ES2217852T3 - Derivados antiinflamatorios de oxo e hidroxi pirrolizinas y su aplicacion farmaceutica. - Google Patents
Derivados antiinflamatorios de oxo e hidroxi pirrolizinas y su aplicacion farmaceutica.Info
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Abstract
Compuestos de pirrolizina de **fórmula** en los cuales o R1 y R2 pueden ser idénticos o diferentes, siendo grupos arilo o grupos aromáticos mono o bicíclicos, heterocíclicos con 1, 2 ó 3 heteroátomos que, independientemente, se seleccionan de entre N, O y S, donde los grupos R1 y R2 pueden opcionalmente estar sustituidos por 1, 2 o 3 grupos, que, independientemente entre sí, se seleccionan entre alquilo, halógeno, CF3, hidroxi, alcoxi, ariloxi y CN, y opcionalmente pueden estar condensados con fenilo o naftilo; o R3 es H, un grupo alquilo, COOH, COOalquilo, COOAlkPh, COCOOalquilo, CHO o A-Y, donde A es un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con hidroxilo o alcoxi, Y es COOH, SO3H, OPO(OH)2, OP(OH)2, tetrazolilo, COOalquilo, SO3alquilo, CHO o bien OH; Alk es un grupo alquileno de 1 a 4 carbonos; o R4, R5, R6 y R7, idénticos o diferentes, son H, alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; o uno de los grupos R8 y R9 es H,alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, y el otro es hidroxilo, alcoxi, carboxilo o bien aciloxi o bien R8 y R9, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo, así como sus isómeros ópticos, sus sales fisiológicamente tolerables y sus ésteres fácilmente hidrolizables fisiológicamente.
Description
Derivados antiinflamatorios de oxo e hidroxi
pirrolizinas y su aplicación farmacéutica.
La presente invención se refiere a derivados
antiinflamatorios de oxo- e hidroxi pirrolizinas, a las
composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y su
aplicación farmaceútica.
Son ya conocidos compuestos de pirrolizina
farmacológicamente activos que inhiben la
5-lipooxigenasa (5-LO) y las
ciclooxigenasas 1 y 2 (Cox-1 y
Cox-2). Por ejemplo, en Arch. Pharm. 319,
231-234 (1986); 318, 661-663 (1985);
318, 663-664 (1985); 319, 500-505
(1986); 319, 749-755 (1986); 327,
509-514 (1994); 330, 307-312 (1997)
y en J. Med. Chem. 1987, 30, 820-823 y 1994, 37,
1894-1897 se describen compuestos de pirrolizina que
tienen actividad antiflogística. Un compuesto de este tipo es el
6-(4-clorofenil)-7-fenil-2,3-dihidropirrolo-[1,2-a]pirrol
ML 3000, véase Drugs of the Future, 1995, 20 (10):
1007-1009. Este compuesto suprime la liberación de
leucotrienos, tromboxanos y prostaglandinas. En esta estructura, la
inhibición de la formación de leucotrienos y prostaglandinas está
equilibrada y no se observan los efectos nocivos de una acción
inhibidora pura sobre las ciclooxigenasas 1 y 2
(Cox-1 y Cox-2) que conlleve un
aumento de leucotrienos. En todos estos compuestos, la posición 1 de
la estructura de pirrolizina no está sustituida.
Otros compuestos de pirrolizina se describen en
los documentos US 5,260,451 y WO 95/32970; WO 95/32971; y WO
95/32972. Estos compuestos tienen la fórmula estructural
Una estructura de diarilpirrol fusionado y un
tercer radical ácido R3 son comunes a todos estos compuestos. Estos
se caracterizan por su alta lipofilia, buena biodisponibilidad y
vidas promedio de duración media.
Según la información general mostrada en los
documentos WO 95/32970 y WO 95/32971, X puede ser un grupo
carbonilo. Los compuestos de este tipo, sin embargo, no pueden
prepararse según los procesos descritos en las publicaciones WO
mencionadas ni tampoco según el documento US 5,260,451.
El documento US 3,705,905 describe compuestos de
fórmula
donde X es metileno, \alpha- o
\beta-hidroxietileno o un grupo carbonilo y R es
un grupo hidroximetilo o
formilo.
Estos compuestos tienen actividad antiviral,
antitumoral o inmunosupresora.
Otros compuestos de pirrolizina que pueden ser
utilizados para el tratamiento de trastornos trombo derivados se
describen en los documentos US 4,546,100 y US 4,684,658.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos que, en comparación con la técnica anterior,
ejercen también una acción equilibrada a alto nivel sobre los dos
sistemas enzimáticos clave de la cascada del ácido araquidónico,
específicamente sobre la 5-lipooxigenasa y las
ciclooxigenasas.
De manera sorprendente, se ha encontrado que este
objeto se logra gracias a compuestos de pirrolizina que tienen
funcionalidades oxígeno como grupos de gran polaridad en varias
posiciones de la estructura anillo, como es el caso de grupos
carbonilo, hidroxi o alcoxi.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a compuestos de pirrolizina de Fórmula I
en los
cuales
- \bullet
- R1 y R2 pueden ser idénticos o diferentes, siendo grupos arilo o grupos aromáticos mono o bicíclicos, heterocíclicos con 1, 2 ó 3 heteroátomos que, independientemente, se seleccionan de entre N, O y S, donde los grupos R1 y R2 pueden opcionalmente estar sustituidos por 1, 2 ó 3 grupos, que, independientemente entre sí, se seleccionan entre alquilo, halógeno, CF_{3}, hidroxi, alcoxi, ariloxi y CN, y opcionalmente pueden estar condensados con fenilo o naftilo;
- \bullet
- R3 es H, un grupo alquilo, COOH, COOalquilo, COOAlkPh, COCOOalquilo, CHO o A-Y, donde
- A
- es un grupo alquileno de 1 a 9 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con hidroxilo o alcoxi,
- Y
- es COOH, SO_{3}H, OPO(OH)_{2}, OP(OH)_{2}, tetrazolilo, COOalquilo, SO_{3}alquilo, CHO o bien OH;
- Alk
- es un grupo alquileno de 1 a 4 carbonos;
- \bullet
- R4, R5, R6 y R7, idénticos o diferentes, son H, alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo;
- \bullet
- uno de los grupos R8 y R9 es H, alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, y el otro es hidroxilo, alcoxi, carboxilo o bien aciloxi o bien R8 y R9, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo,
así como sus isómeros ópticos, sus sales
fisiológicamente tolerables y sus ésteres fácilmente hidrolizables
fisiológicamente.
En este caso, las sales fisiológicamente
tolerables pueden ser sales de adición de ácido o de adición de
base. En el caso de sales de adición de ácido, se emplean ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
fosfórico, o bien ácidos orgánicos tales como ácido tartárico, ácido
láctico, ácido cítrico, ácido málico, ácido mandélico, ácido
ascórbico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico y
similares.
Las sales de adición de base incluyen sales de
los compuestos de Fórmula I con bases inorgánicas tales como
hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o bien con bases orgánicas
tales como mono-, di- o trietanolamina.
Esteres fácilmente hidrolizables fisiológicamente
de los compuestos de Fórmula I son, por ejemplo, ésteres de alquilo,
pivaloiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y
metoximetilo.
Si los compuestos según la presente invención
poseen centros asimétricos, se incluyen también sus mezclas
racémicas e isómeros ópticos (enantiómeros, diastereómeros).
La expresión "alquilo, alcoxi, etc." incluye
grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, tales como metilo,
etilo, n-propilo e isopropilo, n-, i- o
t-butilo, n-pentilo, neopentilo,
n-hexilo, etc.
A menos que se indique lo contrario,
"alquilo" es preferentemente un grupo alquilo de 1 a 8 átomos
de carbono, en particular de 1 a 6 átomos de carbono y especialmente
un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
"Arilo" es, preferentemente, un grupo
naftilo y particularmente fenilo.
El término "halógeno" incluye átomos de
flúor, cloro, bromo o yodo, particularmente flúor o cloro.
Los términos "alquileno" o
"alquenileno" representan grupos alquileno o alquenileno,
ramificados o lineales, preferentemente de 1 a 6 o de 2 a 6,
particularmente de 1 a 4 o de 2 a 4, átomos de carbono. El grupo
alquileno y en particular el grupo metileno es preferente.
El término "acilo" representa un grupo RCO,
donde R tiene los significados establecidos arriba para
"alquilo" y "arilo" preferentemente. El grupo acetilo es
particularmente preferente.
El "grupo heterocíclico aromático" es, en
particular, un heterociclo de 5 y 6 miembros, que puede estar
sustituido y condensado de conformidad con lo indicado arriba. Como
ejemplos se citan grupos tiofeno, pirrol, imidazol, tiazol,
tiadiazol, furano, oxazol, isoxazol, piridina, pirimidina,
benzofurano o quinolina. Si el heterociclo está sustituido, aparecen
1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno,
CF_{3}, alquilo de 1 a 8 carbonos y alcoxi de 1 a 9 carbonos. Es
preferente un grupo tiofeno o halógeno, en particular un tiofeno
sustituido con cloro, un grupo furano, piridina, benzofurano o un
grupo quinolina.
Los sustituyentes del grupo arilo se seleccionan
de entre halógenos preferentemente, en particular flúor o cloro, y
CF_{3}. Si el grupo arilo es un anillo fenilo, los sustituyentes
están en posición m y/o en posición p
preferentemente.
De manera particularmente preferida, R1 y R2 son
fenilo, fenilo sustituido con halógeno (sustituido con 1 ó 2 átomos
de halógeno, en particular átomos de cloro), fenilo sustituido con
hidroxi o alcoxi (sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxi o alcoxi),
tienilo o benzofuranilo. Especialmente, R1 es fenilo y R2 es fenilo
sustituido por 1 ó 2 átomos de halógeno, en particular átomos de
cloro y/o 1 ó 2 grupos hidroxi.
Los compuestos de Fórmula I en los que R3 es
COOalquilo, COOAlkfenilo, COCOOalquilo o bien A-Y,
en donde A y Alk tienen los significados indicados arriba e Y es
COOalquilo, SO_{3}alquilo o bien OH, son productos intermedios que
pueden ser utilizados para la preparación de compuestos
farmacológicamente activos de Fórmula I. Compuestos
farmacológicamente activos de Fórmula I son aquellos en los cuales
R3 es H, alquilo, COOH, CHO o A-Y, en donde A tiene
el significado indicado e Y es COOH, SO_{3}H,
OPO(OH)_{2}, PO(OH)_{2}, CHO o bien
tetrazolilo.
De preferencia, R3 es H, alquilo, COOH, CHO o
A-Y, donde A es un alquileno de 1 a 8
carbonosopcionalmente sustituido con OH, e Y es COOH.
Los grupos R6 y R7 son H preferentemente y los
grupos R4 y R5 son grupos alquilo preferentemente, en particular
metilos.
Una forma de realización preferida se refiere a
aquellos compuestos de Fórmula I donde R1 es fenilo, R2 es fenilo
sustituido por 1 ó 2 átomos de halógeno, en particular átomos de
cloro, y/o 1 ó 2 grupos hidroxi y/o alcoxi; R3 es H, COOH, CHO,
CH_{2}COOH o bien CH(OH)COOH; y R4 a R9 tienen los
significados indicados anteriormente.
Otra forma de realización se refiere a aquellos
compuestos de Fórmula I donde uno de los grupos R4, R5, R6 y R7 es
hidroxialquilo, en particular hidroximetilo, y el resto de los
grupos R4, R5, R6 y R7, independientemente entre sí, son H o grupos
alquilo. De preferencia R4 es un hidroxialquilo, en particular
hidroximetilo, R5 es H o alquilo y R6 y R7, independientemente entre
sí, son H o alquilo. De preferencia R1, R2 y R3 tienen los
significados indicados en el párrafo anterior.
El Esquema A muestra varias estrategias para la
introducción de tales grupos funcionales que incrementan la
polaridad en el esqueleto del anillos pirrolizina y sus derivados
(A-F).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
A
Los compuestos según la presente invención pueden
prepararse mediante oxidación en posición 1. Los compuestos de
partida que pueden ser utilizados aquí son los compuestos de Fórmula
II, véase el Esquema de Síntesis 1 posterior. Los compuestos de
Fórmula II se preparan según los procesos descritos por la técnica
anterior mencionada arriba y, en particular de conformidad con los
procesos descritos en los documentos US 5,260,451 y
WO95/32970, WO 95/32971 y WO 95/32972.
Para la preparación de aquellos compuestos de
Fórmula I donde R3 es COOH, COOalquilo, COOAlkfenilo,
COCOOalquilo o CHO, los compuestos de Fórmula II reaccionan de manera conocida con N-bromosuccinimida (NBS) en presencia de un iniciador de radicales libres, como por ejemplo azo-bis-isobutironitrilo, en un disolvente clorado como tetracloruro de carbono. La temperatura de la reacción se selecciona de tal manera que la reacción radicalaria avance, por ejemplo, a una temperatura de 70 a 90ºC. Cuando se utiliza 1 equivalente molar de N-bromosuccinimida se obtiene el compuesto de Fórmula III bromado en la posición 1. Este compuesto, a su vez, puede reaccionar con acilatos, por ejemplo acetato de sodio, o alcoholatos, como metilato de sodio o etilato de sodio, para proporcionar los compuestos correspondientes de Fórmulas Ic e Id. Las reacciones se llevan a cabo de manera conocida; la reacción con los acilatos tiene lugar en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida (DMF), a una temperatura de 70 a 90ºC. La reacción de los compuestos de Fórmula III con alcoholatos tiene lugar convenientemente en el alcohol correspondiente. Como alternativa, los compuestos de Fórmula III pueden reaccionar, sin ser aislados de la mezcla de la reacción, directamente con un alcohol para proporcionar los compuestos de Fórmula Id.
COCOOalquilo o CHO, los compuestos de Fórmula II reaccionan de manera conocida con N-bromosuccinimida (NBS) en presencia de un iniciador de radicales libres, como por ejemplo azo-bis-isobutironitrilo, en un disolvente clorado como tetracloruro de carbono. La temperatura de la reacción se selecciona de tal manera que la reacción radicalaria avance, por ejemplo, a una temperatura de 70 a 90ºC. Cuando se utiliza 1 equivalente molar de N-bromosuccinimida se obtiene el compuesto de Fórmula III bromado en la posición 1. Este compuesto, a su vez, puede reaccionar con acilatos, por ejemplo acetato de sodio, o alcoholatos, como metilato de sodio o etilato de sodio, para proporcionar los compuestos correspondientes de Fórmulas Ic e Id. Las reacciones se llevan a cabo de manera conocida; la reacción con los acilatos tiene lugar en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida (DMF), a una temperatura de 70 a 90ºC. La reacción de los compuestos de Fórmula III con alcoholatos tiene lugar convenientemente en el alcohol correspondiente. Como alternativa, los compuestos de Fórmula III pueden reaccionar, sin ser aislados de la mezcla de la reacción, directamente con un alcohol para proporcionar los compuestos de Fórmula Id.
Como otra posibilidad, un compuesto de Fórmula II
puede reaccionar con un equivalente molar de NBS en un disolvente
clorado en medio acuoso para proporcionar un compuesto de Fórmula
Ia. Empleando otro equivalente molar de NBS se obtiene entonces un
compuesto de Fórmula Ib.
En los esquemas de síntesis, "acilo" tiene
los significados indicados anteriormente. R es un grupo alquilo.
Esquema de síntesis
1
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Los compuestos de Fórmula I según la presente
invención en los que R3 es un átomo de hidrógeno son atacados por
agentes oxidantes sobre todo en en el núcleo pirrol, véase Arch.
Pharm. 318, 661-663 (1985); 663-664
(1985); 319, 231-234 (1986) y 312,
896-907 (1985). Los compuestos de Fórmula I en los
que R3 es un grupo alifático (por ejemplo CH_{3}COOH, CH_{3})
son atacados especialmente en este sustituyente alifático. Para la
preparación de los compuestos de Fórmula I en los que R3 es un átomo
de hidrógeno, por tanto, primeramente se bloquea la posición
reactiva 5. Como se muestra en el Esquema de Síntesis 2, esto se
realiza empezando a partir de los compuestos de Fórmula V, cuya
preparación está también descrita en la técnica antes mencionada,
especialmente en los documentos US 5,269,451 y WO 95/32970, WO
95/32971 y WO 95/32972, mediante la introducción de una función
acilo. Para este propósito, un compuesto de Fórmula V reacciona con
cloroformiato de triclorometilo en un disolvente inerte, por ejemplo
tetrahidrofurano o dioxano, y el intermedio derivado de éster
reacciona con metanol formándose un compuesto de Fórmula VI. Este
compuesto reacciona después de manera análoga al Esquema de Síntesis
1 con 2 equivalentes molares de N-bromosuccinimida
en tetracloruro de carbono y en presencia de agua para proporcionar
un compuesto de Fórmula Ie. Mediante la disociación del éster básico
de manera habitual, por ejemplo utilizando hidróxido de potasio en
metanol o agua, se obtiene el ácido carboxílico de Fórmula If. Este,
a su vez, se somete a una descarboxilación a una temperatura de 250
a 350ºC dando un compuesto de Fórmula Ig (R3 = H). Los compuestos de
Fórmula Ig pueden ser después funcionalizados en posición 5
empleando los métodos habituales, por ejemplo introducción de
formilo mediante la reacción de Vilsmeyer con oxicloruro de fósforo
en dimetilformamida (DMF) para dar un compuesto de Fórmula Ix. Como
alternativa, el grupo cetónico en posición 1 del compuesto Ig puede
ser reducido a un alcohol, por ejemplo con hidruros complejos tales
como hidruro de litio-aluminio. La función alcohol
en posición 5 puede ser después eterificada o esterificada de la
manera habitual, obteniéndose los compuestos de Fórmula Ic y Id (R3
= H).
Como vía alternativa, el compuesto de Fórmula VI
puede reaccionar con un equivalente molar de
N-bromosuccinimida y después con un alcoholato dando
un compuesto de Fórmula Ii. Mediante la disociación del éster y
descarboxilación, tal como se indica arriba, se obtienen los
compuestos de Fórmulas Ij y Ik.
\newpage
Esquema de síntesis
2
\vskip1.000000\baselineskip
Otra manera de introducir la función acilo en el
compuesto de Fórmula V consiste en la vía mostrada en el Esquema de
Síntesis 3. Un compuesto de Fórmula V reacciona con cloruro de
oxalato de etilo en un disolvente inerte, como por ejemplo THF o
dioxano, para dar un compuesto de Fórmula XV. Este compuesto, a su
vez, se oxida, como ya se describió con relación al Esquema de
Síntesis 2, con 2 equivalentes molares de
N-bromosuccinimida dando un compuesto de Fórmula II
que, después de hidrólisis (disociación del éster básico según lo
descrito arriba), proporciona un compuesto de Fórmula Im. Como
posibilidad alternativa, un compuesto de Fórmula XV puede reaccionar
con un equivalente molar de N-bromosuccinimida y
después con un alcoholato para dar un compuesto de Fórmula In, que
puede ser hidrolizado de la manera habitual dando el ácido libre Io.
Del compuesto de Fórmula Io se puede obtener su derivado mediante
reducción del grupo \alpha-cetónico del
sustituyente en posición 5 por reducción de
Huang-Minlon con hidrazina y una base. Se obtiene
así un compuesto de Fórmula Ip. La reducción del compuesto de
Fórmula Io utilizando un hidruro complejo, por ejemplo borohidruro
sódico en agua o un alcohol acuoso, proporciona el compuesto Iq.
\newpage
Esquema de síntesis
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ataque oxidante de la
N-bromosuccinimida sobre los sustituyentes
alifáticos en posición 5 de los compuestos según la presente
invención, ya mencionado anteriormente, puede evitarse mediante la
introducción de grupos protectores que impiden estéricamente el
acceso a esta posición. Así, la síntesis se efectúa a partir de
compuestos de Fórmula IV, cuya preparación se ha descrito también en
la técnica anterior mencionada arriba y especialmente en los
documentos US 5,260,451 y WO 95/32970, WO 95/32971 y WO 95/32972,
siguiendo los procesos descritos en el Esquema de Síntesis 4. En
estos procesos, un compuesto de Fórmula IV es esterificado con un
alcohol altamente ramificado, como t-butanol o
alcohol neopentílico, en presencia de un agente activante, por
ejemplo carbonildiimidazol, en un disolvente inerte, como por
ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, para proporcionar un compuesto
de Fórmula XXI. El éster XXI se convierte, según lo descrito con
relación al Esquema de Síntesis 2, con 2 equivalentes molares de
N-bromosuccinimida en un compuesto de Fórmula Ir
que, después de disociación del éster y descarboxilación,
proporciona un compuesto de Fórmula Is o It. Como alternativa, el
éster XXI puede reaccionar con un equivalente molar de
N-bromosuccinimida y después con un alcoholato para
proporcionar un compuesto de Fórmula Iu. La hidrólisis del éster y
su descarboxilación proporciona después un compuesto de Fórmulas Iv
e Iw.
\newpage
Esquema de Síntesis
4
\vskip1.000000\baselineskip
La introducción de grupos polares tales como X o
R8 = hidroxilo (Esquema A), R8 y R9 = carbonilo y R8 = carboxilo
requiere una estrategia de síntesis modificada. Tales grupos
funcionales no pueden ser introducidos a posteriori en la
estructura hidrocarbonada del anillo a fusionar. La preparación se
efectúa a través de precursores adecuados que contienen ya estos
grupos funcionales, protegidos mediante "grupos protectores"
(Pg=grupos protectores).
Esquema
B
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema de Síntesis 5 presenta un ejemplo de
cómo la aplicación de la metodología descrita en el documento EP
0397175 (XXXVII-XXXVIII), a partir de derivados de
tris-hidroximetileno (XXXIII, X=OH) por introducción
selectiva de un grupo protector para uno de los 3 grupos
hidroximetileno, permite obtener compuestos con la estructura H y J
(Esquema B) que presentan el patrón de sustitución correspondiente.
Los compuestos de estructuras H y J también se producen en forma de
dos isómeros ópticos que, si se requiere, se separan por aplicación
de técnicas cromatográficas o se sintetizan en forma de enantiómeros
puros mediante la utilización de productos intermedios de síntesis
diastereómeros (acetales o cetales como R=H, R'=alquilo, arilo etc.,
o bien R\neqR'=alquilo, arilo etc.).
\newpage
Esquema de Síntesis
5
La introducción de un grupo hidroxilo (Esquema A:
estructura G (X=OH) en la parte pirrólica de la estructura básica de
pirrolizina proporciona compuestos que se encuentran en equilibrio
con otros oxocompuestos tautómeros (XXIX en el Esquema de Síntesis
6). En el caso de las pirrolizinas, estos compuestos sólo pueden ser
aislados en forma de derivados estables. Son sometidos a conversión
rápida mediante oxidación con oxígeno atmosférico. El Esquema de
Síntesis 6 describe cómo, en pirrolizinas que tienen la estructura
V, con un metal apropiado, se pueden obtener directamente ésteres
estables de los derivados hidroxilo correspondientes mediante la
acción de peróxidos orgánicos.
Esquema de Síntesis
6
El Esquema de Síntesis 7 muestra que, mediante
tratamiento con ácidos carboxílicos en presencia de eterato de
BF_{3}, también se cambian sustituyentes en posición 5 (tales como
la cadena lateral de ácido acético R^{3} = CH_{2}COOH, IIa) por
radicales acilo de tal modo que se forman los derivados aciloxi de
las pirrolizinas subyacentes (estructura XXXII).
Esquema de Síntesis
7
Los compuestos según la presente invención
producen la inhibición in vitro e in vivo de la
liberación de varios mediadores de la cascada del ácido
araquidónico, particularmente de la 5-lipooxigenasa
y de las ciclooxigenasas 1 y 2 y, por consiguiente, presenta una
actividad antiinflamatoria notable. Por ello son adecuados para el
tratamiento de trastornos en los cuales aumenta la velocidad de
liberación de los mediadores eicosanoides responsables del origen o
del desarrollo progresivo de estos trastornos. En particular, los
compuestos según la presente invención pueden emplearse para el
tratamiento de trastornos de tipo reumático y para la prevención de
trastornos alérgicos inducidos. Los compuestos según la presente
invención son, por consiguiente, antiflogísticos, analgésicos,
antipiréticos, antialérgicos, así como broncolíticos eficaces y por
tanto pueden emplearse para la profilaxis del choque anafiláctico y
séptico y para el tratamiento de trastornos dermatológicos tales
como psoriasis, urticaria, exantema agudo y crónico de origen
alérgico y no alérgico.
Los compuestos según la presente invención tienen
una gran estabilidad química, mejor capacidad de administración
parenteral, biodisponibilidad entérica mejorada y vidas medias más
cortas.
Los compuestos según la invención pueden ser
administrados bien como compuestos activos terapéuticos individuales
o bien mezclados con otros compuestos activos terapéuticos. Pueden
ser administrados como tales pero, en general, se administran en
forma de composiciones farmacéuticas; es decir, como mezclas de
estos compuestos activos con vehículos o diluyentes farmacéuticos
adecuados. Los compuestos o composiciones pueden ser administrados
por vía oral o parenteral, pero de preferencia se administran en
forma de dosis orales.
La naturaleza de la composición farmacéutica y
del vehículo o diluyente farmacéutico depende de la forma deseada de
administración. Las composiciones orales pueden presentarse, por
ejemplo, como tabletas o cápsulas o bien pueden contener los
excipientes habituales, tales como aglomerantes (por ejemplo jarabe,
acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o bien polivinilpirrolidona),
materiales de carga (por ejemplo lactosa, azúcares, almidón de maíz,
fosfato de calcio, sorbitol o glicina), lubricantes (por ejemplo
estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o dióxido de
silicio), desintegrantes (por ejemplo almidón) o agentes humectantes
(por ejemplo sulfato de lauril sodio). Las preparaciones orales
líquidas pueden presentarse en forma de suspensiones, soluciones,
emulsiones, jarabes, elixires o aerosoles, etc., ya sean acuosos o
aceitosos, o bien pueden presentarse como polvo seco para su
reconstitución con agua o con otro vehículo adecuado. Las
preparaciones líquidas de este tipo pueden contener aditivos
habituales como agentes de suspensión, aromatizantes, diluyentes o
emulsionantes. Para la administración parenteral pueden utilizarse
soluciones o suspensiones elaboradas con los vehículos farmacéuticos
habituales.
Los compuestos o composiciones según la invención
pueden administrarse a mamíferos (seres humanos y animales) en dosis
de aproximadamente 0,5 mg a 100 mg aproximadamente por kg de peso
corporal y día. Pueden ser administrados bien en una dosis
individual o bien en varias dosis.
El espectro de acción de los compuestos fue
investigado con la ayuda de los siguientes sistemas de ensayo:
Como fuente de 5-lipooxigenasa se
utilizan granulocitos humanos. A través de la estimulación con
ionóforo de calcio A 23187, se forma LTB_{4} (leucotrieno B_{4})
a partir de ácido araquidónico endógeno. Los granulocitos son
aislados y la reacción enzimática se lleva a cabo siguiendo los
procesos conocidos (véase Arch. Pharm. Med. Chem. 330,
307-312 (1997)).
La sangre, protegida contra la coagulación con
heparina, se centrifuga en un gradiente Percoll® discontinuo y la
capa de granulocitos se recupera mediante una pipeta. Después de la
lisis de los eritrocitos, los granulocitos son lavados varias veces
y después se escoge una cantidad específica de células. A
continuación se inicia la reacción enzimática en presencia o
ausencia de una sustancia de prueba y después de adición de
Ca^{2+} mediante ionóforo de calcio A 23187. La síntesis de los
leucotrienos se detiene después de 1,5 minutos. Las muestras se
separan por centrifugación y el sobrenadante se diluye. Se
determinacuantitativamente el LTB_{4} a través de ELISA.
En este ensayo se determina la cantidad de
prostaglandina E_{2} formada a partir de plaquetas humanas después
de la adición del ionóforo de calcio mediante ELISA. En este
proceso, las plaquetas se obtienen después de centrifugación en un
gradiente Percoll® discontinuo. La reacción enzimática y la
determinación de los metabolitos formados se llevan a cabo, en
principio, como en la determinación de la inhibición de la
5-lipooxigenasa. Existen diferencias con relación al
tiempo de incubación. Además, es necesario añadir un inhibidor de
tromboxanosintasa (véase Arch. Pharm. Med. Chem. 330,
307-312 (1997)).
Se preincuba COX_{2} (de placenta de oveja) con
las sustancias a ensayar a una temperatura de 4ºC durante 10 minutos
y después se estimula con ácido araquidónico (5 \muM) a una
temperatura de 25ºC durante 10 minutos. La referencia utilizada es
diclofenaco (IC_{50}(COX_{2}) = 3,0 10^{-6} M). La
determinación se efectúa en 3 diluciones (10^{-7}, 10^{-6},
10^{-5} M), las concentraciones de PGE_{2} son cuantificadas
mediante ELISA (véase Mitchell, J.A. y col. Proc. Nat. Acad. Sci 90:
11693-11697 (1993)).
El coeficiente de partición P de los compuestos
fue determinado en el sistema de n-octanol/agua de
conformidad con OECD Guideline for Testing Chemicals, [directriz de
OECD para pruebas de sustancias químicas], Nº 117.
Los resultados se muestran en la Tabla 1
siguiente.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin
limitarla en modo alguno.
En los ejemplos, se emplean las siguientes
abreviaturas:
| THF | tetrahidrofurano |
| MeOH | metanol |
| NBS | N-bromosuccinimida |
| DMSO | sulfóxido de dimetilo |
| DMF | dimetilformamida |
| AIBN | azobisisobutironitrilo |
| p.f. | punto de fusión |
Se disuelve
6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizina
(10,0 g, 31,1 mmol) preparado según Laufer y col. (J. Med. Chem.
1994, 37, 1894-1897) y 3,3 g de trietilamina anhidra
en 30 ml de THF absoluto. Lentamente, gota a gota y a temperatura
ambiente, se va agregando una solución de 3,1 g (15,7 mmol) de
cloroformiato de triclorometilo (difósgeno) en 20 ml de THF y la
mezcla se agita durante 7 horas. A continuación, se agregan 30 ml de
MeOH. Se vuelve a agitar la mezcla otra vez a temperatura ambiente
durante 12 horas. El producto precipita en forma de un sólido verde
pálido. Se elimina el disolvente por aspiración y se lava con una
pequeña cantidad de MeOH. Las aguas alcohólicas madre, mezcladas con
200 ml de agua, proporcionan, después de tratamiento con ultrasonido
(10 minutos), una segunda fracción de cristales. Las fracciones así
obtenidas son purificadas mediante agitación con MeOH.
Rendimiento total: 9,94 g (84%),
C_{23}H_{22}ClNO_{2}, 379,9 g/mol
Punto de fusión: 170ºC
IR (KBr)
1/\lambda (cm^{-1}) = 2945, 1708 (CO éster),
1466, 1406, 1216, 1119, 1098, 831, 777, 702, 696
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 7,26-7,11 (m, 7
H, Ph + AA^{-}), 6,99-6,94 (BB', 2H), 4,14 (s, 2H,
CH_{2}), 3,65 (s, 3H, OCH_{3}), 2,84 (s, 2H, H_{2}), 1,31 (s,
6H, C(CH_{3})_{2})
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 161,6 (CO), 140,3, 134,6,
134,0, 132,4, 132,1, 132,2, 128,5, 128,1, 127,6, 125,5, 117,8,
62,0 (CH_{2}), 50,7 (OCH_{3}), 42,4
(C-2), 40,3 (CH_{2}), 28,0
(C(CH_{3})_{2})
| CHN: | calculado | C 72,72 | H 5,84 | N 3,69 |
| encontrado | C 72,57 | H 5,78 | N 3,64 |
6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il]carboxilato
de metilo (Ejemplo 1a, 4,0 g (10,5 mmol)) se hace reaccionar con 2,3
g (13,0 mmol) de NBS en CCl_{4} para dar
[1-bromo-6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il]carboxilato
de metilo. El producto intermedio no se aisla, sino que reacciona
directamente por adición de 30 ml de MeOH. Después de algunos
minutos, se deposita un sólido. El disolvente se elimina por
aspiración y el sólido se lava con un poco de metanol.
Rendimiento: 3,5 g (81%),
C_{24}H_{24}ClNO_{3}, 409,9 g/mol
Punto de fusión: 121ºC
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 2981, 2956, 2900, 1698,
(CO éster), 1455, 1438, 1312, 1217, 1135, 1083, 1012, 780, 703
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 7,26-7,04 (m,
9H, 2 Ar.), 4,19-4,14 (m, 3H, 1-H +
3-H_{2}), 3,66 (s, 3H, COOCH_{3}), 3,07
(s, 3H, 1-OCH_{3}), 1,32 (s, 3H,
2-CH_{3}), 1,21 (s, 3H,
2-CH_{3})
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 161,6 (COOCH_{3}),
139,3, 134,5, 133,6, 132,4, 131,8, 132,2, 129,4, 128,1, 127,6,
126,0, 121,2, 116,2, 83,2, (C-1), 60,1
(C-3), 57,5 (OCH_{3}), 50,9 (COOCH_{3}),
46,7 (C-2), 27,2, 20,5
(C(CH_{3})_{2})
| CHN: | calculado | C 70,32 | H 5,90 | N 3,42 |
| encontrado | C 70,04 | H 5,70 | N 3,36 |
Se calienta a reflujo durante 16 horas
6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-1-metoxi-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il]carboxilato
de metilo (Ejemplo 1b, 3,5 g, 8,5 mmol) en una solución de 3,0 g
(53,5 mmol) de KOH en 40 ml de MeOH. A continuación, la mezcla se
enfría y agita en 400 ml de agua acidificada a pH 3 con HCl
concentrado y se extrae tres veces con 100 ml de dietil éter cada
vez. Los extractos de éter se lavan con agua y se secan sobre
Na_{2}SO_{4}. La solución es filtrada y concentrada hasta el
inicio de la cristalización. El sólido incoloro se retira mediante
aspiración y se seca.
Rendimiento: 2,9 g (86%),
C_{23}H_{22}ClNO_{3}, 395,9 g/mol
Punto de fusión: 195ºC
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 2958, 2895 (OH ácido),
1650 (CO ácido), 1516, 1492, 1469, 1316, 1136, 1107, 1091
^{1}H-NMR
([D_{6}]-DMSO):
\delta (ppm) = 7,29-7,11 (m,
7H, Ph + AA'), 7,04-7,00 (BB', 2H), 4,26 (s, 1H,
1-H), 4,12 y 3,98 (m, 2H, sistema AB,
3-H_{2}, ^{2}J = 12,0 Hz), 2,97 (s, 3H,
OCH_{3}), 1,22 (s, 3H, 2-CH_{3}), 1,14 (s, 3H,
2-CH_{3})
^{13}C-NMR
([D_{6}]-DMSO):
\delta (ppm) = 161,6 (CO), 138,6, 134,3,
134,1, 131,1, 130,2, 132,5, 129,0, 128,1, 127,3, 125,9, 120,0,
116,5, 82,4,
(C-1), 59,7 (C-3), 56,8 (OCH_{3}), 46,2 (C-2), 26,5, 20,3 (C(CH_{3})_{2})
(C-1), 59,7 (C-3), 56,8 (OCH_{3}), 46,2 (C-2), 26,5, 20,3 (C(CH_{3})_{2})
| CHN: | calculado | C 69,78 | H 5,60 | N 3,54 |
| encontrado | C 69,58 | H 5,65 | N 3,45 |
Se disuelve ácido
6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-1-metoxi-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il]carboxílico
(Ejemplo 2, 0,50 g, 1,26 mmol) en 10 ml de DMSO que tiene un
contenido de agua de aproximadamente 10% y después
de la adición de 1,5 ml de HCl concentrado se agita a temperatura ambiente durante 4 días. Posteriormente, la mez-
cla se trata con 30 ml de agua. El cristalizado se separa del solvente por aspiración y después se recoge en 20 ml
de dietil éter. La fase orgánica se lava una vez con 20 ml de agua y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración, el disolvente se elimina en un evaporador rotatorio. El residuo sólido se purifica por recristalización a partir de dietil éter.
de la adición de 1,5 ml de HCl concentrado se agita a temperatura ambiente durante 4 días. Posteriormente, la mez-
cla se trata con 30 ml de agua. El cristalizado se separa del solvente por aspiración y después se recoge en 20 ml
de dietil éter. La fase orgánica se lava una vez con 20 ml de agua y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración, el disolvente se elimina en un evaporador rotatorio. El residuo sólido se purifica por recristalización a partir de dietil éter.
Rendimiento: 0,10 g (21%),
C_{22}H_{20}ClNO_{3}, 381,9 g/mol
Punto de fusión: 204ºC
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 3510 (OH), 2954, 1639
(CO ácido), 1468, 1313, 1139, 1102, 1091, 696
^{1}H-NMR
([D_{6}]-DMSO:
\delta (ppm) = 7,33-7,05 (m,
9H, 2 Ar.), 5,55 (d, 1H, OH, ^{3}J = 8,3 Hz), 4,30 (d, 1H,
1-H, ^{3}J = 8,3 Hz), 4,06 (m, 2H,
3-H_{2}), 1,17 (s, 3H, 2-CH_{3}), 1,02 (s, 3H, 2-CH_{3})
3-H_{2}), 1,17 (s, 3H, 2-CH_{3}), 1,02 (s, 3H, 2-CH_{3})
^{13}C-NMR
([D_{6}]-DMSO):
\delta (ppm) = 161,7 (CO), 141,5, 134,5, 134,2,
131,1, 130,2, 132,5, 128,6, 128,0, 127,4, 125,5, 118,4, 116,0,
74,1
(C-1), 59,5 (C-3), 46,0 (C-2), 26,4, 20,6 (C(CH_{3})_{2})
(C-1), 59,5 (C-3), 46,0 (C-2), 26,4, 20,6 (C(CH_{3})_{2})
| CHN: | calculado | C 69,20 | H 5,28 | N 3,67 |
| encontrado | C 68,70 | H 5,42 | N 3,51 |
Se calienta a reflujo durante 3 horas
6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il]carboxilato
de metilo (Ejemplo 1a, 8,0 g, 21,1 mmol) y 9,4 g (53 mmol) de NBS en
40 ml de CCl_{4}. A continuación, se agregan 2,5 ml de agua y la
mezcla se somete a cocción bajo reflujo durante 16 horas más. La
mezcla de reacción se concentra hasta un volumen residual de 5 ml y
se trata con 40 ml de MeOH. Se cristaliza a 4ºC. El sólido pálido se
recoge mediante aspiración con succión a partir del disolvente y se
seca al vacío.
Rendimiento: 4,36 g (53%),
C_{23}H_{20}ClNO_{3}, 393,9 g/mol
Punto de fusión: 233ºC
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 2976, 2872, 1707, 1699
(CO éster + cetona), 1464, 1313, 1238, 1147, 1105, 692
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 7,30-7,10 (m,
9H, 2 Ar.), 4,46 (s, 2H, 3-H_{2}), 3,73(s,
3H, OCH_{3}), 1,39 (s, 6H, 2-CH_{3})
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 196,1 (CO), 160,9 (CO), 133,7,
133,3, 132,4, 131,0, 130,2, 132,1, 129,9, 128,0, 127,9, 127,3,
125,0, 122,0, 59,2 (C-3), 51,6 (OCH_{3}),
48,8 (C-2), 24,6
(C(CH_{3})_{2})
Se calienta a reflujo durante 2 horas
6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-1-oxo-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-ilcarboxilato
de metilo (Ejemplo 4, 4,4 g, 11,1 mmol) en una disolución de 3,0 g
(53,5 mmol) de KOH en 40 ml de MeOH. La mezcla se deja enfriar y se
agita en 600 ml de agua. La solución turbia se lleva a pH 3
añadiendo ácido clorhídrico concentrado. El precipitado es separado
por filtración y secado sobre pentóxido de difósforo en un desecador
de vacío.
Rendimiento: 3,8 g (90%),
C_{22}H_{18}ClNO_{3}, 379,9 g/mol
Punto de fusión: 284ºC
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 2970, 1707 (CO cetona),
1656 (CO ácido), 1518, 1476, 1316, 1302, 1148, 1101, 699
^{1}H-NMR
([D_{6}]-DMSO):
\delta (ppm) = 7,35-7,31 (AA',
2H), 7,20-7,10 (m, 7H, Ph + BB'), 4,45 (s, 2H,
CH_{2}), 1,26 (s, 6H, 2-CH_{3})
^{13}C-NMR
([D_{6}]-DMSO):
\delta (ppm) = 196,1 (C-1),
161,0 (COOH), 132,9 132,3, 131,8, 131,3, 132,4, 129,6, 127,8,
127,6, 127,0, 129,2, 123,4, 122,9, 58,5 (C-3), 48,3
(C-2), 24,1 (C(CH_{3})_{2})
| CHN: | calculado | C 69,56 | H 4,78 | N 3,69 |
| encontrado | C 69,06 | H 4,81 | N 3,53 |
Se calienta ácido
6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-1-oxo-7-fenil-1H-pirrolizin-5-ilcarboxílico
(Ejemplo 5, 2,0 g, 5,3 mmol) hasta fusión durante 10 minutos
(aproximadamente 290ºC). Tan pronto como termina la emisión de gas,
se deja enfriar la mezcla y la masa fundida se trata en un baño de
ultrasonidos con MeOH (30 minutos). A continuación, el disolvente se
elimina por aspiración y el sólido de color marrón pálido se
seca.
Rendimiento: 1,31 g (74%), C_{21}H_{18}ClNO,
335,8 g/mol
Punto de fusión: 261ºC
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 3116 (CH), 2970 (CH),
1684 (CO cetona),1529, 1350, 1092, 1016, 821, 698, 534
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 7,47-7,10 (m, 9
H, 2 Ar.), 7,09 (s, 1H, 5-H), 4,14 (s, 2H,
3-H_{2}), 1,37 (s, 6H,
2-CH_{3})
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 194,6 (CO), 133,3, 132,5, 132,0,
129,9, 123,8, 130,0, 129,8, 128,6, 128,1, 127,8, 121,9, 56,8
(C-3), 49,7, (C-2), 24,8
(C(CH_{3})_{2})
| CHN: | calculado | C 75,11 | H 5,40 | N 4,17 |
| encontrado | C 73,51 | H 5,27 | N 4,09 |
Se suspende
6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-1-oxo-7-fenil-1H-pirrolizina
(Ejemplo 6, 0,30 g, 0,9 mmol) en THF. Se agregan 0,04 g (1,1 mmol)
de LiAlH_{4} y la mezcla se calienta a reflujo durante 0,5 horas.
Se deja después enfriar y el exceso de hidruro se descompone
mediante adición de 10 ml de una disolución saturada de NaHCO_{3}.
Se agregan después 10 ml de NaOH al 10% y la fase orgánica es
separada. La fase acuosa se extrae 3 veces con 10 ml de dietil éter.
Los extractos orgánicos se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran
y se concentran en un evaporador rotatorio. El producto forma espuma
en vacío. El disolvente residual se elimina en vacío a una
temperatura de 40ºC.
Rendimiento: 0,28 g (96%), C_{21}H_{20}ClNO,
337,9 g/mol
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 3336 (b), 2958, 2870,
1601, 1525, 1486, 1409, 1173, 1092, 1032, 1012, 833, 767, 700
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 7,35-7,12 (m, 9
H, 2 Ar), 6,71 (s, 1H, 5-H), 4,55 (d, 1 H,
1-H, ^{3}J = 5,3 Hz), 3,96 y 3,64 (AB, 2 H,
3-H_{2}, ^{2}J = 10,5 Hz), 1,76 (d, 1 H,
1-OH, ^{3}J = 5,5 Hz), 1,30 (s, 3 H,
2-CH_{3}), 1,14 (s, 3 H,
2-CH_{3})
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 136,9, 135,1, 134,7, 131,2,
129,6, 128,9, 128,28, 128,26, 125,6, 125,7, 117,3, 114,4,
(C-5), 75,4 (C-1), 57,5
(C-3), 47,8 (C-2), 26,6, 20,8
(C(CH_{3})_{2})
| CHN: | calculado | C 74,67 | H 5,97 | N 4,15 |
| encontrado | C 74,06 | H 5,99 | N 3,97 |
Se suspende
6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-1-oxo-7-fenil-1H-pirrolizina
(Ejemplo 6, 0,30 g, 0,9 mmol) en 1 ml de DMF. La suspensión se
enfría a una temperatura de 5ºC; se agregan 0,28 g (1,8 mmol) de
POCl_{3}. Se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y
después se calienta a una temperatura de 80ºC durante 16 horas. La
mezcla de reacción fría se hidroliza utilizando 10 ml de hidróxido
sódico al 10% y se extraída dos veces con 20 ml de cloruro de
metileno. Los extractos orgánicos se lavan tres veces con 40 ml de
agua, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran en
un evaporador rotatorio. El producto crudo es recristalizado a
partir de etanol.
Rendimiento: 250 mg (76%)
C_{22}H_{18}ClNO_{2}, 363,8 g/mol
Punto de fusión: 185ºC
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 2962, 2868, 1716, (CO
aldehído), 1662, (CO cetona), 1514, 1458, 1406, 1381, 1118, 1014,
845, 746, 723
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 9,64 (s, 1 H, CHO),
7,38-7,19 (m, 9 H, 2 Ar.), 4,49 (s, 2 H,
3-H_{2}), 1,39 (s, 6 H,
2-CH_{3})
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 196,9 (CO), 181,7 (CHO), 136,8,
134,3, 130,5, 130,3, 129,3, 124,1, 131,9, 129,7, 128,9, 128,2,
127,6, 58,6 (C-3), 49,2 (C-2), 24,6
(C(CH_{3})_{2})
| CHN: | calculado | C 72,63 | H 4,99 | N 3,85 |
| encontrado | C 72,34 | H 5,22 | N 3,80 |
Se disuelve ácido
6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-1-hidroxi-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il]acético
(ML3000, 10,0 g, 26,3 mmol), preparado según Laufer y col. (J. Med.
Chem. 1994, 37, 1894-1897), en 40 ml de THF absoluto
y se trata con 5,1 g (31,5 mmol) de carbonildiimidazol. La mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 30 minutos hasta que el
derivado imidazol precipita, después se agregan 80 ml de
t-butanol y la mezcla se calienta a 100ºC
separándose el agua. Tan pronto como el THF ha sido totalmente
destilado, la mezcla de reacción se calienta a 110ºC durante otros 7
días. Después se deja enfriar y se agita con 80 ml de dietil éter o
MeOH. El cristalizado es liberado del disolvente por aspiración y
secado. Se puede obtener un cristalizado adicional a partir de las
aguas madre mediante concentración en un evaporador rotatorio y
precipitación con MeOH.
Rendimiento: 8,0 g (70%),
C_{27}H_{30}ClNO_{2} 436,0 g/mol
Punto de fusión: 168ºC
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 2954, 2870, 1728, (CO
éster), 1487, 1379, 1163, 1151, 1097, 822, 700
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 7,27-7,03 (m, 9
H, 2 Ar.), 3,75 (s, 2 H, CH_{2}), 3,41 (s, 2 H, CH_{2}), 2,84
(s, 2 H, CH_{2}), 1,47 (s, 9 H,
C(CH_{3})_{3}), 1,29 (s, 6 H, 2-CH_{3})
C(CH_{3})_{3}), 1,29 (s, 6 H, 2-CH_{3})
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 170,1 (CO), 136,1, 134,8,
133,9, 131,5, 131,6, 128,2, 128,1, 128,0, 124,6, 118,4, 114,6,
81,2,
(OC(CH_{3})_{3}), 58,3 (CH_{2}), 43,3 (C-2), 40,5 (CH_{2}), 32,9 (CH_{2}), 28,1 (OC(CH_{3})_{3}), 28,0 (C(CH_{3})_{2})
(OC(CH_{3})_{3}), 58,3 (CH_{2}), 43,3 (C-2), 40,5 (CH_{2}), 32,9 (CH_{2}), 28,1 (OC(CH_{3})_{3}), 28,0 (C(CH_{3})_{2})
| CHN: | calculado | C 74,38 | H 6,94 | N 3,21 |
| encontrado | C 73,99 | H 6,90 | N 3,21 |
Se tratan
6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-ilacetato
de t-butilo (Ejemplo 9a, 5,0 g, 11,5 mmol) y NBS
(2,2 g, 12,4 mmol) con 50 ml de CCl_{4}y una punta de espátula de
AIBN. La mezcla de reacción se calienta a 50ºC durante 45 minutos.
Después de enfriamiento, la succinimida es separada por filtración y
el disolvente es eliminado a vacío.
Rendimiento: 5,6 g (95%)
C_{27}H_{29}BrClNO_{2}; 514,9 g/mol
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 2968, 2931, (s, alifát.
CH), 1730 (s, ancho, CO, éster), 1466, 1367, 1147, 1099, 833, 787,
770 (s,
C-Br)
C-Br)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 7,30-7,12 (m, 7
H, Ph + AA'), 7,11-7,06 (BB', 2 H), 5,15 (s, 1 H,
1-H), 3,81 (s, ancho, 2 H,
3-H_{2}), 3,41 (s, 2 H, CH_{2}COOR), 1,48
(s, 9 H, C(CH_{3})_{3}), 1,35 (s, ancho, 6
H, 2 CH_{3})
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 169,5 (CO), 134,8, 133,9, 133,5,
132,0, 131,7, 128,9, 128,3, 128,1, 125,6, 124,3, 121,7, 118,0, 81,6,
(OC(CH_{3})_{3}), 60,8 (C-1), 55,4
(CH_{2}), 49,4 (C-3), 32,9 (CH_{2}), 28,8
(OC(CH_{3})_{3}), 25,9
(C(CH_{3})_{2})
Se trata
1-bromo-6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-ilacetato
de t-butilo (Ejemplo 9b, 1,15 g, 2,23 mmol) con 0,5
g de acetato de potasio, 10 ml de dietil éter absoluto y 3 gotas de
ácido acético y la mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas. Se
deja después enfriar, las sales inorgánicas se eliminan por
filtración y la solución de éter se concentra en un evaporador
rotatorio. En un volumen residual de aproximadamente 5 ml, se
agregan 10 ml de hexano. Después de trituración, el producto
precipita y es separado del disolvente por aspiración.
Rendimiento: 0,74 g (65%)
C_{29}H_{32}ClNO_{4}; 494,0 g/mol
Punto de fusión: 81ºC
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 2972, 1728, (CO éster),
1368, 1246, 1149, 1014, 833, 708
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 7,24-6,99, (m, 9
H, 2 Ar.), 5,92 (s, 1 H, 1-H), 3,92 y 3,75 (2 H, AB,
3-H_{2}, ^{2}J = 10,4 Hz), 3,43 (s, 2 H,
CH_{2}COOR), 2,09 (s, 3 H, OCH_{3}), 1,48 (s, 9 H,
OC(CH_{3})_{3}), 1,25 (s, 3 H,
2-CH_{3}), 1,21 (s, 3 H,
2-CH_{3})
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 170,3 (CO), 169,7 (CO), 134,7,
134,1, 131,8, 130,8, 131,7, 128,6, 128,2, 128,0, 125,5, 124,3,
120,1, 118,6, 81,5 (OC(CH_{3})_{3}), 76,3
(C-1), 56,5 (C-3), 47,6
(C-2), 32,8 (CH_{2}COOR), 28,1
(OC(CH_{3})_{3}), 26,6 (OCH_{3}), 21,0, 20,9
(CH_{3})
| CHN: | calculado | C 70,50 | H 6,53 | N 2,84 |
| encontrado | C 70,83 | H 6,71 | N 2,81 |
Se disuelve
6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il]-2-oxoacetato
de etilo (9,82 g, 23,3 mmol), preparado de conformidad con la
literatura, en 50 ml de CCl_{4}. Se agregan después 4,70 g (26,4
mmol) de NBS y una punta de espátula azoisobutanonitrilo (AIBN) y la
mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar la
mezcla de reacción, se elimina la succinimida por filtración y la
solución clara se concentra en una evaporador rotatorio. El residuo
se cristaliza a partir de diisopropil éter.
Rendimiento: 8,9 g (76%),
C_{25}H_{23}BrClNO_{3}, 500,8 g/mol
Punto de fusión: 167ºC
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 2966 (CH), 1740 (CO
éster), 1630 (CO \alpha-cetona), 1446, 1433, 1257,
1068, 1018, 851, 696
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 7,30-7,13 (m, 9
H, 2 Ar.), 5,00 (s, 1 H, 1-H), 4,34 y 4,14 (2 H, AB,
3-CH_{2}, ^{2}J = 12,5 Hz), 3,64 (m, 2 H,
ABX_{3}, OCH_{2}, ^{2}J = 10,8 Hz, ^{3}J = 7,3 Hz),
1,51 (s, 3 H, 2-CH_{3}), 1,28 (s, 3 H,
2-CH_{3}), 1,08 (t, 3 H, OCH_{2}CH_{3},
^{3}J = 7,2 Hz)
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 177,4, 164,1 (CO), 143,3, 135,4,
134,0, 132,4, 131,7, 132,2, 129,0, 128,3, 128,2, 126,8, 122,9,
120,5, 61,9, (CH_{2}), 59,0 (CH_{2}), 54,9
(C-1), 48,3 (C-2), 26,4, 24,9
(C(CH_{3})_{2}), 13,5
(OCH_{2}CH_{3})
| CHN: | calculado | C 59,96 | H 4,63 | N 2,80 |
| encontrado | C 59,95 | H 4,64 | N 2,74 |
Se disuelve
1-bromo-6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il-2-oxoacetato
de etilo
(Ejemplo 10a, 10,0 g, 20 mmol) en 50 ml de DMF. Después de la adición de acetato de potasio (5,0 g, 51 mmol), la mezcla se calienta a una temperatura de 80ºC durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción enfriada se vierte sobre hielo y se extrae con 200 ml de dietil éter. La fase de éter es separada, lavada dos veces con 150 ml de agua, secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada y concentrada en un evaporador rotatorio.
(Ejemplo 10a, 10,0 g, 20 mmol) en 50 ml de DMF. Después de la adición de acetato de potasio (5,0 g, 51 mmol), la mezcla se calienta a una temperatura de 80ºC durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción enfriada se vierte sobre hielo y se extrae con 200 ml de dietil éter. La fase de éter es separada, lavada dos veces con 150 ml de agua, secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada y concentrada en un evaporador rotatorio.
Se obtiene una mezcla de
1-acetoxi-6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il-2-oxoacetato
de etilo y
2-[6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-1-hidroxi-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il]-2-oxoacetato
de etilo.
Rendimiento: 6,9 g (75%) de una mezcla que
contiene proporciones variables de los dos componentes. La
separación de los componentes por medio de cromatografía en columna
(gel de sílice 60, éter/ciclohexano 1:1) muestra:
2-[1-acetoxi-6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il]-2-oxoacetato
de etilo C_{27}H_{26}ClN
O_{5}, 480,0 g/mol
O_{5}, 480,0 g/mol
Punto de fusión: 142ºC
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 2970 (CH), 1747 (CO
éster), 1624 (CO \alpha-cetona), 1448, 1427, 1227,
1084, 1018, 733, 696
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 7,29-6,91 (m, 9
H, 2 Ar.), 5,95 (s, 1 H, 1-H), 4,32 y 4,24 (2 H, AB,
3-H_{2}, ^{2}J = 12,4 Hz),
3,70-3,55 (m, 2 H, ABX_{3}, OCH_{2}), 2,03 (s, 3
H, OCH_{3}), 1,30 (s, 3 H, 2-CH_{3}), 1,22 (s, 3
H, 2-CH_{3}), 1,07 (t, 3 H,
OCH_{2}CH_{3}, ^{3}J = 7,1 Hz)
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 177,4 (CO
\alpha-cetona), 169,8 (CO), 164,1 (CO), 140,8,
135,5, 133,9, 132,3, 131,8, 128,9, 128,3, 121,3, 132,1, 128,8,
128,2, 128,1, 126,7, 75,0 (C-1), 61,8 (CH_{2}),
60,4 (CH_{2}), 46,7 (C-2), 26,4
(COCH_{3}), 20,8, 20,6 (CH_{3}), 13,5
(OCH_{2}CH_{3})
| CHN: | calculado | C 67,57 | H 5,46 | N 2,92 |
| encontrado | C 67,48 | H 5,48 | N 2,89 |
Después de cromatografía en columna del Ejemplo
10b:
C_{25}H_{24}ClNO_{4}, 438,0 g/mol
Punto de fusión: 193ºC
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 3520 (OH), 2958 (CH),
1730 (CO éster), 1622 (CO \alpha-cetona), 1450,
1425, 1269, 1076, 1016, 737, 700
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 7,29-7,12 (m, 9
H, 2 Ar.), 4,64 (d, 1 H, 1-H, ^{3}J = 5,8 Hz),
4,29 y 4,23 (2H, AB, 3-H_{2},^{2}J = 9,8 Hz),
3,75-3,50 (m, 2 H, ABX_{3}, OCH_{2}), 1,96 (d,
1 H, OH, ^{3}J = 5,8 Hz), 1,32 (s, 3 H,
2-CH_{3}), 1,20 (s, 3 H,
2-CH_{3}), 1,07 (t, 3 H, OCH_{2}CH_{3},
^{3}J = 7,2 Hz)
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 177,5 (CO
\alpha-cetona), 164,3 (CO éster), 144,6, 135,5,
133,9, 132,8, 132,0, 132,2, 129,0, 128,4, 128,2, 126,6, 122,0,
120,8, 75,1 (C-1), 61,8 (CH_{2}), 60,0
(CH_{2}), 46,9 (C-2), 26,4
(C(CH_{3})_{2}), 20,5
(C(CH_{3})_{2}), 13,5
(OCH_{2}CH_{3})
Se disuelve
1-acetoxi-6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-ilacetato
de t-butilo (Ejemplo 9c, 1,00 g, 2,0 mmol) en 10 ml
de MeOH. Se agregan 0,5 g de KOH y la mezcla se calienta a reflujo
hasta que el precipitado intermedio formado se haya disuelto. Se
deja después enfriar y se agita en 600 ml de agua. La solución
turbia se lleva a pH 3 empleando HCl concentrado. Se extrae tres
veces empleando 100 ml de dietil éter cada vez. Los extractos de
éter se lavan dos veces con agua y se secan sobre Na_{2}SO_{4},
se filtran y concentran en un evaporador rotatorio. Se obtiene una
mezcla de ácido
6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-1-hidroxi-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-ilacético
y ácido
2-[6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-1-metoxi-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il]acético
(véase el Ejemplo 16).
Una mezcla que contiene a su vez una mezcla 1:2
de
2-[1-acetoxi-6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il]-2-oxoacetato
de etilo y
2-[6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-1-hidroxi-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il]-2-oxoacetato
de etilo (del Ejemplo 10b, 1,50 g, 3,31 mmol) es suspendida en 15 ml
de dietilenglicol, tratada con 1,3 ml de hidrato de hidrazina (80%)
y calentada a 80ºC durante una hora. Se deja después enfriar y se
agregan 2,5 g de KOH. Se calienta después a una temperatura de 130ºC
durante una hora y a una temperatura de 160ºC durante 2 horas.
Después de enfriamiento, se diluye con 30 ml de agua y se lleva a pH
2 utilizando HCl concentrado y se extrae tres veces con 30 ml de
dietil éter. Los extractos orgánicos se lavan dos veces con 50 ml de
agua, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran en
un evaporador rotatorio hasta obtener un volumen residual de 50 ml.
Se agregan aproximadamente 20 ml de hexano y la mezcla es evaporada
hasta el inicio de la cristalización. El cristalizado se separa por
aspiración y la solución se concentra otra vez. De esta forma se
obtienen varias fracciones de cristalizado. Los últimos
cristalizados contienen el compuesto buscado.
Rendimiento: 0,07 g (6%)
C_{23}H_{22}ClNO_{3}, 395,9 g/mol
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 3421 (OH), 2958, 2926,
2870 (OH), 1730 (CO ácido), 1485, 1090, 1012, 831, 700
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 7,28-7,06 (m, 9
H, 2 Ar.), 4,61 (s, 1 H, 1-H), 3,91, 3,68 (2 H, AB,
3-H_{2}, ^{2}J = 10,4 Hz), 3,58 (2 H, AB,
CH_{2}COOH), 1,31 (s, 3 H, 2-CH_{3}),
1,15 (s, 3 H, 2-CH_{3})
Se disuelve
1-bromo-6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il]acetato
de t-butilo (Ejemplo 9b, 1,15 g, 2,23 mmol) en 10 ml
de MeOH. Después de algunos minutos, se deposita un sólido. El
disolvente se elimina por aspiración y el sólido se lava con una
pequeña cantidad de MeOH.
Rendimiento: 0,73 g, (70%),
C_{28}H_{32}ClNO_{3}, 466,0 g/mol
Punto de fusión: 140ºC
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 2881, 1728, (CO éster),
1153, 1369, 1342, 1214, 1089, 827, 746, 698
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 7,25-7,08 (m, 9
H, 2 Ar.), 4,22 (s, 1 H, 1-H), 3,88, 3,65 (2 H, AB,
3-H_{2}, ^{2}J = 10,3 Hz), 3,43 (s, 2 H,
CH_{2}COOR), 3,09 (s, 3 H, OCH_{3}), 1,45 (s, 9 H,
OC(CH_{3})_{3}), 1,32 (s, 3 H,
2-CH_{3}), 1,20 (s, 3 H,
2-CH_{3})
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 169,7 (CO), 135,9, 134,5,
133,3, 131,5, 131,7, 129,1, 128,1, 128,0, 125,3, 123,7, 119,3,
118,9, 83,5
(C-1), 81,3 (OC(CH_{3})_{3}), 56,8 (OCH_{3}), 56,4 (C-3), 47,7 (C-2), 32,9 (CH_{2}COOR), 28,0 (OC(CH_{3})_{3}), 27,3, 20,8 (C(CH_{3})_{2})
(C-1), 81,3 (OC(CH_{3})_{3}), 56,8 (OCH_{3}), 56,4 (C-3), 47,7 (C-2), 32,9 (CH_{2}COOR), 28,0 (OC(CH_{3})_{3}), 27,3, 20,8 (C(CH_{3})_{2})
| CHN: | calculado | C 72,17 | H 6,92 | N 3,01 |
| encontrado | C 71,38 | H 6,85 | N 2,99 |
Se suspende
6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-1-metoxi-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-ilacetato
de t-butilo (Ejemplo 13, 1,00 g, 2,14 mmol) en 10 ml
de MeOH. Se agregan 0,5 g de KOH y la mezcla se calienta a reflujo
durante dos horas. Se deja enfriar y se agita en 600 ml de agua. La
solución turbia se llevada a pH 3 utilizando HCl concentrado. Se
extrae tres veces con 100 ml de dietil éter cada vez. Los extractos
de éter se lavan dos veces con agua y se secan sobre
Na_{2}SO_{4}. La solución es filtrada y concentrada en un
evaporador rotatorio hasta el inicio de la cristalización. El
sólido incoloro se separa del disolvente residual por aspiración y
se seca.
Rendimiento: 0,66 g (75%),
C_{24}H_{24}ClNO_{3}, 409,9 g/mol
Punto de fusión: 168ºC
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 3034 (CH), 2966, 2884
(OH), 1716 (CO ácido), 1092, 1456, 1225, 1206, 1016, 697
^{1}H-NMR
([D_{6}]-DMSO):
\delta (ppm) = 7,34-7,28 (m, 2
H, AA'), 7,25-7,02 (m, 7 H, Ph+BB'), 4,23 (s, 1 H,
1-H), 3,71 (s, 2 H, CH_{2}COOH), 3,55 y
3,41 (2 H, AB; 3-H_{2}, ^{2}J = 16,8 Hz), 2,92
(s, 3 H, OCH_{3}), 1,21 (s, 3 H, 2-CH_{3}),
1,12 (s, 3 H, 2-CH_{3})
^{13}C-NMR
(CDCl_{3}/[D_{6}]-DMSO):
\delta (ppm) = 172,4 (CO), 135,9, 134,4,
133,4, 131,2, 131,6, 129,0, 128,0, 127,96, 125,2, 123,3, 119,3,
118,6, 83,4 (C-1), 56,9 (OCH_{3}), 56,4
(C-3), 47,5 (C-2), 31,4
(CH_{2}COOH), 27,3, 20,8
(C(CH_{3})_{3})
| CHN: | calculado | C 70,33 | H 5,90 | N 3,42 |
| encontrado | C 69,67 | H 5,90 | N 3,36 |
Se suspende ácido
6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-1-metoxi-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-ilacético
(Ejemplo 14, 0,50 g, 1,22 mmol) en una mezcla de 5 ml de DMSO y 1 ml
de agua y se calienta a 90-100ºC durante cuatro
horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se agregan 30 ml de
dietil éter, la fase acuosa se separa y la solución de éter se lava
tres veces con 50 ml de agua. Después de secado sobre
Na_{2}SO_{4} y filtración, la solución se concentra en vacío. El
residuo cristaliza a partir de ciclohexano.
Rendimiento: 0,26 g (60%), C_{22}H_{22}ClNO,
351,9 g/mol
Punto de fusión. 133ºC
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 3302 (OH), 2956, 2906,
1486, 1381, 1054, 999, 831, 732, 699
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 7,26-7,11 (m, 7
H, Ph+AA'), 7,09-7,05 (2 H, BB'), 4,57 (d, 1 H,
1-H, ^{3}J = 5,1 Hz), 3,84 y 3,59 (2 H, AB,
3-H_{2}, ^{2}J = 10,4 Hz), 2,19 (s, 3 H,
5-CH_{3}), 1,74 (d, 1 H, OH, ^{3}J = 5,1 Hz),
1,31 (s, 3 H, 2-CH_{3}), 1,15 (s, 3 H,
2-CH_{3})
2-CH_{3})
^{13}C-NMR
([D_{6}]-DMSO):
\delta (ppm) = 136,0, 135,7, 135,3, 130,0,
131,6, 128,3, 128,2, 128,1, 124,8, 121,6, 120,3, 115,8, 74,8
(C-1), 55,3
(C-3), 47,0 (C-2), 26,9 (C(CH_{3})_{2}), 21,2 (C(CH_{3})_{2}), 10,4 (CH_{3}-5)
(C-3), 47,0 (C-2), 26,9 (C(CH_{3})_{2}), 21,2 (C(CH_{3})_{2}), 10,4 (CH_{3}-5)
MS (ES^{+}, 35 V),
m/z (% de intensidad relativa), 352 (11,
(M+H)^{+}), 334 (100)
| CHN: | calculado | C 75,09 | H 6,30 | N 3,98 |
| encontrado | C 75,21 | H 6,37 | N 4,18 |
Se disuelve
6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-1-hidroxi-2,2,5-trimetil-7-fenil-1H-pirrolizina
(Ejemplo 15, 0,38 g, 1,08 mmol) en 10 ml de MeOH. La solución
transparente se trata brevemente con HCl gas hasta que se deposita
un precipitado pálido. Se diluye después con 10 ml de MeOH y el
sólido es separado del disolvente por aspiración. Se lava varias
veces más con MeOH y se deja secar al aire.
Rendimiento: 0,30 g (76%), C_{23}H_{24}ClNO,
365,9 g/mol
Punto de fusión: 179ºC
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 2980, 2935, 2878, 1484,
1463, 1380, 1317, 1181, 1087, 819, 766, 750, 696
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 7,25-7,11 (m, 7
H, Ph+AA'), 7,07-7,02 (2 H, BB'), 4,20 (s, 1 H,
1-H), 3,82 y 3,55 (2 H, AB,
3-H_{2}), 3,03 (s, 3 H, OCH_{3}), 2,20 (s, 3 H,
5-CH_{3}), 1,31 (s, 3 H,
2-CH_{3}), 1,21 (s, 3 H,
2-CH_{3})
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 136,3, 135,1, 132,1, 130,9,
131,5, 129,1, 128,0, 125,2, 122,2, 121,5, 118,8, 83,5
(C-1), 56,8 (OCH_{3}), 55,9 (C-3)
47,4 (C-2), 27,5, 20,9
(C(CH_{3})_{2}), 10,7
(CH_{3}-5)
| CHN: | calculado | C 75,48 | H 6,61 | N 3,83 |
| encontrado | C 75,05 | H 6,55 | N 3,80 |
Se suspende
6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-ilacetato
de t-butilo (Ejemplo 9a, 15,0 g, 34,4 mmol) y NBS
(13,5 g, 75,8 mmol) en 75 ml de CCl_{4}. Se agregan 5 ml de agua y
la mezcla se calienta a una temperatura de 70ºC durante 2,5 horas.
La mezcla de reacción enfriada se seca sobre Na_{2}SO_{4},se
filtra y el disolvente se elimina en un evaporador rotatorio. El
residuo cristaliza a una temperatura de 5ºC a partir de MeOH. El
disolvente se retira mediante aspiración y el cristalizado se lava
con MeOH helado.
Rendimiento: 9,0 g (58%).
C_{27}H_{28}ClNO_{3}; 450,0 g/mol
Punto de fusión: 180ºC
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 1728 (CO éster), 1686
(CO cetona), 1541, 1365, 1294, 1144, 1095, 1014, 833, 694
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 7,40-7,36 (AA',
2 H), 7,32-7,19 (m, 5 H, Ph),
7,14-7,09 (BB', 2 H), 4,10 (s, 2 H, CH_{2}), 3,50
(s, 2 H, CH_{2}), 1,47 (s, 9 H,
OC(CH_{3})_{3}), 1,38 (s, 6 H,
2-CH_{3})
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 194,3 (CO), 168,3 (CO),
133,0, 132,8, 132,1, 131,7, 129,7, 128,7, 127,9, 127,0, 128,5,
127,5, 124,7, 82,2 (OC(CH_{3})_{3}), 55,4
(CH_{2}), 49,6 (C-2), 32,5 (C-3),
28,0 (OC(CH_{3})_{3}), 24,9
(C(CH_{3})_{2})
| CHN: | calculado | C 72,07 | H 6,27 | N 3,11 |
| encontrado | C 71,29 | H 6,27 | N 2,97 |
Se agrega
6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-1-oxo-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il]acetato
de t-butilo (Ejemplo 17, 14,0 g, 31,1 mmol) a una
solución de 15,0 g de KOH en 180 ml de MeOH y la mezcla se calienta
a reflujo durante 2 horas, se deja enfriar y se agita en 600 ml de
agua. La solución se lleva a pH 3 utilizando HCl concentrado y se
extrae con 100 ml de dietil éter. Los extractos de éter se lavan con
agua y se secan sobre sulfato de sodio.
La solución es filtrada y el volumen se reduce en vacío hasta el inicio de la cristalización. El sólido es recogido y secado.
La solución es filtrada y el volumen se reduce en vacío hasta el inicio de la cristalización. El sólido es recogido y secado.
Rendimiento: 10,6 g (86%),
C_{23}H_{20}ClNO_{3}; 393,9 g/mol
Punto de fusión: 234,3ºC
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 2968, 2926 (CH), 1743
(CO ácido), 1650 (CO cetona), 1534, 1364, 1330, 1172, 1107, 696
^{1}H-NMR
([D_{6}]-DMSO):
\delta (ppm) = 7,43-7,38 (AA',
2 H), 7,30-7,13 (m, 5 H, Ph),
7,13-7,08 (BB', 2 H), 4,14 (s, 2 H, CH_{2}), 3,64
(s, 2 H, CH_{2}), 1,25 (s, 6 H, 2-CH_{3})
^{13}C-NMR
([D_{6}]-DMSO):
\delta (ppm) = 194,1 (CO) 170,5 (CO), 132,9,
132,1, 131,7, 131,65, 129,3, 128,6, 127,9, 126,8, 128,4, 127,3,
125,6, 122,9, 54,6 (CH_{2}), 48,9 (C-2), 30,6
(CH_{2}), 24,4 (C(CH_{3})_{2})
| CHN: | calculado | C 70,14 | H 5,12 | N 3,56 |
| encontrado | C 70,09 | H 5,09 | N 3,65 |
Se calienta ácido
6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-1-oxo-7-fenil-1H-pirrolizin-5-ilacético
(Ejemplo 18,
0,60 g, 1,52 mmol) a una temperatura de 245ºC durante 15 minutos. La masa fundida enfriada es molida y extraída con 10 ml de dietil éter. El disolvente se elimina por aspiración y el cristalizado se seca.
0,60 g, 1,52 mmol) a una temperatura de 245ºC durante 15 minutos. La masa fundida enfriada es molida y extraída con 10 ml de dietil éter. El disolvente se elimina por aspiración y el cristalizado se seca.
Rendimiento: 420 mg (79%) C_{22}H_{20}ClNO,
349,9 g/mol
Punto de fusión: 227ºC
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 2966, 2866, 1682 (CO),
1537, 1461, 1399, 1359, 1322, 1125, 1089, 753, 695
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 7,41-7,36 (AA',
2 H), 7,31-7,18 (m, 5 H, Ph),
7,11-7,06 (BB', 2 H), 4,01 (s, 2 H, CH_{2}), 2,25
(s, 3 H, CH_{3}), 1,38 (s, 6 H, 2-CH_{3})
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 193,8 (CO), 133,4, 132,5,
132,2, 130,9, 131,6, 129,7, 128,6, 127,9, 126,9, 127,2, 125,6,
124,9, 55,0
(C-3), 49,5 (C-2), 25,0 (C(CH_{3})_{2}), 10,5 (C=C-CH_{3})
(C-3), 49,5 (C-2), 25,0 (C(CH_{3})_{2}), 10,5 (C=C-CH_{3})
| CHN: | calculado | C 75,53 | H 5,76 | N 4,00 |
| encontrado | C 75,58 | H 5,84 | N 4,13 |
Se disuelve
6-[(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il]-2-oxoacetato
de etilo (1,0 g, 2,4 mmol) preparado de conformidad con Laufer y
col. (J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897) en 10 ml de
THF. Después se agrega una disolución de 0,03 g de NaBH_{4} en 3
ml de agua y el sistema bifase se agita a temperatura ambiente
durante una hora. La fase orgánica es separada, diluida con
aproximadamente 80 ml de agua y extraída dos veces con 20 ml de
dietil éter. La fase de éter se lava tres veces con 100 ml de agua,
se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra aunque sin secar
totalmente en un evaporador rotatorio. El producto 20a cristaliza
después de la adición de 10 ml de hexano.
Rendimiento: 0,86 g (86%),
C_{25}H_{26}ClNO_{3}, 423,9 g/mol
Punto de fusión: 117ºC
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 3456 (OH), 2956, 2870,
1736, (CO éster), 1603, 1448, 1213, 1065, 1014, 698
^{1}H-NMR
([D_{6}]-DMSO):
\delta (ppm) = 7,38-7,34 (AA',
2 H), 7,19-7,00 (m, 5 H, Ph),
6,99-6,95 (BB', 2 H), 5,93 (d, 1 H, OH, ^{3}J =
4,2 Hz), 4,96 (d, 1 H, CH, ^{3}J = 4,4 Hz),
4,20-4,00 (m, 2 H, OCH_{2}), 3,84 y 3,67
(2 H, AB, 3-H_{2}, ^{2}J = 11,0 Hz), 2,82 y 2,68
(2 H, AB, 1-H_{2}, ^{2}J = 15,4 Hz), 1,24 (s, 3
H, 2-CH_{3}), 1,17 (s, 3 H,
2-CH_{3}), 1,16 (t, 3 H, OCH_{2}CH_{3},
^{3}J = 7,1 Hz)
^{13}C-NMR
([D_{6}]-DMSO):
\delta (ppm) = 171,6 (CO), 135,5,
134,9, 134,3, 130,7, 131,7, 128,1, 128,0, 127,7, 124,6, 122,8,
122,7, 113,6, 64,8 (CHOH), 60,7 (CH_{2}), 58,8 (CH_{2}),
42,8 (C-2), 39,4 (CH_{2}), 27,4 (CH_{3}), 27,1
(CH_{3}), 14,0 (OCH_{2}CH_{3})
| CHN: | calculado | C 70,83 | H 6,18 | N 3,30 |
| encontrado | C 71,24 | H 6,38 | N 3,07 |
Se disuelve hidróxido de potasio (0,50 g) en 10
ml de etanol al 95%. Se agrega
6-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il]-2-hidroxiacetato
de etilo (0,40 g, 0,66 mmol) y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 16 horas. El disolvente es después eliminado en un
evaporador rotatorio y el residuo se purifica primeramente con
dietil éter y se lava, y después se trata con 100 ml de agua. La
solución es acidificada a pH 4 empleando ácido clorhídrico 3 M. El
ácido blanco que se deposita se recoge rápidamente en 20 ml de
dietil éter. La fase orgánica se separa, se lava con 20 ml de agua,
se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y el disolvente se
evapora.
Rendimiento: 0,18 g (68%)
C_{23}H_{22}ClNO_{3}, 397,9 g/mol
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 3402 (s, ancho, OH),
2956, 2870 (s, alifático+COOH), 1718, (s, CO), 1603, 1099,
1059, 1012, 837, 696
^{1}H-NMR
([D_{6}]-DMSO):
\delta (ppm) = 12,8 (s, ancho, 1 H,
COOH), 7,37-6,94 (m, 9 H, aromático
sustituido+no sustituido), 4,89 (s, 1 H, CHOH), 3,83, 3,66 (2
H, sistema AB, CH_{2}, ^{2}J = 11,0 Hz), 2,80, 2,68 (2 H,
sistema AB, CH_{2}, ^{2}J = 15,5 Hz), 1,22 (s, 3 H,
2-CH_{3}), 1,17 (s, 3 H, 2 CH_{3})
^{13}C-NMR
([D_{6}]-DMSO:
\delta (ppm) = 173,3 (COOH), 135,6, 134,7,
134,5, 130,6, (C cuaternario), 131,7, 128,1, 128,0, 127,7, 124,6
(CH, arom.), 123,3, 122,7, 113,5, (C cuaternario), 64,5 (CHOH), 58,8
(CH_{2}), 42,8 (C-2), 39,4 (CH_{2}), 27,4
(CH_{3}), 27,3 (CH_{3})
MS (ES^{+}):
m/z = 396 (27%; (M+1)^{+})
Fragmentos:
m/z = 378 (16), 350 (100)
Se calienta a reflujo
6-(2-benzofuranil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il-2-oxoacetato
de etilo, (4,3 g, 10 mmol, Laufer y col. Arch. Pharm. Pharm. Med.
Chem. 1997, 330, 307-312) y NBS (2,0 g, 11 mmol)
durante 2 horas con AIBN (100 mg) en CCl_{4} (100 ml). La
succinimida se elimina de la mezcla enfriada, el disolvente se
separa en vacío y el residuo se recristaliza a partir de dietil
éter.
Rendimiento: 4,5 g (89%),
C_{27}H_{24}BrNO_{4}, 506,41 g/mol
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 2985, 2966, 1734 (CO
éster), 1603, 1457, 1444, 1376, 1267, 1253, 1182, 1169, 1078, 1066,
1014, 760, 725, 693
^{1}H-NMR
([D_{6}]-DMSO):
\delta (ppm) = 7,47-7,20 (m,
9H, 2 Ar.), 6,52 (s, 1H, 3-CH furano); 4,97 (s, 1H,
CH); 4,38-4,13 (AB, 2H, CH_{2}),
3,75-3,68 (m, 2H, CH_{2}), 1,51 (s, 3H,
CH_{3}); 1,28 (s, 3H, CH_{3}), 1,05-0,98 (t,
3H, CH_{3})
^{13}C-NMR
([D_{6}]-DMSO):
\delta (ppm) = 177,4, 163,7, 154,7, 148,8,
143,2, 132,5, 129,1, 128,6, 128,5, 128,4; 128,4; 127,4; 124,6;
124,1; 123,8; 123,1; 121,1: 121,1; 111,0; 107,4; 62,2; 59,1; 54,4,
48,3; 26,4; 24,9; 13,5
Se suspende
6-(2-benzofuranil)-1-bromo-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il-2-oxoacetato
de etilo (Ejemplo 21a, 1,52 g, 3 mmol) en MeOH absoluto (40 ml) y se
agita a temperatura ambiente durante 30-45 minutos
hasta la formación de un precipitado fino. El precipitado se separa
por filtración y se lava con MeOH.
Rendimiento: 1,17 g (86,3%),
C_{28}H_{27}NO_{5}, 457,53 g/mol
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 1754 (CO), 1720, 1641,
1458, 1440, 1431, 1425, 1251, 1187, 1179, 1094, 1088, 1063, 756
^{1}H-NMR
([D_{6}]-DMSO):
\delta (ppm) = 7,57-7,23 (m,
9H, 2 Ar.), 6,73 (s, 1H, CH), 4,38 (s, 1H, CH),
4,15-4,13 (m, 2H, CH_{2}),
3,60-3,55 (s, 2H, CH_{2}), 3,02 (s, 3H, CH_{3}),
1,24 (s, 3H, CH_{3}), 1,18 (s, 3H, CH_{3}),
0,94-0,87 (t, 3H, CH_{3})
además se obtiene poca cantidad de
C_{27}H_{25}NO_{5}, 443,50 g/mol
^{1}HNMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 7,55-7,10 (m,
9H, 2 Ar.), 6,49 (s, 1H, 3-CH furano), 4,21 (s, 2H,
CH_{2}), 4,18 (s, 1H, CH), 3,35 (s, 3H, CH_{3}), 3,06 (s, 3H,
CH_{3}), 1,33 (s, 3H, CH_{3}), 1,22 (s, 3H, CH_{3})
^{1}HNMR ([D_{6}]-DMSO):
sistema AB del grupo 3-CH_{2}
Se suspende
6-(2-benzofuranil)-1-bromo-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il-2-oxoacetato
de etilo (Ejemplo 21a, 1,1 g, 2 mmol) en NaOH en metanol, preparado
a partir de Na (0,52 g, 20 mmol) en MeOH (40 ml), y se somete a
reflujo durante 2 horas. Después de eliminar el disolvente en vacío,
el residuo se distribuye en agua y los compuestos neutros se extraen
con acetato de etilo y se retiran. La fase acuosa acidificada a pH 3
con HCl (10%) se extrae otra vez con acetato de etilo. La fase
orgánica de los compuestos ácidos se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
concentra.
Rendimiento: 0,65 g (77%),
C_{26}H_{23}NO_{5}, 429,48 g/mol.
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 3430, 2959, 2939,
1721, (CO ácido), 1621 (sh), 1608, 1458, 1446, 1369, 1272, 1254,
1081, 1072, 1064, 752
^{1}H-NMR
([D_{6}]-DMSO):
\delta (ppm) = 7,60-7,15 (m,
9H, 2 Ar.), 6,67 (s; H; CH), 4,34 (s, 1H, CH),
4,14-4,11 (AB, 2H, CH2); 3,00 (s, 3H, CH3); 1,24
(s, 3H, CH3); 1,17 (s, 3H, CH3),
en CDL_{3}: ninguna disociación del grupo
metileno en posición 3
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 179,0; 165.3; 154,0; 148,6;
143,1; 133,1; 128,8; 128,4; 128,3; 127,1; 124,4; 122,9; 122,5;
122,5; 121,4; 121,2; 111,1; 107,2; 82,0; 59,7; 59,7; 57,3; 46,7;
26,1; 20,1
Se calienta a una temperatura de 60ºC durante 30
minutos
6-(2-benzofuranil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-1-metoxi-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il-2-oxoacetato
de etilo (Ejemplo 21b, 0,92 g, 2 mmol) en dietilenglicol (20 ml) con
hidrato de hidrazina al 80% (1,56 ml, 40 mmol), y después se trata
con KOH al 85% (2,1 g, 32 mmol) y la mezcla se mantiene a una
temperatura de 130ºC durante 4 horas (hasta el final de la emisión
de gas y desvanecimiento de la coloración). A continuación, la
mezcla se vierte sobre hielo, se lleva a pH 3 con HCl al 10% y el
precipitado fino se recoge por aspiración y se seca sobre
P_{2}O_{5}.
Para la purificación, el ácido crudo (1,0 g) es
adsorbido en Al_{2}O_{3} neutro, las impurezas se eliminan por
elución con dietil éter, y después desadsorbidas utilizando una
disolución saturada de NaH_{2}PO_{4} y recogidas en éter. El
extracto de éter filtrado se concentra hasta sequedad.
Rendimiento: 0,45 g, C_{26}H_{25}NO_{4},
415,49 g/mol
^{1}H-NMR
([D_{6}]-DMSO):
\delta (ppm) = 12,6 (ancho, 1H, COOH),
7,60-7,15 (m, 9H, 2 Ar.), 6,46 (s; 1H,
3-CH furano), 4,23 (s, 1H, 1-CH),
3,90-3,65 (2 AB, 4H, 2 CH_{2}), 2,95 (s, 3H,
OCH_{3}); 1,24 (s, 3H, CH_{3}); 1,13 (s, 3H, CH_{3})
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 181,3; 163,6; 162,6; 145,4;
143,7; 138,7; 138,5; 138,1; 135,9, 133,2; 132,55; 132,43; 130,3;
128,3; 122,3; 120,5; 112,3; 92,6; 66,2; 65,7; 57,1; 41,2; 36,6;
30,45
Se obtiene a partir
2-[6-(2-benzofuranil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-fenil-1H-pirrolizin-5-il]-2-oxoacetato
de etilo (S. Laufer y col. Arch. Pharm. Pharm Med. Chem. 1997, 330,
307-312) siguiendo el método descrito en el Ejemplo
20.
Rendimiento: 0,28 g (65%) cristalizado con dietil
éter C_{27}H_{27}NO_{4}, 429,52
IR (KBr):
1/\lambda (cm^{-1}) = 3431, 2958, 1730 (CO
éster), 1603, 1454, 1369, 1254, 1164, 1065, 1024, 751, 700
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 7,55-7,10 (m,
9H, 2 Ar.); 6,50 (d; 1H, 3-CH furano, J = 0,6 Hz),
5,53 (d, 1H, CHOH, J = 2,0 Hz), 4,35-4,1
(ABX_{3}, 2H, O-CH_{2}CH_{3});
3,88/3,62 (AB, 2H, J_{AB}= 10,6 Hz, CH_{2}), 3,39 (d, OH; J =
2,0 Hz), 2,80/2,67 (AB, 2H, CH2, J_{AB} = 15 Hz);
1,35-1,15 (2 s+t, 9H,
C(CH_{3})_{2}, OCH_{2}CH_{3})
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 172,9; 154,4; 152,1, 135,9,
135,4, 129,2, 128,2, 128,1, 125,4, 123,3, 122,4, 120,3, 115,7,
114,7, 111,0, 104,1, 65,7, 62,5, 58,9, 53,5, 39,8, 27,9, 27,6,
14,1
Una solución de
6-(4-clorofenil-)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(1,6 g, 5 mmol, preparada de conformidad con Laufer y col. J. Med.
Chem. 1994, 37, 1894-7) en dietil éter anhidro (100
ml) se enfría a una temperatura de -70ºC en atmósfera de argon y se
le agrega gota a gota y agitando una disolución de
terc-butil-litio (3,13 ml, 1
molar/15%, 5 mmol) en n-pentano a esta temperatura
de manera que la coloración inicialmente roja cambie de nuevo a
amarilla. Después de agitar a una temperatura de -70ºC durante 2
horas más, se deja calentar la solución a temperatura ambiente y la
agitación prosigue durante 1 hora más para completar la formación de
aniones, y se vuelve a enfriar a -70ºC. A la solución de
2-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina
con el litio en posición 3 así preparada se agrega, gota a gota,
una solución deshidratada de peróxido de dibenzoilo (1,93 g,
75-80%, humedecida con H_{2}O, 6 mmol) en dietil
éter (50 ml) empleando CaCl_{2} y un tamiz molecular de 3
Amstrong. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se
agita hasta la desaparición completa del compuesto inicial
(16-20 horas). La solución se trata con agua y la
fase acuosa se extrae dos veces (100 ml) con dietil éter. La fase de
éter se seca sobre Na_{2}SO_{4} secante y el disolvente es
totalmente eliminado a baja presión después de filtración del agente
secante. El residuo recristaliza a partir de
n-hexano en presencia de calor. Se obtienen 1,16 g
(53% del valor teórico) de un cristalizado con un punto de fusión de
193ºC.
Rendimiento: 53%, 1,16 g,
C_{28}H_{24}ClNO_{2}, Masa Molec. = 441,96
| Calculado: | C 76,10% | H 5,47% | Cl 8,02% | N 3,17% | O 7,24% |
IR (NaCl):
1/\lambda (cm^{-1}) = 2956, 1745; 1601; 1542;
1450; 1258; 1176; 1054; 1014; 768; 699
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 8,15-8,11 (m,
2H, arom.); 7,70-7,40 (m, 3H, arom.);
7,25-7,10 (m, 9H, arom.); 3,66 (s, 2H, CH_{2});
2,86 (s, 2H, CH_{2}), 1,29 (s, 6H,
C(CH_{3})_{2})
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 165,0; 135,8; 134,1; 132,7;
131,2; 130,5; 130,4; 129,6; 129,1; 128,7; 128,4; 128,2; 128,1;
125,0; 113,4; 110,8; 77,2; 58,1; 43,5; 40,3; 27,8
MS (ES^{+}, 35 V):
m/z = 442/444 ( (M+H)^{+},
100%)
Una solución de ácido
[2-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]acético
(38,0 g, 0,1 mol) en dietil éter anhidro (400 ml) se trata a
temperatura ambiente con eterato de BF_{3} (2 ml, 2,26 g, 0,016
mol) y se agita durante 30 minutos. La solución (200 ml), que en ese
momento es de color violeta, se concentra después a baja presión y
se completa con n-heptano (200 ml). Se retira
mediante a baja presión el éter residual (150 ml) y el residuo
cristalizado de color violeta se separa de las aguas madre de
éter-heptano. Las aguas madre se concentran hasta
sequedad (5,5 g) y se recoge el concentrado en etanol (50 ml) en
presencia de calor. Después de refrigeración (16 horas), la solución
azul se retira por aspiración a partir del residuo insoluble. El
cristalizado se lava con etanol helado y, en caso necesario, se
recristaliza otra vez a partir de un poco de etanol (10 ml). Se
obtienen 0,45 g del compuesto buscado. La sustancia puede también
ser purificada por cromatografía en columna (SiO_{2}, hexano/éter
9:1) (rf 0,2, rf de etil éster 0,22).
Rendimiento: 1,3% , 0,45 g,
C_{44}H_{40}Cl_{2}N_{2}O_{2}, Masa Molec. = 699,73
| calculado: | C 75,53% | H 5,76% | Cl 10,13% | N 4,00% | O 4,57% |
| encontrado: | C 75,14% | H 5,75% | N 4,07% |
IR (NaCl):
1/\lambda (cm^{-1}) = 2960; 2872; 1768; 1601;
1541; 1536; 1451; 1112; 1094; 833; 698
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 7,25-7,01 (m,
18, arom.); 3,71 (s, 2H, CH_{2}); 3,52 (s, 2H, CH_{2}), 3,41 (s,
2H, CH_{2}), 2,81 (s, 2H, CH_{2}), 2,78 (s, 2H, CH_{2}), 1,27
(s, 6H, C(CH_{3})_{2}), 1,15 (s, 6H,
C(CH_{3})_{2})
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 27,80; 31,06; 40,17; 40,37;
43,06; 43,51; 57,81; 58,21; 110,66; 113,33; 115,06; 115,91; 124,14;
124,77; 125,07; 128,09; 128,12; 128,13; 128,24; 128,35; 128,44;
129,04; 129,36; 130,41; 131,19; 131,56; 131,84; 132,47; 134,58;
134,66; 135,50; 135,74; 169,13
MS (70 eV, PI-FDMS, +VE,
+HMR, B scan):
m/z = 698,2 (M^{+}, 100%), 699,2
(M^{+}, 50%), 700,2 (M^{+}, 75%), 701,2 (M^{+}, 35%), 702,3
(M^{+}, 18%)
MS (ES^{+}, 35 V):
m/z (% de intensidad relativa)
(M+H)^{+}: 699 (32), 700 (18), 701 (20), 702 (10), 703
(7); 334 (65), 335 (15), 336 (100), 337 (25), 338 (80), 339 (18),
340 (19)
MS (EI, 70 eV):
m/z (% de intensidad relativa) (M^{+}):
698 (1), 699 (0,7), 700 (1), 334 (100), 335 (42), 336 (60), 337
(58), 338 (18), 339 (15)
El
2-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-benzoato
(0,4 g, 0,9 mmol) descrito en el Ejemplo 25 se suspende en MeOH (20
ml) y se trata con una disolución de NaOH (1 ml, al 10%) y después
se calienta a reflujo durante 3 horas hasta la desaparición del
educto (tlc: SiO_{2}/diisopropil éter, rf 0,95), después se
elimina el alcohol en vacío. El residuo acuoso se trata con agua (20
ml) y con dietil éter (30 ml) y se acidifica (pH =
2-3) con HCl (al 10%). La fase de éter es separada,
la fase acuosa se extrae 3 veces con éter (100 ml) y las fases de
éter recogidas se combinan, se secan en Na_{2}SO_{4} secante y
el disolvente se concentra a baja presión. Como residuo quedan 0,39
g de un sólido mezcla de sustancias que se purifica por
cromatografía en columna (SiO_{2}/diisopropil éter, rf 0,55). Las
fracciones 8-13 (10 ml cada una) contienen 120 mg
(40%) del compuesto del título.
Rendimiento: 40% , 120 mg,
C_{21}H_{20}ClNO_{2} Masa Molec. = 353,85
| Calculado: | C 71,28% | H 5,70% | Cl 10,02% | N 3,96% | O 9,04% |
IR (NaCl):
1/\lambda (cm^{-1}) = 3355; 1680; 1394; 1092;
1068; 696; 530
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}):
\delta (ppm) = 7,45-7,23 (m,
9H, arom.); 3,60/3,22 (AB, CH_{2}, J_{AB} = 11,5 Hz);
2,195/1,962 (AB, CH_{2}, J_{AB} = 11,5 Hz); 1,367 (s, 3H,
CH_{3}); 1,067 (s, 3H, CH_{3})
MS (ES^{+}, 35 V):
m/z (% de intensidad relativa) MH^{+}:
354 (100), 355 (20), 356 (35), 357 (7);
(MH-H_{2}O)^{+}: 336 (40), 337 (5), 338
(10), 339 (2)
En ningún caso fue posible detectar la
2-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-1-fenil-5,6,7,7a-tetrahidropirrolizin-3-ona
(tautómero cetona del
2-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-ol)
que se esperaba como producto de saponificación.
Después de reposo relativamente largo (16 horas)
de una solución en CHCl_{3} del producto, se obtiene la
2-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-1-fenil-5,6-dihidropirrolizin-3-ona
descrita en el Ejemplo 29 en forma de una sustancia pura
(eliminación de H_{2}O).
(Método de acetoxilación según L. Eberson y L.
Jönson, Acta chem. Scand. Ser. B 30, 361
(1976))
Se suspende en ácido acético anhidro (20 ml) y se
agita a una temperatura de 100ºC durante 4 horas
6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(1,6 g, 5 mmol, ver arriba), peroxodisulfato de dipotasio (1,62 g,
6 mmol), acetato de paladio (II) (0,05 g, 0,2 mmol) y
2,2'-bipiridilo (0,02 g, 0,1 mmol) y
2,2'-bipiridilo (0,02 g, 0,1 mmol) (nota: de
antemano, no se observó ninguna reacción a temperatura ambiente
después de 4 horas).
La solución oscura de ácido acético glacial se
neutraliza con una disolución de Na_{2}CO_{3} (pH 7) y se extrae
tres veces con éter (150 ml). La solución de éter se lava con una
disolución de NaHCO_{3}, se seca en Na_{2}SO_{4} secante y el
disolvente se elimina a baja presión. El residuo se purifica
mediante columna corta de SiO_{2} utilizando
n-hexano/diisopropil éter como eluyente.
Rendimiento: 88%, 1,48 g, C_{21}H_{18}ClNO,
Masa Molec.= 335,84
| Calculado: | C 75,11% | H 5,40% | Cl 10,56% | N 4,17% | O 4,76% |
IR (NaCl):
1/\lambda (cm^{-1}) = 2956; 1689; 1483; 1379;
1093; 833; 739; 696
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta (ppm) = 7,43-7,24 (m,
9H, arom.); 5,61 (s, 1H, CH); 3,68 (s, 2H, CH_{2}); 1,35 (s, 6H,
C(CH_{3})_{2})
MS (ES^{+}, 35V):
m/z (% de intensidad relativa) MH^{+}:
336 (100), 337 (15), 338 (37), 339 (7)
La misma sustancia se forma al dejar reposar la
sustancia del Ejemplo 28 (ver arriba) en disolución (por ejemplo, en
CHCl_{3}).
Claims (10)
1. Compuestos de pirrolizina de Fórmula I
en los
cuales
- \circ
- R1 y R2 pueden ser idénticos o diferentes, siendo grupos arilo o grupos aromáticos mono o bicíclicos, heterocíclicos con 1, 2 ó 3 heteroátomos que, independientemente, se seleccionan de entre N, O y S, donde los grupos R1 y R2 pueden opcionalmente estar sustituidos por 1, 2 ó 3 grupos, que, independientemente entre sí, se seleccionan entre alquilo, halógeno, CF_{3}, hidroxi, alcoxi, ariloxi y CN, y opcionalmente pueden estar condensados con fenilo o naftilo;
- \circ
- R3 es H, un grupo alquilo, COOH, COOalquilo, COOAlkPh, COCOOalquilo, CHO o A-Y, donde
- A
- es un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con hidroxilo o alcoxi,
- Y
- es COOH, SO_{3}H, OPO(OH)_{2}, OP(OH)_{2}, tetrazolilo, COOalquilo, SO_{3}alquilo, CHO o bien OH;
- Alk
- es un grupo alquileno de 1 a 4 carbonos;
- \circ
- R4, R5, R6 y R7, idénticos o diferentes, son H, alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo;
- \circ
- uno de los grupos R8 y R9 es H, alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, y el otro es hidroxilo, alcoxi, carboxilo o bien aciloxi o bien R8 y R9, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo,
así como sus isómeros ópticos, sus sales
fisiológicamente tolerables y sus ésteres fácilmente hidrolizables
fisiológicamente.
2. Compuestos de Fórmula I según la
reivindicación 1, en donde R3 es H, un grupo alquilo, COOH, CHO
o
A-Y, siendo A un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con OH, e Y es COOH, SO_{3}H, OPO(OH)_{2}, CHO o bien tetrazolilo.
A-Y, siendo A un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con OH, e Y es COOH, SO_{3}H, OPO(OH)_{2}, CHO o bien tetrazolilo.
3. Compuestos de Fórmula I según la
reivindicación 1 ó 2, en donde R3 es H, un grupo alquilo, COOH, CHO
o
A-Y, siendo A un alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con OH, e Y es COOH.
A-Y, siendo A un alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con OH, e Y es COOH.
4. Compuestos de Fórmula I según cualesquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde R1 y R2, idénticos o
diferentes, son grupos arilo, o bien un grupo aromático
heterocíclico de 5 ó 6 miembros en donde R1 y R2, independientemente
entre sí, pueden presentar 1 ó 2 sustituyentes halógeno, hidroxi,
alcoxi y/o CF_{3}, y donde el radical heterocíclico puede estar
condensado con un grupo fenilo.
5. Compuestos de Fórmula I según la
reivindicación 4, donde R1 y R2, idénticos o diferentes, son fenilo,
fenilo sustituido con 1 ó 2 átomos de halógeno o bien grupos
hidroxilo, tienilo o benzofuranilo.
6. Compuestos de Fórmula I según la
reivindicación 4, donde R1 es fenilo y R2 es un grupo fenilo o
benzofuranilo monohalo- o monohidroxi- sustituido.
7. Compuestos de Fórmula I según cualesquiera de
las reivindicaciones anteriores, donde R4 es hidroxialquilo, R5 es H
o alquilo y R6 y R7, independientemente entre sí, son H o
alquilo.
8. Compuestos de Fórmula I según cualesquiera de
las reivindicaciones anteriores, donde R8 y R9, junto con el átomo
de carbono al cual están unidos, son un grupo carbonilo.
9. Composición farmacéutica que comprende por lo
menos un compuesto según cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 8,
si es el caso junto con vehículos y/o aditivos farmacéuticamente
aceptables.
10. Utilización de al menos un compuesto según
cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la elaboración de
una composición farmacéutica para la prevención de trastornos
alérgicos inducidos o bien para el tratamiento de trastornos de tipo
reumático.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99960993A EP1232158B1 (de) | 1999-11-23 | 1999-11-23 | Antiinflammatorische oxo- und hydroxyderivate von pyrrolizinen und deren anwendung in der pharmazie |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2217852T3 true ES2217852T3 (es) | 2004-11-01 |
Family
ID=31725570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99960993T Expired - Lifetime ES2217852T3 (es) | 1999-11-23 | 1999-11-23 | Derivados antiinflamatorios de oxo e hidroxi pirrolizinas y su aplicacion farmaceutica. |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2217852T3 (es) |
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1999
- 1999-11-23 SI SI9930560T patent/SI1232158T1/xx unknown
- 1999-11-23 PT PT99960993T patent/PT1232158E/pt unknown
- 1999-11-23 ES ES99960993T patent/ES2217852T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-09-16 HK HK04107079A patent/HK1064376A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1064376A1 (en) | 2005-01-28 |
| PT1232158E (pt) | 2004-07-30 |
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