JP5011097B2 - カンナビノイドｃｂ１受容体のアゴニストとしての、（インドール−３−イル）−複素環誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、（インドール−３−イル）−複素環誘導体、同誘導体を含む医薬組成物及び治療における、特に疼痛の治療における、これらの（インドール−３−イル）−複素環誘導体の使用に関する。

疼痛の治療は、現在利用可能な医薬品の副作用により制限されることが多い。重い疼痛を緩和するために、オピオイドが広く使用される。これらの薬剤は、安価で有効であるが、重篤で生命を脅かす可能性のある副作用（最も顕著なのは、呼吸障害及び筋肉硬直）がある。さらに、投与することができるオピオイドの用量は、吐き気、嘔吐、便秘、掻痒及び尿閉により制限され、その結果、患者は、これらの苦痛を伴う副作用に苦しむよりも次善の疼痛コントロールを受けることを選ぶことが多い。さらに、これらの副作用の結果、患者が入院延長を必要とすることが多い。オピオイドは、非常に依存性が高く、多くの地域で指定薬物となっている。したがって、等鎮痛薬用量で、現在使用される製品と比較して副作用プロファイルが改善された新しい鎮痛剤が求められている。

カンナビノイドアゴニストが鎮痛剤及び抗炎症剤としての可能性を有する証拠が蓄積されている。２つのタイプのカンナビノイド受容体が関与しており、カンナビノイドＣＢ１受容体は、中枢神経系に主に分布しているが、末梢ニューロンによっても発現されており、その他の末梢組織においては少なく、カンナビノイドＣＢ２受容体は、殆ど免疫細胞に分布する（Ｈｏｗｌｅｔｔ，Ａ．Ｃ．ら：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＸＶＩＩ．Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５４，１６１−２０２，２００２）。ＣＢ２受容体が、カンナビノイドの免疫及び抗炎症反応を緩和することに関与している一方で、カンナビノイド受容体アゴニスト、特にＣＢ１受容体で作用するものは、疼痛の治療において有用であることが示唆されている（Ｉｖｅｒｓｅｎ，Ｌ．及びＣｈａｐｍａｎ，Ｖ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２，５０−５５，２００２及びその中の参考文献を参照のこと。）。

ＷＩＮ ５５，２１２−２、（Ｒ）−（＋）−［２，３−ジヒドロ−５−メチル−［（モルホリニル）メチル］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジニル］−（１−ナフタレニル）メタノンのメシラート塩は、鎮痛剤として、米国特許第４，９３９，１３８号（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ｉｎｃ．）において開示された。この化合物は、アミノアルキルインドールのプロトタイプであり（Ｅｉｓｓｅｎｓｔａｔ，Ｍ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，３０９４−３１０５，１９９５）、これは、急性疼痛、持続性炎症性疼痛及び神経因性疼痛の動物モデルにおいてモルヒネと同程度の効力で痛覚抑制を生み出すことができる、有力なカンナビノイドＣＢ１受容体アゴニストである。

カンナビ類似特性を有するアミノアルキルインドールのキーとなる構造的特徴（Ａｄａｍ，Ｊ．及びＣｏｗｌｅｙ，Ｐ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１２，１４７５−１４８９，２００２）は、インドール部分の１位置でのアミノアルキル置換基及び、米国特許第４，９３９，１３８号（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ｉｎｃ．）及びより新しいＷＯ０２０６０４４７（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）で開示されているアミノアルキルインドールにおけるアロイル基、又は、ＷＯ０１５８８６９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）で開示されている化合物における置換アミド基などの、インドール環の３位置におけるさらなる大型の置換基である。最近、３位置に置換オキサジアゾール−５−イル環を有する１−（アミノアルキル）インドール誘導体が、ＷＯ０２３６５９０（Ａｍｒａｄ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ ＰＴＹ Ｌｔｄ．）において、カンナビノイド受容体調節物質として開示されたが、これは、鎮痛薬として有用である。

治療剤としての使用のための、水溶性の向上など、特性が向上したカンナビノイドアゴニストが依然として必要とされている。

この目的のために、本発明は、例えば、周術期疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛などの疼痛及び、多発性硬化症に付随する疼痛及び痙縮の治療において使用できる、カンナビノイドＣＢ１受容体のアゴニストとしての、一般式Ｉを有する（インドール−３−イル）−複素環誘導体：

（式中、
Ａは、５員芳香族複素環を表し、ここで、Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＣＲから独立に選択され；
Ｒは、Ｈ又は（Ｃ_１−４）アルキルであるか；又は
Ｒは、Ｘ_２若しくはＸ_３において存在する場合、Ｒ_３と一緒に５から８員の環を形成し得；
Ｒ_１は、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を場合によっては含有する、５から８員の飽和炭素環式環であり；
Ｒ_２は、Ｈ、ＣＨ_３若しくはＣＨ_２−ＣＨ_３であるか；又は
Ｒ_２は、Ｒ_７と一緒になって、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を場合によっては含有する、６員環を形成し、該へテロ原子は、該インドール環の７位置に結合され；
Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、Ｈ、（Ｃ_１−６）アルキル若しくは（Ｃ_３−７）シクロアルキル（該アルキル基は、ＯＨ、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、（Ｃ_１−４）アルキルチオ、（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル、ＣＮ又はハロゲンで場合によっては置換される。）であるか；又は
Ｒ_３は、Ｒ_４及びそれらが結合するＮと一緒に、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、４から８員の環（これは、ＯＨ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ−（Ｃ_１−４）アルキル又はハロゲンで場合によっては置換される。）を形成するか；又は、
Ｒ_３は、Ｒ_５と一緒に、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、４から８員の環（これは、ＯＨ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ−（Ｃ_１−４）アルキル又はハロゲンで場合によっては置換される。）を形成するか；又は
Ｒ_３は、Ｒと一緒に、Ｘ_２又はＸ_３において存在する場合、５から８員の環を形成し；
Ｒ_５は、Ｈ若しくは（Ｃ_１−４）アルキルであるか；又は、
Ｒ_５は、Ｒ_３と一緒に、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、４から８員の環（これは、ＯＨ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ−（Ｃ_１−４）アルキル又はハロゲンで場合によっては置換される。）を形成し、；
Ｒ_５’は、Ｈ又は（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ｒ_６は、Ｈ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、ＣＮ及びハロゲンから独立に選択される、１個から３個の置換基を表し；
Ｒ_７は、Ｈ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、ＣＮ若しくはハロゲンであるか；又は
Ｒ_７は、Ｒ_２と一緒になって、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する６員環を形成し、該ヘテロ原子は、該インドール環の７位置に結合している。）又は医薬適合性のそれらの塩を提供する。

式Ｉの定義において使用する場合、複素環Ａは、５員芳香族複素環を表し、これは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１個から３個のヘテロ原子を含有する。これは、複素環Ａを定義するために用いられる、Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３の少なくとも１個が、ＣＲではあり得ないことを意味する。代表的な複素環Ａは、チオフェン、フラン、トリアゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール及び、イソチアゾール、イソチアジアゾール、イソキサゾール及びイソキサジアゾールを含むこれらの異性体由来のものである。好ましい複素環Ａは、１，２，４−オキサジアゾール（Ｘ_１は、Ｎであり、Ｘ_２は、Ｏであり、Ｘ_３は、Ｎである。）、１，２，４−チアジアゾール（Ｘ_１は、Ｎであり、Ｘ_２は、Ｓであり、Ｘ_３は、Ｎである。）又はチアゾール（Ｘ_１は、Ｓであり、Ｘ_２は、ＣＲであり、Ｘ_３は、Ｎである。）である
式Ｉの定義において、Ｘ_２又はＸ_３において存在する場合、５員芳香族複素環Ａと縮合された５−８員Ｎ−含有環を含有する二環式環系を環Ａと一緒に形成するように、Ｒは、Ｒ_３と一緒に５から８員の環を形成し得る。このような縮合環系の例は、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イソキサゾール、４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イソキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール及び５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イソチアゾール由来のものである。

（Ｃ_１−４）アルキルという用語は、式Ｉの定義において使用する場合、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルなどの、１個から４個の炭素原子を有する、分枝又は非分枝アルキル基を意味する。

（Ｃ_１−４）アルキルオキシという用語において、（Ｃ_１−４）アルキルは、上記で定義するような意味を有する。

ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。

５から８員の飽和炭素環式環という用語は、式ＩのＲ_１の定義において使用する場合、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル環を表す。このような環は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル又はテトラヒドロチエニルなどの飽和複素環を形成するために、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含有し得る。好ましい炭素環式環は、シクロヘキシル及びテトラヒドロピラニルである。

式Ｉの定義において、Ｒ_２は、Ｒ_７と一緒になって、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を場合によっては含有する６員環を形成し得、該原子は、インドール環の７位置に結合される。本発明のこれらの（インドール−３−イル）−置換５員複素環において、インドール−３−イル基は、三環式縮合環系の一部である（つまり、２，３−ジヒドロ−ピロロ−［３，２，１−ｉｊ］キノリン系（Ｒ_７及びＲ_２は、一緒に、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を表す。）、２，３−ジヒドロ−ピロロ−［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン系（Ｒ_７及びＲ_２は、一緒に、−Ｏ−ＣＨ_２−を表す。）又は２，３−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾチアジン系（Ｒ_７及びＲ_２は、一緒に、−Ｓ−ＣＨ_２−を表す。）である）。

式Ｉの定義において、Ｒ_３は、Ｒ_４及びそれらが結合するＮと一緒に、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、４から８員の環を形成し得る。このような環の例は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼピン−１−イル、モルホリン−４−イル及びチオモルホリン−４−イルである。好ましいのは、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル及びモルホリン−４−イルである。

式Ｉの定義において、Ｒ_３は、Ｒ_５と一緒に、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、４から８員の環を形成し得る。Ｒ_３が結合されるＮ及びＲ_５が結合される炭素は、その４から８員の環の一部であると理解される。このような環の例は、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、アゼピン−２−イル、モルホリン−３−イル及びチオモルホリン−３−イルである。

Ｒ_２がＨであるか、又はＲ_２が、Ｒ_７と一緒になって、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を場合によっては含有する６員環を形成し、該原子が、インドール環の７位置に結合される、式Ｉによる（インドール−３−イル）−複素環誘導体が好ましい。さらに好ましいものは、Ｒ、Ｒ_５、Ｒ_５’及びＲ_６がＨである、本発明の（インドール−３−イル）−複素環誘導体である。Ｒ_１がシクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルである、式Ｉによる（インドール−３−イル）−複素環誘導体もまた好ましい。特に好ましいのは、複素環Ａが、１，２，４−オキサジアゾール（Ｘ_１は、Ｎであり、Ｘ_２は、Ｏであり、Ｘ_３は、Ｎである。）、１，２，４−チアジアゾール（Ｘ_１は、Ｎであり、Ｘ_２は、Ｓであり、Ｘ_３は、Ｎである。）又はチアゾール（Ｘ_１は、Ｓであり、Ｘ_２は、ＣＲであり、Ｘ_３は、Ｎである。）である、式Ｉによる（インドール−３−イル）−複素環誘導体である。

特に好ましい本発明の（インドール−３−イル）−複素環誘導体は：
７−クロロ−３−（５−｛［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール;
７−クロロ−３−｛５−［ピロリジン−１−イル）メチル］−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル｝−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−（５−｛［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−（４−｛［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］メチル｝−［１，３］−チアゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−（４−｛［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル)アミノ］メチル｝−［１，３］−チアゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
７−クロロ−３−（４−｛［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−［１，３］−チアゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−｛５−［（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；又は医薬適合性のそれらの塩である。

本発明の（インドール−３−イル）−複素環誘導体は、一般に、有機化学の技術分野で公知の方法により調製し得る。式Ｉの（インドール−３−イル）複素環誘導体は、例えば、Ｙがハロゲン又はアルキルスルホネート基などの脱離基である式ＩＩの化合物から、式ＮＨＲ_３Ｒ_４のアミンでの該脱離基の求核置換により、調製することができる。Ｙがアルキルスルホネート基である式ＩＩの化合物は、Ｙがヒドロキシである式ＩＩの化合物から、トリエチルアミンなどの塩基の存在下での、ハロゲン化アルキルスルホニルとの反応により、調製することができる。Ｒ_５’が水素である式Ｉの（インドール−３−イル）複素環は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下での、式ＮＨＲ_３Ｒ_４のアミンを用いた還元的アミノ化により、式ＩＩＩの化合物から調製することができる。Ｙがヒドロキシであり、Ｒ_５’が水素である式ＩＩの化合物が、Ｂｕｒｋｅ Ｄ．Ｓ．，Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ，Ｒ．Ｌ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｏｘｉｄｉｓｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ（Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）に記載のように、適切な酸化及び還元剤を用いた酸化及び還元により、式ＩＩＩの化合物と相互転換され得ることは、当技術分野で周知である。同様に、Ｙがヒドロキシであり、Ｒ_５及びＲ_５’が両者とも水素である式ＩＩの化合物及びＲ_５が水素である式ＩＩＩの化合物は、適切な還元剤を用いた還元により、Ｒ_８が水素又は（Ｃ_１−４）アルキルである式ＩＶの化合物から調製することができる。Ｙがヒドロキシであり、Ｒ_５’が（Ｃ_１−４）アルキルである式ＩＩの化合物は、アルキルグリニャール試薬又はアルキルリチウムなどの（Ｃ_１−４）アルキル金属剤を用いた求核付加により、式ＩＩＩの化合物から調製することができる。

式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶの化合物は、複素環の構築に対して当技術分野で周知の方法を用いて、式Ｖから式ＸＩＩ（両端を含む。）の化合物から調製することができる。このような方法は、一般的参考文献、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（初版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８４、特に、Ｖｏｌｕｍｅ ４、Ｐａｒｔ３、Ｆｉｖｅ−ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｒｉｎｇｓ ｗｉｔｈ ｏｎｅ ｏｘｇｅｎ，ｓｕｌｆｕｒ ｏｒ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ａｔｏｍ及びＶｏｌｕｍｅ６、Ｐａｒｔ４Ｂ、Ｆｉｖｅ−ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｒｉｎｇｓ ｗｉｔｈ ｔｗｏ ｏｒ ｍｏｒｅ ｏｘｙｇｅｎ，ｓｕｌｆｕｒ ｏｒ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ａｔｏｍｓを参照のこと。）で述べられている。

式Ｖから式ＸＩＩ（両端を含む。）の化合物（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６及びＲ_７は、既に述べたような意味を有し、Ｒ_８は、Ｈ又は（Ｃ_１−４）アルキルである。）は、文献の手段又は当業者にとって公知の文献手段の変法により調製することができる。例えば、式ＶＩの化合物は、式Ｖの化合物又はその活性化誘導体から、適切な溶媒中でのアンモニアとの反応により、調製することができる。

式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物から、五硫化リン又はローソン試薬などのチオネーション試薬を用いて調製することができる。あるいは、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物から、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中でのチオアセトアミドとの反応により、調製することができる。

式ＶＩＩＩの化合物は、トリエチルアミンなどの塩基存在下で、例えばトリフルオロ酢酸無水物を用いた脱水により、式ＶＩの化合物から調製することができる。式Ｘの化合物は、式ＩＸの化合物から、適切な溶媒中でのヒドロキシルアミンとの反応により、調製することができる。

ＹがＮＨ_２である式ＸＩの化合物は、式Ｖの化合物又はその活性化誘導体から、オキソアセトニトリルを形成するためのシアン化物陰イオンでの還元と、それに続く、チャコール担持パラジウムなどの触媒存在下での水素ガスなどの還元剤を用いたそのニトリルの一級アミンへの還元により、調製することができる。式ＸＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物から、適切な溶媒中でのヒドロキシルアミンとの反応により、調製することができる。

式Ｖの化合物及び式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物のアシル化により、調製することができる。例えば、Ｒ_８が水素である式Ｖの化合物は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中でのトリフルオロ酢酸無水物を用いた式ＸＩＩＩの化合物のアシル化と、それに続く、高温での水酸化ナトリウム水溶液を用いた加水分解により、調製することができる。Ｙが塩素である式ＸＩの化合物は、ピリジンなどの塩基存在下での、塩化クロロアセチルを用いた式ＸＩＩＩの化合物のアシル化により、調製することができる。式ＩＸの化合物は、例えばビルスマイヤー反応を用いたホルミル化により（概説として、Ｊｕｔｚ，Ａｄｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．９，ｐｔ．１，２２５−３４２，１９７６を参照のこと。）、式ＸＩＩＩの化合物から調製することができる。

あるいは、式Ｖの化合物は、Ｗｉｊｎｇａａｒｄｅｎら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，３６９３−３６９９，１９９３）又はＨｗｕら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９，１５７７−１５８２，１９９４）により述べられている手段又はこれらの手段の変法を用いて、式ＸＩＶから調製することができる。

式ＸＩＩＩの化合物は、文献の手段又は当業者にとって公知の文献手段の変法により調製することができる。例えば、式ＸＩＩＩの化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基での処理と、それに続く、アルキル化剤Ｒ_１Ｒ_２ＣＨＹ（式中、Ｙは、ハロゲン又はアルキルスルホネート基などの脱離基である。）との反応による、式ＸＶの化合物のアルキル化により調製することができる。式ＸＶの化合物は、市販のソースから、文献の手段又は当業者にとって公知の文献手段の変法により調製して得ることができる。

あるいは、式ＸＩＩＩの化合物は、Ｆｉｓｃｈｅｒインドール合成又はその変法（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．６９，２２７−２５０，１９６９）を用いて式ＸＩＶの化合物から調製することができる。

式ＸＩＶの化合物は、文献の手段又は当業者にとって公知の文献手段の変法により調製することができる。例えば、Ｒ_２が、Ｒ_７と一緒になって、６員炭素環式環を形成する式ＸＩＶの化合物を、塩化ニッケル（ＩＩ）などの触媒存在下での、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いた還元により、式ＸＶＩの化合物から調製することができる。式ＸＶＩの化合物は、例えば、ニッケル（ＩＩ）触媒存在下での、２−クロロキノリンのグリニャール試薬との反応など、カップリング反応により、調製することができる。Ｒ_２が、Ｒ_７と一緒になって、酸素又はイオウを含有する６員環を形成する式ＸＩＶの化合物は、エーテル又はチオエーテルを形成するための、ＺがＯＨ又はＳＨである式ＸＶＩＩの化合物の、Ｙが脱離基である式ＸＶＩＩＩの化合物との反応と、それに続く、該ニトロ基のアミンへの還元及び還元的環化により、調製することができる。還元及び環化は、例えば、チャコール担持パラジウムなどの触媒存在下で、水素ガスを用いて行うことができる。

式ＸＶＩＩの化合物及び式ＸＶＩＩＩの化合物は、市販のソースから、文献の手段又は当業者にとって公知の文献手段の変法により調製して得ることができる。例えば、Ｙが臭素である式ＸＶＩＩＩの化合物は、メタノールなどの溶媒中で、臭素などの臭素化剤を用いて、式ＸＩＸの化合物から調製することができる。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶの化合物は、あるいは、一般的参考文献、Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｌ．Ｓ．Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔａｌｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（第二版、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｓａｕｓａｌｉｔｏ １９９９）に記載のような、遷移金属触媒カップリング反応を用いて、式ＸＸの化合物から調製し得る。

例えば、式ＩＩＩの化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ反応（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５，２４５７−２４８３，１９９５）又はその変法を用いて、Ｙ_１がハロゲンである式ＸＸの化合物の、Ｙ_２がボロン酸又はボロン酸エステルである式ＸＸＩの化合物との反応により調製し得る。

式ＸＸの化合物及び式ＸＸＩの化合物は、市販のソースから、文献の手段又は当業者にとって公知の文献手段の変法により調製して得ることができる。例えば、Ｙ_１が臭素である式ＸＸの化合物は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中での臭素を用いた式ＸＩＩＩの化合物の臭素化により調製し得る。

アリールスルホニル基などの保護基を用いた上述の変換の間、インドール窒素が一時的に保護され得、合成における後の段階で脱保護されアルキル化されることは当業者により認められるであろう。このような保護基が、中間体の安定性及び求電子試薬に対するインドール環の反応性を変化させるために使用し得ることがさらに理解されるであろう。適切な保護基は、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４において述べられている。

当業者は、同様に、式Ｉの様々な（インドール−３−イル）複素環誘導体が、ある一定の置換基Ｒ_３−Ｒ_７に対応する官能基の適切な変換反応により得ることができることを認めるであろう。例えば、Ｒ_３又はＲ_４が、ヒドロキシル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、（Ｃ_１−４）アルキルチオ、（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル又はシアノで場合によっては置換される、Ｃ_１からＣ_６の直鎖、分枝鎖又は環状アルキル基である式Ｉの化合物は、炭酸カリウムなどの塩基存在下での、Ｒ_３又はＲ_４が水素である式Ｉの化合物の、Ｃ_１からＣ_６ハロゲン化アルキル又は官能化Ｃ_１からＣ_６ハロゲン化アルキルとの反応により、調製することができる。

式Ｉの（インドール−３−イル）−複素環誘導体及びそれらの塩は、少なくとも１つのキラル中心を含有し得、したがって、鏡像異性体及びジアステレオマーを含む立体異性体として存在し得る。本発明は、その範囲内の前述の立体異性体及び、式Ｉの化合物ならびにそれらの塩の個々の、Ｒ及びＳ鏡像異性体（実質的にその他の鏡像異性体が含まれない、つまり、５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満である。）それぞれ及び、２種類の鏡像異性体の実質的に同等量を含有するラセミ混合物など、あらゆる割合でのこのような鏡像異性体の混合物を含む。

純粋な立体異性体を得る、不斉合成又はキラル分離のための方法は、例えば、キラル誘導もしくは市販のキラル物質からの出発による合成、又は例えばキラル媒質でのクロマトグラフィーを用いた、もしくはキラル対イオンを用いた結晶化による、立体異性体の分離など、本技術分野で周知である。

医薬適合性の塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸などの無機酸又は例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸で式Ｉの化合物の遊離塩基を処理することにより得ることができる。

本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに、水、エタノールなどの医薬適合性の溶媒との溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と同等であるとみなされる。

本発明は、さらに、医薬適合性の助剤と混合され、場合によってはその他の治療薬と混合される、一般式Ｉによる（インドール−３−イル）−複素環誘導体又は医薬適合性のそれらの塩を含有する、医薬組成物を提供する。「適合性」という用語は、その組成物のその他の成分と適合し、その受容者に対して有害でないことを意味する。組成物は、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、硬膜外、髄腔内、筋肉内、経皮、肺、局所又は直腸投与などに適切なもの、投与のための単位剤形における全てを含む。好ましい投与経路は、静脈内投与である。

経口投与の場合、本活性成分は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁液などの不連続単位として与えられ得る。非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、例えば、既定量での注射用液体など（例えば密封バイアル及びアンプル）の、単位用量又は複数用量容器中で与えられ得、また、使用前に水などの滅菌液体担体の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。

例えば標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００）（特にＰａｒｔ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照のこと。））において述べられているような、このような医薬適合性の助剤と混合して、本活性物質を、ピル、錠剤などの固体の用量単位に圧縮するか、又はカプセル、坐薬もしくはパッチに加工し得る。医薬適合性の液体により、例えば注射用製剤として、溶液、懸濁液、エマルジョンの形態で、又は例えば鼻腔用スプレーなどのスプレーとして、液体組成物として本活性物質を適用することができる。

固体の用量単位を調製する場合、充填剤、着色剤、高分子結合剤などの従来の添加剤の使用が意図される。一般に、本活性化合物の機能を妨害しないあらゆる医薬適合性の添加剤を使用することができる。固体組成物として本発明の活性物質を一緒に投与することができる適切な担体には、適切な量で使用される、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、又はそれらの混合物が含まれる。非経口投与の場合、医薬適合性の分散剤及び／又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール又はブチレングリコールなど、を含有する、水性懸濁液、等張食塩水溶液及び滅菌注射用溶液を使用することができる。

本発明はさらに、前記組成物に適した包装材料と組み合わせた、本明細書中で既に述べたような医薬組成物を含み、該包装材料は、本明細書中で既に述べたような使用のための本組成物の使用説明書を含む。

本発明の（インドール−３−イル）−複素環誘導体は、ＣＨＯ細胞を用いたヒトＣＢ１受容体アッセイにおいて調べたところ、ＣＢ１受容体のアゴニストであることが分かった。カンナビノイド受容体モジュレーターの、受容体結合ならびにインビトロの生物活性を調べるための方法は、本技術分野で周知である。一般に、発現される受容体を試験対象の化合物と接触させ、結合又は、機能的反応の刺激もしくは阻害を測定する。

機能的反応を測定するために、ＣＢ１受容体（好ましくはヒト受容体）遺伝子をコードする単離ＤＮＡを適切な宿主細胞で発現させる。このような細胞は、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈａｍｓｔｅｒ Ｏｖａｒｙ 細胞であり得るが、その他の細胞もまた適切である。好ましくは、この細胞は、哺乳動物起源のものである。

組み換えＣＢ１発現細胞株を構築するための方法は、本技術分野において周知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，最新版）。受容体の発現は、所望のタンパク質をコードするＤＮＡの発現により遂行される。さらなる配列のライゲーション及び適切な発現系の構築のための技術は全て、既に本技術分野において周知である。好ましくはライゲーションを容易にするための制限部位を含むように、標準的固相技術を用いて、所望のタンパク質をコードするＤＮＡの一部又は全てを合成により構築することができる。含まれるコード配列の転写及び翻訳のための適切な調節エレメントは、ＤＮＡコード配列に対して与えることができる。周知の通り、発現系は、広範囲の宿主に適合するものが現在利用可能であり、それには、細菌などの原核生物宿主及び酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞などの真核生物宿主が含まれる。

次に、結合又は、機能的反応の刺激もしくは阻害を観察するために、本受容体を発現する細胞を、試験化合物に接触させる。

あるいは、化合物の結合を測定するために、発現ＣＢ１（又はＣＢ２）受容体を含有する単離細胞膜を使用し得る。

結合測定のために、放射性標識又は蛍光標識化合物を使用し得る。最も広く使用される放射性標識カンナビノイドプローブは、［^３Ｈ］ＣＰ５５９４０であり、これは、ＣＢ１及びＣＢ２結合部位に対しておよそ等しい親和性を有する。別のアッセイは、例えばｃＡＭＰ又はＭＡＰキナーゼ経路における受容体が介在する変化の測定など、第二のメッセンジャー反応を調べることによる、カンナビノイドＣＢ１アゴニスト化合物に対するスクリーニングを含む。したがって、このような方法は、宿主細胞の細胞表面でのＣＢ１受容体の発現を含み、その細胞を試験化合物に曝露する。次に第二のメッセンジャー反応を測定する。本受容体への結合における試験化合物の影響に依存して第二のメッセンジャーのレベルが増減する。

例えば曝露された細胞におけるｃＡＭＰレベルの直接測定の他に、受容体コードＤＮＡでのトランスフェクションに加えて、その発現が受容体活性化と相関するレポーター遺伝子をコードする、第二のＤＮＡでトランスフェクションされる細胞を使用することができる。一般に、レポーター遺伝子発現は、第二のメッセンジャーのレベルの変化に反応する何らかの応答エレメントにより調節され得る。適切なレポーター遺伝子は、例えばＬａｃＺ、アルカリホスファターゼ、ホタルルシフェラーゼ及び緑色蛍光タンパク質である。このようなトランス活性化アッセイの原理は、本技術分野において周知であり、例えば、Ｓｔｒａｔｏｗａ，Ｃｈ，Ｈｉｍｍｌｅｒ，Ａ．及びＣｚｅｒｎｉｌｏｆｓｋｙ，Ａ．Ｐ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６，５７４（１９９５）において述べられている。ＣＢ１受容体における活性を有するアゴニスト化合物を選択するために、ＥＣ_５０値は、＜１０^−５Ｍ、好ましくは＜１０^−７Ｍでなければならない。

例えば周術期の疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛などの疼痛及び、多発性硬化症に伴う疼痛及び痙縮の治療において、本化合物を鎮痛剤として使用し得る。

本発明のカンナビノイドアゴニストはまた、潜在的に、多発性硬化症、痙縮、炎症、緑内障、吐き気及び嘔吐、食欲不振、睡眠障害、呼吸器疾患、アレルギー、てんかん、片頭痛、心血管系疾患、神経変性疾患、不安神経症、外傷性脳障害及び発作を含むその他の疾患の治療においても有用である。

本化合物はまた、その他の薬物、例えばオピオイド及び、ＣＯＸ−２選択的阻害剤を含む非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）などの鎮痛剤と組み合わせて使用し得る。

本発明の化合物は、その症候を緩和するのに、十分量で、及び十分な期間にわたり、ヒトに投与し得る。実例としては、ヒトに対する用量レベルは、０．００１から５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１から２０ｍｇ／ｋｇ体重の用量の範囲であり得る。

本発明を次の実施例で説明する。
一般的方法
特に指定のない限り、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ^ＴＭ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用してマイクロ波反応を実行した。シリカゲル上にて、フラッシュカラムクロマトグラフィーを実行した。以下に概説する方法を使用して、セミ分取高圧液体クロマトグラフィー（セミ分取ＨＰＬＣ）を実行した：
方法（ｉ）：
Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｏｍｂｉＨＴ（ＳＢ−Ｃ１８．５μｍ）１２ｍｍＩＤｘ１００ｍｍ；９分間にわたる勾配での５−９５％アセトニトリル−水；２５ｍｌ／分；０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液；２５４ｎｍのＵＶにより検出。

方法（ｉｉ）：
Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（ＲＰ１８．５μｍ）３０ｍｍｘ１００ｍｍ；２５分間にわたる勾配での１０−１００％アセトニトリル−水；３０ｍｌ／分；０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液；２５４ｎｍのＵＶにより検出。

^１Ｈ ＮＭＲカップリング定数をＨｚで与える。

（実施例１）
１−（シクロヘキシル）メチル−３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−７−メトキシ−１Ｈ−インドール、塩酸塩
ジメチルホルムアミド（３６０ｍｌ）中の７−メトキシインドール（４５．０ｇ、３０６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下にて５℃に冷却し、温度を１０℃以下に維持して、無水トリフルオロ酢酸（６０．５ｍｌ、４３３ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり添加した。この混合物を５℃から１０℃で２時間撹拌し、次いで水（１６００ｍｌ）へと注いだ。生じた懸濁液を１５分間撹拌し、７−メトキシ−３−［（トリフルオロメチル）カルボニル］−１Ｈ−インドールの沈殿物をろ別し、中性になるまで水で洗浄した。

４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１７００ｍｌ）中でこの湿った固体を懸濁し、撹拌しながら２時間還流温度に加熱した。この混合物を冷却し、ジエチルエーテル（２ｘ４００ｍｌ）で洗浄した。次いで、５Ｍ塩酸を使用し、ｐＨ１になるまで水相を酸性化して、生じた高純度の残渣をろ別し、中性になるまで水で洗浄し、乾燥させ、７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸をピンク色の固体（４２．７ｇ）として得た。１０℃、窒素下にて、ジメチルホルムアミド（１２５０ｍｌ）中の７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４２．７ｇ、２２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、温度を１５℃以下に維持しながら、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散、２３．０ｇ、５７５ｍｍｏｌ）を２０分にわたり少量ずつ添加した。冷却槽を取りはずし、この懸濁液を９０分間撹拌した。臭化シクロヘキシルメチル（６４．７ｍｌ、４６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を撹拌しながら６０℃で３時間加熱した。この混合物を１０℃に冷却し、水（３６００ｍｌ）に注いだ。エマルジョンをジエチルエーテル（３ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。５Ｍ塩酸を用いてｐＨ１まで水相を酸性化し、沈殿物をろ別し、中性になるまで水で洗浄して、乾燥させ、１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５５ｇ）を白い固体として得た。

塩化オキサリル（１２．４ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）を、１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５０ｍｌ）の混合物ヘ、氷水冷却下にて滴下添加し、生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。ジクロロメタン及び過剰の塩化オキサリルを蒸発除去し、取得した残渣をジクロロメタン（１５０ｍｌ）と混合した。氷水浴の冷却下にて、生じた混合物にアンモニアガスを３０分間通気した。この反応混合物を真空濃縮し、次いで取得した固体を０．５Ｍ塩酸、５％炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次摩砕し、減圧下で乾燥させ、１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（５．１ｇ）を褐色の固体として得た。

無水トリフルオロ酢酸（１２．０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を、１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（４．１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．６ｇ、１１５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）の混合物へ、氷水冷却下にて滴下添加した。生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を添加し、生じた混合物を真空濃縮した。取得した残渣に水（３００ｍｌ）を添加し、この混合物をジクロロメタン（４ｘ３００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。取得した残渣を、ｎ−ヘプタン中の１０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを結晶性固体（２．４８ｇ）として得た。

ヒドロキシルアミン塩酸塩（９６６ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（２．４８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びエタノール（５０ｍｌ）の混合物へ添加し、次いで、生じた混合物を２０時間還流温度で撹拌した。室温に冷却した後、この反応混合物を真空濃縮した。取得した残渣を水（１５０ｍｌ）と混合し、水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨを１０に調節して、ジクロロメタン（４ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。取得した残渣を、ジクロロメタン中の１０％（ｖ／ｖ）アセトンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（シクロヘキシル）メチル−Ｎ−ヒドロキシ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミジン（９４０ｍｇ）を得た。

モレキュラーシーブ（４Å、粉末、２００ｍｇ）を、窒素下にて、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の１−（シクロヘキシル）メチル−Ｎ−ヒドロキシ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミジン（２５０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、３６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、生じた混合物を６０℃で２０分間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンメチルエステル（１９４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をこの反応物へ添加した。生じた混合物を還流温度にて２時間撹拌し、次いで真空濃縮した。取得した残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）と混合し、５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。取得した油状物質を、ジクロロメタン中の０．６％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物質を得た。この油状物質をイソプロパノール（３ｍｌ）中で溶解させ、次いで、塩化水素（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、３ｍｌ）をこの溶液に添加した。生じた混合物を真空濃縮して、表題化合物（１：１塩酸塩）（６６ｍｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)δ０．９６−１．３０（５Ｈ，ｍ），１．５２−１．９４（６Ｈ，ｍ），３．１３（６Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．８），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，８．０），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．８５（１Ｈ，ｓ）．ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ３６９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（実施例２）
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンメチルエステルの代わりに、別の合成又は市販のアミノ酸エステルを使用し、実施例１の方法をさらに使用して、次の化合物を調製した。

アミノ酸エステル中間体の合成方法
方法Ａ
ブロモ酢酸ベンジル（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の、ピロリジン（１７１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２５４ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物へ添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで真空濃縮した。この残渣を水（２００ｍｌ）と混合し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン中の０−１０％（ｖ／ｖ）のメタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、ピロリジン−１−イル酢酸ベンジルエステル（２３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を得た。

方法Ｂ
アセトニトリル（３ｍｌ）中の、（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン（２６８μｌ、２．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（３１５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ブロモ酢酸メチル（１９９μｌ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に対して１６０℃で５分間マイクロ波照射を行い、次いで、ジクロロメタンと水との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン中の０−１０％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、（Ｓ）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）酢酸メチルエステル（１３３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を得た。

方法Ｃ
メタノール（４５ｍｌ）中の硫酸（３．５ｍｌ、６５．３ｍｍｏｌ）溶液へ、Ｄ−プロリン（１０．０ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌しながらこの混合物を還流させた。次にこの溶液を０℃に冷却し、炭酸カリウム水溶液（２．５Ｍ、１０ｍｌ）を添加することにより中和した。ホルムアルデヒド（水中３７％の溶液、１１ｍｌ、１３６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で１５分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿物をろ別し、このろ過物をジクロロメタンと水との間で分配した。固形の炭酸ナトリウムを使用して、この分離水層をｐＨ１０に調節し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、未精製の（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１３．１３ｇ）を得た。

この未精製生成物の一部（５．０ｇ）を、ジクロロメタン中の０−２％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．３０ｇ）を得た。

２Ａ：
１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−３−｛５−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール、塩酸塩
方法Ａに従って調製したピロリジン−１−イル酢酸ベンジルエステルを使用して、実施例１の方法に従って表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)δ０．９８−１．３１（５Ｈ，ｍ），１．５４−１．９４（６Ｈ，ｍ），２．１０−２．２４（４Ｈ，ｍ），３．４６−３．７４（４Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．２），４．８６（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，８．０），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．８４（１Ｈ，ｓ）．ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ３９５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
２Ｂ：
１−（シクロヘキシル）メチル−３−｛５−［（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−７−メトキシ−１Ｈ−インドール、塩酸塩
ブロモ酢酸メチル及びＮ−エチルイソプロピルアミンを用いて方法Ａに従い調製した（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）酢酸メチルエステルを使用して、表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４１１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
２Ｃ：
１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−３−（５−｛［ビス−（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール、塩酸塩
ブロモ酢酸メチル及びビス−（２−メトキシエチル）アミンを用いて方法Ａに従い調製した［ビス−（２−メトキシエチル）アミノ］酢酸メチルエステルを使用して、表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４５７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋．
２Ｄ：
１−（シクロヘキシル）メチル−３−｛５−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−７−メトキシ−１Ｈ−インドール、塩酸塩
メチル−２−ブロモプロピオン酸及びジメチルアミンを用いて方法Ａに従い調製した２−ジメチルアミノプロピオン酸メチルエステルを使用して、表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ３８３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
２Ｅ：
（Ｓ）−１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−３−｛５−［（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール、塩酸塩
方法Ｂに従い調製した（Ｓ）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）酢酸メチルエステルを使用して、表題化合物を調製した。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ４３９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２Ｆ：
（Ｒ）−１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−３−｛５−［（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール、塩酸塩
（Ｒ）−２−メトキシ−メチルピロリジンを用いて方法Ｂに従い調製した（Ｒ）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）酢酸メチルエステルを使用して、表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４３９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２２＋２１．６°（クロロホルム中ｃ＝０．８ｍｇ／ｍｌ）．
２Ｇ：
（Ｒ）−１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−３−［５−（１−メチルピロリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール、塩酸塩
方法Ｃに従い調製した（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して、表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ３９５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２２＋５０．１°（クロロホルム中ｃ＝１．７０ｍｇ／ｍｌ）．
２Ｈ：
（Ｓ）−１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−３−［５−（１−メチルピロリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール、塩酸塩
Ｄ−プロリンの代わりにＬ−プロリンを用いて方法Ｃに従い調製した（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを使用して、表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ３９５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２２−５１．７°（クロロホルム中ｃ＝１．３５ｍｇ／ｍｌ）．
２Ｉ：
１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−３−［５−（１−メチルピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール、塩酸塩。

Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンメチルエステルの代わりに、エチル１−ピペコリン酸メチルを使用して、実施例１の方法に従い表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４０９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（実施例３）
１−（シクロヘキシル）メチル−３−［（５−アミノメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−インドール、塩酸塩
モレキュラーシーブ（４Å、粉末、３００ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１−（シクロヘキシル）メチル−Ｎ−ヒドロキシ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミジン（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、１００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を６５℃で２０分間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（８７１ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）をこの混合物へ添加した。生じた混合物を、撹拌しながら２時間還流温度に加熱し、次いで室温に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、５ｍｌ）を添加し、生じた混合物を１４時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、次いで取得した残渣を水（２００ｍｌ）と混合した。生じた混合物をジクロロメタン（４ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。取得した油状物質を、ジクロロメタン中の０．４％（ｖ／ｖ）のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（｛３−［１−（シクロヘキシル）−メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｍｇ）を得た。

（｛３−［１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチエステル（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。５％の炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）に、この反応混合物を慎重に注ぎ、生じた混合物をジクロロメタン（４ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、次いで塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン中の１．５％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、取得した油状物質を精製し、表題化合物の遊離塩基を黄色の油状物質として得た。この油状物質をジエチルエーテル中で溶解させ、次いで塩化水素（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、３ｍｌ）をこの溶液へ添加した。生じた混合物を真空濃縮し、表題化合物を１：１ 塩酸塩（７１ｍｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)δ０．９８−１．２９（５Ｈ，ｍ），１．５２−１．７８（５Ｈ，ｍ），１．７９−１．９４（１Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．２），４．５５（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．６，８．０），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．８３（１Ｈ，ｓ）．ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ３４１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（実施例４）
１−（シクロヘキシル）メチル−３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−７−フルオロ−１Ｈ−インドール、塩酸塩
７−メトキシインドールの代わりに７−フルオロインドールを用いて、実施例１の方法に従い表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ３５７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，２４７．４．

（実施例５）
７−クロロ−１−（シクロヘキシル）メチル−３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール、塩酸塩
７−メトキシインドールの代わりに、７−クロロインドールを用いて、実施例１の方法に従い表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ３７５．１，３７３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（実施例６）
１−（シクロヘキシル）メチル−３−（５−｛［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール、塩酸塩
メタノール（２００ｍｌ）中の１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルの冷却（０℃）溶液（実施例１に記載どおり調製、３．１５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）に、塩化水素ガスを３０分間泡出した。生じた混合物を、７２時間静置した後、その３分の２を真空濃縮した。ジエチルエーテルを追加することによりこの生成物を結晶化させ、生じた固体をろ過により回収し、１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミド酸メチルエステルを塩酸塩（３．８２ｇ）として得た。

１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシミド酸メチルエステル塩酸塩（０．１０ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（０．２８９ｍｌ、５．９４ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（３９．６ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）及びトルエン（１８ｍｌ）を混合し、この混合物に対して１２０℃で６０分間マイクロ波照射を行った。生じた混合物を真空濃縮し、トルエン中で再溶解させ、さらに２回真空濃縮した。トルエン／アセトニトリルの混合物（１２／１）（１９．５ｍｌ）中で取得した残渣を懸濁し、塩化クロロアセチル（０．１１８ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物に対して１２０℃で１２分間マイクロ波照射を行った。生じた混合物を真空濃縮し、アセトニトリル（３ｍｌ）中で再溶解させた。Ｎ−（２−メトキシエチル）イソプロピルアミン（０．０６８ｍｌ、０．４４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５．２ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４４ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物に対して１６０℃で５分間マイクロ波照射を行った後、７２時間静置し、次いで真空濃縮した。取得した残渣を、ジクロロメタン中の２．５％−５％（ｖ／ｖ）のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を１：１ 塩酸塩（４６ｍｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：０．９５−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．１３−１．２４（３Ｈ，ｍ），１．５０（６Ｈ，ｓ（ｂｒ）），１．５５−１．７３（５Ｈ，ｍ），１．７９−１．９３（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．７０−３．９９（６Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．４），４．６７（２Ｈ，ｓ（ｂｒ）），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．７），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），８．０２（１Ｈ，ｓ（ｂｒ））；ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４４０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（実施例７）
１−（シクロヘキシル）メチル−３−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル｝−７−メトキシ−１Ｈ−インドール、塩酸塩
テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中の１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（実施例１に記載の７−メトキシインドールから調製、４．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、塩化クロロカルボニルスルフェニル（２．４ｍｌ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１５分間還流温度で加熱し、冷ました。次に、この溶媒及び過剰の試薬を真空除去したところ、５−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール）−［１，３，４］−オキサチアゾール−２−オン（５．２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）がピンク色の固体として残留した。

ｍ−キシレン（１５ｍｌ）中の５−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール）−［１，３，４］−オキサチアゾール−２−オン（１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液ヘ、シアノギ酸エチル（２．７４ｍｌ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加し、Ｅｍｒｙｓ^ＴＭＯｐｔｉｍｉｚｅｒ ＥＸＰを使用して、この反応物に対して１６０℃で１０分間マイクロ波照射を行った。この反応を同様のスケールで３回繰り返し、合わせて、ヘプタン中の０−５０％（ｖ／ｖ）ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（４．３８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）及びメタノール（８０ｍｌ）中の３−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（氷／メタノール浴）へ、水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ添加した。この反応物をさらに２０分間撹拌し、次いで１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）を用いて反応停止させた。メタノール及びテトラヒドロフランを真空除去し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）及び２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）を添加した。有機物を分離し、塩水（５０ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、この溶媒を真空除去した。生じた残渣を、ヘプタン中の５０％（ｖ／ｖ）ジエチルエーテルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、［３−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−メタノール（３．１５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を薄ピンク色の固体として得た。

ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の［３−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−メタノール（２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の冷却溶液（氷／メタノール浴）へ、塩化メタンスルホニル（０．５９５ｍｌ、７．６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１６ｍｌ、８．３２ｍｍｏｌ）を順次添加した。この反応物を１０分間撹拌し、次いで分液漏斗に注いだ。有機物を５％炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去して、メタンスルホン酸３−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチルエステル（２．９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。

テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のメタンスルホン酸３−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチルエステル（９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジエチルアミン（０．２２ｍｌ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物に対して１５０℃で１５分間マイクロ波照射を行った。この反応物を分液漏斗へ注ぎ、ジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈した。合わせた有機物を５％炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍｌ）、塩水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジクロロメタン中で溶解させ、塩化水素（ジエチルエーテル中２Ｍ溶液、１．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を真空濃縮し、表題化合物を１：１塩酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：０．９５−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．２７（３Ｈ，ｍ），１．４５（６Ｈ，ｔ，Ｊ７），１．５５−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．８（３Ｈ，ｍ），１．８−１．９５（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３２（４Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．３（２Ｈ，ｄ，Ｊ７），４．９６（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）；ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（実施例８）
実施例７の方法をさらに使用して、次の化合物を調製した：
８Ａ：
１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−３−（５−｛［ビス−（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール、塩酸塩
ジエチルアミンの代わりにビス−（２−メトキシエチル）アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４７３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
８Ｂ：
１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−３−｛５−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール、塩酸塩
ジエチルアミンの代わりにピロリジンを使用して、表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４１１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、３４２．０．
８Ｃ：
１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−３−｛５−［（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
ジエチルアミンの代わりに２−メチルピペリジンを使用して、表題化合物を調製した。遊離塩基をセミ分取ＨＰＬＣ［方法（ｉ）］により精製し、表題化合物を１：１のトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４３９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
８Ｄ：
１−（シクロヘキシル）メチル−３−（５−｛［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール、塩酸塩
ジエチルアミンの代わりに（２−ヒドロキシエチル）メチルアミンを使用して、表題化合物を調製した。遊離塩基をセミ分取ＨＰＬＣ［方法（ｉ）］により精製し、表題化合物を１：１のトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４１５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，３２８．３．
８Ｅ：
１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−３−（５−｛［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール、塩酸塩
ジエチルアミンの代わりにＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミンを使用して、表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４２９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（実施例９）
１−（シクロヘキシル）メチル−３−｛５−［１−（ジエチルアミノ）エチル］−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル｝−７−メトキシ−１Ｈ−インドール、塩酸塩
ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の３−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（ドライアイスアセトン浴）へ、臭化メチルマグネシウム溶液（０．５２ｍｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１５分間撹拌し、次いで、臭化メチルマグネシウム溶液をさらに（０．２５ｍｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ、０．７５ｍｍｏｌ）添加し、この反応混合物を５分間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍｌ）を用いてこの反応を停止させ、この反応物を室温に温めた。この反応混合物を分液漏斗に注ぎ、有機物を水（２０ｍｌ）で洗浄した。次に、水層をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で逆洗した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空除去した。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−［３−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−エタノン（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

アセトニトリル（３ｍｌ）中の１−［３−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−エタノン（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジエチルアミン（０．２４８ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１３７ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３０分間撹拌した。この反応物に、高分子に支持された水素化シアノホウ素（２０４ｍｇ、担持量２．３５ｍｍｏｌｇ^−１、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物に対して１５０℃で１０分間マイクロ波照射を行った。この反応混合物を５ｇのＳｔｒａｔａ^ＴＭ ＳＣＸ Ｇｉｇａチューブでろ過した。このチューブをメタノールで洗浄し、次に、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出した。このメタノール性アンモニア溶液を蒸発させ、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（６２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジクロロメタン（１ｍｌ）中で溶解させ、ジエチルエーテル中の２Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加して、過剰の試薬及び溶媒を真空除去し、表題化合物を１：１塩酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：１．０−１．２（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．３８−１．５（６Ｈ，ｍ），１．５５−１．７８（５Ｈ，ｍ），１．８２−１．９４（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．６８（４Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．３（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），５．３６−５．４８（１Ｈ，ｍ），６．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）；ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４２７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋，３２８．４．

（実施例１０）
１−（シクロヘキシル）メチル−３−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル｝−７−フルオロ−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
１−（シクロヘキシル）メチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（７−フルオロインドールから調製）及びジエチルアミンを使用して、実施例７の方法に従い表題化合物を調製した。遊離塩基をセミ分取ＨＰＬＣ［方法（ｉ）］で精製し、表題化合物を１：１トリフルオロ酢酸塩として得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４０１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１１）
７−クロロ−１−（シクロヘキシル）メチル−３−｛５−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
７−クロロ−１−（シクロヘキシル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（７−クロロインドールから調製）を使用し、ジエチルアミンの代わりにピロリジンを使用して、実施例７の方法に従い表題化合物を調製した。遊離塩基をセミ分取ＨＰＬＣ［方法（ｉ）］により精製し、表題化合物を１：１トリフルオロ酢酸塩として得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４１７．３，４１５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（実施例１２）
１−（シクロヘキシル）メチル−７−エチル−３−｛５−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩。

１−（シクロヘキシル）メチル−７−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（７−エチルインドールから調製）を使用し、ジエチルアミンの代わりにピロリジンを使用して、実施例７の方法に従い表題化合物を調製した。この遊離塩基をセミ分取ＨＰＬＣ［方法（ｉ）］により精製し、表題化合物を１：１トリフルオロ酢酸塩として得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４０９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（実施例１３）
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−６−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル｝−２，３−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン、塩酸塩
０℃にて、トルエン（１５０ｍｌ）中の、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−シクロヘキシルエタノールアミン（（Ｓ）エナンチオマーに対して述べたようにして調製、Ｌｕｌｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２、１４８７−１４９２、１９８７、２９．４ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３７．２ｇ、１４１．８ｍｍｏｌ）の混合物へ、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１９．５ｍｌ、９９．２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間の撹拌後、２−ブロモ−フェノール（１２．１ｍｌ、１０４．０ｍｍｏｌ）を０℃にてその混合物に添加した。この反応混合物を２時間０℃にて撹拌し、室温で２０時間撹拌した。生じた混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン中の０−１０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、この残渣を精製し、（Ｒ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル−エトキシ）ブロモベンゼン（１２．８０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を得た。

トルエン（４．０ｍｌ）中の、（Ｒ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルエトキシ）ブロモベンゼン（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１８１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物に対して１０分間１２０℃でマイクロ波照射を行った。生じた混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン中の０−１７％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、この残渣を精製し、（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（２７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を得た。この反応を同様のスケールで１３回繰り返し、同様の中間体（計３．９８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を得た。

（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（３．９８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、５Ｎ塩酸（１０ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）の混合物を７０℃で５時間撹拌した。エタノールを真空除去し、ジクロロメタンと２Ｎ水酸化ナトリウム溶液との間でその残渣を分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、（Ｒ）−３−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（２．７２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を得た。

（Ｒ）−３−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（２．７２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中で溶解させ、水（３．０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（９４９ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加した。次いで５Ｎ塩酸（６．０ｍｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。取得した残渣をジエチルエーテル（５０ｍｌ）中で溶解させ、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ、９．５１ｍｌ、９．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで氷水を用いて反応停止させた。この混合物に酢酸エチルを添加し、この混合物をセライトのプラグでろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。このろ過液を分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン中の０−１７％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、この残渣を精製し、（Ｒ）−４−アミノ−３−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（１．４７ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を得た。

ピルビン酸エチル（８８２ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍｌ）中の（Ｒ）−４−アミノ−３−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン（１．４７ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。この反応混合物に硫酸（エタノール中１０％ｖ／ｖ、８．０ｍｌ）を添加した。この反応混合物を２時間還流させた。この混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン中の０−１０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、この残渣を精製し、エチル（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−５−カルボキシラート（１．４９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を得た。

エタノール（５０ｍｌ）中のエチル（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−５−カルボキシラート（１．４９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液へ、４Ｎ水酸化ナトリウム（５．９４ｍｌ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃で４０分間撹拌した。エタノールを真空除去し、その残渣を２Ｎ塩酸で中和して、ジクロロメタンと水との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をキノリン（２０ｍｌ）中で溶解させ、次いで銅粉（４５３ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２１０℃で１時間撹拌した。室温にて、酢酸エチル及び水を混合物へ添加し、この混合物をセライトのプラグでろ過し、このろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ過物を５Ｎ塩酸で酸性化し、分配した。その水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１Ｎ塩酸及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン中の０−１０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、この残渣を精製し、（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン（９８４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を得た。

０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン（６００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液ヘ、無水トリフルオロ酢酸（０．３１１ｍｌ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で５時間撹拌し、次に、ジクロロメタンと水との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン中の０−２５％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、この残渣を精製し、（Ｒ）−３−シクロヘキシル−６−トリフルオロメチルカルボニル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン（６２８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を得た。

１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−シクロヘキシル−６−トリフルオロメチルカルボニル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン（６２８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液へ、４Ｎ ＮａＯＨ（５．０ｍｌ）を添加した。この混合物を４２時間還流し、次いで、５Ｎ塩酸を使用してｐＨ１に酸性化し、ジクロロメタンと水との間で分配した。この水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（５７２ｍｇ）を得た。１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドの代わりに、（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸アミド（（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸から調製）を使用して、実施例７の方法に従い表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４１１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２２−３０．７°（クロロホルム中ｃ＝１．５０ｍｇ／ｍｌ）．

（実施例１４）
１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドの代わりに、７−フルオロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドを使用し、実施例７の方法に従って次の化合物を調製した。

７−フルオロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドを、７−メトキシインドールの代わりに７−フルオロインドールを用い、シクロヘキシルメチルブロミドの代わりにトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルメチルエステルを用いて、実施例１の方法に従って調製した。

トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルメチルエステル中間体の合成方法
塩化ｐ−トルエンスルホニル（２９．８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メタノール（２０．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）及びピリジン（２５．２ｍＬ、３１３ｍｍｏｌ）の混合物に少量ずつ添加した。この混合物を室温で１７時間撹拌し、次いで塩酸水溶液（２Ｍ、１００ｍｌ）を用いて反応停止させた。層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、真空濃縮した。ジクロロメタン：ヘプタン（５：１）からの再結晶により、トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４イル−メチルエステルを得た。ｎ−ヘプタン中の５０％ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより母液をさらに精製し、さらなるトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４イル−メチルエステル（総収量４１．６ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を得た。

１４Ａ：
３−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル｝−７−フルオロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、塩酸塩
ジエチルアミンを使用して表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
１４Ｂ：
７−フルオロ−３−｛５−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル｝−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、塩酸塩
ジエチルアミンの代わりにピロリジンを使用して、表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４０１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
１４Ｃ：
３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル｝−７−フルオロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、塩酸塩
ジエチルアミンの代わりにジメチルアミンを使用して、表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ３７５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（実施例１５）
１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドの代わりに７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドを使用して、実施例７の方法に従い次の化合物を調製した。

７−メトキシインドールの代わりに７−クロロインドールを用い、臭化シクロヘキシルメチルの代わりにトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルメチルエステルを用いて、実施例１の方法に従い、７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドを調製した。

１５Ａ：
７−クロロ−３−（５−｛［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、塩酸塩
ジエチルアミンの代わりにＮ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４５１．０，４４９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
１５Ｂ：
７−クロロ−３−｛５−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル｝−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、塩酸塩
ジエチルアミンの代わりにピロリジンを使用して、表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４１９．３、４１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
１５Ｃ：
７−クロロ−３−（５−｛［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
ジエチルアミンの代わりにＮ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４３７．１，４３５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（実施例１６）
１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−３−（４−｛［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−［１，３］−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール、塩酸塩
１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（実施例１に記載どおり７−メトキシインドールから調製、５．１０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（７．９２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５０ｍｌ）の混合物を室温で４日間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、取得した残渣を、ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボチオ酸アミド（３．５８ｇ）を得た。

１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボチオ酸アミド（２００ｍｇ、０．６６ｍｏｌ）、１，３−ジクロロアセトン（１２６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びエタノール（２．０ｍｌ）の混合物を、６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、取得した残渣を５％炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）と混合した。生じた混合物をジクロロメタン（４ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。取得した残渣を、ｎ−ヘプタン中の２５％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、３−［４−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］−１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ）を得た。

３−［４−（クロロメチル）チアゾール−２−イル］−１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（２−メトキシエチル）メチルアミン（１１９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）及びアセトニトリル（１ｍｌ）の混合物に対して１６０℃で１０分間マイクロ波照射を行った。この反応混合物を真空濃縮し、取得した残渣を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５０ｍｌ）と混合し、ジクロロメタン（４ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。取得した残渣を、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物の遊離塩基を油状物質として得た。塩化水素（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、３ｍｌ）をジエチルエーテル（１５ｍｌ）中の遊離塩基の溶液に添加することにより塩酸塩を形成させた。この混合物を真空濃縮して、表題化合物を１：１塩酸塩（９５．１ｍｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)δ１．００−１．３０（５Ｈ，ｍ），１．５５−１．９４（６Ｈ，ｍ）．３．００（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．６６（５Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．０），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．２），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，８．０），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．８５（１Ｈ，ｓ）；ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、３３９．０．

（実施例１７）
実施例１６の方法をさらに用い、（２−メトキシエチル）メチルアミンの代わりに別のアミンを使用して次の化合物を調製した。

１７Ａ：
１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−３−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］−［１，３］−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール、塩酸塩
（２−メトキシエチル）−メチルアミンの代わりにモルホリンを使用して、表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４２６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，３３９．１．
１７Ｂ：
１−（シクロヘキシル）メチル−３−｛４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−［１，３］−チアゾール−２−イル｝−７−メトキシ−１Ｈ−インドール、塩酸塩
（２−メトキシエチル）−メチルアミンの代わりに４−ヒドロキシピペリジンを使用して、表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，３９９．０．
１７Ｃ：
１−（シクロヘキシル）メチル−３−（４−｛［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，３］−チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール、塩酸塩
（２−メトキシエチル）メチルアミンの代わりにＮ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４５６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋，３９９．１．
１７Ｄ：
（Ｓ）−１−（シクロヘキシル）メチル−３−｛４−［（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル］−［１，３］−チアゾール−２−イル｝−７−メトキシ−１Ｈ−インドール
（２−メトキシエチル）メチルアミンの代わりに（Ｓ）−（＋）−プロリノールを使用して、表題化合物を調製し、遊離塩基として単離した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，３３９．１，［α］_Ｄ ^２２−１０．０°（クロロホルム中ｃ＝０．６５ｍｇ／ｍｌ）．
１７Ｅ：
１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−３−｛４−［（チオモルホリン−４−イル）メチル］−［１，３］−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール、塩酸塩
（２−メトキシエチル）メチルアミンの代わりにチオモルホリンを使用して、表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４４２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋，３３９．０．

（実施例１８）
１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−３−｛４−［１−（ピロリジン−１−イル）エチル］−［１，３］−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール、塩酸塩
エタノール（３ｍｌ）中の１−クロロ−２，３−ブタンジオン（０．７１７ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて、エタノール（１２ｍｌ）中の１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボチオ酸アミド（実施例１６に記載のとおりに調製、１．２０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下添加し、次いで、生じた混合物を室温で３日間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、取得した残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と混合し、水及び塩水で順次洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。取得した残渣を、ｎ−ヘプタン中の３３％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−｛２−［１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］チアゾール−４−イル｝エタノンを褐色の固体（１．１１ｇ）として得た。

１−｛２−［１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］チアゾール−４−イル｝エタノン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１９３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、酢酸（１６３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。マクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレン水素化シアノホウ素（ＭＰ−水素化シアノホウ素、担持量：２．３５ｍｍｏｌ／ｇ、２３１ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物に対して１３０℃で１０分間マイクロ波照射を行った。樹脂をろ過して除去し、ジクロロメタンで洗浄し、ろ過液を真空濃縮した。取得した残渣を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００ｍｌ）と混合し、ジクロロメタン（４ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。取得した残渣を、酢酸エチル中の５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。取得した油状物質をジエチルエーテル（１０ｍｌ）中で溶解させ、次いで塩化水素（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、３ｍｌ）をこの溶液へ添加した。生じた混合物を真空濃縮し、表題化合物を１：１塩酸塩（３０．１ｍｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)δ０．９８−１．３２（５Ｈ，ｍ），１．５４−２．２２（１３Ｈ，ｍ），３．２２−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．６６−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．２），４．６０−４．７２（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．６，８．０），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．７９−７．９０（２Ｈ，ｍ）．ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４２４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，３５３．１．

（実施例１９）
１−（シクロヘキシル）メチル−７−フルオロ−３−（４−｛［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，３］−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
１−（シクロヘキシル）メチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（７−フルオロインドールから調製）及びＮ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミンを使用して、実施例１６の方法に従い表題化合物を調製した。セミ分取ＨＰＬＣ［方法（ｉ）］によりこの遊離塩基を精製し、表題化合物を１：１トリフルオロ酢酸塩として得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４４４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，３２７．３．

（実施例１９Ａ）
１−（シクロヘキシル）メチル−６−フルオロ−３−［４−（ジエチルアミノ）メチル］−［１，３］−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール，トリフルオロ酢酸塩
１−（シクロヘキシル）メチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（６−フルオロインドールから調製）及びジエチルアミンを使用して、実施例１６の方法に従い表題化合物を調製した。セミ分取ＨＰＬＣ［方法（ｉ）］により、この遊離塩基を精製し、表題化合物を１：１トリフルオロ酢酸塩として得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４００．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，３２７．１．

（実施例２０）
７−クロロ−１−（シクロヘキシル）メチル−３−（４−｛［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，３］−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール、塩酸塩
７−クロロ−１−（シクロヘキシル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（７−クロロインドールから調製）及びＮ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミンを使用して、実施例１６の方法に表題化合物を従い調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４６２．３，４６０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，３４３．１．

（実施例２１）
１−（シクロヘキシル）メチル−７−エチル−３−（４−｛［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，３］−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
１−（シクロヘキシル）メチル−７−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（７−エチルインドールから調製）及びＮ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミンを使用して、実施例１６の方法に従い表題化合物を調製した。セミ分取ＨＰＬＣ［方法（ｉ）］により、この遊離塩基を精製し、表題化合物を１：１トリフルオロ酢酸塩として得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４５４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋，３３７．３．

（実施例２２）
１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドの代わりに（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸アミド（実施例１３に記載の（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸から調製）を使用して、実施例１６の方法に従い、次の化合物を調製した。

２２Ａ：
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−６−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］−［１，３］−チアゾール−２−イル｝−２，３−ジヒドロピロロ−［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン、塩酸塩
（２−メトキシエチル）メチルアミンの代わりにジエチルアミンを使用して、表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４１０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，３３７．３，［α］_Ｄ ^２２−３７．５°（クロロホルム中ｃ＝１．３０ｍｇ／ｍｌ）．
２２Ｂ：
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−６−｛４−［（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）メチル］−［１，３］−チアゾール−２−イル｝−２，３−ジヒドロピロロ−［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン、トリフルオロ酢酸塩
（２−メトキシエチル）メチルアミンの代わりにＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミンを使用して、表題化合物を調製した。遊離塩基をセミ分取ＨＰＬＣ［方法（ｉ）］により精製し、表題化合物を１：１トリフルオロ酢酸塩として得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４２４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，３３７．３，［α］_Ｄ ^２２−２７．４°（クロロホルム中ｃ＝１．２５ｍｇ／ｍｌ）．
２２Ｃ：
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−６−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−［１，３］−チアゾール−２−イル｝−２，３−ジヒドロピロロ−［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン、トリフルオロ酢酸塩
（２−メトキシエチル）−メチルアミンの代わりにピロリジンを使用して、表題化合物を調製した。遊離塩基をセミ分取ＨＰＬＣ［方法（ｉ）］により精製し、表題化合物を１：１トリフルオロ酢酸塩として得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４０８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，３３７．３，［α］_Ｄ ^２２−３２．６°（クロロホルム中ｃ＝２．１５ｍｇ／ｍｌ）．
２２Ｄ：
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−６−（４−｛［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，３］−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロピロロ−［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン、トリフルオロ酢酸塩
（２−メトキシエチル）メチルアミンの代わりにＮ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミンを使用して、表題化合物を調製した。この遊離塩基をセミ分取ＨＰＬＣ［方法（ｉ）］により精製し、表題化合物を１：１トリフルオロ酢酸塩として得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４５４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，３３７．３，［α］_Ｄ ^２２−５８．４°（メタノール中ｃ＝２．０９ｍｇ／ｍｌ）．
２２Ｅ：
（Ｒ）−３−シクロヘキシル−６−（４−｛［ビス−（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，３］−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロピロロ−［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン、トリフルオロ酢酸塩
（２−メトキシエチル）メチルアミンの代わりにビス−（２−メトキシエチル）アミンを使用して、表題化合物を調製した。この遊離塩基をセミ分取ＨＰＬＣ［方法（ｉ）］により精製し、表題化合物を１：１トリフルオロ酢酸塩として得た。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４７０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，３３７．３，［α］_Ｄ ^２２−２８．５°（クロロホルム中ｃ＝１．２０ｍｇ／ｍｌ）．

（実施例２３）
１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドの代わりに７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドを使用し、実施例１６の方法に従って次の化合物を調製した。

７−メトキシインドールの代わりに７−クロロインドールを用い、臭化シクロヘキシルメチルの代わりにトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルメチルエステル（実施例１４に記載のとおりに調製）を用いて、実施例１の方法に従い、７−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドを調製した。

２３Ａ：
７−クロロ−３−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］−［１，３］−チアゾール−２−イル｝−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、塩酸塩。

ジエチルアミンを使用して表題化合物を調製した。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ４２０．０，４１８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋，３４７．０，３４５．０．
２３Ｂ：
７−クロロ−３−（４−｛［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］メチル｝−［１，３］−チアゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピリアミンを使用して、表題化合物を調製した。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ４４８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋，３４７．１，３４５．１．
２３Ｃ：
７−クロロ−３−（４−｛［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，３］−チアゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ４３６．３，４３４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋，３４７．０，３４５．０．
２３Ｄ：
７−クロロ−３−（４−｛［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−［１，３］−チアゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、塩酸塩
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミンを使用して、表題化合物を調製した。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ４３６．１，４３４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，３４７．０，３４５．０．

（実施例２４）
１−（シクロヘキシル）メチル−３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−エチル−［１，３］−チアゾール−２−イル｝−７−メトキシ−１Ｈ−インドール、塩酸塩
氷水で冷却しながら、ナトリウムエトキシド（０．６８ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を、エチルジクロロアセテート（１．２２ｍｌ、９．９４ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル（１０ｍｌ）の混合物に少量ずつ添加し、生じた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、プロピオンアルデヒド（０．７９ｍｌ、１０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をゆっくりと室温に温め、７２時間撹拌した。次に、この反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、未精製の３−クロロ−２−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（１．８ｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。

ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボチオ酸アミド（０．２２７ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）及び未精製３−クロロ−２−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（１．３４ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の混合物に対して１４０℃で２５分間マイクロ波照射を行った。この反応混合物を真空濃縮し、取得した残渣を、ヘプタン中の２５％アセトンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、粗製２−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−エチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．４９０ｇ）を得た。この物質をさらに精製せずに次の段階で使用した。

氷水冷却下で、水素化ホウ素リチウム（２００ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を、２−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−エチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物に少量ずつ添加し、生じた混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物の反応を塩酸水溶液（２Ｍ、２ｍｌ）で停止させ、水層をジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、未精製生成物を得た。ヘプタン中の６６％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗製［２−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−エチル−チアゾール−４−イル］−メタノール（２１０ｍｇ）を得た。この物質をさらに精製せずに次の段階で使用した。

塩化メタンスルホニル（９０μｌ、１．１６ｍｍｏｌ）を、［２−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−エチル−チアゾール−４−イル］−メタノール（２１０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５０μｌ、０．９１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物へ、氷水の冷却下で添加し、生じた混合物をゆっくりと室温に温めた。この混合物を２２時間撹拌した。この反応混合物の反応を５％炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を用いて停止させ、水層をジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、未精製生成物を得た。ｎ−ヘプタン中の１０％アセトンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、３−（４−クロロメチル−５−エチル−チアゾール−２−イル）−１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（１０９ｍｇ）を得た。

ジエチルアミン（テトラヒドロフラン中２．２Ｍ溶液、０．５０ｍｌ）を、アセトニトリル（２ｍｌ）中の、３−（４−クロロメチル−５−エチル−チアゾール−２−イル）−１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（３８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物へ添加した。この混合物に対して１６０℃で５分間マイクロ波照射を行い、次いでジクロロメタン（２０ｍｌ）と５％炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）との間で分配した。水層をジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。生じた油状物質をジエチルエーテル中で溶解させ、次いで塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液、３ｍｌ）をこの溶液に添加した。生じた混合物を真空濃縮して、表題化合物を１：１の塩酸塩（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)δ１．０４−１．１５（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），１．５５−１．７８（５Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），３．０５（８Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ７），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），８．３０（１Ｈ，ｓ）．ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ４１２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，３６７．０．

（実施例２５）
１−（シクロヘキシル）メチル−３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−メチル−［１，３］−チアゾール−２−イル｝−７−メトキシ−１Ｈ−インドール、塩酸塩
ＥｔＯＨ（５．０ｍｌ）中の１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボチオ酸アミド（６０４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液ヘ、エチル２−クロロ−３−オキソブタノエート（０．３３２ｍｌ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間還流した。０℃に冷却後、沈殿物をろ過により回収し、１−シクロヘキシルメチル−３−（５−エトキシ−カルボニル−４−メチルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（５０５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を得た。

ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１−シクロヘキチルメチル−３−（５−エトキシカルボニル−４−メチルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（６８０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にて水素化アルミニウムリチウム（１２５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで氷水を用いて反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン中の２５−５０％（ｖ／ｖ）酢酸エチル、次いでジクロロメタン中の１０％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製し、１−シクロヘキシルメチル−３−（５−ヒドロキシメチル−４−メチルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（５３２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を得た。

ジクロロメタン（１．０ｍｌ）中の１−シクロヘキシルメチル−３−（５−ヒドロキシメチル−４−メチルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（７４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化メタンスルホニル（２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４０分間撹拌し、ジクロロメタンと５％炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、次いで合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、未精製１−シクロヘキシルメチル−３−（５−メタンスルホニルオキシメチル−４−メチルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。ＴＨＦ（１．５ｍｌ）及びアセトニトリル（１．５ｍｌ）中の、未精製１−シクロヘキシルメチル−３−（５−メタンスルホニルオキシメチル−４−メチルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（２１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に対して、１６０℃で５分間マイクロ波照射を行った。生じた混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出して、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン中の５０−１００％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、１−シクロヘキシルメチル−３−（５−ジエチル−アミノメチル−４−メチルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（２７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を得た。ジエチルエーテル（１ｍｌ）及びエタノール（２ｍｌ）中の遊離塩基の溶液に塩酸（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、１ｍｌ）を添加することにより、塩酸塩を形成させた。溶媒を真空除去し、沈殿物を乾燥させ、表題化合物を１：１の塩酸塩（２６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ０．９５−１．２５（５Ｈ，ｍ），１．２９（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），１．４０−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．８４（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．０），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．０），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．６），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），８．００（１Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４２６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，３５３．１．

（実施例２６）
１−（シクロヘキシル）メチル−３−｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］−［１，３］−チアゾール−４−イル｝−７−メトキシ−１Ｈ−インドール、塩酸塩
窒素下にて、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の７−メトキシインドール（５．００ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の溶液ヘ、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、１．５０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１０分間撹拌した後、ブロモメチルシクロヘキサン（５．２０ｍｌ、３７．４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で４２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。ｎ−ヘプタン中の０−１０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、この未精製中間体を精製し、１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（７．４８ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を得た。

５５℃にて、トルエン（５０ｍｌ）中の、ピリジン（２．２０ｍｌ、２７．２ｍｍｏｌ）及び１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（６．６０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、塩化クロロアセチル（８．６６ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたり滴下添加した。生じた混合物をさらに０．５時間、５５℃で加熱し、次いで室温に冷却した。水（６０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、減圧下にて濃縮して、濃褐色の残渣を得た。ｎ−ヘプタン中の５％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、この残渣を精製した。取得した固体をエーテルから繰り返し再結晶化させ、２−クロロ−１−［１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノンを白色の固体（１．４０ｇ）として得た。

２−クロロ−１−［１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノン（０．７３ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）チオアセトアミド（１．２１ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中で懸濁し、Ｅｍｒｙｓ^ＴＭＯｐｔｉｍｉｚｅｒ ＥＸＰを使用して、生じた混合物に対して１５０℃で１０分間マイクロ波照射を行った。この反応混合物を真空濃縮し、ｎ−ヘプタン中の５％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、取得した残渣を精製し、１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−３−｛２−［（ｔｅｒｔブチルカルボニルオキシ）メチル］チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インドールを黄色の油状物質（１．０１ｇ）として得た。

１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−３−｛２−［（ｔｅｒｔブチルカルボニルオキシ）メチル］チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インドール（０．９２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）中で溶解させ、４Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）を添加した。この溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮して、残渣をジクロロメタン中で溶解させた。水（１０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出して、合わせた有機層を真空濃縮し、１−（シクロヘキシル）メチル−３−［２−（ヒドロキシメチル）チアゾール−４−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−インドールを淡橙色の泡状物質（０．５５ｇ）として得た。

塩化メタンスルホニル（１７４μｌ、２．２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８ｍｌ）中の、１−（シクロヘキシル）メチル−３−［２−（ヒドロキシメチル）チアゾール−４−イル］−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（０．４０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１８２μｌ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。さらに塩化メタンスルホニル（８７μｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加して、０．５時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、生じた橙色の残渣を、ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、３−［２−（クロロメチル）チアゾール−４−イル］−１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドールを黄色の油状物質（０．４１５ｇ）として得た。

３−［２−（クロロメチル）チアゾール−４−イル］−１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（０．０８ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（２２１μｌ、２．１４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍｌ）中で溶解させた。生じた混合物に対して１００℃で５分間マイクロ波照射を行った。この混合物を真空濃縮し、生じた残渣を、ｎ−ヘプタン中の３３％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生じた生成物をジエチルエーテル中で溶解させ、塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ、１ｍｌ）を添加した。この溶液を真空濃縮して、生じた固体をエーテルで摩砕し、乾燥させ、表題化合物を１：１塩酸塩（０．０３４ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)δ０．９９−１．２５（５Ｈ，ｍ），１．４３（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），１．５６−１．９０（６Ｈ，ｍ），３．３５−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），４．７５−４．８０（２Ｈ，ｓ，Ｈ_２Ｏピークにより遮蔽），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，８．０），７．６４−７．６８（３Ｈ，ｍ）．ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，３３９．０．

（実施例２７）
１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−３−｛２−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−［１，３］−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−インドール、塩酸塩
ジエチルアミンの代わりにピロリジンを使用して、実施例２６の方法に従い表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４１０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，３３９．１．

（実施例２８）
１−（シクロヘキシル）メチル−３−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−［１，３］−チアゾール−５−イル｝−７−メトキシ−１Ｈ−インドール、塩酸塩
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化オキサリル（３．０４ｍｌ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を一晩撹拌した。過剰の溶媒及び試薬を蒸発除去した。生じた残渣に、シアン化銅（Ｉ）（６．２ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）、トルエン（２００ｍｌ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）を添加し、生じた反応混合物を７時間還流温度で加熱した。次に、さらなるシアン化銅（Ｉ）（１．６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩、還流温度で加熱した。この反応混合物を冷却し、ダイカライトパッドを介してろ過し、このダイカライトをアセトニトリルで洗浄し、合わせたろ過物を蒸発させたところ、赤い固体が残留した。この固体をヘプタン中の５０％（ｖ／ｖ）ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソアセトニトリル（４．７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を得た。

窒素下にて、酢酸（４０ｍｌ）中の（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソアセトニトリル（９７５ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に１０％チャコール担持パラジウム（９０ｍｇ）を添加した。この反応物を水素雰囲気下に置き、１４時間撹拌した。次に、この反応混合物をダイカライトパッドでろ過した。このダイカライトを酢酸で洗浄し、合わせたろ過物を蒸発させたところ、赤色の油状物質が残留した。この赤色の油状物質をジクロロメタン（５０ｍｌ）中で溶解させ、ここにメチルクロロオキソアセテート（０．３９３ｍｌ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．７ｍｌ、９．８７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応物を１時間撹拌し、分液漏斗に注いだ。この有機物を、２Ｍ塩酸水溶液（５０ｍｌ）、５％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。この有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空除去したところ、褐色の油状物質が残留した。ジクロロメタン、次いでヘプタン中の６６％（ｖ／ｖ）ジエチルエーテルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、この油状物質を精製し、Ｎ−［（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−エチル］オキサミド酸メチルエステル（５７３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を黄色／褐色の固体として得た。

クロロホルム（２０ｍｌ）中のＮ−［（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−エチル］−オキサミド酸メチルエステル（４２９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に五硫化リン（５３８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を還流温度で３．５時間加熱した。この反応混合物を冷却し、分液漏斗に注ぎ、水、次いで塩水で洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、この溶媒を真空除去した。生じた固体を、ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）チアゾール−２−カルボン酸メチルエステル（４１８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を褐色の固体として得た。

メタノール（１０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の５−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）チアゾール−２−カルボン酸メチルエステル（４１８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液ヘ、水素化ホウ素ナトリウム（８３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を２分間にわたり少量ずつ添加した。この反応物をさらに１時間撹拌し、次いで、塩酸水溶液（１Ｍ、１０ｍｌ）を用いて反応停止させた。この混合物を分液漏斗に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空除去して、黄色の油状物質を得た。ヘプタン中の５０−１００％（ｖ／ｖ）ジエチルエーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、この油状物質を精製し、［５−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）チアゾール−２−イル］−メタノール（３０８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を灰白色の泡状物質として得た。

ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の［５−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）チアゾール−２−イル］−メタノール（３０８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（８０μｌ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．１５６ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３０分間撹拌し、次いで分液漏斗に注ぎ、５％炭酸ナトリウム水溶液、次いで塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空除去し、メタンスルホン酸５−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−チアゾール−２−イルメチルエステル（４１１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を得た。

テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のメタンスルホン酸５−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−チアゾール−２−イルメチルエステル（９３ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物に対して１５０℃で１５分間マイクロ波照射を行った。この反応混合物をジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、塩水及び重炭酸ナトリウム飽和溶液の１：１（ｖ／ｖ）混合液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空除去した。生じた油状物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジクロロメタン（５ｍｌ）中で溶解させ、塩化水素（ジエチルエーテル中２Ｍ溶液、１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒を真空除去して、表題化合物を１：１塩酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)：０．９６−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．１３−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．５−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．７８（３Ｈ，ｍ），１．７８−１．９２（１Ｈ，ｍ），３．０１（６Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．５），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．５２（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）；ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ３８４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋，３３９．０，２４３．１．

（実施例２９）
１−（シクロヘキシル）メチル−３−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］−［１，３］−オキサゾール−２−イル｝−７−メトキシ−１Ｈ−インドール、塩酸塩
トルエン（４ｍｌ）中の１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に１，３−ジクロロアセトン（３３３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物に対して１５０℃で３０分間マイクロ波照射を行った。生じた黒色の溶液をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（５ｘ２０ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空除去した。生じた褐色の油状物質を、石油エーテル４０−６０中の５％（ｖ／ｖ）アセトンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（５１０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の３−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルアミン（０．２９ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物に対して１５０℃で１５分間マイクロ波照射を行った。この反応混合物を分液漏斗に注ぎ、ジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ２５ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空蒸発したところ、橙色の油状物質が残留した。この油状物質を、ジクロロメタン中の１０％（ｖ／ｖ）メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジクロロメタン中で溶解させ、塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液、２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を真空濃縮して、表題化合物を１：１塩酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)：０．９７−１．２８（５Ｈ，ｍ），１．４４（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），１．５−１．８（５Ｈ，ｍ），１．８−１．９５（１Ｈ，ｍ），３．３−３．５（４Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．０），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．２（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），７．８（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．２（１Ｈ，ｓ）；ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ３９６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋，３２３．４，２９５．４，２６８．３．

（実施例３０）
１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−３−｛５−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−［１，３］−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（５６３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（Ｇａｎｇｊｅｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４、１９９３−２００３、２００１、１．４８ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）及びジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）の混合物に対して、９０℃で２ｘ５分間、Ｅｍｒｙｓ^ＴＭ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ ＥＸＰを使用してマイクロ波照射を行った。この反応混合物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、次いで５％硫酸マグネシウム水溶液（２ｘ１００ｍｌ）及び塩水（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。生じた残渣を、ヘプタン中の２５％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル及び１−シクロヘキシル−メチル−７−メトキシ−３−オキサゾール−２−イル−１Ｈ−インドール（ＨＰＬＣにより８７：１３の割合、０．６１３ｇ）の非分離混合物を得た。

テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中で溶解させた、２−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル及び１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−３−オキサゾール−２−イル−１Ｈ−インドール（５５７ｍｇ）の混合物に、水素化アルミニウムリチウム溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液、２．８８ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌ）を氷冷メタノール冷却下にて滴下添加した。生じた混合物を３０分間０℃で撹拌し、次いでジエチルエーテル（４０ｍｌ）で希釈した。次に、過剰の硫酸ナトリウム十水和物を添加し、生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物をダイカライトパッドを介してろ過し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、このろ過物を真空濃縮した。生じた残渣を、ｎ−ヘプタン中の５０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、［２−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキサゾール−５−イル］−メタノールを黄色の固体（２４２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）として得た。

氷冷メタノール冷却下にて、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中で溶解させた［２−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキサゾール−５−イル］−メタノール（２４２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（９８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いでトリエチルアミン（９３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、冷却をやめて、この混合物を１６時間撹拌した。次に、この混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、疎水性フリット管中において、炭酸ナトリウム飽和溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで真空濃縮した。生じた残渣（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１８５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）の混合物に対して１５０℃で１５分間マイクロ波照射を行った。生じた混合物を真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４９の比のメタノール／ジクロロメタン中の２％（ｖ／ｖ）アンモニアを溶出液として使用）により精製し、褐色のゴム状物質を得た。このゴム状物質をセミ分取ＨＰＬＣ［方法（ｉ）］によりさらに精製し、１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−３−（５−ピロリジン−１−イルメチル−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インドールを、トリフルオロ酢酸塩（１４ｍｇ）として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)δ０．９９−１．２７（５Ｈ，ｍ），１．５４−１．７８（５Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｍ），２．００−２．２４（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．０），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ，Ｊ７．０），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），７．８２（１Ｈ，ｓ）．ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，３２３．１．

（実施例３１）
１−（シクロヘキシル）メチル−３−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−４−メチル−［１，３］−オキサゾール−２−イル｝−７−メトキシ−１Ｈ−インドール、塩酸塩
１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、エチル−２−クロロアセトアセテート（２．８８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物に対して、Ｅｍｒｙｓ^ＴＭＯｐｔｉｍｉｚｅｒ ＥＸＰを使用して、１８５℃で１５分間マイクロ波照射を行った。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、次いで５％硫酸マグネシウム水溶液（２ｘ５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。生じた残渣を、ｎ−ヘプタン中の３３％（ｖ／ｖ）ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル及び１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−３−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール（ＨＰＬＣにより７８：２２の比、０．５８６ｇ）の非分離混合物を得た。この反応を同様のスケールで繰り返した。

氷冷メタノール冷却下にて、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中で溶解させた、２−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル及び１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−３−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール（１１７１ｍｇ）の混合物に、水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液、５．８ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生じた混合物を２０分間０℃で撹拌し、次いでジエチルエーテル（４０ｍｌ）で希釈した。過剰の硫酸ナトリウム十水和物を添加し、生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物をダイカライトパッドを介してろ過し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、ろ過液を真空濃縮した。この残渣を、ｎ−ヘプタン中の５０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、［２−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチル−オキサゾール−５−イル］−メタノールを白色の固体（７７４ｍｇ）として得た。

窒素下にて、−７８℃で、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中で溶解させた［２−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチル−オキサゾール−５−イル］−メタノール（７２４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（２８１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。トリエチルアミン（２６９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、この混合物を２時間撹拌しながら室温に温めた。次に、この混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、炭酸ナトリウム飽和溶液（２ｘ１００ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで真空濃縮した。生じた残渣（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（１６９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合物に対して１５０℃で１５分間マイクロ波照射を行った。生じた混合物を真空濃縮し、１：４９の比のメタノール／ジクロロメタン中の２％アンモニアで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色のゴム状物質を得た。このゴム状物質をジクロロメタン（０．５ｍｌ）中で溶解させ、次いで塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液、０．５ｍｌ）を添加して、この混合物を真空濃縮し、表題化合物を１：１塩酸塩（３２ｍｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)δ０．８５−１．３８（６Ｈ，ｍ），１．４６（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），１．５５−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．３４（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．６），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．９），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），８．００（１Ｈ，ｓ）．ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４１０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，３３７．１．

（実施例３２）
１−（シクロヘキシル）メチル−３−｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］−［１，３］−オキサゾール−５−イル｝−７−メトキシ−１Ｈ−インドール、塩酸塩
窒素下にて、酢酸（５０ｍｌ）中の（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソアセトニトリル（実施例２８に記載のとおり調製、２．３９ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％チャコール担持パラジウム（２４０ｍｇ、）を添加した。この反応物を水素雰囲気下に置き、一晩撹拌した。次に、この反応混合物をダイカライトパッドでろ過した。このダイカライトを酢酸で洗浄し、合わせたろ過液を蒸発させたところ、赤色の油状物質が残留した。この赤色の油状物質をジクロロメタン（５０ｍｌ）中で溶解させ、ここへ塩化クロロアセチル（０．７７ｍｌ、９．６７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（３．４ｍｌ、２４．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応物を３０分間撹拌し、分液漏斗に注いだ。この有機物を、５％炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ３０ｍｌ）及び塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空除去したところ、赤／褐色の油状物質が残留した。ヘプタン中の２０−１００％（ｖ／ｖ）ジクロロメタン、続いてヘプタン中の２５−５０％（ｖ／ｖ）ジエチルエーテルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、この油状物質を精製し、２−クロロ−Ｎ−［２−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソエチル］−アセトアミド（２．３２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を得た。

テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−［２−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソエチル］−アセトアミド（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルアミン（０．５５ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物に対して１５０℃で１５分間マイクロ波照射を行った。この反応混合物を分液漏斗に注いで、ジクロロメタン（３０ｍｌ）を添加した。この有機物を、５％炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で順次洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空除去して、褐色の固体を得た。この褐色の固体をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中で溶解させ、（メトキシカルボニル−スルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド、分子内塩（５０５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物に対して１５０℃で１５分間マイクロ波照射を行い、メタノール（２０ｍｌ）を用いて反応停止させた。この溶媒を真空除去し、ヘプタン中の５０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、セミ分取ＨＰＬＣ［方法（ｉｉ）］によりこの残渣を精製し、白色の固体を得た。この固体をジクロロメタン（〜５ｍｌ）中で溶解させ、塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液、１ｍｌ）を添加した。この混合物を真空濃縮して、表題化合物を１：１塩酸塩（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)δ_Ｈ０．９７−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．４４（６Ｈ，ｔ，Ｊ６．９），１．５２−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．７７（３Ｈ，ｍ），１．７７−１．９（１Ｈ，ｍ），３．３６（４Ｈ，ｑ，Ｊ６．７），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ７），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．５６（１Ｈ，ｓ）；ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，３２３．４，２６８．４．

（実施例３３）
１−（シクロヘキシル）メチル−３−（５−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イソチアゾール−３−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール、塩酸塩
ｍ−キシレン（０．５ｍｌ）中の５−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール）−［１，３，４］−オキサチアゾール−２−オン（実施例７に記載のとおり調製、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液にジエチルアセチレンジカルボキシラート（０．２ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物に対して２００℃で５分間マイクロ波照射を行った。次に、この反応混合物を、ヘプタン中の０−１００％（ｖ／ｖ）ジクロロメタンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより直接精製し、３−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−イソチアゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（１４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を得た。この反応を１．２５５ｍｍｏｌのスケールで繰り返し、全反応物を合わせ、ヘプタン中の５０−６０％（ｖ／ｖ）ジクロロメタンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、同様の中間体（８８２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を得た。

テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の３−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−イソチアゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（氷／メタノール浴）に水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．９１ｍｌ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２０分間撹拌した。この反応混合物に過剰の硫酸ナトリウム十水和物を添加し、この反応物を１．５時間激しく撹拌した。生じた混合物をダイカライトパッドを介してろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。このろ過物を真空濃縮し、生じた油状物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ヒドロキシメチル−イソチアゾール−５−イル］−メタノール（１４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を得た。

ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−（１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−ヒドロキシメチル−イソチアゾール−５−イル］−メタノール（１９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（０．１８２ｍｌ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリエチルアミン（０．１７５ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加して、この反応混合物を４５分間撹拌した。さらなる塩化メタンスルホニル（０．０７ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をさらに２時間撹拌した。この反応混合物を分液漏斗に注ぎ、５％炭酸ナトリウム水溶液、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空蒸発させた。生じた残渣を、ヘプタン中の３３％−１００％（ｖ／ｖ）ジクロロメタン、次いでジエチルエーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、メタンスルホン酸｛４−クロロメチル−３−［１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−イソチアゾール−５−イル｝メチルエステル（１１３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。

テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のメタンスルホン酸｛４−クロロメチル−３−［１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−イソチアゾール−５−イル｝メチルエステル（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルアミン（０．１８６ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物に対して１５０℃で１５分間マイクロ波照射を行った。この反応混合物を分液漏斗に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ１０ｍｌ）、塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。この反応を０．１６６ｍｍｏｌのスケールで繰り返し、同様の中間体を得た。未精製生成物を合わせ、酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジクロロメタン中で溶解させ、塩化水素（ジエチルエーテル中２Ｍ溶液、１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を真空濃縮して、表題化合物を１：１塩酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)：０．９７−１．１５（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．２７（３Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７），１．５２−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．７７（３Ｈ，ｍ），１．８１−１．９５（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ７），４．６２−４．７５（２Ｈ，ｍ），４．９５−５．１２（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），７．４３（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）；ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ３９６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋，３５３．４，３５１．４，３２０．３．

（実施例３４）
１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−３−｛５−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−イソキサゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
オキシ塩化リン（１２ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を、−１０℃にて、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）ヘゆっくりと３０分間にわたり添加した。この溶液を１時間にわたり０℃に温め、次いで１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（実施例２６のとおりに調製、３．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、この溶液を室温で１６時撹拌した。この溶液を氷浴で冷却し、水で希釈し、次いで重炭酸ナトリウムで慎重に中和して、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を合わせ、溶媒を真空除去した。この残渣（３．５ｇ）を水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１００ｍｌ）中で溶解させ、この混合物を１００℃でさらに１６時間還流した。この溶液を冷却し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、溶媒を真空除去し、１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２．２ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。

エタノール（８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の混合物中の１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（７８０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液ヘ、塩酸ヒドロキシルアミン（４０３ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（７１３ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で６４時間撹拌した。この混合物を真空濃縮して、残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。この生成物をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶化し、１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（３８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を黄色の粉末として得た。

０℃に冷却したジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（１７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ−クロロ−スクシンイミド（１１９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を撹拌しながら１時間室温に温めた。臭化プロパルギル（８μｌ、０．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９μｌ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空除去して、その残渣を、ｎ−ヘプタン中の６０−８０％（ｖ／ｖ）ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（５−ブロモメチル−イソキサゾール−３−イル）−１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。

アセトニトリル（３ｍｌ）中の３−（５−ブロモメチル−イソキサゾール−３−イル）−１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（１２０ｍｇ、０．３１）の溶液にジエチルアミン（０．０２４ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をろ過し、溶媒を真空除去した。その残渣を、セミ分取ＨＰＬＣ［方法（ｉｉ）］を用いて精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)δ１．０３−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｍ），１．５７−１．７４（５Ｈ，ｍ），１．８３−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．１４（４Ｈ，ｍ），３．３８−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．２７−４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．９），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．６７−７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１）．ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，３２３．４．

（実施例３５）
１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−３−（５−｛［ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−イソキサゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール、トリフルオロ酢酸塩
ピロリジンの代わりにジエタノールアミンを使用し、実施例３４の方法に従って表題化合物を調製した。ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４２８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋，３２３．４．

（実施例３６）
１−（シクロヘキシル）メチル−７−フルオロ−３−｛５−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−インドール、塩酸塩
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の７−フルオロインドール（２．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の氷で冷却した溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散、０．８８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１５分間撹拌した後、塩化ベンゼンスルホニル（２．２６ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、この懸濁液を水（２００ｍｌ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。この残渣を、イソヘキサン中の２０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−ベンゼンスフホニル−７−フルオロインドールを無色の固体（３．９６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）として得た。

ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の１−ベンゼンスフホニル−７−フルオロインドール（２．０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の臭素（０．７５ｍｌ、１４．５５ｍｍｏｌ）の溶液を３分間にわたり滴下添加した。次いで、この混合物を室温で１０分間撹拌し、メタ重亜硫酸ナトリウム（２ｇ）、水酸化アンモニウム溶液（３ｍｌ）、水（１００ｍｌ）及び砕氷（１００ｇ）の混合物上に注いだ。生じた懸濁液を、全体の色が抜けるまで撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｘ１００ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去して、１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−７−フルオロインドールをサーモン色の固体（２．３５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）として得た。

エタノール（４ｍｌ）中の、１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−７−フルオロインドール（０．５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−２−チオフェンボロン酸（０．２４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３９ｍｌ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に対して１５０℃で４２０秒間マイクロ波照射を行った。生じた懸濁液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで溶出するシリカパッドにこの残渣を通し、未精製５−（１−ベンゼン−スルホニル−７−フルオロインドール−３−イル）−チオフェン−２−カルボキシアルデヒドを褐色の固体（０．４２ｇ）として得て、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。

未精製５−（１−ベンゼンスルホニル−７−フルオロインドール−３−イル）−チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの溶液へ、４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）、ピロリジン（０．４４ｍｌ、５．３６ｍｍｏｌ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．０３４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１滴）を順次添加した。次いで、生じた混合物を室温で１８時間撹拌し、ろ過し、このろ過ケーキをメタノール（２ｘ３０ｍｌ）及びジクロロメタン（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。合わせたろ過物を真空濃縮して、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中で溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。次いで、ジクロロメタン中の０−１０％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、この残渣を精製し、１−ベンゼンスルホニル−７−フルオロ−３−（５−ピロリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−インドールを黄色の油状物（０．２２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）として得た。

１−ベンゼンスルホニル−７−フルオロ−３−（５−ピロリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−インドール（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、メタノール及び水の混合物（３：１ｖ／ｖ、４ｍｌ）で処理し、１００℃で６００秒間マイクロ波照射した。次いで、生じた懸濁液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。この有機相を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。ジクロロメタン中の０−１０％（ｖ／ｖ）メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、この残渣を精製し、７−フルオロ−３−（５−ピロリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−インドールを無色の固体（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）として得た。

ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の７−フルオロ−３−（５−ピロリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−インドール（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散、０．０３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１５分間撹拌した。ブロモメチルシクロヘキサン（０．０５ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃で１８時間撹拌した。この懸濁液を水（３０ｍｌ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｘ３０ｍｌ）中に抽出し、合わせた有機層を水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発した。この残渣を、メタノール中の５％（ｖ／ｖ）ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（遊離塩基）を無色の固体（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）として得た。この固体をジエチルエーテル（３ｍｌ）中で溶解させ、塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で処理し、蒸発させて表題化合物（１：１塩酸塩）を無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)δ_Ｈ１．０２−１．３４（５Ｈ，ｍ），１．５７−１．９３（６Ｈ，ｍ），２．１１−２．１９（４Ｈ，ｍ），３．３８−３．５７（４Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．４），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．９１−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１）；ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ３９６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋，３２６．０．

（実施例３７）
１−（シクロヘキシル）メチル−３−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル｝−７−メトキシ−１Ｈ−インドール、塩酸塩
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（０．６ｍｌ、６．９６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を３．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生じた残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）中で再溶解させた。この溶液へ、クロロ酢酸ヒドラジド（１．３ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．９ｍｌ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を４時間撹拌し、一晩静置した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生じた残渣を、ヘプタン中の５０−１００％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸Ｎ’−（２−クロロアセチル）ヒドラジド（３９７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を得た。

テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸Ｎ’−（２−クロロアセチル）ヒドラジド（２５０ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）の溶液に（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド、分子内塩（３１５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、生じた反応混合物に対して１５０℃で１５分間マイクロ波照射を行った。この反応混合物の反応をメタノールにより停止させ、溶媒を蒸発させた。生じた残渣を、ヘプタン中の３３−５０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−（５−クロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１−クロロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（１６９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。この反応を０．５３ｍｍｏｌのスケールで繰り返し、同様の中間体（計２７６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を得た。

テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の３−（５−クロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（９２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルアミン（０．１３４ｍｌ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物に対して１５０℃で１５分間マイクロ波照射を行った。生じた混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（８７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジクロロメタン中で溶解させ、塩化水素（ジエチルエーテル中２Ｍ溶液、１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加した。過剰の試薬及び溶媒を蒸発除去し、表題化合物（１：１塩酸塩）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)：０．９７−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．４６（６Ｈ，ｔ，Ｊ７），１．５３−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７８（３Ｈ，ｍ），１．８−１．９５（１Ｈ，ｍ），３．４４（４Ｈ，ｑ，Ｊ７），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ７），４．８４（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．９），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．９４（１Ｈ，ｓ）；ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，３２４．４，２７０．５．

（実施例３８）
１−（シクロヘキシル）メチル−７−メトキシ−３−｛５−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール、塩酸塩。

テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）中の１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸Ｎ’−（２−クロロアセチル）ヒドラジド（実施例３７に記載のとおり調製、５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液に五硫化リン（６２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物に対して１５０℃で５分間マイクロ波照射を行った。この反応を０．７ｍｍｏｌスケールで２回繰り返した。合わせた反応混合物を分液漏斗に注ぎ、ジクロロメタン（６０ｍｌ）で希釈した。有機物を５％炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ３０ｍｌ）、塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（５−クロロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（１８６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を得た。

テトラヒドロフラン中の３−（５−クロロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−１−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にピロリジン（０．１０１ｍｌ、１．２３５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物に対して１５０℃で５分間マイクロ波照射を行った。生じた反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を遊離塩基として得た。この遊離塩基をジクロロメタン中で溶解させ、塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液、１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を添加した。過剰の試薬及び溶媒を真空除去して、表題化合物を１：１塩酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３)：０．９４−１．１（２Ｈ，ｍ），１．１３−１．２３（３Ｈ，ｍ），１．５−１．７５（８Ｈ，ｍ），１．８−１．９（５Ｈ，ｍ），２．６６−２．７３（４Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ７），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）；ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４１１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，３４０．０，３２４．４，２８６．１，２７０．５．

（実施例３９）
７−クロロ−３−｛５−［（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール、塩酸塩
２，２−ジメチル−ピロリジノンの合成方法：
水素化ホウ素ナトリウム（３．３６ｇ、８９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍｌ）中のＮｉＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏの撹拌冷却（０℃）溶液に少量ずつ添加した。この反応混合物を３０分間撹拌した後、メタノール（１００ｍｌ）中の溶液としてメチル−４−メチル−４−ニトロペンタノアートを添加した。この反応温度を０℃に維持し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（７．８６ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次に、この反応物を７２時間撹拌し、その後、セライトのパッドでろ過した。生じたケーキをメタノール（１５０ｍｌ）で洗浄し、このろ過液を蒸発乾固した。生じた固体をジクロロメタン（４００ｍｌ）で摩砕し、セライトのパッドを介してろ過した。ジクロロメタン（２００ｍｌ）でこのケーキを洗浄した後、ろ過液を蒸発させ、２，２−ジメチル−ピロリジノンの生成物を淡緑色のゴム状物質（６．８ｇ）として得た。

２，２−ジメチル−ピロリジン塩酸塩の合成方法：
水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、１２０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の２，２−ジメチル−ピロリジノン（６ｇ、５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと添加した。添加完了後、この反応物を還流温度に温め、アルゴン下で１６時間、還流温度にて撹拌した。その後、この反応物を０℃に冷却した後、水（２．２ｍｌ）、１０％水酸化ナトリウム溶液（２．２ｍｌ）及び水（６．６ｍｌ）を４５分間隔で添加した。生じたスラリーをジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で希釈し、セライトのパッドでろ過した。このケーキをジエチルエーテル（２５０ｍｌ）で洗浄し、ろ過物を塩酸（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液、６３ｍｌ）で酸性化した。生じた黄色の固体をろ別し、２，２−ジメチル−ピロリジン塩酸塩（４．８ｇ）を得た。

（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステルの合成方法：
エチルクロロアセテート（０．１５ｍｌ、１．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−ピロリジン（０．２８０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）中で懸濁し、１２０℃で４５分間マイクロ波照射した。生じた混合物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）中で懸濁し、２Ｍ塩酸（３０ｍｌ）で抽出し、有機層を廃棄した。僅かに過剰の４Ｎ水酸化ナトリウム溶液で水層を処理し、ジエチルエーテル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下にて除去して、（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（１５６ｍｇ）を得た。

７−メトキシインドールの代わりに７−クロロインドールを用い、シクロヘキシルメチルブロミドの代わりにトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルメチルエステル（実施例１４に記載のとおり調製）を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンメチルエステルの代わりに（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステルを用いて、実施例１の方法に従い表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)δ１．４５（１０Ｈ，ｍ），２．２２（５Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ１１．１），４．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．１），４．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．６），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６）．ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４２９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（実施例４０）
１−（シクロヘキシル）メチル−３−｛５−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル、塩酸塩
ＤＭＦ（２ｘ４ｍｌ）中の、［３−（７−ブロモ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−メタノール（実施例７に記載のとおり７−ブロモインドールから調製、２ｘ２５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（２ｘ７２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２ｘ２１ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、２００℃で５分間、Ｅｍｒｙｓ^ＴＭＯｐｔｉｍｉｚｅｒ ＥＸＰを使用してマイクロ波照射を行った。この反応物を合わせ、分液漏斗に注ぎ、ここへジクロロメタン（〜５０ｍｌ）を添加した。有機物を水（２ｘ２０ｍｌ）、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で順次に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空除去した。生じた油状物質を、ヘプタン中の５０−１００％（ｖ／ｖ）ジクロロメタン、次いでジエチルエーテルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−シクロヘキシルメチル−３−（５−ヒドロキシメチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（４１６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を淡黄色の油状物質として得て、これを静置して結晶化させた。

ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の１−シクロヘキシルメチル−３−（５−ヒドロキシメチル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（４１６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化メタンスルホニル（０．１１０ｍｌ、１．４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１４ｍｌ、１．５３ｍｍｏｌ）を順次添加した。この反応物を１時間撹拌し、次いで分液漏斗に注いだ。有機物を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空除去して、メタンスルホン酸３−（７−シアノ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチルエステル（５０３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。

ジクロロメタン（３ｍｌ）中のメタンスルホン酸３−（７−シアノ−１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチルエステル（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピロリジン（０．１２ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物に対して１００℃で５分間マイクロ波照射を行った。ジクロロメタン、次いでヘプタン中の２５−５０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、この反応物を直接精製し、表題化合物（７１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を遊離塩基として得た。この遊離塩基（３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中で溶解させ、塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液）を添加した。この混合物を真空濃縮して、表題化合物を１：１塩酸塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ)：１．０６−１．３６（７Ｈ，ｍ），１．６２−１．８０（５Ｈ，ｍ），１．９１−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．３４（２Ｈ，ｂｒ ｍ），３．３５−４．２０（４Ｈ，ｂｒ ｍ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ７），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．１），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１）ＥｓＩＭＳ：ｍ／ｚ４０６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（実施例４１）
ＣＨＯ細胞で発現されるヒトＣＢ１受容体における有効性及び効力のインビトロ測定。

ヒトＣＢ１受容体及びルシフェラーゼリポーター遺伝子を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ペニシリン／ストレプトマイシン（５０Ｕ／５０μｇ／ｍｌ）及びファンギゾン（１μｇ／ｍｌ）を含有するフェノールレッド／無血清ＤＭＥＭ／Ｆ−１２Ｎｕｔ Ｍｉｘに懸濁し、１ウェルあたり３ｘ１０^４個の細胞密度で９６穴プレートに播種した（１００μｌ 最終体積）。細胞を一晩（３７℃で約１８時間、５％ＣＯ_２／９５％大気）インキュベーションした後、アッセイを行った。

試験化合物（ジメチルスルホキシド中の１０ｍＭ 溶液）をＦ１２ Ｎｕｔ Ｍｉｘで希釈し、保存溶液を０．１１ｍＭから０．１１ｎＭの範囲にした。この保存溶液（１０μｌ）を該当するウェルに直接添加した。このプレートを３７℃で５時間インキュベーションし、ルシフェラーゼ酵素のアゴニスト誘発性発現を行わせた。抑えた照明下で、ＬｕｃＬｉｔｅ基質（Ｐａｃｋａｒｄ；製造元の取扱説明書に従い再構成；１００μｌ）を各ウェルに添加した。プレートをトップシールで被覆し、次いで、室温で５分間インキュベーションした後に、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔで計数した（単一光子計数、計数時間０．０１分、計数遅延５分間）。

ＥＣ_５０値を得るために、化合物濃度（Ｍ）に対する１秒間あたりの計数（ＣＰＳ）のプロットに対する最小二乗和法（Ｍｍｉｎｉｍｕｍ ｓｕｍ ｏｆ ｓｑｕａｒｅｓ ｍｅｔｈｏｄ）により、「最良適合」曲線をフィットさせた。表１は本発明のいくつかの代表的な化合物について得られたｐＥＣ_５０値を示す。

（実施例４２）
マウスにおけるテールフリック潜時
テールフリック潜時を測定する間、テールフリック装置（Ｕｇｏ，Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）の中にいるようにマウスを訓練した。尾部の先端から約２．５ｃｍの位置に放射熱の集束ビームを当てた。テールフリック潜時は、温熱刺激の適用と尾部の引っ込めとの間の間隔として規定した。組織損傷を防ぐために、１２秒間の中断を行った。８匹の４群のマウスに、ビヒクル又は、試験化合物の３種類の用量のうち１つを静脈内投与した（ビヒクル：生理食塩水中１０％ Ｔｗｅｅｎ−８０；注射量 １０ｍｌ／ｋｇ）。試験化合物投与前、及び化合物投与後に一定間隔（通常、２０分、４０分及び６０分）で、テールフリック潜時を測定した。ＥＤ_５０はＴ_ｍａｘで計算した。

実施例２Ｇ、１３、１４Ｂ、１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、２０、２３Ｂ、２３Ｃ、２３Ｄ及び３９の化合物は、テールフリック潜時を有意に増加させ、その際にＥＤ_５０は、＜５μｍｏｌ／ｋｇであった。

Claims (9)

1. 一般式Ｉを有する（インドール−３−イル）−複素環誘導体：
   

   

   （式中、
   Ａは、５員芳香族複素環を表し、ここで、Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＣＲから独立に選択され；
   Ｒは、Ｈ又は（Ｃ_１−４）アルキルであるか；又は
   Ｒは、Ｘ_２若しくはＸ_３において存在する場合、Ｒ_３と一緒に５から８員の環を形成し得；
   Ｒ_１は、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を場合によっては含有する、５から８員の飽和炭素環式環であり；
   Ｒ_２は、Ｈ、ＣＨ_３若しくはＣＨ_２−ＣＨ_３であるか；又は
   Ｒ_２は、Ｒ_７と一緒になって、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を場合によっては含有する６員環を形成し、該へテロ原子は、該インドール環の７位置に結合され；
   Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、Ｈ、（Ｃ_１−６）アルキル又は（Ｃ_３−７）シクロアルキル（該アルキル基は、ＯＨ、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、（Ｃ_１−４）アルキルチオ、（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル、ＣＮ若しくはハロゲンで場合によっては置換される。）であるか；又は
   Ｒ_３は、Ｒ_４及びそれらが結合するＮと一緒に、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、４から８員の環（これは、ＯＨ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ−（Ｃ_１−４）アルキル又はハロゲンで場合によっては置換される。）を形成するか；又は、
   Ｒ_３は、Ｒ_５と一緒に、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、４から８員の環（これは、ＯＨ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ−（Ｃ_１−４）アルキル又はハロゲンで場合によっては置換される。）を形成するか；又は
   Ｒ_３は、Ｒと一緒に、Ｘ_２若しくはＸ_３において存在する場合、５から８員の環を形成し；
   Ｒ_５は、Ｈ若しくは（Ｃ_１−４）アルキルであるか；又は、
   Ｒ_５は、Ｒ_３と一緒に、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、４から８員の環（これは、ＯＨ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ−（Ｃ_１−４）アルキル又はハロゲンで場合によっては置換される。）を形成し、；
   Ｒ_５’は、Ｈ又は（Ｃ_１−４）アルキルであり；
   Ｒ_６は、Ｈ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、ＣＮ及びハロゲンから独立に選択される、１個から３個の置換基を表し；
   Ｒ_７は、Ｈ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキルオキシ、ＣＮ若しくはハロゲンであるか；又は
   Ｒ_７は、Ｒ_２と一緒になって、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する６員環を形成し、該ヘテロ原子は、該インドール環の７位置に結合されている。）又は医薬適合性のそれらの塩。
2. 式中、Ｒ_２がＨであるか、又は、Ｒ_７と一緒になって、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を場合によっては含有する６員環を形成し、該原子が、インドール環の７位置に結合される、請求項１に記載の（インドール−３−イル）−複素環誘導体。
3. Ｒ、Ｒ_５、Ｒ_５’及びＲ_６がＨである、請求項１又は請求項２に記載の（インドール−３−イル）−複素環誘導体。
4. Ｒ_１が、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルである、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の（インドール−３−イル）−複素環誘導体。
5. 前記複素環Ａが、１，２，４−オキサジアゾール（Ｘ_１は、Ｎであり、Ｘ_２は、Ｏであり、Ｘ_３は、Ｎである。）、１，２，４−チアジアゾール（Ｘ_１は、Ｎであり、Ｘ_２は、Ｓであり、Ｘ_３は、Ｎである。）又はチアゾール（Ｘ_１は、Ｓであり、Ｘ_２は、ＣＲであり、Ｘ_３は、Ｎである。）である、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の（インドール−３−イル）−複素環誘導体。
6. ７−クロロ−３−（５−｛［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール;
   ７−クロロ−３−｛５−［ピロリジン−１−イル）メチル］−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル｝−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
   ７−クロロ−３−（５−｛［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］−チアジアゾール−３−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
   ７−クロロ−３−（４−｛［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］メチル｝−［１，３］−チアゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
   ７−クロロ−３−（４−｛［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル)アミノ］メチル｝−［１，３］−チアゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
   ７−クロロ−３−（４−｛［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−［１，３］−チアゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール；
   ７−クロロ−３−｛５−［（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）メチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル−１Ｈ−インドール
   から選択される、請求項１に記載の（インドール−３−イル）−複素環誘導体又は医薬適合性のそれらの塩。
7. 治療における使用のための、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の（インドール−３−イル）−複素環誘導体。
8. 医薬適合性の助剤と混合される、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の（インドール−３−イル）−複素環誘導体を含む、医薬組成物。
9. 疼痛の治療のための医薬品の調製における、請求項１で定義されるとおりの、式Ｉの（インドール−３−イル）複素環誘導体の使用。