt gedurende 3 uren onder uitsluiting van licht bij 50°C in een mengsel, dat bestaat uit 30 cm3 ethanol en 30 cm3 6N kaliumcarbonaat. De ethanol wordt vervolgens 192721 12 verdampt. De basische waterfase wordt verdund met 100 cm3 water en driemaal met ether geëxtraheerd, waardoor enige verontreiningen kunnen worden geëxtraheerd.

De waterfase wordt gedecanteerd, vervolgens aangezuurd tot een pH van ongeveer 1, waarbij zich een lichtgeel precipitaat vormt. Het wordt ontwaterd, gewassen met water en tweemaal met 10 cm3 ether. Men 5 verkrijgt 1,7 g 4-[2-cis(1,4-dibroom-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-propenyl]-benzoëzuur, waarvan de structuur wordt bevestigd door een 1H spectrum bij 250 MHz. Het betreft een lichtbeige vaste stof, die smelt bij 267°C.

De analyse van het verkregen product geeft de volgende resultaten: 10

Analyse Berekend voor Gevonden ^2ΐΗ1βΒΓ202 15 C% 54,57 54,32 H % 3,92 3,86

Br % 34,58 34,50 0 % 6,92 6,72 20

Voorbeeld VIII

Bereiding van de ethylester van 4-[2-cis(1,4-dibroom-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-propenyl]-benzoëzuur met de formule 30

Onder uitsluiting van licht en onder een inerte atmosfeer brengt men een oplossing van 0,5 g vein het 25 bovengenoemde zuur in 30 cm3 ethanol bij aanwezigheid van 1 g-tolueensulfonzuur onder omstandigheden waarbij terugvloeiing plaatsvindt. Een periode van 5 uren is nodig om de totale hoeveelheid zuur om te zetten in de overeenkomstige ethylester. De ethanol wordt door verdamping onder verminderde druk verwijderd. De ruwe ester wordt opgelost in 50 cm3 dichloormethaan. De oplossing wordt gewassen met kaliumwaterstofcarbonaat en vervolgens met water; gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd. De 30 aldus verkregen ethylester wordt gekristalliseerd in methanol. Men verkrijgt 0,2 g crèmekleurige kristallen, die smelten bij 79°C.

Het magnetische 1H kernresonantiespectrum bij 250 MHz bevestigt de cis-structuur van het verkregen product.

35 Voorbeeld IX

Bereiding van de ethylester van 4-[2-cis(3-isobutyl-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-propenyl]-benzoëzuur met de formule 31

Aan een bij kamertemperatuur geroerde oplossing van 1 g natriumhydride (suspensie van 50 gew.% in olie) in 50 cm3 watervrij tetrahydrofuran, die is bescherm tegen licht en vocht uit de lucht, voegt men vier 40 druppels kroonether (15 C 5) toe. Vervolgens voegt men bij kamertemperatuur een oplossing van 30 cm3 tetrahydrofuran, die een mengsel van 5 g diëthyl-4-ethoxicarbonyl-benzylfosfonaat en 4,03 g 2-acetyl-3-isobutyl-benzonorborneen synthese G bevat, toe.

Na 1 uur bij de kooktemperatuur van het tetrahydrofuran voegt men aanvullend 0,5 g fosfonaat toe.

Het mengsel wordt vervolgens gedurende 4 uren bij 70°C geroerd. De omzetting is dan volledig. Door 45 toevoeging van 5 cm3 ethanol wordt natriumhydride, dat niet gereageerd heeft, ontleed.

Het reactiemengsel wordt vervolgens in 200 cm3 water gegoten en vervolgens met ether geëxtraheerd. Het verkregen product wordt gezuiverd door chromatografie over silicagel en geëlueerd met dichloormethaan.

Men verkrijgt 2,5 g viskeuze vloeistof, waarvan het magnetische kernresonantiespectrum grotendeels 50 overeenkomt met de ethylester van 4-[2-cis(3-isobutyl-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-propenyl]-benzoëzuur.

Voorbeeld X

Bereiding van 4-[2-cis(3-isobutyl-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-propenyl]-benzoëzuur met de 55 formule 32

Een mengsel van 20 cm3 ethanol, 20 cm3 6N kaliumcarbonaat en 2 g van de boven beschreven ester wordt onder uitsluiting van licht gedurende 2 uren bij 50°C gehouden. De alcohol wordt verdampt en de 13 192721 resterende oplossing wordt met 100 cm3 water verdund en tweemaal met 25 cm3 ether geëxtraheerd.

De waterfase wordt aangezuurd door toevoeging van 3N waterstofchloride en driemaal geëxtraheerd met 30 cm3 ether.

De etherfasen worden verzameld, gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Men verkrijgt 1,2 g 5 zuur, dat de twee cis- en trans-isomeren bevat. Door kristallisatie in 10 cm3 methanol isoleert men 0,6 g 4-[2-cis(3-isobutyl-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-propenyll-benzoëzuur. Het product bestaat uit crèmekleurige kristallen, waarvan het smeltpunt 191°C bedraagt.

Analyse Berekend voor Gevonden 10 C25H28O2 C % 83,29 83,09 H % 7,83 7,85 0 % 8,88 8,89 15 -

Voorbeeld XI

Bereiding van de ethylester van 4-[2-cis(5,6-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-3-methyl-butenyl]-benzoëzuur met de formule 33 20 Onder dezelfde omstandigheden als in voorbeeld XX behandelt men 3 g 2-isobutyryl-benzonorbomeen en 5 g diëthyl-4-ethoxicarbonyl-benzylfosfonaat (synthese D) in 50 cm3 watervrij tetrahydrofuran met 0,87 g natriumhydride (suspensie van 50 gew.% in olie) bij aanwezigheid van enkele druppels kroonether.

Het mengsel wordt gedurende 5 uren onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens op de in voorbeeld VII beschreven wijze behandeld.

25 Na het indampen van de etherextracten verkrijgt men 5 g van het beoogde product. Het wordt gezuiverd door leiden door een kolom met silicagel, waarbij wordt geëlueerd met een mengsel van hexaan/ethyl-acetaat (97/3).

Men verkrijgt 3 g van de ethylester van 4-f2-cis(5,6-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-3-methyl-butenylj-benzoëzuur waarvan het magnetische Ή kernresonantiespectrum bij 250 MHz de cis-structuur 30 bevestigt.

Analyse Berekend voor Gevonden ^25^28¾ 35 C% 83,29 83,27 H % 7,83 7,90 0 % 8,88 8,86

40 Voorbeeld XII

Bereiding van de ethylester van 4-[2-trans(5,6-methano-5,6,7,8-tetra-hydro-2-naftyl)-3-methyl-butenyl]-benzoëzuur met de formule 34.

Een oplossing van 3 g van de volgens voorbeeld XI bereide cisester in 400 cm3 methanol wordt blootgesteld aan natuurlijk licht. De cis-trans-isomerisatie wordt aan de hand van H.P.L.C. gevolgd.

45 Na blootstelling van 24 uren is bijvoorbeeld 80% van het cis-isomeer omgezet in het trans-isomeer. De oplossing wordt tot een volume van ongeveer 50 cm3 geconcentreerd en bij -20°C geplaatst. De beoogde trans-isomeer kristalliseert. Het wordt bevrijd van vloeistof, gedroogd en geanalyseerd. Men verkrijgt 2 g van de ethylester van 4-[2-trans-5,6-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-3-methyl-butenyl]-benzoëzuur. De trans-structuur wordt bevestigd door het magnetische 1H kernresonantiespectrum bij 250 MHz. Het product 50 is een witte vaste stof, waarvan het smeltpunt 65°C bedraagt.

Voorbeeld XIII

Bereiding van het 4-[2-trans(5,6-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-3-methyl-butenyl]-benzoëzuur met de formule 35 55 Aan een suspensie van 1 g van de volgens voorbeeld XII bereide ester in 30 cm3 absolute alcohol voegt men 30 cm3 van een 6N oplossing van kaliumcarbonaat in water toe. Het mengsel wordt onder uitsluiting van licht gedurende 2 uren bij 60°C geroerd. Dan is de totale hoeveelheid van de ester verzeept. Het 192721 14 mengsel wordt in 70 cm3 water gegoten en tweemaal met ether geëxtraheerd. Vervolgens wordt de waterfase aangezuurd tot een pH van ongeveer 1.

Het beoogde zuur wordt geëxtraheerd met ether. De etherfase wordt gewassen, gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd. De verkregen vaste 5 stof wordt bij -20°C in 20 cm3 methanol herkristalliseerd. De kristallen worden bevrijd van vloeistof en gedroogd. Men verkrijgt 600 mg van het 4-[2-trans(5,6-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-3-methyl-butenylj-benzoëzuur, waarvan het smeltpunt 161°C bedraagt.

Analyse Berekend voor Gevonden 10 ^23^24^2 C% 83,10 82,98 H % 7,27 7,30 0 % 9,63 9,45 15 -

Voorbeeld XIV

Bereiding van het 4-[2-cis(1,4-dimethoxi~5,8~methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-propenyl]-benzoëzuur met de formule 36 en het transisomeer ervan 20 Een mengsel van 1,5 g natriumhydride (50 gew.% in olie), enkele druppels kroonether (15-Crown-5) in 50 cm3 watervrij tetrahydrofuran wordt gedurende een half vuur bij omgevingstemperatuur onder een inerte atmosfeer geroerd. Vervolgens voegt men bij een temperatuur van ongeveer 10°C druppelsgewijs een oplossing van 4,5 g 2-acetyl-1,4-dimethoxi-benzonorborneen (bereid volgens synthese I) en 6 g diëthyl-4-ethoxicarbonylbenzylfosfonaat in 50 cm3 tetrahydrofuran toe. Het mengsel wordt vervolgens gedurende 5 25 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Vervolgens voegt men bij kamertemperatuur 5 cm3 azijnzuur toe en het mengsel wordt volgens voorbeeld I behandeld. Na zuivering door leiden door een kolom met silicagel verkrijgt men 4,1 g van de ethylester van 4-[2-cis(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-propenyl]-benzoëzuur als mengsel met het trans-isomeer ervan. Dit mengsel wordt als oplossing in 40 cm3 ethanol bij een temperatuur van 50°C direct behandeld met 40 cm3 6N kaliumcarbonaatoplossing in water totdat de 30 volledige omzetting in het overeenkomstige zuur heeft plaatsgevonden. De alcohol wordt verdampt. De waterfase wordt eenmaal met ether geëxtraheerd en vervolgens aangezuurd tot een pH van ongeveer 1 en verscheidene malen opnieuw met ether geëxtraheerd. De organische fase wordt gedroogd en vervolgens geconcentreerd. Het verkregen product wordt vervolgens gekristalliseerd in een minimale hoeveelheid acetonitril. Zo wordt een hoeveelheid van 1 g witte kristallen, die smelten bij 212°C, geïsoleerd. Het 35 magnetische kernresonantiespectrum komt overeen met de structuur van het 4-[2-cis(1,4-dimethoxi-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-propenyl]-benzoëzuur.

Ter verkrijging van de overeenkomstige trans-isomeer wordt het mengsel van de Z- en E-isomeer, dat na verzepen en daaropvolgend aanzuren is verkregen, direct in methanol opgenomen. In dit oplosmiddel kristalliseert het trans-zuur het eerst.

40 Het 4-[2-trans(1,4-dimethoxi-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-propenyl-benzoëzuur is een witte vaste stof, die smelt bij 180°C.

Voorbeeld XV

Bereiding van het geheel trans 7-(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-heptatrieenzuur 45 met de formule 39 5 g van het fosfoniumzout van synthese K worden gesuspendeerd in tetrahydrofuran en behandeld met 6 cm3 butyllithium (2,5M). Na het gedurende 2 uren roeren van de dieprode oplossing bij omgevingstemperatuur voegt men 1 cm3 dichloormethaan toe en vervolgens 1,85 g ethyl-5-formyl-3-methyl-2,4-pentadiënoaat, opgelost in dichloormethaan, onder uitsluiting van licht. Na een reactieduur van 1 uur bij 50 omgevingstemperatuur wordt het reactiemengsel gehydrolyseerd door toevoeging van azijnzuur. De oplossing wordt onder verminderde druk geconcentreerd en het residu wordt gezuiverd door chromatografie over silicagel. Men verkrijgt 3 g van een gele olie, waarvan het NMR-spectrum overeenkomt met een cis-trans-mengsel van de ethylester van 7-(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-heptatrieenzuur.

55 Deze olie wordt in een mengsel van 50 cm3 ethanol en 50 cm3 6N kaliumcarbonaat op 50°C verwarmd. Men handhaaft het verwarmen (gedurende ongeveer 4 uren) tot het uitgangsprodukt volledig is verdwenen. Het reactiemengsel wordt onder verminderde druk geconcentreerd en aangezuurd met 2N waterstofchloride.

15 192721

Het verkregen product wordt gefiltreerd en gekristalliseerd in methanol. Men wint 500 mg van een geel product, waarvan het 1H NMR-spectrum bij 250 MHz overeenkomt met de verwachte structuur en waarvan de smelttemperatuur 199-201 °C bedraagt.

5 Voorbeeld XVI

Bereiding van de ethylester van geheel trans 7-(1,4-dimethoxi-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrieenzuur met de formule 40

Aan een suspensie van 5 g van het fosfoniumzout uit synthese J in 100 cm3 tetrahydrofuran voegt men onder een inerte atmosfeer 5 cm3 n-butyllithium (2,5M) toe. Na gedurende 2 uren roeren bij omgevings-10 temperatuur constateert men dat het als uitgangsmateriaal gebruikte zout volledig is opgefost en dat een dieprode kleuring is ontstaan. Vervolgens voegt men 1,5 g ethyl-5-formyl-3-methyl-2,4-pentadiënoaat (synthese C) onder uitsluiting van licht als oplossing in dichloormethaan toe. Na reactie van het als uitgangsmateriaal dienende aldehyde wordt het reactiemengse! gehydrolyseerd met azijnzuur. De oplossing wordt onder verminderde druk geconcentreerd en het residu wordt gezuiverd door chromatografie over 15 silicagel. Men verkrijgt een zuivere fractie van een gele olie, waarvan het 1H NMR-spectrum overeenkomt met de verwachte geheel-trans-structuur.

Voorbeeld XVII

Bereiding van het geheel trans 7-(1,4-dimethoxi-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-20 octatrieenzuur met de formule 41

Men houdt een mengsel van de ester van voorbeeld XVI, 25 cm3 ethanol en 25 cm3 6N kaliumcarbonaat in water gedurende ongeveer 2 uren bij 50°C. Na verdampen van de alcohol onder verminderde druk wordt de waterfase aangezuurd met 2N waterstofchloriden en het verwachte product wordt geëxtraheerd met ethylacetaat. Na herkristallisatie in ethanol wint men 350 mg van een geel product, waarvan de 1H 25 NMR-structuur bij 250 MHz overeenkomt met de verwachte geheel-trans-structuur en waarvan de smelttemperatuur 193-195°C bedraagt.

De analyse van het verkregen product geeft de volgende resultaten:

C H O

30 -

Berekend voor C22H2604 74,57 7,36 18,06

Gevonden 74,67 7,40 18,07

35 Voorbeeld XVIII

Men bereidt het volgende preparaat: - Verbinding van voorbeeld II 0,1 g - Polyethyleenglycol (gemiddeld moleculegewicht = 400) 60,0 g - Polyethyleenglycol (gemiddeld moleculegewicht = 4000) 25,0 g 40 - Vaseline-olie qsp 100,0 g

Men verkrijgt zo een suspensie in de vorm van een met water verwijderbare zalf. Dit preparaat wordt gebruikt op de huid tegen acne, tegen dermatose of tegen psoriasis en een- tot driemaal per dag aangebracht; men verkrijgt goede resultaten binnen een periode van 6-12 weken, afhankelijk van de ernst van de behandelde aandoening.

45

Voorbeeld XIX

Men bereidt de volgende samenstelling: - Verbinding van voorbeeld I 0,15 g - Mengsel van emulgerende lanoline-alcoholen en van wassen en geraffineerde oliën op basis van 50 koolwaterstoffen, in de handel gebracht door de firma B.D.F. MEDICAL onder de naam "Eucerin anhy- dre” 40,0 g - Conserveermiddelen qs - Steriel gedemineraliseerd water qsp 100,0 g

Men verkrijgt zo een niet-ionogene suspensie in de vorm van een creme. Deze creme wordt gebruikt 55 voor de behandeling van ichtyose en een- tot driemaal per dag aangebracht; men verkrijgt goede resultaten in verloop van een periode van 6-12 weken, afhankelijk van de ernst van de behandelde aandoening.

192721 16

Voorbeeld XX

Men bereid de volgende samenstelling: - Verbinding van voorbeeld lli 1,0 g - Natriumdodecylsulfaat 0,78 g 5-1,2-Propaandiol 1,56 g - Cetylalcohol 19,50 g - Dikke vaseline-olie 19,50 g - Conserveermiddelen qs - Steriel gedemineraliseerd water qsp 100,0 g 10 Men verkrijgt zo een anionogene suspensie in de vorm van een creme. Deze creme wordt gebruikt voor de behandeling van droge acne en van begrensde psoriasis-plekken en wordt een- tot driemaal per dag aangebracht; men verkrijgt goede resultaten in verloop van een periode van 6-12 weken, afhankelijk van de behandelde aandoening.

15 Voorbeeld XXI

Men bereidt de volgende samenstelling: - Verbinding van voorbeeld VII 0,050 g - Tarwezetmeel 0,265 g - Dicalciumfosfaat 0,040 g 20 - Lactose (soort "fine crystals” 0,040 g -Talk 0,010 g - Magnesiumstearaat 0,005 g

Men verkrijgt zo tabletten van 0,4 g. Deze tabletten worden tweemaal per dag ingenomen voor de behandeling van reumatoïde psoriasis en men constateert een significante verbetering na ongeveer 30 25 dagen.

Voorbeeld XXII

Men bereidt de volgende samenstelling: - Verbinding van voorbeeld XVI 0,05 g 30 - Glycerol 2,40 g - 70 Gew.procents sorbitol 2,00 g -Saccharose 0,10 g - Natrium-p-hydroxibenzoaat 0,08 g - Aroma qs 35 - Gezuiverd water qsp 10,00 ml

Men verkrijgt zo een drinkbare suspensie, die men afvult in ampullen van 10 ml. Deze drinkbare suspensie wordt toegepast voor de behandeling van bijzonder ernstige gevallen van acne en van psoriasis-achtige reuma(tiek) en dit preparaat wordt een- tot driemaal per dag ingenomen; men verkrijgt na ongeveer 30 dagen een significante verbetering.

40

Voorbeeld XXIII

Men bereidt de volgende samenstelling: - Verbinding van voorbeeld II 0,001 g - Natriumchloride 0,8 g 45 - Citroenzuur/natriumcarbonaat-buffer qspph 6 - Water voor injecteerbare preparaten qsp 100 ml

Men verkrijgt zo een voor intraveneuze toediening geschikte, injecteerbare oplossing. Deze oplossing wordt gebruikt voor de behandeling van epitheliale tumoren.

50 Voorbeeld XXIV

Men bereidt de volgende samenstelling: - Verbinding van voorbeeld XIII 0,1 g - Polyethyleenglycol (gemiddeld moleculegewicht = 400) 60,0 g - Polyethyleenglycol (gemiddeld moleculegewicht = 4000) 25,0 g 55 - Vaseline-olie qsp 100,0 g

Men verkrijgt zo een suspensie in de vorm van een met water verwijderbare zalf. Dit preparaat wordt gebruikt op de huid tegen acne, tegen dermatose of tegen psoriasis en een- tot driemaal per dag aange- 17 192721 bracht; men verkrijgt goede resultaten in verloop van een periode van 6-12 weken, afhankelijk van de behandelde aandoening.

Voorbeeld XXV

5 Men bereidt het volgende preparaat: - Verbinding van voorbeeld XIV (trans) 0,15 g - Mengsel van emulgerende lanoline-alcoholen en van wassen en geraffineerde oliën op basis van koolwaterstoffen, in de handel gebracht door de firma B.D.F. MEDICAL onder de naam ’’Eucerin anhydre "40,0 g 10 - Conserveermiddelen qs - Steriel gedemineraliseerd water qsp 100,0 g

Men verkrijgt zo een niet-ionogene suspensie in de vorm van een creme. Deze creme wordt gebruikt voor de behandeling van ichtyose en een- tot driemaal per dag aangebracht; men verkrijgt goede resultaten in verloop van een periode van 6-12 weken, afhankelijk van de ernst van de behandelde aandoening.

15

Voorbeeld XXVI

Men bereidt een lotion tegen seborroe op de volgende wijze:

Aan een oplossing, bestaande uit 10 cm3 95 gew.procents ethanol en 30 cm3 polyethyleenglycol (molmassa ongeveer 400), die 20 mg butylhydroxitolueen bevat, voegt men 0,1 g van de verbinding van 20 voorbeeld IV toe.

Na het in oplossing brengen onder roeren brengt men de lotion op de gehele haardos.

Men voert de behandeling bij voorkeur tweemaal per dag uit. Na een behandeling van 15 dage constateert men een bevredigend resultaat.

25 Voorbeeld XXVII

Men bereidt een lotion tegen seborroe op de volgende wijze:

Aan een oplossing, bestaande uit 10 cm3 95 gew. procents ethanol en 30 cm3 polyethyleenglycol (molmassa ongeveer 400), die 20 mg butylhydroxitolueen bevat, voegt men 0,1 g van de verbinding van voorbeeld IX toe.

30 Na het in oplossing brengen onder roeren brengt men de lotion op de gehele haardos.

Men voert de behandeling bij voorkeur tweemaal per dag uit. Na een behandeling van 15 dagen constateert men een bevredigend resultaat.

Voorbeeld XXVIII

35 Men bereidt een creme tegen seborroe op de volgende wijze: - Polyoxiethyleenstearaat (40 mol epoxiethaan), onder de aanduiding ”MYRJ 52" door de firma ’’ATLAS” in de handel gebracht 4 g - Mengsel van de laurinezuuresters van sorbitol en sorbitan, geëxpoxideerd met 20 mol ethyleen-oxide, onder de aanduiding "TWEEN 20" in de handel gebracht door de firma "ATLAS” 1,8 g 40 - Mengsel van glycerylmono- en -distearaat, onder de aanduiding "GELOL” in de handel gebracht door de firma "GATTEFOSSE" 4,2 g - Propyleenglycol 10 g - Butylhydroxianisool 0,01 g - Butylhydroxitolueen 0,02 g 45 - Ceto-stearylalcohol 6,2 g - Conserveermiddelen qs - Perhydrosqualeen 18 g - Mengsel van capryl-caprinezuurtriglyceriden, onder de aanduiding "MIGLYOL 812” in de handel gebracht door de firma "DYNAMIT NOBEL” 4 g 50 - S-carboximethylcysteïne 3 g - Triëthanolamine (99 gew. procents) 2,5 g - Verbinding van voorbeeld VI 0,02 g - Water qsp 100 g 192721 18

Voorbeeld XXIX

Men bereidt een creme tegen seborroe op de volgende wijze: - Polyoxiethyleenstearaat (40 mol expoxiethaan), onder de aanduiding ”MYRJ 52” door de firma ’’ATLAS” in de handel gebracht 4 g 5 - Mengsel van de laurinezuuresters van sorbitol en sorbitan geëxpoxideerd met 20-mol ethyleenoxide, onder de aanduiding ’’TWEEN 20” in de handel gebracht door de firma ’’ATLAS” 1,8 g - Mengsel van glycerylmono- en -distearaat, onder de aanduiding ’’GELEOL” in de handel gebracht door de firma ’’GATTEFOSSE" 4,2 g - Propyleenglycol 10 g 10 - Butylhydroxianisool 0,01 g - Butylhydroxitolueen 0,02 g - Ceto-stearylalcohol 6,2 g - Conserveermiddelen qs - Perhydrosqualeen 18 g 15 - Mengsel van capryl-caprinezuurtriglyceriden, onder de aanduiding "MIGLYOL 812” in de handel gebracht door de firma ’’DYNAMIT NOBEL”4 g - 2-Benzylthio-ethylammonium-5-amino-5- carboxi-3-thia-pentanoaat 3 g - Verbinding van voorbeeld II 0,02 g - Water qsp 100 g 20

Voorbeeld XXX

Men bereidt een watervrije lotion door mengen van de volgende bestanddelen: - Ethanol 45 g - Propyleenglycol 44,85 g 25 - Polyetrahydrofurandimethylether 10 g - Verbinding met voorbeeld III 0,1 g - Butylhydroxitolueen 0,05 g

Voorbeeld XXXI

30 Men bereidt een filterende gel door de volgende bestanddelen te mengen: - Ethanol 44 g -Propyleenglycol 44,15 g - Acrylzuurpolymeer, onder aanduiding van ’’CARBOPOL 940” in de handel gebracht door de firma "GOODRICH CHEMICAL CO" 1 g 35 - Triëthanolamine (99 gew.procents) 0,5 g - Butylhydroxianisool 0,01 g - Butylhydroxitolueen 0,02 g - Gezuiverd water I0g - Verbinding van voorbeeld XV 0,02 g 40 - 3,3'-Tereftalylideen-10,10'-dicamfersulfonzuur 0,5 g

Voorbeeld XXXII

Men bereidt een creme tegen acne door mengen van de volgende bestanddelen: - Mengsel van glycerol- en polyethyleenglycol-stearaten (75 mol), onder de aanduiding "GELOT 64” in de 45 handel gebracht door de firma "GATTEFOSSE” 15 g - Met 6 mol ethyleenoxide geëpoxideerde pitolie, onder de aanduiding "LABRAFIL M 2130 CS” in de handel gebracht door de firma ’’GATTEFOSSE” 8 g - Perhydrosqualeen 10 g - Kleurstof qs 50 - Conserveermiddelen qs - Parfum qs - Tioxolon 0,4 g - Polyethyleenglycol met een molmassa van 4008 g - Gezuiverd water 58,5 g 55 - Dinatriumzout van ethyleendiaminetetra-azijnzuur 0,05 g - Verbinding van voorbeeld II 0,05 g 19 192721

Voorbeeld XXXIII

Men bereidt een lotion als haargroeimiddel door de volgende bestanddelen te mengen: - Propyleenglycol 20 g - Ethanol 34,92 g 5 - Polyethyleenglycol met een molmassa van 400 40 g - Water 4 g - Butylhydroxianisool 0,01 g - Butylhydroxitolueen 0,02 g - Verbinding met voorbeeld II 0,05 g 10 - Minoxidil 1 g

Voorbeeld XXXIV

Men bereidt een creme tegen acne door de volgende bestanddelen te mengen: - Polyoxiethyleenstearaat (40 mol ethyleenoxide), onder de aanduiding ”MYRJ 52” in de handel gebracht 15 door de firma ’’ATLAS” 4 g - Mengsel van sorbitol- en sorbitanlaurinezuur- esters, geëxpoxideerd met 20 mol expoxiethaan, onder de aanduiding ’TWEEN 20” in de handel gebracht door de firma ’’ATLAS” 1,8 g - Mengsel van glycerylmono- en -distearaat, onder de aanduiding ’’GELEOL” in de handel gebracht door de firma ’’GATTEFOSSE" 4,2 g 20 -Propyleenglycol 10g - Butylhydroxianisool 0,01 g - Butylhydroxitolueen 0,02 g - Ceto-stearylalcohol 6,2 g - Conserveermiddelen qs 25 - Polytetrahydrofuran-dimethylether 18 g - Mengsel van capryl/caprinezuurtriglyceriden, onder de aanduiding ’’MIGLYOL 812” in de handel gebracht door de firma ’’DYNAMIT NOBEL” 4 g - Verbinding van voorbeeld II 0,02 g - Water qsp 100 g 30

Voorbeeld XXXV

Men bereidt een gel tegen acne met de volgende samenstelling: - Verbinding van voorbeeld II 0,05 g - Isopropylalcohol 40 g 35 - Acrylzuurpolymeer, onder de aanduiding ’’CARBOPOL 940” in de handel gebracht door de firma "GOODRICH CHEMICAL CO” 1 g - Triethanolamine (99 gew.procents) 0,6 g - Butylhydroxianisool 0,01 g - Butylhydroxitolueen 0,02 g 40 - Tioxolon 0,5 g - Propyleenglycol 8 g - Gezuiverd water qsp 100 g

Voorbeeld XXXVI

45 Men bereidt een filterende creme met de volgende samenstelling: - Polyoxiethyleenstearaat (40 mol ethyleenoxide), onder de aanduiding "MYRJ 52” in de handel gebracht door de firma ’’ATLAS” 4,4 g - Ceto-stearylaicohol 6,2 g - Mengsel van glycerylmono- en -distearaat, onder de aanduiding ’’GELEOL” in de handel gebracht door de 50 firma ’’GATTEFOSSE” 4,3 g - Butylhydroxianisool 0,05 g - Butylhydroxitolueen 0,05 g - Xanthaangom 0,25 g - Isopropylmyristaat 4 g 55 - Verbinding van voorbeeld X 0,01 g - 3,3'-Tereftalylideen-10,10'-dicamfersulfon-zuurdihydraat 2 g - Triethanolamine (99 gew.procents) 1 g

Claims (3)

192721 20 - Gedemineraliseerd water qsp 100 g Voorbeeld XXXVII Dit voorbeeld betreft een zogenaamde anti-acnekit, die uit twee delen bestaat: 5 a) Men bereidt een gel met de volgende samenstelling: - Ethanol 48,4 g - Propyleenglycol 50 g - Acrylzuurpolymeer, onder de aanduiding ’’CARBOPOL 94” in de handel gebracht door de firma ’’GOODRICH CHEMICAL CO” 1 g 10. Diisopropanolamine (99 gew.procents) 0,3 g - Butylhydroxianisool 0,05 g - Butylhydroxitolueen 0,05 g - a-Tocoferol 0,1 g - Verbinding met voorbeeld ill 0,1 g 15 b) Men bereidt een gel met de volgende samenstelling: - Ethanol 5 g - Propyleenglycol 5 g - Dinatriumzout van ethyleendiaminetetra-azijnzuur 0,05 g - Acrylzuurpolymeer, onder de aanduiding ’’CARBOPOL 940” in de handel gebracht door de firma 20 ’’GOODRICH CHEMICAL CO” 1 g - Triethanolamine (99 gew.procents) 1 g - Natriumlaurylsulfaat 0,01 g - Gezuiverd water 75,05 g - Benzoyiperoxide (gehydrateerd tot 25%) 12,8 g 25 Het mengsel van de twee gelen wordt later in gelijke gewichtshoeveelheden gemengd.

1. Van benzonorborneen afgeleide verbinding met werking van het retinoïde type alsmede alle isomeren en zouten ervan, welke verbinding de algemene formule 1 heeft, waarin R,, R3 en R4 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom, een alkylrest met 1-8 C-atomen, een alkoxirest met 1-8 C-atomen , een halogeen-atoom, een acyloxirest met 1-8 C-atomen of een hydroxilgroep voorstellen, R’ een waterstofatoom of een alkylrest met 1-6 koolstofatomen voorstelt en R" een onverzadigde groep voorstelt, namelijk 35 1. ofwel een polyeenketen met de formule 2, waarin de groep A2 een groep COR7 voorstelt, waarin R7 een alkoxirest met 1-6 C-atomen, een benzyloxirest of een aminorest NR^R,, voorstelt, waarin R10 een al dan niet met OH gesubstitueerde, rechte of vertakte alkylrest met 1-6 C-atomen voorstelt en R„ H voorstelt of dezelfde betekenis heeft als R10, en de overeenkomstige carbonzuurzouten; 2. ofwel een benzeenkern met de formule 3, waarin Ag een waterstofatoom, een alkylrest met 1-6 40 C-atomen, een groep C0R7 waarin R7 een alkoxirest met 1-6 C-atomen of OH voorstelt of alkylsulfonyl-S02R5voorstelt waarin R5 een alkylrest met 1-6 C-atomen voorstelt. Onder voorwaarde dat wanneer R' = H of een methylgroep voorstelt waarbij R, = R4 = H en R3 H of een methylgroep betekent, R" geen rest met de formule 3 kan voorstellen, waarin -C0R7 voorstelt, waarin R7 OH of alkoxi voorstelt.

2. Geneeskundig preparaat, met het kenmerk, dat dit ten minste één verbinding volgens conclusie 1 in een 45 farmaceutisch aanvaardbare drager bevat.

3. Cosmetisch preparaat, met het kenmerk, dat dit in een cosmetisch aanvaardbare drager ten minste één verbinding volgens conclusie 1 bevat. Hierbij 4 bladen tekening