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MXPA02003140A - Quinazolinas y su uso para la inhibicion de las enzimas cinasa dependientes del ciclin. - Google Patents

Quinazolinas y su uso para la inhibicion de las enzimas cinasa dependientes del ciclin.

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Publication number
MXPA02003140A
MXPA02003140A MXPA02003140A MXPA02003140A MXPA02003140A MX PA02003140 A MXPA02003140 A MX PA02003140A MX PA02003140 A MXPA02003140 A MX PA02003140A MX PA02003140 A MXPA02003140 A MX PA02003140A MX PA02003140 A MXPA02003140 A MX PA02003140A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
quinazolin
phenyl
cyclopentyl
methoxy
piperazin
Prior art date
Application number
MXPA02003140A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Barvian Mark
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of MXPA02003140A publication Critical patent/MXPA02003140A/es

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Abstract

Esta invencion proporciona quinazolinas que son utiles para tratar las enfermedades y los desordenes proliferativos celulares, tales como enfermedades cardiovasculares, infecciones, canceres, enfermedades autoinmunes, la gota, la enfermedad del rinon y las enfermedades y desordenes neurodegenerativos tal como la enfermedad de Alzheimer. Se ha descubierto un grupo de 2-arilamino-quinazolinas 1 y 11 que son inhibidores potentes de las cinasas dependientes del ciclin (cdks). Los compuestos se sintetizan rapidamente y pueden administrarse mediante una variedad de rutas, incluyendo oralmente y tienen suficiente biodisponibilidad. Esta invencion tambien proporciona formulaciones farmaceuticas que comprenden al menos uno de los compuestos quinazolina junto con un portador, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable. La invencion ademas proporciona intermediarios utiles generados durante la produccion de los compuestos quinazolina.

Description

QUINAZOLINAS Y SU USO PARA LA INHIBICIÓN DE LAS ENZIMAS CINASA DEPENDIENTES DEL CICLIN CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a quinazolinas que inhiben las enzimas cinasa dependiente del ciclin y de tal manera útiles para tratar las enfermedades y los desórdenes proliferativos celulares, tales como las enfermedades cardiovasculares (es decir, arterosclerosis, restenosis) y cáncer, infecciones (es decir, viral y fúngica), enfermedades auto inmunes, rechazos a transplantes de órganos (es decir, inflamación), gota, enfermedad del riñon y también las enfermedades y desórdenes neurodegenerativos.
ARTE PREVIO Las cinasas dependientes del ciclón y las cinasas de la proteína teorina/serina relacionadas son enzimas celulares importantes que realizan funciones esenciales en la regulación de la división y la proliferación celular. Las unidades catalíticas de la clnasa dependiente del ciclón, de las cuales 9 se describirán ahora, se activan mediante las sub-unidades reguladoras conocidas como ciclins. Al menos 16 ciclins de mamíferos se han identificado (Jonson D. G. y Walter C.L., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999; 39:295-312). Ciclin B/Cdk1 , Ciclin A/Cdk2, Ciclin E/Cdk2, Ciclin D/Cdk4, Ciclin D/Cdk6 y probablemente otros heterodímeros incluyendo el Cdk3 y el Cdk4 son reguladores importantes de la progresión del ciclo celular. Las funciones adicionales de los heterodímeros Cdk Ciclin incluyen la regulación de la transcripción, la reparación del ADN, la diferenciación y la apoptosis (Morgan D.O., Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 1997;1361-191 ).
La actividad incrementada o la activación temporalmente anormal de las cinasas dependientes del ciclin ha demostrado que resulta en el desarrollo de los tumores humanos (Sherr C.J. Science 1996;274:1672-1677). En efecto, el desarrollo de los tumores humanos se asocia comúnmente con alteraciones en las proteínas Cdk por si mismas o sus reguladores (Cordón- Cardo C, Am. J. Pathol. 1995; 147:545-560; Karp J. E. y Broker S., Nat. Med. 1995;1 :309-320; et al, Adv. Cáncer Res. 1996; 68:67-108). Estas y otras observaciones han iniciado una búsqueda intensa para los inhibidores Cdk de molécula pequeña. La fuerte validación para este alcance se proporciona mediante estudios de los inhibidores de proteínas de ocurrencia natural de Cdks (Kamb A., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998;227:139-148). La Introducción de p16 dentro de las líneas celulares del cáncer de pulmón bloqueadas entraron en la fase S y causó la inhibición del crecimiento (Jin X. Et al., Cáncer Res. 1995;55:3250-3253; Chintaia S.K. et al., Oncogene 1997; 15:2049-2057). Otros estudios demostraron un efecto similar para p27 (Craig C. et al., Oncogen 1997; 14:2283-2289). La expresión de los inhibidores Cdk p21 o p27 en las células de leucemia humana U937 resultó en la detección del crecimiento y la diferenciación celular (Liu et al., Genes Dev., 1996;10:142-153). Los marcadores de la diferenciación también se observaron en la línea celular del cáncer de pulmón no pequeña NCI-H358 seguido por la expresión del Cdk2 antisentido. La expresión del ciclin anti-sentido D1 en las células cancerosas esofageales humanas resultó en la inhibición del crecimiento (Zhou P. et al, Oncogen, 1995; 11 :571-580).
El soporte adicional para señalar el Cdk2 con los agentes terapéuticos en el trabajo de Chen et al., Proc. Nati. Acad. Sci. (EUA) 1999; 96:4325-4329, que demuestra la muerte selectiva de las células U20S transformadas que contienen el E2F desregulado usando los inhibidores del péptido del Ciclin A/Cdk2. Las líneas celulares no transformadas no se afectaron mediante estos inhibidores. Además, los inhibidores Cdk podrían demostrar potencialmente la eficacia in vivo con un margen útil de seguridad.
Además para tratar el cáncer, los inhibidores Cdk también pueden tener aplicaciones potenciales en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares tales como restenosis y arteriosclerosis. La proliferación del músculo liso vascular y la hiperplasia íntima seguida por la angioplastía por inflamación se inhibe mediante la sobre expresión de la proteína del inhibidor de la cinasa dependiente del ciclin p21 (Chang M. W. et al., J. Clin. Invest., 1995; 96: 2260; Yang Z. Y. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. (EUA) 1996;93:9905. Además, la exposición intraluluminal de una arteria carótida de rata desnuda para el inhibidor Cdk2 de purina CVT-313 (Ki = 95 nM) resultó en más del 80%2íde la inhibición de la formación neointima (Brooks E.E. et al., J. Biol. Chem. 1997:29207- 29211). Tomadas de manera conjunta, estas observaciones soportan el uso de los inhibidores de molécula pequeña de la progresión del ciclo celular en el tratamiento de las enfermedades vasculares que son debido a la proliferación celular aberrante.
La cinasa neuronal como la Cdc2, conocida como Cdk5, junto con su proteína activadora específica del cerebro p35/p25, fosforila a la proteína tau asociada con el micro-tubito especifico de la neurona (Lew J y Wang J. H. Trends Biochem. Sci. 1995; 20:33-37). La expresión aberrante del Cdkd se propone para contribuir a la enfermedad neurodegenerativa Atrofia del Sistema Múltiple (Nakamura S. et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1998; 57:690) y la hiperfosforilación tau se han asociado grandemente con la patogénesis de la Enfermedad de Alzheimer (AD) (Spillantini M.G. y Gtedert M., Trends Neurosci. 1998;21 :428-433). En adición a las placas amiloides, las marañas neurofibrilares (NTFs) son un marcador primario para el AD. El componente principal del NFTs so los filamentos tau (PHF) de doble hélice, que es un agregado filamentoso del tau hiperfosforilado. La "carga NFT" en los cerebros de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer (AD) se correlaciona fuertemente con la severidad de la enfermedad. Esta correlación es más fuerte que la observada para las placas amiloides ricas en Aß. La activación anormal de las cinasas proteínas (cinasa dependiente del ciclin 5 (Cdk5), la cinasa sintasa del glicógeno 3ß (GSK-3ß)) y las fosfatasas de la proteína (tipo 2A y 2B), se han implicado en la hiperfosforilación tau y la activación patológica del Cdkd es como un contribuidor mayor para el tau-PHF.
El Cdk5 es un blanco terapéutico importante porque su proteína activadora p35 se ubica específicamente en las neuronas periféricas y centrales (Tsai J. H. Et al., Nature 1984; 371 :419- 423). En efecto, la deposición anormal del péptido beta amiloide (del gen APP) y el tau hiperfosforilado pueden combinar factores que conducen al inicio temprano de AD (Mandelkow E.- M. y Mandelkow E., Trends Cell Biol. 1998;8:425-427). Existe evidencia de crecimiento que procesa anormalmente al tau que también se asocia con otras enfermedades CNS. Recientemente, las mutaciones en el gen tau en el cromosoma 14 se han enlazado a la demencia ^lr ^*te p?ral con el Parkinsonismo (FTDP-17= y la perlesía supernuclear progresiva (PSP) (Spilantini M.G. y Giedert M., Trends Neurosci. 1998; 21 :428-433).
Además la evidencia que soporta el rol del Cdk5 en la taupatía y la enfermedad de Alzheimer incluye las observaciones siguientes. (1 ) La actividad Cdk5 incrementada se ha encontrado en los cerebros AD (Pei J.J. et al., Brain Res. 1998; 797:267-77; Lee K. Y. et al., Neurosci Res. 1999;34:21-9). (2) El PHF-Tau encontrado en los cerebros AD tiene 8 sitios de fosforilación que traslapa con los sitios de fosforilación csk5 (Paudel H.K. et al., J. Biol. Chem. 1993; 268:23512-23518; Baumann K. et al., FEBS Lett. 1993;336:417-424). (3) La sinergia entre las cinasas de la proteína tau diferentes, es decir, el tau Cdk5-fosforilado es fosforilado más rápidamente mediante GSK3 (Sengupta A., et al., Mol. Cell. Biochem. 1997; 167:99-105).
Otras enfermedades en las cuales los inhibidores Cdk podrían encontrar aplicación incluyen aquellos causados mediante una variedad de agentes infecciosos, incluyendo el ADN y los virus del ARN. Por ejemplo, las cinasas dependientes del ciclin se requieren para la replicación viral después de la infección por el virus del herpes simple (HSV) (Schang L.M. et al., J. Virol. 1998; 72:5626). La replicación del HSV se inhibió mediante los inhibidores roscovitina y olomoucina de la cinasa dependiente del ciclin pero no mediante un inhibidor del ciclo celular que no inhibe la actividad cinasa dependiente del ciclin. La inactividad de la proteína p16 del inhibidor Cdk mediante la proteína Tax viral y la inactividad del p27 mediante el E1A viral, han demostrado que supera la supresión del ciclo celular y promueve la inmortalización celular y el fenotipo transformado (Mal A. et al., Nature 1996;380:262-265; Suzuki T. et al., EMBO J. 1996; 15:1607-1614; Parker G.A. et al., Oncogen 1996;13:2541-2549). El Cdk2 también ha implicado en la progresión de las infecciones citomegalovirus (Bresnahan W. A. et al., Virology 1997;231 :239-247; Albrecht T. et al., WO 98/39007). Se espera que las infecciones fúngicas sean susceptibles para los inhibidores Cdk en la base de los roles esenciales conocidos de los homólogos Cdk en la levadura. á. £¿LMÉH?.*. iJb& . - *.^Jb-.A * í- - * **.** . .-*-» . j?t* .*»*-** Además es posible que varias enfermedades auto inmunes puedan sucumbir al tratamiento con los inhibidores Cdk selectivos. La artritis reumatoide de la enfermedad inflamatoria crónica se caracteriza mediante la hiperplasia de tejido sinovial; la inhibición de la proliferación de tejido sinovial deberá minimizar la inflamación y prevenir la destrucción conjunta. Consistente con esta idea, la expresión de la proteína P16 del inhibidor Cdk en los fibroblastos sinoviales para la inhibición del crecimiento (Taniguchi K. et al., Nati. Med. 199;760-767). Similarmente, en un modelo de rata con artritis, el abultamiento de las articulaciones se inhibió sustancialmente mediante el tratamiento con el p16 expresando el adenovirus. Mediante extensión, los inhibidores Cdk pueden ser efectivos en contra de otras enfermedades de la proliferación celular incluyendo la psoriasis (caracterizada por la hiperproliferación de queratinocitos) y posiblemente lupus.
Diferente a los alcances de la terapia por GEN , muchos grupos de investigación están buscando los inhibidores de molécula pequeña de las cinasas dependientes del ciclin. Los inhibidores de molécula pequeña de los Cdks que se han publicado hasta la fecha incluyen purinas tales como olomoucina (Vesely et al., Eur. J. Biochem. 1994;224:771-786) y roscovitina (Meijer L. Et al., Eur. J. Biochem. 1997;243:527-536), butirolactona, estaurosporina y UCN-01, suramina, 9- hidroxielipticina y varios flavonoides incluyendo flavopiridol (Garrett M.D. y Fattaey A., Curr. Opin. Genes & Develop. 1999;9:104-111 ; Walter D.H., Curr. Top. Microbio. Immunol. 1998:148-165; Meijer L., Meths. In Enzymol. 1997;223:113-128). De éstos inhibidores, la mayoría de la información está disponible para el flavopiridiol.
El flavopiridol actualmente está en la fase II de las pruebas clínicas para el tratamiento del carcinoma celular renal metastático. Es un inhibidor relativamente no específico de los Cdks y produce el ciclo celular que se bloquea en G1 y G2. No obstante, es un inhibidor potente de varias líneas celulares del cáncer de pulmón y del pecho (Sedlacek H.H. et al., Int. J. Oncol. 1996:1143- 1168; Kur et al., J. Nati. Cáncer Inst. 1992;84:1436-1740; Bible K.C: y Kaufman S.H., Cáncer Res. 1996;56:4856-4861 ) y despliega el crecimiento de la actividad inhibidora en contra de los tumores in vivo (Patel V. et al., J. Clin. Invest. Wright. J. et al., Oncology 1998; 12:1018, 1023-1014; Senderowicz A.M. et al., J. Clin. Oncol. 1998;16 2988-2999). Los análogos flavopiridol se han descrito mediante Mitotix (Solicitud de patente Internacional WO 97/16447; Patente Norteamericana No. 5,733,920) así como mediante Bristol-Myers Squibb (WO 97/42949).
La clase purina de los inhibidores Cdk se han estudiado extensivamente in vitro, generalmente desplegando mayor potencia en contra del Cdk1 , Cdk2 y el Cdk5. Los análogos de la olomoucina se han sintetizado mediante Meijer y sus colaboradores (Legraverand M. et al., Bioor. Med. Chem. 1999; 7:1281-1293 y las referencias citadas), Schultz y colaboradores (Chang Y-T. et al., Chem. & Biol. 1999;6:361-375), Griffin et al. (Solicitud de Patente Internacional WO 99/02162) y Mackman et al., (Patente Norteamericana 5,866,702; WO 98/05335), entre otros. Uno de estos compuestos ha mostrado que inhibe la formación neointima en un modelo animal de restenosis (ver lo anterior).
Otras clases de inhibidores Cdk de molécula pequeña descritos en la literatura de Patentes incluye las aminotiazolas desarrolladas independientemente mediante Agouron (WO 99/21845) y mediante Bristol-Myerss Squibb (WO 99/24416); indolinonas que se han desarrollado por Sugen (WO 98/50356) y por Glaxo (WO 99/24416); benzotiadiazinas (WO 98/49146); péptidos (WO 97/11174); pirazolo [3,4-b]piridinas (WO 99/30710) y fenilaminopirimidinas (Novartis, resultados no publicados). Varias de estas clases de estructuras de los inhibidores de la cinasa proteína se han revisado por McMahon et al., Curr. Opin. Drug. Discovery & Develop. 1998; 1 :131-146). Muy pocos datos in vitro y datos no clínicos están disponibles por cualesquiera de estos compuestos y aún existe una necesidad para inhibidores Cdk más potentes y selectivos con buenas propiedades farmacocinéticas que pueden emplearse no solo como herramientas in vitro pero también in vivo.
Se ha descrito previamente una clase de pirido[2,3d]pirimidinas que despliegan selectivamente para los Cdks en contra de las cinasas proteínas (WO 98/33798). Estos compuestos son distintos del 6-aril-pirido[2,3d]pirimidinas (WO 96/15128; WO 96/34867) que despliega la selectividad opuesta, prefiriendo las cinasas tirosinas sobre las cinasas dependientes • i det^lin. Además, representan una nueva clase estructural cuando se comparan a las pirimidinas y 3,4-dihidropirimidinas de la solicitud de Patente Internacional PCTUS9910187, presentada en Mayo 10, 1999 o las naftiridonas descritas en la solicitud de patente internacional WO 99/09030.
No obstante el progreso que se ha hecho, la búsqueda continua para compuestos de bajo peso molecular que son oralmente biodisponibles y útiles para tratar una amplia variedad de enfermedades y desórdenes prol iterativos, cáncer, infecciones, enfermedades auto-inmunes, gota, enfermedad del riñon y enfermedades y desórdenes neurodegenerativas.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona quinazolinas que son útiles para tratar enfermedades proliferativas celulares, tales como proliferación del músculo liso vascular asociado con la arteriosclerosis, estenosis vascular post-quirúrgica y restenosis y endometriosis.
Esta invención también proporciona quinazolinas que son útiles para tratar infecciones, que incluyen infecciones virales tales como los virus del ADN como el herpes y los virus del ARN como el VIH y las infecciones fúngicas.
Esta invención también proporciona quinazolinas que son útiles para tratar enfermedades auto-inmunes tales como la psoriasis, inflamación como la artritis reumatoide, lupus, diabetes tipo 1 , neuropatía diabética, esclerosis múltiple y glomerulonefritis, rechazo de transplante de órganos, incluyendo la enfermedad de injerto en contra del huésped.
Esta invención además proporciona quinazolinas que son útiles para tratar enfermedades neurodegenerativas tal como la enfermedad de Alzheimer.
Esta invención además proporciona quinazolinas que son útiles para tratar el cáncer.
Esta invención además proporciona quinazolinas que son útiles para tratar la gota.
Esta invención además proporciona quinazolinas que son útiles para tratar la enfermedad del riñon, tales como la enfermedad del riñon policístico.
Los métodos anteriormente identificados para el tratamiento de preferencia se llevan a cabo mediante la administración terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas I y/o II (establecidas posteriormente) a un sujeto en necesidad de tratamiento. Se ha descubierto que un grupo 2-arilamino-7-(alquil)oxi-8-alquilquinazolinas y 8-alquil-2-arilamino-quinazolina 2,7-diaminas son inhibidores potentes de las cinasas dependientes del ciclin (cdks). Los compuestos se sintetizan rápidamente y pueden administrarse mediante una variedad de rutas, incluyendo oral y parenteralmente y tienen menos o no tienen toxicidad.
Esta invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que comprende un compuesto de las Fórmulas I o II junto con un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente del mismo.
Los compuestos dentro del alcance de la presente invención son inhibidores de las cinasas dependientes del ciclin tales como cdkl , cdk2, cdk4 y cdk5.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se han descubierto Una nueva clase de compuestos que son inhibidores potentes de las cinasas dependientes del ciclin (cdks) y son agentes útiles para tratar a los sujetos que sufren enfermedades causadas mediante la proliferación celular anormal. Los compuestos dentro del alcance de la presente invención son inhibidores de las cinasas dependientes del ciclin tales como cdkl, cdk2, cdk4 y cdk5. Como inhibidores dependientes del ciclin, los compuestos de la presente invención son útiles en controlar enfermedades y desórdenes proliferativos, cáncer, infecciones, edades auto-inmunes, gota, enfermedad del riñon y enfermedades y desórdenes neurodegenerativas .
Los compuestos de la invención comprenden aquellos de la Fórmula I: en donde, R1 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido con al menos una amina, halógeno, hidroxi o alcoxi, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R2 es OH, alquiloxi, ariloxi o NR3R4; A es N o CW3; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, (CH2)nAr, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R3 y R4 de manera conjunta con el nitrógeno al cual se agregan opcionalmente pueden formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y dicho anillo opcionalmente contiene 1 ,2,ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno y azufre que incluye S(O) y S(0)2. Dicho anillo también puede sustituirse adicionalmente con más de 3 tres grupos seleccionados de alquilo, haloalquilo, NR8C(0)R9, C(0)OR8, C(0)R8, C(0)NR8R9, NR8R9, NR8S02R9, OR8, S02NR3R4 o SR8; Wf y W2 se seleccionan independientemente de NR3R4, N(0)R3R4, NR3R4R8X, OR3, SR3, hidrógeno, halógeno, haloalquilo, COR3, C02R3, CONR3R4, S(0)R3, S02R3, S02NR3R4, S02R3, S02NR3R4, S03R3, P(0)(OR3)2, aldehido, nitrilo, nitro, alquilo, T(CH2)mQR8, C(0)T(CH2)mQR8 o T(CH2)mC02R8 en donde m es 1-6. T es O, S, NR3, N(0)R3, NR3R4X o CR3R4 y Q es O, S, NR9, NXOJ 9 o NR9R10X o NR9C(0)T(CH2)mQR9; R5 es hidrógeno o alquilo, Rß es hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, alquinilo, alquenilo, COR3, C02R3, CONR3R4, S02NR3R4, S02R3, S03R3, P(0)(OR3)2, aldehido, nitplo, nitro, OR3 o NR3R4 W3 es NR3R4, NR3R4R8X, OH, OR3, SH, SR3, halógeno, COR3, C02R3, CONR3R4, S(0)R3, S02R3, S02NR3R4, SO3R3, (CH2)nP(0)(OR3)2, NR3S02R4, aldehido, nitrilo, nitro, alquilo, T(CH2)mQR8, C(0)T(CH2)mQR8, NR8C(0)T(CH2)mQR11 o T(CH2)mC02R3 en donde m y n son independientemente 1-6, T es O, S, NR3, N(0)R3, NR3R4W ó CR3R4 y Q es O, S, NR9, N(0)R9 o NR9R10X; R8, R9, R10y R11 son hidrógeno, alquilo o aplo; X es halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o pro-droga de los mismos.
Los compuestos de la invención además comprenden aquellos de la Fórmula II: en donde, la línea punteada representa un enlace en la posición C5-C6, C6-C7 o C7-C8. Í R1 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido con al menos un amino, halógeno, hidroxi o alcoxi, cicloalquilo o heterocíclico; R2 es OH, alquiloxi, ariloxi o NR3R4; A es N o CW3; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, (CH2)nAr, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R3 y R4 de manera conjunta con el nitrógeno al cual se anexan opcionalmente pueden formar un anillo que tiene 3 a 7 átomos de carbono y dicho anillo opcionalmente contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno y azufre incluyendo S(O) y S(0)2. Dicho anillo también puede sustituirse adicionalmente con más de 3 grupos seleccionados de alquilo, haloalquilo, NR8C(0)R9, C(0)OR8, C(0)R8, C(0)NR8R9, NR8R9, NR8R9, NR8S02R9, OR8, S02NR3R4 o SR8; W1 y W2 se seleccionan independientemente de NR3R4, N(0)R3R4, NR3R4R8X, OR3, SR3, hidrógeno, halógeno, haloalquilo, COR3, C02R3, CONR3R4, S(0)R3, S02R3, S02NR3R4, S03R3, P(0)(OR3)2, aldehido, nitrilo, nitro, alquilo, T(CH2)mQR8, C(0)T(CH2)mQR8 o T(CH2)mC02R8 en donde m es 1-6, T es O, S, NR3, N(0)R3, NR3R4X o CR3R4 y Q es O, S, NR9, N(0)R9 o NR9R10X o NR9C(0)T(CH2)mQR9; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, alquinilo, alquenilo, COR3, C02R3, CONR3R4, S02NR3R4, S02R3, S03R3, P(0)(OR3)2, aldehido, nitrilo, nitro, OR3 o NR3R4 W3 es NR3R4, N(0)R3R4, NR3R4R8X, OH, OR3, SH, SR3, halo, COR3, C02R3, CONR3R4, S(0)R3, S02R3, S02NR3R4, SO3R3, (CH2)nP(0)(0R3)2, NR3S02R4, aldehido, nitrilo, nitro, alquilo, T(CH2)mQR8, C(0)T(CH2)mQR8, NR8C(0)T(CH2)mQR11 o T(CH2)mC02R3 en donde n y m son independientemente 1-6; T es O, S, NR3, N(0)R3, NR3R"W O CR3R4 y Q es O, S, NR9, N(0)R9 o NR9R10X; R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno, alquilo o arilo; X es un halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o una pro-droga de los mismos. « ^t» Un grupo particularmente preferido adicional de compuestos de las Fórmulas I y II tienen i las fórmulas anteriores en donde W3 es piperazina o piperazina sustituida, R2 es alquiloxi y R1 es • alquilo o cicloalquilo.
Los siguientes compuestos ¡lustran las modalidades específicas proporcionadas mediante la presente invención y los compuestos listados posteriormente están dentro de las modalidades preferidas: (8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-fenil-amina; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-fenil-amina; (8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-4-(piperidin-1-il-fenil)-amina; (8-Ciclopentil-7-metox?-quinazolin-2-il)-(4-piperidin-1-il-fenil)-amina; (8-Ciclopent?l-7-metoxi-quinazol?n-2-il)-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-amina; 8-lsopropil-2-fenilamino-quinazolin-7-ol; éster tert-butílico del ácido 4-[4-(8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazina- 1 -carboxílico. éster tert-butílico del ácido 4-[4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]- piperazina-1 -carboxílico; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina; 8-Ciclopentil-2-(4-piperaz?n-1-il-fenilamino)-quinazolin-7-ol; 2-amino-'Í-{4-[4-(8-ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 8-lsopropil-2-(4-piperaxin-1 -il-fen?lamino)-quinazol?n-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(4-p?perazin-1-il-fenil)-amina; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-hidroxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-isopropil-7-metoxl-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 2-Amino-1-{4-[4-(7-hidroxi-8-isopropil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopent?l-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-4-metil- pentan-1-ona; íá.?É?É * hÁ¿?i*n..t..». -f?Ü i .-.»..,« -.,.-,,.:.-, ,?ííi i¡^AMé¿&* sÍgÍm¡^^ ᣠ£i " * 2 Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-h?droxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona; 2-Amino-1-{4-f4-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona; 2-Amino-1-{4-[4-(7-hidroxi-8-?sopropil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-4-metil-pentan-1 -ona; N-(4-{4-[4-(8-ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-4-oxo-butil)-acetamida; N-(4-{4-[4-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-4-oxo-butil)-acetamida; N-(4-{4-[4-(7-Hidroxi-8-isopropil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-4-oxo-butil)-acetamida; 8-lsopropill-2-(piridin-4-ilamino)-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-piridin-4-?l-amina; (8-ciclopentil-7-metoxi-quinazoiin-2-il)-piridin-4-il-amina; 8-ciclopentil-2-(piridin-4-ilamino)-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-qu?nazol?n-2-il)-[4-(5-met?l-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenil]-amina; 8-Ciclopentil-2-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenilamino]-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-?l)-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenil]-amina; 8-lsopropil-2-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenilamino]-quinazolin-7-ol; [4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)fenil]-(8-ciclopent?l-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amina; 2-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fen?lamino]-8-ciclopentil-quinazolin-7-ol; [4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenil]-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amina ; 2-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-8-isopropil-quinazolin-7-ol; (4-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-(8-isoprop?l-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amina; 2-(4-Flúor-3-trifluorometil-fenilamino)-8-?sopropil-quinazolin-7-ol; tlteÍ fc ** - --- *. -í.~?... tM^ „ „A«t JÍ- , . s. „ i -. tí.fc. * M itm ?^*-***J^ rjJt?at?^¡.abtá?»i»A4 l (4-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-(8-ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amina; 2-(4-Flúor-3-trifluorometil-fenilamino)-8-ciclopentil-quinazolin-7-ol; N-{1-[4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidin-3-il}-acetamida; N-{1-[4-(8-Ciclopentil-7-hidroxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidin-3-il}-acetamida; N-{1-[4-(8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidin-3-il}-acetamida; N-{1-[4-(8-lsopropil-7-hidroxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidin-3-il}-acetamida; 1-{4-[4-(8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-Hidroxi-8-isopropil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; {4-[4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-pirrolidin-2-il- metanona; {4-[4-(8-Ciclopentil-7-Hidroxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-pirrolidin-2-il- etanona; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-ílamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-hidroxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; {4-[4-(8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperaz¡n-1-il}-pirrolid¡n-2-il- metanona; {4-[4-(7-Hidroxi-8-isopropil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-pirrolidin-2-il- metanona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan-1- ona; 2-Amino-1-{4-[4-(7-hidroxi-8-isopropil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan-1- ona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-hidroxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan-1- ona; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan-1-ona; 1 -{4-[4-(8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1 -il}-propan-1 -ona; 1-{4-[4-(7-Hidroxi-8-isopropil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan-1-ona; 8-lsopropil-2-fenilamino-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-5,6,-dihidro-quinazolin-2-il)-fenil-amina; 8-lsopropil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-fenil-amina; 8-Ciclopentil-2-fenilamino-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)-fenil-amina; 8-Ciclopentil-2-fenilamino-5,8-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-fenil-amina; 8-lsopropil-2-(4-pirrolidin-1-il-fenilamino)-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-amina; 8-lsopropil-2-(4-pirrolidin-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-amina; 8-Ciclopentil-2-(4-pirrolidin-1-il-fen¡lamino)-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-amina; 8-Ciclopentil-2-(4-pirrolidin-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-amina; 8-lsopropil-2-(4-piperazin-1 -il-fenilamino)-5,6-dihidro-qu¡nazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina; 8-lsopropil-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina; 8-Ciclopentil-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina; 8-Ciclopentil-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina; 2-(4-Flúor-3-metil-fenilamino)-8-isopropil-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; (4-Flúor-3-metil-fenil)-(8-isopropil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)-amina; 2-(4-Flúor-3-metil-fenilamino)-8-isopropil-5,8-dihidro-quinazolin-7-ol; (4-Flúor-3-metil-fenil)-8-isopropil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-amina; 8-Ciclopentil-2-(4-flúor-3-metil-fenilamino)-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)-(4-flúor-3-metil-fenil)-amina; i ii "11 i1i ? ¡ l ? n??iftíTl??ÍMÉrM^^s-^'aA^i*^ri L^ 8-Ciclopentil-2-(4-flúor-3-metil-fenilamino)-5,8-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-(4-flúor-3-metil-fenil)-amina; 8-lsopropil-2-(piridin-4-ilamino)-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)-piridin-4-il-amina; 8-lsopropil-2-(piridin-4-ilamino)-5,8-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazol?n-2-il)-piridin-4-il-amina; 8-Ciclopentil-2-(piridin-4-ilamino)-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)-piridin-4-il-am¡na; 8-Ciclopentil-2-(piridin-4-ilamino)-5,8-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-pirridin-4-il-amina; 2-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-8-isopropil-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; [4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenil]-(8-isopropil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)-amina; 2-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-8-isopropil-5,8-dihidro-quinazolin-7-ol; [4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenil]-(8-isopropil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-amina; 2-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-8-ciclopent¡l-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; [4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenil]-(8-ciclopentil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)amina; 2-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-8-ciclopentil-5,8-dihidro-quinazolin-7-ol; [4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenil]-(8-Ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-amina; 8-lsopropil-2-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenilamino]-5,6-dihidro-qu¡nazolin- 7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-¡l)-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c}pirrol-2- il)-fenil[-amina; 8-lsopropil-2-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenilamino]-5,8-dihidro-quinazolin- 7-pl; (8-lsopropil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2- il)-fenil]-amina; 8-Ciclopentil-2-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenilamino]-5,6-dihidro- quinazolin-7-ol; '- " I ;(|«Ciclopentil-7-metoxi-5,6-d?h?dro-quinazolin-2-il)-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol- 2-¡l)-fenil]amina; 8-Ciclopentil-2-[4-(5-met?l-hexah?dro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenilamino]-5,8-dihidro- quinazolin-7-ol; 5 (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol- 2-il)-fenil]amina; 1-{4-[4-(7-Hidroxi-8-isoprop?l-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(8-lsopropil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(7-Hidroxi-8-isopropil-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 0 1-{4-[4-(8-lsopropil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-hidroxi-5,6-d?h?dro-qu?nazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- etanona; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- etanona; 5 1-{4-[4-(8-C¡clopentil-7-hidroxi-5,8-dihidro-qu¡nazolin-2-ilam¡no)-fenil]-piperazin-1-il}- etanona; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- etanona; 1-{4-[4-(7-Hidroxi-8-isoprop?l-5,6-dih?dro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan- 0 1-ona; 1-{4-[4-(8-lsopropil-7-metoxi-5,6-d?h?dro-quinazolin-2-ilam?no)-fenil]-piperazin-1-il}-propan-1- ona; 1-{4-[4-(7-Hidroxi-8-isopropil-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan- 1-ona; 5 1-{4-[4-(8-lsopropil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan-1- ona; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-hidroxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan- 1-ona; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan- 1-ona; 1-{4-[4-(8-CiClopentil-7-hidrox?-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan- 1-ona; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-qu?nazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan- 1-ona; 2-Amino-1-{4-[4-(7-hidroxi-8-isopropil-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- 3-metil-butan-1-ona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-?sopropil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-1-il}-3-metil- butan-1-ona; 2-Amino-1-{4-[4-(7-hidroxi-8-isopropil-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- 3-metil-butan-1-ona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-isopropil-7-metoxi-5,8-d?hidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- 3-metil-butan-1-ona; 2-Amino-1{4-[4-(8-Ciclopent¡l-7-hidroxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1- il}-3-metil-butan-1 -ona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-metox?-5,6-d?h?dro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1- il}-3-metil-butan-1-ona, 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-hidroxi-5,8-d?hidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1- il}-3-metil-butan-1-ona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-¡lamino)-fenil]-piperazin-1- il}-3-metil-butan-1 -ona; 2-Amino-1-{4-[4-(7-hidroxi-8-isopropil-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- 4-metil-pentan-1 -ona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-isopropil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- 4-metil-pentan-1-ona; 2-Amino-1-{4-[4-(7-hidrox?-8-isoprop?l-5,8-d?hidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- 4-metil-pentan-1 -ona; % ' 2-Amino-1-{4-[4-(8-isopropil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- 4-metil-pentan-1 -ona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-hidroxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1- il}-4-metil-pentan-1 -ona; 5 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1- il}-4-metil-pentan-1 -ona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-hidroxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1- il}-4-metil-pentan-1 -ona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-0 il}-4-metil-pentan-1-ona; 2-Amino-1-{4-[4-(7-hidroxi-8-isopropil-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- etanona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-isopropil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- etanona; 5 2-Amino-1-{4-[4-(7-hidroxi-8-isopropil-5,8 -dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperaz¡n-1-il}- etanona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-isopropil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- etanona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-hidroxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-0 il}-etanona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1- il}-etanona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-hidroxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1- il}-etanona; 5 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1- il}-etanona; (4-Flúor-3-metil-fenil)-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amina; 2-(4-Flúor-3-metil-fenilamino)-8-isopropil-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(4-flúor-3-metil-fenil)-amina; 8-Cicldpentil-2-(4-flúor-3-metil-fenilamino)-quinazolin-7-ol; (3-Cloro-4-flúor-fenil)-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amina; 2-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-8-isopropil-quinazolin-7-ol; (3-Cloro-4-flúor-fenil)-(8-ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amina; 2-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-8-ciclopentil-quinazolin-7-ol; (3,4-Difluoro-fenil)-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amina; 2-(3,4-Difluoro-fenilamino)-8-isopropil-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-3,4-difluoro-fenil)-amina; 8-Ciclopentil-2-(3,4-difluoro-fenilamino)-quinazolin-7-ol; (3-Flúor-4-piperazin-1-il-fenil)-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amina; 2-(3-Flúor-4-piperazin-1-il-fenilamino)-8-isopropil-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(3-flúor-4-piperazin-1-il-fenil)-amina; 8-Ciclopentil-2-(3-flúor-4-piperazin-1-il-fenilamino)-quinazolin-7-ol; [4-(3-Amino-pirrolidin-1 -il)-3-flúor-fenil]-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amina; 2-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-3-flúor-fenilamino]-8-isopropil-quinazolin-7-ol; [4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-3-flúor-fenil]-(8-ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amino; 2-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-3-flúor-fenilamino]-8-ciclopentil-quinazolin-7-ol; {3-Flúor-4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenil}-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il- amina; 2-{3-Flúor-4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8-isopropil-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-{3-flúor-4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]- fenil}-amina; 8-Ciclopentil-2-{3-flúor-4-[4-(3-morfolin-4-il-prop¡l)-piperidin-1-il]-fenilamino}-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-{4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenil}-amina; 8-lsopropil-2-{4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-{4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenil}- amina; « 8 CiGlopentil-2-{4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-{4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il}-amina; 8-lsopropil-2-{4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-{4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il]-fenil}- amina; 8-Ciclopentil-2-{4-[4-(3-piperazin-1-il-propil-1 )-piperidin-1-il]-fenilamino}-quinazolin-7-ol; {3-Cloro-4-[4-(3-piperazin-1 -il-propil)-piperidin-1-il]-fenil}-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2- il)-amina; 2-{3-Cloro-4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8-isopropil-quinazolin-7-ol; {3-Cloro-4-[4-(3-piperazin-1 -il-propil)-piperidin-1-il]-fenil}-(8-ciclopentil-7-metoxi-quinazolin- 2-il)-amina; 2-{3-Cloro-4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-pipoeridin-1-il]-fenilamino}-8-ciclopentil-quinazolin-7- ol; (3-Flúor-4-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenil)-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin- 2-il)-amina; 2-(3-Flúor-4-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenilamino)-8-isopropil-quinazolin-7- ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(3-flúor-4-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-1- il}-fenil)-amina; 8-Ciclopentil-2-(3-flúor-4-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-peropil]-piperidin-1 -il}-fenilamino)- quinazolin-7-ol; (4-{4-[3-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-propil]-piperidin-1-il}-3-cloro-fenil)-(8-isopropil-7-metoxi- quinazolin-2-il)-amina; 2-(4-{4-[3-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-propil]-piperidin-1-il}-3-cloro-fenilamino)-8-isopropil- quinazolin-7-ol; (4-{4-[3-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-propil]-piperidin-1-il}-3-cloro-fenil)-(8-ciclopentil-7-metoxi- quinazolin-2-il)-amino; "" á- 4-{4-[3-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-propil]-piperidin-1-il}-3-cloro-fenilamino)-8-ciclopentil- quinazolin-7-ol; (4-{4-[3-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenil)-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin- 2-il)-amina; 2-(4-{4-[3-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenilamino)-8-isopropil-quinazolin-7- ol; (4-{4-[3-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenil)-(8-ciclopentil-7-metoxi- quínazolin-2-il)-amina; 2-(4-{4-[3-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenilamino)-8-c¡clopent¡l-quinazoli?- 7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-{4-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-fenil}-amina; 8-lsopropil-2-{4-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-{4-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-fenil}-amina; 8-Ciclopentil-2-{4-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-[4-(3,3,4-trimetil-piperazin-1-il)-fenil]-amina; 8-lsopropil-2-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenilamino]-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenil]- amina; 8-Ciclopentil-2-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenilamino]-quinazolin-7-ol; 8-lsopropil-2-[4-(3,3,4-trimetil-piperaz?n-1-il)-fenilamino]-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-[4-(3,3,4-trimetil-piperazin-1-il)-fenil]-amina; 8-Ciclopentil-2-[4-(3,3,4-trimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenil]- amina; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-?l)-(4-perhidro-1 ,4-diazepin-1-il-fenil)-amina; 8-Ciclopentil-2-(4-perhidro-1 ,4-diazepin-1-il-fenilamino)-quinazolin-7-ol; 2-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-2,6-dimetil-piperazin-1-il}-etanol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-[4-(2-metilamino-etoxi)-fenil]-amina; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-perhidro-1 ,4-diazepin-1-il}- éíanoná;1 8-Ciclopentil-2-[4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-[4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-amina; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-hidroxi-qu¡nazolin-2-ilamino)-fenil]-perhidro-1 ,4-diazepin-1-il}- etanona; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(4-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenil)- amina; 8-Ciclopentil-2-(4-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenilamino)-quinazolin-7-ol; 8-Ciclopentil-N2-(4-piperazin-1-il-fenil)-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-quinazolina-2,7-diamina; 1-{4-[4-(7-Amino-8-ciclopentil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 8-Ciclopentil-N2-(4-perhidro-1 ,4-diazepin-1-il-fenil)-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-N2-[4-(3,3-dimetil-p?perazin-1-il)-fenil]-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-N7-metil-N2-(4-piperazin-1-il-fenil)-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-N7-metil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-quinazolina-2,7-diamina; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-metilamino-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 8-Ciclopentil-N7-metil-N2-(4-perhidro-1 ,4-diazepin-1-il-fenil)-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-N2-[4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-N7-metil-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-N7,N7-dimetil-N2-(4-piperazin-1-il-fenil)-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-N7,N7-dimetil-N2-[4-(4-metil-p?perazin-1-il)-fenil]-quinazolina-2,7-diamina; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-dimetilamino-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il]-etanona; 8-Ciclopentil-N7,N7-dimetil-N2-(4-perh?dro-1 ,4-diazepin-1-il-fenil)-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-N2-[4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenil[-N7,N7-dimetil-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-N2-(4-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenil)-quinazolina-2,7- diamina; 8-Ciclopentil-N7-metil-N2-(4-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-?l)-propil]-piperidin-1-il}-fenil)-quinazolina- 2,7-diamina; 8-Ciclopentil-N -{4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il]-fenil}-quinazolina-2,7-diamina*, 8-Ciclopentil-N7-metil-N2-{4-[4-(3-p¡perazin-1-il-propil)-piperidin-1-il]-fenil}-quinazolina-2,7- diamina; 8-Ciclopentil-N7,N7-dimetil-N2-{4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il]-fenil}-quinazolina- 2,7-diamina; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5-met?l-quinazolin-2-il)-(4-perhidro-1 ,4-diazepin-1-il-fenil)-amina; 8-Ciclopentil-5-metil-2-(4-perh?dro-1 ,4-diazepin-1-il-fenilamino)-quinazolin-7-ol; 2-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-metox?-5-metil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-2,6-dimetil-piperazin-1-il}- etanol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5-metil-quinazolin-2-il)-[4-(2-metilamino-etoxi)-fenil]-amina; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-5-metil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-perhidro-1 ,4-diazepin-1- il}-etanona; 8-Ciclopentil-2-[4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-metil-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5-metil-quinazolin-2-il)-[4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-amina; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-hidroxi-5-hidroxi-5-metil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-perhidro-1 ,4- diazepin-1-il}-etanona; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5-metil-quinazolin-2-il)-(4-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-1- il}-fenil)-amina; 8-Ciclopentil-5-metil-2-(4-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenilamino)-quinazolin- 7-ol; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-hidroxi-5-metil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-metox?-5-metil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 8-Ciclopentil-5-metil-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5-metil-quinazol?n-2-il)-(4-piperazin-1-il-fenil)-amlna; (8-Ciclopentil-7-metox¡-5-met¡l-quinazolin-2-il)-{4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il]- fenil}-amina; 8-Ciclopentil-5-metil-N2-(4-piperazin-1-?l-fenil)-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-5-metil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-quinazolina-2,7-diamina; 1-{4-[4-(7-Amino-8-ciclopentil-5-met?l-qu?nazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 8-Ciclopentil-5-metil-N2-(4-perhidro-1 ,4-diazepin-1-il-fenil)-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-N2-[4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-5-metil-qu¡nazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-5, N7-dimetil-N2-(4-piperazin-1-il-metil)-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-5, N7-dimetil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-quinazolina-2,7-diamina; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-5-metil-7-metilamino-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- etanona; 8-Ciclopentil-5, N7-dimetil-N2-(4-perhidro-1 ,4-diazepin-1 -il-fenil)-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-N -[4-(3,3-dimetil-piperazin-1-?l)-fenil]-5, N7-dimetil-quinazolina-2,7-diamina; 10 8-Ciclopentil-5, N7, N7-trimetil-N2-(4-piperazin-1 -il-fenil)-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-5, N7, N7-trimetil-N2-[4-(4-met?l-piperazin-1-il)-fenil]-quinazolina-2,7-diamina; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-dimetilamino-5-metil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- etanona; 8-Ciclopentil-5,N7, N7-trimetil-N2-(4-perhidro-1 ,4-diazepin-1-il-fenil)-quinazolina-2,7-diamina; 15 8-Ciclopentil-N2-[4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-5,N7,N7-trimetil-qulnazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-5-metil-N2-(4-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenil]-quinazolina-2,7- diamina; 8-Ciclopentil-5,N7-dimetil-N2-(4-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenil)- quinazolina-2,7-diamina; 20 8-Ciclopentil-5-metil-N2-{4-[4-(3-piperaz?n-1-il-propil)-piperidin-1-il]-fenil}-quinazolina-2J- diamina; 8-Ciclopentil-5,N7-dimetil-N2-{4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il]fenil}-quinazolina- 2,7-diamina y 8-Ciclopentil-5,N7,N7-trimetil-N2-{4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il]-fenil}- 25 quinazolina-2,7-diamina.
Las modalidades preferidas adicionales de la presente invención incluyen aquellas de los Ejemplos 1-10, 85, 54 y 57 infra.
Los compuestos de la Fórmula I en donde R2 es alquilo, R5 y R6 son hidrógeno son especialmente útiles como intermediarios que conducen a los compuestos que despliegan buena actividad inhibidora en contra de las cinasas dependientes del ciclin. Otros intermediarios especialmente útiles que conducen a los compuestos que despliegan buena actividad inhibidora en contra de las cinasas dependientes del ciclin son compuestos de la Fórmula III en donde R1, R2, R5 y R6 son como se definió anteriormente y X es oxígeno o halógeno, Los intermediarios particularmente útiles son aquellos en donde R2 es alquiloxi, R5 es hidrógeno o alquilo, R6 es hidrógeno y R8 es oxígeno o cloro o una sal, éster, amida o pro-droga farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención también describe procedimientos para preparar los compuestos de la Fórmula I, II y lll. Estos procedimientos se describen mediante los ejemplos no limitantes descritos posteriormente.
A menos que se especifique de otra manera, las siguientes definiciones se usan durante toda la descripción.
"Alquilo" significa un radical de hidrocarburo ramificado o lineal que tiene de 1 a 10 átomos de carbono (a menos que se establezca de otra manera) e incluye por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, n-hexilo y los similares. "Halo" incluye flúor, cloro, bromo e yodo. , *?>.- *•*<.• íáíÁ ,á.A t iHHi' a ü^Já-i "Alquenilo" significa radicales de hidrocarburos ramificados o lineales que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y un enlace doble e ¡ncluyen etenil, 3-buten-1-il, 2-etenilbutil, 3-hexen-1-il y los similares.
"Alquinilo" significa radicales de hidrocarburos ramificados y lineales que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y un triple enlace e incluye etinil, 3-butin-1-il, propinil, 2-butin-1-il, 3-pentin-1-il y los similares.
"Cicloalquilo" significa un grupo hidrocarbilo monocíclico o policíclico tal como ciclopropilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclobutilo, adamantilo, norpinanilo, decalinilo, norbomilo, ciciohexilo y ciclopentilo. Dichos grupos pueden sustituirse con grupos tales como hidroxi, ceto y los similares. También se incluyen los anillos en los cuales 1 a 3 heteroátomos reemplazan a los carbonos. Dichos grupos se llaman "heterocíclicos" que significa un grupo cicloalquilo que también soporta al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o NR2, los ejemplos siendo sustituidos o no sustituidos oxiranil, pirrolidinil, piperidil, tetrahidropirano, piperazinil, acilpiperazinil, pirrolidinil y morfolina.
"Alcoxi" se refiere a los grupos alquilo anteriormente mencionados que se enlazan a través de oxígeno, ejemplos de los cuales incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, tert-butoxi y los similares. Además, el alcoxi se refiere a poliéteres tales como -0-(CH2)2-0-CH3 y los similares.
Grupos "alcanoil" son alquilos enlazados a través de un carbonil, es decir C^Cs-CÍO).
"Acilo" significa un grupo arilo o alquilo (Ar) enlazado a través de un grupo carbonil, es decir R-C(O)-. Por ejemplo, acilo incluye un alcanoil C?-C6, que incluye alcanoil sustituido, en donde la porción alquilo puede sustituirse mediante NR4R5 o un grupo carboxílico o heterocíclico. Los grupos acilo típicos incluyen acetil, benzoil y los similares. _.M»J¡ . -** ? . -*.^*^*..^. -*.*l^ *.,.*jtS, Los grupos alquilo, alquenilo, alcoxi y alquinilo descritos anteriormente se sustituyen opcionalmente, de preferencia mediante 1 a 3 grupos seleccionados de NR4R5, fenilo, fenilo sustituido, tio alquilo alcoxi C C6, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonil C Cß, halo, nitrilo, cicloalquilo y un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno y azufre. "Nitrógeno sustituido" significa nitrógeno que soporta alquilo C C6 o (CH2)nPh en donde n es 1 , 2 ó 3. También puede la sustitución polihalo o perhalo.
Los ejemplos de los grupos alquilo sustituidos incluyen 2-aminometil, pentacloroetil, trifluorometil, 2-dietilaminoetil, 2-dimetilaminopropil, etoxicarbonilmetil, 3-fenilbutil, metanilsulfan ilmetil, metoximetil, 3-hidroxipentil, 2-carboxibutil, 4-clorobutil, 3-ciclopropilpropil, pentafluoroetil, 3-morfolinopropil, piperazinilmetil y 2-(4-metilpiperazinil)etil.
Los ejemplos de los grupos alquinilo sustituidos incluyen 2-metoxietinil, 2-etilsulfaniletinil, 4- (1-piperazinil)-3-(butinil), 3-fenil-5-hexinil, 3-dietilamino-3-butinil, 4-cloro-3-butinil, 4-ciclobutil-4- hexenil y los similares.
Los grupos alcoxi sustituidos típicos incluyen aminometoxi, trifluorometoxi, 2- dietilaminoetoxi, 2-etoxicarboniletoxi, 3-hidroxiproproxi, 6-carboxihexiloxi y los similares.
Además, los ejemplos de los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos incluyen dimetilaminometil, carboximetil, 4-dimetilamino-3-buten-1-il, 5-etilmetilamino-3-pentin-1-il, 4- morfolinobutil, 4-tetrahidropirinidilbutil, 3-imidazolid?n-1 -ilpropil, 4-tetrahidrotiazol-3-il-butil, fenilmetil, 3-clorofenilmetil y los similares.
Los términos "Ar" y "arilo" se refieren a grupos aromáticos sustituidos y no sustituidos. Los grupos heteroarilos que tienen de 4 a 9 átomos de anillo, de 1 a 4 de los cuales se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O, S y N. Los grupos heteroarilo preferidos tienen 1 ó 2 heteroátomos en el anillo aromático de 5 ó 6 miembros. Los sistemas de anillos mono o bicíclicos aromáticos se incluyen en la definición de arilo y heteroarilo. Los grupos heteroarilo y , * '. arilo típicos incluyen fenilo, 3-clorofenil, 2,6-dibromofenilo, piridil, 3-metilpiridil, benzotienil, 2,4,6- tribromofenil, 4-etilbenzotienil, furanil, 3,4-dietilfuranil, naftil, 4,7-dicloronaftil, pirróla, pirazola, imidazola, tiazola y los similares.
Los grupos Ar preferidos son fenilo y fenilo sustituido mediante 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, tio, tiolalquilo, hidroxi, -COOR7, amino de la fórmula -NR4R5 y T(CH2)mQR4 o T(CH2)mC02R4 en donde m es 1 a 6, T es O, S, NR4, N(0)R4, NR4R6Y o CR4R5, Q es O, S, NR5, N(0)R5 o NR5R6Y en donde R4 y R5 don como se describió anteriormente y R7 es alquilo o alquilo sustituido, por ejemplo, metilo, triclproetilo, difenilmetilo y los similares. Los grupos alquilo o alcoxi pueden sustituirse como se describió anteriormente. Por ejemplo, los grupos típicos son carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi y alcoxialquilo.
El símbolo 2"-" significa un enlace. El término "paciente" significa todos los animales incluyendo humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas y cerdos.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas solvatadas y están dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de las fórmulas I, II y lll son capaces de formar adicionalmente tanto las -•formulaciones farmacéuticamente aceptables que comprenden sales, esteres, amidas y prodrogas. Como se usa en este documento, el término sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales carboxiladas, sales de adición de aminoácidos, esteres, ,* * *%. anegas y prodrogas de los compuestos de la presente invención que están dentro del alcance del juicio médico, apropiadas para usarse en contacto con los tejidos de los pacientes sin estar bajo toxicidad, irritación, respuesta alérgica y los similares, conmensurables con una proporción de riesgo/beneficio razonable y efectiva para el uso intentado, así como las formas anfotéricas, en donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término "sales" se refiere a las sales de adición acidas orgánicas e inorgánicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante la purificación y aislamiento final de los compuestos o mediante reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma libre con un ácido orgánico e inorgánico apropiado y aislar la sal de esta manera formando e incluyendo pero no limitado a sales básicas y/o acidas de adición, solventes y N-óxidos de un compuesto de las Fórmulas I, II y lll. Esta invención también proporciona las formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de las Fórmulas I, II o lll de manera conjunta con un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente de los mismos. Todas las formas están dentro de la presente invención.
Las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las Fórmulas I, II y lll incluyen sales derivadas que forman los ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, hidrobrómico, hidroiónico, fósforo y los similares, así como las sales derivadas de los ácidos orgánicos tales como los ácidos mono y dicarboxílico alifáticos, ácidos alcanoicos fenil sustituidos, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos aromáticos y alifáticos, etc. Dichas sales además incluyen sulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenfostato, dthidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloro, bromo, yodo, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato y los similares. También se contemplan las sales o aminoácidos tales como arginato, gluconato, galacturonato y I?Sjßimilares, ver, por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical Science, 1977;66:1-19.
Las sales acidas de adición de los compuestos básicos se preparan mediante contactar la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal en una manera convencional. La forma de base libre puede regenerarse mediante contactar la forma de sal con una base y aislar la base libre en una manera convencional. Las formas de base libre difieren de sus formas de sal respectivas de alguna manera en ciertas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares, pero de otra manera las sales son equivalentes a su base libre respectiva para los propósitos de la presente invención.
Las sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como los hidróxidos metálicos álcali y alcalino tórreos o de las aminas orgánicas. Los ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio y los similares. Ejemplos de la aminas apropiadas son N, N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina y procaína, ver por ejemplo, Berge et al., supra.
Las sales básicas de adición de los compuestos ácidos se preparan mediante contactar la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal en la manera convencional. La forma de ácido libre puede regenerarse mediante contactar la forma de sal con un ácido y aislar el ácido libre en una manera convencional. Las formas acidas libres difieren de sus formas de sales respectivas un poco en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en los solventes polares, pero de otra manera las sales son equivalentes a su respectivo ácido libre para los propósitos de la presente invención.
Los ejemplos de esteres no tóxicos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen esteres alquilo CrC6 en donde el grupo alquilo es una cadena ramificada o lineal. Los esteres aceptables también incluyen esteres cicloalquilo C5-C7 así como esteres arilalquilo tales como, pero no limitados a bencilo. Se prefieren los esteres alquilo d-C4. Los esteres de compuestos de la presente invención pueden prepararse de conformidad con los métodos convencionales.
Los ejemplos de amidas no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen amidas derivadas de amoniaco, aminas de alquilo C^Ce primarias y aminas dialquilo secundarias, en donde los grupos alquilo son de cadena lineal o ramificada. En el caso de las aminas secundarias, la amina también puede estar en la forma de un heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Se prefieren las aminas derivadas de amoniaco, las aminas primarias alquilo C C3 y las aminas secundarias dialquilo C C2. Las amidas de los compuestos de la invención pueden prepararse de conformidad con los métodos convencionales.
El término "prodroga" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto origen de las fórmulas anteriores, por ejemplo, mediante la hidrólisis en la sangre. Una descripción minuciosa de las prodrogas se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 del A.C.S. de la Serie Symposium y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan en este documento como referencia.
Una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad de un compuesto de las Fórmulas I, II o lll que cuando se administran a un paciente, disminuyen un síntoma de la enfermedad. El término "enfermedades y desórdenes cardiovasculares" incluye, pero no se limita a arteriosclerosis, psoriasis y restenosis. Aquellos expertos en la técnica tienen la habilidad de identificar a los pacientes que tienen arteriosclerosis, psoriasis, restenosis o en riesgo de tener arteriosclerosis o restenosis. Por ejemplo, los pacientes que están en riesgo de tener restenosis incluyen, pero no se limitan a pacientes que han padecido de angioplastía por presión u otros procedimientos vasculares quirúrgicos.
El término "cáncer" incluye, pero no se limita a, los siguientes cánceres: de mama, de ovarios, cérvico, de la próstata, de los testículos, del esófago, gioblastoma, neuroblastoma, del estómago, de la piel, ceratoacantoma, del pulmón, carcinoma epidermoide, adenoma, del páncreas, adenocarcinoma, de la tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferencial, carcinoma papilario, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de la vejiga, carcinoma del hígado y pasajes biliares, carcinoma del riñon, enfermedades mieloides, enfermedades linfoides, la enfermedad de Hodgkins, de las células capilares, de la cavidad bucal y de la faringe (oral), de los labios, de la lengua, de la boca, de la faringe, del intestino delgado, del recto-colón, del intestino grueso, del recto, del cerebro y del sistema nervioso central y la leucemia.
El término enfermedades autoinmunes incluye, pero no se limita a inflamación, tal como artritis reumatoide y rechazos al transplante de órganos.
El término enfermedad del riñon incluye, pero no se limita a la enfermedad del riñon, tal como la enfermedad del riñon policístico.
Los compuestos dentro del alcance de la presente invención inhiben efectivamente la proliferación y migración celular del músculo liso vascular. El método implica la inhibición de la proliferación y/o la migración del músculo liso vascular mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas I, II o lll a un sujeto en necesidad de tratamiento.
Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar el cáncer (por ejemplo, leucemia y cáncer de pulmón, de mama, de próstata y de la piel tal como el melanoma), las enfermedades y desórdenes cardiovasculares, infecciones, enfermedades autoinmunes, la gota, la enfermedad del riñon y las enfermedades y desórdenes neurodegenerativos. Para usar un compuesto de la presente invención para tratar estas indicaciones, un paciente que tiene la indicación se le administra una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de la invención.
El término "enfermedades y desórdenes neurológicos" incluye, pero no se limita a enfermedad de Alzheimer. Los compuestos dentro del alcance de la presente invención inhiben efectivamente la degradación de las neuronas. El método implica la inhibición de la degeneración neural mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmulas I, II o lll a un sujeto en necesidad del tratamiento.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosis parenteral y oral que incluyen la administración rectal y transdérmica. Se reconocerá por aquellos expertos en la técnica que las siguientes formas de dosis pueden comprenderse como el componente activo, ya sea un compuesto de las Fórmulas I, II o lll o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable correspondiente de un compuesto de las Fórmulas I, II o lll.
Una modalidad adicional de esta invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas I, II o lll de manera conjunta con un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente del mismo. Para preparar las composiciones farmacéuticas con los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, supositorios y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, aglomerantes, preservativos, agentes desintegrantes de la tableta o un material encapsulante.
En polvos, el portador es un sólido finamente dividido tal como talco o almidón que es una mezcla con el componente finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de enlace necesarias en las proporciones apropiadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
*- Las formulaciones de esta invención de preferencia contienen desde aproximadamente 5% a aproximadamente 70% o más del compuesto efectivo. Los portadores apropiados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, escarcha, gelatina, tragacanto, metílcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, mantequilla de cocoa y los similares. Una forma preferida para el uso oral son las cápsulas, que incluye la formulación del compuesto activo con el material encapsulante como un portador que proporciona una cápsula en la cual el compuesto activo con o sin otros portadores, se circunda mediante un portador, que está además en asociación con el. Similarmente, se incluyen las tabletas y pastillas. Las tabletas, cápsulas, pildoras y pastillas pueden usarse como formas de dosis sólidas útiles para la administración oral.
Para la preparación de supositorios, una cera con bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o mantequilla de cocoa, primero se mezcla y el componente activo se dispersa homogéneamente en el mismo, como mediante agitación. La mezcla homogénea mezclada posteriormente se vierte dentro de moldes de tamaño conveniente, se permite que se enfríe y posteriormente se solidifica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones tales como agua o soluciones de polietilenglicol/agua. Para la inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en solución en solución de polietilenglicol acuoso, solución salina isotónica, 5% de glucosa acuosa y los similares. Las soluciones acuosas apropiadas para uso oral pueden prepararse mediante disolver el componente activo en agua y agregar los colorantes apropiados, saborizantes, agentes espesantes y estabilizantes como se desee. Las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral pueden hacerse mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua y mezclarlo con un material viscoso, tal como gomas sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen las preparaciones de forma sólida que se intenta se conviertan, rápidamente antes de usarse a las preparaciones de forma líquida para la administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, aglomerantes, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y los similares. Las ceras, los polímeros, las micro-partículas y los similares pueden usarse para preparar formas de dosis de liberación sostenida. También, las bombas osmóticas pueden emplearse para liberar el compuesto activo uniformemente durante un periodo de tiempo prolongado.
Las preparaciones farmacéuticas de la invención están de preferencia en la forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide dentro de dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del compuesto activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empacada, el paquete que contiene cantidades discretas de la preparación, tales como tabletas empacadas, cápsulas y polvos en ampolletas o inyecciones. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, tableta, pastilla o trocisco por si mismo o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en la forma empacada.
La dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas I, II o lll generalmente serán desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg/kg por peso corporal por día. Las dosis típicas para adultos serán de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 800 mg por día. La cantidad el componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variar o ajustarse desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg, de preferencia aproximadamente 0.5 mg a 100 mg de conformidad con la aplicación particular y la potencia del compuesto activo. La composición también puede, si se desea, contener otros agentes terapéuticos compatibles. Un sujeto en necesidad de tratamiento con un compuesto de las Fórmulas I, II o lll se administran en una dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg por día, ya sea solo o en dosis múltiples durante un periodo de 24 horas.
„, Los componentes de la presente invención son capaces de enlazar a y de inhibir la actividad de las proteínas cinasas que tienen la habilidad de fosforilar otras proteínas tales como los cdks. Los cdks forman complejos con ciclins y estos complejos fosforilan las proteínas clave que regulan la progresión de las células a través del ciclo celular (Meijer L., Progress in Cell Cycle Research, 1995;1 :351-363). Los compuestos de esta invención inhiben esta fosforilación y por lo tanto pueden usarse como agentes anti-proliferadores para el tratamiento del cáncer y/o restenosis y otras enfermedades proliferativas y como agentes degenerativos anti-neurales para el tratamiento de las enfermedades degenerativas neurales tal como la enfermedad de Alzheimer.
Debido a su actividad inhibidora en contra de los cdks y otras cinasas, los componentes de la presente invención también son útiles como herramientas de búsqueda para estudiar el mecanismo de acción de esas cinasas, tanto in vivo e in vitro.
Mientras que las formas de la invención en este documento constituyen las modalidades actualmente preferidas, otras muchas son posibles. No se intenta mencionar todas las formas equivalentes posibles o ramificaciones de la invención. Se entiende que los términos usados son solo descriptivos y no limitantes y aquellos expertos en la técnica comprenderán que varios cambios pueden hacerse sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.
Los componentes de las Fórmulas I, II y lll pueden prepararse de conformidad a las síntesis señaladas en el Esquema 1 , infla. Aunque este esquema algunas veces indica las estructuras exactas, aquellos expertos en la técnica apreciarán que los métodos aplicados ampliamente a los compuestos análogos de las Fórmulas I, II y lll dando la consideración apropiada a la protección y desprotección o los grupos reactivos funcionales mediante los métodos estándares de la técnica de la química orgánica. Por ejemplo, los grupos hidroxi para prevenir las reacciones colaterales no deseadas, generalmente necesarias para convertir a éteres o esteres durante las reacciones químicas en otros sitios en la molécula. El grupo de protección hidroxi se remueve rápidamente para proporcionar el grupo hidroxi libre. Los grupos amino y los grupos de ácido carboxílico se derivan similarmente para protegerlos en contra de las reacciones laterales no deseadas. Los grupos de protección típicos y los métodos para unirlos y penetrarlos se describen ampliamente en Greene y Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New Cork, (2da. Ed. 1991 ) y McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, New York, 1973.
El Esquema 1 describe un método típico para la preparación de los compuestos quinazolina de la invención. ufa im^??i, **-- ... -.-!.-*Mi---t.*i:a . **?.¿.. ?, ¿¿OÉÍJttí -ill?*'. i&*.SSl4t ¡ ±.
Esquema 1 Esquemas 2 y 3 Esquema 2 (16) Esquema 3 (ref Bernato ?v7 el al Telrahedron Le 1993, J- , 3389) (2) TFA (17) EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son para propósitos ilustrativos y no se intenta que sean limitantes de la invención en ninguna manera. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que pueden hacerse varias variaciones y modificaciones sin apartarse del alcance y espíritu de la invención.
EJEMPLO 1 1.5-Dimetox?-ciclohexa-1 ,4-dieno A una solución que contiene 1 ,3-metoxibenceno (10 g), THF seco (15 ml) y tBuOH (15 ml) se agregó a amoniaco destilado (ca 250 ml). A la mezcla de reacción se agregó alambre de litio (1.5 g) en porciones pequeñas y la solución de color azul intenso se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se decoloró mediante adición por goteo de metanol. El amoniaco se evaporó a temperatura ambiente. Al residuo, se agregó una solución de cloruro de amonio, posteriormente el producto se extrajo con hexano (3 x 120 ml). Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio anhído. La remoción del solvente bajo presión reducida proporcionó el compuesto titular como un líquido claro (9.5 g). 1H NMR (CDCI3): d 2.7-2.9 (m, 4H, 2x CH2), 3.58 (s, 6H, 2X OCH3), 4.66 (t, 2H, olefínico).
EJEMPLO 2 6-lsopropil-1.5-djmetoxi-ciclohexa-1 ,4-diona A una solución de 1 ,5-dimetoxi-ciclohexa-1,4-dieno (7 g, 50 mmol) en THF seco (140 ml) se agregó por goteo en una solución nBuli (2.5 M, 30 ml) en hexano a -20° C. La mezcla de reacción coloreada naranja se agitó por 0.5 horas a -20° C, posteriormente se agregó por goteo yoduro de isopropilo (17 g, 100 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 1 hora, mientras que la temperatura se elevó a 0o O El exceso de nBuLi se destruyó cuidadosamente con metanol. Se agregó (140 ml) de agua fría a la mezcla de reacción, posteriormente el producto se extrajo con acetato etílico (3 x 70 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el compuesto titular como un líquido amarillo claro (8.5 g, 93.4%). H NMR (CDCI3): d 0.90 (d, 6H, 2X CH3), 2.1 (m, 1 H, CH), 2.76 (m, 3H, CH2 y CH), 3.53 (s, 6H, 2 x OCH3), 4.73 (t, 2H, olefínico).
EJEMPLO 3 2-lsopropil-3-metoxi-ciclohex-3-enona A una solución de 6-isopropil-1 ,5-dimetoxi-ciclohexa-1 ,4-diona (7 g) en metanol (50 ml) se agregó 2.5% de ácido clorhídrico por goteo (10 ml) a 0° C. La mezcla de reacción se agitó por 45 minutos, posteriormente se diluyó con agua en hielo (30 ml). El producto se extrajo co éter (3 x 70 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente al vacío produjo el compuesto titular como un aceite amarillo claro (6 g, 93%).
EJEMPLO 4 2-lsopropil-3-metoxi-ciclohex-2-enona A una solución de 2-isopropil-3-metoxi-ciclohex-3-enona (6 g) en THF seco (120 ml), se agregó metóxido de sodio (1.5 g) en porciones a temperatura ambiente. Después de la agitación a temperatura ambiente por 1.5 horas, la mezcla de reacción se enfrió en un baño helado y se neutralizó con una solución de fosfato de hidrógeno de sodio al 10%. La capa orgánica se separó, posteriormente la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, posteriormente se secaron sobre sulfato de sodio . El solvente se removió bajo presión reducida y el producto resultante se purificó en una columna de sílica gel (Hex:EtOAc) para dar el compuesto titular como un líquido amarillo (5.4 g, 90%). 1H NMR (CDCI3): d 1.09 (d, 6H, 2X CH3), 1.95 (m, 2H, CH2), 2.31 (t, 2H, CH2), 2.54 (t, 2H, CH2), 3.2 (m, 1 H, CH), 3.78 (s, 3H, OCH3).
EJEMPLO 5 6-Hídroximetileno-2-isopropil-3-metoxi-ciclohex-2-enona A una suspensión de hidruro de sodio (3.6 g, 60% de suspensión, 90 mmol) en benceno (100 ml), una mezcla de formato de etilo (12.5 g) y 2-isopropil-3-metoxi-ciclohex-2-enona (5 g, 29.7 mrnol) en benceno se agregó por goteo a 5°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura helada por 1 hora y a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó por goteo 10% de solución de fosfato de sodio (200 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato etílico (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió al vacío y el producto resultante se purificó en una columna de sílica gel (Hex:EtOAc) para dar el compuesto titular como un líquido viscoso grueso (3.5 g, 60%). 1H NMR (CDCI3): d 1.15 (d, 2x CH3), 2.35-2.6 (m, 4H, 2 x CH2), 3.15 (m, 1H, CH), 3.8 (s, 3H, OCH3), 7.17 (d, 1H, = CHOH).
EJEMPLO 6 8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamina Una mezcla de 6-hidroximetileno-2-isopropil-3-metoxi-ciclohex-2-enona (3.5 g) y carbonato de guanidina (7 g) en DMF (40 ml) se calentó a 150° C por 4 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, posteriormente se agregó agua helada al residuo. El producto se extrajo con acetato etílico (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, posteriormente salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para dar una mezcla cruda de dihidroquinazolinas (4 g). Las dihidroquinazolinas se aromatizaron para el compuesto titular mediante calentarlas en nitrobenceno (70 ml) a 150° C en la presencia de 10% Pd-C (400 mg) por 3 días. El catalizador se removió mediante filtración, posteriormente se concentró y el producto resultante se purificó en una columna de sílica gel (Hex: EtOAc) para dar el compuesto titular como un sólido grisáceo (2.1 g, 54.2%), pf 112-113°C; 1H NMR (CDCI3): d 1.38 (d, 6H, 2x CH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.24 (m, 1 H, CH), 5.0 (br s, 2H, NH2), 7.02 (d, 1 H, Ar-H, J = 9 Hz), 7.55 (d, 1 H, Ar-H, J = 9 Hz), 8.87 (s, 1H, Ar-H); MS m/z 218.05; C12H15N30 (M++1 ).
EJEMPLO 7 8-lsopropil-7-metoxi-1H-quinazolin-2-ona H solución de 2-amino-7-metoxi-8-(2-propil)quinazol?na (1.3 g) en ácido (50 ml), solución de nitrito de sodio (2.6 g en 10 ml de agua) se agregó por goteo a 0o C. La mezcla de reacción se agitó a 0° C por 1 hora y a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se neutralizó con una solución de amoniaco 5 30%. El producto se extrajo con acetato etílico (3 x 50 ml), el extracto orgánico combinado se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto titular como un sólido grisáceo (1.2 g, 92.3%), pf 188-190° C (decom); 1H NMR (CDCI3): d 1.32 (d, 6H, 2 x CH3), 3.44 (m, 1 H, CH), 3.97 (s, 3H, OCH3), 6.88 (d, 1H, ArH, J = 8.8 Hz), 7.59 (d, 1 H, Ar-H, 8.8 Hz), 9.0 (s, 1 H, Ar-H), 9.1 (brs, 1 H, NH). 10 EJEMPLO 8 2-Cloro-8-isopropil-7-metoxi-auinazolina 7-Metoxi-8-(2-propil)quinazol-2(1 H)-ona (1.2 g) se disolvió en 25 ml de oxicloruro de fósforo y la mezcla de reacción resultante se calentó a 110° C por 2 horas. El exceso de POCI3 se removió 15 bajo presión reducida. Al residuo de acetato etílico se agregó agua fría y el producto se extrajo con acetato etílico (3 x 50 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el compuesto titular. Este se purificó en una columna de sílica gel (Hexano.acetato etílico), un sólido grisáceo (780 mg, 60%), pf 135-137° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.41 (d, 6H, 2X CH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.33 (m, 1 H, CH), 7.8 (d, 1 H, Ar-H, J = 9 20 Hz), 9.1 (s, 1 H, Ar-H).
EJEMPLO 9 (8-lsopropil-7-metoxi-qu?nazolin-2-il)-fenil-amina Una mezcla de 2-cloro-7-metoxi-8-(2-propil)quinazolina (100 mg, 0.42 mmol) y anilina (120 25 mg, 1.29 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se calentó a 80° C por 18 horas en un tubo sellado. El solvente se removió bajo presión reducida, se agregó al residuo 5% de la solución de carbonato de sodio. El producto se extrajo con acetato etílico (3 x 25 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El producto se purificó en una columna de sílica §el para dar el compuesto titular como un sólido grisáceo. (95 mg, 76.3%), pf 172-173° C; 1H NHR (ODCI3): d 1.46 (d, 6H, 2 x CH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.33 (m, 1 H, CH), 7.0-7.1 (m, 2H, Ar-H), 7.58 (d, 1H, Ar-H), 7.85 fti, 2H, Ar-H), 8.93 (s, 1 H, Ar-H); MS m/zx C18H19N30 294.21 (M++1); Análisis Cale. C, 73.7; H, 6.53; N, 14.32. Encontrado: C, 73.8; H, 6.83; N, 14.59.
EJEMPLO 10 6-Ciclopentil-1 ,5-dimetoxi-ciclohexa-1 ,4-diona A una solución de 2,5-dihidro-1 ,3-dimetoxibenceno (9.88 g, 70 mmol) en THF seco (150 ml) se agregó por goteo en solución de nBuli (2.5 M, 42.4 ml) en hexano a -20° C. La mezcla de reacción coloreada naranja se agitó por 0.5 horas a -20° C, posteriormente se agregó por goteo bromuro de ciclopentilo (20.9 g, 140 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 1 hora a -20° C para 0° C El exceso de nBuli se destruyó cautelosamente con metanol. Se agregaron a la mezcla de reacción, 140 ml de agua fría. El producto se extrajo con acetato etílico (3 x 80 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el compuesto titular como un líquido amarillo claro (14.12 g, 96.8%). 1H NMR: d 1.0-2.4 (Complejo, 9H), 2.7-2.94 (m, 3H), 3.52 (s, 6H, 2 x OCH3), 4.70 (t, 2H).
EJEMPLO 11 2-Ciclopentil-3-metoxi-ciclohex-3-enona A una solución de 2-ciclopentil-2,5-dihidro-1 ,3-dimetoxibenceno (5 g, 27 mmol) en metanol (50 ml) se agregó 2.5% de ácido clorhídrico (10 ml) por goteo a 0° O La mezcla de reacción se agitó por 45 minutos y se diluyó con 30 ml de agua helada. El producto se extrajo con éter (3 x 100 mi). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera y se secó (Na2S0 ). La remoción del solvente al vacío produjo el compuesto titular como aceite amarillo claro (4.3 g, 94.7%).
EJEMPLO 12 2-Ciclopent?l-3-metox?-ciclohex-2-enona A una solución de 2-ciclopentil-3-metoxiciclohex-3-en-1-ona 84.3 g) en THF seco (120 ml), efóxído de sodio (1.1 g) se agregó en porciones a temperatura ambiente. Después de la agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 1.5 horas, se enfrió en un baño helado y se neutralizó con solución de fosfato de hidrógeno de sodio. La capa orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo con acetato etílico (2 x 50 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto resultante se purificó en una columna de sílica gel (Hex:EtOAc) para dar el compuesto titular como un líquido amarillo (2.82 g, 65.5%). 1H NMR (CDCI3): d 1.25-1.8 (m, 8H, 4 x CH2), 1.96 (m, 2H, CH2), 2.36 (t, 2H, CH2), 2.56 (t, 2H, CH2), 3.22 (m, 1 H, CH), 3.79 (s, 3H, OCH3).
EJEMPLO 13 2-Ciclopentil-6-hidroximetileno-3-metoxi-ciclohex-2-enona A una suspensión de hidruro de sodio (2.04 g, 60% de suspensión, 51 mmol) en benceno (100 ml), una mezcla de formato de etilo (6.7 ml) y 2-ciclopentil-3-metoxiciclohex-3-en-1-ona (2.82 g, 17 mmol) en benceno se agregó por goteo a 5° C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura helada por 1 hora y 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió en hielo helado y 200 ml de 10% de una solución de fosfato de hidrógeno de sodio que se agregó por goteo. La capa orgánica se separo y la capa acuosa se extrajo con acetato etílico (2 x 50 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio acuoso. El solvente se removió al vacío y el producto resultante se purificó en una columna de sílica gel (Hex:EtOAc) para dar el compuesto titular como un líquido viscoso (2 g, 60%).
EJEMPLO 14 8-Ciclopentil-7-metoxí-quinazolin-2-ilamina Una mezcla de 6-formil-2-ciclopentil-3-metoxiciclohex-2-en-1-ona (2.0 g, 10.2 mmol) y el carbonato de guanidina (4.6 g) en DMF (30 ml) se calentó a 150° C por 4 horas. El solvente se removió bajo presión y al residuo se le agregó agua helada. El producto se extrajo con acetato etílico (3 x 50 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera y se secó sobre de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para dar 2.0 g de dihícfroquinazolina cruda. La dihidroquinazolina se aromatizó para el compuesto titular mediante calentamiento en nitrobenceno a 150° C en la presencia de 10% de Pd-C. A una solución de dihidroquinazolina (2.0 g, 8.2 mmol) en nitrobenceno (20 ml), 200 mg de 10% de Pd-C se agregaron y la mezcla de reacción se calentó a 150° C por 3 días. El Pd-C se removió por filtración. El filtrado se concentró y el producto resultante se purificó en una columna de sílica gel (Hex.EtOAc) para dar el compuesto titular como un sólido grisáceo (1 g, 50% producido), pf 181- 183° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.6-2.2 (complejo, 8H, 4 x CH2), 3.9 (s, 3H, OCH3), 4.27 (t, 1H, CH), 5.02 (brs, 2H, NH2), 7.02 (d, 1H, Ar-H, J = 9 Hz), 7.54 (d, 1H, Ar-H, J = 9Hz), 8.87 (s, 1H, Ar-H); MS: m/z 244.07, C14H17N30 (M++1 ).
EJEMPLO 15 8-Ciclopentil-7-metoxi-1 H-quinazolin-2-ona A una solución de 2-amino-8-ciclopentil-7-metoxiquinazolina (1.38 g) en ácido tetrahidrofluoróbico (30 ml), se agregó por goteo una solución de nitplo de sodio (1.16 g en 10 ml de agua a 0° C. La mezcla de reacción se agitó a 0° C por 1 hora a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño helado y se neutralizó con 30% de solución de amoniaco. El producto se extrajo con acetato etílico (3 x 50 ml), se combinó con extracto orgánico, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto titular como un sólido naranja (1.0 g, 73%), pf 201-204° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.7-2.0 (complejo, 8H, 4 x CH2), 3.43 (m, 1H, CH), 3.96 (s, 3H, OCH3), 6.89 (d, 1H, Ar-H, J = 8.8 Hz), 7.59 (d, 1H, Ar-H, J = 8.8 Hz), 8.92 (brs, 1H, NH), 9.03 (s, 1 H, Ar-H).
EJEMPLO 16 2-Cloro-8-ciclopentil-7-metoxi-quinazolina Se disolvió 7-Metoxi-8-(2-propil)quinazol-2(1 H)-ona (0.95 g) en 40 ml de oxicloruro de fósforo y la mezcla de reacción resultante se calentó a 110° C por 4 horas. El exceso de POCI3 se removió bajo presión reducida. Al residuo se agregó agua helada y el producto se extrajo con - * acetato etílico (3 x 50 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre n tí» su#£f© dé sfq*ía anhidro y se concentró para dar el compuesto de cloro. Esto se purificó en una columna dé tilica gel (Hexano:acetato etílico), sólido beige. (710 mg, 69% producido), pf 250° C (descomp); 1H NMR (CDCI3): d 1.7-2.0 (complejo, 8H, 4 x 5 CH2), 4.17 (s, 3H, OCH3), 4.27 (m, 1 H, CH), 7.65 (d, 1 H, Ar-H, J = 9 Hz), 8.30 (d, 1H, Ar-H), 8.30 (d, 1H, Ar-H); 9.71 (s, 1 H, Ar-H).
EJEMPLO 17 (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-fenil-amina 0 A una mezcla de 2-cloro-7-metoxi-8-(2-propil)quinazolina (200 mg, 0.76 mmol) y anilina (212 mg, 2.28 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se calentó a 90° C por 60 horas en un tubo sellado. El solvente se removió bajo presión, al residuo se le agregó 5% de solución de carbonato de sodio. El producto se extrajo con acetato etílico (3 x 40 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ) y se concentró. El producto se purificó en una columna de sílica gel 5 para dar el compuesto titular como un sólido amarillo (90 mg, 37%), pf 187-188° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.72-2.30 (complejo, 8H, 4 x CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.33 (m, 1 H, CH), 7.23-7.41 (m, 2H, Ar-H), 7.58 (d, 1 H, Ar-H), 7.83 (d, 2H, Ar), 8.93 (s, 1 H, Ar-H); MS: m/z 319.81 , C20H21N3O Análisis Cale. C, 75.21 ; H 6.63; N 13.16. Encontrado: C, 75.03; H, 6.73; N, 13.05. 0 EJEMPL0 18 Procedimiento general para el enlace de anilinas Una mezcla de 2-cloroquinazolina (0.03 mmol) y la anilina apropiada (0.09 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se calentó en un tubo sellado por 24 a 72 horas a 110° C. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se suspendió en acetato etílico y se trató con 5% de solución de 5 Na2C03. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato etílico (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. El producto se purificó mediante cromatografía en sílica gel.
EJEMPLO 19 (8rlsopropih7-metox?-QUinazolin-2-il)-fenil-amina pf. 172-173° C; ? NMR (CDCI3): d 1.46 (d, 6H, 2xCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.33 (m, 1H, CH), 7.0-7.1 (m, 2H, Ar-H), 7.38 (t, 2H, Ar-H), 7.58 (d, 1 H, Ar-H), 7.85 m, 2H, Ar-H), 8.93 (s, 1H, Ar- H); MS: m/z C18H19N30 294.21 (M++1); Análisis Cale. C 73.7, H 6.53, N 14.32; Encontrado: C 73.8, H 6.83, N 14.59.
EJEMPLO 20 1-(4-f4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenin-piperazin-1-il)-etanona Sólido amarillo, 83% producido, pf 247-249° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.6-2.3 (complejo, 8H, 4 x CH2), 2.18 (s, 3H, COCH3), 3.13 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.30 (m, 1H, CH), 6.96 (d, 2H, Ar-H, J = 9 Hz), 7.05 (d, 1 H, Ar-H, J = 8.8 Hz), 7.11 (s, 1 H, NH), 7.56 (d, 1H, Ar-H, J = 8.8 Hz), 7.72 (d, 2H, Ar-H, J = 9Hz), 8.90 (s, 1 H, Ar-H); MS (ES): miz 446.29 C26H31N502. Análisis calculado para C, 70.09; H, 701 ; N, 15.72. Encontrado: C, 69,38; H, 7.43; N, 15.06.
EJEMPLO 21 (8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(4-piperidin-1-il-fenil)-amina Sólido amarillo, 54.5% producido, pf 166-167° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.44 (d, 6H, 2 x CH3), 1.6 (m, 2H, CH2), 1.74 (m, 4H, 2 x CH2), 3.13 (t, 4H, 2x CH2), 3.96 (s, 3H, COCH3), 4.30 (m, 1H, CH), 6.9-7.1 (2do, y s combinado, 3 Ar-H, NH), 7.54 (d, 1 H, Ar-H), 7.7 (d, 2H, Ar-H), 8.88 (s, 1 H, Ar- H); MS (ES): m/z 376.97 C23H28N40. Análisis calculado para C, 73.37; H, 7.5; N, 14.88. Encontrado: C, 73.18; H, 7.69; N, 14.89.
EJEMPLO 22 {8-ls?propil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-am?na Sólido naranja, 83%, pf 188-190° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.43 (d, 6H, 2 x CH3), 2.01 (m, 4H, 2 x CH2), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4 29 (m, 1 H, CH), 6.61 (d, 2H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 6.9-7.1 (d y s Ido, 2H, 1 Ar-H, NH), 7.52 (d, 1H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7.63 (d, 2H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 8.85 (s, « Ar-H); MS (ES): m/z 363.02 C22H26N40. Análisis calculado para C, 72.90; H, 7.23; N, 15.46. Encontrado: C, 73.35; H, 7.67; N, 14.74.
EJEMPLO 23 (8-Ciclopentil-7-metoxi-qu¡nazolin-2-il)-(4-piperidin-1-il-fenil)-am?na Sólido amarillo, 28%, pf 212-214° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.55-2.28 (complejo, 14H, 7 x CH2), 3.08-3.14 (m, 4H, 2 x CH2), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.29 (m, 1 H, CH), 6.94-7.08 (complejo, 4H, 3 Ar-H, NH), 7.52-7.57 (m, 1 H, Ar-H), 7 65-7.72 (m, 2H, Ar-H), 8.88 (s, 1 H, Ar-H); MS (ES): m/z 403.17 C25H3oN40. (M++1); Análisis calculado para C, 74.60; H, 7.51 ; N, 13.92. Encontrado: C, 74.83; H, 7.57; N, 13.83.
EJEMPLO 24 (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-amina Sólido amarillo, 28% producido, pf 240-242° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.68-2.29 (complejo, 12H, 6 x CH2), 3.30 (m, 4H, 2 x CH2), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.28 (m, 1 H, CH), 6.59 (d, 2H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 6.95 (s, 1 H, NH), 7.0 (d, 1 H, Ar-H), J = 8.9 Hz), 7.52 (d, 1 H, Ar-H, J = 8 9 Hz), 7.60 (d, 2H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 8.86 (s, 1H, Ar-H); MS (ES): m/z 388.98 C24H28N40. (M++1); Análisis calculado p^ra C, 74.20; H, 7.26; N, 14.42. Encontrado: C, 73 94; H, 7.34; N, 14.36.
EJEMPLO 25 Ester tert-butílico del ácido 4-í4-(8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenill-piperazina-1- earboxílico Sólido amarillo, 64.4%, pf 173-175° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.44 (d, 6H, 2 x CH3), 1.49 (s, 9H, 3 x CH3), 3.1 (t, 4H, 2 x CH2), 3.6 (t, 4H, 2x CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.3 (m, 1 H, CH), 6.98 (d, 2H, Ar-H), 7.04 (d, 1 H, Ar-H), 7.13 (s, 1 H, NH), 7.56 (d, 1 H, Ar-H), 7.74 (d, 2H, Ar-H), 8.89 (s, 1 H, Ar-H); MS (ES): m/z 478.1 1 C27H35N503. (M++1 ); Análisis calculado para C, 67.9; H, 7.39; N, 14.66. Encontrado: C, 68.06; H, 7.61; N, 14.16.
EJEMPLO 26 Ester tert-buty?o del ácido 4-f4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenilf-piperazina-1- carboxt'lico Sólido amarillo, 54% producido, pf 183-184° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.49 (s, 9H, 3 x CH3), 1.68-2.29 (complejo, 8H, 4 x CH2), 3.10 (t, 4H, 2 x CH2), 3.61 (t, 4H, 2 x CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.29 (m, 1 H, CH), 6.96 (d, 2H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7.09 (s, 1 H, NH), 7.56 (d, 1 H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7 71 (d, 2H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 8.89 (s, 1 H, Ar-H); MS (ES): m/z 504.35 C29H37N503. (M++1); Análisis calculado para C, 69.19; H, 7.4; N, 13.91. Encontrado: C, 68.84; H, 7.73; N, 13.58.
EJEMPLO 27 (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-ilM4-piperazin-1-il-fenil)-am¡na Sólido amarillo, 77% producido, pf 218-219° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.68-2.29 (complejo, 8H, 4 x CH2), 3.11 (m, 8H, 2 x CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.30 (m, 1 H, CH), 6.97 (d, 2H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7.04 (d, 1 H, Ar-H, J = 8.8 Hz), 7.06 (s, 1 H, NH), 7.55 (d, 1 H, Ar-04.12, C24H29N50 (M+1 +), Análisis calculado para C, 71.44; H, 7.24; N, 17.36. Encontrado: C, 70.33; H, 7.86; N, 16.73.
EJEMPLO 28 1-{4-f4-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenip-piperazin-1-il)-etanona Sólido amarillo claro, 79% producido, pf 197-198° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.44 (d, 6H, 2 x CH3), 2.16 (s, 3H, COCH3), 3.15 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.30 (m, 1H, CH), 6.98 (d, 2H, Ar-H), 7.04 (d, 1 H, Ar-H), 7.13 (s, 1 H, NH), 7.56 (d, 1 H, Ar-H), 7.75 (d, 2H, Ar- H), 8.89 (s, 1 H, Ar-H); MS (ES): m/z 420.0 C24H29N502. (M++1 ); Análisis calculado para C, 68.71 ; H, 6.97; N, 16.69 Encontrado: C, 69.07; H, 7.42; N, 16.24.
EJEMPLO 29 8-lsoBrop?l-2-fen¡lamino-quinazolin-7-ol Una mezcla de 1 (150 mg, 0.51 mmol9 y tioetóxido de sodio (214 mg, 2.55 mmol) en dimettlformamida (5 ml) se calentó a 150° C por 5 horas. El solvente se removió bajo presión reducida. Al residuo, se le agregó agua helada (30 ml) y la mezcla se acidificó con ácido acético (0.5 ml). El producto se extrajo con acetato etílico (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto se purificó en una columna de sílica gel (EtOAc.MeOH) para dar un sólido amarillo cairo, 70% producido, pf 103-104| O Sólido amarillo, 54% producido, pf 183-184° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.52 (d, 6H, 2 x CH3), 4.30 (m, 1H, CH), 5.7 brs 1 H, OH), 6.83 (d, 1 H, Ar-H, J = 8.7 Hz), 7.06 (m, 1 H, Ar- H), 7.3-7.5 (s y m combinado, 3H, 2 Ar-H, NH), 7.49 (d, 1 H, Ar-H, 8.7 Hz), 7.83 (m, 2H, Ar-H), 8.89 (s, 1H, Ar-H); MS (ES): m/z 279.37 C17H17N30. (M+); Análisis calculado para C, 73.10; H, 6.13; N, 15.04. Encontrado: C, 73.34; H, 6.37; N, 14.72.
EJEMPLO 30 Procedimiento general para la desprotección de un grupo N-Boc A una solución del compuesto protegido N-Boc (0.2 mmol) en diclorometano (3 ml) se agregó por goteo ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y al residuo se agregó agua helada (30 ml). Esta mezcla se basificó con una solución de 5% de Na2C03, posteriormente, el producto se extrajo con cloroformo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto se purificó en una columna de florisil (EtOAc:MeOH).
EJEMPLO 31 f8-lsopropil-7-mtoxi-ouinazolina-2-il)-(4-piperazini-1-il-fenil)-amina Sólido amorfo, 84% producido. 1H NMR (CDCI3): d 1.44 (d, 6H, 2 x CH3), 3.0-3.2 (m, 8H, 4 x CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.3 (m, 1 H, CH), 6.9-7.1 (2d combinado, 3H, Ar-H), 7.2 (s, 1H, NH), 7.55 (d, 1 H, Ar-H), 7.73 (d, 2H, Ar-H), 8.88 (s, 1 H, Ar-H); MS (ES): m/z 378.15 C22H27N50. (M++).
EJEMPLO 32 2-Amin?-1-f4-f4-(8-isopropil-7-mtoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil1-piperazin-1-il)-etanona Sólido amarillo, 85% producido, pf 183-185° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.44 (s, 6H, 2 x CH3), 3.15 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.55 (m, 2H, CH2), 3.83 (m, 2H), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.30 (m, 1H, CH), 6.98 (d, 2H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7.05 (d, 1 H, Ar-H, 8.9 Hz), 7.14 (s, 1 H, NH), 7.56 (d, 1 H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7.76 (d, 2H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 8.89 (s, 1 H, Ar-H); MS (ES): m/z 434.66 C24H30N6O2 EJEMPLO 33 1-{4-f4-(8-lsoprop¡l-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenill-piperazin-1-il)-etanona Sólido amarillo claro, 79% producido, pf 197-198° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.44 (d, 6H, 2x CH3), 2.16 (s, 3H, OCH3), 3.15 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.30 (m, 1H, CH), 6.98 (d, 2H, Ar-H), 7.04 (d, 1 H, Ar-H), 7.13 (s, 1 H, NH), 7.56 (d, 1 H, Ar-H), 7.75 (d, 2H, Ar- H), 8.89 (s, 1 H, Ar-H), MS (ES): m/z 420.0 C24H29N502. (M++1 ); Análisis calculado para C, 68 71; H, 6.97; N, 16.69. Encontrado: C, 69.07; H, 7.42; N, 16.24.
EJEMPLO 34 (8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina Sólido amorfo, 84.4% producido. 1H NMR (CDCI3): d 1.44 (d, 6H, 2 x CH3), 3.0-3.2 (m, 8H, 4 x CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.3 (m, 1 H, CH), 6.9-7.1 (2d combinado, 3H, Ar-H), 7.2 (s, 1 H, NH), 7.55 (d, 1H, Ar-H), 7.73 (d, 2H, Ar-H), 8.88 (s, 1H, Ar-H); MS (ES): m/z 378.15 C22H2rN50. (M++).
EJEMPLO 35 2-Amino-1-{4-r4-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil1-piperazin-1-il)-etanona Sólido amarillo, 85% producido, pf 183-185° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.44 (d, 6H, 2x CH3), 3.15 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.55 (m, 2H, CH2), 3.83 (m, 2H), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.30 (m, 1 H, CH), 6.98 (d, 2H, Ar-H), 7.05 (d, 1H, Ar-H, 8.9 Hz), 7.14 (s, 1 H, NH), 7.56 (d, 1 H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7.76 (d, 2H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 8.89 (s, 1 H, Ar-H), MS (ES): m/z 434.66 C24H3oN602. (M+).
EJEMPLO 36 > ,.- ropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-amina Sólido, 69% producido, pf 198-199° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.45 (d, 6H, 2x CH3), 3.2-3.4 (m, 8H, xCH2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.31 (m, 1 H, CH), 6.8-7.2 (complejo, 8H, 7 Ar- H, NH), 7.56 (d, 1H, Ar-H), 7.75 (d, 2H, Ar-H), 8.89 (s, 1 H, Ar-H), MS (ES): m/z 484.22* C29H33N502. (M++1); Análisis calculado para C, 72.02; H, 6.88; N, 14.48. Encontrado: C, 71.58; H, 7.30; N, 14.29 EJEMPLO 37 10 f4-(3-Amino-pirrol¡din-1-il)-fenil1-(8-isoprop¡l-7-metoxi-guinazolin-2-il)-amina Sólido amarillo, 82.3% producido, pf 125-127° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.43 (d, 6H, 2x CH3), 1.84 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.3-3.6 (complejo, 3H), 3.76 (m, 1 H), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.30 (s, 1H), 6.59 (d, 2H, Ar-H, J = 8.7 Hz), 6.99 (d, 1H, Ar-HJ, J = 8.8 Hz), 7.02 (s, 1H, NH), 7.52 (d, 1H, Ar-H, J = 8.8 Hz), 7.64 (d, 2H, ar-H, J = 8.7 Hz), 8.86 (s, 1 H, Ar-H), MS (ES): m/z 378.15 15 C22H27N50.
EJEMPLO 38 (3-Flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-(8-isopropil-7-metoxi-guinazolin-2-il)-amina Sólido amarillo, 65.7% producido, pf 202-203° C; ? NMR (DMSO-d6): d 1.41 (d, 6H, 2x 20 CH3), 2.96 (t, 4H, 2xCH2), 3.74 (t, 4H, 2XCH2), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.25 (m, 1 H, CH), 7.01 (m, 1 H, Ar-H), 7.24 (d, 1H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7.55 (m, 1 H, Ar-H), 7.78 (d, 1 H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 8.04 (m, 1H, Ar-H), 9.12 (s, 1 H, Ar-H), 9.79 (s, 1 H, NH). MS (ES): m/z 397.35 C22H29FN4?2. Análisis calculado para C, 66.65; H, 6.36; N, 14.13. Encontrado: C, 66.76; H, 6.34; N, 13.96. 25 EJEMPLO 39 „ 8-lsopropil-7-metoxi-guinazolin-2-il)-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina Sólido amarillo, 81.8% producido, pf 187-189° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.44 (d, 6H, 2x CH3), 3.15 (t, 4H, 2xCH2), 3.89 (t, 4H, 2XCH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.31 (m, 1 H, CH), 6.97 (d, 2H, Ar-H, J « 8.9 Hz), 7.04 (d, 1 H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7.12 (s, 1 H, NH), 7.56 (d, 1 H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7.75 (d, 2H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 8.89 (s, 1 H, Ar-H), MS (ES): m/z 379.18 (MH+), C22H26N402. Análisis calculado para C, 69.82; H, 6.92; N, 14.80. Encontrado: C, 69.95; H, 7.06; N, 14.59.
EJEMPLO 40 2-Amino-1-{4-f4-(8-ciclopentil-7-metoxi-guinazolin-2-ilamino)-fenill-piperazin-1-il)-etanona Sólido amarillo, 60% producido, pf 202° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.6-2.3 (complejo, 8H, 4xCH2), 3.1 (t, 4H, 2xCH2), 3.52 (s, 2H, CH2), 3.56 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.3 (m, 1H, CH), 6.96 (d, 2H, Ar-H, J = 9 Hz), 7.05 (d, 1 H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7.1 (s, 1H, NH), 7.57 (d, 1H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7.72 (d, 2H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 8.9 (s, 1 H, Ar-H). MS (ES): m/z 461.19 (MH+), C26H32N602.
EJEMPLO 41 T4-(3«Amino-pirrolidin-1-il)-fenin-(8-ciclopentil-7-metoxi-guinazolin-2-il)-am¡na Sólido amarillo, 83% producido, pf 220-221° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.6-2.4 (complejo, 10H), 3.04 (m, 1H), 3.3-3.6 (m, 3H), 3.7 (m, 1 H), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.30 (m, 1 H, CH), 6.58 (d, 2H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 6.98 (s, 1 H, NH), 7.0 (d, 1 H, Ar-H, J = 8.8 Hz), 7.53 (d, 1 H, Ar-H, J = 8.8 Hz), 7.61 (d, 2H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 8.86 (s, 1 H, Ar-H), m/z 404.22 (MH+), C24H29N50. Análisis calculado para C, 71.44; H, 7.24; N, 17.36. Encontrado: C, 70.75; H, 7.44; N, 17.1.
EJEMPLO 42 2-Amino-1-l4-f4-(8-ciclopetil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenin-P¡perazin-1-il)-4-metil-pentan-1- ona Sólido amarillo, 77% producido, pf 130-132° C; ? NMR (CDCI3): d 0.97 (m, 6H, 2x CH3), 1.39 (m, 2H), 1.6-2.1 (m, 7H), 2.2 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 3.8 (m, 3H), 3.81 (s, 3H, OCH3), 4.3 (m, 1 H, CH), 6.96 (d, 2H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7.05 (d, 1 H, Ar-H, J = 8.8 Hz), 7.1 (s, 1 H, NH), 7.57 (d, 1 H, Ar-H, J = 8.8 Hz), 7.72 (d, 2H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 8.9 (s, 1 H, Ar-H). MS (ES), m/z 517.28 (MH+), C30H40N6O2. Análisis calculado para C, 69.14; H, 7.8; N, 16.27. Encontrado: C, 69.08; H, 8.22; N, 15.96. .Á EJEMPLO 43 f8-Ciclopent?l-7-metoxi-qu?nazolin-2-il)-(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-amina Sólido amarillo, 50% producido, pf 252-253° C; 1H NMR (DMSO-d6): d 1.6-2.2 (complejo, 8H, 4xCH2), 2.95 (t, 4H, 2XCH2), 3.74 (t, 4H, 2xCH2), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.24 (m, 1H, CH), 7.05 (m, 1H, Ar-H), 7.2 (d, 1 H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7.78 (d, 1 H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 8.07 (m, 1 H, Ar-H), 9.12 (S, 1H, Ar-H), 9.78 (s, 1 H, NH). MS (ES): m/z 423.19 C24H27FN402.
EJEMPLO 44 (8»Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina Sólido amarillo, 85% producido, pf 243-244° C; ? NMR (DMSO-d6): d 1.6-2.3 (m, 8H, 4xCH2), 3.05 (t, 4H, 2XCH2), 3.75 (t, 4H, 2xCH2), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.24 (m, 1 H, CH), 6.91 (d, 2H, Ar-H, J = 9 Hz), 7.19 (d, 1 H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7.7-7.9 (2d, combinado, 3H„ Ar-H), 9.06 (s, 1 H, Ar- H), 9.47 (s, 1 H, NH). MS (ES): m/z 405.2 C24H28N4?2.
EJEMPLO 45 Ester tert-butílico del ácido (1-f4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenin-pirrol¡din-3-il)- carbámico Sólido amarillo, 65%, pf 157° C (descomp); ? NMR (CDCI3): d 1.57 (s, 9H, 3 x CH3), 1.6- 2.4 (complejo, 10H), 3.1-3.65 (m, 4H), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.2-4.4 (m, 2H), 4.75 (s, 1 H, CONH), 6.6 (d, 2H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7.06 (s, 1 H, NH), 7.08 (d, 1 H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7.54 (d, 1 H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7.63 (d, 2H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 8.88 (s, 1 H, Ar-H). MS (ES): m/z 504.24 (MH+) C29H37N503.
EJEMPLO 46 (4-Flúor-3-metil-fenil)-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amina Sólido grisáceo, 80%, pf 169-171 ° C; ? NMR (CDCI3): d 1.46 (d, 6H, 2 x CH3), 2.33 (d, 3H, Ar-CH3, J = 1.7 Hz), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.3 (m, 1 H, CH), 6.99 (m, 1 H, Ar-H), 7.06 (d, 1 H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7.18 s, 1H, NH), 7.4 (m, 1 H, Ar-H), 7.58 (d, 1H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7.90 (m, 1H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7.90 (m, 1 H, Ar-H), 8.91 (s, 1 H, Ar-H). MS (ES): m/z 326.24 (MH+) Análisis calculado para C19H20FN3O.1/3H2O; C, 68.86; H, 6.29; N, 12.68. Encontrado: C, 69.21 ; H, 6.26; N, 12.59.
EJEMPLO 47 (8-lsspropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(4-piperídin-1-il-fenil)-amina Sólido amarillo, 72%, pf 160-161 ° C; ? NMR (CDCI3): d 1.46 (d, 6H, 2 x CH3), 1.6 (m, 2H, CH2), 1.77 (m, 4H, 2xCH2), 3.0 (t, 4H, 2xCH2), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.31 (m, 1 H, CH), 6.96 (m, 1H, Ar-H), 7.06 (d, 1H, Ar-H, J = 8.8 Hz), 7.17 (s, 1 H, NH), 7.25 (m, 1 H, Ar-H), 7.58 (d, 1 H, Ar-H, J = 8.8 Hz), 7.93 (m, 1H, Ar-H), 8.9 (s, 1 H, Ar-H). MS (ES): m/z 395.48 (MH+) C23H27FN40. Análisis calculado para; C, 70.03; H, 6.9; N, 14.2. Encontrado: C, 69.44; H, 7.01; N, 14.06.
EJEMPLO 48 (8-Cielopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(4-flúor-3-metil-fenil)-amina Sólido grisáceo, 56%, pf 208-209° C; ? NMR (CDCI3): d 1.6-2.2 (complejo 8H, 4XCH2), 2.32 (d, 3H, CH3, J = 1.8 Hz), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.36 (m, 1 H, CH), 6.98 (m, 1 H, Ar-H), 7.07 (d, 1H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7.132 (s, 1 H, NH), 7.44 (m, 1 H, Ar-H, J = 8.9 Hz), 7.82 (m, 1 H, Ar-H), 8.91 (s, 1H, Ar-H). MS (ES): m/z 352.29 (MH+) Análisis calculado para C21H22FN30; Análisis calculado para C2?H22FN30.1/2 H20: C, 69.98; H, 6.43; N, 11.66. Encontrado: C, 69.62; H, 6.09; N, 11.51.
EJEMPLO 49 8-cicf?pentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(3-Flúor-4-piperidin-1-il-fenil)-amina Sólido amarillo, 56% producido, pf 200-201 ° C; 1H NMR (CDCI3): d 1.4-2.3 (complejo, 14H, 7 x CH2), 3.0 (t, 4H, 2xCH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.32 (m, 1H, CH), 6.95 (m, 1H, Ar-H), 7.06 (d, 1H, Ar-H, J = 8.8 Hz), 7.16 (m, 1 H, Ar-H), 7.19 (s, 1 H, NH), 7.57 (d, 1 H, Ar-H, J = 8.8 Hz), 7.96 (m, 1 H, Ar-H), 8.9 (s, 1 H, Ar-H). MS (ES): m/z 421.20 (MH+). C25H29FN40. Análisis calculado para C2sH29FN40.1/2 H20; C, 69.91 ; H, 7.04; N, 13.04. Encontrado: C, 69.67; H, 6.84; N, 12.79.
EJEMPLO 50 (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(3-Flúor-4-p?perazin-1-il-fenil)-amina Sólido amarillo, 82% producido, pf 228-229° C; ? NMR (CDCI3): d 1.7-2.3 (complejo, 8H, 4 x CH2), 3.6 (s, 8H, 4xCH2), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.3 (m, 1 H, CH), 6.94 (m, 1 H, Ar-H), 7.08 (d, 1H, Ar- H, J = 9 Hz), 7.1-7.2 (s y m combinados, 2H, NH, Ar-H), 7.58 (d, 1 H, Ar-H, J = 9 Hz), 7.99 (m, 1 H, Ar-H), 8.91 (s, 1H, Ar-H). MS (ES): m/z 422.24 (MH+). C24H28FNsO. Análisis calculado para C24H28FN50. H20; C, 65.58; H, 6.88; N, 15.93. Encontrado: C, 65.44; H, 6.2; N, 15.57.
Tabla 1. Valores IC50 en µM <= Como se nota por lo anterior, los componentes de esta invención son inhibidores potentes de las cinasas dependientes del ciclin y por consiguiente, son útiles en el tratamiento y prevención de las enfermedades neurodegenerativas, arteposclerosis y otras enfermedades proliferativas celulares como el cáncer. Los compuestos han exhibido excelente actividad inhibidora en contra una amplia variedad de cinasas dependientes del ciclin, todas en los sistemas rutinariamente usados para medir dicha actividad. Una prueba típica, por ejemplo, mide la actividad inhibidora en contra de la enzima 4 cmasa dependiente del ciclin D (cdk4/D). Los compuestos de la invención de la Fórmula I exhibieron valores IC50 oscilando generalmente desde 0.011 µM a 1.75 µM. La prueba cd 4 se llevó a cabo como sigue.
Prueba de la Cinasa 4 Dependiente del Ciclin (cdk4) Las pruebas de la enzima para las determinaciones IC50 (Tabla 1 anterior) y la evaluación cinética se realizó en placas filtradoras de 96 pozos (Millipore MADVN6550). El volumen total fue 0.1 ml que contiene una concentración final de 20 mM de TRIS (tris[hidroximetil]aminometano), a un pH de 7.4, 50 mM de NaCI, 1 mM de ditiotreitoll 10 mM de MgCI , 25 µM de ATP que contiene 0.25 µCi de [32P]ATP, 20 ng de complejo cdk4, 1 µg de retinoblastoma y las diluciones apropiadas de un compuesto de la presente invención. Todos los componentes excepto el ATP se agregaron a los pozos y la placa se colocó en un mezclador de placas por 2 minutos. La reacción se inició mediante agregar [32PJATP y la placa se incubó a 25° C por 15 minutos. La reacción se terminó mediante la adición de 0.1 ml de ácido tricloroacético al 20% (TCA). La placa se conservó a 4° C por al menos 1 hora para permitir que el sustrato se precipitara. Los pozos posteriormente se lavaron cinco veces con 0.2 ml de 1 % de TCA y la incorporación 32P se determinó con un contador de placas beta (Wallac Inc., Gaithersburg, Mapland).
Las determinaciones IC50 y la evaluación cinética se realizó en una placa filtradora de 96 pozos (Millipore MADVN6550) en un volumen total de 0.1 ml de 20 mM de TRIS (tris[hidroximetil]aminometano), a un pH de 7.4, 50 mM de NaCI, 1 mM de ditiotreitoll 10 mM de MgCI2, 25 µM de ATP que contiene 0.25 µCi de [32P]ATP, 20 ng de enzima (ya sea cdk2/ciclinE, -•*'• -* Cdk2/A o cdc2/ciclinB), 1 µg de retinoblastoma y las diluciones apropiadas de un compuesto paticular de la invención. Todos los componentes excepto el ATP se agregaron a los pozos y la placa se colocó en un mezclador de placas por 2 minutos. La reacción se inició mediante agregar ' . 2PJATP y la placa se incubó a 25° C por 15 minutos. La reacción se terminó mediante la adición & de 0.1 ml de ácido tricloroacético al 20% (TCA). La placa se conservó a 4° C por al menos 1 hora •" para permitir que el sustrato se precipitara. Los pozos posteriormente se lavaron cinco veces con 0.2 ml de 1% de TCA y la incorporación 32P se determinó con un contador de placas beta (Wallac Inc., Gaithersburg, Mariland). 10 Los valores IC50 se determinaron usando pruebas de enzima realizadas en un volumen total de 0.1 ml de una solución que comprende 25 mM de Hepes, pH 7.4, 5 mM de MgCI2, 2 mM de MnCI2, 50 µM de vanadato de sodio, 5 a 10 ng de cdk4 y 200 µM de un sustrato péptido Ala-Glu- Gly-Ser-Ala-Tyr472-Glu-Glu-Val-NH2, derivado del aminoácido [Try472 ha mostrado ser 1 de las 4 tirosinas en PLC-? que se fosforilaron mediante la cinasa tirosina del receptor EGF (Wahl M.I., et 5 al., J. Biol. Chem., 1990;265:3944-3948) y los péptidos derivados de la secuencia de enzima alrededor de este sitio son sustratos excelentes para la enzima], 10 µM de ATP conteniendo 1 µCi de 2]ATP y se incubaron por 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción terminó mediante ' de 2 ml de 75 mM de ácido fosfórico y los contenidos de la reacción pasaron a través de un disco de filtro de fosfocelulosa de 2.5 cm para unir el péptido. El filtro se lavó cinco veces con 75 mM de 0" ácido fosfórico, se colocó en una ampolleta con 5 ml de fluido de destello (gel Ready, Beckman) y se contó en un contador de destello.
Los compuestos de la Fórmula I también han exhibido buena actividad inhibidora en contra de otras enzimas de la cinasa dependiente del ciclin tales como cdk2/ciclinE, cdk2/ciclinA y 5 cdkl/ciclinB.
Cuando se midieron en contra del cdk2/E, los compuestos de la invención exhibieron valores IC50 oscilando generalmente desde aproximadamente 0.004 a más de 5 µM. En contra del cdk2/A, los compuestos exhibieron valores IC50 oscilando desde aproximadamente 0.028 a más de 5 µM y en contra de cdk2/B, generalmente desde aproximadamente 0.214 a más de 5 µM. Las pruebas se llevaron a cabo como se describió anteriormente y los datos específicos se proporcionan en la Tabla 1 anterior.
Protocolo de la Prueba de la Cinasa Proteína dirigida a la Prolina cdk5/p25 Fuente de la enzima: célula sf9 de insecto infectada con el baculovirus recombinante - complejo Cdk5-p25 recombinante expresado.
Propósito: Evaluar la habilidad de los agentes de prueba para inhibir la fosforilación Cdk5/p25 de la Histona H1. #" Método: Complejo de la enzima celular de insecto-baculovirus His-marcada Cdk5/Glu marcada p25 (0 GST-p25) se diluyó a una concentración de 50 ng/20 µl en Estabilizador de Dilución de Enzima (EDB - 50 mM Tris-HCl [pH 8.0], 10 mM de NaCI, 10 mM de MgCI2 y 1 mM de DTT). Una muestra de 20 µl de la preparación de la enzima Cdk5/p25 final y permaneció por 5 minutos a temperatura ambiente. Veinticinco microlitos de la solución de sustrato conteniendo 115 µl/ml de Histona H1, 30 µM de ATP (vanadato-libre) y 30 µCi/ml ?-33 ATP (Amersham) en EDB posteriormente se agregó a la preparación de la enzima/agente de prueba y se agitó a 30° C por 45 minutos. Una muestra de 50 µl de la preparación final se agregó a 100 ml de 150 mM de ácido fosfórico en hielo por 30 minutos para facilitar la precipitación. El precipitado posteriormente se filtro a través de una placa filtradora de fosfocelulosa de 96 pozos y subsecuentemente se enjuago 3 veces con 75 mM de ácido fosfórico. Cada pozo posteriormente recibió 20 µl del cocktail de destello y las placas se contaron para las emisiones beta usando un Contador Trilux (protocolo de filtro 33P). Las muestras se compararon a las de Control (sin el agente de prueba presente; como 0% de inhibición) y el nivel de Línea Base (sin enzima, sin agente de prueba, como 100% de inhibición) de las emisiones beta para determinar el porcentaje de inhibición de la fosforilación de la Histona H1.
Los compuestos de la invención pueden formularse en las maneras convencionales para proporcionar las formas de dosis convenientes para liberarlos en los mamíferos mediante varias rutas, incluyendo oral, parenteral (es decir, subcutánea, intravenosa y intramuscular), transdérmica, es decir, parches de piel fie liberación lenta o crema, así como mediante dispositivos de liberación lenta tales como bombas osmóticas, supositorios y sellos bucales. Los siguientes ejemplos además ilustran como se formulan rápidamente los compuestos.
EJEMPLO 51 Formulación de Tabletas de 50 mg Por Tab,e,a y 0.050 g Ejemplo 20 500 g 0.080 g Lactosa 800 g 0.010 g Almidón de maíz (por mezcla) 100 g 0.008 g Almidón de maíz (por pasta) 80 g 0.148 g 1480 g 0.002 g Estearato de magnesio (1 %) 20 g 0.150 g 1500 g La quinazolina, la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) se mezclan a uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 600 ml de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. Esta pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los granulos húmedos se pasan a través de un tamiz de mano No. 8 y se secan a 80° C. Los granulos secos se pasan a través de un tamiz No. 16. La mezcla se lubricó con 1% de estearato de magnesio y se comprime dentro de tabletas en una máquina de entabletado convencional. Las tabletas son útiles para tratar los cánceres tales como de la mama, de próstata, de pulmón, de ovario, de colón, pancreático, melanoma, esofageal, del cerebro, el sarcoma de Kaposi y los linfomas o las enfermedades neurodegenerativas tales como el Alzheimer.
EJEMPLO 52 Preparación de la suspensión oral Ingrediente Cantidad Ejemplo 20 500 g Solución de sorbitol (70% N.F.) 40 ml Benzoato de sodio 150 mg Sacarina 10 mg Saborizante de Cereza 50 mg Agua destilada qa 100 ml La solución de sorbitol se agregó a 40 ml de agua destilada y la quinazolina se suspendió en la misma. La sacarina, el benzoato de sodio y el saborizante se agregaron y se disolvieron. El volumen se ajustó a 100 ml con agua destilada. Cada milímetro de jarabe contiene 5 mg del compuesto de la invención.
EJEMPLO 53 Preparación de Solución Parenteral En una solución de 700 ml de propilenglicol y 200 ml de agua para inyección se suspendieron 20.0 g del Ejemplo 20 con agitación. Después de que la suspensión se completo, el pH se ajustó a 5.5 con ácido clorhídrico y el volumen se elevó a 1000 ml con agua para inyección. La formulación se esterilizó, se lleno dentro de ampolletas de 5.0 ml, cada una conteniendo 2.0 ml (representando 40 mg del compuesto de la invención) y se sellaron bajo nitrógeno.
EJEMPLO 54 Supositorios Una mezcla de 400 mg del Ejemplo 20 y 600 mg de aceite de teobroma se agitó a 60° C para uniformidad. La mezcla se enfrió y se endureció en un molde cónico para proporcionar un supositorio de 1 g.
EJEMPLO 55 Forfl8ulación_q*e Liberación Lenta Quinientos miligramos del Ejemplo 20 se convirtieron a una sal clorhídrica y se coloco en yna bomba osmótica Oros para la liberación controlada para el tratamiento de la arteriosclerosis.
EJEMPLO 56 Formulación de Parches de Piel Cincuenta miligramos del Ejemplo 20 se mezclaron con 50 mg de monolaurato de propilenglicol en un adhesivo polidimetilsiloxano. La mezcla se separó en capas en una película elástica hecha con una formulación adhesiva de polibuteno, poliisobutileno y monolaurato de proplenglicol. Las capas se colocaron entre dos capas de una película de poliuretano. Una cubierta de liberación se agregó a la superficie adhesiva y se removió antes de la aplicación a la superficie de la piel. El monolaurato de propilenglicol sirve como un agente para mejorar la penetración.

Claims (80)

* REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula I: en donde, Rf es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido con al menos una amina, halógeno, hidroxi o alcoxi, cicloalquilo o heterocicloalquilo; 1& R2 es OH, alquiloxi, ariloxi o NR3R4; A es N o CW3; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, (CH2)nAr, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R3 y R4 de manera conjunta con el nitrógeno al cual se agregan opcionalmente pueden formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y dicho anillo 20 opcionalmente contiene 1 ,2,ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno y azufre que incluye S(O) y S(0)2. Dicho anillo también puede sustituirse adicionalmente con más de 3 tres grupos seleccionados de alquilo, haloalquilo, R^CfOR9, C(0)OR8, C(0)R8, C(0)NR8R9, NR8R9, NRdS02R9, OR8, S02NR3R4 o SR8; - w1 y W2 se seleccionan independientemente de NR3R4, N(0)R3R4, NR3R R8X, OR3, SR3, 25 hidrógeno, halógeno, haloalquilo, COR3, C02R3, CONR3R4, S(0)R3, S02R3, S02NR3R4, S02R3, 602NR3R4, S03R3, P(0)(OR3)2, aldehido, nitrilo, nitro, alquilo, T(CH2)mQRd, C(0)T(CH2)mQR8 o 3?-.4 ?3r->4 T(CH2)mC02R° en donde m es 1-6. T es O, S, NRJ, N(0)Rß, NRJR*X o CRJR* y Q es O, S, NRa, N(0)R9 o NR9R10X o NR9C(0)T(CH2)mQR9; -' 'i * R es hidrógeno o alquilo, %S hidrógeno, alquilo, halógeno, S02NR3R4, S02R3, S03R3, P(0)(OR3)2 W3 es NR3R4, NR3R4R8X, OH, OR3, SH, SR3, halógeno, COR3, C02R3, CONR3R4, S(0)R3, S02R3, S02NR3R4, S03R3, (CH2)nP(0)(OR3)2, NR3S02R4, aldehido, nitrilo, nitro, alquilo, T(CH2)mQR8, C(0)T(CH2)mQR8, NR8C(0)T(CH2)mQR11 o T(CH2)mC02R3 en donde m y n son independientemente 1-6, T es O, S, NR3, N(0)R3, NR3R4W ó CR^R4 y Q es O, S, NR9, N(0)R9 o NR9R 0X; R8, R9, R10y R11 son hidrógeno, alquilo o arilo; X es un halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o pro-droga de los mismos.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R1 es alquilo.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R1 es isopropilo.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R1 es cicloalquilo.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R1 es ciclopentilo.
Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R es hidroxi.
Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R es alquiloxi.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R es metoxi.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R 2 ü3?->4 es NR R
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde A es CW3.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W3 es piperidina.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W3 es piperidina sustituida.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W3 es pirrolidina.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W3 es pirrolidina sustituida.
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W3 es piperazina.
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W3 es piperazina sustituida.
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W3 es hidrógeno.
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W2 y W3 son hidrógeno.
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R es hidrógeno
20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R5 es alquilo.
21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R6 es hidrógeno.
22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R es alquilo.
23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W1, W2 y W3 son hidrógeno.
24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R5 y R6 son hidrógeno.
25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W1, W2 y W3 son hidrógeno y R1 es alquilo.
26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W1, W2 y W3 son hidrógeno y R1 es cicloalquilo.
27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W3 es piperidina o piperidina sustituida y R1 es alquilo o cícloalquilo.
28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W3 es pirrolidina o pirrolidina sustituida y R1 es alquilo o cicloalquilo.
29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W3 es piperazina o píperazina sustituida y R1 es alquilo o cicloalquilo.
30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W3 es piperidina o piperidina sustituida, R2 es alquiloxi y R1 es alquilo o cicloalquilo.
* 31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde W3 es pirrolidina o pirrolidma sustituida, R2 es alquiloxi y R1 es alquilo o cicloalquilo.
32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W es piperazina o íf piperazina sustituida, R2 es alquiloxi y R1 es alquilo o cicloalquilo. 8*
33. Un compuesto seleccionado de: (8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-fenil-amina; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazol?n-2-il)-fenil-amina; (8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-?l)-4-(piperidin-1-il-fenil)-amina; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(4-piperidin-1-il-fenil)-amina; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-amina; 8-lsopropil-2-fenilamino-quinazolin-7-ol; éster tert-butílico del ácido 4-[4-(8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazina- 1 -carboxílico. éster tert-butílico del ácido 4-[4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]- piperazina-1 -carboxílico; h '" (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina; 8-Ciclopentil-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-quinazolin-7-ol; 2-amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 8-lsopropil-2-(4-piperaxin-1-il-fenilamino)-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-hidroxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-p?peraz?n-1-il}-etanona; 2-Amino-1-{4-[4-(7-hidroxi-8-isoprop?l-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-?l}-etanona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamlno)-fenil]-piperaz?n-1-il}-4-metil- pentan-1-ona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-hidroxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-4-metil- penttß-1-ona; f* * 2-Amino-1-{4-[4-(8-isopropil-7-metoxí-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-4-metil- pentan-1-ona; 2-Amino-1-{4-[4-(7-hidroxi-8-isopropil-quinazol?n-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-4-metil- ' pentan-1-ona; N-(4-{4-[4-(8-ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-4-oxo-butil)- acetamida; N-(4-{4-[4-(8-ciclopentil-7-hidroxi-quinazol?n-2-?lamino)-fenil]-piperazin-1-il}-4-oxo-butil)- »> í i. acetamida; N-(4-{4-[4-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-?lamino)-fenil]-piperazin-1-il}-4-oxo-butil)- acetamida; N-(4-{4-[4-(7-Hidroxi-8-isopropil-qu?nazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-4-oxo-butil)- aeetamida; 8-lsopropill-2-(piridin-4-ilamino)-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-piridin-4-il-amina; (8-ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-piridin-4-il-amina; 8-ciclopent?l-2-(piridin-4-?lamino)-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-[4-(5-metii-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenil]- amina; 8-Ciclopentil-2-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenilamino]-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenil]- amina; 8-lsoprTpil-2-t4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenilamino]-quinazolin-7-ol; [4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)fenil]-(8-ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amina; 2-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-8-ciclopentil-quinazolin-7-ol; [4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenil]-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amina ; 2-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-8-isopropil-quinazolin-7-ol; s? (4-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amina; 2-(4-Flúor-3-trifluorometil-fenilamino)-8-isopropil-quinazol?n-7-ol; (4-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-(8-ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amina; 2-(4-Flúor-3-trifluorometil-fenilamino)-8-ciclopentil-quinazolin-7-ol; N-{1-[4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fen?l]-pirrolidin-3-il}-acetamida; N-{1-[4-(8-Ciclopentil-7-hidroxi-quinazolin-2-ilamino)-fen?l]-pirrolidin-3-il}-acetamida; N-{1-[4-(8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-?lamino)-fenil]-pirrolidin-3-?l}-acetam?da; N-{1-[4-(8-lsopropil-7-hidroxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-pirrolidin-3-il}-acetamida; 1-{4-[4-(8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(7-Hidroxi-8-isopropil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; {4-[4-(8-Ciclopent?l-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-pirrolidin-2-il- metanona; {4-[4-(8-C?clopent?l-7-Hidroxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-p?rrolidin-2-il- metanona; 1 -{4-[4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1 -il}-etanona; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-hidroxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; {4-[4-(8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-pirrolidin-2-il- metanona; {4-[4-(7-Hidroxi-8-isopropil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-pirrolidin-2-il- metanona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan-1- ona; 2-Amino-1-{4-[4-(7-hidroxi-8-isopropil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan-1- ona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-hidroxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan-1- ona; 1-{4-[4-(8-C?clopentil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan-1-ona; 1-{4-[4-(8-C?clopentil-7-hidroxi-quinazolin-2-ilamino)-fen?l]-piperazin-1-il}-propan-1-ona; 1 -{4-[4-(8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1 -il}-propan-1 -ona; 1 -{4- 4-(7-Hidroxi-8-isopropil-quinazolirh-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1 -il}-propan-1 -ona; 8-lsopropil-2-fenilamino-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-5,6,-dihidro-quinazolin-2-il)-fenil-amina; 8-lsopropil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il-fenil-amina; (8-lsopropil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-fenil-amina; 8-Ciclopentil-2-fenilamino-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)-fenil-amina; 8-Ciclopentil-2-fenilamino-5,8-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-fenil-amina; 8-lsopropil-2-(4-pirrolidin-1-il-fenilamino)-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-amina; 8-lsopropil-2-(4-pirrolidin-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-amina; 8-Ciclopentil-2-(4-pirrolidin-1-il-fenilamino)-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-amina; 8-Ciclopentil-2-(4-pirrolidin-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-amina; 8-lsopropil-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina; 8-lsopropil-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina; 8-Ciclopentil-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina; 8-Ciclopentil-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina; 2-(4-Flúor-3-metil-fenilamino)-8-isopropil-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; (4-Flúor-3-metil-fenil)-(8-isopropil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)-amina; 2-(4-Flúor-3-metil-fenilamino)-8-isopropil-5,8-dihidro-quinazolin-7-ol; (4-Flúor-3-metil-fenil)-8-isopropH-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-amina; 8-Ciclopentil-2-(4-flúor-3-metil-fenilamino)-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)-(4-flúor-3-metil-fenil)-amina; 8-Ciclopentil-2-(4-flúor-3-metil-fenilamino)-5,8-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-(4-flúor-3-metil-fenil)-amina; 8-lsopropil-2-(piridin-4-ilamino)-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)-piridin-4-il-amina; 8-lsopropil-2-(piridin-4-ilamino)-5,8-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-piridin-4-il-amina; 8-Ciclopentil-2-(piridin-4-ilamino)-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)-piridin-4-il-amina; 8-Ciclopentil-2-(piridin-4-ilamino)-5,8-dihidro-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazol?n-2-il)-pirridin-4-il-amina; 2-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-8-isopropil-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; [4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenil]-(8-isopropil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)-amina; 2-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-8-isopropil-5,8-dihidro-quinazolin-7-ol; t4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenil]-(8-isopropil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-amina; 2-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-8-ciclopentil-5,6-dihidro-quinazolin-7-ol; [4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenil]-(8-ciclopentil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)amina; 2-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-8-ciclopentil-5,8-dihidro-quinazolin-7-ol; [4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenil]-(8-Ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-amina; 8-lsopropil-2-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenilamino]-5,6-dihidro-quinazolin- 7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-il)-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c}pirrol-2- il)-fenil[-amina; 8-lsopropil-2-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenilamino]-5,8-dihidro-quinazolin- 7-pl; (8-lsopropil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-il)-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-- "' Sl)«feWI]-amina; 8-Ciclopentil-2-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenilamino]-5,6-dihidro- quinazol?n-7-ol; 5' (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazol?n-2-?l)-[4-(5-metil-hexah?dro-pirrolo[3,4-c]pirrol- 2~il)-fenil]amina; * - **.?- 8-Ciclopentil-2-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenilamino]-5,8-dihidro- quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-qu?nazolin-2-?l)-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-0 2-il)-fenil]amina; 1-{4-[4-(7-Hidroxi-8-isopropil-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(8-lsopropil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(7-Hidroxi-8-isopropil-5,8-dih?dro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(8-lsopropil-7-metoxi-5,8-d?hidro-quinazolin-2-ilamino)-fen?l]-piperazin-1-il}-etanona; 5 1-{4-[4-(8-C?clopentil-7-hidroxi-5,6-d?hidro-quinazolin-2-ilamino)-fen?l]-piperazin-1-il}- etanona; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- etanona; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-hidroxi-5,8-d?hidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperaz?n-1-il}-0 etanona; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fen?l]-piperazin-1-il}- etanona; 1-{4-[4-(7-Hidroxi-8-isopropil-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan- 1-ona; S 1-{4-[4-(8-lsopropil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan-1- ojia; 1-{4-[4-(7-Hidroxi-8-isoprop¡l-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan- 1-ona; 1-{4-I4-(8-lsopropil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin«2iilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan-1- ona; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-hidroxi-5,6-a1h¡dro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-fl}-propan- 1-ona; 1-{4-{4-(8-Ciclopent?l-7-metox?-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan- 1-ona; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-hidroxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan- 1-ona; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-propan- 1-ona; 2-Amino-1-{4-[4-(7-hidroxi-8-isopropil-5,6-d?hidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- 3-metil-butan-1-ona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-isopropil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-1-il}-3-metil- butan-1-ona; 2-Am?no-1 -{4-[4-(7-hidroxi-8-isopropil-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1 -il}- 3-metil-butan-1-ona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-isopropil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- 3-metiI-butan-1 -ona; 2-Amino-1{4-[4-(8-Ciclopentil-7-hidroxi-5,6-d?hidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1- il}-3-metil-butan-1-ona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1- il}-3-metil-butan-1 -ona, 2-Amino-1-{4-[4-(8-c?clopentil-7-hidroxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1- il}-3-met?l-butan-1 -ona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1- fl -3-met?l-butan-1 -ona; 2-Amino-1-{4-[4-(7-hidroxi-8-?sopropil-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperaz?n-1-?l}- 4-metB-pentan-1 -ona; 4- < -Ni» * ris*-- •* «* 2-Amino-1-{4-[4-(8-isoprop?l-7-metoxi-5,6-dihidro-qujr?azolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- 4-metil-pentan- 1 -ona; 2-Amino-1-{4-[4-(7-hidroxi-8-isopropíl-5,8-dihidro-quinazolin-2-8amino)-fenil]-piperazin-1-?l}- 4-metil-pentan-1-ona; 5 2-Amino-1-{4-[4-(8-isopropil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- 4-metil-pentan-1-ona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-hidroxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1- il}-4-metil-pentan-1 -ona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1- 10 il}-4-metil-pentan-1-ona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-hidroxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-p?perazin-1- il}-4-metil-pentan-1 -ona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1- il}-4-metil-pentan-1 -ona; 15 2-Amino-1-{4-[4-(7-hidroxi-8-isopropil-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- etanona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-isopropil-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- etanona; 2-Amino-1-{4-[4-(7-hidroxi-8-isopropil-5,8 -dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- 20 etanona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-isopropil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperaz?n-1-il}- etanona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-hidroxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperaz?n-1- il}-etanona; 25 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopent?l-7-metoxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1- il}-etanona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-hidroxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-p?perazin-1- il}-etanona; 2-Amino-1-{4-[4-(8-ciclopentil-7-metoxi-5,8-dihidro-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1- ¡l|-eíanona; (4-Flúor-3-metil-fenil)-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amina; 2-(4-Flúor-3-metil-fenilamino)-8-isopropil-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(4-flúor-3-metil-fenil)-amina; 8-Ciclopentil-2-(4-flúor-3-metil-fenilamino)-quinazolin-7-ol; (3-Cloro-4-flúor-fenil)-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amina; 2-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-8-isopropil-quinazolin-7-ol; (3-Cloro-4-flúor-fenil)-(8-ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amina; 2-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-8-ciclopentil-quinazolin-7-ol; (3,4-Difluoro-fenil)-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amina; 2-(3,4-Difluoro-fenilamino)-8-isopropil-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-3,4-difluoro-fenil)-amina; 8-Ciclopentil-2-(3,4-difluoro-fenilamino)-quinazolin-7-ol; (3-Flúor-4-piperazin-1-il-fenil)-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amina; 2-(3-Flúor-4-piperazin-1-il-fenilamino)-8-isopropil-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(3-flúor-4-piperazin-1-il-fenil)-amina; 8-Ciclopentil-2-(3-flúor-4-piperazin-1-il-fenilamino)-quinazolin-7-ol; [4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-3-flúor-fenil]-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amina; 2-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-3-flúor-fenilamino]-8-isopropil-quinazolin-7-ol; [4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-3-flúor-fenil]-(8-ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-amino; 2-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-3-flúor-fenilamino]-8-ciclopentil-quinazolin-7-ol; {3-Flúor-4-[4-(3-morfolin-4-íl-propil)-piperidin-1-il]-fenil}-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il- amina; 2-{3-Flúor-4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamlno}-8-isopropil-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-{3-flúor-4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]- fenil}-amina; 8-Ciclopentil-2-{3-flúor-4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-{4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenil}-amina; 8-lsopropil-2-{4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-{4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenil}- amina; 8-Ciclopentil-2-{4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-{4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il}-amina; 8-lsopropil-2-{4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-{4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il]-fenil}- amina; 8-Ciclopentil-2-{4-[4-(3-piperazin-1-il-propil-1)-piperidin-1-il]-fenilamino}-quinazolin-7-ol; {3-Cloro-4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il]-fenil}-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin-2- il)-amina; 2-{3-Cloro-4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8-isopropil-quinazolin-7-ol; {3-Cloro-4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il]-fenil}-(8-ciclopentil-7-metoxi-quinazolin- 2-il)-amina; 2-{3-Cloro-4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-pipoeridin-1-il]-fenilamino}-8-ciclopentil-quinazolin-7- ol; (3-Flúor-4-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenil)-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin- 2-il)-amina; 2-(3-Flúor-4-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenilamino)-8-isopropil-quinazolin-7- ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(3-flúor-4-{4-[3-(1H-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-1- il}-fenil)-amina; 8-Ciclopentil-2-(3-flúor-4-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-peropil]-piperidin-1-il}-fenilamino)- quinazolin-7-ol; (4-{4-[3-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-propil]-piperidin-1-il}-3-cloro-fenil)-(8-isopropil-7-metox¡- quinazolin-2-il)-amina; qttínazolin-7-ol; (4-{4-[3-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-propilJ-piperidin-1-il}-3-cloro-fenil)-(8-ciclopentil-7-metoxi- quinazol?n-2-il)-amino; 2-(4-{4-[3-(3-Amino-pirrolid?n-1-il)-propil]-piperidin-1-il}-3-cloro-fenilamino)-8-ciclopentil- quinazolin-7-ol; (4-{4-t3-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenil)-(8-isopropil-7-metoxi-quinazolin- * 2-il)-amina; 2-(4-{4-[3-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-prop?l]-piperid?n-1-il}-fenilamino)-8-isopropil-quinazolin-7- ol, (4-{4-[3-(3-Am?no-pirrolidin-1-il)-propil]-piper?din-1-il}-fenil)-(8-ciclopentil-7-metoxi- quinazolin-2-il)-amina; 2-(4-{4-[3-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenilamino)-8-ciclopentil-quinazolin- 7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-{4-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-fenil}-amina; 8-lsopropil-2-{4-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-{4-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-fenil}-amina; 8-Ciclopentil-2-{4-[4-(4-metoxi-fenil)-piperaz?n-1-il]-fenilamino}-quinazolin-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-[4-(3,3,4-trimetil-piperazin-1-il)-fenil]-amina; 8-lsopropil-2-[4-(5-met?l-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenilamino]-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenil]- amina; 8-Ciclopentil-2-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenilamino]-quinazolin-7-ol; 8-lsoprop?l-2-[4-(3,3,4-tr?metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-[4-(3,3,4-trimetil-piperazin-1-il)-fenil]-amina; 8-Ciclopentil-2-[4-(3,3,4-trimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-quinazol?n-7-ol; (8-lsopropil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-[4-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-fenil]- amina; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-[4-(2-metilamino-etoxi)-fenil]-amina; ., 0?» 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-perhidro-1 ,4-diazepin-1-il}- • etanona; 8-Ciclopentil-2-[4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-[4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-amina; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-hidroxi-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-perhidro-1 ,4-diazepin-1-il}- " 10 ,r etanona; (8-Ciclopentil-7-metoxi-quinazolin-2-il)-(4-{4-[3-(1H-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenil)- amina; 8-Ciclopentil-2-(4-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenilamino)-quinazolin-7-ol; 8-Ciclopentil-N -(4-piperazin-1-il-fenil)-quinazolina-2,7-diamina; 15 8-Ciclopentil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-quinazolina-2,7-diamina; 1-{4-[4-(7-Amino-8-ciclopentil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 8-Ciclopentil-N2-(4-perhidro-1 ,4-diazepin-1-il-fenil)-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-N2-[4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-N7-metil-N2-(4-piperazin-1-il-fenil)-quinazolina-2,7-diamina; 20 8-Ciclopentil-N7-metil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-quinazolina-2,7-diamina; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-metilamino-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 8-Ciclopentil-N7-metil-N2-(4-perhidro-1 ,4-diazepin-1-il-fenil)-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-N2-[4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-N7-metil-quinazolina-2,7-diam¡na; 8-Ciclopentil-N7,N7-dimetil-N2-(4-piperazin-1-il-fenil)-quinazolina-2,7-diamina; 25 8-Ciclopentil-N7,N7-dimetil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-quinazolina-2,7-diamina; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-dimetilamino-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il]-etanona; 8-Ciclopentil-N7,N7-dimetil-N2-(4-perhidro-1 ,4-diazepin-1-il-fenil)-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-N2-[4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenil[-N7,N7-dimetil-quinazolina-2J-diamina; 8-Ciclopentíl-N -(4-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenil)-quinazolina-2,7- dia ina; 8-C?clopentil-N7-metil-N2-(4-{4-[3-(1r-j-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenil)-quinazolina- 2,7-díamina; 8-CiclopentÍI-N2-{4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il]-fenil}-quinazolina-2,7-diamina 8-Ciclopentíl-N7-metil-N2-{4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il]-fenil}-quinazolina-2,7- diamina; 8-Ciclopentil-N7,N7-dimetil-N2-{4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il]-fenil}-quinazol?na- 2 -diamina; , (8-Ciclopentil-7-metoxi-5-metil-quinazolin-2-il)-(4-perhidro-1 ,4-diazepin-1-il-fenil)-amina; 8-Ciclopentil-5-metil-2-(4-perhidro-1 ,4-diazepin-1-?l-fenilamino)-quinazolin-7-ol; 2-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-5-metil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-2,6-dimetil-p?perazin-1-il}- etanol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5-metil-quinazolin-2-il)-[4-(2-metilamino-etoxi)-fenil]-amina; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-5-metil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-perhidro-1 ,4-diazep?n-1- il}-etanona; 8-Cíclopentil-2-[4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-metil-quinazolin-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5-metil-quinazolin-2-?l)-[4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-amina; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-hidroxi-5-hidroxi-5-metil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-perhidro-1 ,4- "; - ; diazepin-1-il}-etanona; (8-C?clopentil-7-metoxi-5-metil-quinazolin-2-?l)-(4-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-?l)-propil]-piperidin-1- il}-feníl)-amina; 8-Ciclopentil-5-metil-2-(4-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenilamino)-quinazolin- - 7-ol; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-hidroxi-5-metil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-metoxi-5-metil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 8-Ciclopentil-5-metil-2-(4-piperaz?n-1-il-fen?lamino)-quinazol?n-7-ol; (8-Ciclopentil-7-metoxi-5-metil-quinazolin-2-il)-{4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il]- fenil}-amina; 8-Ciclopentil-5-metil-N2-(4-piperaz?n«.1-il-fenil)-quinazolina-2,7-d ¡amina; 8-Ciclopentil-5-metil-N2-[4-(4-met?l-piperazin-1-il)-fenil]-quinazolina-2,7-diamina; 1-{4-[4-(7-Amino-8-ciclopentil-5-metil-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 8-Ciclopentil-5-metil-N2-(4-perhidro-1 ,4-d?azepin-1-il-fenil)-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-N2-[4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-5-metil-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-5, N7-dimetil-N2-(4-piperazin-1-il-metil)-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-5, N7-dimetil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-quinazolina-2,7-diamina; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-5-metil-7-metilamino-quinazolin-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- etanona; 8-Ciclopentil-5, N7-dimetil-N2-(4-perhidro-1 ,4-diazepin-1 -il-fenil)-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-N2-[4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-5, N7-dimetil-quinazolina-2J-diamina; 8-C?clopentil-5, N7, N7-trimetil-N2-(4-piperaz?n-1 -il-fenil)-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-5, N7, N7-trimetil-N2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-quinazolina-2,7-diamina; 1-{4-[4-(8-Ciclopentil-7-dimetilamino-5-metil-quinazol?n-2-ilamino)-fenil]-piperazin-1-il}- etanona; 8-Ciclopentil-5,N7, N7-trimetil-N2-(4-perhidro-1 ,4-diazepin-1-il-fenil)-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-N -[4-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-5,N7,N7-trimetil-quinazolina-2,7-diamina; 8-Ciclopentil-5-metil-N2-(4-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-1-il}-fen?l]-quinazolina-2,7- diamina; 8-Ciclopent?l-5,N7-dimetil-N2-(4-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenil)- quinazolina-2J-diamina; 8-Ciclopentil-5-metil-N2-{4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il]-fenil}-quinazolina-2,7- diamina; 8-Ciclopentil-5,N7-dimetil-N2-{4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-il]fenil}-quinazolina- 2,7-diamina y 8-Ciclopentil-5,N7,N7-trimetil-N2-{4-[4-(3-piperazin-1-il-propil)-piperidin-1-ill-fenil}- quínazolina-2,7-diamina.
34. Un compuesto de la Fórmula II: en donde, la línea punteada representa un enlace en la posición C5-C6, C6-C7 o C7-C8. R1 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido con al menos un amino, halógeno, hidroxi o alcoxi, cicloalquilo o heterocíclico; R2 es OH, alquiloxi, ariloxi o NR3R4; A es N o CW3; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, (CH2)nAr, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo o R3 y R4 de manera conjunta con el nitrógeno al cual se anexan opcionalmente pueden formar un anillo que tiene 3 a 7 átomos de carbono y dicho anillo opcionalmente contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno y azufre incluyendo S(O) y S(0)2. Dicho anillo también puede sustituirse adicionalmente con más de 3 grupos seleccionados de alquilo, haloalquilo, NR8C(0)R9, C(0)OR8, C(0)R8, C(0)NR8R9, NR8R9, NR8R9, NR8S02R9, OR8, S02NR3R4 o SR8; W1 y W2 se seleccionan independientemente de NR3R4, N(0)R3R4, NR3R4R8X, OR3, SR3, hidrógeno, halógeno, haloalquilo, COR3, C02R3, CONR3R4, S(0)R3, S02R3, S02NR3R4, S03R3, P(0)(OR3)2, aldehido, nitrilo, nitro, alquilo, T(CH2)mQR8, C(0)T(CH2)mQR8 o T(CH2)mC02R8 en donde m es 1-6, T es O, S, NRJ, N(0)RJ, NRJR4X o CR^R* y Q es O, S, NRa, N(0)Ra o NR ?9aRn1?0?X o NR9C(0)T(CH2)mQR9; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, alquinilo, alquenilo, COR3, C02R3, C ^RdR , S02NRJR4, S02Rd, S03RJ, P(0)(ORJ)2, aldehido, nitrilo, nitro, ORJ o NR 3J0R W3 es NR3R4, N(0)R3R4, NR3R4R8X, OH, OR3, SH, SR3, halo, COR3, C02R3, CONR3R4, S(0)R3, S02R3, S02NR3R4, S03R3, (CH2)nP(0)(OR3)2, NR3S02R4, aldehido, nitrilo, nitro, alquilo, T(CH2)mQR8, C(0)T(CH2)mQR8, NR8C(0)T(CH2)mQR11 o T(CH2)mC02R3 en donde n y m son independientemente 1-6, T es O, S, NR3, N(0)R3, NR3R4W o CR3R4 y Q es O, S, NR9, N(0)R9 o NR9R10X; R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno, alquilo o arilo; X es un halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o una pro-droga de los mismos.
35. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R1 es alquilo.
36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R1 es isopropilo.
37. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R es cicloalquilo.
38. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R1 es ciclopentilo.
39. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R es hidroxi
40. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R es alquiloxi.
41. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R es metoxi.
42. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R2 es NR3R4.
43. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde A es CW .
44. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W es piperidina.
45. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W es piperidina sustituida. 10
46. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W3 es pirrolidina. t .
47. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W3 es pirrolidina sustituida. 15
48. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W3 es piperazina. f *
49. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde W3 es piperazina sustituida. <2
50. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W3 es hidrógeno.
51. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W2 y W3 son hidrógeno. - 25
52. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R5es hidrógeno.
53. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R5 es alquilo.
54. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R6es hidrógeno.
55. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R es alquilo.
56. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W1, W2 y W3 son hidrógeno.
57. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R5 y R6 son ' hidrógeno.
58. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W1, W2 y W3 son hidrógeno y R1 es alquilo.
59. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W1, W2 y W3 son hidrógeno y R1 es cicloalquilo.
60. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W es piperidina o piperidina sustituida y R1 es alquilo o cicloalquilo.
61. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W3 es pirrolidina o pirrol?dina sustituida y R1 es alquilo o cicloalquilo.
62. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W3 es piperazina o piperazina sustituida y R1 es alquilo o cicloalquilo.
63. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W es piperidina o piperidina sustituida, R2 es alquiloxi y R1 es alquilo o cicloalquilo.
64. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W3 es pirrolidina o plríOWina sustituida, R2 es alquiloxi y R1 es alquilo o cicloalquilo.
65. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde W es piperazina o «*<t. piperazina sustituida, R2 es alquiloxi y R1 es alquilo o cicloalquilo. ^w»
66. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de las , *<-* " *,;* reivindicaciones 1-66 en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente ' aceptable.
67. Un método para controlar las enfermedades proliferativas en mamíferos que comprende la administración a dicho mamífero de una formulación farmacéutica terapéuticamente efectiva de conformidad con una de las reivindicaciones 1-66.
68. Un método para controlar la enfermedad proliferativa de conformidad con la reivindicación 67, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de arteriosclerosis, estenosis vascular post-quirúrgica y restenosis.
69. Un método para controlar las enfermedades neurodegenerativas en mamíferos que comprende la administración a dicho mamífero una formulación farmacéutica terapéuticamente efectiva de conformidad con una de las reivindicaciones 1-66.
70. Un método para inhibir una cinasa dependiente del ciclin que comprende contactar la cínasa dependiente del ciclin con un compuesto seleccionado de una de las reivindicaciones 1-66.
71. Un método de conformidad con la reivindicación 70 en donde dicha cinasa dependiente del ciclin es cdkl .
72. Un método de conformidad con la reivindicación 70 en donde dicha cinasa dependiente del ciclin es cdk2.
73. Un método de conformidad con la reivindicación 70 en donde dicha cinasa dependiente del ciclin es cdk4.
74. Un método para controlar las infecciones en mamíferos que comprende la administración a dicho mamífero de una formulación farmacéutica terapéuticamente efectiva de * conformidad con una de las reivindicaciones 1-66.
75. Un método para controlar el cáncer en mamíferos que comprende la administración a dicho mamífero de una formulación farmacéutica terapéuticamente efectiva de conformidad con una de las reivindicaciones 1-66.
76. Un método para controlar las enfermedades autoinmunes en mamíferos que comprende la administración a dicho mamífero de una formulación farmacéutica terapéuticamente efectiva de conformidad con una de las reivindicaciones 1-66.
77. Un método para controlar la gota en mamíferos que comprende la administración a dicho mamífero de una formulación farmacéutica terapéuticamente efectiva de conformidad con una de las reivindicaciones 1-66.
78. Un método para controlar la enfermedad del riñon en mamíferos que comprende la administración a dicho mamífero de una formulación farmacéutica terapéuticamente efectiva de conformidad con una de las reivindicaciones 1-66.
79. Un compuesto de la Fórmula lll en donde R1 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido con al menos una amina, halógeno, hidroxi o alcoxi, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R¿ es OH, alquiloxi, ariloxi o NR 3DR4*;. R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, alquinilo, alquenilo, COR3, C02R3, CONR3R4, S02NR3R4, S02R3, S03R3, P03R3, aldehido, nitrilo, nitro, OR3 o NR3R4y X es oxígeno o halógeno o una sal, éster, amida farmacéuticamente aceptable o prodroga de los mismos.
80. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 79, en donde R2 es alquiloxi, R5 es hidrógeno o alquilo, R6 es hidrógeno y R8 es oxígeno o cloro.
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6982260B1 (en) 1999-11-22 2006-01-03 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
FR2815032B1 (fr) * 2000-10-10 2003-08-08 Pf Medicament Nouveaux derives d'aminophenyle piperazine ou d'amino phenyle piperide inhibiteurs de proteines prenyl transferase ainsi que leurs preparations
US7119111B2 (en) * 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
US7157455B2 (en) 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
WO2004091625A1 (en) 2003-04-16 2004-10-28 F. Hoffmann-La Roche Ag (6-(phenoxy)-pyrido`3,4-d! pyrimidin-2-yl)-amine derivatives as p38 kinase inhibitors for the treatment of inflammatoryy conditions such as rheumatois artritis
CN1774425A (zh) 2003-04-16 2006-05-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 喹唑啉化合物
US7405220B2 (en) 2004-06-09 2008-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidines
US7423053B2 (en) 2004-07-15 2008-09-09 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminothiazole derivatives
US7423051B2 (en) 2004-07-15 2008-09-09 Hoffmann-La Roche Inc. 2,6-diaminopyridine derivatives
US8383637B2 (en) 2004-08-06 2013-02-26 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8426429B2 (en) 2004-08-06 2013-04-23 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
CN101035770B (zh) 2004-08-06 2011-02-23 詹森药业有限公司 可用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的2-氨基-喹唑啉衍生物
US8436006B2 (en) 2004-08-06 2013-05-07 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
EP1878727A4 (en) * 2005-04-28 2013-11-13 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 2-AMINOQUINAZOLINE DERIVATIVES
WO2007022946A1 (de) * 2005-08-21 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
WO2007092846A2 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-AMINO-3,4-DIHYDRO-QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE)
US7868022B2 (en) 2006-02-06 2011-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
WO2007092839A2 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Macrocycle derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
TW200808739A (en) 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
WO2008050808A1 (fr) * 2006-10-24 2008-05-02 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Dérivé de 2-aminoquinazoline
US20100311965A1 (en) 2007-12-28 2010-12-09 Carna Biosciences Inc. 2-aminoquinazoline derivative
JP2011510989A (ja) 2008-01-28 2011-04-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害物質として有用な６−置換−チオ−２−アミノ−キノリン誘導体
MX2010008243A (es) 2008-01-29 2010-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 2-aminoquinolina utiles como inhibidores de beta-secretasa (bace).
AU2009233951B2 (en) * 2008-04-07 2014-02-27 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
US20110039845A1 (en) 2008-04-23 2011-02-17 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 2-aminoquinazoline derivative
SG172415A1 (en) * 2008-12-29 2011-07-28 Fovea Pharmaceuticals Sa Substituted quinazoline compounds
SG173610A1 (en) 2009-02-13 2011-09-29 Fovea Pharmaceuticals Sa [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -a] pyridines as kinase inhibitors
TW201204723A (en) 2010-06-22 2012-02-01 Fovea Pharmaceuticals Heterocyclic compounds, their preparation and their therapeutic application
BR112015000653A2 (pt) 2012-07-11 2019-11-05 Blueprint Medicines Corp compostos inibidores do receptor de fator de crescimento de fibroblasto, sua composição farmacêutica e seus usos
EP3060560A1 (en) 2013-10-25 2016-08-31 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US9815797B2 (en) 2013-12-09 2017-11-14 Ucb Biopharma Sprl Fused bicyclic heteroaromatic derivatives as modulators of TNF activity
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
SG11201705184PA (en) 2014-12-24 2017-07-28 Gilead Sciences Inc Isoquinoline compounds for the treatment of hiv
TWI770552B (zh) 2014-12-24 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
SG11201705192PA (en) 2014-12-24 2017-07-28 Gilead Sciences Inc Fused pyrimidine compounds for the treatment of hiv
AR112027A1 (es) 2017-06-15 2019-09-11 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de alk 2 quinasa que contienen imidazol
CN112661750B (zh) * 2020-12-29 2022-10-21 西南大学 烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4490374A (en) * 1982-09-30 1984-12-25 Ortho Pharmaceutical Corporation 5,6-Dialkoxy-3,4-optionally substituted-2(1H)quinazolinones, composition and method of use
CA1307786C (en) * 1984-12-14 1992-09-22 Keiichi Yokoyama Quinazoline derivatives and antihypertensive preparations containing same as effective components
AU749750B2 (en) * 1997-02-05 2002-07-04 Warner-Lambert Company Pyrido {2,3-d} pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation

Also Published As

Publication number Publication date
CA2386955A1 (en) 2001-05-31
BR0015718A (pt) 2002-07-23
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