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TWI408138B - 新穎二氫吲哚酮化合物、其製法及包含其之醫藥組合物 - Google Patents

新穎二氫吲哚酮化合物、其製法及包含其之醫藥組合物 Download PDF

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TWI408138B
TWI408138B TW099125790A TW99125790A TWI408138B TW I408138 B TWI408138 B TW I408138B TW 099125790 A TW099125790 A TW 099125790A TW 99125790 A TW99125790 A TW 99125790A TW I408138 B TWI408138 B TW I408138B
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dihydro
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TW099125790A
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Jean-Claude Ortuno
Alexis Cordi
Jean-Michel Lacoste
Imre Fejes
Michael Burbridge
John Hickman
Alain Pierre
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Servier Lab
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Description

新穎二氫吲哚酮化合物、其製法及包含其之醫藥組合物
本發明係關於新穎二氫吲哚酮化合物，其製備方法，及含有彼等之醫藥組合物。
本發明化合物係為新穎且在腫瘤學之領域上具有極有價值之藥理學特性。
抗癌療法之需求係需要新穎抗腫瘤劑之恒定發展，伴隨著獲得同時較具活性且更良好容許之藥劑之目標。
在腫瘤學上之主要問題之一係來自癌細胞潛移至來自所形成原發性腫瘤之其他位置之能力。細胞潛移為一種生理過程，其對胚胎發展與組織穩定性之維持係為重要的。潛移會造成發生實質形態學變化，且涉及胞內訊息傳遞途徑之阻遏。
細胞潛移之失調係高度地涉及癌症病理學，且更尤其是轉移形成之過程(Hanahan D.等人,2000,Cell,100,57-70)。因此特別重要的是能夠控制此過程，其不可避免地會導致病患之全身化癌症及特定死亡。
除了係為新穎之外，本發明化合物在抑制癌細胞潛移及因此為腫瘤進展上具有令人驚訝之活體外活性。本發明化合物因此具有使得彼等特別可用於治療癌症及尤其是轉移性固態腫瘤之性質。
本發明更尤其是關於式(I)化合物：
其中：
◆　m表示1或2，
◆　n表示1或2，
◆　A表示吡咯基，其係為未經取代或被1至3個線性或分枝狀(C1 -C6 )烷基取代，
◆　X表示C(O)、S(O)或SO2 基團，
◆　R1 與R2 ，其係為相同或不同，各表示線性或分枝狀(C1 -C6 )烷基，或R1 與R2 和帶有彼等之氮原子一起形成雜環族基團，
◆　R3 與R4 和帶有彼等之原子一起形成雜環族基團，
◆　R5 表示氫原子或線性或分枝狀(C1 -C6 )烷基，
◆　R6 表示氫原子或鹵原子，
咸了解：
-　"雜環族基團"係意謂單-或雙環狀基團，其可含有5至8個頂點，其可含有一至三個選自氮、氧及硫之雜原子，且其可含有一或多個不飽和鍵，對如此定義之雜環族基團，其可為未經取代，或被一或多個基團取代，取代基選自線性或分枝狀(C1 -C6 )烷基、線性或分枝狀(C1 -C6 )烯基、酮基、羥基、線性或分枝狀(C1 -C6 )烷氧基、芳基、芳烷基及芳烯基，
-　"芳基"係意謂苯基，其係為未經取代或被一或多個基團取代，取代基選自鹵原子與線性或分枝狀(C1 -C6 )烷基，
-　符號係意謂該雙鍵係具有組態Z或E，其光學與幾何異構物，以及具有藥學上可接受酸或鹼之其加成鹽。
其中可指出而未暗示任何限制之藥學上可接受酸類，為鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、醋酸、三氟醋酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲烷磺酸、樟腦酸等。
其中可指出而未暗示任何限制之藥學上可接受鹼類，為氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、第三-丁基胺等。
較佳者為n與m之數值係為1。
R1 與R2 係有利地表示烷基，例如乙基，或和帶有彼等之氮原子一起形成5-或6-員單環狀基團，例如六氫吡啶基、嗎啉基、四氫吡咯基、六氫吡基或甲基六氫吡基，或具有6至8員之雙環狀基團，例如八氫環戊吡咯基或氮雙環并[3.1.0]己烷基。較佳情況是，R1 與R2 和帶有彼等之氮原子一起形成嗎啉基。
有利地，R3 與R4 和帶有彼等之X基團與氮原子一起形成5-或6-員單環狀基團，例如四氫吡咯酮基、四氫吡咯二酮基、四氫唑酮基、四氫唑二酮基、二甲基四氫唑二酮基、噻唑啶酮基、噻唑啶二酮基、二甲基噻唑啶二酮基、四氫咪唑酮基、四氫咪唑二酮基、噻二酮基或二氫噻二酮基，或6-員雙環狀基團，例如氮雙環并[3.1.0]己酮基或氮雙環并[3.1.0]己烷二酮基。較佳者為R3 與R4 和帶有彼等之X基團與氮原子一起形成2,4-二酮基-1,3-噻唑啶-3-基、2,4-二酮基-1,3-四氫唑-3-基、2-酮基-1,3-噻唑啶-3-基、2-酮基-1,3-四氫唑-3-基、4-羥基-2-酮基-1,3-噻唑啶-3-基或2,4-二酮基-3-氮雙環并[3.1.0]己-3-基。
R5 有利地表示氫原子或甲基或乙基。
X較佳係表示C(O)基團。
較佳者為A為未經取代之吡咯基，且更尤其是1H-吡咯-2,4-基。
本發明較佳係關於式(I)化合物，其中R1 與R2 和帶有彼等之氮原子一起形成嗎啉基，m與n具有數值1，R5 與R6 表示氫原子，且A表示1H-吡咯-2,4-基。
式(I)化合物之環外雙鍵係具有組態Z或E，更尤其是組態Z。
又更特別是本發明係關於式(I)化合物，其係為：
‧　3-[(3-{[4-(4-嗎啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-1,3-噻唑啶-2,4-二酮，
‧　3-[3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]-四氫唑-2,4-二酮，
‧　3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-(2-酮基-四氫唑-3-基-甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮，
‧　5-(4-羥基-2-酮基-噻唑啶-3-基甲基)-3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮，
‧　(1R,5S)-3-[3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己烷-2,4-二酮，
‧　3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-(2-酮基-噻唑啶-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮，
‧　3-{3-[1-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基)-亞丙基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基}-噻唑啶-2,4-二酮，
‧　3-{3-[1-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基)-亞乙基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基}-噻唑啶-2,4-二酮。
較佳本發明化合物之光學與幾何異構物，以及其與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽，係構成本發明之一個完整部份。
本發明亦關於一種製備式(I)化合物之方法，此方法之特徵在於係使用式(II)化合物作為起始物質：
其中n與R6 均如關於式(I)所定義，其係與式(III)化合物，於鹼存在下縮合：
其中X、R3 及R4 均如關於式(I)所定義，而產生式(IV)化合物：
其中n,X,R3 ,R4 及R6 均如前文定義，使其進行化學或催化氫化作用，而產生式(V)化合物：
其中n,X,R3 ,R4 及R6 均如前文定義，使其與tBuOCl於(甲基硫基)醋酸乙酯存在下反應，接著依序與三乙胺及鹽酸反應，產生式(VI)化合物：
其中n,X,R3 ,R4 及R6 均如前文定義，使其與鋅粉反應，產生式(VII)化合物：
其中n,X,R3 ,R4 及R6 均如前文定義，其係與式(VIII)化合物，於六氫吡啶存在下縮合：
其中m,A,R1 ,R2 及R5 均如關於式(I)所定義，而在酸處理之後產生式(I)化合物，其可根據習用分離技術而被純化，若需要，則轉化成其與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽，及在適當情況下，根據習用分離技術，分離成其異構物。
式(II)、(III)及(VIII)化合物係為市購可得，或為熟諳此藝者可利用習用化學反應或文獻中所述之化學反應取得。
有利之變型係關於一種製備式(I)化合物之方法，此方法之特徵在於係使用式(IX)化合物作為起始物質：
其中n'表示0或1，且R表示線性或分枝狀(C1 -C6 )烷基，及R6 係如關於式(I)所定義，使其與tBuOCl於(甲基硫基)醋酸乙酯存在下反應，接著依序與三乙胺及鹽酸反應，產生式(X)化合物：
其中n'、R及R6 均如前文定義，使其與鋅粉反應，產生式(XI)化合物：
其中n'、R及R6 均如前文定義，其係被放置在還原媒質中，而產生式(XII)化合物：
其中n與R6 均如前文定義，其係與式(VIII)化合物，於六氫吡啶存在下縮合：
其中m,A,R1 ,R2 及R5 均如關於式(I)所定義，而在酸處理之後產生式(XIII)化合物：
其中m,n,A,R1 ,R2 ,R5 及R6 均如前文定義，其係直接地與式(III)化合物，於三苯膦與例如偶氮二羧酸乙酯存在下縮合：
其中X、R3 及R4 均如關於式(I)所定義，而產生式(I)化合物，其可根據習用分離技術而被純化，若需要，則轉化成其與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽，及在適當情況下，根據習用分離技術，分離成其異構物。
式(III)、(VIII)及(IX)化合物係為市購可得，或為熟諳此藝者可利用習用化學反應或文獻中所述之化學反應取得。
本發明化合物之藥理學研究已証實彼等具有抑制癌細胞潛移之能力。此性質因此在癌症治療上，更尤其是在轉移性癌症治療上係具有主要治療價值。
其中可指出而不會受限於其之所設想到癌症治療，為結腸、乳房、肝臟、腎臟、腦部、食道之癌症，黑色素瘤、骨髓細胞瘤、卵巢之癌症、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、前列腺與胰臟之癌症及肉瘤。
本發明亦關於醫藥組合物，其係獨自包含至少一種式(I)化合物，或併用一或多種藥學上可接受之賦形劑。
在根據本發明之醫藥組合物中，可更特別指出適用於口腔、非經腸、鼻、經由-或穿越皮膚、直腸、經舌、眼睛或呼吸道投藥者，及尤其是片劑或糖衣錠、舌下片劑、小藥囊、小包、膠囊、舌錠、錠劑、栓劑、乳膏、軟膏、皮膚凝膠及可吸飲或可注射安瓿瓶。
可使用之劑量係根據病患之性別、年齡及體重，投藥途徑、治療適應徵之性質及任何有關聯之治療而改變，且於1或多次投藥中其範圍為每24小時0.01毫克至1克。
再者，本發明亦關於式(I)化合物與抗癌劑之組合，該抗癌劑選自基因毒性劑、有絲分裂毒物、抗新陳代謝劑、蛋白質降解體抑制劑及激酶抑制劑，以及此類型組合於藥劑製造上之用途，供使用於治療癌症。
本發明化合物亦可與放射療法合併使用於癌症之治療。
下文製備與實例係說明本發明，而非以任何方式限制之。
熔點係在毛細管裝置中度量。
製 備1：4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-羧甲醛
於嗎啉(0.38莫耳)在醋酸(120毫升)中之溶液內，在0℃下，添加1H-吡咯-2-羧甲醛(0.32莫耳)在醋酸(100毫升)中之溶液。然後逐滴添加甲醛(37%水溶液，26毫升)。接著，將反應混合物於環境溫度下攪拌65小時。使混合物濃縮(約50毫升)，並在冰浴中冷卻。使用20%氫氧化鈉水溶液使溶液之pH值呈鹼性(pH=12)。以二氯甲烷(DCM)(3 x 250毫升)萃取產物。合併有機相。將所得之有機相以飽和NaCl水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且蒸發至乾。使所得之殘留物(油狀物)於矽膠上純化(SiO2 ，梯度液DCM/MeOH)，產生標題產物。
質量光譜法 (ES+,m/z)：195.1124(M+H)+ 製備2：1-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基)-乙酮
於嗎啉(22毫莫耳)在醋酸(60毫升)中之溶液內，在0℃下，添加1-(1H-吡咯-2-基)-乙酮(20毫莫耳)與水中之甲醛(20毫莫耳)37%。將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜。在0℃下，使用20% NaOH水溶液使溶液達到鹼性pH(10-12)，然後以DCM萃取。將有機相以水，及以飽和NaCl水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且蒸發至乾。於矽膠上藉急驟式層析純化(SiO2 ；梯度液DCM/MeOH)，產生標題產物。
質量光譜法 (ES+,m/z)：209.1289(M+H)+ 製備3：4-[(1R,5S)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基甲基]-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧甲醛
於(1R,5S)-3-氮-雙環并[3.1.0]己烷(10毫莫耳)在醋酸(10毫升)中之溶液內，添加10毫莫耳3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧甲醛與水中之甲醛(11毫莫耳)37%。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜，然後蒸發至乾。於矽膠上藉急驟式層析純化(SiO2 ；庚烷/AcOEt)，然後在庚烷中研製，產生標題產物。
質量光譜法 (ES+,m/z)：219.1503(M+H)+ 製備4：4-((1R,5S)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基甲基)-1H-吡咯-2-羧甲醛
此程序係如製備1，藉由(1R,5S)-3-氮雙環并-[3.1.0]己烷置換嗎啉。
質量光譜法 (ES+,m/z)：191.1179(M+H)+ 製備5：1-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基)-丙-1-酮
於嗎啉(89.3毫莫耳)在醋酸(50毫升)中之溶液內，在0℃下，添加1-(1H-吡咯-2-基)-丙-1-酮(81.2毫莫耳)與水中之甲醛(89.3毫莫耳)37%。將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜。在混合物之濃縮後，於0℃下，使用20% NaOH水溶液使溶液達到鹼性pH(10-12)，然後以DCM萃取。將有機相以水，及以飽和NaCl水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且蒸發至乾，並在矽膠上藉急驟式層析純化(SiO2 ；梯度液100% AcOEt至AcOEt/MeOH 9/1)，產生標題產物。
質量光譜法 (ES+,m/z)：223.1444(M+H)+ 製備6：1-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-羧甲醛與1-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-羧甲醛
於嗎啉(130毫莫耳)在醋酸(60毫升)中之溶液內，在0℃下，添加1-甲基-1H-吡咯-2-羧甲醛(110毫莫耳)與水中之甲醛(110毫莫耳)37%。將反應混合物於50℃下攪拌16小時。在蒸乾後，添加約100毫升25%氫氧化鈉水溶液。在以DCM萃取後，將有機相以水，及以飽和NaCl水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾。使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化(SiO2 ；梯度液AcOEt/MeOH)，產生標題產物1-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-羧甲醛與1-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-羧甲醛，其比例為1/5。
1-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-羧甲醛 質量光譜法 (ES+,m/z)：209.1282(M+H)+ 1-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-羧甲醛 質量光譜法 (ES+,m/z)：209.1286(M+H)+ 製備7：5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-羧甲醛 步驟A：4-(1H-吡咯-2-基甲基)-嗎啉
於嗎啉(22毫莫耳)在醋酸(10毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加吡咯(20毫莫耳)。然後逐滴添加甲醛(37%水溶液，20毫莫耳)。將反應混合物於環境溫度下攪拌2小時。使溶液冷卻至0℃，並使用20% NaOH水溶液達到鹼性pH(10-11)。在以DCM萃取後，將有機相以水，及以飽和NaCl水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且蒸發至乾，產生標題產物，呈白色固體形式，將其直接使用於下一步驟。
步驟B：5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-羧甲醛
於DMF(18.04毫莫耳)在DCM(10毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加POCl3 。在攪拌5分鐘後，逐滴添加步驟A中獲得之化合物之溶液(9.02毫莫耳)。在0℃下攪拌3小時後，將反應混合物於40℃下加熱30分鐘。在環境溫度下，添加醋酸鉀水溶液(32毫莫耳)，然後，將反應混合物於40℃下攪拌30分鐘。在環境溫度下，使用2M NaOH溶液使溶液達到鹼性pH，然後以DCM萃取。將有機相以水，及以飽和NaCl溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾。使所得之殘留物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液DCM/AcOEt)，產生標題產物。
質量光譜法 (ES+,m/z)：195.1150(M+H)+ 製備8：3-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-羧甲醛 步驟A：4-(1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯-3-基甲基)-嗎啉
於嗎啉(98.5毫莫耳)在醋酸(100毫升)中之溶液內，在0℃下，添加1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯(89.5毫莫耳)與水中之甲醛(89.5毫莫耳) 37%。將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜。使用20% NaOH水溶液使溶液達到鹼性pH(10-12)，然後以DCM萃取。將有機相以水，及以飽和NaCl水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾。使所得之殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化(SiO2 ；梯度液DCM/AcOEt)，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟B：4-(1H-吡咯-3-基甲基)-嗎啉
於步驟A中獲得之化合物(75毫莫耳)在THF(100毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加THF中之Bu4 NF 1.0M(75.0毫莫耳)。於0℃下攪拌一小時後，將溶液傾倒在冰上，然後以DCM萃取。將有機相合併，接著以飽和NaCl水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟C：3-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-羧甲醛
於DMF(66毫莫耳)在DCM中之溶液內，在0℃下，逐滴添加POCl3 。在攪拌5分鐘後，逐滴添加步驟B中獲得之化合物(33毫莫耳)在DCM(60毫升)中之溶液。於0℃下攪拌4小時及在回流下30分鐘後，添加醋酸鈉水溶液(110毫莫耳)。於回流下另外30分鐘後，在環境溫度下添加2M氫氧化鈉水溶液，直到pH值為鹼性(9-10)止。將溶液於環境溫度下攪拌2小時，接著添加300毫升DCM。在以DCM萃取後，將有機相以水，及以飽和NaCl水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾。使所得之殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(SiO2 ；梯度液DCM/AcOEt)，產生標題產物。
質量光譜法 (ES+,m/z)：195.1134(M+H)+ 製備9：5-二乙胺基甲基-1H-吡咯-2-羧甲醛
此程序係如製備7，藉由二乙胺置換嗎啉。
質量光譜法 (ES+,m/z)：181.1340(M+H)+ 製備10：4-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-1H-吡咯-2-羧甲醛
此程序係如製備1，藉由1-甲基-六氫吡置換嗎啉。
質量光譜法 (ES+,m/z)：208.1436(M+H)+ 製備11：4-四氫吡咯-1-基甲基-1H-吡咯-2-羧甲醛
此程序係如製備1，藉由四氫吡咯置換嗎啉。
質量光譜法 (ES+,m/z)：179.1183(M+H)+ 製備12：4-((3aR,6aS)-六氫-環戊并[c]吡咯-2-(1H)-基甲基)-1H-吡咯-2-羧甲醛
此程序係如製備1，藉由(3aR,6aS)-六氫-環戊并[c]吡咯置換嗎啉。
質量光譜法 (ES+,m/z)：219.1481(M+H)+ 製備13：4-六氫吡啶-1-基甲基-1H-吡咯-2-羧甲醛
此程序係如製備1，藉由(3aR,6aS)-六氫-環戊并[c]吡咯置換嗎啉。
質量光譜法 (ES+,m/z)：193.1349(M+H)+ 製備14：4-二乙胺基甲基-1H-吡咯-2-羧甲醛
此程序係如製備1，藉由二乙胺置換嗎啉。
質 量 光譜法 (ES+,m/z)：181.1342(M+H)+ 製備15：4-((3aR,6aS)-六氫-環戊并[c]吡咯-2(1H)-基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧甲醛
此程序係如製備3，藉由(3aR,6aS)-六氫-環戊并[c]吡咯置換(1R,5S)-3-氮雙環并[3.1.0]己烷。
質量光譜法 (ES+,m/z)：247.1785(M+H)+ 製備16：5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-3-羧甲醛
此程序係如製備1，藉由1H-吡咯-3-羧甲醛置換1H-吡咯-2-羧甲醛。
質量光譜法 (ES+,m/z)：195.1133(M+H)+ 製備17：5-((1R,5S)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基甲基)-1H-吡咯-3-羧甲醛
此程序係如製備1，藉由1H-吡咯-3-羧甲醛置換1H-吡咯-2-羧甲醛，並藉由(1R,5S)-3-氮雙環并[3.1.0]己烷置換嗎啉。
質量光譜法 (ES+,m/z)：191.1175(M+H)+ 製備18：4-[2-(四氫吡咯-1-基)乙基]-1H-吡咯-2-羧甲醛 步驟A：2,2,2-三氯-1-(1H-吡咯-2-基)乙酮
於氯化三氯乙醯(160.7毫莫耳)在乙醚(26毫升)中之溶液內，逐滴添加吡咯(149毫莫耳)在乙醚(83毫升)中之溶液，歷經3小時期間。在攪拌另外一小時後，逐滴添加碳酸鉀(94毫莫耳)在水(39毫升)中之溶液。分離液相，並使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。將活性碳添加至此有機相中。於攪拌5分鐘後，將有機相過濾，且蒸發至乾，產生標題產物。
步驟B：5-(三氯乙醯基)-1H-吡咯-3-羧甲醛
於步驟A中獲得之化合物(87毫莫耳)與AlCl3 在DCM/硝基甲烷混合物(80毫升/80毫升)中之溶液內，在-30℃下，逐滴添加二氯-甲氧基-甲烷(130.5毫莫耳)。於攪拌兩小時後，將反應混合物倒入800毫升冰冷水中。以AcOEt萃取水相，然後，合併有機相。將有機相以飽和NaCl水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾，產生標題產物(褐色結晶)，將其直接使用於下一步驟。
步驟C：4-甲醯基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
於步驟B中獲得之化合物(83.7毫莫耳)在乙醇(200毫升)中之溶液內，在環境溫度下，逐滴添加乙醇鈉(13.4毫莫耳)在乙醇(45毫升)中之溶液，歷經20分鐘。於攪拌3小時後，使混合物蒸發至乾，然後溶於乙醚(200毫升)中。於該有機相中，添加2N HCl水溶液(150毫升)，並將所形成之混合物攪拌；接著，分離液相，且以乙醚萃取水相。將有機相以飽和NaHCO3 水溶液，並以飽和NaCl水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾，產生標題產物(褐色結晶)，將其直接使用於下一步驟。
步驟D：4-[(二甲胺基)甲基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
於步驟C中獲得之化合物與二甲胺(1.1當量)之溶液內，分次添加NaBH(OAc)3 (952毫克)。將混合物在環境溫度下攪拌過夜。在蒸乾後，使殘留物溶於CH2 Cl2 與水中。以CH2 Cl2 萃取水相。將有機相合併，然後以1N HCl水溶液萃取。使水相呈鹼性，接著以CH2 Cl2 萃取。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟E：碘化[5-(乙氧羰基)-1H-吡咯-3-基]-N,N,N-三甲基-甲銨
於步驟D中獲得之產物(0.3克)在四氫呋喃(2.2毫升)與CH2 Cl2 (2.2毫升)之混合物中之溶液內，添加碘化甲烷(0.350毫升)。沉澱物出現。將反應混合物在環境溫度下攪拌一小時，然後於4℃下留置過夜。使反應混合物蒸發至乾，並將所得之殘留物直接使用於下一步驟。
步驟F：4-(氰基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
將步驟E中獲得之產物與氰化鈉(0.225克)在乙醇中之溶液於回流下加熱72小時。在蒸乾後，使殘留物溶於CH2 Cl2 /水之混合物中。以CH2 Cl2 萃取水相三次。將有機相合併。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟G：4-(2-胺基乙基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
於步驟F中獲得之產物(7.45克)在MeOH(1.5升)中之溶液內，添加223毫升NH3 在MeOH中之1.4N溶液與PtO2 (5.2克)。將反應混合物放置在氫大氣下，然後於環境溫度下攪拌20小時。在過濾及蒸乾後，使所得之殘留物於矽膠上純化(SiO2 ：梯度液CH2 Cl2 /MeOH，其中添加1.4N NH3 之MeOH溶液)，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟H：4-[2-(四氫吡咯-1-基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
於步驟G中獲得之產物(1.3克)在DMF(134毫升)中之溶液內，添加2,6-二甲基吡啶(4.15毫升)與1,4-二溴-丁烷(4.68毫升)。將反應混合物在80℃下攪拌12小時，並於環境溫度下過夜。將反應混合物以600毫升醋酸乙酯稀釋。將有機相以飽和NaHCO3 水溶液，以水，及以飽和NaCl水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾。使所得之殘留物在矽膠上純化(SiO2 ：梯度液CH2 Cl2 /MeOH，其中添加1.4N NH3 之MeOH溶液)，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟I：{4-[2-(四氫吡咯-1-基)乙基]-1H-吡咯-2-基}甲醇
於步驟H中獲得之產物(0.2克)在THF(10毫升)中之溶液內，在0℃下分次添加氫化鋰鋁。於環境溫度下攪拌3小時後，以NaOH水溶液與水使反應混合物在0℃下水解。在過濾後，使濾液蒸發至乾，且使所得之殘留物於矽膠上純化(SiO2 ：梯度液CH2 Cl2 /MeOH，其中添加MeOH中之1.4N NH3 之添加)，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟J：4-[2-(四氫吡咯-1-基)乙基]-1H-吡咯-2-羧甲醛
於步驟I中獲得之產物(0.09克)在THF(3.8毫升)中之溶液內，添加經活化之MnO2 (0.315克)。在環境溫度下攪拌20小時後，將此混合物過濾，並使濾液蒸發至乾，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
製備19：4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡咯-2-羧甲醛
標題產物係按製備18中所述，藉由1-溴基-2-(2-溴基乙氧基)乙烷置換步驟H中之1,4-二溴-丁烷而獲得。
製備20：5-[(3aR,6aS)-六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基甲基]-1H- 吡咯-2-羧甲醛
此程序係如製備1，藉由(3aR,6aS)-六氫-環戊并[c]吡咯置換嗎啉。
質 量光譜法 (ES+,m/z)：219.1494(M+H) 製備21：4-[(4-甲氧基六氫吡啶-1-基)甲基]-1H-吡咯-2-羧甲醛
此程序係如製備1，藉由4-甲氧基-六氫吡啶置換嗎啉。
製備22：4-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-3-羧甲醛 步驟A：4-(嗎啉-4-基羰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯
於4-(甲氧羰基)-1H-吡咯-3-羧酸(2.35克)在DMF(49毫升)中之溶液內，添加二異丙基乙胺(2.11毫升)與HATU(4.9毫升)。在40℃下攪拌15分鐘後，添加嗎啉(1.35毫升)。於60℃下攪拌9小時及在環境溫度下度過週末後，將混合物以CH2 Cl2 與1N氫氧化鈉溶液稀釋。以CH2 Cl2 萃取水相3次，且將有機相合併。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟B：[4-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-3-基]甲醇
標題產物係使用製備18步驟I中所述之擬案，且自步驟A中獲得之產物開始而獲得。
步驟C：4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-3-羧甲醛
標題產物係使用製備18步驟J中所述之擬案，且自步驟B中獲得之產物開始而獲得。
藉由以如製備1中之相同方式進行，自適當試劑開始，獲得下述製備：
製備23：4-[(2-甲基-4-嗎啉基)甲基]-1H-吡咯-2-羧甲醛 實例1：3-[(3-{[4-(4-嗎啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-1,3-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽 步驟A：3-甲基硫基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-羧酸乙酯
在氮大氣下，於4-胺基-苯甲酸乙酯(40.0克)在DCM(900毫升)中之溶液內，在-60℃下，逐滴添加(甲基硫基)醋酸乙酯(34.5毫升)。然後，將29.0克tBuOCl逐滴添加至反應混合物中，歷經25分鐘，保持溫度在60℃與-55℃之間。於-50℃下攪拌一小時後，逐滴添加三乙胺(15.4毫升)。使反應混合物達到0℃，接著逐滴添加3M HCl水溶液(485毫升)。在環境溫度下攪拌12小時後，分離液相，並將有機相以2M HCl水溶液、水，然後以飽和NaCl水溶液連續洗滌。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾。使所得之殘留物溶於醚中。將所獲得之結晶濾出，以醚洗滌，及在真空中乾燥，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟B：2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-羧酸乙酯
於步驟A中獲得之化合物(0.1448莫耳)在冰醋酸(700毫升)中之溶液內，添加粉末狀鋅(0.8690莫耳)。將兩相混合物在40℃下攪拌8小時。將反應混合物過濾，然後，使濾液蒸發至乾。將殘留物在水中攪拌過夜，並過濾，且將所獲得之沉澱物以水洗滌。使產物溶於甲苯中，接著蒸發至乾，然後溶於醚中，過濾，以醚洗滌，接著在真空中，於40℃下，在P2 O5 下乾燥，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟C：5-羥甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
於步驟B中獲得之化合物(66.8毫莫耳)在THF(850毫升)中之溶液/懸浮液內，在-65℃及惰性大氣下，逐滴添加1M DIBAL-H溶液(546毫莫耳)，歷經一小時。使反應混合物達到-30℃，歷經1小時30分鐘。逐滴添加22毫升水，然後為在0℃下之22毫升15%氫氧化鈉水溶液，接著為55毫升水。將MgSO4 (300克)添加至反應混合物中，並進行攪拌30分鐘。將此懸浮液於矽藻土上過濾，且以THF洗滌。使濾液蒸發至乾，而產生糊狀固體，其係為褐色。將殘留物在甲醇中研製，並濾出所獲得之粉末，及在真空中乾燥，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟D：5-羥甲基-3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
將步驟C中獲得之化合物(18毫莫耳)與製備1中獲得之化合物(19毫莫耳)及六氫吡啶(18毫莫耳)在乙醇中之溶液於回流下加熱。40分鐘後，使反應混合物在冰浴中冷卻。將所形成之沉澱物濾出，並以冷乙醇洗滌。使所得之產物溶於甲苯中，在回流下加熱5分鐘，然後蒸發至乾，且於真空中乾燥，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(98/2)
質量光譜法 (ES+,m/z)：340.1657(M+H)+ 與340.1668(M+H)+ 步驟E：3-[(3-{[4-(4-嗎啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-1,3-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽
將15.4毫莫耳噻唑啶-2,4-二酮與樹脂上所承載之三苯膦(3毫莫耳/克，30.8毫莫耳)，在惰性大氣下，於環境溫度下，在無水THF中攪拌10分鐘。使混合物在冰浴中冷卻，並添加偶氮二羧酸第三-丁酯(15.4毫莫耳)。在0℃下攪拌10分鐘後，添加步驟D中獲得之化合物(10.2毫莫耳)。於0℃下攪拌1小時30分鐘後，將此混合物過濾，且以THF洗滌樹脂。使濾液蒸發至乾，然後在矽膠上層析。使所得之產物溶於DCM/甲醇之混合物(4/1)(150毫升)中，然後添加HCl在乙醇中之1.25M溶液(10毫升)。使溶液濃縮成約15毫升，接著在冰浴中冷卻。於氮氣下濾出所形成之結晶，以冷乙醇洗滌，並在真空中於40℃下乾燥，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(99/1)
質量光譜法 (ES+,m/z)：439.1439(M+H)+ 與439.1431(M+H)+ 熔點： 211℃ 元素微量分析：
實例1a：3-[(3-{[4-(4-嗎啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-1,3-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽
標題化合物係藉由實例1步驟E中獲得之化合物於矽膠上之純化(SiO2 ；梯度液CH2 Cl2 /MeOH)而獲得，然後轉化成鹽，接著轉化成如實例1步驟E中所述之鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(1.5/98.5)
質量光譜法 (ES+,m/z)：439.1422(M+H)+ 與439.1448(M+H)+ 元素微量分析：
實例1b：3-[(3-{[4-(4-嗎啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-1,3-噻唑啶-2,4-二酮
將15.4毫莫耳噻唑啶-2,4-二酮與樹脂上所承載之三苯膦(3毫莫耳/克，30.8毫莫耳)，在惰性大氣下，於環境溫度下，在無水THF中攪拌10分鐘。使混合物於冰浴中冷卻，並添加偶氮二羧酸第三-丁酯(15.4毫莫耳)。在0℃下攪拌10分鐘後，添加實例1步驟D中獲得之化合物(10.2毫莫耳)。在0℃下攪拌1小時30分鐘後，將此混合物過濾，且以THF洗滌樹脂。使濾液蒸發至乾，然後於矽膠上層析。
質量光譜法 (ES+,m/z)：439.1435(M+H)+ 實例2：3-{3-[1-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基)-亞乙基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基}-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽 步驟A：5-羥甲基-3-[1-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基)-亞乙基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮
將實例1步驟C中獲得之化合物(2.5毫莫耳)、製備2中獲得之化合物(2.9毫莫耳)及醋酸銨(5.2毫莫耳)在乙醇(4毫升)中之溶液，於120℃下，在微波中加熱20分鐘。將所獲得之沉澱物濾出，以乙醇與乙醚洗滌，然後於真空中乾燥，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(99/1)。
質量光譜法 (ES+,m/z)：354.1799(M+H)+ 與354.1793(M+H)+ 步驟B：3-{3-[1-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基)-亞乙基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基}-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例1步驟E中所述之擬案，藉由步驟A中獲得之化合物(1.3毫莫耳)與噻唑啶-2,4-二酮(1.7毫莫耳)之縮合而獲得。使在處理後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt/MeOH)，然後按實例1步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物混合物(99/1)
質量光譜法 (ES+,m/z)：453.1586(M+H)+ 與453.1600(M+H)+ 熔點：225℃ 元素微量分析：
實例3：3-[3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]-四氫 唑-2,4-二酮鹽酸鹽 步驟A：四氫 唑-2,4-二酮
於NaOMe(1.05毫莫耳)在MeOH(21毫升)中之溶液內，添加2-羥基-乙醯胺(1毫莫耳)與碳酸二乙酯(1.15毫莫耳)，然後，將反應混合物在回流下加熱1.5小時。使反應混合物蒸發至乾，然後溶於水中。以乙醚萃取水相。使水相酸化(pH2)，接著蒸發至乾。將殘留物在AcOEt中研製，並過濾。使所得之產物於矽膠上純化(c-己烷/AcOEt；1/1)，產生標題產物，呈白色粉末形式。
步驟B：3-[3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]-四氫 唑-2,4-二酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例1步驟E中所述之擬案，藉由實例1步驟D中獲得之化合物(4.8毫莫耳)與步驟A中獲得之化合物(7.31毫莫耳)之縮合而獲得。使在反應混合物之過濾後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt/MeOH)，然後按實例1步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(97/3)
質量光譜法 (ES+,m/z)：423.1670(M+H)+ 與423.1697(M+H)+ 熔點： 216℃ 元 素微量分析：
實例4：3-{3-[1-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基)-亞乙基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基}-四氫 唑-2,4-二酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例1步驟E中所述之擬案，藉由實例2步驟A中獲得之產物(1.54毫莫耳)與實例3步驟A中獲得之化合物(2.31毫莫耳)之縮合而獲得。使在反應混合物之處理後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt至AcOEt/MeOH，9/1)，然後按實例1步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(99/1)
質量光譜法 (ES+,m/z)：437.1816(M+H)+ 與437.1837(M+H)+ 熔點： 220℃ 元素微量分析：
實例5：3-{3-[4-((1R,5S)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基}-四氫 唑-2,4-二酮鹽酸鹽 步 驟A：3-[4-((1R,5S)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基]-5-羥甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
標題產物係按照實例1步驟D中所述之擬案，藉由實例1步驟C中獲得之化合物(0.92毫莫耳)與製備3中獲得之化合物(1毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於105℃下，在微波活化作用下之縮合而獲得。在過濾後，使所獲得之固體於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt/MeOH)，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(98/2)
質量光譜法 (ES+,m/z)：362.1875(M-H)+ 與362.1883(M-H)+ 步驟B：3-{3-[4-((1R,5S)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基}-四氫 唑-2,4-二酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例1步驟E中所述之擬案，藉由步驟A中獲得之化合物(0.63毫莫耳)與四氫唑-2,4-二酮(0.95毫莫耳)之縮合而獲得。使在反應混合物之處理後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt/MeOH)，然後按實例1步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(99/1)
質量光譜法 (ES+,m/z)：445.1865(M-H)+ 與445.1846(M-H)+ 元素微量分析：
實例6：1-[3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]-四氫吡咯-2,5-二酮鹽酸鹽
標題產物係藉由按照實例1步驟E中所述之擬案，經由四氫吡咯-2,5-二酮置換噻唑啶-2,4-二酮而獲得。使在反應混合物之過濾後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt/MeOH)，然後按實例1步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(97/3)
質量光譜法 (ES+,m/z)：421.1863(M+H)+ 與421.1881(M+H)+ 熔點： 212℃ 元素微量分析：
實例7：5,5-二甲基-3-[3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]-四氫 唑-2,4-二酮鹽酸鹽
標題產物係藉由按照實例1步驟E中所述之擬案，經由5,5-二甲基-四氫唑-2,4-二酮置換噻唑啶-2,4-二酮而獲得。使在反應混合物之過濾後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt/MeOH)，然後按實例1步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(96/4)
質量光譜法 (ES+,m/z)：451.1981(M+H)+ 與451.1981(M+H)+ 熔點： 191℃ 元素微量分析：
實例8：1-甲基-3-[3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]-四氫咪唑-2,4-二酮鹽酸鹽
標題產物係藉由按照實例1步驟E中所述之擬案，經由1-甲基-四氫咪唑-2,4-二酮置換噻唑啶-2,4-二酮而獲得。使在反應混合物之過濾後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt/MeOH)，然後按實例1步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(97.5/2.5)
質量光譜法 (ES+,m/z)：436.1981(M+H)+ 與436.2001(M+H)+ 元素微量分析：
實例9：5-(4-氯-苯亞甲基)-3-[3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基-亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽 步驟A：5-(4-氯-苯亞甲基)-噻唑啶-2,4-二酮
將4-氯-苯甲醛(3毫莫耳)、噻唑啶-2,4-二酮(3毫莫耳)及六氫吡啶(3毫莫耳)在乙醇中之溶液於回流下加熱過夜。使反應混合物在冰浴中冷卻。將所形成之結晶濾出，以冷乙醇洗滌，並在真空(40℃)中乾燥，產生標題產物。
質量光譜法 (ES+,m/z)：237.9732(M-H)+ 步驟B：5-(4-氯-苯亞甲基)-3-[3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基-亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽
標題產物係藉由按照實例1步驟E中所述之擬案，經由步驟A中獲得之化合物置換噻唑啶-2,4-二酮而獲得。使在反應混合物之過濾後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt/MeOH)，然後按實例1步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(98.5/1.5)
質量光譜法 (ES+,m/z)：561.1377(M+H)+ 與561.1383(M+H)+ 元素微量分析：
實例10：3-{3-[4-((1R,5S)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基甲基)-1H-吡咯-2-基-亞甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基}- 噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽 步驟A：　3-[4-((1R,5S)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基甲基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-5-羥甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
將5-羥甲基-1,3-二氫吲哚-2-酮(2.75毫莫耳)、製備4中獲得之化合物(3.30毫莫耳)及六氫吡啶(2.75毫莫耳)在乙醇中之溶液於回流下加熱。2小時後，使反應混合物蒸發，並將殘留物在AcOEt中研製。濾出所形成之沉澱物，產生標題產物，呈Z/E異構物之混合物(96/4)形式。
質量光譜法 (ES+,m/z)：336.1706(M+H)+ 與336.1733(M+H)+ 步驟B：　3-{3-[4-((1R,5S)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基甲基)-1H-吡咯-2-基-亞甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基}-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例1步驟E中所述之擬案，藉由步驟B中獲得之化合物(2.02毫莫耳)與5-(4-氯-苯亞甲基)-噻唑啶-2,4-二酮(3.04毫莫耳)之縮合而獲得。使在反應混合物之過濾後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt/MeOH)，然後按實例1步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(97/3)
質量光譜法 (ES+,m/z)：435.1486(M+H)+ 與435.1493(M+H)+ 元素微量分析：
實例11：　3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-(2-酮基 -[1,3,4]噻二唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係藉由按照實例1步驟E中所述之擬案，經由3H-[1,3,4]噻二唑-2-酮置換噻唑啶-2,4-二酮而獲得。使在反應混合物之過濾後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt/MeOH)，然後按實例1步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(97/3)
質量光譜法 (ES+,m/z)：424.1437(M+H)+ 與424.1459(M+H)+ 元素微量分析：
實例12：5,5-二甲基-3-[3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽 步 驟A：5,5-二甲基-噻唑啶-2,4-二酮
使41.4毫莫耳2-溴基-2-甲基-丙酸甲酯與4.56毫莫耳硫脲溶於正-丁醇(90毫升)中，並在110℃下攪拌5小時。使溶劑蒸發至乾，且使殘留物溶於乙醇(120毫升)與HCl(2N，120毫升)中，然後在回流下加熱16小時。蒸發出乙醇，並將混合物以水(120毫升)稀釋，接著以AcOEt萃取。將有機相以飽和NaCl溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾。將所獲得之結晶以戊烷洗滌，過濾，並在真空中乾燥，產生標題產物。
熔點： 76.6℃ 步驟B：5,5-二甲基-3-[3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽
標題產物係藉由按照實例1步驟E中所述之擬案，經由步驟A中獲得之化合物置換噻唑啶-2,4-二酮而獲得。使在反應混合物之過濾後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt/MeOH)，然後按實例1步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(95/5)
質量光譜法 (ES+,m/z)：467.1754(M+H)+ 與467.1750(M+H)+ 元素微量分析：
實例13：5-亞異丙基-3-[3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基-亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽
標題產物係藉由按照實例1步驟E中所述之擬案，經由5-亞異丙基-噻唑啶-2,4-二酮置換噻唑啶-2,4-二酮而獲得。使在反應混合物之過濾後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt/MeOH)，然後按實例1步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(99/1)
質量光譜法 (ES+,m/z)：479.1739(M+H)+ 與479.1744(M+H)+ 元素微量分析：
實 例14：3-[3-(1-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽 步驟A：5-羥甲基-3-(1-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
標題產物係按照實例1步驟D中所述之擬案，藉由5-羥甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.31毫莫耳)與製備6中獲得之化合物(1.44毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於105℃下，在微波活化作用下之縮合而獲得。於蒸乾後，使殘留物在矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt/MeOH)，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(65/35)
質量光譜法 (ES+,m/z)：354.1791(M+H)+ 與354.1802(M+H)+ 步驟B：3-[3-(1-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例1步驟E中所述之擬案，藉由步驟A中獲得之化合物(0.88毫莫耳)與噻唑啶-2,4-二酮(1.32毫莫耳)之縮合而獲得。使在反應混合物之過濾後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt/MeOH)，然後按實例1步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(30/70)
質量光譜法 (ES+,m/z)：453.1607(M+H)+ 與453.1585(M+H)+ 元素微量分析：
實例15：3-{3-[1-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基)-亞丙基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基}-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽 步驟A：5-羥甲基-3-[1-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基)-亞丙基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮
將5-羥甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(0.22毫莫耳)、製備5中獲得之化合物(0.44毫莫耳)及醋酸銨(0.44毫莫耳)在正-丁醇(4毫升)中之溶液，於150℃下，在微波活化作用下加熱。使在反應混合物蒸發至乾後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt/MeOH)，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(92/8)
質量光譜法 (ES+,m/z)：368.1941(M+H)+ 與368.1970(M+H)+ 步驟B：3-{3-[1-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基)-亞丙基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基}-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例1步驟E中所述之擬案，藉由步驟A中獲得之化合物(0.96毫莫耳)與噻唑啶-2,4-二酮(1.44毫莫耳)之縮合而獲得。使在反應混合物之過濾後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt/MeOH)，然後按實例1步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(98.5/1.5)
質量光譜法 (ES+,m/z)：467.1762(M+H)+ 與467.1782(M+H)+ 實例16：5-(4-羥基-2-酮基-噻唑啶-3-基甲基)-3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
於實例1中獲得之化合物(1.37毫莫耳)在MeOH/二氧陸圜混合物(42毫升/55毫升)中之溶液內，在0℃下添加NaBH4 (2.75毫莫耳)。將反應混合物於環境溫度下攪拌5小時。使反應混合物蒸發至乾，並溶於水(20毫升)中，然後以AcOEt(4 x 40毫升)萃取。將有機相合併。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾。使殘留物在矽膠上純化(SiO2 ；梯度液DCM/MeOH)，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(94.5/5.5)
質量光譜法 (ES+,m/z)：441.1608(M+H)+ 與441.1621(M+H)+ 元素微量分析：
實例17：3-[3-(1-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽 步驟A：5-羥甲基-3-(1-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基-亞甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
標題產物係按照實例1步驟D中所述之擬案，藉由5-羥甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.84毫莫耳)與製備6中獲得之化合物(2.02毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下歷經4小時之縮合而獲得。使在反應混合物蒸發至乾後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt/MeOH)，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(22/78)
質量光譜法 (ES+,m/z)：354.1860(M+H)+ 與376.1577(M+H)+ 步驟B：3-[3-(1-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例1步驟E中所述之擬案，藉由步驟A中獲得之化合物(1.63毫莫耳)與噻唑啶-2,4-二酮(2.69毫莫耳)之縮合而獲得。使在處理後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液DCM/MeOH)，然後按實例1步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(30/70) 質量光譜法 (ES+,m/z)：453.1600(M+H)+ 與453.1559(M+H)+
實例18：3-[3-(5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽 步驟A：5-羥甲基-3-(5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
標題產物係按照實例1步驟D中所述之擬案，藉由5-羥甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.53毫莫耳)與製備7中獲得之化合物(1.53毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下歷經3小時之縮合而獲得。將所形成之沉澱物濾出，並以乙醇洗滌。使所得之產物在真空中乾燥，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(99.8/0.2)
步驟B：3-[3-(5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例1步驟E中所述之擬案，藉由步驟A中獲得之化合物(1.21毫莫耳)與噻唑啶-2,4-二酮(1.82毫莫耳)之縮合而獲得。使在處理後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液DCM/MeOH)，然後按實例1步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(99.5/0.5)
元素微量分析：
實 例19：3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽 步驟A：3-(4-硝基-苄基)-四氫 唑-2-酮
在惰性大氣下，於NaH(60%，呈油分散液，0.34莫耳)在無水THF(60毫升)中之懸浮液內，在0℃下，逐滴添加四氫唑-2-酮溶液(0.31莫耳)。使反應混合物達到環境溫度，並攪拌一小時。在0℃下，逐滴添加1-溴基甲基-4-硝基-苯(0.35莫耳)在THF/DMF混合物(10/1)(250毫升)中之溶液。然後，將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜。接著，使溶液冷卻至0℃。然後連續添加20毫升MeOH與20毫升水。接著，使所獲得之懸浮液濃縮，然後倒入500毫升水中。接著，以DCM萃取溶液，且將有機相合併。將所獲得之有機相以水及飽和NaCl水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，然後過濾。使所獲得之濾液濃縮，且將所形成之固體濾出，以乙醚洗滌，接著在真空中乾燥，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟B：3-(4-胺基-苄基)-四氫 唑-2-酮
將步驟A中獲得之化合物(0.244莫耳)與SnCl2 ‧2H2 O(1.0莫耳)在乙醇(300毫升)中之溶液於回流下攪拌20分鐘。使溶液達到0℃，並以氫氧化鈉水溶液使其呈鹼性pH=10-12；添加500毫升DCM，且將所獲得之乳化液於矽藻土(Celite)上過濾。然後，將濾液以DCM(2 x 300毫升)萃取；合併有機相。將所獲得之有機相以水及飽和NaCl水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，然後過濾。使所獲得之濾液蒸發至乾，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟C：3-甲基硫基-5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
在氮大氣下，於步驟B中獲得之化合物(0.113莫耳)在CH3 CN(200毫升)與THF(200毫升)之混合物中之溶液內，在-60℃下，逐滴添加(甲基硫基)醋酸乙酯(0.136莫耳)。歷經20分鐘將tBuOCl(0.136莫耳)逐滴添加至反應混合物中，並使溫度保持在-60℃與-55℃之間。於-50℃下攪拌一小時後，逐滴添加三乙胺(0.152莫耳)。使反應混合物達到0℃，然後逐滴添加3M HCl水溶液(580毫升)。在環境溫度下攪拌12小時後，使有機相於真空中蒸發，接著以DCM萃取水相，並將有機相合併。將所獲得之有機相以水，然後以飽和NaCl水溶液洗滌。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾。使所得之產物自乙醚/乙醇之混合物再結晶。將所獲得之結晶濾出，以醚洗滌，並在真空中於40℃下乾燥，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟D：5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
於步驟C中獲得之化合物在冰醋酸中之溶液(320毫升)內，添加粉末狀鋅(1莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜，然後過濾。使濾液濃縮，接著添加100毫升水。將所形成之固體濾出，然後自乙醇再結晶，產生標題產物。
質量光譜法 (ES+,m/z)：233.0905(M+H)+ 步驟E：3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
將步驟D中獲得之化合物(18.8毫莫耳)、製備1中獲得之化合物(20.7毫莫耳)及六氫吡啶(13.2毫莫耳)在EtOH(100毫升)中之溶液於回流下攪拌3小時，然後在環境溫度下12小時。將所獲得之黃色固體以水與乙醇過濾。使所得之產物在熱狀態中溶於300毫升DCM/MeOH混合物(1/1)中。使溶液達到環境溫度，並添加40毫升在乙醇中之HCl溶液(1.25M)。於氮氣下濾出所形成之黃色固體，以乙醚洗滌，並在40℃下於真空中乾燥12小時，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(99/1)。
質量光譜法 (ES+,m/z)：409.1863(M+H)+ 與409.1886(M+H)+ 元素微量分析：
實例20：3-(5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由5-(2-酮基-四氫唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.5毫莫耳)與製備7中獲得之化合物(1.65毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。在反應混合物之蒸發至乾後，使所得之殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(SiO2 ；梯度液c-己烷/AcOEt)。使所得之產物按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(98.3/1.7)
質量光譜法 (ES+,m/z)：409.1881(M+H)+ 與409.1892(M+H)+ 熔點：195℃ 元素微量分析：
實例21：3-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由5-(2-酮基-四氫唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.4毫莫耳)與製備8中獲得之化合物(1.7毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。使在蒸乾後所得之產物於矽膠上藉急驟式層析純化(SiO2 ；梯度液DCM至DCM/MeOH 9/1)，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(90/10)
質量光譜法 (ES+,m/z)：409.1856(M+H)+ 與409.1867(M+H)+ 熔點： 192℃ 元素微量分析：
實例22：3-[1-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基)-亞乙基]-5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
將製備2中獲得之化合物(3.22毫莫耳)、5-(2-酮基-四氫唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(2.15毫莫耳)及NH4 OAc(9.73毫莫耳)在乙醇中之混合物，於微波下，在110℃下加熱45分鐘。將所形成之沉澱物濾出，然後懸浮於水中，並在110℃下於微波下再一次加熱10分鐘。將所獲得之固體濾出，懸浮於乙醇中，且在110℃下於微波下再一次加熱10分鐘。使所得之產物按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(99.5/0.5)
質量光譜法 (ES+,m/z)：423.2012(M+H)+ 與423.2056(M+H)+ 熔點： 212℃ 元素微量分析：
實例23：3-(5-二乙胺基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由5-(2-酮基-四氫唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.72毫莫耳)與製備9中獲得之化合物(1.9毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。使在反應混合物之過濾後所得之產物於矽膠上藉急驟式層析純化(SiO2 ；梯度液100% DCM至DCM/MeOH 9/1)。使所得之產物按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(99.5/0.5)
質量光譜法 (ES+,m/z)：393.1933(M+H)+ 與393.1933(M+H)+ 熔點： 238℃ 元素微量分析：
實例24：(1R,5S)-3-[3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己烷-2,4-二酮鹽酸鹽 步驟A：3-甲基硫基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-甲腈
於4-胺基-苯甲腈(84.64毫莫耳)在DCM(200毫升)中之溶液內，在氮大氣及-78℃下，逐滴添加已溶於20毫升DCM中之tBuOCl(84.64毫莫耳)，接著，在10分鐘後，將已溶於20毫升DCM中之(甲基硫基)醋酸乙酯(84.64毫莫耳)逐滴添加至反應混合物中。在-78℃下攪拌一小時後，逐滴添加三乙胺(0.152莫耳)。將反應混合物於環境溫度下攪拌一小時。添加水，接著分離液相。將有機相以水，然後以飽和NaCl水溶液洗滌。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾。使殘留物溶於乙醚中，且添加2M HCl水溶液。在攪拌過夜後，將黃色沉澱物濾出，並在真空中乾燥，產生標題產物，將其直接使用於下一反應。
步驟B：2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-甲腈
於阮尼鎳在THF中之懸浮液(100毫升)內，添加已溶於THF(400毫升)中之步驟A中獲得之化合物(20毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌，直到起始物質已完全消失為止。然後，將反應混合物於矽藻土床上過濾，然後蒸發至乾，產生標題產物，將其直接使用於下一反應。
步驟C：5-胺基甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
將步驟B中獲得之化合物(35毫莫耳)在MeOH(500毫升)中之溶液添加至6毫升濃HCl中。將反應混合物於10巴氫下攪拌3天。在矽藻土上過濾後，使濾液蒸發至乾，產生標題產物，呈白色粉末形式，將其直接使用於下一反應。
步驟D：(1R,5S)-3-(2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基)-3-氮-雙環并[3.1.0]己烷-2,4-二酮
將步驟C中獲得之化合物(15毫莫耳)與3-氧-雙環并[3.1.0]己烷-2,4-二酮(22.5毫莫耳)在醋酸(60毫升)中之溶液於回流下加熱48小時。使混合物達到環境溫度，並濾出所形成之固體，產生標題產物，將其直接使用於下一反應。
質量光譜法 (ES+,m/z)：257.0913(M+H)+ 步驟E：(1R,5S)-3-[3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2- 酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己烷-2,4-二酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由步驟D中獲得之化合物(1.54毫莫耳)與製備1中獲得之化合物(1.7毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。使在反應混合物之過濾後所得之產物按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(98.5/1.5)
質量光譜法 (ES+,m/z)：433.1857(M+H)+ 與433.1861(M+H)+ 元素微量分析：
實例25：3-(3,5-二甲基-4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽 步驟A：3-(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
將5-(2-酮基-四氫唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(4.3毫莫耳)、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-羧甲醛(5.17毫莫耳)及六氫吡啶(3毫莫耳)在乙醇(30毫升)中之溶液於回流下加熱24小時。將所形成之固體濾出，以乙醇，以水，然後以乙醇洗滌，並在真空中乾燥，產生標題產物。
質量光譜法 (ES+,m/z)：338.1485(M+H)+ 步驟B：　3-(3,5-二甲基-4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
於步驟A中獲得之化合物(1.3毫莫耳)在醋酸(20毫升)中之溶液內，在0℃下，添加嗎啉(1.43毫莫耳)與甲醛(37%水溶液，1.3毫莫耳)。將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜。使混合物蒸發至乾，並使殘留物在矽膠上純化(SiO2 ；梯度液100% DCM至DCM/MeOH 9/1)。使所得之產物按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(99.5/0.5)
質量光譜法 (ES+,m/z)：435.2036(M+H)+ 與435.2035(M+H)+ 元素微量分析：
實例26：　3-[3,5-二甲基-4-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-1H-吡咯-2-基-亞甲基]-5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮二鹽酸鹽
於實例25步驟A中獲得之化合物(1.18毫莫耳)在醋酸(20毫升)中之溶液內，在0℃下，添加1-甲基-六氫吡(1.18毫莫耳)與甲醛(37%水溶液，1.18毫莫耳)。將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜。在酸-鹼萃取後，使所得之產物按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z異構物。
質量光譜法 (ES+,m/z)：448.2377(M+H)+ 熔點： 230℃(分解) 實例27：3-(3,5-二甲基-4-六氫吡啶-1-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
於實例25步驟A中獲得之化合物(1.48毫莫耳)在醋酸(20毫升)中之溶液內，在0℃下，添加六氫吡啶(1.48毫莫耳)與甲醛(37%水溶液，1.48毫莫耳)。將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜。在酸-鹼萃取後，使所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液100% DCM至DCM/MeOH 9/1)，然後，按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(98.5/1.5)
質量光譜法 (ES+,m/z)：435.2367(M+H)+ 與435.2382(M+H)+ 元素微量分析：
實例28：3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-(2-酮基-噻唑啶-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽 步驟A：5-(2-酮基-噻唑啶-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
標題產物係按實例19步驟A至D，在步驟A中，藉由噻唑啶-2-酮置換四氫唑-2-酮而獲得。
步驟B：3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-(2-酮基-噻唑啶-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由步驟A中獲得之化合物(1.54毫莫耳)與製備1中獲得之化合物(1.7毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。使在反應混合物之過濾後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液100% DCM至DCM/MeOH 9/1)，然後按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(99/1)
質量光譜法 (ES+,m/z)：425.1633(M+H)+ 與425.1679(M+H)+ 熔點： 244℃ 元素微量分析：
實例29：3-[4-(4-甲基-六氫吡 -1-基甲基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮二鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由5-(2-酮基-四氫唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.66毫莫耳)與製備10中獲得之化合物(2.07毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。使在反應混合物蒸發至乾後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液100% DCM至DCM/MeOH 9/1)，然後按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(98/2)
質量光譜法 (ES+,m/z)：422.2183(M+H)+ 與422.2198(M+H)+ 元素微量分析：
實例30：5-[5-(4-氯苯基)-2-酮基-6H-[1,3,4]噻二 -3-基甲基]-3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽 步驟A：5-(4-氯苯基)-3,6-二氫-[1,3,4]噻二 -2-酮
將2-溴基-1-(4-氯苯基)-乙酮(90.71毫莫耳)與肼-碳硫代酸O-乙酯(90.71毫莫耳)在乙腈(84毫升)中之混合物於環境溫度下攪拌3小時。將所形成之固體濾出，以乙腈與乙醚洗滌，然後在真空中乾燥，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟B：5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基-苄基)-3,6-二氫-[1,3,4]噻二 -2-酮
於步驟A中獲得之化合物(57.83毫莫耳)在乙腈(260毫升)中之溶液內，添加1-溴基甲基-4-硝基-苯(63.61毫莫耳)與碳酸鉀(231.32毫莫耳)。將反應混合物在80℃下於氮氣下攪拌1小時。使反應混合物達到環境溫度，並添加100毫升水。進行以乙醚(3 x 350毫升)之萃取，且合併有機相。使所獲得之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾。將固體在乙醚中研製，過濾，並在真空中乾燥，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟C：3-(4-胺基-苄基)-5-(4-氯苯基)-3,6-二氫-[1,3,4]噻二 -2-酮
步驟B中獲得之化合物係在上文實例19步驟B中所述之條件下還原，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟D：5-[5-(4-氯苯基)-2-酮基-6H-[1,3,4]噻二 -3-基甲基]-3-甲基硫基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
在氮大氣下，於步驟C中獲得之化合物(38.27毫莫耳)在CH3 CN(115毫升)與THF(115毫升)之混合物中之溶液內，在-60℃下，逐滴添加(甲基硫基)醋酸乙酯(45.92毫莫耳)。將t BuOCl(45.92毫莫耳)逐滴添加至反應混合物中，歷經20分鐘，使溫度保持在-60℃與-55℃之間。在-60℃下攪拌1小時後，逐滴添加三乙胺(51.66毫莫耳)。使反應混合物達到環境溫度。添加240毫升DCM，然後為3M HCl水溶液(340毫升)。於環境溫度下攪拌12小時後，使用20%氫氧化鈉水溶液使反應混合物呈鹼性(pH 10-11)。在以DCM萃取後，將有機相以飽和NaCl水溶液洗滌。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾。將所得之產物在乙醚中研製，過濾，及在真空中乾燥，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟E：5-[5-(4-氯苯基)-2-酮基-6H-[1,3,4]噻二 -3-基甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮
將粉末狀鋅(18.09毫莫耳)添加至步驟D中獲得之化合物(27.68毫莫耳)在冰醋酸(350毫升)中之溶液內。將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜，然後過濾。使濾液濃縮，接著以飽和碳酸氫鈉水溶液達到pH 8-9，並音振5分鐘。將所形成之固體濾出，然後自乙醇再結晶，產生標題產物。
質量光譜法 (ES+,m/z)：372.0561(M+H)+ 元素微量分析：
步驟F：5-[5-(4-氯苯基)-2-酮基-6H-[1,3,4]噻二 -3-基甲基]-3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由步驟E中獲得之化合物(1.34毫莫耳)與製備1中獲得之化合物(1.5毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。使在反應混合物之過濾後所得之產物按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(98/2)
質量光譜法 (ES+,m/z)：548.1517(M+H)+ 與548.1540(M+H)+
元素微量分析：
實例31：5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-3-(4-四氫吡咯-1-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由5-(2-酮基-四氫唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.08毫莫耳)與製備11中獲得之化合物(1.08毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。在過濾後，使所獲得之固體於矽膠上純化(SiO2 ；AcOEt/MeOH 7/3)，然後按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(97/3)
質量光譜法 (ES+,m/z)：393.1899(M+H)+ 與393.1896(M+H)+ 熔點： 204℃ 元素微量分析：
實例32：3-[4-((3aR,6aS)-六氫-環戊并[c]吡咯-2-(1H)-基甲基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由5-(2-酮基-四氫唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.08毫莫耳)與製備12中獲得之化合物(1.13毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。在過濾後，使所獲得之固體按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(96/4)
質量光譜法 (ES+,m/z)：433.2212(M+H)+ 與433.2217(M+H)+ 熔點： 237℃ 元素微量分析：
實例33：5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-3-(4-六氫吡啶-1-基甲 基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中之擬案，藉由5-(2-酮基-四氫唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.08毫莫耳)與製備13中獲得之化合物(1.13毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。在過濾後，使所獲得之固體按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(97/3)
質量光譜法 (ES+,m/z)：407.2047(M+H)+ 與407.2053(M+H)+ 熔點： 256℃ 元素微量分析：
實例34：3-(4-二乙胺基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由5-(2-酮基-四氫唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.08毫莫耳)與製備14中獲得之化合物(1.08毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。在過濾後，使所獲得之固體於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt至AcOEt/MeOH 7/3)，然後，按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(93/7)
質量光譜法 (ES+,m/z)：395.2066(M+H)+ 與395.2082(M+H)+ 熔點： 192℃ 元素微量分析：
實例35：5-[5-(4-氯苯基)-2-酮基-6H-[1,3,4]噻二 -3-基甲基]-3-[1-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基)-亞乙基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
將實例30步驟E中獲得之化合物(1毫莫耳)、製備2中獲得之化合物(1.5毫莫耳)及NH4 OAc(4.5毫莫耳)在乙醇中之混合物，於微波下，在110℃下加熱20分鐘。在過濾後，使所獲得之固體於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt至AcOEt/MeOH 9/1)，然後按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(98/2)
質量光譜法 (ES+,m/z)：562.1647(M+H)+ 與562.1666(M+H)+ 元素微量分析：
實例36：3-[4-((1R,5S)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基]-5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸 鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由5-(2-酮基-四氫唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(0.63毫莫耳)與製備3中獲得之化合物(0.69毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於110℃下，在微波活化作用下之縮合而獲得。於過濾後，使所獲得之固體於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt/MeOH)，然後按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(93/7)
質量光譜法 (ES+,m/z)：431.2070(M+H)+ 與431.2074(M+H)+ 元素微量分析：
實例37：(1R,5S)-3-[2-酮基-3-(4-六氫吡啶-1-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]-3-氮-雙環并[3.1.0]己烷-2,4-二酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟5中所述之擬案，藉由(1R,5S)-3-(2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基)-3-氮-雙環并[3.1.0]己烷-2,4-二酮(0.62毫莫耳)與製備13中獲得之化合物(0.65毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。使在反應混合物之過濾後所得之產物按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(98.5/1.5)
質量光譜法 (ES+,m/z)：431.2056(M+H)+ 與431.2077(M+H)+ 熔點： 198℃ 元素微量分析：
實 例38：3-[4-((1R,5S)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基甲基)-1H-吡咯-2-基-亞甲基]-5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由3-(5-(2-酮基-四氫唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.5毫莫耳)與製備4中獲得之化合物(1.9毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇回流下過夜之縮合而獲得。使在反應混合物之過濾後所得之產物按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(94.5/5.5)
質量光譜法 (ES+,m/z)：405.1923(M+H)+ 與405.1926(M+H)+ 熔點： 179℃ 元素微量分析：
實例39：3-[4-((3aR,6aS)-六氫-環戊并[c]吡咯-2(1H)-基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基]-5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由5-(2-酮基-四氫唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.72毫莫耳)與製備15中獲得之化合物(2.06毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。在過濾後，使所獲得之固體按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(96.5/3.5)
質量光譜法 (ES+,m/z)：461.2549(M+H)+ 與461.2566(M+H)+ 熔點： 204℃ 元素微量分析：
實例40：3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-(2-酮基-六氫吡啶-1-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽 步驟A：5-(2-酮基-六氫吡啶-1-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
標題產物係根據實例19步驟A至D，在步驟A中使用六氫吡啶-2-酮獲得。
質量光譜法 (ES+,m/z)：245.1275(M+H)+ 步驟B：3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-(2-酮基-六氫吡啶-1-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由步驟A中獲得之化合物(1.3毫莫耳)與製備1中獲得之化合物(1.3毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。在過濾後，使所獲得之固體按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(98.5/1.5)
質量光譜法 (ES+,m/z)：421.2222(M+H)+ 與421.2245(M+H)+ 元素微量分析：
實 例41：3-{[(4-嗎啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-5-[(1,1-二氧化-2-異噻唑啶基)甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽 步驟A：5-[(1,1-二氧化-2-異噻唑啶基)甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮
標題產物係藉由按照實例19步驟A至D中所述之擬案，在步驟A中使用異噻唑啶1,1-二氧化物獲得。
質量光譜法 (ES+,m/z)：267.0796(M+H)+ 步驟B：3-{[(4-嗎啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-5-[(1,1-二氧化-2-異噻唑啶基)甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由步驟A中獲得之化合物(1.32毫莫耳)與製備1中獲得之化合物(1.65毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。使在反應混合物蒸發至乾後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt/MeOH)，然後按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(99.5/0.5)
質量光譜法 (ES+,m/z)：443.1746(M+H)+ 與443.1758(M+H)+ 元素微量分析：
實例42：3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-(2-酮基- 四氫吡咯-1-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽 步驟A：5-(2-酮基-四氫吡咯-1-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
標題產物係藉由按照實例19步驟A至D中所述之擬案，在步驟A中使用四氫吡咯-2-酮獲得。
質量光譜法 (ES+,m/z)：231.1120(M+H)+ 步驟B：3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-(2-酮基-四氫吡咯-1-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由步驟A中獲得之化合物(1.63毫莫耳)與製備1中獲得之化合物(1.95毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。使在過濾後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液DCM/MeOH)，然後按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(99.5/0.5)
質量光譜法 (ES+,m/z)：407.2056(M+H)+ 與407.2065(M+H)+ 實例43：3-(1-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由5-(2-酮基-四氫唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.31毫莫耳)與製備6中獲得之化合物(1.44毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。使在反應混合物蒸發至乾後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液AcOEt/MeOH)，然後按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(33/66)
質量光譜法 (ES+,m/z)：423.2034(M+H)+ 元素微量分析：
實例44：3-[4-((1R,5S)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基甲基)-1H-吡咯-2-基-亞甲基]-5-[5-(4-氯苯基)-2-酮基-6H-[1,3,4] 二 -3-基甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽 步驟A：1-(4-氯苯基)-2-羥基-乙酮
將2-溴基-1-(4-氯苯基)-乙酮(100毫莫耳)與甲酸鉀(130毫莫耳)在MeOH(100毫升)中之混合物於回流下攪拌3小時。將反應混合物傾倒在碎冰上。將所形成之固體濾出，以冷MeOH洗滌，然後在真空中乾燥，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟B：N'-[1-(4-氯苯基)-2-羥基-亞乙基] -肼羧酸乙酯
將步驟A中獲得之化合物(195毫莫耳)與肼-羧酸乙酯(224毫莫耳)在乙醇中之混合物於回流下攪拌18小時。使反應混合物冷卻至0℃，並濾出所形成之沉澱物，以乙醚洗滌，及在真空中乾燥，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟C：5-(4-氯苯基)-3,6-二氫-[1,3,4] 二 -2-酮
將氫化鈉(60%，在油中，16毫莫耳)於環境溫度下以少量分次添加至步驟B中獲得之化合物(100.5毫莫耳)在乙醇(800毫升)中之溶液內。在反應2小時後，使反應混合物冷卻至0℃，並持續攪拌30分鐘。將所形成之沉澱物濾出，以冷乙醇洗滌，然後在真空中乾燥，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
質量光譜法 (ES+,m/z)：211.0277(M+H)+ 步驟D：5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基-苄基)-3,6-二氫-[1,3,4] 二 -2-酮
於步驟C中獲得之化合物(47.48毫莫耳)在乙腈(260毫升)中之溶液內，添加1-溴基甲基-4-硝基-苯(52.23毫莫耳)與碳酸鉀(189.92毫莫耳)。將反應混合物在回流下於氮氣下攪拌4小時。使反應混合物達到環境溫度，然後以500毫升DCM與100毫升水稀釋。進行以DCM(2 x 200毫升)之萃取，接著，合併有機相。將所獲得之有機相以飽和NaCl溶液洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮至大約75毫升。在形成呈懸浮之沉澱物後，添加乙醚(150毫升)，並於環境溫度下進行攪拌過夜。濾出沉澱物，以乙醚洗滌，及在真空中乾燥，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟E：3-(4-胺基-苄基)-5-(4-氯苯基)-3,6-二氫-[1,3,4] 二 -2-酮
將步驟D中獲得之化合物(42.02毫莫耳)在EtOH(350毫升)與醋酸(26毫升)之混合物中之懸浮液於回流下加熱5分鐘。將粉末狀鐵(309毫莫耳)與FeCl3 ‧6H2 O(2.1毫莫耳)添加至所形成之溶液中。將反應混合物在回流下攪拌過夜。在蒸發後，將水(250毫升)添加至殘留物中，然後音振2分鐘。使用2M氫氧化鈉水溶液使混合物呈鹼性(pH 12)，接著以AcOEt(500毫升)稀釋，然後於矽藻土上過濾。分離液相，並以AcOEt萃取水相。合併有機相。將所獲得之有機相以水，接著以飽和NaCl溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾。將殘留物在乙醚中研製，過濾，且在真空中乾燥，產生標題產物，呈白色粉末形式，將其直接使用於下一步驟。
步驟F：5-[5-(4-氯苯基)-2-酮基-6H-[1,3,4] 二 -3-基甲基]-3-甲基-硫基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
於-60℃及氮大氣下，將(甲基硫基)醋酸乙酯(27.31毫莫耳)逐滴添加至步驟E中獲得之化合物(23.75毫莫耳)在THF(200毫升)中之溶液內。將t BuOCl(27.31毫莫耳)逐滴添加至反應混合物中，歷經20分鐘，使溫度保持在-60℃與-55℃之間。於-60℃下攪拌3小時後，逐滴添加三乙胺(29.68毫莫耳)。使反應混合物達到環境溫度；然後添加3M HCl水溶液(340毫升)，並再進行攪拌2小時。使有機相蒸發，且以DCM萃取含水懸浮液。將有機相合併，接著以2M HCl溶液，然後以飽和NaCl溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾。將殘留物在乙醚中研製，過濾，並在真空中乾燥，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟G：5-[5-(4-氯苯基)-2-酮基-6H-[1,3,4] 二 -3-基甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮
將粉末狀Zn(157.3毫莫耳)添加至步驟F中獲得之化合物(15.73毫莫耳)在冰醋酸(150毫升)中之溶液內。將反應混合物攪拌6小時，然後過濾。使濾液蒸發至乾，然後溶於水(200毫升)與DCM(400毫升)中。分離液相，並以DCM萃取水相；合併有機相。將所獲得之有機相以水，接著以飽和NaCl溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾。使所得之殘留物自乙醇再結晶，產生標題產物。
質量光譜法 (ES+,m/z)：356.0796(M+H)+ 步驟H：3-[4-((1R,5S)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基甲基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-5-[5-(4-氯苯基)-2-酮基-6H-[1,3,4] 二 -3-基甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由步驟G中獲得之化合物(1.2毫莫耳)與製備4中獲得之化合物(1.38毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。使在反應混合物蒸發至乾後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液DCM/MeOH)，然後按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(94.5/5.5)
質量光譜法 (ES+,m/z)：528.1808(M+H)+ 與528.1803(M+H)+ 元素微量分析：
實例45：5-[5-(4-氯苯基)-2-酮基-6H-[1,3,4] 二 -3-基甲基]-3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由5-[5-(4-氯苯基)-2-酮基-6H-[1,3,4]二-3-基甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1.2毫莫耳)與製備1中獲得之化合物(1.38毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。使在反應混合物蒸發至乾後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液DCM/MeOH)，然後按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(98/2)
質量光譜法 (ES+,m/z)：532.1721(M+H)+ 與532.1749(M+H)+ 元素微量分析：
實例46：3-(5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-3-基亞甲基)-5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由5-(2-酮基-四氫唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(0.86毫莫耳)與製備16中獲得之化合物(0.91毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。使在反應混合物蒸發至乾後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液DCM/MeOH)，然後按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(78/22)
質量光譜法 (ES+,m/z)：409.1883(M+H)+ 與409.1865(M+H)+ 實例47：3-[5-((1R,5S)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基-亞甲基]-5-(2-酮基-四氫 唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由5-(2-酮基-四氫唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(0.95毫莫耳)與製備17中獲得之化合物(0.95毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。使在反應混合物蒸發至乾後所得之產物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液DCM/MeOH)，然後按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z/E異構物之混合物(82/18)
質量光譜法 (ES+,m/z)：405.1931(M+H)+ 與405.1931(M+H)+ 實例48：3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-[2-(2-酮基-四氫 唑-3-基)-乙基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽 步驟A：2-[2-(4-硝基-苯基)-乙胺基]-乙醇
將1-(2-溴-乙基)-4-硝基-苯(86.9毫莫耳)與2-胺基-乙醇(869毫莫耳)之混合物，於150℃下，在微波活化作用下加熱10分鐘。使反應混合物蒸發至乾，並使所得之殘留物於矽膠上純化(SiO2 ；梯度液DCM/MeOH)，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟B：3-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-四氫 唑-2-酮
將CDI(89毫莫耳)添加至步驟A中獲得之化合物(44.5毫莫耳)與DMAP(44.5毫莫耳)在DCM(250毫升)中之溶液內。於環境溫度下攪拌4小時後，將反應混合物以300毫升DCM稀釋，然後以2M HCl溶液(5 x 200毫升)洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾，產生標題產物，呈橘色固體形式，將其直接使用於下一步驟。
步 驟C：3-[2-(4-胺基-苯基)-乙基]-四氫 唑-2-酮
將Pd/C 10%(500毫克)添加至步驟B中獲得之化合物(16.6毫莫耳)在MeOH(100毫升)中之溶液內。將反應混合物於50℃下在4.5巴氫下攪拌4小時。將觸媒濾出，然後以MeOH洗滌。使濾液蒸發至乾，並將所得之產物在10毫升MeOH中研製。將所獲得之固體濾出，且在真空中於40℃下乾燥過夜，產生標題產物，呈白色固體形式，將其直接使用於下一步驟。
步驟D：2-羥亞胺基-N-{4-[2-(2-酮基-四氫 唑-3-基)乙基]苯基}乙醯胺
將硫酸鈉(78.3克)添加至三氯乙醛水合物(32.5毫莫耳)在水(100毫升)中之溶液內。於所形成之懸浮液中，添加3-[2-(4-胺基-苯基)乙基]四氫唑-2-酮在水(20毫升)與濃HCl溶液(2.83毫升)中之溶液。然後添加羥胺鹽酸鹽(95毫莫耳)在水(50毫升)中之溶液。將反應混合物於回流下加熱兩小時。然後，使混合物冷卻至環境溫度。接著，將所形成之固體濾出，以水洗滌，並在真空中，於P2 O5 存在下，及在40℃下乾燥過夜，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟E：5-[2-(2-酮基-四氫 唑-3-基)-乙基]-1H-吲哚-2,3-二酮
將濃H2 SO4 (20毫升)加熱至50℃。以固體形式慢慢添加步驟D中獲得之化合物(25.24毫莫耳)，保持溫度在60與70℃之間。然後，將反應混合物於80℃下攪拌一小時。使混合物達到環境溫度，接著傾倒在200克碎冰上。30分鐘後，將所形成之紅色固體濾出，並以冰冷水密集洗滌；然後，使其在真空中，於P2 O5 存在下，及在40℃下乾燥過夜，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟F：5-[2-(2-酮基-四氫 唑-3-基)乙基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮
於步驟E中獲得之化合物(7.68毫莫耳)在醋酸(15毫升)中之溶液內，添加TFA(7毫升)與Pd/C 10%(400毫克)。將反應混合物在50℃下於4巴氫下攪拌過夜。在矽藻土床上濾出觸媒，然後以醋酸(20毫升)洗滌。使濾液蒸發至乾，並藉由與甲苯之共沸蒸餾作用移除殘留之醋酸。使所獲得之固體自EtOH/乙醚之混合物再結晶，於真空中乾燥後，產生標題產物。
質量光譜法 (ES+,m/z)：247.1078(M+H)+ 步驟G：3-(4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-5-[2-(2-酮基-四氫 唑-3-基)-乙基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由步驟F中獲得之化合物(1.62毫莫耳)與製備1中獲得之化合物(1.86毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。使在過濾後所得之產物按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z異構物。
質量光譜法 (ES+,m/z)：423.2031(M+H)+ 元素微量分析：
實例49：3-[4-((1R,5S)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基甲基)-1H-吡咯-2-基-亞甲基]-5-[2-(2-酮基-四氫 唑-3-基)乙基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由5-[2-(2-酮基-四氫唑-3-基)乙基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮(1毫莫耳)與製備4中獲得之化合物(1.15毫莫耳)於六氫吡啶存在下，在乙醇中，於回流下之縮合而獲得。使在過濾後所得之產物按實例19步驟E中所述轉化成其鹽酸鹽，產生標題產物。Z異構物。
質量光譜法 (ES+,m/z)：419.2088(M+H)+ 元素微量分析：
實例50：3-[(6-氟基-3-{[4-(4-嗎啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-1,3-噻唑啶-2,4-二酮 步驟A：5-(2-氯基乙醯基)-6-氟基二氫吲哚-2-酮
於氮氣下，在0-5℃下，將20毫升DCM逐滴添加至氯化鋁(31.1毫莫耳)中。將6-氟基二氫吲哚-2-酮(5.18毫莫耳)與氯化乙醯(6.73毫莫耳)添加至混合物中。將反應混合物於50℃下加熱過夜。使反應混合物冷卻至環境溫度，然後倒入冰浴中，並將所獲得之懸浮液過濾，然後以冷水洗滌，產生標題產物。
步驟B：6-氟基-2-酮基二氫吲哚-5-羧酸甲酯
將步驟A中獲得之化合物(3.24毫莫耳)在吡啶(99毫莫耳)中之溶液於90℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，然後過濾。將所獲得之固體以乙醇洗滌，並在真空中於50℃下乾燥。使化合物溶於MeOH(80毫升)中，且添加0.434毫莫耳碳酸鉀。將混合物在80℃下攪拌5小時。於冷卻至環境溫度後，添加4M HCl/二氧陸圜溶液(pH 3)，並使混合物蒸發至乾。將所得之殘留物在水中研製，過濾，以水洗滌，接著在真空中於50℃下乾燥，產生標題產物。
步驟C：6-氟基-5-(羥甲基)二氫吲哚-2-酮
在0.3毫升EtOH存在下，使步驟B中獲得之化合物(2.68毫莫耳)在無水THF(20毫升)中之溶液保持於氮氣下。使溶液冷卻至0℃，然後添加5.28毫莫耳LiBH4 。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時；接著添加第二份LiBH4 (6.20毫莫耳)，並再保持攪拌3小時。添加EtOH(0.3毫升)與第三份LiBH4 (9.14毫莫耳)，且將反應混合物攪拌過夜。以10毫升水使反應混合物淬滅，然後添加飽和NH4 Cl水溶液(30毫升)。進行以EtOAc之萃取，並使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發。使所得之殘留物藉急驟式層析純化(DCM/MeOH 10:1)，產生標題產物。
步驟D：6-氟基-5-(羥甲基)-3-{[4-(4-嗎啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮
將嗎啉(0.662毫莫耳)與製備1中獲得之化合物(0.696毫莫耳)添加至已溶於EtOH(3毫升)中之步驟C中獲得之化合物(10.662毫莫耳)內，並將混合物在回流下加熱2小時。使用冰浴使混合物冷卻，且濾出所形成之固體沉澱物，以冷EtOH洗滌，然後再懸浮於甲苯中，及在真空中蒸發(3次)。使所得之殘留物在真空中於40℃下乾燥4小時，產生標題產物。
步驟E：3-[(6-氟基-3-{[4-(4-嗎啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-1,3-噻唑啶-2,4-二酮
將噻唑啶-2,4-二酮(0.350毫莫耳)與樹脂上之三苯膦(1.66毫莫耳/克，0.415毫莫耳)，於環境溫度下，在無水THF(9毫升)中，於氮氣下攪拌10分鐘。使混合物在冰浴中冷卻，並同時添加偶氮二羧酸二-第三-丁酯(0.369毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，然後，同時添加步驟D中獲得之化合物(0.238毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌1.5小時，接著添加噻唑啶-2,4-二酮(0.350毫莫耳)、三份在樹脂上之三苯膦(1.66毫莫耳/克；0.166毫莫耳、0.415毫莫耳及0.166毫莫耳)及三份偶氮二羧酸第三-丁酯(每份0.369毫莫耳)，歷經48小時期間。添加矽膠，並使混合物在真空中蒸發。使所得之殘留物藉急驟式層析純化(DCM/MeOH 100:0至95:5)，產生暗黃色固體，在CH3 CN中研製後，其係產生標題產物，呈黃色固體形式。
熔點： 224-226℃ 實例51：3-[(7-氟基-3-{[4-(4-嗎啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-1,3-噻唑啶-2,4-二酮
此程序係如實例50步驟A至E，在步驟A中，藉由7-氟基二氫吲哚-2-酮置換6-氟基二氫吲哚-2-酮。獲得標題產物，呈黃色固體形式。
熔點： 246-248℃ 實例52：3-[(4-氟基-3-{[4-(4-嗎啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-1,3-噻唑啶-2,4-二酮
此程序係如實例50步驟A至E，在步驟A中，藉由4-氟基二氫吲哚-2-酮置換6-氟基二氫吲哚-2-酮。獲得標題產物，呈黃色固體形式。
熔點： 248-250℃ 實例53：3-({4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-5-[(2-酮基-1,3-四氫 唑-3-基)甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由5-(2-酮基-四氫唑-3-基甲基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮與製備19中獲得之化合物之縮合而獲得。
熔點： 174℃ 元素微量分析：
實例54：3-[(3-{[5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-3-基]亞甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-1,3-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽 步驟A：5-(羥甲基)-3-{[5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-3-基]亞甲基}-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮
標題化合物係藉由實例1步驟C中獲得之化合物與製備16產物在實例1步驟D中所述條件下之縮合而獲得。Z/E異構物之混合物(46/54)。
質量光譜法 (ES+,m/z)：340.1645(M+H)與340.1665(M+H) 步驟B：3-[(3-{[5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-3-基]亞甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-1,3-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽
標題產物係藉由步驟A中獲得之產物與噻唑啶-2,4-二酮在實例1步驟E中所述條件下之縮合而獲得。Z/E異構物之混合物(47/53)
質量光譜法 (ES+,m/z)：439.1447(M+H)+ 與439.1425(M+H)+ 元素微量分析：
實例55：3-{[3-({5-[(1R,5S)-3-氮雙環并[3.1.0]己-3-基甲基]-1H-吡咯-3-基}-亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]甲基}-1,3-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽 步驟A：3-({5-[(1R,5S)-3-氮雙環并[3.1.0]己-3-基甲基]-1H-吡咯-3-基}亞甲基)-5-(羥基-甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮
標題化合物係藉由實例1步驟C中獲得之化合物與製備17中獲得之化合物在實例1步驟D中所述條件下之縮合而獲得。Z/E異構物之混合物(46/54)
質量光譜法 (ES+,m/z)：340.1645(M+H)與340.1665(M+H) 步驟B：3-{[3-({5-[(1R,5S)-3-氮雙環并[3.1.0]己-3-基甲基]-1H-吡咯-3-基}-亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]甲基}-1,3-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽
標題產物係藉由步驟A中獲得之產物與噻唑啶-2,4-二酮在實例1步驟E中所述條件下之縮合而獲得。Z/E異構物之混合物(60/40)
質量光譜法 (ES+,m/z)：435.1487(M+H)+ 與435.1504(M+H)+ 實例56：3-({4-[(1R,5S)-3-氮雙環并[3.1.0]己-3-基甲基]-1H-吡咯-2-基}-亞甲基)-6-氟基-5-[(2-酮基-1,3-四氫 唑-3-基)甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽 步驟A：1-(溴基甲基)-2-氟基-4-硝基苯
於2-氟基-1-甲基-4-硝基苯(0.152莫耳)在甲苯中之溶液內，於回流下，逐滴添加5.1毫升二-溴，歷經5小時。使反應混合物進行分餾。所得之殘留物在環己烷中研製，產生標題產物，呈結晶形式。將標題產物直接使用於下一步驟。
步驟B：3-(2-氟基-4-硝基苄基)-1,3-四氫 唑-2-酮
於油中之氫化鈉60%(4.48毫莫耳)在THF/DMF混合物(2.7毫升/0.45毫升)中之懸浮液內，在0℃及惰性大氣下，逐滴添加1,3-四氫唑-2-酮(24.1毫莫耳)在THF/DMF混合物(71毫升/5.6毫升)中之溶液，歷經30分鐘。在攪拌1小時後，添加步驟A中獲得之化合物(26.5毫莫耳)在THF/DMF混合物(56毫升/11.2毫升)中之溶液，歷經1.5小時，保持溫度低於10℃。保持攪拌1.5小時。將水(12毫升)慢慢添加至反應混合物中，然後在減壓下移除THF。將反應混合物以飽和NaCl水溶液稀釋，接著以100毫升AcOEt萃取3次。將有機相合併，以飽和NaCl水溶液洗滌，然後以MgSO4 脫水乾燥。在過濾後，使有機相蒸發至乾。使殘留物於矽膠上純化(SiO2 ，溶離劑CH2 Cl2 )，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟C：3-(4-胺基-2-氟苄基)-1,3-四氫 唑-2-酮
於步驟B中獲得之化合物(10.37毫莫耳)在乙醇(25毫升)中之溶液內，添加122微升醋酸。將溶液在回流下加熱，並攪拌10分鐘。添加粉末狀鐵(2.08克)與75毫克FeCl3 .6H2 O。於回流下攪拌2小時後，使混合物達到環境溫度，然後濃縮至乾。將50毫升水添加至所得之殘留物中，且使用氫氧化鈉使pH呈鹼性。將溶液以AcOEt萃取4次。將有機相合併，並以飽和NaCl水溶液洗滌，接著以MgSO4 脫水乾燥。在過濾後，使有機相蒸發至乾，產生標題產物，將其直接使用於下一步驟。
步驟D：6-氟基-3-(甲基硫基)-5-[(2-酮基-1,3-四氫 唑-3-基)甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮與4-氟基-3-(甲基硫基)-5-[(2-酮基-1,3-四氫 唑-3-基)甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮
標題產物係按照實例19步驟C中所述之擬案，使用3-(4-胺基-2-氟苄基)-1,3-四氫唑-2-酮作為起始物質獲得，且在矽膠上分離(SiO2 ，梯度液庚烷/AcOEt)。將標題產物直接使用於下一步驟。
步驟E：6-氟基-5-[(2-酮基-1,3-四氫 唑-3-基)甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮
將步驟D中獲得之6-氟基-3-(甲基硫基)-5-[(2-酮基-1,3-四氫唑-3-基)甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮按實例19步驟D中所述處理，產生標題產物。
質量光譜法 (ES+,m/z)：251.0834(M+H)+ 步驟F：3-({4-[(1R,5S)-3-氮雙環并[3.1.0]己-3-基甲基]-1H-吡咯 -2-基}亞甲基)-6-氟基-5-[(2-酮基-1,3-四氫 唑-3-基)甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按實例19步驟E，使用步驟E中獲得之化合物與製備4中獲得之化合物獲得。Z/E異構物之混合物(93/7)
質量光譜法 (ES+,m/z)：423.1817(M+H)+ 與423.1838(M+H)+ 元素微量分析：
實例57：6-氟基-3-{[4-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-5-[(2-酮基-1,3-四氫 唑-3-基)甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按實例19步驟E，使用實例56步驟D中獲得之化合物與製備1中獲得之化合物獲得。Z/E異構物之混合物(95/5)
質量光譜法 (ES+,m/z)：427.1784(M+H)+ 與427.1795(M+H)+ 元素微置分析：
實例58：4-氟基-3-{[4-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-5-[(2-酮基-1,3-四氫 唑-3-基)甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽 步驟A：4-氟基-5-[(2-酮基-1,3-四氫 唑-3-基)甲基]-1,3-二氫 -2H-吲哚-2-酮
將實例56步驟D中獲得之4-氟基-3-(甲基硫基)-5-[(2-酮基-1,3-四氫唑-3-基)甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮按實例19步驟D中所述處理，產生標題產物。
質量光譜法 (ES+,m/z)：251.0831(M+H)+ 步驟B：4-氟基-3-{[4-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-5-[(2-酮基-1,3-四氫 唑-3-基)甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按實例19步驟E，使用步驟A中獲得之化合物與製備1中獲得之化合物獲得。Z/E異構物之混合物(97.4/2.6)
質量光譜法 (ES+,m/z)：427.1781(M+H)+ 與427.1785(M+H)+ 元素微量分析：
實例59：3-({4-[(1R,5S)-3-氮雙環并[3.1.0]己-3-基甲基]-1H-吡咯-2-基}-亞甲基)-4-氟基-5-[(2-酮基-1,3-四氫 唑-3-基)甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按實例19步驟E，使用步驟A中獲得之化合物與製備4中獲得之化合物獲得。Z/E異構物之混合物(98.5/1.5)
質量光譜法 (ES+,m/z)：423.1827(M+H)+ 與423.1840(M+H)+ 元素微量分析：
實 例60：3-[(3-{[3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-1,3-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽 步驟A：5-(羥甲基)-3-{[3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮
標題產物係藉由實例1步驟C中獲得之產物與製備8中獲得之產物使用實例1步驟D中所述條件之縮合而獲得。Z/E異構物之混合物(96/4)
質量光譜法 (ES+,m/z)：340.1652(M+H)+ 與340.1638(M+H)+ 步驟B：3-[(3-{[3-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-1,3-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽
標題產物係按實例1步驟E中所述，自步驟A中獲得之產物開始而獲得。Z/E異構物之混合物(96/4)
質量光譜法 (ES+,m/z)：423.1827(M+H)+ 與423.1840(M+H)+ 元素微量分析：
實例61：3-({5-[(3aR,6aS)-六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基甲基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-5-[(2-酮基-1,3-四氫 唑-3-基)甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽
此程序係如實例19步驟E，藉由製備20之產物置換製備1之產物。Z/E異構物之混合物(98/2)
質量光譜法 (ES+,m/z)：433.2227(M+H)+ 與433.2234(M+H)+ 實例62：3-{[3-({4-[(4-甲氧基六氫吡啶-1-基)甲基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]甲基}-1,3-噻唑啶-2,4-二酮 步驟A：5-(羥甲基)-3-({4-[(4-甲氧基六氫吡啶-1-基)甲基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮
此程序係如實例1步驟D，藉由製備21之產物置換製備1之產物。將標題產物直接使用於下一步驟。
步驟B：3-{[3-({4-[(4-甲氧基六氫吡啶-1-基)甲基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]甲基}-1,3-噻唑啶-2,4-二酮
此程序係如實例1步驟E，藉由步驟A之產物置換實例1步驟D之產物。於此情況中，所得之產物並未轉化成其鹽酸鹽。Z/E異構物之混合物(92.5/7.5)
質量光譜法 (ES+,m/z)：467.1741(M+H)+ 與467.1742(M+H)+ 元素微量分析：
實例63：5-[(2-酮基-1,3-四氫 唑-3-基)甲基]-3-({4-[2-(四氫吡咯-1-基)乙基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由實例19步驟D中獲得之化合物與製備18中獲得之化合物之縮合而獲得。
質量光譜法 (ES+,m/z)：407.2088(M+H)+ 實例64：3-{[4-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-3-基]亞甲基}-5-[(2-酮基-1,3-四氫 唑-3-基)甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽
標題產物係按照實例19步驟E中所述之擬案，藉由實例19步驟D中獲得之化合物與製備22中獲得之化合物之縮合而獲得。Z/E異構物之混合物(96.7/5.3)
質量光譜法 (ES+,m/z)：409.1871(M+H)+ 熔點： 210℃ 元素微量分析：
實例65：3-[2-(3-{[4-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙基]-1,3-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽 步驟A：[3-(甲基硫基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]醋酸乙酯
標題產物係按實例1步驟A中所述，自(4-胺基苯基)醋酸乙酯開始而獲得，並將所得之產物直接使用於下一步驟。
步驟B：(2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)醋酸乙酯
標題產物係按實例1步驟B中所述獲得。將所得之產物直接使用於下一步驟。
步驟C：5-(2-羥乙基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮
將LiBr(1.03克)添加至NaBH4 (0.45克)在THF(15毫升)中之溶液內。將反應混合物於回流下加熱7小時，並添加步驟B中獲得之化合物(1.3克)，接著為B(OMe)3 (0.067毫升)。在回流18小時後，使混合物在減壓下濃縮，且使所得之殘留物溶於20毫升3N H2 SO4 中。以NaCl使水相飽和，並以醋酸乙酯萃取。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾。使殘留物於矽膠上純化(SiO2 ，溶離劑：AcOEt)，產生標題產物，呈米黃色固體形式。將所獲得之化合物直接使用於下一反應。
步 驟D：5-(2-羥乙基)-3-{[4-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基]-亞甲基}-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮
標題產物係按實例1步驟D，使用步驟C中獲得之產物與製備1之化合物獲得。將所得之產物直接使用於下一反應。
步驟E：3-[2-(3-{[4-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙基]-1,3-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽
標題產物係按實例1步驟E中所述，自步驟D中獲得之化合物開始而獲得。
質量光譜法 (ES+,m/z)：453.1612(M+H)+ 熔點： 289℃分解 元素微量分析：
實 例66：3-{[3-({4-[(2-甲基-4-嗎啉基)甲基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]甲基}-1,3-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽 步驟A：5-(羥甲基)-3-({4-[(2-甲基-4-嗎啉基)甲基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮
標題產物係藉由實例1步驟C中獲得之化合物與製備23中獲得之產物在實例1步驟D中所述條件下之縮合而獲得。
步驟B：3-{[3-({4-[(2-甲基-4-嗎啉基)甲基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]甲基}-1,3-噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽
標題產物係藉由步驟A中獲得之產物與噻唑啶-2,4-二酮在實例1步驟E中所述條件下之縮合而獲得。Z/E異構物之混合物(95/5)
質量光譜法 (ES+,m/z)：354.1807(M+H)+ 與354.1803(M+H)+ 元素微量分析：
藥理學研究
本發明化合物為癌細胞潛移之強力抑制劑，沒有非專一性毒性。舉例言之，研究A549非小細胞肺癌細胞之結果係報告於下文。
實例A：A549細胞潛移之抑制："刮傷檢測法"
將得自A549(人類非小細胞肺癌)細胞系之細胞於培養器中，在37℃下，於5% CO2 存在下，在含有10%牛胎兒血清，40毫微克/毫升HGF(肝細胞生長因子)，2 mM麩醯胺，50個單位/毫升青黴素，50微克/毫升鏈黴素及10 mM Hepes緩衝劑，pH=7.4之RPMI 1640培養基中培養。
關於潛移試驗，取A549細胞轉移至96-孔板(每孔50,000個細胞)，及培養24小時，獲得生長至匯合之細胞。在細胞層中造成一毫米厚之刮痕，且使細胞曝露於試驗化合物下38小時。然後，將細胞培養物照相，評估因細胞潛移所填補之刮痕。
其結果顯示本發明化合物為細胞潛移之強力抑制劑。舉例言之，實例1之化合物係在30 nM下顯示完全抑制潛移。
實例B：非專一性毒性之不存在
為證實沒有非專一性毒性，故將A549細胞轉移至96-孔板，且曝露於試驗化合物下96小時。然後，藉由比色試驗法(微培養物四氮唑檢測法)定量細胞存活力(Cancer Res.,1987,47 ,939-942)。
其結果顯示本發明化合物在濃度範圍至高達100 μM下，對A549細胞仍無毒性。
本發明化合物因此具有優越抗-潛移活性，沒有非專一性毒性。
實例C：腫瘤U87-MG生長之抑制
將人類神經膠質母細胞瘤腫瘤U87-MG以106 個細胞之量，以皮下方式移植至雌性無毛BalbC老鼠中。然後，一旦腫瘤體積已達到200立方毫米，即將腫瘤隨機分成八隻老鼠之組群。每日治療(6.25、12.5、25及50毫克/公斤)係藉由口腔途徑投藥(媒劑=水)，歷經17天期間，惟週末除外。腫瘤體積係使用滑動測徑器，一週度量兩次。在投予根據本發明之化合物後所發現之生長抑制，在第21天與第35天(關於在對照組中依照道德規則之老鼠之道德犧牲日期)之間所測試之所有劑量下，於統計學上係為顯著的(二因子ANOVA，以隨著時間所重複之度量法，接著為DUNETT氏試驗)。因此，舉例言之，於第35天，實例1之化合物針對6.25毫克/公斤、12.5毫克/公斤及25毫克/公斤之劑量，係能夠個別獲得102%、84%及98%之生長抑制。70%之譜之退化係於50毫克/公斤之劑量下發現。
實例D：醫藥組合物：片劑
1000個片劑，各含有5毫克3-[3-{[4-(4-嗎啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]-亞甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-1,3-噻唑啶-2,4-二酮
鹽酸鹽(實例1)........................................................　5克
小麥澱粉................................................................　20克
玉米澱粉................................................................　20克
乳糖........................................................................　30克
硬脂酸鎂................................................................　2克
矽石........................................................................　1克
羥丙基纖維素.........................................................　2克

Claims (23)

  1. 一種式(I)化合物： 其中：◆m表示1或2，◆n表示1或2，◆A表示吡咯基，其係為未經取代或被1至3個線性或分枝狀(C1 -C6 )烷基取代，◆X表示C(O)、S(O)或SO2 基團，◆R1 與R2 ，其係為相同或不同，各表示線性或分枝狀(C1 -C6 )烷基，或R1 與R2 和帶有彼等之氮原子一起形成雜環族基團，◆R3 與R4 和帶有彼等之原子一起形成雜環族基團，◆R5 表示氫原子或線性或分枝狀(C1 -C6 )烷基，◆R6 表示氫原子或鹵原子，咸了解：- "雜環族基團"係意謂單-或雙環狀基團，其含有5至8個頂點，其含有一至三個選自氮、氧及硫之雜原子，且其含有一或無不飽和鍵，如此定義之雜環族基團可為未經取代或被一至四個基團取代，取代基選自 線性或分枝狀(C1 -C6 )烷基、線性或分枝狀(C2 -C6 )烯基、酮基、羥基、線性或分枝狀(C1 -C6 )烷氧基、芳基、線性或分枝狀芳(C1 -C6 )烷基及線性或分枝狀芳(C2 -C6 )烯基，- "芳基"係意謂苯基，其係為未經取代或被一或多個基團取代，取代基選自鹵原子與線性或分枝狀(C1 -C6 )烷基，- 符號係意謂該雙鍵係具有組態Z或E，其光學與幾何異構物，及其與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中n表示1，其光學與幾何異構物，及其與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽。
  3. 如請求項1之式(I)化合物，其中m表示1，其光學與幾何異構物，及其與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽。
  4. 如請求項1之式(I)化合物，其中R1 與R2 表示線性或分枝狀(C1 -C6 )烷基，其光學與幾何異構物，及其與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽。
  5. 如請求項1之式(I)化合物，其中R1 與R2 和帶有彼等之氮原子一起形成5-或6-員單環狀基團，其光學與幾何異構物，及其與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽。
  6. 如請求項1之式(I)化合物，其中R1 與R2 和帶有彼等之氮原子一起形成嗎啉基，其光學與幾何異構物，及其與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽。
  7. 如請求項1之式(I)化合物，其中R3 與R4 和帶有彼等之X基 團與氮原子一起形成噻唑啶二酮基，其光學與幾何異構物，以及其與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽。
  8. 如請求項1之式(I)化合物，其中R5 表示氫原子，其光學與幾何異構物，及其與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽。
  9. 如請求項1之式(I)化合物，其中R6 表示氫原子，其光學與幾何異構物，及其與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽。
  10. 如請求項1之式(I)化合物，其中X表示C=O基團，其光學與幾何異構物，及其與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽。
  11. 如請求項1之式(I)化合物，其中A表示1H-吡咯-2,4-基，其光學與幾何異構物，及其與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽。
  12. 如請求項1之式(I)化合物，其中R1 與R2 和帶有彼等之氮原子一起形成嗎啉基，m與n具有數值1，R5 與R6 表示氫原子，且A表示1H-吡咯-2,4-基，其光學與幾何異構物，及其與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽。
  13. 如請求項1之式(I)化合物，其係為3-[(3-{[4-(4-嗎啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-1,3-噻唑啶-2,4-二酮，其幾何異構物，及其與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽。
  14. 如請求項1之式(I)化合物，其係為3-[((3Z)-3-{[4-(4-嗎啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-1,3-噻唑啶-2,4-二酮，及其與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽。
  15. 一種製備如請求項1之式(I)化合物之方法，其特徵在於係使用式(II)化合物作為起始物質： 其中n與R6 均如式(I)所定義，其係與式(III)化合物，於鹼存在下縮合： 其中X、R3 及R4 均如式(I)所定義，而產生式(IV)化合物： 其中n,X,R3 ,R4 及R6 均如前文定義，使其進行化學或催化氫化作用，產生式(V)化合物： 其中n,X,R3 ,R4 及R6 均如前文定義，使其與tBuOCl於(甲基硫基)醋酸乙酯存在下反應，接著依序與三乙胺及鹽酸反應，產生式(VI)化合物： 其中n,X,R3 ,R4 及R6 均如前文定義，使其與鋅粉反應，產生式(VII)化合物： 其中n,X,R3 ,R4 及R6 均如前文定義，其係與式(VIII)化合物，於六氫吡啶存在下縮合： 其中m,A,R1 ,R2 及R5 均如式(I)所定義，而在酸處理之後產生式(I)化合物，其可根據分離技術純化，轉化成其與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽，及根據分離技術，分離成其異構物。
  16. 一種製備如請求項1之式(I)化合物之方法，其特徵在於係使用式(IX)化合物作為起始物質： 其中n'表示0或1，且R表示線性或分枝狀(C1 -C6 )烷基，及R6 係如式(I)所定義，使其與tBuOCl於(甲基硫基)醋酸乙酯存在下反應，接著依序與三乙胺及鹽酸反應，產生式(X)化合物： 其中n'、R及R6 均如前文定義，使其與鋅粉反應，產生式(XI)化合物： 其中n'、R及R6 均如前文定義，其係置於還原媒質中，產生式(XII)化合物： 其中n與R6 均如前文定義，其係與式(VIII)化合物，於六氫吡啶存在下縮合： 其中m,A,R1 ,R2 及R5 均如式(I)所定義，在酸處理後，產生式(XIII)化合物： 其中m,n,A,R1 ,R2 ,R5 及R6 均如前文定義，其係直接與式(III)化合物，於三苯膦與偶氮二羧酸乙酯存在下縮合： 其中X、R3 及R4 均如式(I)所定義，產生式(I)化合物，其可根據分離技術純化，若需要，則轉化成其與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽，及根據分離技術，分離成其異構物。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至14中任一項之至少一種式(I)化合物，或其與藥學上可接受酸或鹼之加成鹽，且併用一或多種藥學上可接受之賦形劑。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，用於製造藥劑，作為抑制癌細胞潛移之藥劑。
  19. 如請求項17之醫藥組合物，用於製造藥劑，供治療轉移性 癌症。
  20. 如請求項17之醫藥組合物，用於製造藥劑，供治療結腸、乳房、肝臟、腎臟、腦部、食道之癌症，黑色素瘤、骨髓細胞瘤、卵巢之癌症、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、前列腺與胰臟之癌症及肉瘤。
  21. 一種如請求項1至14中任一項之式(I)化合物與抗癌劑之組合，該抗癌劑選自基因毒性劑、有絲分裂毒物、抗新陳代謝劑、蛋白質降解體抑制劑及激酶抑制劑。
  22. 一種如請求項21之組合於製造藥劑上之用途，該藥劑係用於治療癌症。
  23. 一種如請求項1至14中任一項之式(I)化合物之用途，該化合物係用於製備共同使用放射療法治療癌症之藥物。
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