JP2649168B2 - 新規な５，６−ジフェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬品として有用な新規な5,6−ジフェニ
ル−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−
１−カルボン酸誘導体に関するものである。更に詳細に
は、優れた抗炎症作用や鎮痛作用を有し、かつ胃腸管障
害等の副作用が著しく少ない非ステロイド系消炎剤とし
て有用な化合物に関するものである。

［従来の技術］ 現在まで報告されている1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ
［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン酸誘導体として
は、５位あるいは６位のいずれかにハロゲン原子、アル
キル基、フェニル基等が導入された報告［Can.J.chem.,
Vol.60,p.2295〜2312,（1982）］や５位にアロイル基が
導入された報告［Ger.Offen,2731678］等がみられる。
しかしながら、本発明のように、一般式（Ｉ）の如き5,
6位のいずれにもフェニル基を有する化合物に関しては
全く開示もなければ、それを示唆する記載もなく、しか
も抗炎症作用、鎮痛作用を有することを示唆する報告は
全くなされていない。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明の目的は、優れた抗炎症作用や鎮痛作用を発揮
するだけでなく、既存の抗炎症薬、鎮痛薬に比べて胃腸
管障害等の副作用や、毒性が著しく弱い安全性の高い薬
物として有用な新規な5,6−ジフェニル−1,2−ジヒドロ
−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン酸誘
導体を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明は下記一般式（Ｉ） ［式中、m,nは０〜３の整数、X,Yはハロゲン原子、トリ
ハロメチル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチ
オ基、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基を示
し、同一であっても異なってもよく、R₁は水素原子、ハ
ロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基及びその低級
アルキルエステル、R₂は水酸基、アルコキシ基、アミノ
基をそれぞれ意味する］ で示される5,6−ジフェニル−1,2−ジヒドロ−3H−ピロ
ロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン酸誘導体に関す
るものである。

なお、上記一般式中、m,nが０の場合とは、（Ｘ）_m,
（Ｙ）_ｎに上記の置換基がなく、単に水素原子のみが存
在することを意味するものである。

前記一般式（Ｉ）について更に具体的に説明する。

前記一般式において、ハロゲン原子とはフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、トリハロメチル基とはトリフルオロ
メチル基等、アルキル基とはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert
−ブチル基等の炭素数１〜６個のアルキル基をそれぞれ
示す。また、アルコキシ基とはメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、iso−
ブトキシ、tert−ブトキシ基等の炭素数１〜６個のアル
コキシ基、アルキルチオ基とはメチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−プロピルチオ、iso−プロピルチオ、ｎ−ブチ
ルチオ、iso−ブチルチオ、tert−ブチルチオ基等の炭
素数１〜６個のアルキルチオ基をそれぞれ示す。

前記一般式中、ＸおよびＹのアミノ基とは無置換アミ
ノ基およびメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ基等のモノアルキルアミノ基、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジプロピルアミノ基等のジアルキルアミノ
基を示す。また、R₂のアミノ基とは無置換アミノ基およ
びメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ基等の
モノアルキルアミノ基、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ基等のジアルキルアミノ基、シク
ロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシ
ルアミノ基等の環状アルキルアミノ基、−NHCH₂R₃
（式中、ｌは０〜６の整数、R₃はアルコキシ基、モノア
ルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ピペリジノ、ピ
ロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ヒペコリノ等の環
状アミノ基を意味する）なる置換アルキルアミノ基、ア
ニリン又はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、
ニトロ基、水酸基等で置換されたフェニルアミノ基、２
−ピリジルアミノ、２−（２−チアゾリン）アミノ、２
−（３−メチルチアゾロン）イミノ、チエニルアミノ、
オキサゾリルアミノ、イソオキサゾリルアミノ、フリル
アミノ、ピロリルアミノ基等の複素環式アミノ基、モル
ホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、ピペコ
リノ等の環状アミノ基を意味する。

また、上記一般式を有する本発明の化合物は、慣用の
賦形剤との配合において薬学的に許容し得る薬剤の形態
を採ることが可能である。例えば、錠剤、顆粒、シロッ
プ、カプセル等の経口薬剤、または注射剤、座剤、軟
膏、ゲル、クリーム、ローション、リニメント、貼付薬
等の非経口薬剤として使用しうるものである。なお、本
発明の化合物には、必要に応じ無機塩（ナトリウム塩、
カリウム塩、カルシウム塩、塩酸塩、アルミニウム塩
等）または有機塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク
酸塩、フタル酸塩、リジン塩等）の付加塩を形成させる
ことができる。また、本発明の化合物にサイクロデキス
トリン等を用いて、安定性あるいは溶解性改善の目的で
包接化合物とすることも可能である。

次に本発明に係る化合物の製造法の一例について述べ
る。本発明の化合物は下記に準じて収率よく得ることが
できるが、これらの製造法は一例にすぎず、当然他の化
学的類似法あるいはその他の方法によっても製造できる
ものである。

製造法 ［但し、上記製造法中、X,Y,R₁,R₂,m,nは前記と同じ意
味を有し、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−
プロピル基等のアルキル基を意味する］ 前記の製造法について具体的に説明すると、モノエタ
ノールアミン（II）とアセトンジカルボン酸エステル誘
導体（III）とから得られる化合物（IV）をベンゾイン
誘導体（Ｖ）と不活性溶媒（例えばメタノール、ベンゼ
ン等）中、脱水触媒（例えば塩化亜鉛、酸性硫酸カリウ
ム、ｐ−トルエンスルホン酸等）の存在下で反応させて
化合物（VI）を得る。化合物（VI）を不活性溶媒（例え
ばクロロホルム、エーテル等）中、三級アミン（例えば
トリエチルアミン、ピリジン等）存在下、メタンスルホ
ニルクロライドで処理することによりエステル体（VI
I）を得る。化合物（VII）を不活性溶媒（例えばアセト
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等）中、ヨ
ウ化ナトリウムで処理して得られる化合物（VIII）を塩
基（例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム
ターシャルブトキシド等）の存在下、不活性溶媒（例え
ばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ン等）中で閉環反応させることにより化合物（IX）を得
る。また、別法として化合物（IX）はメシレート（VI
I）を水素化ナトリウム等の塩基存在下、不活性溶媒
（例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン
等）中で処理して直接環化することにより合成できる。
化合物（IX）を無機塩基（例えば炭酸カリウム、水酸化
カリウム等）の存在下で加水分解して得られる化合物
（Ｘ）は低級脂肪族アルコール（例えばメタノール、エ
タノール、iso−プロパノール、ｎ−ブタノール等）で
塩化水素の存在下に選択的にＣ−１位のカルボン酸をエ
ステル化した化合物（XI）を与える。化合物（XI）を脱
炭酸して得られる化合物（XII）は無機塩基（例えば炭
酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）の
存在下、加水分解反応により化合物（Ｉ）を与える。さ
らに化合物（Ｉ）は公知の方法に準じて種々のアミド体
及びエステル体へと変換し得るものである。また、化合
物（XII）と炭酸ジメチルエステル等の炭酸ジエステル
を不活性溶媒（例えばベンゼン、テトラヒドロフラン
等）中、水素化ナトリウム等の塩基存在下で反応させて
得られる化合物（XIII）はハロゲン化剤（例えば臭素、
塩化スルフリル等）で処理することにより化合物（XI
V）（R₁は臭素、塩素等のハロゲン原子を意味する）を
与える。また化合物（XIII）は塩化アルミニウム等のル
イス酸存在下、ハロゲン化アルキル（例えばヨウ化メチ
ル、ヨウ化エチル等）と、フリーデルクラフト反応を行
なうことにより化合物（XIV）（R₁はメチル、エチル基
等のアルキル基を意味する）を与える。化合物（XIV）
は無機塩基（例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム
等）の存在下加水分解反応を行なうと容易に脱炭酸反応
がおこり化合物（Ｉ）を与え、さらに公知の方法に準じ
て種々のエステル体及びアミド体へと変換し得るもので
ある。

［実施例］ 以下に実施例を示し、本発明をより具体的に説明する
が、勿論、本発明はこれらの実施例にのみ限定されるも
のではない。

実施例１ 40gの１−（２−ヨードエチル）−３−メトキシカル
ボニル−4,5−ビス（ｐ−クロロフェニル）ピロール−
２−酢酸メチルエステルをジメチルホルムアミド150ml
に溶かして氷冷し、窒素気流中撹拌下60％水素化ナトリ
ウム2.9gを少しずつ加えた。反応混合物を室温で30分撹
拌した後、水500mlを加えて反応を終結させた。生成物
を酢酸エチル500mlで２回抽出し、水洗、乾燥後溶媒を
減圧下除去した。残渣をイソプロピルエーテルから再結
晶して5,6−ビス（ｐ−クロロフェニル）−1,2−ジヒド
ロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−1,7−ジカルボン
酸ジメチルエステル28g（収率90％）を得た。

この化合物の融点及び元素分析値は次の通りであっ
た。

融 点 160〜162℃ 元素分析値 C₂₃H₁₉Cl₂NO₄ 理 論 値 Ｃ 62.18 Ｈ 4.31 Ｎ 3.15 実 測 値 Ｃ 62.30 Ｈ 4.29 Ｎ 3.04 実施例２ 25gの5,6−ビス（ｐ−クロロフェニル）−1,2−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−1,7−ジカルボ
ン酸ジメチルエステルをメタノール200mlに溶かし、水
酸化カリウム32gの水200ml溶液を加え、反応混合物を６
時間還流した。反応終了後メタノールを減圧下に除去
し、残った塩基性溶液を酢酸エチル300mlで洗浄した。
次いで水層を濃塩酸で弱酸性化し、酢酸エチル500mlで
抽出した後水洗、乾燥、減圧下溶媒除去した。残渣を酢
酸エチルから再結晶して5,6−ビス（ｐ−クロロフェニ
ル）−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール
−1,7−ジカルボン酸23g（収率98％）を得た。

この化合物の融点及び元素分析値は次の通りであっ
た。

融 点 214〜217℃ 元素分析値 C₂₁H₁₅Cl₂NO₄ 理 論 値 Ｃ 60.59 Ｈ 3.63 Ｎ 3.36 実 測 値 Ｃ 60.76 Ｈ 3.62 Ｎ 3.41 実施例３ 20gの5,6−ビス（ｐ−クロロフェニル）−1,2−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−1,7−ジカルボ
ン酸を400mlのイソプロピルアルコールにとり、反応混
合物が10℃を越えないように塩化水素ガスで飽和させた
後、室温で２時間撹拌した。反応終了後1.5の水に注
ぎ入れ、生成物をろ過、水洗、乾燥し、次いで酢酸エチ
ル−ヘキサン混合液から再結晶することにより5,6−ビ
ス（ｐ−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−3H−ピロ
ロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン酸イソプロピル
エステル−７−カルボン酸20.5g（収率93％）を得た。

この化合物の融点及び元素分析値は次の通りであっ
た。

融 点 268〜272℃ 元素分析値 C₂₄H₂₁Cl₂NO₄ 理 論 値 Ｃ 62.89 Ｈ 4.62 Ｎ 3.06 実 測 値 Ｃ 62.66 Ｈ 4.63 Ｎ 3.10 実施例４ 20gの5,6−ビス（ｐ−クロロフェニル）−1,2−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン
酸イソプロピルエステル−７−カルボン酸を270〜290℃
で15分間加熱した後、放冷しメタノールから再結晶する
ことにより5,6−ビス（ｐ−クロロフェニル）−1,2−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボ
ン酸イソプロピルエステル15.9g（収率88％）を得た。

この化合物の融点及び元素分析値は次の通りであっ
た。

融 点 124〜126℃ 元素分析値 C₂₃H₂₁Cl₂NO₂ 理 論 値 Ｃ 66.67 Ｈ 5.11 Ｎ 3.38 実 測 値 Ｃ 66.86 Ｈ 5.11 Ｎ 3.43 実施例５ 15gの5,6−ビス（ｐ−クロロフェニル）−1,2−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン
酸イソプロピルエステルをメタノール400mlにとり、こ
の溶液に炭酸カリウム25gの水200ml溶液を加え、２時間
還流した後減圧下溶媒を濃縮し、エーテル300mlで洗浄
し、水層を濃塩酸で弱酸性化して析出する結晶をろ過し
た。粗結晶は水洗、乾燥後エーテルより再結晶すること
により11.5g（収率85％）の5,6−ビス（ｐ−クロロフェ
ニル）−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロー
ル−１−カルボン酸を得た。

この化合物の融点及び元素分析値は次の通りであっ
た。

融 点 176〜179℃ 元素分析値 C₂₀H₁₅Cl₂NO₂ 理 論 値 Ｃ 64.53 Ｈ 4.06 Ｎ 3.76 実 測 値 Ｃ 64.74 Ｈ 4.07 Ｎ 3.80 実施例６〜30 実施例１〜５の方法に準じて第１表に示す一般式の化
合物を合成した。このようにして得られた化合物の
（Ｘ）_m,（Ｙ）_n,R₁,R₂と共に、融点及び元素分析値を
併せて第１表に示した。

［実験例］ 次に、本発明化合物の薬理実験方法及び薬理データを
示す。

実験例１（マウスでの酢酸ライジングに対する作用） 体重20〜24gのddY系雄性マウスを１群７〜９匹用い
た。実施例で得られた試験化合物（実施例2,5,13,30）
を経口投与し、30分後に0.6％酢酸を0.1ml/10g腹腔内投
与した。酢酸投与５分後より10分間のライジング数を数
え、対照群のライジング数と比較して抑制率を求めた。

以上の結果から、本発明の化合物は顕著な酢酸ライジ
ング抑制作用を有することが判明した。

実験例２（ラットでのカラゲニン足浮腫に対する作用） 体重150g前後のウイスター系雄性ラットの足蹠に１％
ラムダカラゲニン0.1mlを皮下注射して反応を惹起し
た。以後経時的に足蹠容積を測定した。なお、実施例で
得られた試験化合物（実施例2,5,13,30）は反応惹起前6
0分に経口投与した。結果は反応惹起３時間目の対照群
に対する抑制率で示した。

以上の結果から、本発明の化合物は明らかなカラゲニ
ン足浮腫抑制作用を有することが判明した。

実験例３（ラットでの胃粘膜障害試験） 体重160g前後のウイスター系雄性ラットを用い、18時
間絶食後、実施例で得られた試験化合物（実施例5,30）
とインドメタシンをそれぞれを経口投与し、3.5時間後
に胃を摘出し、70％エタノール10mlを注入し固定後、更
に洗浄した後潰瘍形成の有無を肉眼的に観察した。

以上の結果から、本発明の化合物は副作用としての胃
粘膜障害作用を有さないことが判明した。

［発明の効果］ 以上説明したように、本発明の5,6−ジフェニル−1,2
−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カ
ルボン酸誘導体は、本発明者らにおいて初めて合成され
た新規構造を有する化合物である。これらの化合物は前
記実験例からも明らかな如く、顕著な抗炎症作用並びに
鎮痛作用を有し、かつ胃腸管障害等の副作用が著しく少
なく抗炎症薬や鎮痛薬として産業上非常に有用なもので
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 谷口 恭章 佐賀県鳥栖市田代外町567‐１ (72)発明者 古田 研一 福岡県筑紫野市大字針摺102‐７ (72)発明者 出口 芳樹 佐賀県鳥栖市田代大官町774‐１ (72)発明者 野田 寛治 福岡県筑紫野市大字常松320‐93

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） ［式中、m,nは０〜３の整数、X,Yはハロゲン原子、トリ
   ハロメチル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチ
   オ基、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基を示
   し、同一であっても異なってもよく、R₁は水素原子、ハ
   ロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基及びその低級
   アルキルエステル、R₂は水酸基、アルコキシ基、アミノ
   基をそれぞれ意味する］ で示される5,6−ジフェニル−1,2−ジヒドロ−3H−ピロ
   ロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン酸誘導体。