MXPA04002034A - Derivados ciclicos de indol y heteroindol, obtencion y uso de los mismos como medicamentos. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a derivados de indol y heteroindol ciclicos sustituidos y novedosos de formula general (I), con tautomeros, estereoisomeros mezclas y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y con la produccion y uso de los mismos como medicamentos, en particular como agentes antitumorales en mamiferos, particularmente en humanos.

Description

DERIVADOS CÍCLICOS DE INDOL Y HETEROINDOL, SU OBTENCIÓN Y SU USO COMO MEDICAMENTOS DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a derivados nove sustituidos de indol y heteroindol de la fórmula I a sus tautómeros, a sus estereoisómeros, a sus mezclas y a sus sales farmacéuticamente aceptables, a su preparación y a su uso como medicamentos, en particular como agentes antitumorales , en mamíferos y en particular en el hombre. la solicitud de patente Alemana con fecha 28 de abril del 2000 (Patente ASTA Medica AG con Privatdozent Dr. Mahboobi) describe un procedimiento para preparar 2-acilindoles por medio de los 2-litioindoles correspondientes . Theophil Eicher y Ralph Rohde, Synthesis 1985, pp. 619-625, describe la preparación de 1, 2-difenil-3a-azaciclopenta [a] inden-3-on . No se describe ni se sugiere una aplicación médica del compuesto mencionado. De acuerdo con un aspecto de esta invención, se proporcionan compuestos de fórmula I en donde Rl es hidrógeno, arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono el cual contiene por lo menos 1 a 4 de N, H, 0 o S como miembros del anillo y está no sustituido o sustituido completa o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido completa o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, o alquilo de 1 a 20 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada el cual está no sustituido o sustituido completa o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes; A, B, C o D independientemente entre si son un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sustituido por R2- R2 , R3 , R4 y R5 independientemente entre si son un par de electrones libres (si el asociado de unión A, 33, C o D son un átomo de nitrógeno) , hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada el cual está sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada el cual está sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilendioxi de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, carboxilato de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxamida, N-alquilcarboxamida de 1 a 6 átomos de carbono, N, -di-alquilcarboxamida de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los dos radicales de 1 a 6 átomos de carbono juntos pueden formar un anillo el cual opcionalmente contiene uno o más de NH, N-alquilo de 1 a S átomos de carbono, O o S, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono, aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, en donde los dos radicales directamente adyacentes se pueden unir entre si ; R6 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono el cual contiene por lo menos 1 a 4 de N, KfH, y S como miembros del anillo y está no sustituido o sustituido completa o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido completa o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, en donde los sustituyentes idénticos o diferentes se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual está sustituido por uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono el cual está sustituido por uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, cicloalguilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquilendioxi de 1 a 6 átomos · de carbono de cadena lineal o ramificada, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, aril (de G a 14 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X es un grupo carbonilo (C=0) , sulfóxido (S=0) o sulfonilo (S02) ; Y es un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno sustituido por el radical R7 (NR7) , en donde: R7 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido completa o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono, el cual contiene por lo menos uno a cuatro de N, NH, 0 o S como miembros del anillo y está no sustituido o sustituido completa o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido completa o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, en donde los sustituyentes idénticos o diferentes se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual está sustituido por uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono el cual está sustituido por uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquilendioxi de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada en donde los dos radicales de 1 a 4 átomos de carbono juntos pueden formar un anillo el cual opcionalmente contiene uno o más de H, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O o S, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; n es 0 ó 1, con la condición de que si n = 0, Z es un átomo de carbono sustituido por el radical R8 (C-R8) en donde R8 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono el cual contiene por lo menos 1 a 4 de N, NH, 0 o S como miembros del anillo y está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, en donde los sustituyentes idénticos o diferentes se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual está sustituido por uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono el cual está sustituido por uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes, alguenilo de 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquilendioxi de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariltio de 6 a 14 átomos de carbono, arilsulfinilo de 6 a 14 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada en donde los dos radicales de 1 a 4 átomos de carbono juntos pueden formar un anillo el cual opcionalmente contiene uno o más de NH, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 0 o S, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono, aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, mono-N-alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, di-N,N-alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, mono-Nalcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, di-N,N-alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilamino-N-alquilamino de 1.a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, o N-alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilamino-N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; y en donde, si n = 1, Z es un átomo de nitrógeno; o un tautómero, un estereoisómero, una mezcla o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos los cuales están caracterizados porque R es hidrógeno, R2 , R3 , R4 y R5 independientemente entre si son hidrógeno, halógeno o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, R6 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes o es arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno, Y es un átomo de oxígeno o el radical N- 7, en donde R7 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, X es carbonilo (C=0) , Z es un átomo de nitrógeno y n = 1. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporcionan compuestos los cuales están caracterizados porque l es hidrógeno, R2 , R3 , R4 y R5 independientemente entre si son hidrógeno, halógeno o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, R6 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes o es arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno, n = 0, Z es el radical C-R8, en donde R8 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno, y X es carbonilo (C=0) . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, los compuestos mencionados antes de acuerdo con la invención se proporcionan para uso como medicamentos . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de uno de los compuestos mencionados antes de acuerdo con la invención para controlar trastornos tumorales en mamíferos, en particular en el hombre . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporcionan medicamentos los cuales comprenden por lo menos uno de los compuestos mencionados antes, de acuerdo con la invención junto con auxiliares, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención: en la cual A, B, C, D, Rl, R2, R3 , R4 , R4 , R5 , X, Y, Z y n son como se definen en la reivindicación 1, procedimiento caracterizado porque: a) se hace reaccionar la cetona de la fórmula con aa) oxima, o bb) derivado de hidrazina H2N-NH-R7 en donde R7 es como se define en la reivindicación 1, y el producto resultante se cicliza con un carbonilo activado, un derivado de sulfóxido o sulfonilo o se hace reaccionar con: ce) un derivado de ácido fenilacético XI-CO-CH2-R8, en donde XI es un grupo saliente adecuado, tal como halógeno o alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, y R8 es como se define en la reivindicación 1, seguido por ciclización en presencia de base. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención se pueden obtener por procedimientos conocidos por si mismos. Un procedimiento adecuado es, por ejemplo, el procedimiento que se describe a continuación: a) se proporciona la reacción de un compuesto indol o heteroindol, si es apropiado, con un grupo E saliente nucleofúgico adecuado con compuestos organometálicos : en la cual Rl, R2, R3, R4, R5 , R6, A, B, C y D son como se definen en lo anterior, R9 es hidrogeno, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada el cual está no sustituido o sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal 0 ramificada, aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alquilo de 1 átomo de carbono sustituido, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada o arilsulfonilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, E es OH, un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de flúor, cloro o bromo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, imidazol y M es Li, Mg-R10, en donde RIO es un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro, bromo o yodo; para n = 0 : bl) la reacción de los compuestos 2-acilindol heteroindol con un reactivo que tiene grupos salientes nucleofúgicos adecuados, si es apropiado con separación simultánea o previa del sustituyente R9 en el átomo de nitrógeno indol : en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6 , R8 , R9, A, B, C, D, E y X son como se definen en lo anterior, el) reacción de los compuestos 2-acilindol o heteroindol con una base, preferiblemente hidruro de sodio: en donde Rl, R2, R3, R4, R5 , R6 , R8 , A, B, C, D, E y X son como se definen en lo anterior, y Z es un átomo de carbono sustituido por un radical R8 , para n = 1 : b2) reacción de compuestos 2-acilindol heteroindol con derivados amino primarios no sustituidos sustituidos: en donde : Rl, R2, R3, R4, R5, R6 , R9 , A, B, C, D e Y son como se definen en lo anterior, Z es un átomo de nitrógeno y RIO es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos . de carbono de cadena lineal o ramificada, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ? ramificada sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos cle carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alquilo de 1 a € átomos de carbono, aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; c2) reacción de los compuestos indol o heteroindol con un reactivo que tenga grupos salientes nucleofúgicos adecuados, si es apropiado con separación simultánea o previa del sustituyente R9 en el átomo de nitrógeno indol : Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R9, A, B, C, D y X son como se definen en lo anterior, Z es un átomo de nitrógeno y RIO es un átomo de hidrógeno, y Rll y R12, independientemente entre si, son grupos salientes nucleofúgicos , tales como un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro, bromo o yodo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o imidazilida. No obstante, la preparación se lleva a cabo particularmente de manera ventajosa al hacer reaccionar un indol o heteroindol carboximidazolida, generada in situ, de la fórmula II en la cual : Rl, R2, R3, R4, R5 , R9, A, B, C y D son como definen en lo anterior, con reactivos de Grignard, hacer reaccionar los derivados de indol heteroindol de la fórmula III en la cual : Rl, R2, R3, R4, R5 , R6, R9, A, B, C y D son como se definen en lo anterior, con hidroxilamina, ciclizar los derivados de indol o heteroindol de la fórmula IV en la cual : Rl, R2, R3, R4, R5 , R6, A, B, C y D son como se definen en lo anterior, con ?,?' -carbonildiimidazol para proporcionar los derivados de indol o heteroindol de la fórmula V y ciclizar los derivados de indol o heteroindol de la fórmula III mencionada antes, en la cual Rl, R2, R3, R4, R5 , R6, A, B, C y D son como se definen en lo anterior y R9 es un átomo de hidrógeno, con haluros de fenilacetilo no sustituidos o sustituidos en presencia, por e emplo, de hidruro de sodio como base, para proporcionar los derivados de indol o heteroindol de la fórmula VI .

Los compuestos utilizados como materiales iniciales, algunos de los cuales están disponibles comercialmente o son conocidos de la literatura, se obtienen por procedimientos conocidos a partir de la literatura; además, su preparación se describe en los ejemplos. Los procedimientos conocidos de la literatura se describen, por ejemplo, en L. y M. Fieser, Organische Chemie [Organic Chemistry] , segunda edición, 1979, páginas 1417 a 1483 y en la literatura que se menciona en la misma, en las páginas 1481-1483, en Houben-Weyl-Müller, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica [ y en Ullmanns Encyklopádie der technischen Chemie [Ullmann's Encyclopedia of Technical Chemistry] (Enciclopedia de Química Técnica de Ullman] . Además, los compuestos resultantes de la fórmula I se pueden separar en sus enantiómeros o en sus diastereómeros , así, por ejemplo, los compuestos resultantes de la fórmula I los cuales se presentan como racematos se pueden separar por métodos conocidos por si mismos, y sus enantiómeros y los compuestos de la fórmula I que tienen por lo menos 2 átomos de carbono asimétricos, debido a sus diferencias fisicoquímicas se pueden separar por métodos conocidos por si mismos, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada, en sus diastereómeros los cuales, cuando se obtienen en forma racémica, después se pueden separar como se menciona en lo anterior en los enantiomeros. La separación de enantiomeros preferiblemente se lleva a cabo por separación por cromatografía en columna sobre fases quirales, o bien por recristalización a partir de un solvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma sales o derivados tales como, por ejemplo, esteres o amidas con el compuesto racémico . Además, los compuestos resultantes de la fórmula I se pueden convertir en sus sales, en particular para aplicación farmacéutica en sus sales farmacológica y fisiológicamente aceptables, utilizando ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ácidos adecuados para este propósito son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Además, los compuestos de la fórmula I, si contienen un grupo ácido tal como un grupo carboxilo, se pueden convertir si así se desea, en sus sales, en particular para aplicaciones farmacéuticas, en sus sales fisiológicamente aceptables utilizando bases inorgánicas u orgánicas. Las bases adecuadas para estos propósitos son, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina . A continuación se ilustra con mayor detalle la invención por medio de ejemplos; no obstante, la invención no se limita a dichos ejemplos. Procedimientos generales para preparar los 2-acilindoles de acuerdo con la invención.

Método A) Aislamiento de las imidazol-l-il (lH-indol-2-il)metanonas y reacción subsecuente con reactivos organometálicos . Con agitación a temperatura ambiente, se agrega a gotas una solución de 72 mmoles (11.67 g, 1.2 equivalentes) de ?,?' -carbonildiimidazol en 250 mi de tetrahidrofurano, a una solución de 60 mmoles (11.47 g) de ácido 5-metoxiindol-2-carboxílico en 200 mi de tetrahidrofurano, durante un período de 60 minutos. Después de 15 minutos adicionales de agitación el solvente se separa utilizando un evaporador giratorio y el residuo se recristaliza a partir de 220 mi de tetrahidrofurano :hexano = 3:2. Esto proporciona imidazol-l-il- (5-metoxi-lH-indol-2-il) metanona sólido naranja-café. P.f.:>300 (descomposición) A 0°C, se agregan a gotas 2.2 equivalentes del compuesto organometálico a una solución de 1 equivalente de imidazol-l-il- (5-metoxi-lH-indol-2-il) metanona en tetrahidrofurano (3 ml/mmol) de manera que la temperatura interna no excede de 5°C. La conversión de la reacción se monitorea por cromatografía en capa delgada (fase móvil, acetato de etilo:hexano = 1:1). Después de que la reacción ha terminado, se agrega agua (10 ml/mmol) a la solución de reacción y se ajusta el pH a 6 utilizando ácido clorhídrico concentrado. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo (en cada caso, 2 ml/mmol) . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y el solvente después se separa utilizando un evaporador giratorio y el residuo se cristaliza a partir de alcohol.

Ejemplo Al: Reactivo Al: Cloruro de metilmagnesio, solución 3.0 M en tetrahidrofurano 1- (5-metoxi-lH-indol-2-il) etanona P.f.: 164-167°C (2-propanol) Ejemplo S2 : Reactivo A2 : Bromuro de fenilmagnesio, solución 3.0 M en dietiléter (5-metoxi-1H-indol-2-il) fenilmetanona P.f.: 164-166°C (n-butanol) Ejemplo A3 : Reactivo ?3 : Bromuro de 3 -metoxifenilmagnesio, solución 1.0 M en tetrahidrofurano (5-metoxi-lH-indol-2-il) - (3-metoxifenil) metanona P.f.: 143-145°C (n-butanol) Ej emplo A4 : Reactivo A4 : Bromuro de 3-metoxifenilmagnesio, solución 0.5 M en tetra idrofurano (5-metoxi-lH-indol-2-il) - (4-metoxifenil) metanona P.f.: 155-158°C (n-butanol) Ejemplo A5 Reactivo A5 : Bromuro de 3 -clorofenilmagnesio, solución 1.0 M en dietiléter (4-clorofenil) - (5-metoxi-lH-indol-2-il) metanona P.f.: 190-192°C (n-butanol) Ej emplo A6 : Reactivo A6 tetrahidrofurano metoxi-1H-indol-2-il)tiofen-2-ilmetanona . : 152-154°C (n-butanol) Método B) Variante que se realiza en un recipiente: Síntesis de imidazol-l-il (lH-indol-2-il) metanonas y reacción subsecuente in situ con reactivos organometálicos Se agrega a gotas, con agitación y bajo una atmósfera de gas inerte, una solución de 26 mmoles (1.05 equivalentes) de ?,?' -carbonildiimidazol en tetrahidrofurano (3 ml/mmol) , a temperatura ambiente, a una solución de 25 mmoles de un ácido indol-2-carboxílico en tetrahidrofurano (2 ml/mmol) durante un período de 20 minutos. Después de un período de agitación de 60 minutos adicionales, la solución de reacción se enfría a 0°C y se agregan a gotas 3.5 equivalentes del compuesto organometálico de manera que la temperatura interna no excede de 5°C (aproximadamente 60 minutos) . La conversión de la reacción se monitorea por cromatografía en capa delgada (fase móvil de acetato de etílo:hexano = 1:1). Después de que la reacción ha finalizado, se agrega agua (10 ml/mmol) a la solución de reacción y se ajusta el pH a 6 utilizando ácido clorhídrico concentrado. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. En cada caso, 2 ml/mmol. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y el solvente después se separa utilizando un evaporador giratorio y el residuo se cristaliza a partir de alcohol.

Ej emplo Bl : Material inicial: Ácido indol-2-carboxílico Reactivo Bl : Bromuro de 2 -metoxifenilmagnesio, solución 1.0 M en tetrahidrofurano (lH-indol-2-il) - (2-metoxifenil ) metanona P.f.: 129-130°C (etanol:agua = 4:1) Ejemplo B2 : Material inicial: Ácido indol-2 -carboxílico Reactivo A3 : Bromuro de 3 -metilfenilmagnesio, solución 1.0 M en tetrahidrofurano (lH-indol-2-il) - (3-metoxifenil)metanona P.f.: 119-121°C (3-propanol) E emplo B3 Material inicial: Ácido 5-metoxiindol-2-carboxílico Reactivo Al: Cloruro de metilmagnesio, solución 3.0 M en tetrahidrofurano 1- (5-metoxi-lH-indol-2-il) etanona P.f.: 164-167°C (2-propanol) Ejemplo B : Material inicial: Ácido 5-metoxiindol-2-carboxílico Reactivo B4 : Cloruro de etilmagnesio, solución 3.0 M en tetrahidrofurano 1- (5-metoxi-lH-indol-il) ropan-1-ona P.f.: 173-175°C (2-propanol) Ej emplo B5 : Material inicial: Ácido 5-metoxiindol-2-carboxilico Reactivo ?2 : Bromuro de fenilmagnesio, solución 3.0 en dietiléter metoxi-1H-indol-2-il) fenilmetanona . : 164-165°C (n-butanol) Ejemplo B6 : Material inicial: Ácido 5-metoxiindol-2-carboxílico Reactivo ?3 : Bromuro de 3 -metoxifenilmagnesio, solución 1.0 M en tetrahidrofurano (5-metoxi-lH-indol-2-il) - (3 -metoxifenil) metanona P.f.: 143-145°C (n-butanol) Procedimiento general para preparar los derivados oxadiaza, de acuerdo con la invención Método C) Preparación, aislamiento y purificación de indol-2-iloximas y reacción subsecuente con ?,?'-carbonildiimidazol Cl) Síntesis general de indol-2-iloximas : Se agregan 1.5 equivalentes de clorhidrato de hidroxilamina sólida y después, a gotas con agitación, durante un periodo de 5 minutos, 3.0 equivalentes de hidróxido de potasio, 0.5 M en metanol, a una suspensión de 1 equivalente de 2-acilindol que se prepara de acuerdo con el método A o B en etanol (10 ml/mmol) . La solución de reacción se calienta bajo reflujo durante 3-9 horas (vigilada por CCD) y, después de enfriar a temperatura ambiente, se vierte en agua (150 ml/mmol) y se ajusta a pH 6 utilizando ácido clorhídrico (10% en agua) . El precipitado que se forma se aisla y recristaliza a partir de alcohol : agua . Si no se forma precipitado, la fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo (en cada caso, 2 mi/ramo1) , las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, el solvente se separa utilizando un evaporador giratorio y el producto posteriormente se purifica por recristalización, o el producto crudo se hace reaccionar adicionalmente de acuerdo con C2 (método D) .

Ejemplo Cl .1 (D-81687) : Material inicial Al : 1- (5-metoxi-1H-indol-2-il) etanona 1- (5-metoxi-lH-indol-2-il) etanonaoxima P.f . : 148-150°C (2-propanol) Ejemplo C1.2 (D-81690) Material inicial B4 : 1- (5-metoxi-lH-indol-2-i1) propan-1-ona 1- (5-metoxi-lH-indol-2 -il) propan-l-ona oxiraa P.f.: 163-165°C (2-propanol) Ejemplo Cl .3 (D-70258): Material inicial A2 (5-metoxi-1H-indol-2¦ il) fenilmetanona (5-metoxi-lH-indol-2-il) fenilmetanina oxima P.f.: 150-152°C (2-propanol : gua = 2:3) Ejemplo C1.4 (D-70745) Material inicial A5 : (4-clorofenil) - (5-metoxi-lH indol-2-il) metanona (4-clorofenil) - (5-metoxi-lH-indol-2-il) metanona oxima . Producto crudo (pureza determinada por CLAR: 81%) Reacción de las lH-indol-2 -ilmetanona oximas con N, ' -carbonildiimidazol Se agregan 1.2 equivalentes de N, N carbonildiimidazol sólido a una solución de 1 equivalente de la lH-indol-2-ilmetanona oxima en tetrahidrofurano (30 ml/mmol) y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 1-3 horas (vigilada por CCD) . Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se vierte en agua (400 ml/mmol) y el precipitado que se forma se aisla y cristaliza a partir de alcohol. Si no se produce precipitado, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo (en cada caso, 2 ml/mmol) . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y el solvente después se separa utilizando un evaporador giratorio y el producto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice o bajo presión atmosférica (fase móvil, acetato de etilo ¡ exano = 1:3).

Ejemplo C2.1 (D-81688) : Material inicial Cl .1 : 1- (5-metoxi-lH-indol-2-i1) etanona oxima 3-metil-l , 2 , 5-oxadiazino [4,5-a] (5-metoxiindol) -6-ona P.f.: 217-220°C (2-propanol) Ejemplo C2.2 (D-81691) : Material inicial Cl .2 : 1- (5-metoxi-lH-indol-2-il) propan-l-ona oxima 3-etil-l, 2, 5-oxadiazino [4,5-a] (5-metoxiindol) -6-ona P.f.: 208-212°C (n-butanol) Ejemplo C2.3 (D-70260) : Material inicial Cl .3 : (5-metoxi-lH-indol-2-il) fenilmetanona oxima 3 -fenil-1 , 2 , 5-oxadiazino [4 , 5-a] (5-metoxiindol) -6-ona P.f.: 198-200°C (n-butanol) Método D) Reacción directa de lH-indol-2-ilmetanona oximas preparadas con ?,?' -carbonildiimidazol Los siguientes derivados oxadiaza se sintetizan de acuerdo con el procedimiento Cl , pero sin purificación, y reaccionan adicionalmente de acuerdo con C2.

Ejemplo DI (D-81362) : Material inicial Bl (lH-indol-2-il) - (2-metoxifenil) metanona 3- (2-metoxifenil) -1,2, 5-oxadiazino [ , 5-a] indol-6-ona P.f.: 160-162°C (cromatografía en columna) Ejemplo D2 (D-81361) Material inicial B2 (lH-indol-2-il) - (3-metoxifenil) metanona 3- (3-metoxifenil) -1,2, 5-oxadiazino [4 , 5-a] indol-6-ona P.f.: 129-130°C (cromatografía en columna Ejemplo D3 (D-81462) Material inicial A3 (5-metoxi-lH-indol-2-il) - (3-metoxifenil) metanona 3- (3-metoxifenil) -1,2, 5-oxadiazino [4 , 5-a] (5-metoxiindol) -6-ona P.f.: 171-173°C (etanol) Ejemplo D4 (D-70744) : Material inicial A5 : (4-clorofenil) - (5-metoxi-lH-indol-2-il) metanona 3- (4-clorofenil) -1, 2, 5-oxadiazin [4, 5-a] (5- metoxiindol) -6-ona P.f. : 227-230°C (n-butanol) Los siguientes compuestos, de acuerdo con la invención (ejemplos números 1 a 324) también se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de síntesis C y D mencionados antes, a partir de derivados de ácido indol- 2-carboxilico, con sustituyentes diferentes: Material inicial : 4 Producto: (n = 1, Z=N) 4 - - - De manera análoga, de acuerdo con el procedimiento general E que se proporciona en lo siguiente, es posible preparar los siguientes compuestos de acuerdo con la invención (ejemplos 325 a 2634) : Ejemplos Números 325-654: A, C, D, R, Rl, R6 y X tienen los significados indicados en los ejemplos números 1-324 indicados antes, e Y en cada caso es NH; Ejemplos Números 655-984: A, C, D, R, Rl, R6 y X tienen los significados indicados en los ejemplos números 1-324 indicados antes, e Y en cada caso es N-CH3; Ejemplos Números 985-1314: A, C, D, R, Rl, R6 y X tienen los significados indicados en los ejemplos números 1-324 indicados antes, e Y en cada caso es N-C2H5; Ejemplos Números 1315-1644 A, C, D, R, Rl, R6 y X tienen los significados indicados en los ejemplos números 1-324 indicados antes, e Y en cada caso es N-C6H5 Ejemplos Números 1645-1974: A, C, D, R, Rl, R6 y X tienen los significados indicados en los ejemplos números 1-324 indicados antes, e Y en cada caso es N-2 - (CH30) -C6H4 ; Ejemplos Números 1975-2304: A, C, D, R, Rl, R6 y X tienen los significados indicados en los ejemplos números 1-324 indicados antes, e Y en cada caso es N-3 - (CH30) -CSH4 ; Ejemplos Números 2305-2634 A, C, D, R, Rl, R6 y X tienen los significados indicados en los ejemplos números 1-324 indicados antes, e Y en cada caso es N-4- (CH30) -C6H4.

E) Procedimiento general para preparar los derivados de 1 , 2 , 4-triazino [4 , 5-a] indol , de acuerdo con la invención. Se agregan 2 equivalentes, que corresponden al derivado de hidrazina monosustituido y ácido acético glacial (0.5 ml/mmol) a una suspensión de 1 equivalente del 2-acilindol preparado de acuerdo con el método A o B en n-butanol (10 ml/mmol) y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 16 horas (vigilado por CCD) . Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se vierte en agua (150 ml/mmol) , la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo (10 ml/mmol) . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y el solvente se separa con cuidado utilizando un evaporador giratorio y el producto crudo se disuelve en tetrahidrofurano (7.5 ml/mmol) . Se agregan a esta solución 1.3 equivalentes de ?,?' -carbonildiimidazol y después 2.1 equivalentes de hidruro de sodio (75% de fuerza de dispersión en aceite blanco) , y después de 2 horas a temperatura ambiente la mezcla se calienta bajo reflujo durante 48 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la solución de reacción se vierte en agua (150 ml/mmol) , el sólido se aisla y el producto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice bajo presión atmosférica (fase móvil, dietiléter :hexano = 1.2).

Ejemplo El (D-70746) : Material inicial A5 : (4-clorofenil) - (5-metoxi-lH-indol-2-il) metanona Reactivo El: Fenilhidrazina 2 -fenil-6- (4-clorofenil) -1,2, 4-triazino [4 , 5-a] (5-metoxiindol) -3-ona P. f . : 155-158°C.

F) Procedimiento general para preparar derivados de pirrólo [1, 2-a] indol, de acuerdo con la invención Se agregan, un poco a la vez, 1.1 equivalentes de hidruro de sodio sólido (dispersión 60-75% en aceite mineral) a una solución de 1 equivalente del 2-acilindol preparado de acuerdo con el método A o B en N,N-dimetilformamida (10 ml/mmol) y después de 5 minutos de agitar a temperatura ambiente, la mezcla se calienta a 90°C durante una hora. La mezcla después se enfría nuevamente hasta la temperatura ambiente, se agregan a gotas 1.1 equivalentes del haluro de fenilacilo sustituido apropiadamente y la mezcla se calienta una vez más a 90 °C durante 3 a 8 horas (vigilado por CCD) . Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se vierte en agua (150 ml/mmol) y el precipitado que se forma se aisla y purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice bajo presión atmosférica fase móvil, dietiléter:hexano = 1:3).

Ejemplo Fl (D-80786) : Material inicial A5 : (4-clorofenil) - (5-metoxi-lH-indol-2-il) metanona 1- (4-clorofenil) -6-metoxi-2-fenil-3a-aza-ciclopenta [a] inden-3-ona P.f . : 152-155°C Ejemplo F2 (D-80815) Material inicial B6 : (5-metoxi-lH-indol il) - (3 -metoxifenil) metanona 6-metoxi-l- (3-metoxifenil) -2-fenil-3a-aza-ciclopenta [a] inden-3-ona P.f . : 111-113°C.

Ejemplo F3 (D-80816) : Material inicial B6 : (5-metoxi-lH-indol-2-il) - (3-metoxifenil) metanona 6-metoxi-l, 2-bis (3-metoxifenil) -3a-aza-ciclopenta [a] inden-3 -ona P.f . : 112-114°C Ejemplo F4 (D-80819) : Material inicial A4 : (5-metoxi-1H-indol-2 il) - (4-metoxifenil) metanona 2- (4-fluorofenil) -6-metoxi-l- (4-metoxifenil) -3a-azaciclopenta [a] inden-3-ona P.f.: 157-160°C Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención (ejemplos números 2635 a 3842) se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento de síntesis F anterior, a partir de los derivados de ácido indol-2-carboxílico, con sustituyentes diferentes.

Material inicial : 4 Producto: (n = 0, Z=C-R8) 4 2670 CH CH CH H H 2- ICH30) -CBH« C«H5 C(O) 2671 CH CH CH H H 2-(C¾0)-C3H« 2-(C3JjO)-CiH« C(O) 2672 CH H CH H H 2-<a¼0)-.¾¾ 3-{eH30)-CeH« C(O) 2673 CH CH CH H H 2-(C¾0)-C6H4 4- (CH30) -Ce¾ C(O) 2674 CH CH CH H B 2- (CH30)-C5H« 2,3-(CH30)2-C¾H3 C(O) 2675 CH CH CH H H 2-(CH}0) -C6H4 2,4-(CH30)j-C6H3 C(O) 2676 CH CH CH H H 2- (CHjO) -C6¾ 3,4-«2¾0)2-<¾?3 C(O) 2677 CH CH CH H H 2- (O¾0) -C5H( 3,5-(CH30)2-C6H3 C(O) 2678 CH CH CH H H 2-(CHjO)-C3H4 3,4,5- (CH30)3-¾H2 C(O) 2679 CH CH CH H H 3-(C¾0>-CeH4 CH3 C(O) 2680 CH CH CH H H 3-(OÍ30)-CfiHí C2H5 C(0) 2681 CH CH CH H H 3-(CH30) -Ce¾ CSHS C(O) 2682 CH CH CH H H 3-(CH30)-C3H4 2-(CH30) -CeH4 C<0) 2683 CH CH CH H H 3-(CHaO>-C6H| 3-(CH30)-CSH« C(O) 2684 CH CH CH H H 3-{CH30)-CEH4 4- (CH3O) -C6H« C(O) 2685 CH CH CH H H 3-(?¾0)-(¼¾ 2,3-(CH30)2-C6H3 C(O) 2686 CH CH CH H H 3-(C%0)-C6H< 2,4-(CH30)2-C6H3 C(0> 2687 CH CH CH K H 3-(CH30)-Cfi¾ 3,4-(CH30)2-C6H3 C{0) 2688 CH CH CH H H 3- (C¾0) -CsH4 3,5-<CH30)2-C6H3 C(O) 2689 CH CH CH H H 3-<C¾0) -CBHi 3,4,5-(CH30)3-C3H2 C(O) 2690 CH CH CH H H 4-<CH30)-C6H4 CH3 C{0) 2691 CH CH CH H H 4-<CH30)-C6¾ CjHs C(0) 2692 CH CH CH H H 4- (CH3O) -CG¾ ¾HS C(O) 2693 CH CH CH H H 4-(CH30)-C4H4 2- (CH3O) -CSH4 C(O) 2694 CH CH CH H H 4-<CHjO)-C6H4 3-(CHjO)-C6H4 C(O) 2695 CH CH CH H H 4-(CH30)-CgH4 4- (CH30) -CfiH, C(O) 2696 CH CH CH H H 4-(CH30)-CsIÍ4 2,3-(CH30)2-C6H3 C(0) 2697 CH CH CH H H 4- (CH3O) -C6H* 2,4- (CKs0)2-C3Hs C(O) 2698 CH CH CH H H 4-(CH30)-C3H4 3,4-(CH30)a-C6H3 C(O) 2699 CH CH CH H H 4-(CH30>-CiH4 3,5- (CH30)2-C6H3 C(0> 2700 CH CH CH H H 4-(CHjO)-CtHí 3,4,5-{€3?30)3-a6?3 C(O) 2701 CH CH CH H H 2,3-(CHjC»a~ CH3 CIO) CeH3 2702 CH CK CH H H 2,3-{CH30)jr C2HS C(O) C6H3 - - - - - - - - - - - - - - 2889 CK CH CH 5-CH30 H CjHs C2¾ C(O) 2890 CH CH CH 5-CH3O H C.H3 C6HS C(O) 2891 CH CH CH 5-CH3O H C2H. 2-(C¾0)-C«H« CÍO) 2892 CH CH CH 5-C¾0 H ¾¾ 3-(CH30)-CeH, C(O) 2893 CH CH CH 5-C¾0 H <¾Hs 4-(CH30)-C6H« C(O) 2894 CH CH CH 5-C¾0 H ¾¾ 2,3-(CH30)s-Ce¾ C(0) 2895 CH CH CH 5-CHjO H ¾¾ 2,4- (CH30)a-Ce-¼ C O) 2896 CH CH CH 5-CH3O H ¾¾ 3,4- (C¾0)a-C6H3 C<0) 2897 CH CH CH 5-CH3O R CSH5 3,5-(CH30)3-C3H3 C(O) 2898 CH CH CH 5-CH3O H ¾H5 3, ,.5-{GH30)3-C6H2 C(0) 2899 CH CH CH 5-CHjO H C.HS CH3 C(O) 2900 CH CH CH 5-CH3O H C|H5 C2H5 C(O) 2901 CH CH CH 5-CH3O H CBH5 C6¾ C(0) 2902 CH CH CH 5-CH3O H C6Hs 2- (CH30) -Cfi¾ C(0) 2903 CH CH CH 5-CH3O H C6HS 3- (CH30) -Cs C<0) 2904 CH CH CH 5-CH3O H 4-(CH30)-C6H4 C(O) 2905 CH CH CH 5-C¾0 H CSH5 2,3-(C¾0)3-C6H3 CÍO) 2906 CH CH CH 5-C%0 H <¼¾ 2,4-{CH30)2-C6H3 C(O) 2907 CH CH CH 5-CH3O H 3,4-{CH30)2-C6H3 CÍO) 2908 CH CH CH 5-CHjO H CeHs 3,5-(??3?)?-¾¾ CÍO) 2909 CH CH CH 5-CH3O H C_H5 3,4,5-(CH30)3-C6H2 CÍO) 2910 CH CH CH 5-CH3O H 2-(CH30)-C6H4 CH3 C(O) 2911 CH CH CH 5-CH3O H 2-(CH30)-CeH4 ¾H5 C(O) 2912 CH CH CH 5-CHjO H 2-(CH30)-CsHt C6¾ CÍO) 2913 CH CH CH 5-CH3O H 2-(CHjO)-C6H« 2- (CH30) -C6Hi C(O) 2914 CH CH CH 5-C¾0 H 2-(CH30)-CeH4 3-(CH30)-C6B4 C(O) 2915 CH CH CH 5-CH3O H 2-(CH30>-C6H4 4- <CH30> -C6¾ C(O) 2916 CH CH CH 5-CH3O H 2-(C¾0)-C6¾ 2,3-(CH30)2-CsH3 C(O) 2917 CH CH CH 5-CH3O H 2-(C¾0)-CÉH4 2r4-(CH30)a-CíH3 CÍO) 2918 CH CH CH 5-C¾0 H 2- (CHsOJ-CtH» 3,4-(CH30)a-C3H3 C(O) 2919 CH CH CH 5-CH3O H 2-(CH30)-C; 3,5-(CH30)a-CgHj CÍO) 2920 CH CH CH 5-CH3O H 2-(C¾0)-CÍH« 3,4,5-{CHjO)3-C6H. C(O) 2921 CH CH CH 5-CH3O 8. 3-(CH30)-C5H« C¾ ' CÍO) 2922 CH CH CH 5-CH3O H 3-(CH30)-C_H« ¾¾ C(O) 2923 CH CH CH 5-CH3O H 3-(CH30)-C3H« 2-(CH30)-C6Ht C(O) 2924 CH CH CH 5-C%0 H 3- (C¾0) -C6H« 4- {CH3O) -C6H« CÍO) - - - 9 - - - 3014 CH C CH 6-F H C2HS 2,4- (C¾0)2-C6H3 C<0) 3015 CH C CH 6-F H ¾¾ 3,4- (CHjOH-CeHj CÍO) 3016 CH C CH 6-F H ¾¾ 3,5- C¾0)a-C6H3 C(O) 3017 CH c CH 6-F H CaHs 3,4,5-(CH30)3-C6H2 C{0) 3018 CH c CH 6-F H CtH5 CH3 CÍO) 3019 CH c CH 6-F H ¾¾ Ca¾ CÍO) 3020 CH c CH 6-F H CjHs CsHs C(O) 3021 CH c CH 6-F H CjHs 2-ÍCH30)-C8H4 CÍO) 3022 CH c CH 6-F H CtHs 3-(CH30) -Cj¾ C(0) 3023 CH c CH 6-F H c_¾ 4- (CH30) -C$Hi C(O) 3024 CH c CH 6-F H C»H5 2,3-(CH30)j-CeH3 CÍO) 3025 CH c caí 6-F H C(H5 2,4- (CH30)2-CeH3 C(O) 3026 CH c CH 6-F H CÍH5 3,4- {CH30)2-CsH3 CÍO) 3027 CH c CH 6-F H C6HS 3,5- (CH30)2-C6H3 C(O) 3028 CH c CH 6-F H 3,4,5- (CH30)3-C6H2 CÍO) 3029 CH c CH , 6-F H 2- (CHjO) -C5H4 C¾ C(O) 3030 CH c CH 6-F H 2-<?¼0) -Ce¾ CjHs CÍO) 3031 CH c CH 6-F ? 2-(CHsO)-C6H| C«H5 C{0) 3032 CH c CH 6-F · H 2-(?¾0)-¾¾ 2- (CH30) -<¼¾ C(O) 3033 CH c CH 6-F H 2- (CHjO) -CeHt 3-(CH30)-C6H| C(O) 3034 CH c CH 6-F H 2-<CH,0>-CÍH< 4- (CH30) -CsH4 CÍO) 3035 CH c CH 6-F H 2~(CH,0)-C6¾ 2,3- (CH30)j-C3H3 C(O) 3036 CH c CH 6-F H 2- (C¾0) -C£H« 2,4-{CH30)2-C6H3 C(O) 3037 CH c CH 6-F H 2- (CHjO) -CsH« 3,4-(CH30)2-C6H3 CÍO) 3038 CH c CH 6-F H 2~{C¾0)~C.H« 3,5-{CH30)2-C6H3 CÍO) 3039 CH c CH 6-F H 2- (CH30)-C_H4 3,4,5-ÍCH30)3-C6¾ CÍO) 3040 CH c CH 6-F H 3- {OfeOl-CsHt CH3 CÍO) 3041 CH c CH 6-F H 3- tCH_0)-C6H. CaH5 C(O) 3042 CH c CH 6-F H 3-(CH30)-C6¾ C6¾ CÍO) 3043 CH c CH 6-F H 3-(C¾0)-C(H4 2-[CHiO)-CtUl CÍO) 3044 CH c CH 6-F H 3-(CHsO)-C6H« 3-(CH30)-CfB_ CÍO) 3045 CH c CH 6-F H 3-(C¾0)-C6H4 4-(CH30)-C6H» CÍO) 3046 CH c CH 6-F H. 3- <CH30)-C6H« 2,3-ÍCH30)2-C<¡H3 C{0) 3047 CH c CH 6-F H 3-«%0)-¾?4 2,4-(CH30)í-C6H3 C(0) 3048 CH c CH 6-F · H 3-(CH30)-CíH4 3,4-(CH30)2-C6H3 C(O) 3049 CH c CH 6-F H 3-{CH30)-C6H« 3,5-(CH30)2-C6H3 CÍO) - - 3110 CH C CH 6-P H 3,4,5-(CH30)3- 3-(CH30)-C6H4 C(O) CfH, 3111 CH C CH 6-F H 3,4,5-(CH30>3- 4-(C¾0) -CeH, C(0) Ce¾ 3112 CH C CH 6-F H 3,4,5- (CH3O) 3- 2,3-{CH30)a-CsH3. C(O) CeHa 3113 CH C CH 6-F H 3,4,5- (CH3O) 3- C(0) C; 3114 CH C CH 6-F H 3,4,5- (CHsO) 3- 3,4-(CH30)2-C6H3 C(0) Cf¾ 3115 CH C CH 6-F H 3,4,5-(C¾0)3- 3,5-tCH30)a-CíH3 C(0) C6¾ 3116 CH C CH 6-F H 3,4,5-(a¾0)3- 3,4,5-(CH30)3-C6¾ C(O) C«H2 3117 CH CH C 7-CH3 H e¾ CH3 C{0) 3118 CH CH C 7-CH3 H c¾ c3¾ C{0) 3119 CH CH C 7-CHs H CH3 C6H5 C(O) 3120 CH CH C 7-CH3 H c¾ 2-(C¾0)-C3H4 C(0) 3121 CH CH C 7-CH3 H CH3 3-(CH30)-C3¾ C{0) 3122 CH CH c 7-CH3 H CH3 4-{CH30)-C3H4 . C(O) 3123 CH CH C 7-CH3 H CH3 2,3-(CH30)8-C6H3 C{0) 3124 CH CH c 7-CH3 H CH3 2,4-(CH3Ó)j-C6Hj C(O) 3125 CH CH c 7-CH3 H CH3 3,4-(CH30)2-CíH3 C(O) 3126 CH CH c 7-CH3' H CH3 3,5-(CHjO)3-CsHs C(O) 3127 CH CH c 7-CH3 H CH3 3, ,5-(CH30)3-C6H2 C(0) 3128 CH CH c 7-CH3 H c2¾ CH3 C(O) 3129 CH CH c 7-CH3 H CaH5 (¾¾ C(O) 3130 CH CH c 7-CH3 H C2H5 C,H5 C(O) 3131 CH CH c 7-CH3 H C8H5 2- (CH30) -CeH« C{0> 3132 CH CH c 7-CH3 H c2¾ 3-<CH30) -C6H4 C(0) 3133 CH CH c 7-0.3 H. Ca¾ 4-(CHsO)-C6H* C(O) 3134 CH CH c 7-CH3 H ¾¾ 2,3-{CH30)a-C6H3 C(O) 3135 CH CH c 7-CH3 H ¾¾ 2, -(CH30)3-C6H3 C{0) 3136 CH CH c 7-CH3 H ' C2HS 3,4-lCH30>2-C6¾ C(O) 3137 CH CH c 7-CHj H Cj¾ 3,5-{CH30)2-C6H3 C(O) 3138 CH CH c 7-CH3 H C2HS 3,4Í5-(CH30)3-C6H2 C{0) - - - - - - - - - 3264 CH CH CH H C6HS c6¾ 3-(C¾0)-C6H« C<0] 3265 CH CH CH H C.HS CsH5 4-{CH30)-C_H4 C(0) 3266 CH CH CH H CsHs CsHs 2,3-(??3?)?-ae?3 C(0) 3267 CH CH CH H C«HS C«Hs 2,4-{GH30)j-C«H3 C(0) 3268 CH CH CH H c,¾ CeHs 3,4- {CH30).-C6¾ C<0) 3269 CH CH CH H CSH5 CjHs 3,5-lCH30)2-C6H3 C<0) 3270 CH CH CH H CSHS CeHs 3,4,5-(a?30)3-?6?2 C(O) 3271 CH CH CK H CSHS 2-(CH30) -CsH4 CH, C(0) 3272 CH CH CH H C5H5 2-(CH30) -¾¾ ¾¾ C(O) 3273 CH CH CH H ce¾ 2-(C¾0> -<¼¾ C(O) 3274 CH CH CH H CgHj 2-(CH30)-Ci¾ 2- (CH3O) -Cf¾ C(O) 3275 CH CH CH H CsHs 2-(C%0) -(¼¾ 3-(C¾0)-C3¾ C{0) 3276 CH CH CH H C.HS 2-(CH30)-C.H4 4- (CH3O) -Ct1 C{0) 3277 CH CH CH H C.H5 2- (CH3O) -C6H 2r3-(CH30)2-C3H3 C(O) 3278 CH CH CH H c«¾ 2-{CH30)-C6H4 2,4~(CH30 -C6H3 C(O) 3279 CH ' CH CH H CfH5 2- (C¾0) -CeHí 3,4-(CH30)2-C3H3 C(O) 3280 CH CH CH H Ce¾ 2- (CH3O) -CeHi 3,5-(C3l30)2-CsH3 C{0) 3281 CH CH CH ? C6H5 2-(CH30)-Ci¾ 3,4,5r(CH30)3-C6H2 C{0) 3282 CH CH CH H CSH5 3- (CH30) -Ce¾ CH3 C(0) 3283 CH CH CH H C5H5 3-(CH30) -¾¾ ¾¾ C(O) 3284 CH CH CH H C6H5 3-(CB30)-CeOt C6HS C<0) 3285 CH CH CH H c6¾ 3-(C¾0)-C6H| 2-{GH30}-'C6H4 C<0) 3286 CK CH CH B CeH5 3-tCH30)-CiH4 3- (CH3O) -C6Ri C(O) 3287 CH CH CH H C6HS 3-(CH30>-CeHi 4- (CH3O) -C&i C(0) 3288 CH CH CH K C6HS 3-(CH30)-C6¾ 2,3-(C¾0)2-C6H3 C(O) 3289 CH CH CH H Ci% 3-{CH30) -<¼¾ 2,4-(CT30)s-C6H3 C(O) 3290 CH CH CH H C»H5 3-ICH3O) -C6H4 3,4-(CH30)a-C6¾ C(O) 3291 CH CH CH H CiH$ 3- (CH3O) -CtH4 3,5-(??30)2-06?3 C(O) 3292 CH CH CH H C«H5 3- (CH3O) -C5U4 3 4,5-(CH30)3-C3¾ C(0) 3293 CH CH CH H CsH5 4- (CH3O) -CjHt CH3 C(O) 3294 CH CH CB H C6H5 4-(CH30) -CeHí CaHs C(O) 3295 CH CH CH H CsH5 4-(CH30)-C6H4 CiHs C<0) 3296 CH CH CH H C6H5 4-{CH30)-C6H4 2- (CH30) -C6H4 C(O) 3297 CB CH CH H CiH5 4-{CH30)-C6H4 3-<C¾0) -C6H4 C(O) 3298 CH CH CH H CsHs 4- (CHjO)-C6H4 4- (CH30) -C6H4 C(O) 3299 CH CH CH H C6H5 4-(CH30)-C6H4 2,3-(CH30)2-C6H3 C(O) - - - - - - - - - - 3387 CH CH CH 5-C1 CSH5 CeH5 2,3-(CH30)2-C6H3 C(O) 3388 CH CH CH 5-C1 <¼% CSH5 2,4-(CH,0)2-C6H3 C(O) 3383 CH CH CH 5-C1 C»H5 CtH5 3,4-{CHjO)2-CsB3 C(O) 3390 CH CH CH 5-C1 <¼% CtH5 3,5-{CH30)2-CHs C<0) 3391 CH CH- CH 5-C1 C6HS CgH5 3,4,5-<CH30)3-Cs¾ C(0) 3392 CH CH CH 5-C1 CsHj 2- (CTjO) -CeH* C¾ C(O) 3393 CH CH CH 5-C1 C(Hs 2-(C¾0) -CeH* C2HS C<0) 3394 CH CH CH 5-C1 ¾% 2- (CHjO) -<¼¾ C6HS C{0) 3395 CH CH CH 5-C1 CsH5 2-<CH30)-C3H4 2- (CH3O) -C6¾ C(O) 3396 CH CH CH 5-C1 CgHs 2-(CH30)-CiH4 3-(CH30)-C6H4 C(O) 3397 CH CH CK 5-C1 ct¾ 2~{CH30)-C6H1 4- {CHjO) -C5H| C(O) 3398 CH CH CH. 5-C1 ¾HS · 2-<CH30)-C3H4 2/3-{CH30)2-C6Hj C(0) 3399 CH CH CH 5-C1 CsH5 2-(CHsO)-C3H4 2,4-(C¾0)2-CÍH3 C(0) 3400 CH CH CH 5-C1 CSH5 2- (CHjO) -C6H« 3,4-(CH30}2-C«H3 C(0) 3401 CH GH CH 5-C1 c6¾ 2-(?¾0)-06?4 3,5-{CH30}2-CsH3 C(O) 3402 CH CH CH 5-C1 C6HS 2- (CH3O) -<¼H4 3,4,5- (CHsOb-CeHj C(0> 3403 CH CH CH 5-C1 3-(CH30)-C3H4 CH3 C(O) 3404 CH CH CH 5-C1 3-(CH30)-C6H4 C2H5 C{0) 3405 CH CH CH 5-C1 3-(P¾0)-C3¾ C5H5 C(O) 3406 CH CH CH 5-C1 cs¾ 3-(CH30)-C3H 2- (CH30) -CgHi C{0) 3407 CH CH CH 5-C1 C6H5 3-<CH30)-C.H4 3- (CH3O) -C_H4 C(O) 3408 CH CH CH 5-C1 C¾H5 3- (CH3O) -CsH| 4-{??30)-?6?4 C(O) 3409 CH CH CH 5-C1 CeH5 3- {CH3O) -CSH4 2,3-{CH30)s-C6H3 C(0) 3410 CH CH CH 5-C1 CcHs 3-{CH30)-C5H4 2,4- (CH30)2-C6H3 C(O) 3411 GH CH CH 5-C1 C5H5 3- (CH3 ) -C¼H4 3,4- (CH30)2-CeH3 C(O) 3412 CH CH CH 5-C1 CBHJ 3- (CH30) -C6H 3,5-(C¾0)2-C6H3 C{0) 3413 CH CH CH 5-C1 C.HS 3-(CH30>-C6Hi 3,4,5- (Cai30)3-C6Ha C(O) 3414 CH CH CH 5-C1 C1H5 4- (CH3O) -CeB CH3 C(O) 3415 CH CH CH 5-C1 C»Hs 4- (CHjO) -C6H4 ¾HS C(O) 3416 CH CH CH 5-C1 C.¾ 4-(CH30)-C6Ht C6H5 C(0> 3417 CH CH CH 5-C1 CsH5 4-(CHjO)-C1H4 2- (CH3O) -CiH4 C(0) 3418 CH CH CH 5-C1 Ce¾ 4-(C%0>-CBH« 3-(CMsO)-C6H4 C{0) 3419 CH CH CH 5-C1 4-{C3i30)-CsH4 4- (CHjO) -¾¾ C{0) 3420 CH CH CH 5-C1 ct¾ 4-(CHjO)-C(H4 2,3-<CH30)2-C6H3 C(O) 3421 CH CH ca 5-C1 CSHS 4-(CH30)-CiH4 2,4-(CH30)2-C6H3 C(0) 3422 CH CH CH 5-Cl CÍH5 4- (CH3O) -CtH4 3,4-(CH30)2-C6H3 C(O) - - - 3506 N CH CH H H CsHs 3-(C-H30>-C6¾ C(O) 3507 N CH CH H H C¿B5 4-{CH30)-Ce¾ C(O) 3508 N CH CH H H C.¾ 2,3-fCH30),-C«H3 C(O) 3509- N CH CH H H ¾% 2,4- (CH30)i-CeH3 C<0) 3510 N CH CH H H ¾HS 3,4-{CH30)2-C6H3 C(O) 3511 H CH CH H H CSH5 3,S-(CH30)a-C6H3 C(0) 3512 N CH CH H H CeHs 3,4,5- (CH30)3-C6H. C(O) 3513 N CH CH H H 2- (CH30)-C_¾ CH3 C(0) 3514 H CH CH H H 2~(CHjO)-C_¾ CjHs C(0) 3515 N CH CH H H 2-(CHsO) -C8H4 C«HS C(O) 3516 N CH CH H H 2- (CHjO) -C6HÍ 2-(C¾0)-C_H4 C(O) 3517 N CH CH H H 2-(CH30)-C6¾ 3- (CH30) -C6H4 C(O) 3518 N CH CH H H 2-(C3¾0)~C-H4 4-(C¾0)-C6H« C(0) 3519 N CH CH H H 2-(CH30) -C6¾ 2,3-{CH30)2-CiH3 C(0) 3520 N CH CH H H 2-<CH30)-CS¾ 2,4-(CH30)J-CÍH3 C(0) 3521 N CH CH H K 2- (CH30) -C6H4 3(4-(CH30)2-C«H3 C(O) 3522 N CH CH H H 2-(C¾0)-C6H4 3,5- (CH30)_-C«H3 C(O) 3523 H CH CH H H 2-{?¾0)-?6?4 3r ,5-<CH30}3-CsH2 C(O) 3524 N CH CH H H 3- (C¾0) -C6H« CH3 C(O) 3525 N CH CH H H 3-(CH30) - ¿ i Cj¾ C(O) 3526 N CH CH K H 3-(CH30) -C£Hi ¾¾ C(O) 3527 N CH . CH H H 3-(CHjO)-C6H4 2-(CHjO> -CgHi C(O) 3528 N CH CH H H 3-(C¾0) -C6H, 3-<CH30)-C£H< C{0) 3529 N CH CH H H 3-{C¾0)-CÍH4 4- (CH30) -Cs¾ C(0) 3530 N CH CH H H 3-(C¾0)-Ct¾ 2,3-{CH30)2-C6H3 CÍO) 3531 N CH CH H H 3-<?¼0) -<¾¾ 2,4-(CH30)2-C6¾ C(0) 3532 N CH CH H H 3-<CH30)-C«H, 3,4-<CH30)a-C€Hj C(0) 3533 N CH CH H H 3-(CH30)-CiH« 3,5-(C¾0)2-Ce¾ C(0) 3534 K CH CH H H 3- (C¾0) -Cs¾ 3,4,5- (CH30)3-C6H, C(O) 3535 N CH CH H H 4-(CH30)-C6H4 CH3 C(O) 3536 N CH CH H H 4-(CH30) -C_H« C2H5 C(0) 3537 H CH CH H H 4-{CH30)-C6H4 C€HB C{0) 3538 N CH CH H H 4-(CHjO) -C3¾ 2- (CH30) -CsHi C(0) 3539 N CH CH H H 4-<C¾0>-C1H« 3-<CH30)-C6H4 C(0) 3540 N CH CH H H 4-<CH30)-C<¡H« 4- (CH30) -C6Hi C(0) 3541 N CH CH H H 4-<CH30)-C6¾ 2,3-(CH30)s-C6H3 C(0) - - - - - - 3750 CH CH N H H CfiH5 2,3-<CH30)a-C6H3 C(O) 3751 CH CH N H H C5H5 2, 4-{CH30)2-CtH3 C(O) 3752 CH CH N K H CfH5 3,4-(CH30>2-C6H3 C(OJ 3753 CH CH N H H CgH5 3,5-(C¾O -C(H3 C{0) 3754 CK CH N H H Cs¾ 3,4,5- (CH30) 3-CeH2 C (O) 3755 CH CH N H H 2-(CH30)-CiH« C¾ C(0} 3756 CH CH N H R 2-(CH30)-C6H4 ¾¾ C(OJ 3757 CH CH H H H 2-<C%C»-Ce¾ CiH5 C(O) 3758 CH CH N H H 2-(a¾0)-c6¾ 2- {CH30) -C3H4 C (O) 3759 CH CH N H H 2-(C¾0)-C3H4 3-(CH30)-C6¾ C(0) 3760 CH CH N H H 2-(C¾0)-C5¾ 4- (CH30) -C6H4 C(0) 3761 CH CH N H H 2-(CH30>-C3¾ 2,3-(CH30)2-C.H3 C(0) 3762 CH CH N H H 2-(C¾0>-C6¾ 2, 4-(CH30)2-CtH3 C(O) 3763 CH CH N H H 2-(C¾0)-C6H4 3,4-(CH30)2-C5H3 C(0) 3764 CH CH N H H 2-(C¾0) -C3¾ 3,5-(CH30)j~CsH3 C(O) 3765 CH CH N H H 2-(CH30)-C6Hi 3, 4,5- (CH3Ob-C;H2 C(O) 3766 CH CH N H H 3-(C¾0)-C6¾ CH3 C(0) 3767 CH CH N H H 3-(a?30)-(¼?4 ¾¾ C(0) 3768 CH CH N H H 3-(C¾0)-Cs¾ C6Hs C(O) 3769 CH CH N H K 3- (C¾0) -C6H4 2- iCH30) -CeH4 C{0) 3770 CH CH N H H 3-(CH30)-C6H4 3-(CH30)-C6¾ C(O) 3771 CH CH N H H 3-(CH30)-C8H| 4- (CHjO) -C6H4 C(0) 3772 CH CH N H H 3-(C¾0)-C6¾ 2,3-(CH30>2-CiH3 C(0) 3773 CH CH N ? H 3-(CH30)-CÍHÍ 2,4-<C¾0)2-C_H3 C(0) 3774 CH CH N H H 3-(CM30)-C6¾ 3,4-(CH30)2-CsH3 C(0) 3775 CH CH N H H 3-(C¾0}-C3¾ 3,5-(C¾0)2-CeH3 C(0) 3776 CH CH N H H 3-(C¾0) -CS«« 3,4,5- ICHJO)3-CSHJ C(0> 3777 CH CH N H K 4-(CH30)-C3H CH, C(0) 3778 CH CH N H H 4-(CH30)-C5¾ C2H5 C(0) 3779 CH CH N H a 4-{CH30)-C6H4 C{0) 3780 CH CH N H H 4-(CH30)-C^Ji 2-<CH30)-C5H, C(0) 3781 CH CH N H H 4-(CS30) -CSH 3-(CH30)-C6Hi C(0) 3782 CH CH N H ? 4-(C¾0) -C6H« 4~(CH30)-C6H4 C(0) 3783 CH CH N H H 4-|CH30)-C6¾ 2,3-(CH30)3-C6H3 C(0) 3784 CH CH K H H 4-(CHjO) -C6H* 2,4-{CH30>2-C6H3 C(0) 3785 CH CH N H H 4-(CHjO)-C3H4 3,4- (CH30)2-C6Hj C(0) 3786 CH CH N H H 4-(CHjO)~C6H« C(O) 3787 CH CH N H H 4-(C¾0) -C*H* 3,4,5-(CH30)3-C6¾ C(O) 3788 CH CH » H H 2,3-<C!¾0)2- CH3 C(O) 3789 CH CH N H H 2,3-<C%0)a- Ca¾ C(O) 3790 CH CH N H H 2,3-(C¾0)a- CB¾ C(O) cs% 3791 CH CH N H H 2,3-(C%0)a- 2-(CH30)-Ct¾ C(O) <¼¾ 3792 CH CH N H H 2,3-{C%0)a- 3-(CH30)-Ct¾ C(O) C6H3 3793 CH CH N H H 2,3-(CH30}a- 4-<CH30)-C6¾ C(O) ¾¾ 3794 CH CH N H H 2,3-(O¾0}.- 2,3-{CH30)2-CeH3 C{0) Ce¾ 3795 CH CH N B H 2,3-lCH30)a- 2 4-[CHJ0)a-C«H3 C(O) c.¾ 3796 CH CH R H H 2,3-(CHjO)2- 3, - (CHsO -Csft C(O) C6H3 3797 CH CH N H H 2,3-<CHjO>a- 3,5-(??30)2-¾¾ C(O) 3798 CH CH N H H 2,3-(C¾0}i- 3,4,5- (CH30)3-C; C<0) C.H, 3799 CH CH N H H 2,4-(C%0)3- CH3 C(O) C«H3 3800 CH CH H ? H 2,4-<C¾0)j- C2Hs C(0) <¼H, 3801 CH CH N H H 2,4-(C¾0>2- CeHs. C{0) CS¾ 3802 CH CH H H H 2,4-{CHjO - 2- (CHjO) -C«Hi C(O) 3803 CH CH N H H 2,4-(CH30)2- 3-(qij0)-¾¾ CtO) CsH3 3804 CH CH H H H 2,4~(CH30>2- 4-(GHjO)-C6H4 C(0) C6H3 - - 3840 CH CH N H H 3,4,5-(CH30)3C6H2 3,4-(CH30)2C6H3 C(0) 3841 CH CH N H H 3,4,5-(CH30)3-C6H2 3,5-(CH30)2C6H3 C(O) 3842 CH CH N H H 3A5-(CH30)3-C6H2 3A5-(CH30)2C6H2 P(0) De manera análoga, de acuerdo con el procedimiento general F, también es posible preparar los siguientes compuestos de acuerdo con la invención (ejemplos números 3843 a 6250) : Ejemplos números 3843-5051: A, C, D, R, Rl, R6, R8 y X son, en cada caso, como se define en los ejemplos números 2635 a 3842 anteriores, Y, en cada caso es S (O) : Ejemplos números 5052-6260: A, C, D, R, Rl, R6, R8 y X son, en cada caso, como se define en los ejemplos números 2635 a 3842 anteriores, Y, en cada caso es S02.

Resultado de las pruebas farmacológicas Las pruebas in vitro de modelos de tumor seleccionados muestran las siguientes actividades farmacológicas . Ejemplo 1: Propiedades Antiproliferativas Las sustancias D-70260, D-70744, D-80815, D-80816 y D- 80819 (ejemplos C2.3, D4, F2 , F3 y F4) se examinaron para determinar su actividad antiproliferativa en un ensayo de proliferación (Scudiero et al., Cáncer Res., 48: 4827-33, 1987) utilizando líneas de células tumorales establecidas. La prueba utilizada determina la actividad de deshidrogenasa mitocondrial y permite que se determina la vitalidad celular y de manera indirecta el número de células. Las lineas de células utilizadas son líneas de células humanas HeLa/KB (CCL17) , SK-OV-3 (HTB77) , MCF-7 (HTB22) y la línea de células de leucemia murina L1210 (CCL219) . Estas son líneas de células que están muy bien caracterizadas y establecidas que se obtienen de ATCC y se cultivan. Los resultados se resumen en la tabla 1, y muestran una acción antiproliferativa altamente potente de las sustancias D-70260, D-70744 y D-80816 (ejemplos C2.3, D4 y F3) . En contraste, los compuestos relacionados estructuralmente D-80815 y D-80819 (ejemplos D2 y F4) no muestran acción significativa. En consecuencia, existen relaciones definidas en cuanto a estructura y actividad.

Tabla 1. Actividad antiproliferativa de derivados diferentes en la prueba de toxicidad de XTT con líneas de células HeLa/ B, SK-OV-3, MCF-7 y L1210. Lo que se establece es el por ciento de inhibición a una concentración de 3.16 g/ml.

La figura 1 es una representación gráfica de la actividad antiproliferativa que depende de la concentración, de D-80816 (ejemplo F3) en la prueba de citotoxicidad XTT con líneas de células HeLa/KB, SK-OV-3, MCF-7 y L1210 (A) .

Ejemplo 2: Efecto de D-80816 (ejemplo F3) en el modelo de fibra hueca in vivo Para determinar la disponibilidad y eficacia en el modelo animal (ratón atímico) , las líneas de células HeLa/KB, MCF-7 y L1210 se cultivan en fibras huecas implantadas i.p. o s.c. (Hollingshead et al., Life Sciences 57 , 131-41, 1995). Se administra cuatro veces la sustancia de prueba D-80816 en una dosis de 100 mg/kg i.p. Después de finalizar el tratamiento del día 5, se extraen las fibras y se determina la viabilidad de células de las células tumorales obtenidas, utilizando el ensayo XTT. D-80816 muestra una inhibición máxima de 100% para todas las líneas celulares y sitios de implantación, con una toxicidad general de LD50>1 000 mg/kg (i.p.).

Tabla 2. Actividad in vivo de D-80816 (dosis: 4x 100 mg/kg, i.p.) en la siguiente prueba de fibra hueca con líneas de células tumorales Hela/KB, MCF-7 y L1210.

Ejemplo 3: Acción específica en el ciclo celular de D-80816 en el modelo RKOp27 Se utiliza el sistema de células RKOp27 (M. Schmidt et al. Oncogenel9 (20) : 2423 -9 , 2000) como un modelo para examinar la acción específica en el ciclo celular. RKO es una línea de carcinoma de colon humano en el cual el inhibidor de ciclo celular p27Kipl se expresa inducido por el sistema de expresión de ecdisona, lo que resulta en una supresión en el ciclo celular específicamente en Gl (figura 2) . Una sustancia con acción inespecífica inhibe la proliferación independientemente de si la célula RKO está suprimida o no en Gl . En contraste, las sustancias específicas para ciclo celular tales como, por ejemplo, inhibidores de tubulina únicamente son citotóxicas cuando las células no están suprimidas y están experimentando el ciclo celular. Aquí, D-80816 muestra una acción específica de ciclo celular, es decir, una acción antiproliferativa dependiente de la concentración que únicamente se puede medir en células no inducidas las cuales no están suprimidas en Gl del ciclo celular (figura 3) . En consecuencia, se puede establecer la suposición de que existe un mecanismo de acción molecular definido de D-80816 y sus derivados . La figura 2 muestra una representación esquemática de la expresión inducida de p27/kipl que lleva a supresión en el ciclo celular en Gl y la secuencia de tratamiento de las células +/- inductor (muristerona A) y la sustancia de prueba. La figura 3 muestra el efecto antiproliferativo de D-80816 (ejemplo F3) en células de carcinoma de colon RKO suprimidas en la fase Gl del ciclo celular (inducidas) o que experimentaron en ciclo celular, es decir, que proliferaron exponencialmente .

Descripción de los métodos usados Prueba XTT para actividad de deshidrogenasa celular Las líneas de células tumorales en crecimiento de manera adherente HeLa/KB, SK-OV-3, MCF-7, L1210 y RKO se cultivaron bajo condiciones estándar en un incubador de fumigación a 37°C, C02 5% y 95% de humedad atmosférica. En el día 1 del experimento, las células se desprenden utilizando tripsina/EDTA y se sedimentan por centrifugación. Posteriormente, el sedimento celular se resuspende en el medio de cultivo respectivo y se realiza la cuenta celular apropiada y se hacen reaccionar en placas de microtitulación de 96 pozos. Las placas después se cultivan durante la noche en el incubador de fumigación. Las sustancias de prueba se preparan como soluciones concentradas 10 m en DMSO y, en el día 2 del experimento, se diluyen hasta las concentraciones apropiadas utilizando medio de cultivo. Las sustancias en el medio de cultivo después se agregan a las células y se incuban en el incubador de fumigación durante 45 h. Se utilizan como un control células las cuales no han sido tratadas con la sustancia de prueba. Para el ensayo XTT, se disuelve 1 mg/ml de XTT (ácido 31 - (1-fenilaminocarbonil) -3 , 4-tetrazolio] bis (4-metoxi-6-nitro) bencensulfónico de sodio) disuelto en medio RPMI-1640 sin rojo de fenol. Adicionalmente, se prepara una solución de 0.383 mg/ml de PMS (metilsulfato de N-metildibenzopirazinas) en solución salina amortiguada con fosfato (PBS) . En el día del experimento se toman con pipeta 4.5 µ?/???? de la mezcla XTT-PMS sobre placas de células las cuales mientras tanto se han incubado con las sustancias de pruebas durante 45 h. Para esto, un poco antes de su uso, la solución XTT se mezcla con la solución PMS en una proporción 50:1 (v.-v) . Las placas de células después se incuban en el incubador de fumigación durante 3 h adicionales y se determina la densidad óptica (DO490 nm) en un fotómetro. Por medio de la determinación de la DO490 nm, se calcula el porcentaje de inhibición en relación al control y se gráfica semilogarítmicamente en forma de una curva de concentración versus actividad. Se calcula la CI50 por medio de un análisis de regresión a partir de la curva de concentración versus actividad utilizando el programa Graphpad.

Determinación de la actividad antiproliferativa en el modelo de fibra hueca in vivo Se introducen líneas de células tumorales HeLa/KB, MCF-7 y L1210 dentro de fibras huecas elaboradas de fluoruro de poli (vinilideno) (5 x 10s células/ml) y se transplantan al interior de los compartimientos fisiológicos de ratones atímicos (intraperitoneal, i.p. o subcutánea, s.c.) ¦ En cada animal de prueba se transplantan un total de 6 fibras huecas (3 i.p. y 3 s.c.) que contienen las líneas de células tumorales en cuestión. Un grupo de 6 animales se trata con la sustancia de prueba (i.p., lx diariamente durante un total de 4 días) (¿es correcto?) . Los animales tratados únicamente con el solvente pilosa sirven como un grupo testigo o control. Un día después de la última aplicación de sustancia, se extirpan las fibras huecas. El número de células vitales, metabólicamente activas para cada fibra hueca se determina utilizando el ensayo XTT (véase antes) . A partir de esto, se determina la actividad antitumoral de la sustancia de prueba en % de inhibición en relación con el control.

Análisis de ciclo celular utilizando el modelo RKOp27 El ensayo se lleva a cabo en placas de 96 pozos. Mediante expresión inducible de p27kipl, se suprime completamente el crecimiento de las células, pero las - células no mueren. Al comparar la eficacia sobre células inducidas y no inducidas, es posible extraer conclusiones respecto al mecanismo de acción (especificidad de ciclo celular) de las sustancias terapéuticas. Las células no inducidas se siembran en una cuenta celular la cual es aproximadamente cuatro veces más grandes, dado que, en comparación con células no inducidas, no hay más divisiones durante el ensayo (2 x 104 células/pozo inducidas, aproximadamente 0.6 x 104 células/pozo no inducidas) . Los controles son células no tratadas (+/- inducción) . La inducción se lleva a cabo utilizando 3 µ? de muristerona ?. En el día 1, las células se siembran (+/- muristerona A) y se incuban a 37 °C durante 24 horas. En el día 2 se agrega la sustancia de prueba (control con DMSO) y las muestras se incuban a 37°C durante 48 horas antes de que se lleve a cabo el ensayo XTT estándar (véase antes) . Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar como medicamentos en el tratamiento de enfermedades, en particular enfermedades tumorales, en mamíferos, particularmente en el hombre. La administración puede ser por vía oral, tópica o parenteral (i.m., i.v., s.c.) en la forma de administración adecuadas. Los ejemplos de formas de administración adecuadas que se pueden mencionar son: Ejemplo I Tableta con 50 mg de compuesto activo Composición : (1) Compuesto activo 50.0 mg (2) Lactosa 98.0 mg (3) Almidón de maíz 50.0 mg (4) Polivinilpirrolidona 15.0 mg (5) Estearato de magnesio 2.0 mg Suma: 215.0 mg Preparación : Se mezclan (1) , (2) y (3) y se granulan utilizando una solución acuosa de (4) . Se mezcla (5) con los granulos secos. Esta mezcla se compacta a tabletas.

Ejemplo II Cápsulas con 50 mg de compuesto activo Composición: (1) Compuesto activo 50.0 mg (2) Almidón de maíz seco 58.0 mg (3) Lactosa pulverizada 20.0 mg (4 Estearato de magnesio 2.0 mg Suma: 160.0 mg Preparación Se muele (1) con 3) . Con mezclado vigoroso, esta mezcla se agrega a la mezcla de (2) y (4) . Esta mezcla pulverizada se aplica como relleno en una máquina para rellenar c psulas, en cápsulas de gelatina dura de tamaño (3) .

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I en donde Rl es hidrógeno, arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono el cual contiene por lo menos 1 a 4 de N, NH, 0 o S como miembros del anillo y está no sustituido o sustituido completa o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido completa o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, o alquilo de 1 a 20 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada el cual está no sustituido o sustituido completa o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes; A, B, C o D independientemente entre si son un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sustituido por R2-R5; R2, R3 , R4 y R5 independientemente entre si son un par de electrones libres (si el asociado de unión A, B, C o D son un átomo de nitrógeno) , hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada el cual está sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada el cual está sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilendioxi de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, carboxilato de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxamida, N-alquilcarboxamida de 1 a 6 átomos de carbono, N,N-di-alquilcarboxamida de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los dos radicales de 1 a 6 átomos de carbono juntos pueden formar un anillo el cual opcionalmente contiene uno o más de NH, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 0 o S, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono, aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, en donde los dos radicales directamente adyacentes se pueden unir entre si; R6 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono el cual contiene por lo menos 1 a 4 de M, H, O y S como miembros del anillo y está no sustituido o sustituido completa o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido completa o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, en donde los sustituyentes idénticos o diferentes se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual está sustituido por uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono el cual está sustituido por uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquilendioxi de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X es un grupo carbonilo (C=0) , sulfóxido (S=0) o sulfonilo (S02) ; Y es un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno sustituido por el radical R7 (NR7) , en donde: R7 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido completa o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono, el cual contiene por lo menos uno a cuatro de N, NH, O o S como miembros del anillo y está no sustituido o sustituido completa o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido completa o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, en donde los sustituyentes idénticos o diferentes se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual está sustituido por uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono el cual está sustituido por uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquilendioxi de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada en donde los dos radicales de 1 a 4 átomos de carbono juntos pueden formar un anillo el cual opcionalmente contiene uno o más de NH, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 0 o S, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; n es 0 ó 1, con la condición de que si n = 0, Z es un átomo de carbono sustituido por el radical R8 (C-R8) en donde R8 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono el cual contiene por lo menos 1 a 4 de N, NH, O o S como miembros del anillo y está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, alquilo de 1 a 20 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, en donde los sustituyentes idénticos o diferentes se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual está sustituido por uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono el cual está sustituido por uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquilendioxi de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariltio de 6 a 14 átomos de carbono, arilsulfinilo de 6 a 14 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada en donde los dos radicales de 1 a 4 átomos de carbono juntos pueden formar un anillo el cual opcionalmente contiene uno o más de NH, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O o S, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono, aril (de 6 a 14 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril (de 6 a 14 átomos de carbono)-alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a S átomos de carbono, mono-N-alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, di-N,N-alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, mono-N-alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, di-N,N-alcoxicarbonilamino de 1 a S átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, N-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilamino-N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, o N-alcoxi (de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilamino-N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; y en donde, si n = 1, Z es un átomo de nitrógeno; o un tautómero, un estereoisómero, una mezcla o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Rl es hidrógeno, R2 , R3 , R4 y R5 independientemente entre si son hidrógeno, halógeno o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, R6 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes o es arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno, Y es un átomo de oxígeno o el radical N-R7, en donde R7 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes, X es carbonilo (C=0) , Z es un átomo de nitrógeno y n = 1.

3. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Rl es hidrógeno, R2, R3 , R4 y R5 independientemente entre si son hidrógeno, halógeno o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, R6 es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes o es arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno, n = 0, Z es el radical C-R8 , en donde R8 es arilo de 6 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido total o parcialmente por sustituyentes idénticos o diferentes del grupo que consiste de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y halógeno, y X es carbonilo (C=0) .

4. El compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso como un medicamento .

5. El uso de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la eliminación de trastornos tumorales en mamíferos, en particular en el hombre.

6. Un medicamento que comprende por lo menos un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 junto con auxiliares, diluyente son portadores farmacéuticamente aceptables.

7. Un método para preparar compuestos de la fórmula I, en la cual A, B, C, D, Rl, R2 , R3 , R4, R4 , R5, Y, Z y n son como se describen en la reivindicación 1, método está caracterizado porque: b) se hace reaccionar la cetona de la fórmul con aa) oxima, o bb) derivado de hidrazina H2N- NH-R7 en donde R7 es como se describe en la reivindicación 1, y el producto resultante se cicliza con un carbonilo activado, un derivado de sulfóxido o sulfonilo o se hace reaccionar con: ce) un derivado de ácido fenilacético XI-CO-CH2-R8, en donde XI es un grupo saliente adecuado, tal como halógeno o alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, y R8 es como se define en la reivindicación 1, seguido por ciclización en presencia de base.