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JP2618225B2 - 新規ベンゾノルボルネン誘導体、その製法およびそれを含む医薬または化粧組成物 - Google Patents

新規ベンゾノルボルネン誘導体、その製法およびそれを含む医薬または化粧組成物

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JP2618225B2
JP2618225B2 JP60194978A JP19497885A JP2618225B2 JP 2618225 B2 JP2618225 B2 JP 2618225B2 JP 60194978 A JP60194978 A JP 60194978A JP 19497885 A JP19497885 A JP 19497885A JP 2618225 B2 JP2618225 B2 JP 2618225B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベンゼン環上で置換された新規ベンゾノルボ
ルネン化合物およびその製法に関する。
本発明はまたこの新規化合物の化粧組成物または薬学
的組成物への用途に関する。この用途は角化（分化−増
殖）異常に関連する皮膚科学的症状の治療、炎症および
（または）免疫−アレルギ性要素に関連する皮膚科学的
またはその他の症状の治療、結合組織変性および腫瘍の
病変の治療、およびリウマチ性乾癬の治療のためのもの
に対するものである。本発明化合物はまた眼科学におい
て製剤とくに角膜病変の治療に使うこともできる。
酸、アルデヒドまたはアルコールの形のビタミンＡの
治療学的活性は皮膚科学の分野で良く知られている〔た
とえば文献『Experientia』第34巻、第1105-1119頁（19
78年）を参照〕。この活性は皮膚の増殖、痙瘡、乾癬お
よび類似の症状の治療におけるものであり、以下この活
性を総称して『レチノイド形活性』という。
ビタミンＡに類似する構造をもつ製品もまたレチノイ
ド形活性をもつが、副作用である毒性過ビタミン症は、
ある種化合物においては、所期のレチノイド効果の増倍
係数よりも小さい係数で増倍することが見出されている
〔たとえば文献『Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeuti
ca』1980年１〜２月、第15巻第１号第９〜15頁を参
照〕。すなわち仏国特許出願第2,422,620号および第2,5
29,458号明細書には新規スチルベンおよびメチルスチリ
ルナフタリン誘導体が記載されている。これら化合物は
不飽和置換鎖をグラフトした環上に数個のメチル基をも
つものである。メチル基の数をこのように増倍すること
によつて治療学的効果が改善されることが研究の結果解
つたからである〔前記文献『Eur.J.Med.Chem.』参
照〕。
ベンゾノルボルネンおよびその誘導体のいくつかは知
られていた〔たとえば文献『J.Org.Chem.』第32巻第893
-901頁（1967年）および『J.Am.Chem.Soc.』第87巻第21
号第4794-4804頁（1965年）参照〕が、これらベンゾノ
ルボルネン化合物かレチノイド形活性をもつことは知ら
れていなかつた。最近になつてある種ノルボルネン誘導
体がレチノイド形活性をもつことが示された〔文献『J.
Med.Chem.』1980年第23号第1013-1022頁および1981年第
24号第1214-1223頁〕。しかしその治療学的効果を改善
するにあたつて、環上のメチル置換基を増すことが必要
であると理解していた当業者は、ベンゾノルボルネン誘
導体に関心を向けることはなかつた。ところが本発明者
は驚くべきことにある種のベンゾノルボルネン誘導体は
特に有利なレチノイド形活性をもつ事実を見出して本発
明に到達した。
従つて本発明は式（Ｉ） 〔式中、R1、R3およびR4は各各独立して水素原子、C1〜
C8アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲン原子、C1
〜C8アシルオキシ基またはヒドロキシル基であり、Ｒ′
は水素原子またはC1〜C6アルキル基であり、Ｒ″は （イ）式（II） （式中、A2は基−COR7であり、ここでR7はC1〜C6アルコ
キシ基、アルキル置換アミノ基、ヒドロキシル基または
相当するカルボン酸の塩の残基である） で表わされるポリエン鎖であるか、または （ロ）式（III） （式中、A3は前記したA2の意味をもつ他にさらに水素原
子、C1〜C6アルキル基、アルキルチオ基−SR5、アルキ
ルスルフイニル基−SO−R5またはアルキルスルホニル基
−SO2−R5であつてよく、ここでR5はC1〜C6アルキル基
である） で表わされるベンゼン環である不飽和の基であり、ただ
しここでＲ′が水素原子またはメチル基であつてR1＝R4
＝ＨでありR3が水素原子またはメチル基であるときは、
Ｒ″は式（III）においてA3が−COR7でありR7がヒドロ
キシル基、C1〜C6アルコキシ基またはアルキル置換アミ
ノ基である場合以外のものとする〕 で表わされる新規ベンゾノルボルネン誘導体を含んで成
る新規工業製品に関する。
本発明はまた式（Ｉ）で表わされる化合物の塩および
異性体にも関する。
基A2またはA3が基−COR7であつて、R7がC1〜C6アルコ
キシ基であるとき、R7は基−OR8であつてR8がメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｔ−ブチル基またはヘキシル基であるか、または１
個以上のヒドロキシル基で置換されたC1〜C6アルキル基
たとえば２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロ
ピル基またはジヒドロキシプロピル基の異性体の基たと
えば2,3−ジヒドロキシプロピル基、1,3−ジヒドロキシ
−２−プロピル基またはペンタエリスリツト残基である
のが好ましい。
基A2またはA3が基−COR7であつて、R7がヒドロキシル
基であるとき、このカルボキシル基は有利には塩の形で
あることができる。本発明は式（Ｉ）で表わされる化合
物の塩たとえば亜鉛、アルカリ土類金属、アルカリ金属
または有機アミンたとえばトリエタノールアミンとの塩
にも関する。 基A2またはA3が基−COR7であつて、R7が
アミノ基−NR10R11であるとき、R10およびR11は有利に
は水素原子または直鎖または分枝鎖の、置換されていな
いかまたは１個以上のヒドロキシル基により置換されて
いる、C1〜C6アルキル基であることができる。
Ｒ″が式（II）で表わされるポリエン鎖であつて、基
A2を担持するその炭素原子に番号２を、メチル基を担持
するその炭素原子に番号３をそして後者炭素原子に隣接
して続くその炭素原子に番号４を付すとすると、鎖中炭
素原子番号２および４における構造は２−E/4−Ｅ、２
−Z/4−Ｚ、２−E/4−Ｚまたは２−Z/4−Ｅであること
ができる。一般に本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物
はトランス構造（構造Ｅ）またはシス構造（構造Ｚ）で
あることができ、本発明はすべての異性体および光学的
異性体を含むものである。また本発明による製品を光線
にあてると、ある種異性体から他種異性体への転換が起
こることがある。
本発明による好ましい化合物は式（Ｉ′） 〔式中、R1、R3およびR4は前記式（Ｉ）に記載の意味を
もち、Ｒ′は水素原子またはメチル基であり、Ｒ″は前
記式（II）においてA2が−COR7でありR7がヒドロキシル
基、C1〜C6アルコキシ基またはアミノ基であるポリエン
鎖である〕 で表わされる化合物、その異性体およびその酸塩であ
る。
本発明はまた式（Ｉ）で表わされる新規化合物を製造
する２種の方法にも関する。いずれの方法も出発物質と
して式（VII） で表わされる２−アシルベンゾノルボルネンを使う。
本発明はまた前記式（VII）においてR1、R3、R4およ
びＲ′か前記の意味をもつか、ただしR1＝R4＝Ｈであつ
てR3が水素原子またはメチル基であるとき、Ｒ′は水素
原子またはメチル基ではないものとする、化合物を含ん
で成る新規工業製品にも関する。
式（VII）で表わされる化合物はその置換基の種類に
応じて後記する各種の方法によつて得られる。
本発明の第１の方法によれば、式（VII）で表わされ
る化合物を直接に式（VIII） 〔式中、R12はC1〜C6アルキル基であり、Ｒ″は前記し
た意味をもつ〕 で表わされるジアルキルホスホナートと反応させるか、
または式（IX） (C6H5)3Ｐ −CH2−Ｒ″ Ｘ （IX） 〔式中、Ｒ″は前記した意味をもち、Ｘ はハロゲン
である〕 で表わされるトリフエニルホスホニウム塩と反応させ
る。
本発明の第２の方法によれば、第１の工程において式
（VII）の化合物を得、第２の工程においてこれを水素
化ホウ素ナトリウムで式（Ｘ） 〔式中、Ｒ′、R1、R3およびR4は前記の意味をもつ〕 で表わされる第２アルコールに還元し、第３の工程にお
いて式（Ｘ）で表わされる化合物を三臭化リンの作用に
より式（XI） 〔式中、Ｒ′、R1、R3およびR4は前記の意味をもつ〕 で表わされる臭化物に変え、第４の工程において式（X
I）で表わされる化合物をトリフエニルホスフインと反
応させて式（XII） 〔式中、Ｒ′、R1、R3およびR4は前記の意味をもつ〕 で表わされるトリフエニルホスホニウムブロミドを得、
そして第５の工程において式（XII）で表わされる化合
物をアルデヒドＲ″CHO（Ｒ″は前記の意味をもつ）と
反応させて式（Ｉ）で表わされる化合物を得る。
前記アルデヒドとして使えるものとして、たとえば市
販されている４−ホルミル安息香酸メチルがある。
前記アルデヒドとしてまた５−ホルミル−３−メチル
−2,4−ペンタジエン酸エチルを使つてもよい。この化
合物は前記文献『Experientia』1978年第34号第1105〜1
119頁およびケミカルアブストラクツ第57巻第2056b頁お
よび第58巻第10066e頁に記載されているように２段階で
合成される。この方法ではいずれも市販されているピル
ビン酸アルデヒドジメチルアセタールとトリエチルホス
ホノアセテートとをテトラヒドロフラン中水素化ナトリ
ウムの存在下で反応させる。こうして得られる不飽和エ
ステルをエチルビニルエーテルと三フッ化ホウ素エーテ
レートの存在下で縮合し、その縮合生成物をりん酸で加
水分解し、そして得られたアルデヒドを再結晶により精
製する。
式（Ｉ）で表わされる化合物を製造する上記２種の方
法は置換基の種類に応じて選択して使う必要がある。
本発明による２種の製造方法において出発物質として
使う式（VII）で表わされる化合物を得るには、第１の
方法として、第１の工程において式（VI） 〔式中、R1、R3およびR4は前記の意味をもつ〕 で表わされるベンゾノルボルネンを作り、第２の工程に
おいて式（VI）の化合物を塩化アシルＲ′COCl〔Ｒ′は
前記の意味をもつ〕により塩化アルミニウムの存在下で
アシル化することにより、式（VII）で表わされる２−
アシルベンゾノルボルネンを得る方法がある。
第２の方法として、第１の工程において塩化アシルま
たは酸無水物を使つてアシル化を行いベンゾノルボルネ
ン環にＲ′−CO−基を導入し、得られた化合物に第２の
工程においてR1、R3およびR4を導入することにより作る
方法がある。
上記２種の方法の選択は置換基の種類によつて行う。
また置換基の種類によつては第３の方法により式（VI
I）で表わされる化合物を得ることができる。すなわち
第１の工程において式（XXV） で表わされるベンジン化合物にシクロペンタジエンを環
融着させ、第２の工程においてこの得られた式（XXII
I） で表わされるベンゾノルボルナジエンを式（XXIV） で表わされるベンゾノルボルネンに還元し、そして第３
の工程においてこの式（XXIV）で表わされる化合物を塩
化アシルＲ′COClにより塩化アルミニウムの存在下でア
シル化することにより、式（VII）で表わされる化合物
を得る。
前記した式（VII）で表わされる化合物の製造方法の
例示として、いくつかの具体例を以下に述べる。
出発物質製造例１ 式（VII）においてR1＝R4＝Ｈ、R3＝C1〜C8アルキル
基、Ｒ′＝C1〜C6アルキル基である化合物の合成。
出発物質として式（XIV） 〔式中、ＲはR3＝Ｒ−CH2となるような基である〕 で表わされる非置換２−アシルベンゾノルボルネンを使
う。この式（XIV）で表わされる２−アシルベンゾノル
ボルネンはとくには次のようにして得られる。
（ａ）式（ｉ） で表わされるベンゾノルボルナジエンを得るために、新
しく蒸留したシクロペンタジエンを式（ii） で表わされるベンジンと反応させる。
式（ii）で表わされるベンジンは式（iii） で表わされる２−アミノ安息香酸を亜硝酸イソアミルで
処理することにより、または式（iv） で表わされる２−ブロモフルオロベンゼンの有機マグネ
シウム誘導体から得られる。
（ｂ）式（ｉ）で表わされるベンゾノルボルナジエンを
蒸留して精製し木炭上パラジウムの存在下で水素化して
還元し、式（ｖ） で表わされるベンゾノルボルネンを得る。
（ｃ）式（ｖ）で表わされるベンゾノルボルネンをフリ
ーデルクラフツ反応により塩化アルミニウム存在下の塩
化アシルでアシル化する。このアシル化はベータ位置に
対して選択的であり、従つて式（XIV） で表わされる必要な２−アシルベンゾノルボルネンが得
られる。これを本発明の準備工程の出発物質として使う
ことができる。
式（XIV）で表わされる化合物をウオルフ・キツシユ
ナーの還元反応により式（XV） で表わされる２−アルキルベンゾノルボルネンに変え
る。
式（XV）で表わされる化合物をフリーデルクラフツ反
応により塩化アルミニウムの存在下に塩化アシルＲ′CO
Clでアシル化し、式（XVI） で表わされる２−アシル−３−アルキルベンゾノルボル
ネンを得る。
出発物質製造例２ 式（VII）においてR1および（または）R4＝Br、R3＝C
1〜C8アルキル基またはＨ、Ｒ′＝C1〜C6アルキル基で
ある化合物の合成。
予め作つた式（XVI）または式（XVI）で表わされる化
合物を使い、これらを臭化アルミニウムの存在下に臭素
１当量または２当量で直接に処理する。式（XVII） で表わされる、３位置でアルキル化されていることのあ
る、モノ−またはジ−臭素化された２−アシルベンゾノ
ルボルネンが得られる。
出発物質製造例３ 式（VII）においてR1＝R4＝C1〜C8アルコキシ、R3＝
ＨまたはC1〜C8アルキルである化合物の合成。
出発物質として式（XIX） で表わされる1,4−ジヒドロキシベンゾノルボルネンを
使う。この市販製品を塩基性媒質中でハロゲン化アルキ
ルＲＸ〔Ｘはハロゲン原子であり、ＲはR1＝R4＝OR
となるような基である〕でアルキル化する。式（XX） で表わされる1,4−ジアルコキシベンゾノルボルネンが
得られる。
この式（XX）で表わされる化合物を塩化アルミニウム
の存在下に塩化アシルＲ′COClでアシル化して式（XVII
I） で表わされる２−アシル−1,4−ジアルコキシベンゾノ
ルボルネンを得る。
なお、式（XVIII）で表わされる化合物は式（VIII）
または式（IX）で表わされる化合物と直接に結合させる
ことによつて、すなわち本発明による第１の準備工程を
利用することによつて、式（Ｉ）で表わされる化合物を
得るために使うことができる。
出発物質製造例４ 式（VII）においてR1＝R4＝C1〜C8アルコキシ基、R3
＝C1〜C8アルキル基である化合物の合成。
式（XVIII）で表わされる化合物を出発物質として使
う。式（XVIII）で表わされる化合物のアシル基を相当
するアルキル基に還元して式（XXVI） で表わされる化合物を得る。
式（XXVI）で表わされるトリ置換されたベンゾノルボ
ルネンを塩化アルミニウムの存在下に塩化アシルＲ′CO
Clでアシル化して式（VII）においてＲ′がR3＝CH2Ｒ′
となるような基である２−アシル−３−アルキル−1,4
−ジアルコキシベンゾノルボルネンが得られる。
本発明により式（Ｉ）で表われる化合物はレチノイド
形の活性をもち、角化（分化−増殖）異常に関連する皮
膚科学的症状および炎症性および（または）免疫−アレ
ルギー性要素に関連する皮膚科学的またはその他の症状
の治療、特に尋常性、面ポウ性または多様性瘡、老人
性または日光性瘡および薬物性または職業性瘡、広
域のおよび（または）強度の乾癬症状および他の角化異
常、および特に魚鱗癬および魚鱗癬状態、ダリエー病、
手掌足底角化症、白板症および白板症状態、扁平苔癬、
およびすべての良性または悪性の広域のまたは強度の皮
膚科学的増殖の治療に好適であることが見出された。こ
の化合物はまたリウマチ性乾癬にも有効である。この化
合物はまたジストロフイー形表皮水泡症およびコラーゲ
ンの分子的病変に有利に使うことができる。またこの化
合物は紫外線誘起のガン（日光ガン）、表皮異形成イ
ボ、および外見上の表皮異形にも使える。さらにはこの
化合物は眼科学の分野においても特に角膜病変の治療に
適用可能である。従つて本発明は式（Ｉ）で表わされる
化合物を含む医薬組成物をも包含する。
上記化合物は無毛ラツトの『テープストリツピング』
誘起後のオルニチンデカルボシキラーゼ（ODC）抑制試
験〔文献『Dermatologica』第169巻第４号（1984年）に
おけるM.Bouclier等による論文『無毛ラツトでのセロテ
ープストリツピング誘起ODC活性を利用した局所投与レ
チノイド類の抑制活性の評価のための迅速かつ簡潔な試
験システム』参照〕において良好な活性を示す。
この試験は細胞増殖現象に対するレチノイド類の活性
を測定するものとして認められている。
本発明の化合物はまた文献『Cancer Research』第43
巻第5268頁（1983年）に記載されているマウスの胚子様
奇形ガン細胞（Fg細胞）の識別試験において活性を示
す。
本発明の化合物はBonne等により『International Jou
rnal of Cosmetic Science』第３巻第23−28頁（1981
年）に発表されたライノマウスでの試験において優れた
面ポウ消散活性を示す。この試験は1972年Van Scottに
より推奨された面ポウ消散剤スクリーニング用モデルで
ある無毛ライノマウスの皮膚上で行われ組織学的写真に
基づくものである。
本発明は従つて式（Ｉ）の化合物少くとも１種および
（または）その異性体および（または）その塩を薬学的
に使用可能な担体中に含んで成る、特に前記した症状の
治療のための、新規医薬組成物にも関する。
本発明の化合物を局所投与する場合、広い希釈範囲に
わたつて良好な活性を示すことが見出された。特に0.00
05〜２重量％の範囲で活性成分を使うことができる。特
別な治療の目的で必要とされる場合により高い濃度で使
うことができるのは明らかであるが、一般に好ましい活
性物質濃度は0.002〜１重量％である。
局所投与用組成物は有利には軟こう、ポマード、チン
キ剤、クリーム、乳濁液、溶液、ローシヨン、スプレ
イ、粉末、ゲル、懸濁液、パツチおよび飽和パツドの形
とする。本発明の化合物は局所投与に適した不活性で無
毒の通常液体またはペースト状の担体と混合することが
できる。
本発明の化合物はまた経腸投与することができる。経
口投与の場合、本発明の式（Ｉ）の化合物は体重1kg当
り約２μｇ〜2mg/日の割合で投与することができる。過
剰の投与はビタミンＡ過剰症の徴候となつて表われるこ
とがあり、また肝臓を傷める心配が増すので肝機能の生
理学的監視が必要となることがある。必要な投与量を１
回でまたはそれより多い回数に分けて投与することがで
きる。経口投与に適した形態はたとえば錠剤、ゼラチン
カプセル、被覆錠剤、シロツプ、懸濁液、溶液、粉末、
粒状体および乳濁液であり、好ましい投与方法は活性物
質0.1mg〜約1mgを含むゼラチンカプセルを使う方法であ
る。
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた静脈内または筋肉内
への潅流または注入用の溶液または懸濁液の形で非経腸
投与することもできる。この場合、本発明の式（Ｉ）の
化合物は体重1kg当り約２μｇ〜2mg/日の割合で投与す
ることができ、一般に非経腸投与は1ml当り活性物質約
0.01〜1mgを含む溶液または懸濁液を使つて行われる。
本発明の化合物を眼に投与する場合は溶液または溶かし
て眼用ローシヨンとする粉末の形で提供することが有利
である。
使用する形態に従つて、薬学的に使用可能な担体はた
とえば水、ゼラチン、ラクトース、スターチ、タルク、
ワセリン、アラビアゴム、ポリアルキレングリコールお
よびステアリン酸マグネシウムを含むことができる。錠
剤、粉末、粒状体被覆錠剤またはゼラチンカプセルは結
合剤、充てん剤または粉末担体を含んでいてもよい。溶
液、クリーム、懸濁液、乳濁液またはシロツプは希釈
剤、溶剤および糊剤を含んでいてもよい。
本発明の式（Ｉ）の化合物、その異性体および塩は化
粧品の分野において、とくに身体の衛生および毛髪の手
入れのために、とくに痙瘡、脂漏、毛髪の再成長、脱毛
の治療皮膚または毛髪の油状外観の治療または生理学的
に乾燥した皮膚の処置に使うことができる。またこの化
合物は日光の有害作用の予防治療のために使うこともで
きる。
従つて本発明はまた化粧品に使用可能な担体中に式
（Ｉ）の化合物、その異性体またはその塩少くとも１種
を含むことを特徴とする新規化粧組成物にも関する。こ
の組成物は特にはローシヨン、ゲル、クリーム、石けん
またはシヤンプーの形のものである。
化粧組成物中の活性成分の濃度は組成物全重量に対し
て0.0005〜２重量％好ましくは0.01〜１重量％である。
前記した異常の治療において、本発明の式（Ｉ）の化
合物は非接着性細胞の胞状上皮生産を増す働きをし、従
つて瘡面ポウ内容物を排除取除く働きをする。この化
合物は皮脂腺の寸法を縮少し、皮脂分泌を部分的に抑制
する。
本発明組成物は不活性なまたは薬理学的にまたは化粧
品として活性な添加剤を含んでいてもよい。添加剤の例
として次のものが挙げられる。
（イ）水和剤たとえばチオモルホリノンおよびその誘導
体、または尿素、 （ロ）抗脂漏または抗瘡剤たとえば仏国特許第1,472,
021号、第1,505,874号、第1,560,250号、第2,002,461
号、第2,035,799号、第2,011,940号、第2,060,407号、
第2,126,996号、第2,133,991号、第2,133,992号、第2,1
39,876号、第2,158,018号、第2,296,406号、第2,428,43
6号、第2,468,362号、第2,446,277号、第2,447,189号の
各明細書および米国特許第2,332,418号明細書に記載さ
れたもの、および特にＳ−カルボキシメチルシステイ
ン、Ｓ−ベンジルシステアミン、それらの塩およびそれ
らの誘導体、チオキソロンまたは過酸化ベンゾイル、 （ハ）抗生物質たとえばエリスロマイシンおよびそのエ
ステル、たとえば米国特許第2,862,921号または仏国特
許出願第85/05785号の各明細書に記載されたもの、ネオ
マイシン、テトラサイクリンまたは4,5−ポリメチレン
−３−イソチアゾリノンたとえば仏国特許第2,492,376
号明細書に記載されたもの、 （ニ）毛髪の再成長を促進する薬剤、たとえばミノキシ
ジル（2,4−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン−３
−オキシド）およびその誘導体、ジアゾキシド（３−ク
ロロメチル−1,2,4−ベンゾチアジアジン−1,1−ジオキ
シド）、フエニトイン（5,5−ジフエニル−2,4−イミダ
ゾリジンジオン）、オキシプロパニウムイオダイド、ま
たはアンスラリンおよびその誘導体、 （ホ）抗炎症剤（ステロイド系および非ステロイド
系）、 （ヘ）カロチノイドおよび特にβ−カロチン、 （ト）抗乾癬剤たとえばエイコサ−5,8,11,14−テトラ
イノインおよび5,8,11−トリイノイン酸、それらのエス
テルおよびアミド、アンスラリンおよびその誘導体、た
とえば仏国特許第2,113,952号、第2,492,372号、第2,49
2,373号、第2,495,934号、第2,499,556号、仏国特許出
願第84/09,203号、および84/10,324号または米国特許第
4,299,846号の各明細書に記載されたもの、ナフタリン
およびナフトキノン誘導体たとえば米国特許第4,229,47
8号明細書、欧州特許第7,985号明細書またはJ.I.D.84
（４）358（1985）に記載されたもの。
本発明組成物はまた芳香剤、防腐剤、安定剤、湿分制
御剤、pH制御剤、浸透圧調整剤、乳化剤、UV-AおよびUV
-Bスクリーニング剤たとえば仏国特許第1,179,387号ま
たは第2,528,420号の各明細書に記載されたもの、およ
び酸化防止剤たとえばα−トコフエロール、ブチル化ヒ
ドロキシアニソールまたはブチル化ヒドロキシトルエン
を含んでいてもよい。
以下本発明をその実施例を挙げて詳細に説明する。
例ａ、例ｂおよび例ｃは本発明製造方法の準備工程を
説明するものである。
例Ａおよび例Ｄ〜例Ｈは式（VII）で表わされる化合
物数種の製造を説明するものである。
例Ｂおよび例Ｃは式（VII）で表わされる化合物の前
駆体の製造を説明するものである。
例 ａ ２−アセチルベンゾノルボルネン〔Ｒ＝CH3である、
式（XIV）で表わされる化合物〕の製造 第１工程：ベンゾノルボルナジエン〔式（Ｉ）〕の製造 無水テトラヒドロフラン約75cm3でおおわれたマグネ
シウムターニング10gを冷却器、温度計、窒素導入口お
よび滴下ろうとを備え、そして塩化カルシウム管により
大気中の湿分から保護されている丸底フラスコ中に入れ
る。無水テトラヒドロフラン200cm3中のオルト−フルオ
ロブロモベンゼン65gおよびシクロペンタジエン26gから
予め調製された溶液25cm3を次に加える。有機マグネシ
ウム化合物の形成を部分的にヘアドライヤによる反応混
合物の加熱により開始させ、そして残りの溶液の滴下に
より、溶媒を沸点に保つ。すべての添加は約１時間で終
了する。次に混合物を雰囲気温度でろ過し、そして溶液
を減圧下で濃縮する。溶液を再びエーテル中にとかし、
そしてエーテル相を塩化アンモニウムで洗い、重力によ
り分離し、そして硫酸マグネシウムにより乾燥する。次
に溶媒を真空下蒸発により除去する。次に残さを蒸留
し、圧力16ミリバールでの沸点が82〜83℃であるベンゾ
ノルボルナジエンを40％の収率で得る。
第２工程：ベンゾノルボルネン〔式（Ｖ）〕の製造 木炭上にパラジウム10％を含む触媒4gを脱窒素メタノ
ール400cm3中のベンゾノルボルナジエン40gの溶液に加
える。この混合物に窒素を再び通し、そして不均一な溶
液を２バールの水素のゲージ圧力で３時間かきまぜる。
次に混合物をろ過し、減圧下で濃縮しそしてベンゾノル
ボルネンを蒸留により精製する。22.5ミリバールでのそ
の沸点は86℃である。その核磁気共鳴スペクトル（NMR
スペクトル）が目的構造と一致する組成物33gが得られ
る。
第３工程:2−アセチルベンゾノルボルネン〔Ｒ＝CH3
である式（XIV）の化合物〕の製造 塩化アセチル30cm3を二硫化炭素400cm3中のベンゾノ
ルボルネン30gの溶液に添加し、次に無水塩化アルミニ
ウム10.5gを徐徐に少量ずつ約２時間で添加する。この
段階で出発生成物の完全な変換を薄層クロマトグラフイ
ーによりチエツクする。次に反応混合物を氷水2l上に注
ぎ、そして次に炭酸水素ナトリウムで中和する。エーテ
ルで３回抽出した後、エーテル相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして次に濃縮する。目的生成物に相当するオレ
ンジ色の油状物38gが得られる。
例 ｂ １−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフ
チル）−エチルトリフエニルホスホニウムブロミド
〔R1,R3,R4＝Ｈであり、Ｒ′＝CH3である式（XII）の化
合物〕の合成 ２−アセチルベンゾノルボルネン15gを０℃に冷却し
たメタノール75cm3中に溶解する。水素化ホウ素ナトリ
ウム3gを少量ずつ加え、かきまぜを１時間続ける。（薄
層クロマトグラフイーによるチエツクにより）出発物質
が変換したら、反応混合物を半量まで濃縮し、1N塩酸約
250cm3上に注ぐ。生成物をエーテルで２回抽出する。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮
する。1H NMRスペクトルは目的構造に一致する。こうし
て得られたアルコール14gをジクロルメタン75cm3中に溶
解する。三臭化リン６cm3を０℃で滴下する。約２時間
かきまぜを続け、温度を０℃に保つ。反応混合物を次に
氷水300cm3上に注ぎ、そしてジクロルメタンで抽出す
る。有機相を炭酸水素ナトリウムで洗い、乾燥し、そし
て減圧下で濃縮する。ブロモ誘導体15gが回収される。1
H NMRスペクトルは目的構造に一致する。このようにし
て得られた生成物を無水トルエン150cm3中に溶解する。
トリフエニルホスフイン16gを添加し、そして反応混合
物をトルエン中で24時間還流する。冷却後、目的生成物
が油状物として分離し、そしてエーテル中で結晶化す
る。
トリフエニルホスホニウム塩27gが回収され、すなわ
ち、全収率は65％である。
分子量（実測値）:513。
融点:156〜158℃。
例 ｃ エチル−５−ホルミル−３−メチル−2,4−ペンタジエ
ノエートの合成 第１工程：エチル３−ジメチルアセタール−イソクロト
ネートの合成 予めヘキサンで洗浄し、無水テトラヒドロフラン500c
m3中に懸濁した50重量％濃度の水素化ナトリウム24gを
不活性雰囲気中、機械的かきまぜ機を備えた２リツトル
反応器中に添加する。懸濁液を０℃に冷却し、そしてク
ラウンエーテル（15−クラウン−５）約１cm3を添加す
る。無水テトラヒドロフラン200cm3中のトリエチルホス
ホノアセテート112gおよびピルビツクアルデヒドメチル
アセタール59gの溶液を温度を20℃より低く保ちながら
滴下する。気体の発生および反応混合物の濃厚化が観察
される。（約２時間の）添加後、かきまぜを雰囲気温度
で１時間続ける。溶液を氷水約１上に注ぎ、そしてエ
ーテルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗
い、乾燥しそして減圧下で濃縮する。目的生成物を減圧
下での蒸留により精製する。それは0.13ミリバールの圧
力で50〜53℃で沸とうする。シス−トランス異性体の混
合物（20/80）77g（1H NMRにより決定）が回収され、収
率82％に相当する。
第２工程:5−ホルミル−３−メチル−2,4−ペンタジエ
ノエートの合成 第１工程で得られた生成物75gを１丸底フラスコ中
の無水ヘキサン500cm3中に溶解し、そして溶液を40℃に
加熱する。三フツ化ホウ素ジエチルエーテラート1.8cm3
を加え、そして不活性雰囲気中、温度を50℃より低く保
ちながらエチルビニルエーテル30cm3を添加する。添加
後、かきまぜを40〜50℃で１時間続ける。炭酸水素ナト
リウム10gを添加し、ろ過し、そして溶液を減圧下で濃
縮する。こうして得られた残さを酢酸エチル350cm3中に
とかす。この溶液をオルトリン酸60gおよび蒸留水250cm
3を含む丸底フラスコ中に導入する。反応混合物を酢酸
エチルの還流温度（70〜75℃）まで強くかきまぜながら
５時間加熱し、そして次に減圧下で濃縮し、そしてトル
エン500cm3で抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶
液で洗い、次に乾燥しそして減圧下で濃縮する。粗結晶
性組成物47gが得られる。ヘキサンから再結晶した後、
トランス−トランス構造に相当する純粋な生成物28gが
得られる。
分子量は169（実測値）である。融点は49〜50℃であ
る。
例 Ａ ２−イソブチリルベンゾノルボルネンの製造 無水イソブチリル48.6cm3を塩化メチレン600cm3中の
ベンゾノルボルネン35gの溶液に添加する。次に固型塩
化アルミニウム77.8gを少量ずつ約10℃で添加する。
反応は発熱的であり、そして混合物の温度を約10℃に
保つ。最初は無色の溶液は褐色になる。塩化アルミニウ
ムをすべて添加したら、薄層クロマトグラフイー（TL
C）を使つてベンゾノルボルネンが完全に変換したこと
をチエツクする。反応混合物を次に氷水１上に注ぐ。
有機相を重力により分離し、炭酸水素ナトリウムで洗い
そして硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧下で留去する。２−イソブチリルベンゾノ
ルボルネン53gが得られ、そのNMRスペクトルは目的構造
に一致する。
例 Ｂ ２−イソブチルベンゾノルボルネンの製造 ブタノール500cm3中の例Ａで得られた２−イソブチリ
ルベンゾノルボルネン40gおよびヒドラジン80cm3をDean
-Stark水分離器をもつた冷却器を備えた丸底フラスコ中
に入れる。混合物を150℃に加熱する。水−ブタノール
共沸混合物を留去する。水の理論量（43cm3）が除去さ
れたら、薄層クロマトグラフイーを使つて２−イソブチ
リルベンゾノルボルネンが相当するヒドラゾンに変換し
たことをチエツクする。次にブタノールを真空下での蒸
留により除去する。粗製ヒドラゾンを水酸化カリウム20
gを加えたジエチレングリコール500cm3にとかす。得ら
れた溶液を次に220℃で15時間加熱する。
反応混合物を次に塩化アンモニウム300gを加えた氷水
2l上に注ぐ。
次に溶液をエチルエーテル350cm3ずつで３回抽出す
る。エーテル相を合わせ、水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして溶媒を真空蒸発により除去する。２−
イソブチルベンゾノルボルネン36.5gが得られ、そして2
3ミリバールの圧力での蒸留により精製される。この圧
力での沸点は136℃である。NMRスペクトルおよび薄層ク
ロマトグラフイーは得られた生成物（30g）が純粋であ
ることを示す。
例 Ｃ ２−エチルベンゾノルボルネンの製造 ブタノール100cm3中の２−アセチルベンゾノルボルネ
ン（前記例ａの第３工程により製造）20gおよびヒドラ
ジンヒドレート10cm3の溶液をブタノールの沸とう温度
で加熱する。ブタノール−水共沸混合物を留去し、そし
て次にブタノールを減圧下で留去する。
こうして得られた粗製ヒドラゾンを水酸化カリウム5g
を加えたエチレングリコール100cm3中に直接溶解し、そ
してヒドラゾンが完全に変換するまでエチレングリコー
ルの還流温度で全体を加熱する。
雰囲気温度で反応混合物を水上に注ぎ、そして２−エ
チルベンゾノルボルネンを塩化メチレンで抽出する。塩
化メチレン相を炭酸水素ナトリウムで洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥しそして濃縮する。塩化メチレンの蒸発後、
２−エチルベンゾノルボルネン15gが得られ、このもの
は続いてのアシル化反応に粗製状態で使用される。
例 Ｄ ２−アセチル−３−イソブチルベンゾノルボルネン〔Ｒ
＝イソブチル、R1＝R4＝Ｈ、Ｒ′＝CH3である式（VII）
の化合物〕の製造 塩化アルミニウム24gを少量ずつ無水塩化メチレン500
cm3および塩化アセチル12.8cm3中の２−イソブチルベン
ゾノルボルネン（例Ｂにより製造されたもの）30gの10
℃の温度に冷却した溶液に添加し、この温度を保つ。
添加の後、薄層クロマトグラフイーを使つて出発物質
がすべて変換したことをチエツクする。
反応混合物を例Ａのように処理に、そして２−アセチ
ル−３−イソブチルベンゾノルボルネン35gが得られ
る。
例 Ｅ ２−アセチル−３−エチルベンゾノルボルネン〔R1＝R4
＝Ｈ、R3＝エチル、Ｒ′＝CH3である式（VII）の化合
物〕の製造 例Ｃにより製造した２−エチルベンゾノルボルネンを
例Ｄにおける２−イソブチルベンゾノルボルネンと同じ
条件下で塩化メチレン中の塩化アセチルおよび塩化アル
ミニウムで処理する。
２−エチルベンゾノルボルネンは定量的に２−アセチ
ル−３−エチルベンゾノルボルネンに変換する。
例 Ｆ ２−アセチル−1,4−ジブロモベンゾノルボルネン〔R1
＝R4＝Br、R3＝Ｈ、Ｒ′＝CH3である式（VII）の化合
物〕の製造 塩化アルミニウム14.3gを０℃に冷却した無水塩化メ
チレン130cm3中の２−アセチルベンゾノルボルネン10g
の溶液に添加し、次に塩化メチレン40cm3中に溶解した
臭素５cm3を滴下する。次に溶液を雰囲気温度で48時間
かきまぜる。この段階で、出発物質の大部分が変換され
る。
次に水300cm3を反応混合物に添加する。塩化メチレン
溶液を重力により分離し、炭酸水素塩を含む水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮する。粗製生成
物18gが得られ、そしてシリカゲルのカラムを通すこと
により精製される。目的生成物は95/5ヘキサン／酢酸エ
チル混合物により溶離される。
溶離相の濃縮後、２−アセチル−1,4−ジブロモベン
ゾノルボルネン15gが得られ、そのNMRスペクトルは構造
に一致する。
例 Ｇ ２−アセチル−1,4−ジメトキシベンゾノルボルネンの
製造 1,4−ジヒドロキシベンゾノルボルネン45gを無水ジメ
チルスルホキシド200cm3中のカリウム−ｔ−ブチレート
60gの溶液に添加し、これを雰囲気温度でかきまぜそし
て大気中の湿分から保護する。次に約１時間後、ヨウ化
メチル36cm3を添加する。
反応は発熱的であり、そして温度を氷浴により、20〜
30℃に保持する。次に薄層クロマトグラフイーを使つて
反応の完了をチエツクする。
次に反応混合物を水300cm3上に注ぎそしてエーテルで
２回抽出する。エーテル相を水で洗い、硫酸ナトリウム
上で乾燥しそして濃縮する。1,4−ジメトキシベンゾノ
ルボルネン44gが得られ、これは次のアシル化反応に直
接使用される。
塩化アルミニウム23.5gを少量ずつ塩化メチレン300cm
3中の1,4−ジメトキシベンゾノルボルネン30gおよび塩
化アセチル13.8gの混合物に添加する。この段階ですべ
ての出発物質が変換したことをチエツクする。反応混合
物を水300cm3上に注ぐ。有機相を炭酸水素ナトリウムで
洗い、次に水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下での溶媒の蒸発により、２−アセチル−1,4−
ジメトキシベンゾノルボルネン28gが得られる。
例 Ｈ ２−エチル−1,4−ジメトキシベンゾノルボルネン１′
−トリフエニルホスホニウムブロミドの製造 例Ｇの２−アセチル−1,4−ジメトキシベンゾノルボ
ルネンを水素化ホウ素ナトリウムで還元して相当するア
ルコールにする。このアルコールをPBr3との反応により
定量的にブロモ誘導体に変換し、そしてこのブロモ誘導
体のトルエン中のトリフエニルホスフイン等量の存在下
での加熱によりトリフエニルホスホニウム塩が得られ
る。
得られた塩は160〜165℃で溶解する（130℃でわずか
な分解を併う）結晶性物質である。
例 Ｉ ２−ホルミルベンゾノルボルネン〔R1＝R3＝R4＝Ｒ′＝
Ｈである式（VII）の化合物〕の製造 〔『有機合成（Organic Synthe ses）』Collective V
ol.V p.49に記載の操作方法に従つて、ベンゾノルボル
ネンの2,4,6−トリメチルベンズアルデヒドでのホルミ
ル化により得られる。〕 四塩化チタン９cm3（0.082モル）を無水ジクロルメタ
ン50cm3中のベンゾノルボルネン5.91g（0.041モル）の
溶液に０℃でかきまぜながら添加し、次に無水ジクロル
メタン10cm3中にジクロルメチルメチルエーテル3.2cm3
（0.04モル）を含有する溶液を滴下する。温度を添加の
間中０℃に保持し、次に反応混合物を放置して雰囲気温
度に戻す。次に溶融氷60g上に注ぎ、そしてジクロルメ
タン60cm3で抽出する。有機相を重力により分離し、水4
00cm3ずつで３回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥しそして
濃縮する。次に２−ホルミルベンゾノルボルネンを0.02
7bar（20mmHg）の圧力での蒸留により精製する。それは
無色の液体（沸点144〜147℃/0.027bar）である。
例 Ｊ ２−メチルベンゾノルボルネントリフエニルホスホニウ
ムブロミドの製造 例Ｈに記載したのと同様の操作方法によりホスホニウ
ム塩が得られる。還元、臭素化およびトリフエニルホス
フインでの処理後、２−ホルミルベンゾノルボルネンか
ら185〜190℃で溶解する結晶性生成物が得られる。
例 １ オール−トランスエチル７−（5,8−メタノ−5,6,7,8−
テトラヒドロ−２−ナフチル）−３−メチル−2,4,6−
オクタトリエノエート〔R1、R3、R4がＨであり、Ｒ′＝
CH3であり、Ｒ″がポリエン鎖であり、A2がCOOC2H5の意
味をもつ式（Ｉ）で表わされる化合物〕の合成 ｎ−ブチルリチウム20cm3（1.6M）を不活性雰囲気
中、無水エーテル100cm3中の例ｂで製造したブロミド1
0.25g（0.02M）の懸濁液に滴下する。濃い赤色の溶液を
雰囲気温度で２時間かきまぜた後、ジクロルメタン３cm
3を添加して過剰のブチルリチウムを破壊し、そして光
に対する保護下、ジクロルメタン20cm3中の例Ｃにより
製造したエチルエステル3.3gを添加する。かきまぜを雰
囲気温度で２時間続ける。反応混合物を塩化アンモニウ
ム溶液150cm3上に注ぎ、そしてエーテル100cm3で３回抽
出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥しそして減圧
下で濃縮する。黄色の油状物が得られ、これはシリカゲ
ルのカラムを通すことにより精製される（溶離剤:95/5
ヘキサン／酢酸エチル）。黄色の油状物3.9gが得られ、
ヘキサン／メタノール混合物からの結晶化の後、目的と
するオール−トランス型のエステル2.1g（31％）が得ら
れる。1H 250MHz NMRスペクトルは目的構造に一致す
る。
分子量（実測値）:322。
融点:78〜80℃。
例 ２ オール−トランス７−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）−３−メチル−2,4,6−オクタ
トリエノン酸〔R1、R3、R4がＨであり、Ｒ′＝CH3であ
り、Ｒ″がポリエン鎖であり、A2がCOOHの意味をもつ式
（Ｉ）で表わされる化合物〕の合成 光に対して保護しながら、例１のエチルエステル1.5g
を50℃のエタノール20cm3中に溶解する。6N水酸化カリ
ウム水溶液20cm3を添加し、そして混合物を温度を50℃
に保ちながら３時間かきまぜる。減圧下でメタノールを
留去し、そして水性相を2N塩酸で酸性化する。沈殿が形
成され、これをエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。目的生成
物をヘキサンから結晶化する。純粋な生成物1.1gが得ら
れる（収率:80％）。
分子量（実測値）:294。
融点:181℃。
得られた生成物の分析結果は次のとおりである： 例 ３ Ｎ−エチルオール−トランス７−（5,8−メタノ−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）−３−メチル−2,
4,6−オクタトリエノアミド〔R1、R3、R4がＨであり、
Ｒ′＝CH3であり、Ｒ″がポリエン鎖であり、A2がCONHC
2H5の意味をもつ式（Ｉ）で表わされる化合物〕の合成 例２の生成物200mgを50℃の無水トルエン約５cm3中に
溶解する。三塩化リン65mgを添加し、そして温度を15分
間45〜50℃に保持する。こうして得られた黄色の溶液を
光に対する保護下に無水トルエン20cm3中のエチルアミ
ン５cm3の溶液中に滴下する。添加中、反応混合物の温
度は10℃より低く保持する。雰囲気温度で一晩置いた
後、溶液を水100cm3上に注ぎそしてエーテルで抽出す
る。有機相を洗いそして乾燥し、次に減圧下で濃縮す
る。残さをシリカゲル上のクロマトグラフイーにより精
製する（溶離剤:50/50ヘキサン／酢酸エチル）。ヘキサ
ンから再結晶した後、白色粉末の形で目的生成物150mg
が回収される。
分子量（実測値）:321 融点:129℃ 得られた生成物の分析結果は次のとおりである： 例 ４ トランス−5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−
（β−メチルスチリル）ナフタリン〔R1、R3、R4がＨで
あり、Ｒ′＝CH3であり、Ｒ″がベンゼン環であり、A3
がＨの意味をもつ式（Ｉ）で表わされる化合物〕の合成 ベンズアルデヒド1.55cm3および炭酸カリウム4.2gを
イソプロパノール75cm3中の例ｂのブロミド7.5gの懸濁
液に添加する。反応混合物を加熱して３時間還流し、そ
して次に半融ガラス上でろ過しそして減圧下で濃縮す
る。無色の油状物4.2gが得られ、これはシリカゲル上で
のクロマトグラフイーにより精製される（溶離剤:95/5
ヘキサン／酢酸エチル）。油状物2gが得られ、これはフ
リーザー中、イソプロパノール中で結晶化する。
分子量（実測値）:260。
融点:33℃。
得られた生成物の分析結果は次のとおりである： 例 ５ トランス−5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−
（４′−メチル−β−メチルスチリル）ナフタリン
〔R1、R3、R4がＨであり、Ｒ′＝CH3であり、Ｒ″がベ
ンゼン環であり、A3がCH3の意味をもつ式（Ｉ）で表わ
される化合物〕の合成 トルイルアルデヒド1.70cm3および炭酸カリウム4.2g
をイソプロパノール70cm3中の例ｂのブロミド7.5gの懸
濁液に添加する。反応混合物をイソプロパノールの還流
温度に４時間加熱し、次に半融ガラス上でろ過しそして
減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフイ
ー（溶離剤：ヘキサン）の後、無色の油状物2.3gを得
る。生成物はフリーザー中、イソプロパノール中で結晶
化する。1H NMRスペクトルは目的とするトランス構造に
一致する。
分子量（実測値）:274。
融点:59℃。
例 ６ トランス−5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−
（４′−メチルスルホニル−β−メチルスチリル）ナフ
タリン〔R1、R3、R4はＨであり、Ｒ′＝CH3であり、
Ｒ″がベンゼン環であり、A3がSO2CH3の意味をもつ式
（Ｉ）で表わされる化合物〕の合成 ４−メチルスルホニルベンズアルデヒド1.8gおよび炭
酸カリウム2.90gをイソプロパノール60cm3中の例ｂのブ
ロミド4.2gの懸濁液に添加する。反応混合物をイソプロ
パノールの還流温度に４時間加熱し、そして次に半融ガ
ラス上でろ過する。ろ液から晶出する生成物1.65gが得
られる。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフイー
（溶離剤：ジクロルメタン）により精製する。白色結晶
1.2gが得られる。1H NMRスペクトルは目的とするトラン
ス構造に一致する。
分子量（実測値）:338。
融点:152℃。
例 ７ で表わされる４−〔シス−２−（1,4−ジブロモ−5,8−
メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）プロ
ペニル〕安息香酸の製造 クラウンエーテル（15C5）４滴を雰囲気温度で、光お
よび大気中の湿分から保護されている無水テトラヒドロ
フラン50cm3中の水素化ナトリウム（油中50％懸濁液）
0.5gのかきまぜた懸濁液に添加し、そして次に10℃の温
度で２−アセチル−1,4−ジブロモ−ベンゾノルボルネ
ン3gおよびジエチル４−エトキシカルボニルベンジルホ
スホネート2.9gの混合物を含む溶液を滴下する。反応混
合物の進行を薄層クロマトグラフイーにより行う。５時
間後雰囲気温度でエタノール５cm3を加えて残つている
かもしれない未反応の水素化ナトリウムを破壊する。次
に反応混合物を2N塩酸200cm3上に注ぎ、そしてエチルエ
ーテルで抽出する。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、そして蒸発乾固する。
褐色の油状物としてエチル４−〔シス−２−（1,4−
ジブロモ−5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−
ナフチル）プロペニル〕ベンザエートが得られ、このも
のは光から保護されながら、エタノール30cm3および6N
水酸化カリウム30cm3から成る混合物中、50℃で３時間
直接処理される。次にエタノールを蒸発する。塩基性水
性相を水100cm3で希釈しそしてエーテルで３回抽出す
る。このことは何らかの不純物が抽出されることを可能
にする。
水性相を重力により分離し、そして次にpH１の酸性
にすると、淡黄色の沈殿が形成される。これをろ別し、
水で洗いそしてエーテル10cm3ずつで２回洗う。４−
〔シス−２−（1,4−ジブロモ−5,8−メタノ−5,6,7,8
−テトラヒドロ−２−ナフチル）プロペニル〕安息香酸
1.7gが得られ、この構造は1H 250MHzスペクトルにより
確認された。このものは267℃で溶解する淡ベージユ色
の固体である。
得られた生成物の分析結果は次のとおりである： 例 ８ で表わされるエチル４−〔シス−２−（1,4−ジブロモ
−5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）プロペニル〕ベンゾエートの製造 エタノール30cm3中の前記酸0.5gの溶液を光に対する
保護下、不活性雰囲気中、パラ−トルエンスルホン酸1g
の存在下、加熱して還流する。酸をすべて相当するエチ
ルエステルに変換するのに５時間を要する。真空下でエ
タノールを留去する。粗製エステルを塩化メチレン50cm
3に溶解する。溶液を炭酸水素カリウムでそして次に水
で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮する。
こうして得られたエチルエステルはメタノールから結晶
化する。79℃で溶解するクリーム色の結晶0.2gが得られ
る。
1H 250MHz NMRスペクトルは得られた生成物のシス構
造を確認する。
例 ９ で表わされるエチル４−〔シス−２−（３−イソブチル
−5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）プロペニル〕ベンゾエートの製造 クラウンエーテル（15C5）４滴を雰囲気温度で、光お
よび大気中の湿分から保護されている無水テトラヒドロ
フラン50cm3中の水素化ホウ素（油中50％懸濁液）1gの
かきまぜた懸濁液に添加する。次にジエチル４−エトキ
シカルボニルベンジルホスホネート5gおよび２−アセチ
ル−３−イソブチルベンゾノルボルネン4.03gの混合物
を含むテトラヒドロフラン溶液30cm3を雰囲気温度で添
加する。
１時間後テトラヒドロフランの沸点でホスホネート0.
5gをさらに添加する。
混合物をさらに４時間70℃でかきまぜる。この段階で
反応は完了する。未反応の水素化ナトリウムはエタノー
ル５cm3の添加により破壊される。
次に反応混合物を水200cm3上に注ぎそしてエーテルで
抽出する。エーテル相を洗い、乾燥しそして濃縮する。
得られた生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフイー
により精製しそして塩化メチレンで溶離する。
粘稠な液体2.5gが得られ、そのNMRスペクトルは主と
してエチル４−〔シス−２−（３−イソブチル−5,8−
メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）プロ
ペニル〕ベンゾエートに相当する。
例 10 で表わされる４−〔シス−２−（３−イソブチル−5,8
−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）プ
ロペニル〕安息香酸の製造 エタノール20cm3、6N水酸化カリウム20cm3および前記
エステル2gの混合物を光に対して保護しながら50℃で２
時間加熱する。アルコールを留去し、残つた溶液を水10
0cm3で希釈しそしてエーテル25cm3ずつで２回抽出す
る。
3N塩酸の添加により水性相を酸性にし、そしてエーテ
ル30cm3ずつで３回抽出する。
エーテル相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥しそし
て濃縮する。２種類のシスおよびトランス異性体を含む
酸1.2gが得られる。メタノール10cm3からの結晶化によ
り、４−〔シス−２−（３−イソブチル−5,8−メタノ
−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）プロペニ
ル〕安息香酸0.6gが単離される。これは融点が191℃の
クリーム色の結晶である。
得られた生成物の分析結果は次のとおりである： 例 11 で表わされるエチル４−〔シス−２−（5,8−メタノ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）−３−メチル
ブテニル〕ベンゾエートの製造 例７に記載したのと同一の実験条件下で、無水テトラ
ヒドロフラン50cm3中の２−イソブチリルベンゾノルボ
ルネン3gおよびジエチル４−エトキシカルボニルベンジ
ルホスホネート5gをクラウンエーテル数滴の存在下で、
水素化ナトリウム（油中50％懸濁液）0.87gで処理す
る。
混合物を還流下で５時間加熱し、そして次に例７に従
つて処理する。
エーテル抽出物の蒸発後、目的生成物5gが得られる。
これをシリカゲルのカラムを通すことにより精製し、そ
して97/3ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離する。
エチル４−〔シス−２−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）−３−メチルブテニル〕ベ
ンゾエート3gが得られ、その1H 250MHz NMRスペクトル
はシス構造を確認する。
得られた生成物の分析結果は次のとおりである： 例 12 で表わされるエチル４−〔トランス−２−（5,8−メタ
ノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）−３−メ
チルブテニル〕ベンゾエートの製造 メタノール400cm3中の例11により製造したシスエステ
ル3gの溶液を自然光にさらす。シス→トランス異性化が
H.P.L.C.により起こる。
24時間の露光後、シス異性体の約80％がトランス型に
変換する。溶液を約50cm3に濃縮し、−20℃に置く。目
的とするトランス異性体が結晶化する。これをろ別し、
乾燥しそして分析する。エチル４−〔トランス−２−
（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）−３−メチルブテニル〕ベンゾエート2gが得られ
る。トランス構造は1H 250MHz NMRスペクトルにより確
認された。このものは融点が65℃の白色固体である。
例 13 で表わされる４−〔トランス−２−（5,8−メタノ−5,
6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）−３−メチルブ
テニル〕安息香酸の製造 6N水酸化カリウム水溶液30cm3を無水アルコール30cm3
中の例12により製造した前記エステル1gの懸濁液に添加
する。光から保護しながら、この混合物を60℃で２時間
かきまぜる。この段階ですべてのエステルがけん化され
る。混合物を水70cm3上に注ぎそしてエーテルで２回抽
出する。次に水性相をpH１に酸性化する。
目的とする酸をエーテルで抽出する。エーテル相を洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして次に減
圧下で濃縮する。得られた固体を−20℃でメタノール20
cm3から再結晶する。結晶をろ別しそして乾燥する。４
−〔トランス−２−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）−３−メチルブテニル〕安息香酸
600mgが得られ、その融点は161℃である。
得られた生成物の分析結果は次のとおりである： 例 14 で表わされる４−〔シス−２−（1,4−ジメトキシ−5,8
−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）プ
ロペニル〕安息香酸およびそのトランス異性体の製造 無水テトラヒドロフラン50cm3中の水素化ナトリウム
（油中50％）1.05gおよびクラウンエーテル（15クラウ
ン５）数滴の混合物を不活性雰囲気中、雰囲気温度で30
分間かきまぜる。次に約10℃でテトラヒドロフラン50cm
3中の２−アセチル−1,4−ジメトキシ−ベンゾノルボル
ネン（例Ｇにより製造したもの）4.5gおよび４−エトキ
シカルボニルベンジルホスホネート6gの溶液を滴下す
る。次に混合物を還流下で５時間加熱する。次に酢酸５
cm3を雰囲気温度で添加し、そして混合物を例１に従つ
て処理する。シリカゲルのカラムを通すことによる精製
後、エチル４−〔シス−２−（5,8−メタノ−5,6,7,8−
テトラヒドロ−２−ナフチル）プロペニル〕ベンゾエー
ト4.1gがそのトランス異性体との混合物として得られ
る。この混合物をエタノール40cm3に溶解し、相当する
酸に完全に変換するまで50℃で6N水酸化カリウム水溶液
40cm3で直接処理する。アルコールを留去する。水性相
をエーテルで１回抽出し、次にpH１に酸性化し、そし
てエーテルで数回再抽出する。有機相を乾燥し、次に濃
縮する。次に得られた生成物をアセトニトリル最少量か
ら結晶化する。こうして212℃で溶解する白色結晶1gが
単離される。NMRスペクトルは４−〔シス−２−（1,4−
ジメトキシ−5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２
−ナフチル）プロペニル〕安息香酸の構造に一致する。
相当するトランス異性体を得るため、酸性化につづい
てのけん化後に得られたＺおよびＥ異性体の混合物をメ
タノールに直接溶解する。この溶媒中、トランス酸が最
初に結晶化する。
４−〔トランス−２−（1,4−ジメトキシ−5,8−メタ
ノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）プロペニ
ル〕安息香酸は180℃で溶解する白色固体である。
例 15 で表わされるオール−トランス７−（5,8−メタノ−5,
6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）−３−メチル−
2,4,6−ヘプタトリエノン酸の製造 例Ｊのホスホニウム塩5gをテトラヒドロフラン中に懸
濁し、ブチルリチウム６cm3（2.5M）で処理する。濃い
赤色溶液を雰囲気温度で２時間かきまぜた後、ジクロル
メタン中のエチル５−ホルミル−３−メチル−2,4−ペ
ンタジエノエート1.85gの光に対して保護された添加に
続けてジクロルメタン１cm3を添加する。雰囲気温度で
の１時間の反応後、反応混合物を酢酸の添加により加水
分解する。溶液を減圧下で濃縮し、そして残さをシリカ
ゲル上のクロマトグラフイーにより精製する。黄色の油
状物3gが得られ、そのNMRスペクトルはエチル７−（5,8
−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）−
３−メチル−2,4,6−ヘプタトリエノエートのシスおよ
びトランス混合物に相当する。この油状物をエタノール
50cm3および6N水酸化カリウム50cm3の混合物中で加熱す
る。出発物質が完全にみえなくなるまで加熱を続ける
（約４時間）。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして2N
塩酸で酸性化する。得られた生成物をろ別し、そしてメ
タノールから結晶化する。黄色の生成物500mgが回収さ
れ、その1H 250MHz NMRスペクトルは目的構造に一致
し、そしてその融点は199〜201℃である。
例 16 で表わされるオール−トランスエチル７−（1,4−ジメ
トキシ−5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）−３−メチル−2,4,6−オクタトリエノエート
の製造 不活性雰囲気中、ｎ−ブチルリチウム５cm3（2.5M）
をテトラヒドロフラン100cm3中の例Ｈのホスホニウム塩
5gの懸濁液中に添加する。雰囲気温度で２時間かきまぜ
た後、出発物質は完全に溶解して濃い赤色溶液が得られ
る。次に光に対する保護下、エチル５−ホルミル−３−
メチル−2,4−ペンタジエノエート1.5gをジクロルメタ
ン中の溶液として添加する。出発アルデヒドの反応後、
反応混合物を酢酸で加水分解する。溶液を減圧下で濃縮
し、そして残さをシリカゲル上でのクロマトグラフイー
により精製する。黄色の油状物の純粋な画分が得られ、
その1H NMRスペクトルは目的とするオール−トランス構
造に一致する。
例 17 で表わされるオール−トランス７−（1,4−ジメトキシ
−5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）−３−メチル−2,4,6−オクタトリエノン酸の製造 例16のエステル1g、エタノール25cm3および6N水酸化
カリウム溶液25cm3の混合物を50℃で約２時間加熱す
る。減圧下でのアルコールの蒸発後、水性相を2N塩酸で
酸性化し、そして目的生成物を酢酸エチルで抽出する。
エタノールからの再結晶後、黄色の生成物350mgが回収
され、1H 250MHz NMRでのその構造は目的とするオール
−トランス構造に一致し、その融点は193〜195℃であ
る。
例 18 以下の組成物を調製する。
例２の化合物 0.1g ポリエチレングリコール （平均分子量＝400） 60.0g ポリエチレングリコール （平均分子量＝4,000） 25.0g パラフイン油（q.s.） 100.0g このようにして水可動性軟膏を形成する懸濁液が得ら
れる。この調合物を座瘡、皮膚炎または乾癬を起こした
皮膚に使用し、１日当たり１〜３回適用する。個個の疾
病の程度に応じて６〜12週間後に良好な結果が得られ
る。
例 19 以下の組成物を調製する。
例１の化合物 0.15g B.D.F.Medical社により『Eucerin anhydre』の商品名で
市販されている炭化水素に基づく精製油と乳化できるラ
ノリンアルコールおよびワツクスとの混合物 40.0g 安定剤（q.s.） 殺菌した脱イオン水（q.s.） 100.0g このようにしてクリームを形成する非イオン性懸濁液
が得られる。このクリームを魚鱗癬の治療に使用し、１
日当たり１〜３回適用する。個個の疾病の程度に応じて
６〜12週間後に良好な結果が得られる。
例 20 以下の組成物を調製する。
例３の化合物 1.0g ドデシル硫酸ナトリウム 0.78g 1,2−プロパンジオール 1.56g セチルアルコール 19.50g 濃厚パラフイン油 19.50g 安定剤（q.s.） 殺菌した脱イオン水（q.s.） 100.00g このようにしてクリームを形成するアニオン性懸濁液
が得られる。このクリームを乾性瘡および乾癬の限定
区域の治療に使用し、１日当たり１〜３回適用する。個
個の疾病の程度に応じて６〜12週間後に良好な結果が得
られる。
例 21 以下の組成物を調製する。
例７の化合物 0.050g 小麦でんぷん 0.265g リン酸ジカルシウム 0.040g ラクトース（『微結晶』等級） 0.040g タルク 0.010g ステアリン酸マグネシウム 0.005g このようにして0.4gの錠剤が得られる。この錠剤を１
日当たり２回リウマチ性乾癬の治療に服用すると、約30
日後に著しい改善を示す。
例 22 以下の組成物を調製する。
例16の化合物 0.05g グリセリン 2.40g 70％ソルビトール 2.00g スクロース 0.10g パラ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム 0.08g 香味料（q.s.） 精製水（q.s.） 10.00ml このようにして飲用に適する懸濁液が得られ、このも
のは10mlの薬びんに詰められる。この飲用できる懸濁液
を特にひどい状態の瘡および乾癬性リウマチの治療に
１日当たり１〜３回の摂取で使用すると、約30日後に著
しい改善を示す。
例 23 以下の組成物を調製する。
例２の化合物 0.001g 塩化ナトリウム 0.8 g クエン酸／水酸化ナトリウム緩衝液（q.s.pH6） 注射用水（q.s.） 100 ml このようにして静脈内注射できる溶液が得られる。こ
の溶液を上皮腫瘍の治療に使用する。
例 24 以下の組成物を調製する。
例13の化合物 0.1g ポリエチレングリコール （平均分子量＝400） 60.0g ポリエチレングリコール （平均分子量＝4,000） 25.0g パラフイン油（q.s.） 100.0g このようにして水可動性軟膏を形成する懸濁液が得ら
れる。この調合物を瘡、皮膚炎または乾癬を起こした
皮膚に使用し、１日当たり１〜３回適用する。個個の疾
病の程度に応じて６〜12週間後に良好な結果が得られ
る。
例 25 以下の組成物を調製する。
例14の化合物（トランス） 0.15g B.D.F.Medical社により『Eucerin anhydre』の商品名で
市販されている炭化水素に基づく精製油と乳化できるラ
ノリンアルコールおよびワツクスとの混合物 40.0g 安定剤（q.s.） 殺菌した脱イオン水（q.s.） 100.0g このようにしてクリームを形成する非イオン性懸濁液
が得られる。このクリームを魚鱗癬の治療に使用し、１
日当たり１〜３回適用する。個個の疾病の程度に応じて
６〜12週間後に良好な結果が得られる。
例 26 抗脂漏性ローシヨンを以下のようにして調製する。
例４の化合物0.1gをブチル化したヒドロシキトルエン
20mgを含む95°エタノール10cm3およびポリエチレング
リコール（分子量：約400）30cm3から成る溶液に添加す
る。
かきまぜながら溶解した後、ローシヨンを毛髪すべて
に適用する。
治療は好ましくは１日当たり２回行う。15日間の治療
後、満足できる結果が観察される。
例 27 抗脂漏性ローシヨンを以下のようにして調製する。
例９の化合物0.1gをブチル化したヒドロキシトルエン
20mgを含む95°エタノール10cm3およびポリエチレング
リコール（分子量：約400）30cm3から成る溶液に添加す
る。
かきまぜながら溶解した後、ローシヨンを毛髪すべて
に適用する。
治療は好ましくは１日当たり２回行う。15日間の治療
後、満足できる結果が観察される。
例 28 次の処方により抗脂漏性クリームを調製する。
Atlas社により『Myrj 52』の商品名で市販されているポ
リオキシエチレンステアレート（エチレンオキシド40モ
ル） 4 g Atlas社により『Tween 20』の商品名で市販されている
エチレンオキシド20モルでポリオキシエチレン化された
ソルビタンおよびソルビツトラウリン酸エステルの混合
物 1.8 g Gattefosse社により『Geleol』の商品名で市販されてい
るグリセリンモノおよびジステアレート混合物4.2 g プロピレングリコール 10 g ブチル化したヒドロキシアニソール 0.01 g ブチル化したヒドロキシトルエン 0.02 g セチルステアリルアルコール 6.2 g 防腐剤 q.s. ペルヒドロスクアレン 18 g Dynamit Nobel社により『Miglyol 812』の商品名で市販
されているカプリル酸／カプリン酸・トリグリセリド、
混合物 4 g Ｓ−カルボキシメチルシステイン 3 g 99％トリエタノールアミン 2.5 g 例６の化合物 0.02 g 水（q.s.） 100 g 例 29 次の処方により抗脂漏性クリームを調製する。
Atlas社により『Myrj 52』の商品名で市販されているポ
リオキシエチレンステアレート（エチレンオキシド40モ
ル） 4 g Atlas社により『Tween 20』の商品名で市販されている
エチレンオキシド20モルでポリオキシエチレン化された
ソルビタンおよびソルビツトラウリン酸エステルの混合
物 1.8 g Gattefosse社により『Geleol』の商品名で市販されてい
るグリセリンモノおよびジステアレート混合物 4.2g プロピレングリコール 10g ブチル化したヒドロキシアニソール 0.01g ブチル化したヒドロキシトルエン 0.02g セチルステアリルアルコール 6.2g 防腐剤 q.s. ペルヒドロスクアレン 18g Dynamit Nobel社により『Miglyol 812』の商品名で市販
されているカプリル酸／カプリン酸・トリグリセリド混
合物 4g ２−ベンジルチオエチルアンモニウム５−アミノ−５−
カルボキシ−３−チアペンタノエート 3g 例２の化合物 0.02g 水（q.s.） 100g 例 30 次の処方により無水ローシヨンを調製する。
エタノール 45g プロピレングリコール 44.85g ポリテトラヒドロフランジメチルエーテル 10g 例３の化合物 0.1g ブチル化したヒドロキシトルエン 0.05g 例 31 次の処方によりスクリーニングゲルを調製する。
エチルアルコール 44g プロピレングリコール 44.15g Goodrich Chemical社により『Carbopol 940』の商品名
で市販されているアクリル酸ポリマー 1g 99％トリエタノールアミン 0.5g ブチル化したヒドロキシアニソール 0.01g ブチル化したヒドロキシトルエン 0.02g 精製水 10g 例15の化合物 0.02g 3,3′−テレフタリリデン−10,10′− ジカンフア−スルホン酸二水和物 0.5g 例 32 次の処方により抗瘡クリームを調製する。
Gattefosse社により『Gelot 64』の商品名で市販されて
いるポリエチレングリコール（75モル）およびグリセリ
ンステアレートの混合物 15g Gattefosse社により『Labrafil M 2130 CS』の商品名で
市販されているエチレンオキシド６モルでポリオキシエ
チレン化されたカーネル油 8g ペルヒドロスクアレン 10g 着色剤 q.s. 防腐剤 q.s. 香料 q.s. チオキソロン 0.4g ポリエチレングリコール（分子量400） 8g 精製水 58.5g エチレンジアミン四酢酸二ナトリウ ム塩 0.05g 例２の化合物 0.05g 例 33 次の処方により毛髪再成長刺激ローシヨンを調製す
る。
プロピレングリコール 20g エタノール 34.92g ポリエチレングリコール（分子量400） 40g 水 4g ブチル化したヒドロキシアニソール 0.01g ブチル化したヒドロキシトルエン 0.02g 例２の化合物 0.05g Minoxidil 1g 例 25 次の成分を混合して抗瘡クリームを調製する。
Atlas社により『Myrj 52』の商品名で市販されているポ
リオキシエチレンステアレート（エチレンオキシド40モ
ル） 4g Atlas社により『Tween 20』の商品名で市販されている
エチレンオキシド20モルでポリオキシエチレン化された
ソルビタンおよびソルビツトラウリン酸エステル混合物
1.8g Gattefosse社により『Geleol』の商品名で市販されてい
るグリセリンモノおよびジステアレートの混合物4.2g プロピレングリコール 10g ブチル化したヒドロキシアニソール 0.01g ブチル化したヒドロキシトルエン 0.02g セチルステアリルアルコール 6.2g 防腐剤 q.s. ポリテトラヒドロフランジメチルエーテル 18g Dynamit Nobel社により『Miglyol 812』の商品名で市販
されているカプリル酸／カプリン酸・トリグリセリド混
合物 4g 例２の化合物 0.02g 水（q.s.） 100g 例 35 次の処方により抗瘡ゲルを調製する。
例２の化合物 0.05g イソプロピルアルコール 40g Goodrich Chemical社により『Carbopol 940』の商品名
で市販されているアクリル酸ポリマー 1g 99％トリエタノールアミン 0.6g ブチル化したヒドロキシアニソール 0.01g ブチル化したヒドロキシトルエン 0.02g チオキソロン 0.5g プロピレングリコール 8g 精製水（q.s.） 100g 例 36 次の処方によりスクリーニングクリームを調製する。
Atlas社により『Myrj 52』の商品名で市販されているポ
リオキシエチレンステアレート（エチレンオキシド40モ
ル） 4.4g セチルステアリルアルコール 6.2g Gattefosse社により『Geleol』の商品名で市販されてい
るグリセリンモノおよびジステアレートの混合物4.3g ブチル化したヒドロキシアニソール 0.05g ブチル化したヒドロキシトルエン 0.05g キサンテンゴム 0.25g イソプロピルミリステート 4g 第10の化合物 0.1g 3,3′−テレフタリリデン−10,10′− ジカンフア−スルホン酸二水和物 2g 99％トリエタノールアミン 1g 脱イオン水（q.s.） 100g 例 37 次の処方により２成分抗瘡キツトを調製する。
（Ａ）ゲルＡの処方 エチルアルコール 48.4g プロピレングリコール 50g Goodrich Chemical社により『Carbopol 940』の商品名
で市販されているアクリル酸ポリマー 1g 99％ジイソプロパノールアミン 0.3g ブチル化したヒドロキシアニソール 0.05g ブチル化したヒドロキシトルエン 0.05g α−Tocopherol 0.1g 例３の化合物 0.1g （Ｂ）ゲルＢの処方 エチルアルコール 5g プロピレングリコール 5g エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩 0.05g Goodrich Chemical社により『Carbopol 940』の商品名
で市販されているアクリル酸ポリマー 1g 99％トリエタノールアミン 1g ラウリル硫酸ナトリウム 0.1g 精製水 75.05g 過酸化ベンゾイル25％水溶液 12.8g これらのゲルＡおよびＢを等重量ずつ使用時に混合す
る。
以上本発明の実施例を挙げたがこれらは本発明の技術
範囲において種種の変化変形を許すものであつて本発明
に何らの限定を加えるものではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/21 ＡＤＡ Ａ６１Ｋ 31/21 ＡＤＡ 31/235 ＡＤＳ 31/235 ＡＤＳ 31/255 31/255 Ｃ０７Ｃ 57/50 2115−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 57/50 63/66 2115−4Ｈ 63/66 69/618 69/618 69/76 69/76 Ａ 233/05 9547−4Ｈ 233/05 233/65 9547−4Ｈ 233/65 317/14 7419−4Ｈ 317/14 321/28 7419−4Ｈ 321/28 (72)発明者 セルジユ、レストル フランス国オールネ・スー・ボワ93600、 リユー・アナトール・フランス 140番 (72)発明者 ブラハム、シユルート フランス国アンテーブ06600、シユマ ン・ド・ヴアル・ボスケ、アモー・ド・ ヴアル・ボスケ、ヴイラ35（番地なし)

Claims (26)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） ［式中、R1、R3およびR4は各各独立して水素原子、C1〜
    C8アルキル基、C1〜C8アルコキシ基、ハロゲン原子、C1
    〜C8アシルオキシ基またはヒドロキシル基であり、Ｒ′
    は水素原子またはC1〜C6アルキル基であり、Ｒ″は （イ）式（II） （式中、A2は基−COR7であり、ここでR7はC1〜C6アルコ
    キシ基、アルキル置換アミノ基、ヒドロキシル基または
    相当するカルボン酸の塩の残基である） で表わされるポリエン鎖であるか、または （ロ）式（III） （式中、A3は前記したA2の意味をもつ他にさらに水素原
    子、C1〜C6アルキル基、アルキルチオ基−SR5、アルキ
    ルスルフイニル基−SO−R5またはアルキルスルホニル基
    −SO2−R5であつてよく、ここでR5はC1〜C6アルキル基
    である） で表わされるベンゼン環である不飽和の基であり、ただ
    しここでＲ′が水素原子またはメチル基であつてR1＝R4
    ＝ＨでありR3が水素原子またはメチル基であるときは、
    Ｒ″は式（III）においてA3が−COR7でありR7がヒドロ
    キシル基、C1〜C6アルコキシ基またはアルキル置換アミ
    ノ基である場合以外のものとする］ で表わされるベンゾノボルネン誘導体およびその異性体
    およびその塩。
  2. 【請求項２】A2またはA3が基−COR7であつて、R7が−OR
    8であり、R8がメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
    プロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基またはヘキシル基
    である、前項（１）に記載の化合物。
  3. 【請求項３】基A2またはA3が基−COR7であつて、R7がヒ
    ドロキシル基であり、このカルボキシル基−COR7が無機
    塩基または皮膚と相容性のあるアミンとの塩である、前
    項（１）に記載の化合物。
  4. 【請求項４】基A2またはA3が基−COR7であつて、R7がア
    ミノ基−NR10R11であり、R10およびR11が水素原子また
    は直鎖または分枝鎖C1〜C6アルキル基である、前項
    （１）に記載の化合物。
  5. 【請求項５】（Ｉ′） ［式中、R1、R3およびR4は前項（１）に記載の意味をも
    ち、Ｒ′は水素原子またはメチル基であり、Ｒ″は式
    （II）においてA2が−COR7でありR7がヒドロキシル基、
    C1〜C6アルコキシ基またはアルキル置換アミノ基である
    ポリエン鎖である］ で表わされる、前項（１）に記載の化合物。
  6. 【請求項６】式（Ｉ） ［式中、R1、R3およびR4は各各独立して水素原子、C1〜
    C8アルキル基、C1〜C8アルコキシ基、ハロゲン原子、C1
    〜C8アシルオキシ基またはヒドロキシル基であり、Ｒ′
    は水素原子またはC1〜C6アルキル基であり、Ｒ″は （イ）式（II） （式中、A2は基−COR7であり、ここでR7はC1〜C6アルコ
    キシ基、アルキル置換アミノ基、ヒドロキシル基または
    相当するカルボン酸の塩の残基である） で表わされるポリエン鎖であるか、または （ロ）式（III） （式中、A3は前記したA2の意味をもつ他にさらに水素原
    子、C1〜C6アルキル基、アルキルチオ基−SR5、アルキ
    ルスルフイニル基−SO−R5またはアルキルスルホニル基
    −SO2−R5であつてよく、ここでR5はC1〜C6アルキル基
    である） で表わされるベンゼン環である不飽和の基であり、ただ
    しここでＲ′が水素原子またはメチル基であつてR1＝R4
    ＝ＨでありR3が水素原子またはメチル基であるときは、
    Ｒ″は式（III）においてA3が−COR7でありR7がヒドロ
    キシル基、C1〜C6アルコキシ基またはアルキル置換アミ
    ノ基である場合以外のものとする］ で表わされるベンゾノボルネン誘導体およびその異性体
    およびその塩を製造するにあたり、第１の工程において
    式（VII） ［式中、Ｒ′、R1、R3およびR4は前記の意味をもつ］ で表わされる置換されていないまたは置換されている２
    −アシルベンゾノボルネンを式（VIII） ［式中、R12はC1〜C6アルキル基であり、Ｒ″は前記の
    意味をもつ］ で表わされるジアルキルホスホナートと反応させるか、
    または式（IX） (C6H5)3Ｐ −CH2−Ｒ″ Ｘ （IX） ［式中、Ｒ″は前記の意味をもち、Ｘ はハロゲン で
    ある］ で表わされるトリフエニルホスホニウム塩と反応させる
    ことを特徴とする、前記式（Ｉ）で表わされる化合物の
    製法。
  7. 【請求項７】式（Ｉ） ［式中、R1、R3およびR4は各各独立して水素原子、C1〜
    C8アルキル基、C1〜C8アルコキシ基、ハロゲン原子、C1
    〜C8アシルオキシ基またはヒドロキシル基であり、Ｒ′
    は水素原子またはC1〜C6アルキル基であり、Ｒ″は （イ）式（II） （式中、A2は基−COR7であり、ここでR7はC1〜C6アルコ
    キシ基、アルキル置換アミノ基、ヒドロキシル基または
    相当するカルボン酸の塩の残基である） で表わされるポリエン鎖であるか、または （ロ）式（III） （式中、A3は前記したA2の意味をもつ他にさらに水素原
    子、C1〜C6アルキル基、アルキルチオ基−SR5、アルキ
    ルスルフイニル基−SO−R5またはアルキルスルホニル基
    −SO2−R5であつてよく、ここでR5はC1〜C6アルキル基
    である） で表わされるベンゼン環である不飽和の基であり、ただ
    しここでＲ′が水素原子またはメチル基であつてR1＝R4
    ＝ＨでありR3が水素原子またはメチル基であるときは、
    Ｒ″は式（III）においてA3が−COR7でありR7がヒドロ
    キシル基、C1〜C6アルコキシ基またはアルキル置換アミ
    ノ基である場合以外のものとする］ で表わされるベンゾノボルネン誘導体およびその異性体
    およびその塩を製造するにあたり、第１の工程において
    式（VII） ［式中、Ｒ′、R1、R3およびR4は前記の意味をもつ］ で表わされる置換されていないまたは置換されている２
    −アシルベンゾノボルネンを水素化ホウ素ナトリウムで
    式（Ｘ） ［式中、Ｒ′、R1、R3およびR4は前記の意味をもつ］ で表わされる第２アルコールに還元し、 第２工程において式（Ｘ）で表わされる化合物を三臭化
    リンの作用により式（X I） ［式中、Ｒ′、R1、R3およびR4は前記の意味をもつ］ で表わされる臭化物に変え、 第３の工程において式（X I）で表わされる化合物をト
    リフエニルホスフインと反応させて式（X II） ［式中、Ｒ′、R1、R3およびR4は前記の意味をもつ］ で表わされるトリフエニルホスホニウムブロミドを得、
    そして 第４の工程において式（X II）で表わされる化合物をア
    ルデヒドＲ″CHO［Ｒ″は前記の意味をもつ］と反応さ
    せて式（Ｉ）で表わされる化合物を得る、 ことを特徴とする、前記（Ｉ）で表わされる化合物の製
    法。
  8. 【請求項８】式（VII） で表わされる化合物を、第１の工程において式（VI） ［式中、R1、R3およびR4は前記の意味をもつ］ で表わされる化合物を作り、第２の工程において式（V
    I）の化合物を塩化アシルＲ′COCl［Ｒ′は前記の意味
    をもつ］により塩化アルミニウムの存在下でアシル化す
    ることにより作る、前項（６）または（７）に記載の方
    法。
  9. 【請求項９】式（VII） で表わされる化合物を、第１の工程において塩化アシル
    Ｒ′COClまたは酸無水物を使ってアシル化を行いベンゾ
    ノボルネン環の２−位置にＲ′−CO−基を導入し、第２
    の工程において置換を行いベンゾノボルネン環の１、３
    および４位置に各各R1、R3およびR4を導入することによ
    り作る、前項（６）または（７）に記載の方法。
  10. 【請求項１０】式（VII） で表わされる化合物を、第１の工程において式（XXV） で表わされるベンジン化合物にシクロペンタジエンを環
    融着させ、第２の工程においてこの得られた式（XX II
    I） で表わされるベンゾノボルナジエンを式（XX IV） で表わされるベンゾノボルネンに還元し、そして第３の
    工程においてこの式（XX IV）で表わされる化合物を塩
    化アシルＲ′COClにより塩化アルミニウムの存在下でア
    シル化することにより作る、前項（６）または（７）に
    記載の方法。
  11. 【請求項１１】式（Ｉ） ［式中、R1、R3およびR4は各各独立して水素原子、C1〜
    C8アルキル基、C1〜C8アルコキシ基、ハロゲン原子、C1
    〜C8アシルオキシ基またはヒドロキシル基であり、Ｒ′
    は水素原子またはC1〜C6アルキル基であり、Ｒ″は （イ）式（II） （式中、A2は基−COR7であり、ここでR7はC1〜C6アルコ
    キシ基、アルキル置換アミノ基、ヒドロキシル基または
    相当するカルボン酸の塩の残基である） で表わされるポリエン鎖であるか、または （ロ）式（III） （式中、A3は前記したA2の意味をもつ他にさらに水素原
    子、C1〜C6アルキル基、アルキルチオ基−SR5、アルキ
    ルスルフイニル基−SO−R5またはアルキルスルホニル基
    −SO2−R5であつてよく、ここでR5はC1〜C6アルキル基
    である） で表わされるベンゼン環である不飽和の基であり、ただ
    しここでＲ′が水素原子またはメチル基であつてR1＝R4
    ＝ＨでありR3が水素原子またはメチル基であるときは、
    Ｒ″は式（III）においてA3が−COR7でありR7がヒドロ
    キシル基、C1〜C6アルコキシ基またはアルキル置換アミ
    ノ基である場合以外のものとする］ で表わされるベンゾノボルネン誘導体およびその異性体
    およびその塩の少くとも１種を薬学的に使用可能な担体
    中にレチノイド形活性成分として含んで成る、ビタミン
    Ａ様医薬レチノイド作用を有する組成物。
  12. 【請求項１２】角化（分化−増殖）異常に関連する皮膚
    科学的症状および炎症および（または）免疫−アレルギ
    性要素に関連する皮膚科学的またはその他の症状の治
    療、すべての良性または悪性の皮膚科学的増殖、リウマ
    チ性乾癬の治療および眼科学的症状の治療に使用する前
    項（11）に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】前記レチノイド形活性成分を0.0005〜２
    重量％好ましくは0.02〜１重量％の濃度で含む局所投与
    用の前項（11）に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】軟こう、ゲル、クリーム、ポマード、粉
    末、チンキ剤、溶液、懸濁液、乳濁液、ローション、ス
    プレイ、パッチまたは飽和パッドの形とした前項（13）
    に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】経腸投与可能となした前項（11）に記載
    の組成物。
  16. 【請求項１６】前記レチノイド形活性成分を約２μｇ〜
    2mg/日/kg体重の割合で経口投与可能となした前項（1
    5）に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】前記レチノイド形活性成分を２μｇ〜2m
    g/日/kg体重の割合で投与可能となした非経口投与用の
    溶液または懸濁液の形の前項（11）に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】前記レチノイド形活性成分を溶液または
    懸濁液1ml当り0.01〜1mg含む前項（17）に記載の組成
    物。
  19. 【請求項１９】眼に投与可能なとくに眼用ローションの
    形となした前項（11）〜（13）のいずれかに記載の組成
    物。
  20. 【請求項２０】薬学的に使用可能な担体として、水、ゼ
    ラチン、ラクトース、スターチ、タルク、ワセリン、ア
    ラビアゴム、ポリアルキレングリコール、ステアリン酸
    マグネシウム、希釈剤、溶媒、糊剤、結合剤および充て
    ん剤から成る群から選んだもの少くとも１種を含んで成
    る前項（11）〜（19）のいずれかに記載の組成物。
  21. 【請求項２１】不活性のまたは薬理学的にまたは化粧品
    として活性の添加物として、水和剤、抗脂漏剤、抗面ポ
    ウ剤、抗生物質、毛髪の再成長を促進する物質、抗炎症
    剤、カロチノイド、抗乾癬剤、芳香剤、防腐剤、安定
    剤、湿分制御剤、pH値制御剤、浸透圧調節剤、乳化剤、
    UV-AおよびUV-Bスクリーニング剤および酸化防止剤から
    成る群から選んだものを含む前項（11）〜（20）のいず
    れかに記載の組成物。
  22. 【請求項２２】式（Ｉ） ［式中R1、R3およびR4は各各独立して水素原子、C1〜C8
    アルキル基、C1〜C8アルコキシ基、ハロゲン原子、C1〜
    C8アシルオキシ基またはヒドロキシル基であり、Ｒ′は
    水素原子またはC1〜C6アルキル基であり、Ｒ″は（イ）
    式（II） （式中、A2は基−COR7であり、ここでR7はC1〜C6アルコ
    キシ基、アルキル置換アミノ基、ヒドロキシル基または
    相当するカルボン酸の塩の残基である） で表わされるポリエン鎖であるか、または （ロ）式（III） （式中、A3は前記したA2の意味をもつ他にさらに水素原
    子、C1〜C6アルキル基、アルキルチオ基−SR5、アルキ
    ルスルフイニル基−SO−R5またはアルキルスルホニル基
    −SO2−R5であつてよく、ここでR5はC1〜C6アルキル基
    である） で表わされるベンゼン環である不飽和の基であり、ただ
    しここでＲ′が水素原子またはメチル基であつてR1＝R4
    ＝ＨでありR3が水素原子またはメチル基であるときは、
    Ｒ″は式（III）においてA3が−COR7でありR7がヒドロ
    キシル基、C1〜C6アルコキシ基またはアルキル置換アミ
    ノ基である場合以外のものとする］ で表わされるベンゾノボルネン誘導体およびその異性体
    およびその塩の少くとも１種を化粧品として使用可能な
    担体中にレチノイド形活性成分として含む化粧組成物。
  23. 【請求項２３】身体の衛生および毛髪の手入れ、とくに
    面ポウ、脂漏および抜毛の処置、毛髪再生長、日光の有
    害な作用の処置および予防および生理学的に乾燥した皮
    膚の処置に使用する前項（22）に記載の組成物。
  24. 【請求項２４】前記レチノイド形活性成分を0.0005〜２
    重量％、好ましくは0.01〜１重量％の濃度で含む前項
    （22）または（23）に記載の組成物。
  25. 【請求項２５】ローション、ゲル、クリーム、セッケン
    またはシャンプの形となした前項（22）〜（24）のいず
    れかに記載の組成物。
  26. 【請求項２６】不活性のまたは薬理学的にまたは化粧品
    として活性の添加物として、水和剤、抗脂漏剤、抗面ポ
    ウ剤、抗生物質、毛髪の再成長を促進する物質、抗炎症
    剤、カロチノイド、抗乾癬剤、芳香剤、防腐剤、安定
    剤、湿分制御剤、pH値制御剤、浸透圧調節剤、乳化剤、
    UV-AおよびUV-Bスクリーニング剤および酸化防止剤から
    成る群から選んだものを含む前項（22）〜（25）のいず
    れかに記載の組成物。
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