MXPA02005080A

MXPA02005080A - Oxo e hidroxi derivados antiinflamatorios de pirrolizinas y su uso en farmacia.

Info

Publication number: MXPA02005080A
Application number: MXPA02005080A
Authority: MX
Inventors: Stefan Laufer
Original assignee: Merckle Gmbh
Priority date: 1999-11-23
Filing date: 1999-11-23
Publication date: 2002-12-09
Also published as: CA2391871C; US6878738B1; SK6762002A3; EP1398315B1; AU768525B2; HK1047095B; WO2001005792A1; EP1398315A1; AU1776400A; ES2291577T3; EP1232158B1; PL357468A1; ATE369369T1; SK286332B6; DE59908677D1; DK1232158T3; SK286082B6; KR100632331B1; PL199752B1; CA2391871A1

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula I (ver formula) en donde uno de los radicales R8 y R9 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, y el otro, es hidroxilo, alcoxi o aciloxi o bien en donde R8 y R9, juntos con el atomo de carbono sobre el cual estan unidos, son un grupo carbonilo, y los radicares R1 a R7 tienen los significados indicados en la descripcion. Los compuestos inhiben la liberacion de varios mediadores de la cascada de acido araquidonico y pueden por consiguiente emplearse para la prevencion de trastornos inducidos alergicamente o bien: para el tratamiento de trastornos de tipo reumatico.

Description

0X0 E HIDROXI DERIVADOS ANTIINFLAMATORIOS DE PIRROLIZINAS Y SU USO EN FARMACIA DESCRIPCIÓN La presente invención se refiere a oxo e hidroxi derivados antiinflamatorios de pirrolizinas, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso en farmacia. Se conocen ya compuestos de pirrolizina farmacológicamente activos que inhiben 5-lipoxigenasa (5-LO) y ciclooxigenasa 1 y 2 (Cox-1 y Cox-2) . Por ejemplo, compuestos de pirrolizina que tienen una actividad antiinflamatoria se describen en Arch. Pharm. 319, 231-234 (1986); 318, 661-663 (1985); 318, 663-664 (1985); 319, 500-505 (1986); 319, 749-755 (1986); 237, 509-514 (1994); 330, 307-312 (1997) y en J. Med. Chem. 1987, 30, 820-823 y 1994, 37, 1894-1897. El compuesto más promisorio de este tipo es el compuesto 6- (4-clorofenil) -7-fenil-2, 3-dihidropirrolo- [1, 2-a]pirrol ML 3000, véase Drugs of the Future, 1995, 20 (10) : 1007-1009. Suprime la liberación de leucotrienos, tromboxanos y prostaglandinas. La acción inhibidora sobre la formación de los leucotrienos y las prostaglandinas es equilibrada en esta estructura y no se observa efectos dañinos de una acción inhibidora pura sobre ciclooxigenasa 1 y 2 (Cox-1 y Cox-2) con formación incrementada de leucotrienos. En todos estos compuestos, la posición 1 de la estructura de pirrolizina está insustituida.

Compuestos de pirrolizina adicionales son descritos en US 5,260,451 y en WO 95/32970; WO 95/32971; y WO 95/32972. Estos compuestos tienen la fórmula estructural Un elemento estructural de diarilpirrol fusionado y ur. tercer radical ácido R3 es común a todos los compuestos. Los compuestos se distinguen por una alta lipofilicidad, una buena biodisponibilidad y vidas medias de duración media. Según la divulgación general en WO 95/32970 y WO 95/32971, x puede ser un grupo carbonilo. Compuestos de este ti c, sin embargo, no pueden prepararse según los procesos descritos en las publicaciones WO mencionadas arriba y en US 5,260,451.

El documento US 3,705,905 divulga compuestos de la fórmula en donde X es metileno, a- o ß-hidroxietileno o carbcr.ilo y R es un grupo hidroximetilo o un grupo formilc . Estos compuestos tienen una actividad antiviral, antit rcral o inmunosupresora .

Compuestos de pirrolizina adicionales que pueden ser utilizados para el tratamiento de trastornos trombóticos se divulgan en los documentos US 4,546,100 y US 4,684,658. Es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos que, en comparación con la técnica anterior, ejercen también una acción equilibrada a un alto nivel sobre los dos sistemas enzimáticos claves de la cascada del ácido araquidónico, específicamente 5-lipoxigenasa y las ciclcoxigenasas. De manera sorprendente se ha encontrado que este objeto se logra a través de compuestos de pirrolizina que, en varias posiciones del esqueleto de anillo, tienen funciones oxígeno como grupos con polaridad cada vez mayor, come por ejemplo un grupo carbonilo, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi. La presente invención se refiere p r consiguiente a compuestos de pirrolizina de la fórmula I en donde Rl y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, son arilo o un radical aromático monccíclico o bicíclico, heterocíclico que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos que, independientemente entre ellos, se selecciona entre N, O y S, en donde los radicales Rl y R2 pueden opcionalmente estar sustituidos por 1, 2 o 3 grupos, que, independientemente entre ellos, se seleccionan entre alquilo, halógeno, CF3, hidroxi, alcoxi, ariloxi y CN, y pueden opcionalmente estar fusionados con fenilo o naftilo; R3 es H, alquilo, COOH, COOalquilo, COOAlkPh, COCOOalquilo, CHO o A-Y, en donde A es alquileno C?-C8 o alquenileno C2-C8, que puede estar opcionalmente sustituido por hidroxilo o alcoxi, Y es COOH, S03H, 0P0(0H)2, OP(OH)2, tetrazolilo, COOalquilo, S03alquilo, CHO o bien OH; Alk es alquileno C?-C4; R4, R5, R6 y R7, que pueden ser idénticos o diferentes, son H, alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; uno de los radicales R8 y R9 es H, alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, y el otro es hidroxilo, alcoxi, carboxilo o bien aciloxi o bien R8 y R9, juntos con el átomo de carbono sobre el cual están unidos, son un grupo carbonilo, y los isómeros ópticos, sales fisiológicamente tolerables y esteres fisiológicamente fácilmente hidrolizables de los mismos. Las sales fisiológicamente tolerables pueden, en el caso presente, ser sales de adición de ácido o bien sales de adición de base. En el caso de sales de adición de ácido, se emplean ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o bien ácidos orgánicos tales como ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido málico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico y similares. Las sales de adición de base incluyen sales de los compuestos de la fórmula I con bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o bien con bases orgánicas tales como mono-, di- o trietanolamina. Esteres fisiológicamente fácilmente hidrolizables de los compuestos de la fórmula I, son por ejemplo, esteres de alquilo, pivaloiloxi etilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetilo. Si los compuestos de conformidad con la presente invención tienen centros asimétricos, se incluyen racematos e isómeros ópticos (enantiómeros, diastereómeros) . La expresión "alquilo, alcoxi, etc." incluye grupos alquilo de cadena recta o ramificados tales como metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i- o t-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, etc. A menos que se indique lo contrario, "alquilo" es de preferencia alquilo Ci-Cs, en particular alquilo C -Cs, y especialmente alquilo C?~C .

"Arilo" es de preferencia naftilo y particularmente fenilo. La expresión "halógeno" incluye átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, particularmente átomo de flúor o cloro. Los términos "alquileno" o "alquenileno" representan grupos alquileno o alquenileno ramificados o de cadena recta que tienen de preferencia de l a 6 o de 2 a 6 y particularmente de l a 4 o de 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alquileno y en particular el grupo metileno es preferido. El término "acilo" representa RCO, en donde R tiene de preferencia los significados establecidos arriba para "alquilo" y "arilo". Acetilo es particularmente preferido. El "radical heterocíclico aromático" es en particular un radical heterocíclico de 5 y 6 miembros que puede ser sustituido y fusionado de conformidad con lo indicado arriba. Ejemplos son un radical tiofeno, pirrol, imidazol, tiazol, tiadiazol, furano, oxazol, isoxazol, piridina, pirimidina, benzqfurano o quinolina. Si el heterociclo es sustituido, 1, 2 o 3 sustituyentes están presentes los cuales se seleccionan a partir de halógeno, CF3, alquilo C-C8 y alcoxi C?-C3. Un radical tiofeno o un radical halógeno, en particular un radical tiofeno sustituido con cloro, un radical furano, un radical piridina, un radical benzofurano o un radical quinolina se prefiere 1 Los sustituyentes del grupo arilo se seleccionan de preferencia entre halógenos, en particular flúor o cloro, y CF3. Si el grupo arilo es un anillo fenilo, los sustituyentes están colocados de preferencia en la posición m y/o en la posición p. De manera particularmente preferida, Rl y R2 son fenilo, fenilo sustituido con halógeno (sustituido por 1 o 2 átomos de halógeno, en particular átomos de cloro) , fenilo sustituido con hidroxi o alcoxi (sustituido por 1 o 2 grupos hidroxi o alcoxi), tieno o benzofuranilo. De manera especialmente preferida, Rl es fenilo y R2 es fenilo sustituido por 1 o 2 átomos de halógeno, en particular átomos de cloro o bien 1 o 2 grupos hidroxi. Compuestos de la fórmula I en donde R3 es COOalquilo, COOAlkfenilo, COCOOalquilo o bien A-Y, en donde A y Alk tienen los significados indicados arriba y Y es COOalquilo, S?3alquilo o bien OH, son productos intermedios que pueden ser utilizados para la preparación de compuestos farmacológicamente activos de la fórmula I. Compuestos farmacológicamente activos de la fórmula I son los compuestos en los cuales R3 es H, alquilo, COOH, CHO o A-Y, en donde A tiene los significados indicados arriba y Y es COOH, S03H, OPO(OH)2, PO(OH)2, CHO o bien tetrazolilo. De preferencia, R3 es H, alquilo, COOH, CHO o A-Y, en donde A es alquileno Cj-C8 opcionalmente sustituido por OH, y Y es COOH. Los radicales R6 y R7 son de preferencia H y los radicales R4 y R5 son de preferencia alquilo, en particular metilo. Una modalidad preferida se refiere a compuestos de la fórmula I en donde Rl es fenilo, R2 es fenilo, sustituido por 1 o 2 átomos de halógeno, en particular átomos de cloro, y/o 1 o 2 grupos hidroxi y/o grupos alcoxi; R3 es H, COOH, CHO, CH^COOH ó bien CH (OH) COOH; y R4 a R9 tiene los significados indicados arriba. Una modalidad adicional se refiere a compuestos de la fórmula I en donde uno de los radicales R4, R5, R6 y R7 es hidroxialquilo, en particular hidroximetilo, y el resto de los radicales R4, R5, R6 y R7, independientemente entre ellos son H o alquilo. De preferencia R4 es hidroxialquilo, en particular hidroximetilo, R5 es H o alquilo y R6 y R7, independientemente entre ellos son H o alquilo. De preferencia Rl, R2 y R3 tienen los significados indicados en el párrafo anterior. El esquema A muestra varias estrategias para la introducción de tales grupos funcionales que incrementan la polaridad en el esqueleto de la estructura de origen de pirrolizina y sus derivados (A-F) . Esquema A Los compuestos de conformidad con la presente invención pueden prepararse mediante la oxidación en la posición 1. Compuestos iniciales que pueden ser utilizados aquí son compuestos de la fórmula II, véase el siguiente esquema de síntesis 1. Los compuestos de la fórmula II se preparan de conformidad con los procesos descritos en la técnica anterior mencionada arriba y en particular de conformidad con los procesos descritos en los documentos US 5, 26 J, 451 y WO 95/32970 , WO 95/32971 y WO 95/32972 . Para la preparación de compuestos de la fórmula I en donde R3 es COOH, COOalquilo, COOAlkfenilo, COCOOalquilo o CHO, los compuestos de la fórmula II reaccionan de manera conocida con N-bromo-succinimida (NBS) en presencia de un iniciador de radicales libres, como por ej emplo azobisisobutironitrilo, en un solvente clorinado como por ej emplo tetracloruro de carbono . La temperatura de la reacción se selecciona de tal manera que la reacción de radicales libres avance, por ej emplo, a una temperatura de 70 a 90° C . Cuando se utiliza 1 mol equivalente de N-bromosuccinimida, se obtiene el compuesto de la fórmula III brominado en la posición 1 . Este compuesto, a su vez, puede reaccionar con acilatos, por ej emplo, acetato de sodio, o alcóxidos, tales como metóxido de sodio o etóxido de sodio, para proporcionar los compuestos correspondientes de la fórmula le e Id. Las reacciones se efectúan de manera conocida; la reacción con los acilatos se efectúa en un solvente inerte, por ej emplo, dimetilformamida (DMF) , a una temperatura de 70 a 90° C . La reacción de los compuestos de la fórmula III con alcóxidos se efectúa de manera cómoda en el alcohol correspondiente .

Alternativamente, los compuestos de la fórmula I II pueden reaccionar, sin ser aislados de la mezcla de la reacción, directamente con un alcohol para proporcionar los compuestos de la fórmula Ib .

Alternativamente, un compuesto de la fórmula II puede reaccionar con un mol equivalente de NBS en un solvente clorinado en presencia de agua para proporcionar un compuesto de la fórmula la. Empleando un mol adicional equivalente de NBS, se obtiene entonces un compuesto de la fórmula Ib. En los esquemas de síntesis, acilo tiene los significados indicados arriba. R es un radical alquilo. Esquema de síntesis 1: Compuestos de la fórmula I de conformidad con la presente invención en donde R3 es un átomo de hidrógeno son atacados de preferencia por agentes oxidantes en el núcleo de pirrol, véase Arch. Pharm. 318, 661-663 (1985); 663-664 (1985); 319, 231-234 (1986) y 312, 896-907 (1985). Compuestos de la fórmula I en donde R3 es un radical alifático (por ejemplo CH2COOH, CH3) son atacados de preferencia en este sustituyente alifático. Para la preparación de compuestos de la fórmula I en donde R3 es un átomo de hidrógeno, la posición 5 reactiva es por consiguiente bloqueada primeramente. Como se muestra en el esquema de síntesis 2, esto se efectúa empezando a partir de los compuestos de la fórmula V, cuya preparación se describe también en la técnica antes mencionada y especialmente en los documentos US 5,269,451 y WO 95/32970, WO 95/32971 y WO 95/32972, mediante la introducción de una función acilo. Para este propósito, un compuesto de la fórmula V reacciona con cloroformato de triclorometilo en un solvente inerte, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano, y el éster contenido de manera intermedia reacciona con metanol, formándose un compuesto de la fórmula VI. Este compuesto reacciona después de manera análoga al esquema de síntesis 1 con 2 moles equivalentes de N-bromosuccinimida en tetracloruro de carbono y en presencia de agua para proporcionar un compuesto de la fórmula le. A través de la disociación de éster básico de manera habitual, por ejemplo utilizando hidróxido de potasio en metanol o agua, se obtiene el ácido carboxílico de la fórmula Is . Esto, a su vez, puede ser decarboxilado a una temperatura de 250 a 350° C para proporcionar un compuesto de la fórmula Ig (R3 = H) . Los compuestos de la fórmula Ig pueden ser después funcionalizados empleando métodos habituales en la posición 5, por ejemplo, por formulación de Vilsmeyer con oxicloruro de fósforo en dimetilformamida (DMF) para proporcionar un compuesto de la fórmula Is . Alternativamente, el grupo queto en la posición 1 del compuesto Ig puede ser reducido a la función alcohol, por ejemplo, empleando hidruros complejos tales como hidruro de litio aluminio . La función alcohol en la posición 5 puede ser después eterificada o esterificada de manera habitual, obteniéndose compuestos de la fórmula le y Id (R3 = H) . Alternativamente, el compuesto de la fórmula VI puede reaccionar con un mol equivalente de N-bromosuccinimida y después con un alcóxido para proporcionar un compuesto de la fórmula Ii. A través de disociación de éster y decarboxilación de la manera indicada arriba, se obtienen los compuestos de la fórmula Ij y de la fórmula Ik. Esquema de síntesis 2: O Br N R1 cr occij R1 \ R1 R ~^ 1. THF R4 R4 >' i -R2 , -R2 R2 R5 --N- 2. MeOH R5 -N- H20 R5 V CCI< =0 O VI O le CH, CH. 290 ° C Decarboxilación HO R1 R1 R4v R4 j -R2 ' .. -92 R5' R5' -N. CHO l If Una alternativa para la introducción de una función acilo en un compuesto de la fórmula V consiste en la vía mostrada en el esquema de síntesis 3. Un compuesto de la fórmula V reacciona con cloruro de etilo oxalilo en un solvente inerte, como por ejemplo THF o dioxano, para proporcionar un compuesto de la fórmula XV. Este compuesto, a su vez, es oxidado, como ya se describió con relación al esquema de síntesis 2, con 2 moles equivalentes de N-bromosuccinimida para proporcionar un compuesto de la fórmula II que, después de hidrólisis (disociación de éster básico de conformidad con lo descrito arriba) , proporciona un compuesto de la fórmula Im. Alternativamente, un compuesto de la fórmula XV puede reaccionar con un mol equivalente de N-bromosuccinimida y después con un alcóxido para proporcionar un compuesto de la fórmula In, que puede ser hidrolizado en el ácido libre lo de manera habitual. El compuesto de la fórmula lo puede ser derivado adicionalmente por reducción del grupo a-queto del sustituyente en la posición 5 por una reducción de Huang Minlon con hidrazina y base. Un compuesto de la fórmula Ip se obtiene aquí . La reducción de un compuesto de la fórmula lo utilizando un hidruro complejo, por ejemplo, borohidruro de sodio en agua o un alcohol acuoso, proporciona el compuesto Iq. Esquema de síntesis 3: El ataque oxidante de N-bromosuccinimida ya mencionado arriba sobre sustituyentes alifáticos en la posición 5 de los compuestos de conformidad con la presente invención puede evitarse mediante la introducción de grupos de protección que rellenan de manera importante el espacio en el área de esta posición. La síntesis se efectúa aquí empezando a partir de compuestos de la fórmula IV, cuya preparación se describe también en la técnica anterior mencionada arriba y especialmente en los documentos US 5,260,451 y WO 95/32970, WO 95/32971 y WO 95/32972, de conformidad con los procesos descritos en el esquema de síntesis 4. En estos procesos, un compuesto de la fórmula IV es esterificado con un alcohol altamente ramificado como por ejemplo t-butanol o alcohol neopentílico, en presencia de un agente activante, por ejemplo, carbonildiimidazol, en un solvente inerte, como por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, para proporcionar un compuesto de la fórmula XXI. El éster XXI es convertido, de conformidad con lo descrito con relación al esquema de síntesis 2, con 2 moles equivalentes de N-bromosuccinimida en un compuesto de la fórmula Ir que, después de disociación de éster y decarboxilación, proporciona un compuesto de la fórmula Is o It. Alternativamente, el éster XXI puede reaccionar con un mol equivalente de N-bromosuccinimida, y después con alcóxido para proporcionar un compuesto de la fórmula Iu. La hidrólisis de éster y decarboxilación proporciona después un compuesto de la fórmula Iv e Iw. Esquema de síntesis 4 : Br • O .N . R1 R1 R1 R4 . ^--s-5 1. CDl, THF R4 R4 ----;: -R2 -R2 R2 R5 2 t-ButOH R5 H20 R5 .N . ^ XXI .0 CCI4 IV COOH Ir O °-C(CHJ)3 C(CH3)3 Br 0-^N^0 Hidrólisis NaOR CCI4 ROH R1 290'C y Descarboxilaciór rboxila ;ión La introducción de grupos polares tales como X o R8 = hidroxilo, R8 y R9 = carbonilo y R8 = carboxilo, requiere de una estrategia de síntesis modificada. Tales grupos funcionales no pueden ser subsecuentemente introducidos en la estructura de hidrocarburo del anillo a fusionar. La preparación se efectúa a -través de precursores adecuados que contienen ya estos grupos funcionales, protegidos por "grupos de protección" (Pg) . Esquema B El esquema de síntesis 5 muestra un ej emplo de cómo la aplicación de la metodología descrita en el documento EP 0397175 (XXXVII - XXXVIII, empezando a partir de derivados de trishidroximetileno (XXXIII, X=OH) por introducción selectiva de un grupo protector para uno de los 3 grupos hidroximetileno, compuestos de la estructura H y J pueden obtenerse que presentan el patrón de sustitución correspondiente . Compuestos de la estructura H y J ocurren también en forma de dos antípodos ópticos que, si se requiere, [laguna] por aplicación de técnicas cromatográficas o bien por preparación de productos intermedios de síntesis diastereomérica (acétales o que ales como R=H, R' =alquilo, arilo etc. , o bien R=R' =alquilo, arilo etc . ) , que, después de disociación, proporcionan los enap iómeros puros de los precursores . Es PG = grupo protector XXXVII SOC ^ La introducción de un grupo hidroxi (esquema A: estructura G (X=OH) en la porción pirrol de la estructura de origen de pirrolizina proporciona los compuestos (XXIX en el esquema de síntesis 6) que se encuentran en equilibrio con compuestos oxotauto éricos. En el caso de las pirrolizinas, estos compuestos pueden ser aislados solamente en forma de derivados estables. Son sometidos a conversión rápida por oxidación con oxígeno atmosférico. El esquema de síntesis 6 describe cómo, en pirrolizinas que tienen la estructura V, que han sido metaladas, esteres estables de los derivados hidroxi correspondientes pueden ser obtenidos directamente por la acción de peróxidos orgánicos. Esquema de síntesis 6 El esquema de síntesis 7 demuestra que sustituyentes en posición 5 (tales como cadena lateral de ácido acéticc R" = CH^COOH, lía) forman también los derivados aciloxi de las pirrolizinas sububyacentes (estructura XXXII ) por tratamiento con ácidos carboxílicos en presencia de eterato de BF3. Esquema de síntesis 7 Los compuestos de conformidad con la presente invención muestran la inhibición in vitro e in vivo de la liberación de varios mediadores de la cascada de ácido araquidónico, particularmente de 5-lipoxigenasa y de ciclooxigenasas 1 y 2 y por consiguiente una actividad antiinflamatoria notable.

Son por consiguiente adecuados para el tratamiento de trastornos en los cuales velocidades incrementadas de liberación de los mediadores eicosanoides son responsables del desarrollo del curso progresivo de estos trastornos. En particular, los compuestos de conformidad con la presente invención pueden emplearse para el tratamiento de trastornos de tipo reumático y para la prevención de trastornos inducidos alérgicamente. Los compuestos de conformidad con la presente invención son por consiguiente antiinflamatorios, analgésicos, antipiréticos, antialérgicos y broncolíticos eficaces y pueden por consiguiente emplearse para la profilaxis de choque anafiláctico y séptico, y para el tratamiento de trastornos dermatológicos tales como soriasis, urticaria, exantema agudo y crónico de génesis alérgica y no alérgica. Los compuestos de conformidad con la presente invención tienen una estabilidad química incrementada, una capacidad mejorada de administración parenteral, una biodisponibilidad entérica mejorada y vidas medias más cortas. Los compuestos de conformidad con la invención pueden ser administrados ya sea como compuestos activos terapéuticos individuales o bien como mezclas con otros compuestos activos terapéuticos . Pueden ser administrados como tales pero en general se administran en forma de composiciones farmacéuticas, es decir, como mezclas de los compuestos activos con vehículos o diluyentes farmacéuticos adecuados. Los compuestos o composiciones pueden ser administrados oralmente o de manera parenteral, pero de preferencia se administran en formas de dosificación orales. La naturaleza de la composición farmacéutica y del vehículo o diluyente farmacéutico depende de la forma deseada de administración. Composiciones orales pueden estar presentes, por ejemplo, como tabletas o cápsulas o bien pueden contener excipientes habituales tales como aglomerantes (por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o bien polivinilpirrolidona), rellenadores (por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice) , desintegrantes (por ejemplo, almidón) o bien agentes humectantes (por ejemplo, sulfato de sodio laurilo) . Preparaciones líquidas orales pueden estar presentes en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes, elixires, o rocíos acuosos o aceitosos, etc, o bien pueden estar presentes como polvos secos para reconstitución con agua o bien otro vehículo adecuado. Las preparaciones líquidas de este tipo pueden contener aditivos habituales como por ejemplo, agentes de suspensión, saborizantes, diluyentes o emulsificantes. Los compuestos o composiciones de conformidad con la invención pueden administrarse a un mamífero (ser humano y animal) en dosis de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día. Pueden ser administrados en una dosis individual o bien en varias dosis. El espectro de acción de los compuestos fue investigado con la ayuda de los siguientes sistemas de prueba: Sistema de prueba para determinar la inhibición de 5-lipoxigenasa Se utilizan granulocitos humanos como fuente de 5- lipoxigenasa. A través de la estimulación con ionóforo de calcio A 23187, LTB (leucotrieno B4) se forma a partir de ácido araquidónico endógeno. Los granulocitos son aislados y la reacción enzimática es efectuada de conformidad con procesos conocidos (véase Arch. Pharm. Med. Chem. 330, 307- 312 (1997)). La sangre, protegida contra coagulación con heparina, es centrifugada en un gradiente Percoll® descontinuo y la capa de granulocito es removida por pipeta. Después de la lisis de los eritrocitos, los granulocitos son lavados varias veces y después ajustados a un conteo específico de células. La reacción enzimática es después iniciada en presencia o ausencia de una sustancia de prueba después de adición de Ca2+ utilizando ionóforo de calcio A 23187. La síntesis de los leucotrienos es detenida después de 1.5 minutos. Las muestras son removidas por centrifugación y el sobrenadante es diluido. Se determina LTB4 cuantitativamente a través de ELISA. Sistema de prueba para determinar la inhibición de ciclooxigenasa-1 En este sistema de prueba, la cantidad de prostaglandina E2 formada a partir de plaquetas humanas después de adición de ionóforo de calcio es determinada a través de ELISA. En este proceso, las plaquetas son obtenidas después de centrifugación en un gradiente de Percoll® discontinuo. La reacción enzimática y la determinación de los metabolitos formados se efectúan en principio como en la determinación de la inhibición de 5-lipoxigenasa. Existen diferencias con relación al tiempo de incubación. Además, la adición de un inhibidor de tromboxano sintasa es necesaria (véase Arch. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997)). Sistema de prueba para determinar la inhibición de ciclooxigenasa-2 C0X2 (de placenta de oveja) es preincubado con las sustancias de prueba a una temperatura de 4° C durante 10 minutos, y después estimulado con ácido araquidónico (5 µM) a una temperatura de 25° C durante 10 minutos. La referencia utilizada es diclofenac (IC5o(COX2) = 3.0 10"6 M) . La determinación se efectúa en 3 diluciones (10~7, 10~6, 10"5 M) , las concentraciones de PGE2 son cuantificadas a través de ELISA (véase Mitchell, J.A. et al. Proc. Nat. Acad. Sci 90: 11693-11697 (1993) ) . Determinación de coeficiente de partición El coeficiente de partición P de los compuestos fue determinado en el sistema de n-octanol/agua de conformidad con OECD Guideline for Testing Chemicals, [lineamiento de OECD para probar químicos], No. 117. Los resultados se proporcionan en la tabla 1 abajo. Tabla 1: IC50 (en µmol) y valores log P Ej emplo Estructura COX-1 COX-2 5-LO Log P Log P 5_ 5.1 023 5.0 1.1 3.3 1.9 4.8 4.7 0 18 3000 0 21 Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin restringirla.

En los ejemplos, se emplean las siguientes abreviaturas: THF tetrahidrofurano MeOH metanol NBS N-bromosuccinimida DMSO sulfóxido de dimetilo DMF dimetilformamida AIBN azobisisobutironitrilo M.p. punto de fusión Ejemplo 1: 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-l-metoxi-2, 2-dimetil-7-fenil-l.ff-pirrolizin-5-il] carboxilato de metilo a) 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilJ carboxilato de metilo Se disuelve 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-li?-pirrolizina (10.0 g, 31.1 mmol), preparado de conformidad con Laufer et al. (J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897) y 3.3 g de trietilamina seca en 30 ml de THF absoluto. Se agrega después lentamente, gota a gota, a temperatura ambiente una solución de 3.1 g (15.7 mmol) de cloroformato de triclorometilo (difósgeno) en 20 ml de THF y la mezcla es agitada durante 7 horas. Se agrega después 30 ml de MeOH. La mezcla es agitada otra vez a temperatura ambiente durante 12 horas. El producto se precipita en forma de un sólido verde pálido. Se remueve del solvente por filtración con succión y se lava con una pequeña cantidad de MeOH. El licor madre, mezclado con 200 ml de agua, proporciona, después de tratamiento ultrasónico (10 minutos), una segunda fracción de cristal. Las fracciones obtenidas de esta forma son purificadas por agitación con MeOH. Rendimiento total: 9.94 g (84%), C23H2:C1N02, 379.9 g/mol, punto de fusión: 170° C. IR (KBr): 1/1 (cm-1) = 2945, 1708 (CO éster), 1466, 1406, 1216, 1119, 1098, 831, 777, 702, 696. -1H- MR (CDClj) : d (ppm) = 7.26 - 7.11 (m, 7 H, ph + AA' ) , 6.99 - 6.94 (BB', 2H) , 4.14 (s, 2H, CH2) , 3.65 (s, 3H, OCH3) , 2.84 (s, 2H, CH2), 1.31 (s, 6H, C(CH3)2). - 13C-NMR (CDC13) : d (ppm) = 161.6 (CO) , 140.3, 134.6, 134.0, 132.4, 132.1, 132.2, 128.5, 128.1, 127.6, 125.5, 117.8, 62.0 (CH2) , 50.7 (OCH3), 42.4 (C-2), 40.3 (CH2) , 28.0 (C(CH3)2). -CHN: calculado C 72.72, H 5.84, N 3.69, encontrado C 72.57, H 5.78, N 3.64. b) 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-l-metoxi-2, 2-dimetil-7-fenil-ljj-pirrolizin-5-il] carboxilato de metilo 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7-fenil-li?-pirrolizin-5-il] carboxilato de metilo (ejemplo la, 4.0 g (10.5 mmol) ) reacciona con 2.3 g (13.0 imriol) de NBS en CC14 para proporcionar [l-bromo-6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-lJ-r-pirrolizin-5-il] carboxilato de metilo. El producto intermedio no es aislado, si no que reacciona directamente por adición de 30 ml de MeOH. Después de algunos minutos, se deposita un sólido. El solvente es removido por filtración con succión y el sólido es lavado con un poco de metanol . Rendimiento: 3.5 g (81%), C24H24C1N03, 409.9 g/mol, Punto de fusión: 121° C. - IR (KBr): 1/1 (cm-1) = 2981, 2956, 2900, 1698, (CO éster), 1455, 1438, 1312, 1217, 1135, 1083, 1012, 780, 703. -^?-NMR (CDC13) : d (ppm) = 7.26 - 7.04 (m, 9H, 2 Ar.), 4.19 -4.14 ( , 3H, 1-H + 3-H2) , 3.66 (s, 3H, COOCH3) , 3.07 (s, 3H, I-OCH3) , 1.32 (s, 3H, 2-CH3) , 1.21 (s, 3H, 2-CH3) . - 13C-NMR (CDCI3) : d (ppm) = 161.6 (COOCH3) , 139.3, 134.5, 133.6, 132.4, 131.8, 132.2, 129.4, 128.1, 127.6, 126.0, 121.2, 116.2, 83.2, (C-1), 60.1 (C-3) , 57.5 (OCH3) , 50.9 (COOCH3) , 46.7 (C-2), 27.2, 20.5 (C(CH3)2). -CHN: calculado C 70.32, H 5.90, N 3.42, encontrado C 70.04, H 5.70, N 3.36. Ejemplo 2: ácido 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-l-metoxi-2, 2-dimetil-7-fenil-l---"-pirrolizin-5-ilcarboxilico Se calienta 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-l-metoxi-2, 2-dimetil-7-fenil-lfí-pirrolizin-5-il] carboxilato de metilo (ejemplo lb, 3.5 g, 8.5 mmol) a reflujo durante 16 horas en una solución de 3.0 g (53'.5 mmol) de KOH en 40 ml de MeOH. La mezcla es después enfriada y agitada en 400 ml de agua, acidificada a pH 3 con HCl concentrado y extraída tres veces con 100 ml de éter de dietilo cada vez. Los extractos de éter son lavados con agua y secados en Na2S04. La solución es filtrada y concentrada hasta el inicio de la cristalización.

El sólido incoloro es removido por filtración con succión y secado. Rendimiento: 2.9 g (86%), C23H22C1N03, 395.9 g/mol, punto de fusión: 195° C- IK (KBr): 1/1 (cpf1) = 2958, 2895 (OH ácido), 1650 (CO ácido), 1516, 1492, 1469, 1316, 1136, 1107, 1091. -^-NMR ([D6]-DMSO): d (ppm) = 7.29 - 7.11 ( , 7H, Ph + AA' ) , 7.04 - 7.00 (BB?, 2H) , 4.26 (s, 1H, 1-H) , 4.12 y 3.98 (m, 2H, AB sistema, 3-H2, 2J = 12.0 Hz) , 2.97 (s, 3H, OCH3) , 1.22 (s, 3H, 2-CH3), 1.14 (s, 3H, 2-CH3).- 13C-NMR ([D6]-DMSO) : d (ppm) = 161.6 (CO) , 138.6, 134.3, 134.1, 131.1, 130.2, 132.5, 129.0, 128.1, 127.3, 125.9, 120.0, 116.5, 82.4, (C-1), 59.7 (C-3) , 56.8 (0CH5) , 46.2 (C- 2), 26.5, 20.3 (C(CH3)2).- CHN: calculado C 69.78, H 5.60, N 3.54, encontrado C 69.58, H 5.65, N 3.45. Ejemplo 3 ácido 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-l-hidroxi-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilcarboxílico Se disuelve ácido 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-l-metoxi-2, 2-dimetil-7-fenil-li?-pirrolizin-5-il] carboxílico (ejemplo 2, 0.50 g, 1.26 mmol) en 10 ml de DMSO que tiene un contenido de agua de aproximadamente 10% y se agita a temperatura ambiente durante 4 días después de la adición de 1.5 ml de HCl concentrado. La mezcla es después tratada con 30 ml de agua. El cristalizado es liberado del solvente por filtración con succión y después recogido en 20 ml de éter de dietilo. La fase orgánica es lavada una vez con 20 ml de agua y secada en Na2S04. Después de la filtración, el solvente es removido en un evaporador rotatorio. El residuo sólido es purificado por recristalización a partir de éter dietílico. Rendimiento: 0.10 g (21%), C22H2oClN03, 381.9 g/mol, punto de fusión: 204° C- IR (KBr): 1/1 (cm'1) = 3510 (OH), 2954, 1639 (CO ácido), 1468, 1313, 1139, 1102, 1091, 696.- ^-NMR ([D6]-DMSO: d (ppm) = 7.33 - 7.05 (m, 9H, 2Ar.), 5.55 (d, 1H, OH, 3J = 8.3 Hz), 4.30 (d, 1H, 1-H, 3J = 8.3 Hz) , 4.06 (m, 2H, 3-H2), 1.17 (s, 3H, 2-CH3) , 1.02 (s, 3H, 2-CH3).- 13 C-NMR ([D6]-DMSO): d (ppm) = 161.7 (CO) , 141.5, 134.5, 134.2, 131.1, 130.2, 132.5, 128.6, 128.0, 127.4, 125.5, 118.4, 116.0, 74.1 (C-1), 59.5 (C-3) , 46.0 (C-2), 26.4, 20.6 (C(CH3)2).- CHN: calculado: C 69.20, H 5.28, N 3.67, encontrado: C 68.70, H 5.42, N 3.51. Ejemplo 4 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-l-oxo-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilcarboxilato de metilo (129) 3.0 g (53.5 mmol) de KOH en 40 ml de MeOH. La mezcla se deja después enfriar y se agita en 600 ml de agua. La solución nublada es llevada a un pH 3 utilizando ácido clorhídrico concentrado. El precipitado [laguna] es separado por filtración y secado en pentaóxido de fósforo en un desecador de vacío. Rendimiento: 3.8 g (90%), C22H?8ClN03/ 379.9 g/mol, punto de fusión: 284° C. - IR (KBr): 1/1 (crn-1) = 2970, 1707 (CO cetona), 1656 (CO ácido), 1518, 1476, 1316, 1302, 1148, 1101, 699. - ^-NMR ([D6]-DMSO): d (ppm) = 7.35 - 7.31 (AA' , 2H) , 7.20 - 7.10 (m, 7H, Ph + BB' ) , 4.45 (s, 2H, CH2) , 1.26 (s, 6H, 2- CH3) . - 13C-NMR ([D6]-DMSO) : d (ppm) = 196.1 (C-1), 161.0 (COOH), 132.9 132.3, 131.8, 131.3, 132.4, 129.6, 127.8, 127.6, 127.0, 129.2, 123.4, 122.9, 58.5 (C.3), 48.3 (C-2), 24.1 (C(CH3)2) . - CHN: calculado C 69.56, H 4.78, ? 3.69, encontrado: C 69.06, H 4.81, ? 3.53. Ejemplo 6: 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-l-oxo-7-fenil-lH-pirrolizina Se caliente ácido 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2,2-dimetil-l-oxo-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilcarboxílico (ejemplo 5, 2.0 g, 5.3 mmoles) hasta fusión durante 10 minutos (aproximadamente 290° C) . Tan pronto como termina la emisión de gas, se deja enfriar la mezcla y la torta de fusión es tratada en un baño ultrasónico con MeOH (30 minutos) . El solvente es después removido por filtración con succión y el sólido de color café pálido es secado. Rendimiento: 1.31 g (74%), C2?H?8ClNO, 335.8 g/mol, Punto de fusión: 261° C IR (KBr): 1/1 (cm"1) = 3116 (CH) , 2970 (CH) , 1684 (Co cetona) 1529, 1350, 1092, 1016, 821, 698, 534. 1H-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 194.6 (CO) , 133.3, 132.5, 132.0, 129.9, 123.8, 130.0, 129.8, 128.6, 128.1, 127.8, 121.9, 56.8, (C-3), 49.7, (C-2), 24.8 (C(CH3)2). CHN: calculado. C 75.11, H 5.40, N 4.17, encontrado. C 73.51, H 5.27, 4.09. Ejemplo 7: 6- (4-Clorofenil) -2, 3-dihidro-l-hidroxi-2, 2-dimetil-7-fenil-IH-pirrolizina Se suspende 6- (4-clorofenil) -2, 3-díhidro-2, 2-dimetil-l-oxo-7-fenil-lH-pirrolizina (ejemplo 6, 0.30 g, 0.9 mol) en THF. Se agrega 0.04 g (1.1 mmoles) de LiALH y la mezcla es calentada a reflujo durante 0.5 hora. Se deja después enfriar y el hidruro en exceso de descompuesto por adición de 10 ml de una solución saturada de NaOH3. Se agrega después 10 ml de NaOH al 10% y la fase orgánica es separada. La fase acuosa es extraída 3 veces más con 10 ml de éter de dietilo. Los extractos orgánicos son secados en Na2S04, filtrados y concentrados en un evaporador rotatorio. El producto forma espuma en vació. Es liberado de solvente residual en vacío a una temperatura de 40° C. Rendimiento: 0.28 g (96%), C2?H20CLNO, 337.9 g/moles IR (KBr): 1/1 (cm 1) = 3336 (b) , 2958, 2870, 1601, 1525, 1486, 1409, 1173, 1092, 1032, 1012, 833, 767, 700. 1H-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 7.35 - 7.12 (m, 9 H, 2 Ar) , s, 1H, 5-H), 4.55 (d, 1 H, 1-H, 3J = 5.3 Hz) , 3.96 y 3.64 (AB, 2 H, 3-H2, 2J = 10.5 Hz), 1.76 (d, 1 H, 1-OH, 3J = 5.5 Hz) , 1.30 (s, 3 H, 2-CH3), 1.14 (s, 3 H, 2-CH3) . 13C-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 136.9, 135.1, 134.7, 131.2, 129.6, 128.9, 128.28, 128.26, 125.6, 125.7, 117.3, 114.4, (C-5) , 75.4 (C-1), 57.5 (C-3) , 47.8 (C-2), 26.6, 20.8 (C(CH3)2). CHN: calculado C 74.67, H 5.97, N 4.15, Encontrado C 74.06, H 5.99, N 3.97. Ejemplo 8: 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-l-oxo-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilcarbaldehído Se suspende 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-l-oxo-7-fenil-lH-pirrolizina (ejemplo 6, 0.30 g, 0.9 mmol) en 1 ml de DMF. La suspensión es enfriada a una temperatura de 100° C; se agrega después 0.28 g (1.8 mmoles) de POCL3. Se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se calienta a una temperatura de 80° C durante 16 horas. La mezcla de la reacción es enfriada es hidrolizada utilizando 10 ml de una solución de hidróxido de sodio al 10% y es extraída dos veces con 20 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos son lavados tres veces con 40 ml de agua, secados en Na2S04, filtrados y concentrados en un evaporador rotatorio. El producto crudo es recristalizado a partir de etanol. Rendimiento: 250 mg (76%) C22H?8CLN02, 363.8 g/mol, Punto de fusión: 185° C IR (KBr): 1/1 (cirf1) = 2962, 2868, 1716, (CO aldehido), 1662, (CO cetona), 1514, 1458, 1406, 1381, 1118, 1014, 845. 746, 723. 4I-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 9.64 (s, 1 H, CHO), 7.38 - 7.19 (m, 9 H, 2 Ar), 4.49 (s, 2 H, 3-H2) , 1.39 (s, 6 H, 2-CH3) 13C-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 196.9 (CO) , 181.7 (CHO), 136.8, 134.3, 130.5, 130.3, 129.3, 124.1, 131.9, 129.7, 128.9, 128.2, 127.6, 58.6 (C-3), 49.2 (C-2), 24.6 (C(CH3)2). CHN: calculado C 72.63, H 4.99, N 3.85 Encontrado C 72.34, H 5.22, N 3.80 Ejemplo 9: l-acetoxi-6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilacetato de terc-butilo aJ 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilacetato de terc-butilo Se disuelve ácido 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il]acético (ML3000, 10.0 g, 26.3 inmoles), preparado de conformidad con Laufer et al. (J. Med.

Chem. 1994, 37, 1894-1897), en 40 ml de THF absoluto y se trata con 5.1 g (31.5 mmoles) de carbonildiimidazol. La mezcla es agitada durante 30 minutos hasta que el imidazolido se precipite a temperatura ambiente, después se agregan 80 ml de terc-butanol y la mezcla es calentada a 100° C en un separador de agua. Tan pronto como el THF ha sido totalmente destilado, la mezcla de la reacción es calentada a 110° C durante 7 días adicionales. Después se deja enfriar y se agita con 80 ml de éter de dietilo o MeOH. El cristalizado es liberado del solvente por filtración con succión y secado. Se puede obtener un cristalizado adicional a partir del licor madre mediante concentración en un evaporador rotatorio y mediante precipitación con MeOH. Rendimiento: 8.0 g (70%), C=-H30CI-N02 436.0 g/mol, Punto de fusión: 168° C IR (KBr): 1/1 (cm":) = 2954, 2870, 1728, (CO éster), 1487, 1379, 1163, 1151, 1097, 822, 700. XH-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 7.27 - 7.03 ( , 9 H, 2 Ar.), 3.75 (s, 2 H, CH2) , 3.41 (s, 2 H, CH2), 2.84 (s, 2 H, C?-) , 1.47 (s, 9 H, (CCH3)3), 1.29 (s, 6 H, 2-CH3) . 13C-NMR (CDCL¿) : d (ppm) = 170.1 (CO) , 136.1, 134.8, 133.9, 131.5, 131.6, 128.2, 128.1, 128.0, 124.6, 118.4, 114.6, 81.2, (OC'(CH3)3), 58.3 (CH), 43.3 (C-2), 40.5 (CH2) , 32.9 (CH2) , 28.1 (0C{CH3)3). 28.0 (C(CH=) )-CHN: calculado C 74.38, H 6.94, N 3.21, Encontrado C 73.99, H 6.90, N 3.21 b) l-bromo-6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilacetato de terc-butilo Se trata 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilacetato de terc-butilo (ejemplo 9a, 5.0 g, 11.5 minóles) y NBS (2.2 g, 12.4 inmoles) con 50 ml de CCL4 y una punta de espátula de AIBN. La mezcla de la reacción es calentada a 50° C durante 45 minutos. Después del enfriamiento, la succinimida es separada por filtración y el solvente es removido en vacío. Rendimiento: 5.6 g (95%) C27H29BrCLN02; 514.9 g/mol. IR (KBr): 1/1 (cm-1) = 29.68, 29.31, (s, alifato. CH) , 1730 (s, ancho, CO, ester), 1466, 1367, 1147, 1099, 833, 787, 770 (s, C-Br) . XH-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 7.30 - 7.12 (m, 7 H, Ph + AA'), 7.11 - 7.06 (BB', 2 H) , 5.15 (s, 1 H, 1-H) , 3.81 (s, ancho, 2 H, 3-H2) , 3.41 (s, 2 H, CH2COOR) , 1.48 (s, 9 H, C(CH3) ). 1-35 (s, ancho, 6 H, 2 CH3) . 13C-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 169.5 (CO) , 134.8, 133.9, 133.5, 132.0, 131.7, 128.9, 128.3, 128.1, 125.6, 124.3, 121.7, 118.0, 81.6, (OC(CH3)3). 60.8 (C-1), 55.4 (CH2) , 49.4 (C-3) , 32.9 (CH2), 28.8 (OC(CH3)3), 25.9 (C(CH3)2). c] l-acetoxi-6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilacetato de terc-butilo Se trata l-bromo-6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7- fenil-lH-pirrolizin-5-ilacetato de terc-butilo (ejemplo 9, 1.15 g, 2.23 mmoles) con 0.5 g de acetato de potasio, 10 ml de éter de dietilo absoluto y 3 gotas de ácido acético, y la mezcla es calentada bajo reflujo durante 3 horas. Se deja después enfriar, las sales inorgánicas son removidas por filtración y la solución de éter es concentrada en un evaporador rotatorio. En un volumen residual de aproximadamente 5 ml, se agregan 10 ml de hexano. Después de trituración, el producto se precipita y es separado del solvente por filtración con succión. Rendimiento: 0.74 g (65%) C29H32CLN04; 494.0 g/mol, Punto de fusión: 81° C. IR (KBr): 1/1 (cm-1) = 2972, 1728, (CO éster), 1368, 1246, 1149, 1014, 833, 708. ^-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 7.24 - 6.99, (m, 9 H, 2. Ar.), 5.92 (s, 1 H, 1-H), 3.92 y 3.75 (2 H, AB, 3-H¿, 2J = 10.4 Hz) , 3.43 (s, 2 H, CH2COOR) , 2.09 (s, 3 H, OCH3) , 1.48 (s, 9 H, OC(CH3)3), 1.25 (s, 3 H, 2-CH3) , 1.21 (s, 3 H, 2-CH5) . 13C-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 170.3 (CO) , 169.7 (CO) , 134.7, 134.1, 131.8, 130.8, 131.7, 128.6, 128.2, 128.0, 125.5, 124.3, 120.1, 118.6, 81.5 (0C(CH3)3), 76.3 (C-1), 56.5 (C-3) , 47.6 (C-2), 32.8 (CH2COOR) , 28.1 (OC(CH3)3). 26.6 (OCH3) , 21.0, 20.9 (CH3) . CHN: calculado C 70.50, H 6.53, N 2.84, encontrado C 70.83, H 6.71, N 2.81 Ejemplo 10: l-acetoxi-6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il]-2-oxoacetato de etilo a) l-bromo-6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il-2-oxoacetato de etilo Se disuelve 6- (4-Clorofenil) -2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il]-2-oxoacetato de etilo (9.82 g, 23.3 mmoles) , preparado de conformidad con la literatura, en 50 ml de CCL4. Se agregan después 4.70 g (26.4 inmoles) de NBS y una punta de espátula de azoisobutironitrilo (AIBN) y la mezcla es calentada a reflujo durante 4 horas. Después del enfriamiento de la mezcla de la reacción, la succinimida es removida por filtración y la solución clara es concentrada en una evaporador rotatorio. El residuo se cristaliza a partir de éter de diisopropilo. Rendimiento: 8.9 g (76%), C25H23BrCLN?3, 500.8 g/mol Punto de fusión: 167° C IR (KBr): 1/1 (cm-1) = 2966 (CH) , 1740 (CO ester), 1630 (CO , acetona), 1446, 1433, 1257, 1068, 1018, 851, 696. ^-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 7.30 - 7.13 (m, 9 H, 2 Ar.), 5.00 (s, 1 H, 1-H), 4.34 y 4.14 (2 H, AB, 3-CH;, 2J = 12.5 Hz) , 3.64 (m, 2 H, 1-H) , 4.34 y 4.14 (2 H, AB, 3-CH2, 2J = 12.5 Hz), 3.64 (m, 2 ?, ABX3, OCH2, "J = 10.8 Hz, 3J = 7.3 Hz) , 1.51 (s, 3 H, 2-CH3), 1.28 (s, 3 H, 2-CH3) , 1-08 (t, 3 H, OCH2CH3, 3J = 7.2 Hz) . 13C-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 177.4, 164.1 (CO) , 143.3, 135.4, 134.0, 132.4, 131.7, 132.2, 129.0, 128.3, 128.2, 126.8, 122.9, 120.5, 61.9, (CH2) , 59.0 (CH2) , 54.9 (C-1),' 48.3 (C-2), 26.4, 24.9 (C(CH3)2), 13.5 (0CH2CH3) . CHN: calculado C 59.96, H 4.63, N 2.80, encontrado C 59.95, H 4.64, N 2.74. b) l-acetoxi-6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il-2-oxoacetato de etilo Se disuelve l-bromo-6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il-2-oxoacetato de etilo (ejemplo 10a, 10.0 g, 20 mmoles) en 50 ml de DMF. Después de la adición de acetato de potasio (5.0 g, 51 inmoles), la mezcla es calentada a una temperatura de 80° C durante 2 horas. La mezcla de la reacción enfriada es vaciada en hielo y extraída con 200 ml de éter de dietilo. La fase de éter es separada, lavada dos veces con 150 ml de agua, secada en Na2S04, filtrada y concentrada en un evaporador rotatorio. Se obtiene una mezcla de l-acetoxi-6- (4-Clorofenil) -2, 3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il-2-oxoacetato de etilo y 2- [6- (4-Clorofenil) -2, 3-dihidro-l-hidroxi-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il-2-oxoacetato de etilo. Rendimiento: 6.9 g (75%) de una mezcla que contiene varias proporciones de . los dos componentes . La separación de los componentes se efectúa por medio de cromatografía en columna (gel de sílice 60, éter/ciclohexano 1:1) Rendimientos: 2-[l-acetoxi-6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il-2-oxoacetato de etilo C27H26CLN05, 480.0 g/mol: Punto de fusión: 142° C IR (KBr): 1/1 (cm"1) = 2970 (CH) , 1747 (CO éster), 1624 (CO acetona), 1448, 1427, 1227, 1084, 1018, 733, 696. ^-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 7.29 - 6.91 (m, 9 H, 2 Ar.), 5.95 (s, 1 H, 1-H), 4.32 y 4.24 (2 H, AB, 3-H2, 2.t = 12.4 Hz) , 3.70 - 3.55 (m, 2 H, ABX3, OCH2) , 2.03 (s, 3 H, OCH3) , 1.30 (s, 3 H, 2-CH3), 1.22 (s, 3 H, 2-CH3) , 1.07 (t, 3 H, OCH2CH3, 3J = 7.1 Hz) . 13C-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 177.4 (CO acetona), 169.8 (164.1 (CO), 140.8, 135.5, 133.9, 132.3, 131.8, 128.9, 128.3, 121.3, 132.1, 128.8, 128.2, 128.1, 126.7, 75.0 (C-1), 61.8 (CH2) , 60.4 (CH2), 46.7 (C-2), 26.4 (COCH3) , 20.8, 20.6 (CH3) , 13.5 (OCH2CH3) . CHN: calculado C 67.57, H 5.46, N 2.92, Encontrado C 67.48, H 5.48, N 2.89. Ejemplo 11: 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7-feníl-lH-pirrolizin-5-il-2-oxoacetato de etilo después de la cromatografía en columna del ejemplo 10b: C25H24CLNO4, 438.0 g/mol Punto de fusión: 193° C IR (KBr) : 1/1 (cm-1) = 3520 (OH), 2958 (CH) , 1730 (CO ester), 1622 (CO acetona), 1450, 1425, 1269, 1076, 1016, 737, 700. XH-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 7.29 - 7.12 (m, 9 H, 2 Ar.), 4.64 (d, 1 H, 1-H, 3J = 5.8 Hz), 4.29 y 4.23 (2H, AB, 3-H2, 2J = 9.8 Hz), 3.75 - 3.50 (m, 2 H, ABX3, OCH2) , 1.96 (d, 1 H, OH, 3J = 5.8 Hz), 1.32 (s, 3 H, 2-CH3) , 1.20 (s, 3 H, 2-CH3) , 1.07 (t, 3 H, OCH2CH3, 3J = 7.2 Hz) . 13C- MR (CDCL3) : d (ppm) = 177.5 (CO acetona), 164.3 (CO éster), 144.6, 135.5, 133.9, 132.8, 132.0, 132.2, 129.0, 128.4, 128.2, 126.6, 122.0, 120.8, 75.1 (C-1), 61.8 (CH2) , 60.0 (CH2), 46.9 (C-2), 26.4 (C(CH3)2), 20.5 (C(CH3)2), 13.5 (OCH2CH3) . Ejemplo 12: Ácido 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-l-hidroxi-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilacético Se disuelve l-acetoxi-6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilacetato de terc-butilo (ejemplo 9c, 1.00 g, 2.0 mmoles) en 10 ml de MeOH. Se agrega 0.5 g de KOH y la mezcla es calentada bajo reflujo hasta que el precipitado formado de manera intermedia se haya disuelto. Se deja después enfriar y se agita en 600 ml de agua. La solución nublada es llevada a un pH de 3 empleando HCL concentrado. Se extrae tres veces empleando 100 ml de éter de dietilo cada vez. Los extractos de éter son lavados dos veces con agua y secados en Na2S04, filtrados y concentrados en un evaporador rotatorio. Una mezcla de ácido 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-l-hidroxi-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilacético y ácido 2- [6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-l-metoxi-2,2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilacético se obtiene (véase ejemplos 16) . Síntesis alternativa de ácido 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-l-hidroxi-2,2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilacético Una mezcla de producto que contiene una mezcla 1:2 de 2-[l-acetoxi-6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il] -2-oxoacetato de etilo y 2- [6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-l-hidroxi-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il] -2-oxoacetato de etilo (del ejemplo 10b, 1.50 g, 3.31 mmol) es suspendida en 15 ml de dietilenglicol, tratada con 1.3 ml de hidrato de hidrazina (80%) y calentada a 80° C durante una hora. Se deja después enfriar y se agrega 2.5 g de KOH. Se calienta después a una temperatura de 130° C durante una hora y a una temperatura de 160° C durante 2 horas. Después del enfriamiento, se diluye contra 30 ml de agua y se lleva a pH 2 utilizando HCL concentrado y se extrae tres veces con 30 ml de éter de dietilo. Los extractos orgánicos son lavados dos veces con 50 ml de agua, secados en Na2S?4, filtrados y concentrados hasta obtener un volumen residual de 50 ml en un evaporador rotatorio. Se agrega aproximadamente 20 ml de hexano y la mezcla es evaporada hasta el inicio de la cristalización. El cristalizado es separado por filtración con succión, y la solución es concentrada adicionalmente. Se obtienen varias fracciones de cristalizado de esta forma. Los últimos cristalizados contienen el compuesto buscado. Rendimiento: 0.07 g (6%) C23H22CLN03, 395.9 g/mol IR (KBr): 1/1 (cm-1) = 3421 (OH), 2958, 2926, 2870 (OH), 1730 (ácido CO) , 1485, 1090, 1012, 831, 700. XH-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 7.28 - 7.06 (m, 9 H, 2 Ar.), 4.61 (s, 1 H, 1-H), 3.91, 3.68 (2 H, AB, 3-H-, 2J = 10.4 Hz) , 3.58 (2 H, AB, CH2COOH) , 1.31 (s, 3 H, 2-CH3) , 1.15 (s, 3 H, 2- CH3) . Ejemplo 13: 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-l-dihidro-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilacetato de terc-butilo Se disuelve l-bromo-6- (4-Clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil- 7-fenil-lH-pirrolizin-5-il] acetato de terc-butilo (9b, 1.15 g, 2.23 inmoles) en 10 mol de MeOH. Después de algunos minutos, se deposita un sólido. El solvente es removido por filtración con succión y el sólido es lavado con una pequeña cantidad de MeOH. Rendimiento: 0.73 g, (70%), C28H32CIN0 , 466.0 g/mol Punto de fusión: 140° C IR (KBr): 1/1 (cm-1) = 2881, 1728, (CO éster), 1153, 1342, 1214, 1089, 827, 746, 698. -NMR (CDCL3) : d (ppm) = 7.25 - 7.08 (m, 9 H, 2 Ar.), 4.22 (s, 1 H, 1-H) , 3.88, 3.65 (2 H, AB, 3-H2, -J = 10.3 Hz), 3.43 (s, 2 H, CH2COOR) , 3.09 (s, 3 H, OCH3) , 1.45 (s, 9 H, OC(CH3)3), 1.32 (s, 3 H, 2-CH3) , 1.20 (s, 3 H, 2-CH3) . "C-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 169.7 (CO) , 135.9, 134.5, 133.3, 131.5, 131.7, 129.1, 128.1, 128.0, 125.3, 123.7, 119.3, 118.9, 83.5 (C-1), 81.3 (OC(CH3)3), 56.8 (OCH3) , 56.4 (C-3) , 47.7 (C-2), 32.9 (CH2 (COOR) , 28.0 (OC(CH3)3), 27.3, 20.8 (C(CH3)2) . CHN: calculado C 72.17, H 6.92, N 3.01, Encontrado C 71.38, H 6.85, N 2.99 Ejemplo 14: Ácido 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-l-metoxi-2,2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilacético Se suspende 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-l-metoxi-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilacétato de terc-butilo (ejemplo 13, 1.00 g, 2.14 mmoles) en 10 ml de MeOH. Se agrega 0.5 g de KOH y la mezcla es calentada a reflujo durante dos horas. Se permite después enfriar y se agita en 600 ml de agua. La solución nublada es llevada a pH 3 utilizando HCL concentrado. Es extraído tres veces con 100 mi de éter de dietilo cada vez. Los extractos de éter son lavados dos veces con agua y secados en Na2S04. La solución es filtrada y concentrada en un evaporador rotatorio hasta el inicio de la cristalización. El sólido incoloro es liberado del solvente residual por filtración con succión y secado.

Rendimiento: 0.66 g (75%), C24H24CLN03, 409.9 g/mol, Punto de fusión. 168° C IR (KBr) : 1/1 (cm-1) = 3034 (CH) , 2966, 2884 (OH), 1716 (ácido OH), 1092, 1456, 1225, 1206, 1016, 697. XH-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 7.37 - 7.28 (m, 2 H, AA' ) , 7.25 -7.02 (m, 7 H, Ph + BB'), 4.23 (s, 1 H, 1-H) , 3.71 (s, 2 H, CH2COOH) , 3.55 y 3.41 (2 H, AB; 3-H2, 2J = 16.8 Hz) , 2.92 (s, 3 H, OCH3), 1.21 (s, 3 H, 2-CH3) , 1.12 (s, 3 H, 2-CH3) . "C-NMR (CDCL3/[D6]-DMSO) : d (ppm) = 172.4 (CO) , 135.9, 134.4, 133.4, 131.2, 131.6, 129.0, 128.0, 127.96, 125.2, 123.3, 119.3, 118.6, 83.4 (C-1), 56.9 (OCH3) , 56.4 (C-3) , 47.5 (C-2), 31.4 (CH2COOH), 27.3, 20.8 (C(CH3)3). CHN: calculado C 70.33, H 5.90, N 3.42, Encontrado C 69.67, H 5.90, 3.36. Ejemplo 15: 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-l-hidroxi-2, 2, 5-trimetil-7-fenil-lH-pirrolizina Se suspende ácido 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilacético (ejemplo 14, 0.50 g, 1.22 mmoles) en una mezcla de 5 ml de DMSO y un ml de agua y se caliente a 90-100 durante cuatro horas. Después de enfriamiento de la mezcla de la reacción, se agrega 30 ml de éter de dietilo, la fase acuosa es separada y la solución de éter es lavada tres veces con 50 ml de agua. Después de secado en a2S? y después de filtración, la solución es concentrada en vacío. El residuo es cristalizado a partir de ciciohexano . Rendimiento: 0.26 g (60%), C22H22CLNO, 351.9 g/mol Punto de fusión. 133° C IR (KBr): 1/1 (cm-1) = 3302 (OH), 2956, 2906, 1486, 1381, 1054, 999, 831, 732, 699. XH-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 7.26 - 7.11 (m, 7 H, Ph + AA' ) , 7.09 - 7.05 (2 H, BB'), 4.57 (d, 1 H, 1-H, 3J = 5.1 Hz) , 3.84 y 3.59 (2 H, AB, 3-H2, 2J = 10.4 Hz) , 2.19 (s, 3 H, 5-CH3) , 1.74 (d, 1 H, OH, 3J = 5.1 Hz), 1.31 (s, 3 H, 2-CH3) , 1.15 (s, 3 H, 2-CH3) . 13C-NMR [D6]-DMSO): d (ppm) = 136.0, 135.7, 135.3, 130.0, 131.6, 128.3, 128.2, 128.1, 124.8, 121.6, 120.3, 115.8, 74.8 (C-1), 55.3 (C-3) , 47.0 (C-2), 26.9 (C(CH3)2), 21.2 (C(CH3)2), 10.4 (CH3-5,. MS (es+, 35 V), m/z (% de intensidad relativa), 352 (11, M+H+) , 334 (100) . CHN: calculado C 75.09, H 6.30, N 3.98, encontrado C 75.21, H 6.37, N 4.18 Ejemplo 16: 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2, 5-trimetil-7-fenil-lH-pirrolizina Se disuelve 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-l-hidroxi-2, 2, 5-trimetil-7-fenil-lH-pirrolizina (ejemplo 15, 0.38 g, 1.08 mmoles) en 10 ml de MeOH. La solución clara es tratada brevemente con gas HCL hasta que se deposite un precipitado pálido. Se diluye después con 10 ml de MeOH y el sólido es separado del solvente por filtración con succión. Se lava adicionalmente varias veces con MeOH y se deja secar al aire. Rendimiento: 0.30 g (76%), C23H2CLNO, 365.9 g/mol Punto de fusión: 179° C IR (KBr) : 1/1 (cm-1) = 2980, 2935, 2878, 1484, 1463, 1380, 1317, 1181, 1087, 819, 766, 750, 696. 1H-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 7.25 - 7.11 (m, 7 H, Ph + AA' ) , 7.07 - 7.02 (2 H, BB'), 4.20 (s, 1 H, 1-H) , 3.82 y 3.55 (2 H, AB, 3-H2), 3.03 (s, 3 H, 0CH3) , 2.20 (s, 3 H, 5-CH3) , 1.31 (s, 3 H, 2-CH3), 1.21 (s, 3 H, 2-CH3) . 13C-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 136.3, 135.1, 132.1, 130.9, 131.5, 129.1, 128.0, 125.2, 122.2, 121.5, 118.8, 83.5 (C-1), 56.8 (OCH3) , 55.9 (C-3) 47.4 (C-2), 27.5, 20.9 (C(CH3)2), 10.7 (CH3-5), 55.9 (C-3), 47.4 (C-2), 27.5, 20.9 (C(CH3)2), 10.7 (CH3-5) . CHN: calculado C 75.48, H 6.61, ? 3.83, Encontrado C 75.05, H 6.55, ? 3.80 Ejemplo 17: 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-l-oxo-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il] acetato de terc-butilo Se suspende 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilacetato de terc-butilo (ejemplo 9a, 15.0 g, 34.4 mmoles) y ?BS (13.5 g, 75.8 mmoles) en 75 ml de CCL4. Se agregan 5 ml de agua y la mezcla es calentada a una temperatura de 70° C durante 2.5 horas. La mezcla de la reacción enfriada es secada en Na2S0, filtrada y el solvente es removido en un evaporador rotatorio. El residuo se cristaliza a una temperatura de 5° C a partir de MeOH. El solvente es removido por filtración con succión y el cristalizado es lavado con MeOH a temperatura de hielo. Rendimiento: 9.0 g (58%). C27H28CLN03; 450.0 g/mol, Punto de fusión. 180° C IR (KBr): 1/1 (cm-1) = 1728 (CO éster), 1686 (Co cetona), 1541, 1365, 1294, 1144, 1095, 1014, 833, 694. 1H-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 7.40 - 7.36 (AA', 2 H) , 7.32 - 7.19 ( , 5 H, Ph), 7.14 - 7.09 (BB', 2 H), 4.10 (s, 2 H, CH2) , 3.50 (s, 2 H, CH2), 1.47 (s, 9 H, OC(CH3)3), 1.38 (s, 6 H, 2-CH3) . 13C-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 194.3 (CC) , 168.3 (CO) , 133.0, 132.8, 132.1, 131.7, 129.7, 128.7, 127.9, 127.0, 128.5, 127.5, 124.7, 82.2 (OC(CH3)3), 55.4 4CH:) , 49.6 (C-2), 32.5 (C-3), 28.0 (OC(CH3)3), 24.9 (c(CH3)2). CHN: calculado C 72.07, H 6.27, N 3.11, encontrado C 71.29, H 6.27, N 2.9" Ejemplo 18: Ácido 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-l-oxo-7-fenil-IH-pirrolizin-5-ilacético Se agrega 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2,2-dimetil-l-oxo-7- fenil-lH-pirrolizin-5-il] acetato de terc-butilo (ejemplo 17, 14.0 g, 31.1 inmoles) a una solución de 15.0 g de KOH en 180 ml de MeOH y la mezcla es calentada a reflujo durante 2 horas, se deja enfriar y se agita en 600 ml de agua. La solución es llevada a pH 3 utilizando HCL concentrado y extraída con 100 ml de éter de dietilo. Los extractos de éter son lavados con agua y secados en sulfato de sodio. La solución es filtrada y el volumen es reducido en vacío hasta el inicio de la cristalización. El sólido es recogido y secado. Rendimiento: 10.6 g (86%), C23H2oCLN03; 393.9 g/mol, Punto de fusión: 234.3° C IR (KBr) : 1/1 (cm-1) = 2968, 2926 (CH) , 1743 (ácido CO) , 1650 (CO cetona) , 1534, 1364, 1330, 1172, 1107, 696. ^?-NMR ([D6]-DMSO) : d (ppm) = 7.43 - 7.38 (AA', 2 H) , 7.30 -7.13 (m, 5 H, Ph) , 7.13 - 7.08 (BB', 2 H) , 4.14 (s, 2 H, CH2), 3.64 (s, 2 H, CH2) , 1.25 (s, 6 H, 2-CH3) . 13C-NMR (D6]-DMSO) : d (ppm) = 194.1 (CO) 170.5 (CO) , 132.9, 132.1, 131.7, 131.65, 129.3, 128.6, 127.9, 126.8, 128.4, 127.3, 125.6, 122.9, 54.6 (CH2) , 48.9 (C-2), 30.6 (CH2) , 24.4 (C(CH3)2) . CHN: calculado C 70.14, H 5.12, N 3.56, encontrado C 70.09, H 5.09, N 3.65 Ejemplo 19 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2, 5-trimetil-l-oxo-7-fenil-lH- pirrolizina Se calienta ácido 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-l-oxo-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilacético (ejemplo 18, 0.60 g, 1.52 mmoles) a una temperatura de 245° C durante 15 minutos. La fusión empleada es molida y extraída con 10 ml de éter de dietilo. El solvente es removido por filtración con succión y el cristalizado es secado. Rendimiento: 420 mg (79%) C22H20CLNO, 349.9 g/mol Punto de fusión: 227° C IR (KBr): 1/1 (cm-1) = 2966, 2866, 1682 (CO), 1537, 1461, 1399, 1359, 1322, 1125, 1089, 753, 695. ^- MR (CDCL3) : d (ppm) = 7.41 - 7.36 (AA', 2 H) , 7.31 - 7.18 ( , 5 H, Ph), 7.11 - 7.06 (BB', 2 H) , 4.01 (s, 2 H, CH2) , 2.25 (s, 3 H, CH3), 1.38 (s, 6 H, 2-CH3) . 13C-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 193.8 (CO) , 133.4, 132.5, 132.2, 130.9, 131.6, 129.7, 128.6, 127.9, 126.9, 127.2, 125.6, 124.9, 55.0 (C-3), 49.5 (C-2), 25.0 (C(CH3)2), 10.5 (C=C-cH3) CHN: calculado C 75.53, H 5.76, N 4.00, encontrado C 75.58, H 5.84, N 4.13 Ejemplo 20 a) 2- [6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il] -2-hidroacetato de etilo Se disuelve 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il] -2-oxoacetato de etilo (1.0 g, 2.4 inmoles), preparado de conformidad con Laufer et al. (J. Med.

Chem. 1994, 37, 1894-1897), en 10 ml de THF. Una solución de 0.03 g de HaBH4 en 3 ml de agua es después agregada y el sistema de dos fases es agitada a temperatura ambiente durante una hora. La fase orgánica es separada, diluida para con aproximadamente 80 ml de agua y extraída dos veces con 20 ml de éter de dietilo. La fase de éter es lavada tres veces con 100 ml de agua, secada en Na2S04 y concentrada no totalmente hasta sequedad en un evaporador rotatorio. El producto 20a se cristaliza después de adición de 10 ml de hexano. Rendimiento: 0.86 g (86%), C25H26CLN03, 423.9 g/mol, Punto de fusión: 117° C IR (KBr): 1/1 (cm-1) = 3456 (OH), 2956, 2870, 1736, (CO éster), 1603, 1448, 1213, 1065, 1014, 698. 1H-NMR ([D6]-DMSO) : d (ppm) = 7.38 - 7.34 (AA', 2 H) , 7.19 -7.00 (m, 5 H, Ph), 6.99 - 6.95 (BB', 2 H) , 5.93 (d, 1 H, OH, 3J = 4.2 Hz), 4.96 (d, 1 H, CH, 3J = 4.4 Hz) , 4.20 4.00 ( , 2 H, OCH2), 3.84 y 3.67 (2 H, AB, 3-H2, 2J = 11.0 Hz) , 2.82 y 2.68 (2 H, AB, 1-H2, 2J = 15.4 Hz) , 1.24 (s, 3 H, 2-CH3) , 1.17 (s, 3 H, 2 AB, 1-H2), 2J = 15.4 Hz) , 1.24 (s, 3 H, 2-CH3) , 1.17 (s, 3 H, 2 CH3) , 1.16 (t, 3 H, OCH2CH3, 3J = 7.1 Hz) . 13C-NMR ([D6]-DMS0) : d (ppm) = 171.6 (CO) , 135.5, 134.9, 134.3, 130.7, 131.7, 128.1, 128.0, 127.7, 124.6, 122.8, 122.7, 113.6, 64.8 (CHOH), 60.7 (CH2) , 58.8 (CH2) , 42.8 (C-2), 39.4 (CH2) , 27.4 (CH3) , 27.1 (CH3) , 14.0 (OCH2CH3) .

CHN: calculado C 70.83, H 6.18, N 3.30, Encontrado C 71.24, H 6.38, N 3.07 b) ácido 2- [6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-l-oxo-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il]-2-hidroxiacético Se disuelve hidróxido de potasio (0.50 g) en 10 ml de etanol al 95%. Se agrega 6- (4-clorofenil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il]-2-hidroxiacetato de etilo (0.40 g, 0.66 mmol) y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente es después removido en un evaporador rotatorio y el residuo es lixiviado primeramente con éter de dietilo y lavado, y después tratado con 100 ml de agua. La solución es acidificada a pH 4 empleando ácido clorhídrico 3 M. El ácido blanco que se deposita es rápidamente recogido en 20 m de éter de dietilo. La fase orgánica es separada, lavada con 20 ml de agua, secada en sulfato de sodio, filtrada y el solvente es evaporado. Rendimiento: 0.18 g (68%) C23H22CLN03, 397.9 g/mol IR (KBr): 1/L = 3402 (s, br, OH), 2956, 2870 (s, alifático + COOH), 1718, (s, CO) , 1603, 1099, 1059, 1012, 837, 696. ^-NMR ([D6]-DMS0): d (ppm) = 12.8 (s, ancho, 1 H, COOH), 7.37 - 6.94 (m, 9 H, aromático sustituido + insustituido), 4.89 (s, 1 H, CHOH), 3.83, 3.66 (2 H, sistema AB, CH2, 2J = 11.0 Hz), 2.80, 2.68 (2 H, sistema AB, CH2, 2J = 15.5 Hz) , 122 (s, 3 H, 2-CH3), 1.17 (s, 3 H, 2 CH3) . 13, C-NMR ([D6]-DMSO: d = 173.3 (COOH), 135.6, 134.7, 134.5, 130.6, (C cuaternario), 131.7, 128.1, 128.0, 127.7, 124.6 (CH, aromático), 123.3, 122.7, 113.5, (C cuaternario), 64.5 (CHOH), 58.8 (CH2), 42.8 (C-2), 39.4 (CH2) , 27.4 (CH3) , 27.3 (CH3) - MS (ES+) : /z = 396 (27%; M+l)+) fragmentos: m/z = 378 (16), 350 (100) . Ejemplo 21: 6- (2-benzofuranil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-l-metoxi-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il-2-oxoacetato de etilo a) 6- (2-benzofuranil) -l-bromo-2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il-2-oxoacetato de etilo Se someten a reflujo 6- (2-benzofuranil) -2, 3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il-2-oxoacetato de etilo, (4.3 g, 10 mmol, Laufer et al. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1997, 330, 307-312.) y NBS (2.0 g, 11 inmoles) durante 2 horas con AIBN (100 mg) en CCL4 (100 ml) . La succinimida es removida de la mezcla enfriada y el solvente es removido en vacio y el residuo es recristalizado a partir de éter de dietilo. Rendimiento: 4.5 g (89%), C27H24BrN?4, 506.41 g/mol IR (KBr): 1/1 (cm-1) = 2985, 2966, 1734 (Co éster), 1603, 1457, 1444, 1376, 1267, 1253, 1182, 1169, 1078, 1066, 1014, 760, 725, 693. ^-NMR ([D6]-DMSO): d (ppm) = 7.47-7.20 (m, 9H, 2 Ar.), 6.52' (s, 1H, 3-CH furano); 4.97 (s, 1H, CH) ; 4.38 - 4.13 (AB, 2H, CH2), 3.75-3.68 (m, 2H, CH2) , 1.51 (s, 3H, CH3) ; 1.05-0.98 (t, 3H, CH3) . 13C-NMR ([D6]-DMSO (ppm) = 177.4, 163.7, 154.7, 148.8, 143.2, 132.5, 129.1, 128.6, 128.5, 128.4; 128.4; 127.4; 124.6; 124.1; 123.8; 12.1; 121.1: 121.1; 111.0; 107.4; 62.2; 59.1; 54.4, 48.3; 26.4; 24.9; 13.5. b) 6- (2-benzofuranil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-l-metoxi-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il-2-oxoacetato de etilo Se suspende 6- (2-benzofuranil) -l-bromo-2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il-2-oxoacetato de etilo (ejemplo 21a, 1.52 g, 3 mmoles) en MeOH absoluto (40 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 30-45 minutos hasta la formación de un precipitado fino. El precipitado es removido por filtración y lavado con MeOH. Rendimiento. 1.17 g (86.3%), C28H27N05, 457.53 g/mol, IR (KBr) : 1/1 (cm-1) = 1754 (CO) 1720, 1641, 1458, 1440, 1431, 1425, 1251, 1187, 1179, 1094, 1088, 1063, 756 4Í-NMR ([D6]-DMSO): d (ppm) = 7.57 - 7.23 (m, 9H, 2 Ar.), 6.73 (s, 1H, CH), 4.38 (S, 1H, CH) , 4.15 - 4.13 ( (m, 2H, CH2) , 3.60 - 3.55 (s, 2H, CH2) , 3.02 (s, 3H, CH3) , 1.24 (s, 3H, CH3), 1.18 (s, 3H, CH3) , 0.94 - 0.87 (t, 3H, CH3) en adición a un poco de 6- (2-benzofuranil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-l-metoxi-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il-2-oxoacetato de metilo C6- (2-benzofuranil)-2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-l-metoxi-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilIR (KBr): 1/1 (cm-1) =XH-NMR ([D6]-DMSO): d (ppm) C27H25N05, 443.50 g/mol 1H-NMR (CDCL3) : d (ppm) = 7.55-7.10 (m, 9H, " Ar.), 6.49 (s, 1H, 3 CH furano); 4.21 (s, 2H, CH;) ; 4.18 (s, 1H, CH) , 3.35 (s, 3H, CH3) ; 3.06 (s, 3H, CH3) ; 1.33 (s, 3H, CH3) ; 1.22 (s, 3H, CH3) -NMR ([D6]-DMSO) : sistema AB del grupo 3-CH2 Ejemplo 22: Ácido 6- (2-benzofuranil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-l-metoxi-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il-2-oxoacético 6- (2-benzofuranil) -l-bromo-2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il-2-oxoacetato d etilo (ejemplo 21a, 1.1 g, 2 mmol) se suspende en MeOH metanólico, preparado a partir de Na (0.52 g, 20 inmoles) en MeOH (40 ml) , y se somete a reflujo durante 2 horas. Después de la remoción del solvente en vacío, el residuo es particionado entre agua y compuestos neutrales son extraídos con acetato de etilo y desechados. La fase de agua acidificada pH 3 con HCL (10%) es extraída otra vez con acetato de etilo. La fase orgánica de los compuestos ácidos es secada (Na2S04)y concentrada. Rendimiento: 0.65 g (77%), C26H23N?5, 429.48 g/mol IR (KBr): 1/1 (cm-1) = 3430, 2959, 2939, 1721, (CO ácido), 1621, (sh), 1608, 1458, 1446, 1369, 1272, 1254, 1081, 1072, 1064, 752 1H-NMR ([D6]-DMSO): d (ppm) = 7.60 - 7.15 (m, 9H, 2 Ar.), 6.67 (s; 3H, CH3); 1.24 (s, 3H, CH3) ; 1.17 (s, 3H, CH3) , en CDL3: ninguna división de grupo metileno en ia posición 3 13C-NMR ( [CDCL : d (ppm) = 179.0; 165.3; 154.0; 148.6; 143.1; 133.1; 128.8; 128.4; 128.3; 127.1; 124.4; 122.9; 122.5; 122.5; 124.4; 121.2; 111.1; 107.2; 82.0; 59. i ; 57.7; 46.7; 26.1; 20.1 Ejemplo 23: Ácido 6- (2-benzofuranil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-l-metoxi-7-fenil-lH-pirrolizin-5-ilacético Se calienta 6- (2-benzofuranil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-l-metoxi-7-fenil-lH-pirrolizin-5-il-2-oxoacetato de etilo (ejemplo 21b, 0.92 g, 2 ramol) en dietilenglicol (20 ml) a una temperatura de 60° C durante 30 minutos con hidrato de hidrazma al 80% (1.56 ml, 40 mmol), y después se trata con KOH techn 85% (2.1 g, 32 mmol) y la mezcla es mantenida a una temperatura de 130° C durante 4 horas (hasta el final de la emisión de gas y el desvanecimiento de la coloración) . La mezcla es después vaciada en hielo, llevada a pH 3 empleando HCL al 10%, y el precipitado fino es removido por filtración con succión y secado en P_Oc . Para purificación, el ácido crudo (1.0 g) es adsorbido en Al_0^ neutro, las impurezas son removidas por elusión con éter de dietilo, y después desorbido utilizando una solución saturada de NaH2POA y recogido en éter. El extracto de éter filtrado es concentrado hasta sequedad. Rendimiento: 0.45 g, c. H.-NO,, 415.49 g/mol -H-NMR ( [D¿] -DMSO) : d (ppm) = 12.6 ,b, 1H, COOH), 7.60 - 7.15 (m, 9H, 2 Ar.), 6.46 (s; 1H, 3-CH furano), 4.23 (s, 1H, 1- CH) , 3.90 - 3.65 (2 AB, 4H, 2 CH_ , 2.95 (s, 3H, OCHJ; 1.24 (s, 3H, CH3) ; 1.13 (s, 3H, CH ) . "C-NMR ([CDCL : d (ppm) = 181.3; 16.6; 162.6; 145.4; 143.7; 138.7; 138.5; 138.1; 133.2; 132.55; 132.43; 130.3; 128.3; 122.3; 120.5; 112.3; 92.6; 66.2; 65.7; 57.1; 41.2; 36.6; 30.45. Ejemplo 24: Ácido 2- [6- (2-benzofuranil) -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-l-metoxi- 7-fenil-lH-pirrolizin-5-il3 -2-hidroxiacético A partir de 2- [6- (2-benzofuranil1 -2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-7- fenil-lH-pirrolizin-5-il] -2-oxoacerato de etilo (S. Laufer, et al. Arch. Pharm. Pharm Med. Chem. 1997, 330, 307-312) de _ conformidad con el método descrito en el ejemplo 20. Rendimiento: 0.28 g (65%) cristalizado a partir de éter de dietilo C7H2tN0 , 429.52 IR (KBr): 1/1 (cm"1) = 3431, 29?3, 1730, (CO éster), 1603, 1454, 1369, 1254, 1164, 1065, 1024, 751, 700 H-NMR (CDCL : d (ppm) = 7.55 - 7.10 ( , 9H, 2 Ar.); 6.50 (d; 1H, 3-CH furano, J = 0.6 Hz), 5.53 (d, 1H, CHOH, J = 2.0 Hz) , 4.35 - 4.1 (ABXJ# 2H, O-CH CH-) ; 3.88/3.62 (AB, 2H, J_--= 10.6 Hz, CH;), 3.39 (d, OH; J = 2.0 Hz) , 2.80/2.67 (AB, 2H, CH2, J_.= = 15 Hz) ; 1.35 - 1.15 (2 s - t, 9H, C(CH )_, OCH CHJ .

"C-NMR (tCDCL : a (ppm) = 172.9; 154.4; 152.1, 135.9, 135.4, 129.2, 128.2, 128.1, 125.4, 123.3, 122.4, 120.3, 115.7, 114.7, 111.0, i:4.1, 65.7, 62.5, 58.9, 53.5, 39.8, 27.9, 27.6, 14.1. Ejemplo 25: Ácido 2- [2- (4-clorofenil) -6-hidroximetil-6-metil-l-fenil-6, 7-dihidro-5H-pirrclizin-3-il] acético a) 5-hidroximetil-2, 2, 5-trimetil-l, 3-dioxano Se suspende 2, 2-bishidroximetil-l-propanol (12.0 g, 0.1 mol) en tolueno absoluto (50 ml) . La suspensión, ajustada a una temperatura de 75° c, es tratada con 2, 2-dimetoxipropano (10.9 g, 13 -1, 0.105 mol) y monohidrato de ácido toluensulfónico 0.95 g, 5 mmoles) . La mezcla es mantenida a Una temperatura de 80-85° C durante 5 horas con agitación intensiva. El metanol liberado es removido por destilación e un puente adjunto, después la mezcla es enfriada. Utilizando una solución semisaturada de Na_C03, la fase de tolueno es extraída con agitación y el tosilato de sodio depositado es llevado en solución a través empleando agua (20 ml) . Las fases son separadas y la fase de agua es retroextraída dos veces con tolueno (50 ml) y después desechado. Las soluciones de tolueno recogidas son lavadas con una solucicr. saturada de NaCl (50 ml) y secadas en Na^SO, secante. El solvente es removido bajo presión reducida del agente secante. Se obtienen 12.5 g de producto crudo, de una pureza del 95% (de conformidad con determinación ge), en forma de un residuo aceitoso. Rendimiento: 75% = 12.5 g (95%), CH:-03, MW = 160.21 C 59.98%, H 10.07%, O 29.96% IR (NaCl) : 1/? (cm-:) = 3456, 2992, 2953, 2871, 1454, 1372, 1266, 1207, 1036, 1050, 1039, 830; 1H-NMR (CDCLj) : d (ppm) = 3.65 (s; 6H, 3 CHJ, 2.64 (s, 1H, OH), 1.44 (s; 3H, CHJ , 1.40 (s, 3H, CHj), 0.83 (s, 3H, CH3) , 13C-NMR ([CDCL3]: d (ppm) = 125.3, 97-0, 65.4, 63.7, 34.3, 25.9, 21.6, 21.0, 17.7. b) 5-benciloxi-2, 2, 5-trimetil-l, 3-dioxano 5-hidroximetil-2, 2, 5-trimetil-l, 3-dioxanc (12.0 g, 75 mmcles) , disuelto en tolueno absoluto '120 ml) , es tratado con 'una suspensión de NaH (60%, 4.8 g, 120 inmoles) en tolueno (20 ml) , lavada dos veces de antemano con hexano (10 ml cada vez) . Tan pronto como la evolución del hidrógeno llega a su término, la mezcla es calentada a un temperatura de 100° C durante 20 minutos y después se agrega gota a gota una solución de cloruro de bencilo (10.13 g, 80 mmoles) en tolueno (20 ml) a la solución de la reacción todavía caliente y la mezcla es sometida a reflujo durante varias horas hasta terminar la reacción (5-10 horas) . Es después tratada con una solución de NaHCO.- (120 ml) y la mezcla de fases es agitada. La fase de agua separada en el eir-budc de separación es extraída dos veces con tolueno (160 ml) , y las fases de tolueno combinadas son lavadas con una solución saturada de NaCl y secadas en Na_ O secante. La fase orgánica filtrada del agente secante es concentrada en vacío. 18.6 g de una aceite amarillento permanecen (contaminado con 3.7% cloruro de bencilo) . Rendimiento: 99.6& = 18.6 g (96.3%), C. H.0 , MW = 250.34 C 71.97%, H 8.86%, O 19.17% IR (NaCl) : 1/? (cm-1) = 2990, 2860, 1453, 1370, 1208, 1089, 1028, 831, 733, 688. XH-NMR (CDCL : d (ppm) = 7.34-7.18 (m, 5H, aromático), 4.54 (s, 2H) 3.^77-3.71/3.53-3.52 (AB, 4H) 3.4"? s, 2H) 1.42 (s, 3H) 1.38 (s, 3H) 0.90 (s, 6H) 13CNMR (CDCLJ : d (ppm) = 138.7, 129.0, 128.8, 127.3, 125.3, 97.8, 73.3, 73.1, 66.6, 34.4, 26.3, 21.4, 21.1, 18.3 c) 2-benciloximetil-2-metil-l, 3-propandiol La solución de 5-benciloximetil-2, 2, 5-trimetil-l, 3-dioxano (12.5 g, 50 inmoles) en MeOH (250 ml) es tratada a temperatura ambiente con ácido trifluoroacético (90%, 10 ml) . Después de una horas, una muestra de ge es revisada para determinar la terminación de la disociación; en caso necesario, la reacción es terminada mediante la adición de ácido trifluorcacético (90%) y mediante agitación durante 1 r-ora. La mezcla es neutralizada por adición de una soluci?r- saturada de Na_SO^ (25 ml) y concentrada en vacío hasta u a cuarta parte del volumen original. Después de la adiciór- de agua hasta la disolución de las sales depositadas (100 ml) , la mezcla es extraída 4 veces en un embudo de separación utilizando acetato de etilo (400 ml) . Las fases combinadas de acetato de etilo son secadas en Na_SO, secante y concentradas en vacío después de filtración. Se obtienen 9.82 g de un aceite viscoso de color amarillo pálido de una pureza de aproximadamente 90% (ge) . Rendimiento: 9.5% = 9.82 g, 90%), MW = 210.28 C?J-?-0; C 68.55% H 8.63% 0 22.83% IR (NaCl) : 1/? (cm-1) = 3385, 2875, 1454, 1364, 1098, 1045, 737, 698; 1H-NMR (CECLJ : d (ppm) = 7.35-7.28 (5H, aromático) 4.51 (s, CHJ, 3.73-3.54^ (AB, 4H, 2 CHJ, 3.46 (s; KJ , 2.73 (s, OH), 0.82 (s; CHJ ; 13C-NMR ( [CDCL : d (ppm) = 137 . 9, 128 . 5 , 127 . 8 , 127 . 5, 75 . 6 , 73 . 6, 67 . 3 , 40 . 8 , 17 . 1 . d) 2-óxidc de 5-benciloximetil-5-metil-l 3-dioxa-2-tiano Se disuelve 2-benciloximetil-2-metil-l, 3-propandiol (84.07 g3 0.4 mol) en CH-CL_ (420 ml) . Cloruro de tionilo (61.88 g, 38 ml, 0.52 mol) disuelto de CH_CL (100 ml) , se agrega gota a gota con enfriamiento de lote en un baño de agua fría de tal manera que se pueda guardar bajo control ia emisión de HCL (20 minutos) . La mezcla es después agitada a temperatura ambiente durante 1 hora adicional, la emisión de HCL liega a su término. El lote entero es vaciado en agua a temperatura de hielo y neutralizado utilizando una solución saturada de Na_CO. (200 ml) . La fase de agua alcalina es rápidamente extraída con CH_CL_ (300 ml) 3 veces adicionales y las fases CH_CL_ combinadas son lavadas con una solución saturada de cloruro de sodio, secadas en Na_S0 secante, filtradas y finalmente concentradas. Permanecen 97.17 g de un aceite de color amarillo, fácilmente móvil de una pureza de 95.3% como residuo. Rendimiento: 94.8% = 97.17 g (95.3%), C..H. O.S, MW = 256.32 C 56.23% H €.29% O 24.97% S 12.51% IR (NaCl) : 1/? (cía 1) = "-H-NMR (CDCLJ : d (ppm) = 7.37-7.24 (m; 5H, aromático), 4.60- 4.54 /3.73-3.67 (AB, 2 CHJ, 4.58 (s; CHJ, 3.63 (s; CHJ, 0.87 (s; Oí ; isómero: 7.37-7.24 (m, 5H, aromático) , 4.89-4.83/3.52-3.47 (AB, CHJ, 4.46 (s, CHJ, 3.16 (s; CHJ, 1.29 (s; CH ) ; I3C-NMR ([CDCL. : d (ppm) = 138.1, 128.3, 127.6, 127.4, 73.6, 73.3, 62.0, 35.7, 18.2. e) 4-benciloxi-3-hidroximet l-3-metilbutironitrilo Se agrega NaCN (25.48 g, 0.52 mol) a la solución de 2-óxido de 5-bencilcxi-metil-5-metil-l, 3-dioxa-2-tiano (102.53 g, 0.4 mol) en DMSO absoluto (480 ml) y después reacciona a una temperatura interna de 105° C. La mezcla gue se descolora de manera oscura rápidamente es agitada durante la noche (16-20 horas) a esta temperatura y se analiza una muestra a través de ge para determinar la magnitud de la reacción. Dos terceras partes de DMSO empleado (323 ml) son removidos por destilación de la mezcla de la reacción en vacío y, después de enfriamiento, el residuo que permanece es vaciado en agua (1.5 1). La mezcla alcalina se vuelve débilmente acida (pH 4) utilizando HCL diluido (3%) y se extrae 4 veces con éter de dietilo (1.2 1). Las fases de éter recogidas son combinadas, lavadas con una solución saturada de NaCl (200 mi) y secadas en Na3S0 secante. Después de la concentración de la fase de éter filtrada en vacío, permanecen 91.16 g de un aceite de color rojo-café de una pureza del 9CI (gC . Rendimiento:'' 95.9% = 91.16 g (90%), .-H_-N0 , MW = 219.29 C 71.21% H 7.81% N 6.39% O 14.59% IR (KBr): 1/? (ern-1) = 3483, 2961, 292?, 2863, 2245, 1454, 1100, 740, 699; XH-NMR (CDCLJ : d (ppm) = 7.38-~.26 ,'m, 5H, aromático), 4.53 (s, CH_ Ph), 3.66-3.61/3.45-3.44 (AB, CH.-OH) , 3.44 (s; CH.-O-), 2.67-2.59/2.50-2.42 (AB; CH.-CN) , 1.01 (s; CHJ 13C-NMR ([CDCLJ: d (ppm) = 137.4, 123.5, 128.0, 127.6. 118.1, 75.5, 73.7, 68.6, 38.8, 23.0, 19.1. f ) 4-benciloxi-3-clorometil-3-metilb'--tironitrilo Se disuelven 4-benciloxi-3-hidroxir.etíI-3-metilbutironttrilc (7 . 13 g, 32 mmoles ) y piridina 2.4? g, 2 .5 ml, 31 mmoles ) en dicloroetano absoluto (15 ml) bajo una atmósfera de argón. Una solución de cloruro de tionilo (4.64 g, 2.5 ml, 39 inmoles) en dicloroetano absoluto (6 ml) es agregado lentamente, gota a gota, empezando a temperatura ariiente. La mezcla es calentada a 60° C en el transcurso de este proceso, y la mezcla de la reacción es -?.antenit-.a a esta temperatura durante la noche (16-20 horas mediante calentamiento. La mezcla es después vaciada en agua (200 ml) , a la cual se ha agregado una solución saturada de Na;C03 (35 n-l) para neutralización. La mezcla es extraída con 3 porciones de éter (300 ml) , y la solución de éter obtenida es lavada con una solución saturada de NaCl (100 mi) , secada en Na_SC, secante y concentrada . El material crudo negro obtenido como residuo (7.51 g, 915) de. una pureza del 72% (ge es destilado de manera fraccionada. A una temperatura de 200° C/2 10-3 mbar, se destilan 6.57 g (85.5%) de un aceite de color a-tarillo pálido (75% según ge) . Rendimiento: 85.5% = 6.57 g (15% , C:-,H:,CLN0, MW = 23^.73 C 65.68% H 6.78% CL 14.91% N 5.89% 0 6.73% IR (NaCl) : 1/? (cm-1) = 2863, 2245, 1737, 1454, 1207, 1101, 740, 699; :H-NMR (CDCLJ : d (ppm) = 7.35-"".24 (m; 5H, aromático), 4.53 (s, CH-Ph) , 3.65-3.50 (AB, CH.-CL) , 3.39 (CH_-0) , 2.51 (CH_-CN) ; "C-NMR ([CDCLJ: 5 (ppm) = 137.6, 128.4, 12".8, 127.5, 73.5, 73.1, 49.8, 39.4, 24.0, 20.0 g) 5-bencil-3- (benciloximetil) -3-metil-3, 4-dihidro-2H-pirrol Una solución de cloruro de bencilmagnesio en éter (224 ml, 1 M, 0.224 mmoles) es calentada a una temperatura de 30° C y una solución 4-benciloxi-3-cloro-metil-3-metilbutironitrilo (45%, 40 g, 0.126 mol) en éter de dietilo (140 mi) es agregada lentamente, gota a gota (30 minutos) . La suspensión formada es mantenida a reflujo por calentamiento después de terminar la adición. Después de dos horas, el éter (310 ml) es removido por destilación (45 minutos) y después reemplazado por tolueno absoluto (210 ml) . La suspensión de tolueno de color amarillo es calentada a 100° C y después agitada a esta temperatura durante 2 horas. El lote, enfriado a- temperatura ambiente, es tratado con HCL diluido (al 10%, 100 ml)y agitado hasta que, además de la fase acuosa y de la fase de tolueno, se separe una tercera fase, fase de aceite. La fase de aceite y la fase de agua son separadas, y la fase de tolueno es extraída dos veces en un embudo de separación con HCL diluido (100 ml) . La fase de aceite combinada con las fases de HCL es lavada con tolueno (50 mi; y después ajustada a pH 8-9 con NaOH (32%) . Después de agitar durante 30 minutos, la fracción de base de aceite separada es recogida con éter de dietilo, y la fase de agua alcalina es extraída 3 veces adicionales con éter (450 ml) . Los extractos de éter recogidos son secados en Na_S0 secante y concentrados. Un residuo de aceite de color rojo-café de 39.64 g (96% del nivel teórico, 78% según ge permanece) . Rendimiento: 96% = 36.64 g (78%), MW = 293.41 C2(.H_.NO C 81.78% H 7.90% N 4.77% O 5.45% 1H-NMR (CDCLJ : d (ppm) = 7.37-7.17 ( ; aromático), 4.45 (s; CHJ 3.74-3.63/3.47-3.4 (AB; CHJ, 3.63 (s; CHJ, 3.19 (s; CHJ , 2.53-2.45/2.17-2.09 (AB, CHJ, 1.04 (s; CHJ. 13C-NMR ([CDCLJ: d (ppm) = 176.7, 138.7, 136.9, 135.7, 133.6, 130.7, 129.7, 129.2, 128.9, 128.8, 128.7, 128.6, 128.5, 127.9, 127.8, 127.7, 127.6, 127.1, 127.0, 126.9, 77.0, 73.6, 73.4, 72.7, 70.4, 65.1, 47.5, 46.6, 43.0, 42.2, 41.1, 24.0 h) 2- (benciloximetil) -6- (4-clorofenil) -2-metil-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirrolizina Se disuelven 5-bencil-3- (benciloximetil) -3-metil-3, 4-dihidro-2H-pirrol (108 g, 0.368 mol), 2-bromo-l- (4-clorofenil) -1-etanona (100 g, 0.428 mol) y NaHCO, (34.6 g, 0.42 mmol) en metanol absoluto (950 ml) en un frasco de 2 litros y, ajustado a una temperatura de 40° C, se agita durante un total de 2 días con exclusión de luz. La fase de metanol sobrenadante es vaciada a partir de la sustancia viscosa de color verde café en el fondo de la solución formada durante la reacción, y el material es recogido con éter de dietilo (1 1) y agua (800 ml) y particionado. La fase de agua es extraída dos veces con éter (600 ml) . La solución de éter recogida es secada en Na_S0 secante y concentrada. Los residuos de solventes son removidos en un alto vacío. Permanecen 124 g de un residuo viscoso que se hincha, que consiste del compuesto de compuesto buscado y que puede emplearse para reacciones adicionales sin purificación adicional. Para caracterización, la sustancia es purificada a través de cromatografía en columna (Al_03/hexano/éter de dietilo 4:1) . Rendimiento: 78.8% = 124 g, C_,H_6CLNO MW = 427.98 C 78.58% H 6.12% CL 8.28% N 3.27% 0 3.74% 1H-N R (CDCLJ: d (ppm) = 7.35-7.12 ( , aromático) 6.67 (s; 1H) , 4.54 (s; CHJ, 4.09-4.04/3.7-3.66 (AB; CHJ, 3.42 (s; CHJ, 3.01-2.93/2.75-2.6" (AB; CHJ, 1.33 ís; CH-J ; i3C-NMR ([CDCLJ: d (ppm) = 138.2, 136.0, 135.1, 135.0, 131.0, 129.8, 129.4, 129.3, 129.1, 128.7, 128.5, 128.3, 128.2, ^128.1, 127.6, 127.5, 127.4, 127.3, 125.6, 125.0, 114.2, 113.2, 76.3, 55.6, 47.6, 30.8, 24.0, i) 6- (benciloximetil) -2- (4-clorofenil-) -6-metil-l-fenil-6, 7- dihidro-5H-pirrolizin-3-il-2-oxoacetato de etilo La solución de cloruro de etilo oxalilo en THF (50 ml) se agrega gota a gota a temperatura ambiente a la solución de 2- metil—7-f nil-2, 3-dihidro-lH-metil) -6- (4-clorofenil) -2-metil- 7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirrolizina (19.02 g, 44.4 inmoles) en THF absoluto (240 ml) y la mezcla es agitada durante 45 minutos adicionales, después de lo cual una muestra de tic (SiO_/éter de isopropilo-hexano 1:1) ya no indica material inicial. La solución de color rosa a lila es tratada con agua (240 ml) y neutralizada con una solución de Na_CO_ (al 10%, 80 rl . La fase de aceite que se separa de la mezcla de color amarillo es separada en un embudo de separación. La fase de ag_a que contiene THF es extraída dos veces con éter de dietilo (200 ml) y las fases de éter son combinadas ccn la fase de aceite.

La solución de éter es lavada con una solución saturada de NaCl (100 ml) , secada en Na_S04 secante y concentrada.

Permanecen 21.57 g (91.95 del nivel teórico) de un aceite de color amarillo como residuo. Rendimiento: 91.9% = 21.57 g, C__H__CLNO_, MW = 528.05 C 72.79% H 5.73% CL 6.71% N 2.65% 0 12.12% IR (NaCl) : 1/? (cm-1) = 1746; 1637; 1450; 1427; 1250, 1093; 1063; 1014; 768; 700 ^H-NMR (CDCL.J : d (ppm) = 7.34-6.93 ( , 14H, aromático), 4.55 (s, 2H, CHJ, 4.51-4.16 (AB, CHJ, 3.62-3.55 (q, 2H, CHJ, 3.44 (s, 2H, CHJ, 1.33 (s, 3H, CHJ, 1.09-1.02 (t, 3H, CH., ; j ) 6- (benciloximetil) -2- (4-clorofenil-) -6-metil-l-fen?l-6, 7-dihidro-5H-pirrolizin-3-ilacetato de etilo Se introducen 6- (benciloximetril) -2- (4-clorofenil-) -6-metil-l-fenil-6, 7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il-2-oxoacetato de etilo (19.54 g, 37 mmol), cianoborohidruro de sodio (17.43, 277 inmoles) y yoduro de zinc (II) (16.81 g, 52 r~.oles) 7; sucesivamente en CH.CL_ absoluto (300 ml) y la mezcla es agitada a temperatura ambiente. Después de dos horas, una revisión con TLC (SiO_/éter de diisopropilo-hexano 1:1) ya no muestra ningún material inicial. Después de esto, se agrega agua '300 ml) y la mezcla es ajustada a pH 4 utilizando ácido fosfórico diluido (85) . La fase de agua es separada es extraída 2 veces adicionales con CH_CL- (200 ml), y los extractos de CHCL„ combinados son lavados con una solución saturada de NaCl (100 ml) . Después de secado en Na_S0 secante y después de concentración, permanecen 19.10 g de una resina de color rojo-café (100% del nivel teórico) . Rendimiento: 100% = 19.10 g, C;_:-:-_CIN0j, MW = 514.07 C 74.77% H 6.27% CL 6.90% N 2.72% O 9.34% XH-NMR (CDCLJ : d (ppm) = 7.34-7.C2 ( , 14H, 3 aromático), 4.55 (s, 2H, CHJ, 4.25-4.10 (q, 2H, CHJ, 4.7-3.68 (A3, CHJ, 3.50 (s, 2H; CHJ , 3.50-3.40 (A3, CHJ , 3.05-2.72 (AB, CHJ, 1.35 (s, 3H, CHJ , 1.30-1.12 (t, 3H, CHJ 13C-NMR ([CDCLJ: d (ppm) = 170."; 133.3, 135.9, 134.6, 133.4, 131.6, 128.4, 128.2, 128.0, 127.6, 127.5, 124.6, 123.8, 117.6, 114.6, 73.3, 61.1, 47.5, 36.1, 31.5, 24.1, 14.2 ) 2- (4-clorofenii-) -6- (hidroximetil) -6-metil-l-fer.il-6, 7-dihidro-5H-pirrolizin-3-ilacetato de etilo La solución de 6- (benciloximetil) -2- (4-clorofenil-) -6-r.etii-l-fenil-6, 7-dihidro-5H-pirrolitin-3-ilacetato de etilo 49.23 g, 96 mmoles) en CH_CL_ absoluto (500 ml) es enfriada a una temperatura de -35° C y tratada gota a gota con una solución de tribromuro de boro (96 g, 383 mmoles) en CH_CL_ absoluto (250 ml) , la solución volviéndose rojo oscuro. La mezcla es agitada a esta temperatura durante media hora después de terminar la adición (1 hora) y después cuidadosamente neutralizada a pH 4 utilizando una solución de Na_CO, (10%, 400 ML) . La fase de CH_CL_ es separada en el embudo de separación, lavada ccn agua y secada en Na_SC. secante. Después de la evaporación del solvente, permanecen 46.8 g (115%) que son tomados en dietiléter y filtrados a través de una columna empacada con A1203 (neutral, actividad II, 500 g) . La columna es apagada 4 veces con una mezcla de acetato de etilo y éter (1:1, 400 ml) . Después de concentrar los filtrados recogidos, se obtienen 37.12 g de un aceite de color rojo-amarillo en forma de un residuo (91.2%). Rendimiento: 91.2% = 3 .12 g, C_5H;ÓCLNO-, MV = 423.94 C 70.83% H 6.18% CL 8.36% N 3.30% O 11.32% IR (kBr) : 1/? (cm-1) = 3464; 2925; 1732; 1602, 1529; 1487; 1450; 1176; 1096, 1029; 1013; 831; 765; 700; LH-NMR ([d4]-MeOH: d ppm) = 7.26-6.99 ( , 9H, aromático), 4.20-4.05 (q, 2H, CH. , 4.00-3.65 (AB, CHJ, 3.52 y 3.54 (2s, 4H, 2 CH , 3.02-2.63 (AB, CHJ, 1.29 (s, 3H, CH. , 1.29-1.17 (t, 3H, CHJ 13C-NMR ([d4]-MeOH: d (ppm) = 172.7, 137.5, 135.6, 134.6, 132.8 , 132. 6, 129.3, 129.2, 129. 0, 125.7, 124 .7, 119. 1 , 116. 0, 69.0, 62.2, 54.8 , 36.3, 32 .1 , 23.5, 14 .5; 1) ácido 2- (4-clorofenil-) -6-hidroximetil-6-metil-l-fenil- 6, -dihidro- 5H-pirrolizin-3-ilace tato El 2- ( 4-clorofenil-) -6-hidroximetíl-6-metil-l-fenil-6, 7-dihidro-5H-pirrolizin-3-ilacetato (74 g. 175 mmoles) disuelto en etanol (160 ml) es tratado a temperatura ambiente con NaOH diluido (al 10%, 290 ml) . Después de la agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos, es neutralizada (pH 9) con H.,P04 diluido ,8%, 150 ml) . La sal de Na separada es recogida a través de filtración, succionada en seco y el éster adherente es removido por lavado con éter de diisopropilo (200 ml) . La sal purificada es resuspend da en agua (300 ml) y precipitada como el ácido pH 2-3 empleando H3P04 diluido (85, 380 ml) . El ácido precipitado es lavado con agua hasta que el líquido de lavado proporcione una reacción neutral y finalmente secado en vació en P_0= (14.6 g, 19.8%). El licor madre de sal de sodio y los filtrados son recogidos, llevados a pH 2-3 empleando HJ?04 diluido (8%, 380 ml) y el ácido depositado es recogido en éter (400 ml) . Después de lavado con una solución saturada de NaCl (100 ml) y secada en Na_S04 secante, el solvente es evaporado en vacío. El residuo que permanece (45.01 g, 53%) es cristalizado a partir de éter de diisopropilo (250 ml) . Se obtienen 21.36 g que tiene una pureza de 71.9%.

Los dos sólidos obtenidos son tratados con ultrasonido en presencia de calor junto con una mezcla de CH_CL_-THF-acetato de etilo (1:1:3, 200 ml) , y después de remoción por filtración con succión (23.2 g, 92%) son recristalizados a partir de acetona (0.7 1) . Se obtienen finalmente 19 g de ácido (25%) con una pureza de 96.8%. Rendimiento: 25% = 19 g, C_-;H_.CLNO;, MW = 395.89 C 69.78% H 5.60% CL 8.96% N 3.54% 0 12.12% IR (KBr): 1/? (cm-:) = 3269, 2958; 1603, 1531, 1485; 1396; 1305; 1290; 1103; 1034; 1014; 831; 762; 694; 2H-NMR (dd]-DMS0): d (ppm) = 7.31-7.03 (m, 9H, aromático), 6.01 (2, OH, br.), 4.06-3.67 (AB, CHJ, 3.54 (s, 2H, CHJ, 3.50 (s, 2H, CHJ, 3.07-2.68 (AB, CHJ, 1.31 (s, 3H, CH ) ; -3C-NMR ([d6]-DMS0: 5 (ppm) = 171.8, 135.9; 135.0; 133.2; 131.3 (CH) ; 130.3; 128.2 (CH) ; 128.1 (CH) ; 127.6 (CH) ; 124.4 (CH) ; 122.0; 118.6; 113.3; 67.1 (CHJ , 53.5 (CHJ, 48.0 (Cq) ; 35.0 (CHJ, 31.0 (CHJ, 23.5 (CHJ Ejemplo 26: Benzoato de 2- (4-clorofenil) -6, 6-di etil-l-fenil-6, -dih?dro-5H-pirrolizin-3-ilo Una solución de 6- (4-clorofer.il-) -2, 2-dimetil-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirrolizina (1.6 g, 5 mmol, preparado de conformidad con Laufer et al. . Med. Chem. 1994, 37, 1394-~! ) , en éter de dietilo anhidro (100 ml) es enfriada a una temperatura de -70° C bajo una atmósfera de argón y una solución de terc-butillitio (3.13 ml, 1 molar/15%, 5 inmoles) en n-pentano es agregado gota a gota con agitación a esta temperatura de tal manera que la coloración rojo ocurre inicialmente de la solución cambie a amarillo otra vez. Después de agitar a una temperatura de -70° C durante 2 horas adicionales, se deja calentar la solución de lote a temperatura ambiente y la agitación prosigue durante 1 hora adicional hasta completar la formación de aniones, hasta su enfriamiento a una temperatura de -70° c otra vez. La solución de peróxido de dibenzoilo (1.93 g, 75-80%, humedecida con H_0, 6 inmoles) en éter de dietilo (50 ml) deshidratada empleando CaCl_ y tamiz molecular de 3 Armstrong se agrega gota a gota a la solución de 2- (4-cloro-fenil) -6, 6-dimetil-l-fenil-6, 7-dihidro-5H-pirrolizina 3-litiada preparada de esta forma. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita hasta la desaparición completa del compuesto inicial (16-20 horas). La solución es tratada con agua y la fase de agua es extraída dos veces (100 mi) con éter de dietilo. La fase de éter es secada en Na_S0 secante y el solvente es totalmente removido bajo presión reducida después de filtración del agente secante. El residuo es recristalizado a partir de n-hexano en presencia de calor. Se obtienen 1.16 g (53% del nivel teórico) de punto de fusión 193° C en forma de un cristalizado.

Rendimiento: 53% = 1.16 g, C^-H;CLNO., MW = 441.96 Calculado: C 76.10% H 5.47% CL 8.02% N 3.17% O 7.24% IR (NaCl) : 1/? (cm-1) = 2956, 1745; 1601; 1542; 1450; 1176; 1054; 1014; 768; 699 "'H-NMR (CDCLJ : d (ppm) = 8.15-8.11 (m, 2H, aromático); 7.70-" 7.40 (m, 3H, aromático); 7.25-7.10 (m, 9H, aromatice; 3.66 (s, 2H, CHJ; 2.86 (s, 2H, CHJ, 1.29 (s, 6H, (CHJ J 13C-NMR ([CDCLJ: d (ppm) = 165.0; 135.8; 134.1; 132.7; 131.2; 130.5; 130.4; 129.6; 129.1; 128.7; 128.4; 128.2; 128.1; 125.0; 113.4; 110.8; 77.2; 58.1; 43.5; 40.3; 27.8; MS (ESJ 35 V), m/z = 442/444 ( (M+H) % 100%). . Ejemplo 27: [2- (4-clorofenil) -6, 6-dimetil-l-fenil-g, 7-dihidro-5H-" pirrolizin-3-il acetato de 2- (4-clorofenil-) -6, 6-dir.etil-l- fenil-6, 7-dihidro-5H-pirrolizin-3-ilo Una solución de ácido 2- (4-clorofenil-) -6, 6-dimetil-l-fenil- 6, 7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il] acético (38.0 g, 0.1 rol) en éter de dietilo anhidro (400 ml) es tratada a temperatura ambiente con eterato de BF0 (2 ml, 2.26 g, 0.016 rol) y agitada durante 30 minutos. La solución, que es de color violeta es descolorado en este momento, es después concentrada bajo presión reducida (200 ml) y completada con n-heptano (200 ml) . Se remueve por destilación éter adicional (150 ml) bajo presión reducida y el residuo cristalizante de color violeta es separado del licor madre de éter-heptano. El licor es concentrado hasta sequedad (5.5 g) y recogido en etanol (50 ml) en presencia de calor. Después de refrigeración (16 horas), la solución azul es removida por filtración con succión a partir del residuo insoluble. El cristalizado es lavado con etanol a partir de temperatura de hielo y, en caso requerido, recristalizado otra vez a partir de un poco de etanol (10 ml) . Se obtiene 0.45 g del compuesto buscado. La sustancia puede también ser purificada por cromatografía en columna (SiO_, éter de hexano 9:1) (rf 0.2, rf de éter de etilo 0.22) . Rendimiento: 1.3% = 0.45 g, C44H4 ,CLJST202/ MW = 699.73 Calculado: C 75.53% H 5.76% CL 10.13% N 4.00% O 4.57% encontrado: C 75.14% H 5.75% N 4.07% IR (NaCl) : 1/? (cm-1, = 2960; 2872; 1765; 1601; 1541; 1536; 1451; 1112; 1094; 833; 698 :H-NMR (CDCLJ : d ( p^.) = 7.25-7.01 ( , 13, aromático); 3.71 (s, 2H, CHJ; 3.52 (s, 2H, CHJ, 3.41 (s, 2H, CHJ, 2.81 (s, 2H, CH; 2.78 >H, CHJ 1.27 (s, 6H, cíCHJ 1.15 (s, 6H, C(CH;.)J :3C-NMR ([CDCLJ: d (ppm) = 27.80; 31.06; 40.17; 40.37; 43.06; 43.51; 57.81; 58.21; 110.66; 113.33; 115.06; 115.06; 115.91; 124.14; 124.77; 125.07; 128.09; 128.12; 128.13; 128.24; 128.35; 128.44; 129.04; 129.36; 130.41; 131.19; 131.56; 131. 84 ; 132 . 47 ; 134 . 58 ; 134 . 66 ; 135 . 50 ; 135 .74 ; 169 . 13 MS ( 70 eV, PI-FDMS, +VE, +HMR, B sean) , m/z = 698 .2 (M+, 100%) 699.2 (MJ 50%), 700.2 (M%75%), 701.2 (M%35%), 702.3 MS (ES*, 35 V), m/z (% de intensidad relativa) (M+H) * : 699 (32), 700 (18), 701 (20), 702 (10), 703 (7); 334 (65), 335 (15), 336 (100), 337 (25), 338 (80) J 339 (18), 340 (19). MS (El, 70 eV) , m/z (% de intensidad relativa) (M+ : 698 (1), 699 (0.7), 700 (1), 334 (100), 335 (42), 336 (60), 337 (58), 338 (18) , 339 (15) . Ejemplo 28: 2- (4-clorofenil-) -7a-hidroxi-6, 6-dimetil-l-fenil-5, 6, 7, 7a-tetrahidropirrolizin-3-ona El [2-(4-clorofenil-)-6, 6-dimetil-l-feniI-6, 7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]benzoato (0.4 g, 0.9 mmol) descrito en el ejemplo 26 es suspendido en MeOH (20 ml) y tratado con una solución de NaOH (1 ml, al 10%) y después sometido a reflujo durante 3 horas hasta la desaparición dei material inicial (tic: SiO_/éter de diisopropilo, rf 0.95), después el alcohol es removido en vacío. El residuo acuoso es tratado con agua (20 ml) y éter de dietilo (30 ml) y tornado ácido (pH 2-3) con HCL (al 10%) . La fase de éter es separada, la fase de agua es extraída 3 veces con éter (100 ml ( y las fases de éter recogidas son combinadas, secadas en Na.S04 secante, y el solvente es concentrado bajo presión reducida. 0.39 g de sólido de una mezcla de sustancias que es purificada per cromatografía en columna (SíO_/éter de diisopropilo , rf 0.55) permanece como residuo. Las fracciones 8-13 (10 ml cada una) contienen 120 mg (40%) del compuesto del título. Rendimiento: 40% = 120 mg, C__H_,CLNO_, MV = 353.85 Calculado: C 71.28% H 5.70% CL 10.02% N 3.96% O 9.04% IR (NaCl) : 1/? (cm-1) = 3355; 1680; 1394; 1092; 1063; 696; 530; ^-NMR (DMSO-dJ : d (ppm) = 7.45-7.23 (m, 9H, arorático) ; 3.60/3.22 (AB, CH_, J=.= = 11.5 Hz) ; 2.195/1.962 (AB, CH;, JA= = 11.5 Hz) ; 1.367 (s, 3H, CH ; 1.067 (s, 3H, CH ) MS (ES-, 35 V), m/z (% de intensidad relativa) MH": 354 (10Q-, 355 (20), 356 (35), 357 (7); (MH~H_0) - : '336 (40), 337 (5), 338 (10) , 339 (2) . No fue posible observar la 2- (4-clorofenil) -6, 5-dimetil-l-fenil-5, 6, 7a-tetrahidro-pirrolizin-3-ona (tautó ero de queto de 2- (4-clorofenil) -6, 6-dimetil-l-fenil-6, "-dihidro-5H-pirrolizin-3-ol) que se esperaba como un producto de hidrólisis de cualquier manera. Después de un reposo relativamente largo (16 horas) en una solución de CHC13 del producto, se obtiene la 2- (4-clorofenil) -6, 6-dimetil-l-fenil-5, 6-dihidropirrolizin-3-ona descrito en el ejemplo 29 en forma de una sustancia pura (eliminación de H_0) .

Ejemplo 29 2- (4-clorofenil) -6, 6-dimetil-l-fenil-6, 7-dihidropirrolizin-3-ona (Método de acetoxilación de conformidad con L. Eberson y L. Jpnson, Acta chem. Scand. Ser. B 30, 361 (1976) 6- (4-clorofenil) -2, 2-dimetil-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirrolizina (1.6 g, 5 mmol, ver arriba), peroxodisulfato de dipotasio (1.62 g, 6 mmol) , acetato de paladio (II) (0.05 g, 0.2 mmol) y 2, 2' -bipiridilo (0.02 g, 0.1 iti ol) y 2,2'-bipiridilo (0.02 g, 0.1 mmol) son suspendidos en ácido acético anhidro (20 ml) y agitados a una temperatura de 100° C durante 4 horas (nota: de antemano, no se observó ninguna reacción a temperatura ambiente después de 4 horas) . La solución de ácido acético glacial negra es neutralizada con una solución de Na;C03 (pH 7) y extraída tres veces con éter (150 mi) . La solución de éter es lavada con una solución de ?aHC03, secada en Na_S04 secante, y el solvente es removido bajo presión reducida. El residuo es purificado a través de una columna corta de SiO. utilizando n-hexano/éter de diisopropilo como eluyente. Rendimiento: 88% = 1.48 g, C.JH:;C1?0, MW = 335.84 calculado: C 75.11% H 5.40% Cl 10.56% ? 4.17% O 4.76% IR (?aCl) : 1/? (cm-1) = 2956; 1689; 1483; 1379; 1093; 833; 739; 696 1H?MR (CDC1J : d (ppm) = 7.43 - "7.24 ( , 9H, aromático); 5.61 (s, 1H, CH) ; 3.68 (s, 2H, CHJ; 1.35 (s, 6H, C(CHJJ MS (ESj 35V) , m/z (% de intensidad relativa) MH" : 336 (100), 337 (15) , 338 (37) , 339 (7) . La misma sustancia se forma al dejar reposar la solución (por ejemplo, CHC13) a partir de la sustancia del ejemplo no. 28 (ver arriba) . Ejemplo 30 ácido 2- (4-clorofenil) -1- (4-hidroxifenil) -6, 6-dimetil-6, 7-dihidropirrolizin-3-ilacético a) 2- (4-metoxibencil) -4, 4-dimetil-l-pirrolina Rebabas de magnesio (para Grignard, 48.6 g, 2 mol) son suspendidas en éter de dietilo (480 ml) bajo una atmósfera de argón; se disuelve cloruro de 4-metoxibencilo (31.2 g, 0.2 mol) en éter de dietilo (200 ml) y se agregan 5-10 ml del mismo al magnesio. Después de la adición de un cristal de yodo (0.05 g, 0.2 mmol), la mezcla de la reacción es calentada sin agitación hasta que se vuelva nublada. La Solución restante de cloruro de 4-metoxi-bencilo es rápidamente agregada gota a gota con agitación y la mezcla en lote es después calentada adicionalmente bajo reflujo durante 1 hora. Después de enfriamiento, el sobrenadante etéreo es decantado del magnesio en un segundo recipiente de reacción bajo una atmósfera protectora de argón y en el transcurso de esta operación filtrado a través de lana de vidrio. Una solución de 4-cloro-3, 3-dimetilbutironitrilo (13.1 g, 0.1 mol) en éter de dietilo (60 ml) es agregada gota a gota a temperatura ambiente a la solución de Grignard obtenida de esta forma y, después de terminar la adición, el solvente (éter de dietilo) es removido por destilación en un puente de destilación hasta una temperatura de_ fondo de 45-50° C. El residuo es completado con tolueno anhidro (450 ml) y el éter restante es removido a una temperatura de fondo de 90-95° C. Después de 30 minutos a esta temperatura, se permite que la mezcla de la reacción se enfríe en un baño de hielo y dicha mezcla de la reacción es descompuesta por adición de HCl (al 10%, 200 ml) . La fase acida de HCl es separada en un embudo de separación, y la fase de tolueno es extraída 2 veces adicionales con HCi (10%, 150 ml) . Los extractos de HCl combinados son lavados con éter de dietilo (100 ml) y tornados alcalinos _ (pH 9-10) empleando una solución concentrada de amoniaco (25%) . La fracción de base de pirrolina separada de la fase acuosa es recogida en éter de dietilo (2 x 100 ml) , lavada con agua (2 x 50 ml) y secada en Na_CO_ anhidro. Después de la remoción del solvente en vacío, permanecen 21.7 g de 2- (4-metoxibencil) -4, 4-dimetil-l-pirrolina (65% con relación al nitrilo empleado) en forma de un aceite de color roj izo-café, que tiene una pureza de 65% (de conformidad con ge. ) . Rendimiento: 100% = 21.7 g, C?H15NO, MW = 21^.31 calculado: C 77.38% H 8.81% N 6.45% 0 7.36% IR (NaCl) : 1/? (cm-1) = 2953, 2835, 1511, 1247, 1176, 1035, :HNMR (CDC1J : d (ppm) = 7.15-7.11 (AA' , 2H, aromática); 6.86-6.82 (BB', 2H, aromática); 3.78 (s, 3H, OCHJ; 3.54 (s, 4H, 2CHJ ; 2.20 (s, 2H, CHJ; 1.01 (s, 6H, CHJ ; b) 6- (4-clorofenil) -2, 2-dimetil-7- (4-metoxifenil < -2, 3-dihidro-lH-pirrolizina Con 2-bromo- (4-clorofenil) -1-etanona (15.2 g, 0.065 mol) se introduce en pequeñas porciones con agitación en la solución de 2- (4-metoxibencil) -4, 4-dimetil-l-pirrolina (21.7 g, 65%, 0.065 mol) en MeOH (200 ml) . Se agrega después NaHC03 ,6.5 g) a la solución clara de los componentes y la mezcla es agitada durante la noche (16 horas) . El cristalizado precipitado en el transcurso de esta operación es removido por filtración (8.6 g) , el licor madre es concentrado en vacío hasta una cuarta parte del volumen inicial y refrigerado otra vez para cristalización. El recristalizado (2 g) es combinado con el primero y en total se obtienen de esta horma 10. de 6- (4-clorofenil) -2, 2-dimetil-7- (4-metcxifenil) -2, 3-dih?dro- IH-pirrolizina cristalina con un punto de fusión de XXX3 C.

Rendimiento: 47% = 10.6 g, C__H_C1N0, MW = 351.88 calculado: C 75.10% H 6.30% Cl 10.09% N 3.98% O 4.55% IR (NaCl) : 1/? (cm-:) = cm-1; 2956-287Q, 1523, 1504, 1242, 1177, 526, :HNMR ,CDC13) : d (ppm) = ppr: 7.17 (s, 4H, aromática1; 7.12- 7.05 (AA', 2H, aromática); 6.84-6.78 (BB', 2H, aromática); 6.67 (s, 1H, pirrol); 3.79 (s, 3H, OCHJ; 3.73 (s, 2H, NCH.) ; 2.76 (s, 2H, CHJ; 1.27 (s, 6H, CHJ ; c) 2- [2- (4-clorofenil) -1- (4-metoxifenil) -6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il] oxoaoetato de etilo Una solución de cloruro de etilo oxalilo en THF (20 ml) se agrega gota a gota con agitación en un baño de hielo a 6- (4-clorofenil) -2, 2-dimetil-7- (4-metoxi enil) -2, 3-dihidro-lH-pirrolizina (10.6 g, 0.03 mol), disuelta para proporcionar una solución clara en THF (100 ml) , y la mezcla es después agitada durante 1 hora. El producto precipitado (cristalizado a = 9.2 g) puede ser removido por filtración con succión. La solución de THF es evaporada hasta sequedad y el residuo es recristalizado a partir de éter diisoprcpílico (cristalizado b = 1.7 g) . Juntos, se obtienen como cristalizado 10.9 g (80%) de 2-[2-(4-ciorofenil)-l- (4-metoxifenil) -6, 6-dimetil-5, 6-dihidro-5H-pirrolizin-3-il] oxoacetato de etilo. Rendimiento: 80% = 10.9 g, C_3H_ CIÑO,, MW = 451.95 calculado: C 69.10% H 5.80% Cl 7.84% N 3.13% O 14.16% IR (NaCl) : 1/? (cm--' = 2954-2843, 1739, 1610, 1251, 1250, 1071, 838, XHNMR (CDC13) : d (ppr = 7.28-".25 (AA , 2H, aromática); 7.17-7.14 (AA', 2H, arorática) ; 6.39-6.86 (B3' , 2H, aromática); 6.76-6.73 (BB' , 2H, aromática ; 4.23 (s, 2H, CH.N) ; 3.75 (s, 3H, OCHJ; 3.58 (q, 2H, OCHJ; 2.81 (s, 2H, CHJ; 1.32 (s, 6H, C(CHJJ; 1.06 (t, 3H, CH.CH ; d) 2- [2- (4-clorofenil) -1- (4-metoxifenil) -6, 6-d?metil-6, 7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il] acetato de etilo Se disuelve 2- [2- (4-clorofenil) -1- (4-metoxifenil) -6, 6-dimetil-5, 6-dihidro-5H-pirrolizin-3-il] oxoacetato de etilo (4.61 g, 0.010 mmol) en CH_C1_ absoluto (80 ml) y yoduro de zinc (II) (4.46 g, 0.014 mol) es después introducido con agitación. El color inicialmente rojo del lote se vuelve café. Después de la adición de NaCNBH3 (5.14 g, 0.07 mol), el color de la suspensión, que es agitada a temperatura ambiente, se vuelve más claro en el transcurso de la reacción a través de anaranjado a amarillo (5.5 h) . Después de terminar la reacción (tic SiO;/isoéter-n-hexano 7:3), se agregan agua 8100 ml) y H3P0, destilado (8%) hasta que la reacción sea débilmente acida (pH 5) . La fase de CH_C1_ es separada en un embudo de separación y la fase de agua es extraída con acetato de etilo (3 veces 30 ml) . Las dos fases orgánicas son combinadas, secadas con una solución saturada de NaCl (2 veces 50 ml) , secadas en Na^SO, secante y evaporadas hasta sequedad en vacío. El residuo se cristaliza a partir de éter de diisopropilo (20 ml) ; 3.0 g (67%), de 2-[2- (4-ciorofenil) -1- (4-metoxifenil) -6, 6-dimetil-5, 6-dihidro-5H-pirrolizin-3-il] acetato de etilo de un punto de fusión de 105° C se obtienen. Rendimiento: 67% = 3.0 g, C_.H_ CINO^, MW = 437.97 punto de fusión 105° C IR (NaCl) : 1/? (cm-:? = 2954-2833, 1725, 1531, 1505, 1292, 1178, 1033, 838; - HNMR (CDC1J : d (ppm) = 7.26-7.22 (AA' , 2H, aromática); 7.14-7.10 (AA', 2H, aromática); 6.99-6.95 (BB' , 2H, aromática); 6.76-6.72 (BB' , 2H, aromática); 4.18 (q, 2H, CHJ; 3.76 (s, 3H, OCHJ; 3.74 (s, 2H, CHJ; 3.5 (s, 2H, CHJ; 2.8 (s, 2H, CHJ ; 1.31-1.24 (s + t, 9H, C(CH _ + CTLCHJ . e) 2- [2- (4-clorofenil) -1- (4-hidroxifenil) -6, 6-dimetil-6, 7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il] acetato de etilo Se disuelve 2- [2- (4-clorofenil) -1- (4-metoxifenil) -6, 6-dimetil-5, 6-dihidro-5H-pirrolizin-3-il] acetato de etilo (0.9 g, 2 mmol) en CH_C1_ (20 ml) y se enfría a una temperatura de -30° C. A esta temperatura, una solución de BBr; (0.84 ml, 8.8 mmol) en CH2C12 (15 ml) es agregada a través de un septo en porciones diminutas utilizando una jeringa (durante 10.15 minutos). La temperatura interna no debe rebasar -25° C aquí. La mezcla es agitada a una temperatura de -30° C durante 3 horas (muestra de TLC: SiO;, n-hexano/éter 7:3, rf de producto = 0.2, rf de material inicial = 0.35), después la reacción es terminada mediante el hecho de vaciar la solución de reacción fría en una solución de NaHCO^ semisaturada. La mezcla es extraída tres veces con acetato de etilo (60 ml) y la fase orgánica recogida es lavada con una solución saturada de NaCl (50 ml) , secada en Na;S04 secante, y el solvente es removido en vacío. El residuo de espuma que permanece es cristalizado a partir de MeOH: 0.54 g (63.7% del nivel teórico) . Rendimiento: 63.7% = 0.54 g, C_5H_„C1N03, MW = 423.94 5 punto de fusión °C IR (NaCl) : 1/? (cm-1) = 3408.0; 3227.0; 2957.6; 2932.2; 2869.5; 2901.2; 1732.0; 1713.0; 1531.1; 1506.0; 1262.4; 1214.5; 1172.6; 829.6; - 1HNMR (acetona-d6) : d (ppm) = 8.1 (OH, fenólico); 7.30-6.64 10 (m, 8H) ; 4.15-4.11 (q, 2H, CHJ, 3.76 (s, 2H, CHJ ; 3.52 (s, 2H, CH ; 2.76 (s, 2H, CHJ; 1.27 (s, 6H, C(CH3)J, 1.06 (t, ,, 3H, OCH-CH,) . 1 CNMR (acetona-d6) : d ppm) = 171.1; 136.3; 133.6; 132.4; 131.5; 129.9; 128.7; 128.2; 123.3; 118.5; 115.6; 115.1; 61.2; '15 58.6; 43.7; 40.7; 31.7; 27.7; 14.4. f) ácido 2- [2- (4-clorofenil) -1- (4-hidroxifenil) -6, 6-dimetil- 6, 7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il] acético 2- [2- (4-clorofenil) -1- (4-hidroxifenil) -6, 6-dimetil-5, 6- dihidro-5H-pirrolizin-3-il] acetato de etilo (0.42 g, 1 mol) 20 se disuelve en una mezcla de etanol (15 ml) y NaOH (3 ml, 10%) bajo una atmósfera de argón y es hidrolizado bajo una atmósfera de argón durante 15 minutos. La solución etanólica es diluida con agua (50 ml) y tornada acida con HCl diluida 10%) . La solución de color azul es 2 extraída de acetato de etilo (3x20 ml) , la fase orgánica recogida es lavada con una solución de NaCl saturada (50 ml) , secada en Na;S04 secante y el solvente es removido en vacío. El residuo se cristaliza a partir de MeOH (5 ml), y 30 mg de cristales (28.6%) son aislados (TLC: Si02-éter/hexar.o 2:1). Rendimiento: 28.6% = 0.08 g, C6Hc;ClN03, MW = 437.97 punto de fusión 0° C IR (NaCl) : 1/? (cm-1) = 3303.3, 2956.8, 2928.7, 1679.0, 1687.0, 1506.1, 1265.1, 1234.2, 827.3. 1HNMR (acetona-dd) : d (ppm) = 8.1 (OH, 1H, fenólico; ; 7.28-6.65 (m, 8H, 2 AA'BB' sistemas), 3.79 (s, 2H, CHJ, 3.54 (s, 2H, CHJ, 2.77 (s, 2H, CHJ , 1.28 (s, 6H, C(CH3)J. 13CNMR (acetona-d6) : d (ppm) = 172.2, 136.6, 133.", 132.6, 131.6, 130.0, 128.8, 128.7, 123.4, 119.0, 115.7, 11?.3, 58.7, 43.8, 40.8, 31.4, 27.9. Ejemplo 31 Ácido 2- [2- (4-clorofenil) -1- (4-metoxifenil) -6, 6-diretiI-6, 7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il] acético Una solución de cloruro de oxalilo (380 mg, 3 mmol) er- THF (0.5 ml) es agregada gota a gota con agitación a 6- (4-clorofenil) -2, 2-dimetil-7- (4-metoxifenil) -2, 3-dihidro-lK-pirrolizina (ejemplo 30b; 0.71 g, 2 mmol), disueltos en tetrahidrofurano (THF) para proporcionar una solución clara (5 ml) en un baño de hielo y la temperatura es después agitada durante 15 minutos. El cloruro de oxalilc en exceso es descompuesto con agua (2 ml) . Después de agregar gota a gota el hidrato de hidrazina (1.3 mi, 80%), la mezcla es agitada durante 30 minutos, después se agrega dietilenglicol (4 ml) y el THF contenido es removido por destilación a una temperatura de lote de 100° C. El residuo es enfriado a 80° C y se agrega KOH (2.0 g, 35 mmol) y la mezcla es calentada en un baño de aceite ajustado a la temperatura de 160° C. En un separador de agua, residuos de THF, agua y el exceso de hidrazina se derraman, el lote forma espuma, pierde sus colores y se libera gas. La temperatura es mantenida durante 1 hora, después la mezcla es enfriada y diluida con agua (20 ml) . Al efectuar la acidificación de HCl concentrado, se precipita el ácido graso, y es filtrado con succión, lavado con agua y secado a 60° C. Rendimiento: 0.65 g (80%), C24H;4C1NO, MW = 409.92. IR (KBr) : 1/1 [cm-1] = 2956-2841, 1725, 1709, 1505, 1244, 1177, 1031, 827, 1HNMR (acetona-d6) : d (ppm) = 7.26-7.23 (d, 2H, aromática); 7.14-7.10 (d, 2H, aromática); 6.99-6.95 (d, 2H, aromática); 6.76-6.72 (d, 2H, aromática); 3.74 (s, 3H, OCHJ; 3.70 (s, 2H, CHJ; 3.57 (s, 2H, CHJ; 2.28 (s, 2H, CHJ; 1.29 (s; 6H, CHJ .

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de pirrolizina de la fórmula I en donde Rl y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, son arilo o bien un radical heterocíclico, monocíci oc o bicíclico, aromático, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos que, independientemente entre ellos, se seleccionan entre N, O y S, en donde ios radicales Rl y R2 oeder-opcionalmente estar sustituidos por 1, 2 c 3 grupcs que, independientemente entre ellos, son seleccionados entre alquilo, halógeno, CF.., hidroxi, alcoxi, ariloxi y CN, y pueden opcionalmente estar fusionados con fenilo o naftilo; R3 es H, alquilo, COOH, COOalqu lo, COOAlJ-feplo, C0C00H, COCOOalquilo, CKO o A-Y, en donde A es alquileno C.-C- o bien alquenileno C.-C-, opcionalmente sustituido por hidroxilo o alcoxi, Y ,es COOH, SO,H, CP0«0K) , OP(OH)_, tetraoclilo, COOalquilo, SO.alquilo, CHO o bien OH; Alk es alquileno C.-C.; R4, R5, Río y R7, que pueden ser idénticos o diferentes, son H, alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; uno de los radicales R8 y R9 es H, alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, y el otro es hidroxilo, alcoxi o aciloxi o bien R8 y R9, juntos con el átomo de carbono al cual están unidos, son un grupo carbonilo, y los isómeros ópticos, sales fisiológicamente tolerables y esteres fisiológicamente fácilmente hidrolizables de los mismos. 2. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde R3 es H, alquilo, COOH, CHO o A-Y, en donde A es alquileno C.-CQ opcionalmente sustituido por OH, e Y es COOH, SO.H, OPO(OH)., CHO o bien tetrazolilo. 3. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde R3 es H, alquilo, COOH, CHO o A-Y, en donde A es alquileno Ci-C^, opcionalmente sustituido por OH, e Y es COOH. 4. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Rl y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, son arilo, o bien un radical aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros en donde Rl y R2, independientemente entre ellos, contienen 1 o 2 sustituyentes de halógeno, hidroxi, alcoxi y/o CF3, y en donde el radical heterocíclico puede ser fusionado sobre un grupo fenilo. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, en donde Rl y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, son fenilo, fenilo sustituido por 1 o 2 átomos de halógeno o bien grupos hidroxi, tienilo o benzofuranilo. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, en donde Rl es fenilo y R2 es fenilo o benzofuranilo sustituido por monohalo o monohídroxi. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R4 es hidroxialquilo, R5 es H o alquilo y R6 y R7, independientemente entre ellos, son H o alquilo. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R8 y R9, juntos con el átomo de carbono sobre el cual están unidos, son un grupo carbonilo. Una composición farmacéutica, que comprende por lo menos un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en caso apropiado junto con vehículos farmacéuticamente aceptables y/o aditivos farmacéuticamente aceptables. El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la producción de una composición farmacéutica para la prevención de trastornos inducidos alérgicamente o bien para el tratamiento de trastornos de tipo reumático.